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Master de Chimie Moléculaire et Supramoléculaire

Conception et Synthèse de ligands

Synthèse organique au service de la chimie de coordination

Professeur M. Wais Hosseini

Institut Universitaire de France (IUF)

Université Louis Pasteur

UMR CNRS 7140


Ligands

une squelette (partie permettant d'organiser des sites de coordination dans l'espace

Un ligand est composé de deux parties

Des sites de coordination capables d'interagir avec le centre métallique

Topologie

Linéaire Macrocyclique Macrobicyclique Macrotricyclique

Site de coordination, habituellement riche en densité électronique (neutre : doublet libre ou anionique)

Espaceur (flexible ou rigide) contrôlant l'espacement (distance) entre les sites de coordination
Topologie des ligands

Acyclique Macrocyclique Macrobicyclique Macrotricyclique


Podant Couronne Cryptand Cryptand

Bipode

Sphérique

Tripode

Cylindrique

Ordre Cyclique = nombre de branches - nombre de noeuds + 1


Tétrapode
Site d'interaction Noeud de jonction
Site de Coordination
Linéaire Coudé
1 1+1 2
1 Monodentate 2 Bidentate Chelate

Bis-monodentate Mono-Chelate

Trigonal T Carré Tétraèdrique


1+ 1 + 1 3 1+ 1+ 1 1+1+1+1 4 1+ 1 + 1+ 1

3 Tridentate 4 Tetradentate

Tris-monodentate Tetrakis-monodentate
1+ 2 3
Coudé 2+2 Linéaire 1+ 3
Chelate

Square
Monodentate-Chelate Tridentate Bis-Chelate Monodentate-Chelate

Pentagonal Hexagonal

1 + 1+ 1+ 1+1 5 2+ 3 1+ 1+ 1+ 1+1+ 1 6 3+3

5 Pentadentate 6 Hexadentate

Pentakis-monodentate Bidentate-Tridentate Hexakis-monodentate Bis-tridentate


Ligands
Linéaire

Hétérosites

Homosites

Macrocyclique

Homosites

Hétérosites
Sites de coordination, habituellement riches en densité électronique (neutres : doublet libre ou anioniques)

Espaceur (flexible ou rigide), contrôlant l'espacement (distance) entre les sites de coordination
Ligands : Topicité

Monotopique Ditopique Tritopique Tétratopique

Topicité des Ligands

Mononucléaire Binucléaire Trinucléaire Tétranucléaire


Nucléarité des Complexes
Sites de coordination, habituellement riches en densité électronique (neutres : doublet libre ou anioniques)
Espaceur (flexible ou rigide), contrôlant l'espacement (distance) entre les sites de coordination
Azote Oxygène Azote/oxygène Soufre Phosphore
NH3 H2O R' H2S H
Ammoniac eau H S H P
OH N R'
R NH2 H O R R H
R SH
Amine Hydroxide Phosphine
O O Thiol
R NH R OH Acide carboxyliqe Amide
R S R
Amidure Alcool
Thiolate R P
O N R'
R C N R R R
R O R R
S Trialkylphosphine
Nitrile Alcoolate
O O Thioéther
N OH Ph
carboxylate Amidate SH
Ph P
R
Phénol Ph
Pyridine Thiophénol
O O R' N OH Triphénylphosphine
S
R R
N
Pnénoxide O O
N Thiopnénoxide
OH Ester Hydroxamate
SH
OH
Bipyridine OH R R N O
Catéchol SH
O
Thiocatéchol
N O Ether
S
Hydroxypyridinone
N O
S

Phénanthroline Catécholate Thiocatécholate


Monodentate Bidentate
Alkylamine Non chelate Chelate Non chelate Chelate
NH3
HN NH
NH2 PPh2 OH
R NH2
Pipérazine OH OH
R NH NH2 PPh2
NH
R Ethylènediamine Diphosphine OH
R N R N
OH OH
Imidazole
R NH2 PPh2 OH Résorcinol catéchol
N N OH
NH2 PPh2
Amine Cyclique Pirazine
N OH
Non aromatique
OH
N N
NH

Pipyridine N
OH OH Biphénol
N
N
Aromatique
4,4'-Bipyridine 2,3'-Bipyridine 2,2'-Bipyridine

NH N OH OH OH
N N OH
Pyrrol

N OH
N
N OH Binaphtol
N
Pyridine 2,4'-Bipyridine 3,3'-Bipyridine Phénanthroline
T (°C) : -100 - +200 Synthèse [ ] (M) : 10-3 - 1

Nucléophile Electrophile Nucléofuge Auxiliaire Solvant Réactifs

Centre riche Centre pauvre Groupe partant Acide Alcane Oxidant


en densité en densité Stabilisation HCl Cycloalcane O2
Electronique Electronique de la charge H2SO4 MnO2
C MH2PO4 Benzène KMnO4
N R X H3PO4 Toluène CrO4/H2SO4
O C
K2Cr2O7
S δ+ δ+ X = Cl, Br, I
P C N TsOH Alcool PCC
AcOH Glycol DDQ
R X
R OX TFA Diglym
C X = Cl, Br, I
X = Ms, Ts, Tf Base CH2Cl2 Réducteur
NH3 CHCl3
R OX OH- Zn/HCl
O M2CO3 FeCl2/HCl
RNH2 Ether
X = Ms, Ts, Tf Li
R C X
THF Na
RNH O R3N
X = Cl, Br, OPNP Dioxane K
R2N- DME
RO R C X Cs
Pyridine
X = Cl, Br, OPNP X Morpholine
RS CH3CN BH3
X C DMAP B2H6
R2PH X = O, N, S Acide de Lewis DMF NaBH4
C BF3 DMSO NaBCNH3
R2P
X = O, N, S BCl3
C C AlCl3 HMPA DibAl
C CN N AlBr3 HMPT LiAlH4
Les Solvants

Protique Aprotique
O
O CH2Cl2
O N
H H Ether Dichlorométhane Pentane
Eau DMF H

O O
Benzène
O
S CHCl3
CH3 H
Méthanol DMSO THF Chloroforme Hexane

O O
Cl Cl
H
Ethanol N
Cl Cl
O N P N O
H HMPA Dioxane Tétrachloroéthane Cyclopentane Toluène
Propanol
Cl
N
O O Cl
HO OH
N P N
Glycol Diméthoxyéthane
O Cyclohexane
HMPT
HO O OH O O O 1,2-Dichlorobenzène

Diéthylènglycol
Protection / Déprotection

On souhaite transformer la fonction F2 en X sans modifier les deux autres fonctions F1 et F3. Supposons que F1
soit fragile et F3 robuste (invariant) dans les conditions de la transformation. Il faut protéger F1

Transformation

F1 F2 F3 F1 X F3

Protection Déprotection

Transformation

PF1 F2 F3 PF1 X F3

1) Conditions de protection compatibles avec les centres réactifs


2) Conditions de déprotection compatibles avec les centres réactifs
3) Rendement élevé pour l'étape de protection
4) Rendement élevé pour l'étape de déprotection
Protection d'alcool

Un alccol présente un caractère acide et faiblement nucléophile. En présence de base il se forme, par une
réaction acide-base, un alcoolate qui est fortement nucléophile (sauf pour les alcools tertiaires). Pour masquer
cette réactivité, on protége la fonction hydroxy par la formation soit d'un ester, soit d'un éther activé, soit d'un
éther de silyle.

R OH R OX

Protection
X = COCH3 R OH + AcOH R OAc
Acide acétique Ester

H+/H2O ou OH-/H2O
Déprotection

Protection
X = THP R OH +
R
O O O
Dihydropyrane ROTHP

H+/EtOH
Déprotection
Protection
X = SiR3 R OH + R3SiCl R OSiR3
TMS
H+ ou F- TBDPS
TBDMS
Déprotection
Esters Activés

O
O NO2
R O C R' O
R
Ester carboxylique
O
Cl C R'
Chlorure d'acyl

R OH
Alcool
O
O
Cl S CH3
R O S CH3 R OMs
O O O
MsCl Cl S Z
Mésylate
O O
O O
Chlorure de sulfonyl
Cl S R O S Z R O S R OTs
O O O
TsCl Ester Sulfonique
Tosylate
Activation d'Alcool
Le groupe OH (hydroxyl) est un mauvais partant (nucléofuge) car l'anion OH- n'est pas stabilisé, pour cette
raison les alcools ne subissent pas de réaction de substitution nucléophile en présence de nucléophile.
O
R O S CH3 R OMs
MsCl / CH2Cl2
Et3N, 0 - 25 °C O
Mésylate
Alcool activé
Tf-O-Tf / CH2Cl2 O
0 - 25 °C
R OH R O S CF3 R OTf
Alcool O
Triflate
Alcool activé
TsCl / H2O:Toluène
Pyridine, 25 °C O
R O S R OTs
O
Tosylate
Alcool activé
La formation d'esters sulfoniques (mésylate, triflate, tosylate) active l'alcool.

O O

Nuc + Nuc R
Stabilisation de l'anion par effets mésomères
R O S CH3 O S Y
et inductifs
O O
Protection d'amine
Une amine présente à la fois un caractère acido-basique et nucléophile. Pour masquer une partie de cette
réactivité, on protége la fonction amine par la formation d'amide.
TsCl MsCl
NH3 TsNH2 NH3 MsNH2
Monoprotection Monoprotection
Ammoniac Ammoniac
TsCl MsCl
RNTsH RNMsH
RNH2 RNH2
Monoprotection Monoprotection
Amine primaire Amine primaire
TsCl MsCl
R2NH R2NTs R2NH R2NMs
Monoprotection Monoprotection
Amine secondaire Tosylamide Amine secondaire Mésylamide
R'COCl O R'COCl O
RNH2 R2NH
Monoprotection R' NRH Monoprotection R' NR2
Amine primaire
Amine secondaire
Amide
O

O O O
O R R
O N O R'
NH3 NH NH + R' O X
R R
Ammoniac Double protection O
X = Cl : Chloroformate; X = N3 : azidoformate;
Phtalimide X = OR : Carbonate; X = OCO2R : Dicarbonate
Formation de carbamate
Synthèse de macrocycles

Couplage dipode-dipode

H2N NH2 HN NH HN NH
Et3N B2H6
+
Toluène THF
ClOC COCl OC CO H2C CH2

Haute Dilution

TSHN NHTs TsN NTs HN NH


Cs2CO3 HBr/AcOH
+
DMF PhOH
MsOCH2 CH2OMs H2C CH2 H2C CH2

Méthode de Richman et Atkins


Synthèse de macrobicycles

H2N NH2 HN NH HN NH
B2H6
+
ClOC COCl OC CO THF H2C CH2
Haute Dilution Et3N
ClOC COCl Toluène

H2C CH2 OC CO
B2H6
N N N N
THF
H2C CH2 H2C CH2

Ts H
NHTs MsO N N
Cs2CO3 HBr/AcOH
Ts H
N NHTs + MsO N N N N N N N
DMF Ts PhOH H
NHTs MsO N N

Couplage tripode-tripode
La chiralité (R ou S) portée par une
Azote : 7N : 1s22s22p3 amine tertiaire n'est pas conservable.
Electronégativité 3.0 2s2 2p3 La racémisation est très rapide
1s2
sp2 sp3 Les amines sinversent très
rapidement (Inversion de Walden) N N
R N
R
N NH3 : 21011 fois par seconde
R R R3N : 104 - 105 fois par seconde
R R
107° Pour le phosphore l'nversion de Walden
N est très nettement plus lente. On peut
Différence d'énergie entre
générer et conserver une chiralité sur le
l'hybridation sp2 et sp3
N phosphore.
est faible (5-10 kcal/mol)

Facteurs controlant le processus: Inversion Bloquée


Base de Tröger Amine ΔGactivation
Taille de cycle
Nature des substituants NH 18.4
Ordre cyclique (mono, bi, tri)
Diméthylamine
Inversion de l'azote N (o,o) N
Energie (kcal/mol) N 42.7
R
R N
R
N 28.5
R TP R N (i,o) N
R R
N
Méthylpyrrolidine
N
R R
Td Td N 35.2
N (i,i) N
Méthylpiperidine
NH3
Noms usuels
Ammoniac N N

NEt3 H2N NH2 N


N
Triéthylamine Ethylènetriamine (en)

N
N
NH H2N N NH2
H
Aziridine Diéthylènetriamine (dien) N N
Phénanthroline
2,2'-Bipyridine 4,4'-Bipyridine
N
NH para-Quate
NH NH

Pyrrolidine Pyrrol Imidazole N

NH O NH O N N N N N

Pipyridine Morpholine N-Méthyl-Mopholine Pyridine para-diméthylaminopyridine N

HN NH N N NH2 NH2 NH

Terpyridine
Pipérazine Pirazine Cycohexylamine Aniline
Di-isopropyl-amine
Les polyamines naturelles
2 2 2

2HN NH2 2HN N NH2


H

Ethylènediamine Diéthylènetriamine

3 3 3

2HN NH2 2HN N NH2


H
Propylènediamine Dipropylènetriamine
Homoputrescine Homospermidine

4 3 4
NH2
NH2
2HN N
2HN H
Putrescine Spermidine

3 4 H 3
N NH2
2HN N
H

Spermine
L LH+ LH22+
Ka1 Ka2
H2N CH2 NH2 H2N CH2 NHH2 H2HN CH2 NHH2
n n n

[LH+] [LH22+]
Ka1 = Ka2 =
[L] x [H+] [LH+] x [H+]

pKa
pKa1
10 pKa2

6
H2N NH2

H2N
NH2
4
H2N NH2
H2N
NH2 n

2 3 4 5
Ethylènediamine Putescine
Propylènediamine Cadaverine
Ka1
H2N CH2 NH CH2 NH2 H2HN CH2 NH CH2 NH2
n m n m
Ka2
Ka3
H2HN CH2 NHH CH2 NHH2 H2HN CH2 NH CH2 NHH2
n m n m

pKa
pKa1
10
pKa2
pKa3
8

6 H
H2N N
NH2

4 H2N N NH2
H
H2N NH2
N
H n,m

n=m=2 n=m=3 n = 3; m = 4
Diéthylènetriamine Homospermidine Spermidine
Formation d'amine
Activation Réduction
Alcool R OH R X + NaN3 R N3 R NH2
X = Cl, Br, I Azide
X = OMs, OTs
R
R' Hydrolyse
N NR'
R X + R NH
R'N NR' R'N NR' H+/H2O
R'
Dérivé halogéné
R
N N N N Hydrolyse
R X + R NH2
N N N N H+/H2O

Urotropine Urotropinium

Réduction Réduction
Dérivé nitro R NO2 R NH2 Amide R' CONR2 R'CH2NR2

Réduction Réduction
Nitrile R CN R CH2 NH2 Imine R'2C NR R'2CH NHR
Introduction d'un centre azoté Synthèse d'Amines
Synthèse de Gabriel
R X R NH2

X = bon nucléofuge Amines Primaires


Halogène (Cl, Br, I)
OTs, OMs, OTf
Δ
O O O O
-H2O NH4OAc KOH
OH N K
O NH
OH
O O O O
Acide Phtalique Anhydride Phtalique Phtalimide Phtalimidate
Double amide Basique
Non nucléophile Nucléophile
H acide

O O H2N NH2
Phtalimidate d+ d-
N R X N R R NH2
Nucléophile
APTS Amines
O O Primaires

Remarque
Double Protection Activation Transformation Déprotection
O Ammoniac O O O
O NH N N R H2N R
NH3
O O O O
Les polyamines acycliques

2HN NH2 2HN NH2

Ethylènediamine Propylènediamine

2HN N NH2 2HN N NH2


H H

Diéthylènetriamine Dipropylènetriamine

2HN N N NH2 2HN N N NH2


H H H H

Triéthylènetétramine Tripropylènetétramine

2HN N N N NH2
H H H

Tétraiéthylènepentamine

2HN N N N N NH2
H H H H

Pentaéthylèneheaminel
Les polyamines cycliques

Hexacyclene
N N N
Cyclene H H
N N H
H NH HN
H
NH HN NH HN NH HN
NH HN
NH HN
NH HN NH HN NH HN
NH HN H
N NH HN
[12]N4 [15]N5 NH HN
Cyclame [18]N6
[21]N7 [24]N8
NH HN NH HN NH HN

NH HN NH HN NH HN

[14]N4 [14]N4 [15]N4


NH HN
N
H
NH HN NH HN NH HN

NH HN NH HN NH HN
H
N
NH HN
[16]N4 [24]N6
[32]N8
Synthèse de Polyamines Linéaires
Stratégie Itérative

Déprotection
H2N NH NH NH NH NH2 HN N N N N NH
Ts Ts Ts Ts Ts Ts
6HBr HBr/AcOH
Phénol
TsCl/Toluène
Protection Base, 80 °C, 24 h

Réduction
NC CN H2N N N N N NH2
N N N N
Ts Ts Ts Ts
Ts Ts Ts Ts LiAlH4/THF
80 °C, 24 h
Elongation CN

Protection
HN N N NH H2N N N NH2
Ts Ts Ts Ts Ts Ts
TsCl/Toluène
Base, 80 °C, 24 h LiAlH4/THF
Réduction 80 °C, 24 h
Elongation
HN NH NC CN
Ts Ts N N
Ts Ts
CN
TsCl:Pyridine
Protection
Toluène/H2O

H2N NH2
Synthèse de tripodes aminés
NTsH NH2
Ts HTsN H2N
TsCl KOH N HBr/AcOH
HO NH2 TsO NTsH + NH4OAc N N
PhOH Tren
NTsH NH2

CN NH2 NH2 NTsH NTsH NH2 NH2


NC
AlCl3/LiAlH4 TsCl HBr/AcOH
NH4OAc N N N N
CN PhOH Tpt
CN
NH2 NTsH NH2

OM2 O OH Br N3 NH2

O LiAlH4 HBr NaN3 LiAlH4


OMe OH Br N3 NH2

M2O HO Br N3 H2N
O
A
Fonctions réactives Cyclisation
Jonction
B
Une stratégie de synthèse fondée sur la condensation entre deux fragments A et B portant à leurs deux extrémitis des
fonctions réactives conduit à la compétition entre les processus de cyclisation et d'oligomérisation
v = k[A] x [B] v = k[C]
Ordre = 1+1 = 2 Ordre = 1
A Bimoléculaire Monomoléculaire
Intermoléculaire Intramoléculaire
CC1 Cyclisation Comme le processus de
B (1+1)
cyclisation est intramoléculaire
(Monomoléculaire i.e. ne dépend
Equilibre Conformationnel que de la concentration de
A l'intermédiaire CC1, comme les
B
processus d'oligomérisation
sont intermoléculaires
(Bimoléculaires), on peut
CC2 F G favoriser la formation d'espèce
Intermoléculaire A ou B cyclique par l'abaissement de la
v = k[CC1] x [B] v = k[CC1] x [A]
Oligomérisation Ordre = 1+1 = 2 Ordre = 1+1 = 2 concentration des réactifs
Bimoléculaire Bimoléculaire (haute dilution).

v = k[CC2] x [A] ou [B]


E
Ordre = 1+1 = 2
Bimoléculaire
Fonctions réactives Cyclisation
Jonction
Une stratégie de synthèse fondée sur la condensation entre deux fragments portant à leurs deux extrémités
des fonctions réactives conduit à la formation de macrocycles de tailles variables mais du type (i,i) (i = 1, 2, 3....)

Intermoléculaire Intramoléculaire
(1+1)

Intermoléculaire

Intermoléculaire

Intramoléculaire

(2+2)

(3+3)
Stratégie Synthétique
C2
H H
N N Déprotecton N N
Ts Ts
NH HN Est TsN NTs Ouest
Ts Ts
N N C2 HBr/AcOH N N
H H Phénol
6HBr
[X]N6Zi (i Paire) Cs2CO3/DMF Cyclisation
80 °C, 24 h

HN MsO N
Ts Ts
Différenciation Est-Ouest Possible NTs NTs
Différenciation Nord-Sud Impossible Ts Ts
HN MsO N

MsClCH2Cl2
Activation
HN Et3N, 0-20 °C, 6 h
Ts
NTs
Ts
HN THPO N Déprotecton HO N
THPO OMs Ts Ts
NTs NTs
Cs2CO3/DMF Ts Ts
THPO N APTs/EtOH HO N
80 °C, 24 h
60 °C, 6 h
MsClCH2Cl2
Activation Et3N, 0-20 °C, 6 h

Protecton Protecton
THPO OH HO OH H2N N NH2 HN N NH
DHP H Ts Ts Ts
Diol TsCl/Toluène
60 °C, 6 h Diéthylèntriamine
Pyridine, 80 °C, 24 h
Stratégie Synthétique

C2
HBr/AcOH
HN NH Phénol Nord N N
Ts Ts
NH HN Ts N N Ts
Ts Ts
HN NH N N
Déprotecton Sud
6HBr
Cyclisation Cs2CO3/DMF
[X]N6
80 °C, 24 h

N N N N
Ts Ts Ts Ts
NH HN OMs MsO
Différenciation Ts Ts
Est-Ouest MsClCH2Cl2
Protection TsCl/Toluène Activation
Impossible Pyridine, 80 °C, 24 h Et3N, 0-20 °C, 6 h
Différenciation
Nord-Sud Possible
N N N N
Ts Ts Ts Ts
NH2 H2N OH HO

LiAlH4/THF LiAlH4/THF
80 °C, 24 h 80 °C, 24 h

NC N N CN MeO2C N N CO2Me
Ts Ts Ts Ts

CN CO2Me
H2N NH2 H2N NH2
Ts Ts
Protection
Stratégie Synthétique

H H
N N Déprotecton N N
Ts Ts
NH HN Est TsN NTs Ouest
Ts Ts
N N
C2 HBr/AcOH N N
Phénol
H H
6HBr
Cs2CO3/DMF
Cyclisation 80 °C, 24 h
[X]N6Zi (i Paire)

NH MsO N
Différenciation Est-Ouest
Possible Ts Ts
TsN NTs
Différenciation Nord-Sud Ts Ts
Impossible NH MsO N

MsClCH2Cl2
Activation
HN Et3N, 0-20 °C, 6 h
Ts
NTs
Ts
HN THPO N Déprotecton HO N
THPO OMs Ts Ts
NTs NTs
Ts Ts
THPO N APTS/EtOH HO N
MsClCH2Cl2 60 °C, 6 h
Activation Et3N, 0-20 °C, 6 h

Monoprotecton
THPO OH HO OH
DHP Diol
60 °C, 6 h
Stratégie Synthétique
C2
HN NH Déprotecton Nord N N
Ts Ts
Ts N N Ts
NH HN Ts Ts
HN NH C2 Sud N N
HBr/AcOH
Phénol
6HBr Cs2CO3/DMF
80 °C, 24 h
[X]N6

N N
Cyclisation
N N
Ts Ts Ts Ts
NH HN OMs MsO
Différenciation Est-Ouest Ts Ts
Impossible MsClCH2Cl2
Différenciation Nord-Sud Protection TsCl/Toluène Activation
Base, 80 °C, 24 h Et3N, 0-20 °C, 6 h
Possible

N N N N
Ts Ts Ts Ts
NH2 H2N OH HO

LiAlH4/THF LiAlH4/THF
80 °C, 24 h 80 °C, 24 h

NC N N CN MeO2C N N CO2Me
Ts Ts Ts Ts

CN CO2Me

H2N NH2 H2N NH2


Ts Ts
Protection
Stratégie Synthétique

C2
HBr/AcOH
HN NH Phénol Nord N N
Ts Ts
NH HN Ts N N Ts
Ts Ts
HN NH N N
Déprotecton Sud
6HBr
Cyclisation Cs2CO3/DMF
[X]N6
80 °C, 24 h

N N N N
Ts Ts Ts Ts
NH HN OMs MsO
Différenciation Ts Ts
Est-Ouest MsClCH2Cl2
Protection TsCl/Toluène Activation
Impossible Pyridine, 80 °C, 24 h Et3N, 0-20 °C, 6 h
Différenciation
Nord-Sud Possible
N N N N
Ts Ts Ts Ts
NH2 H2N OH HO

LiAlH4/THF LiAlH4/THF
80 °C, 24 h 80 °C, 24 h

NC N N CN MeO2C N N CO2Me
Ts Ts Ts Ts

CN CO2Me
H2N NH2 H2N NH2
Ts Ts
Protection
Stratégie Synthétique
C2
NH NH Déprotecton Nord N N
Ts Ts
NH NH Ts N N Ts
Ts Ts
NH NH C2 HBr/AcOH
Sud
N N
Phénol
Cs2CO3/DMF
[24]N6 Cyclisation 80 °C, 24 h

N N N N
Ts Ts Ts Ts
HN NH OMs MsO
Ts Ts
TsCl/Toluène MsClCH2Cl2
Protection Pyridine, 80 °C 24 h
Activation
Et3N, 0-20 °C, 6 h
Différenciation Est-Ouest Impossible
Différenciation Nord-Sud Possible
N N N N
Ts Ts Ts Ts
NH2 NH2 OH HO
LiAlH4/THF LiAlH4/THF
80 °C, 24 h 80 °C, 24 h

NC N N CN Me2OC N N CO2Me
Ts Ts Ts Ts

CN CO2Me

TsCl/Pyridine
H2O/Toluène
H2N NH2 HN NH
Ts Ts
Protection
Stratégie Synthétique

NH NH NH Déprotecton Nord N N N
NH HN Ts Ts Ts
Ts N N Ts
Ts Ts Ts
NH NH NH HBr/AcOH N N N
Phénol Sud
8HBr
Cyclisation Cs2CO3/DMF
[32]N8 80 °C, 24 h

N N N N
Ts Ts Ts Ts
HN NH Ts N N Ts
Ts Ts
OMs MsO
Différenciation Est-Ouest Protection TsCl/Toluène
Impossible Base, 80 °C, 24 h
MsClCH2Cl2 Activation
Différenciation Nord-Sud Et3N, 0-20 °C, 6 h
Possible N N
Ts Ts
NH2 NH2 N N
Ts Ts
LiAlH4/THF Ts N N Ts
80 °C, 24 h OH HO

NC N N CN LiAlH4/THF
Ts Ts 80 °C, 24 h
TsCl/Pyridine CN
H2O/Toluène N N
Ts Ts
H2N NH2 HN NH Ts N N Ts
Ts Ts

CO2Me Mé2OC
Synthèse de fraguements

Ts Ts Ts
MsO O N Activation HO O N Déprotection THPO O N
N COPh N COPh N COPh
MsO O N HO O N THPO O N
MsClCH2Cl2 APTS/EtOH
Ts Ts Ts
Et3N, 0-20 °C, 6 h 60 °C, 6 h
HN
K2CO3/DMF Ts N COPh
80 °C, 24 h Ts
HN
Protection Activation
HO O OH THPO O OH THPO O OMs
Diéthylèneglycol DHP MsClCH2Cl2
60 °C, 6 h Et3N, 0-20 °C, 6 h HN
K2CO3/DMF Ts N Ts
Ts
80 °C, 24 h HN
Ts Ts Ts
MsO O N Activation HO O N Déprotection THPO O N
N Ts N Ts N Ts
MsO O N HO O N THPO O N
MsClCH2Cl2 APTS/EtOH
Ts Ts 60 °C, 6 h Ts
Et3N, 0-20 °C, 6 h

Monoprotecton
H2N NH2 H2N NTsH Ts
TsCl/Toluène N
TsCl
Pyridine/H2O
PhCOCl
H2N N NH2 HTsN N NTsH HTsN N NTsH HTsN N NTsH
H Ts COPh Et3N H
Stratégie Synthétique

NH O NH Déprotecton N O N Différenciation Est-Ouest


Ts Ts Possible
NH HN Est TsN NTs Ouest
Ts Ts Différenciation Nord-Sud
HBr/AcOH
NH O NH Phénol N O N Impossible
6HBr
[24]N6O2 Cs2CO3/DMF
Cyclisation
80 °C, 24 h
HN MsO O N
Ts Ts
NTs NTs
Ts Ts
HN MsO O N

HN MsClCH2Cl2
Ts Activation
NTs Et3N, 0-20 °C, 6 h
Ts
HN Déprotecton HO
THPO O N O N
Ts Ts
THPO O OMs NTs NTs
Ts Ts
Cs2CO3/DMF THPO O N APTS/EtOH HO O N
80 °C, 24 h 60 °C, 6 h

MsClCH2Cl2
Activation Et3N, 0-20 °C, 6 h
Protecton
H2N HN
Mono Protecton Ts
NH NTs
THPO O OH HO O OH Ts
DHP Diéthylèneglycol H2N HN
TsCl/Toluène
60 °C, 6 h Base, 80 °C, 24 h
Monosubstitution

HN MsO O N
Cyclisation N O N
Ts Ts
N COPh + Ts Ts
Ts NTs PhCON NTs
Ts Ts Ts
HN MsO O N N O N
Cs2CO3/DMF
Ouest Est 80 °C, 24 h

LiOH/THF/H2O Déprotecton

N O N CN N O N
NC Ts Ts Ts Ts
N NTs HN NTs
Ts Ts Ts Ts
N O N N O N

B2H6/THF

HBr/AcOH
N O N Phénol NH O NH
Ts Ts
H2N N NTs H2N N Cible NH
Ts Ts
N O N NH O NH
Déprotecton
7HBr
Disubstitution symétrique

HN MsO O N
Cyclisation N O N
Ts Ts
N COPh + Ts Ts
Ts N COPh PhCON NCOPh
Ts Ts Ts
HN MsO O N N O N
Cs2CO3/DMF
Ouest Est 80 °C, 24 h

LiOH/THF/H2O Déprotecton

N O N CN N O N
NC Ts Ts CN Ts Ts
N N HN NH
Ts Ts Ts Ts
N O N N O N

B2H6/THF

HBr/AcOH
N O N Phénol NH O NH
Ts Ts
H2N N
Ts
N NH2 H2N N Cible N NH2
Ts
N O N NH O NH
Déprotecton
8HBr
5
4 6 OH
N N 2 OH
N 3
2
3 4
3 N N OH
4 3
4

Pyridine 2,2'-Bipyridine Phénanthroline Phénol Catéchol


OH

N N N OH

N OH
N
OH
OH
N

OH
OH
N N
N

N N

N N

N N
Synthèse de cyclopyridines

O O O O
OMe OH Cl H OH Br NHTs

N N N N N N N

OMe OH Cl H OH Br NHTs
O O O O

H H
N N NH N HN NH O HN
H

N N N N N N
H H H
N N NH N HN NH O HN

N
N N N O N NH HN

N N N N N N

N N N O N NH HN
N
Fonctionnalisation de la 2,2'-Bipyridine
O O O O
OMe OH Cl H OH Br
N N N N N N N

N N N N N N N
OMe OH Cl H OH Br
O O O O

O OMe O OH O Cl O H OH Br

N N N N N N N

N N N N N N N

O OMe O OH O Cl O H OH Br

O O O O
MeO HO Cl H Br
HO
N N N N N N N
N N N N N N N
MeO HO Cl H Br
HO
O O O O
Cyclo 2,2'-bipyridine

6 6 5 5

N N N N

N N N N

6' 6' 5' 5'

Positions 6 et 6' Positions 5 et 5'

4 4 5 5

N N N N

N N N N

4' 4' 5' 5'

Positions 4 et 4' Positions 5 et 5'


Synthèse de (111)Cryptand

NaN3 LiAlH4/THF
O O O
HD
HBr Br Br N3 N3 NH2 H2N Et3N O
Toluène
O + NH HN

OH HO O O O

Oxidation

OH HO SOCl2 Cl Cl B2H6/THF
O O O O
O O

Cl Cl
O O O O O
O O O
N O N N O N NH HN

O B2H6/THF O Toluène O
Et3N

Macrobicycle Macrocycle
(111)Cryptand [12]N2O2
Synthèse de (211)Cryptand

O O O O O O
HO OH I I NaN3 N3 N3
Réduction

O Oxidation O O O SOCl2 O O O O O
OH HO OH HO Cl Cl H2N NH2

O O O Toluène
Et3N
Cl Cl

O O O O

Macrocycle NH NH B2H6/THF NH HN
[15]N2O3

O O O O

O O O Toluène
Et3N Macrobicycle
Cl Cl (211)Cryptand

O O O O

N N B2H6/THF
N N
O O

O O O O
Synthèse de (221)Cryptand

O O O O O O
HO OH I I NaN3 N3 N3
Oxidation
Réductio
O O O O
O O SOCl2 O O
O O
OH OH Cl Cl H2N NH2

O Oxidation O O O SOCl2 O O OO O
O O Toluène
OH HO OH HO Cl Cl Et3N
Cl Cl

O O
O O O O
B2H6/THF
Macrocycle HN NH HN NH
[18]N2O4
O O O O

O Toluène
O O
Et3N
Cl Cl Macrobicycle
(221)Cryptand

OO O O O O
B2H6/THF
N O N N O N

O O O O
Synthèse de (222)Cryptand

O O O O O O
HO OH I I NaN3 N3 N3
Oxidation
Réductio
O O O O
O O SOCl2 O O
O O
OH OH Cl Cl H2N NH2

O O
O O Toluène
Et3N
Cl Cl

O O
O O O O
B2H6/THF
Macrocycle HN NH HN NH
[18]N2O4
O O O O

O O
O O Toluène
Et3N
Cl Cl Macrobicycle
(222)Cryptand

O O
O O O O
B2H6/THF
N O O N N O O N
O O O O
NaN3 LiAlH4 TsCl
THF
Cl O Cl N3 O N3 HN2 O NH2 TsHN O NHTs

BrCH2CH2Br
NH2 H2N LiAlH4 N N3 NaN3 Br Br
THF 3
Ts Ts Ts Ts Ts Ts Br CO2Me
N O N N O N N O N
Base

O N O N O O N O N O O N O N O
Ts Ts Ts Ts Ts Ts
SOCl2 H+/H2O OMe MeO
OH HO OH HO

O N O N O
Ts Ts O O
Cl Cl N O N N O N
Ts Ts Ts Ts
+ NH HN NH HN
NH2 H2N Et3N/Toluène Ts Ts Ts Ts
N O N B2H6/THF N O N
Ts Ts
N O N

Et3N/Toluène

N O N N O N O N O N O
H H Ts Ts Ts Ts
N N N N N N
H H HBr/AcOH Ts Ts B2H6/THF Ts Ts
N O N Phénol N O N N O N

H H Ts Ts Ts Ts
N O N N O N N O N
Synthèse par couplage tripode-tripode
NHTs N O OTHP
NH2 Ts
N N N
TsCl MsO O OTHP Ts
NHTs N O OTHP
NH2
K2CO3/DMF Ts
NH2 NHTs N O OTHP

APTS/EtOH

N O OMs N O OH
Ts Ts
N MsCl/CH2Cl2/Et3N N
Ts Ts
N O OMs N O OH

Ts Ts
N O OMs N O OH
NHTs
N
Cs2CO3/DMF
NHTs
NHTs
N O N N O N
Ts Ts H H
N N HBr/AcOH N N
Ts Ts H H
N O N N O N
Phénol
Ts Ts H H
N O N N O N
Synthèse par couplage tripode-tripode

N NH2
3
OMe TsCl/Toluène CN
Pyridine
O O
N N OMe N NHTs N N CN
Ts 3 3 Ts 3

LiAlH4/THF LiAlH4/THF

N N OH N N NH2
Ts 3 Ts 3

MsCl/CH2Cl2 TsCl/Toluène
Et3N Pyridine
Cs2CO3/DMF
N N OMs N N NTsH
Ts 3 Ts 3

NTs TsN NH HN
HBr/AcOH
Phénol
NTs TsN N NH HN N
N N

NTs TsN NH HN
Fonctionnalisation de catéchol

OH O Cl O

OMe OMe
SOCl2

OMe OMe
CHO CHO CH2OH CH2Br
HO BnO BnO BnO
PhCH2Cl LiAlH4 HBr

Base THF
HO BnO BnO BnO

Oxidation
CO2H COCl

BnO BnO
SOCl2

BnO BnO

O O O O HO O Cl O

OH O O O
OH SOCl2
H2O/K2CO3 Diméthylsulfate Saponification

CO2 O O O
OH OH

O O O O O O O O
CH3O OCH3 HO OH
OCH3 OH
O O
OCH3 OH
NH2 NH NH
Et3N/THF BBr3
N NH2 NH NH N
N CH2Cl2 O
O
NH2 CH3O OCH3 NH
NH
Cl
O O
O HO OH
CH3O OCH3

CH3O OCH3 HO OH
O O
NH2 NH NH

Et3N/THF CH3O OCH3 HO OH


BBr3
N NH2 N NH N NH
CH2Cl2
CH3O OCH3 O O
NH2 Cl NH NH

O O O
CH3O OCH3 HO OH

CH3O OCH3 HO OH
O O
NH2 NH NH

CH3O OCH3 CH3O OCH3 HO OH HO OH


Et3N/THF BBr3
H2N NH2 HN NH HN NH
O CH2Cl2 O
CH3O OCH3 O O
Cl
O
NaN3 LiAlH4/THF
O O O
HD
HBr Br Br N3 N3 NH2 H2N Et3N O
Toluène
O + NH HN

OH HO O O O
OH HO SOCl2 Cl Cl
Oxidation O O O O
O O

B2H6/THF
PhCH2O OCH2Ph
Br
O O
Ph O O Ph
N N NH HN
O O
Base
Ph O Ph O

H2/Pd/C
Toluène

O
HO OH
N N
HO OH
O
O O O O O O
HO OH I I PhCH2NH2 HN NH

O O O

OH HO I I I I

O Ph O Ph
H2/Pd/C
Toluène
NH HN N N

O O O O

PhCH2O OCH2Ph
Br
Base

Ph Ph

O Ph Ph O OH HO

O O OH HO
O O

N N H2/Pd/C NH HN
Toluène

O O O O
O O O O O O
HO OH I I PhCH2NH2 HN NH

O O
I I

H2/Pd/C
O O Toluène O O
HN NH N N
O O O O

PhCH2O OCH2Ph
Br Base

O O OH OH

O O OH HO
O O H2/Pd/C O O
Toluène
N N N N
O O O O
Triscatéchol bicyclique

O O O O
H H
N OMe N OH
NH2 O O O O
O O O O O O
Et3N/THF H H
Cl OMe N OMe H+/H2O N OH
N NH2 + N N
O O O O O O
NH2 O O O O
H H
N OMe N OH
O O O O

SOCl2

HO OH O O O O
H H H H H
N N N N NH2 N Cl
N
O O O O 3 O O
HO OH O O O O
H H BBr3/CH2Cl2 H H Et3N/THF H
N N N N N Cl
N N N N N
O O O O O O

HO OH O O O O
H H H H H
N N N N N Cl
O O O O O O
Triscatéchol bicyclique

O O O O
H H
N OMe N OH
NH2 O O O O
O O O O O O
Et3N/THF H H
Cl OMe N OMe H+/H2O N OH
N NH2 + N N
O O O O O O
NH2 O O O O
H H
N OMe N OH
O O O O

SOCl2

HO OH O O O O
H H H H H
N N N N N Cl
N NH2
O O O O 3 O O
HO OH O O O O
H H BBr3/CH2Cl2 H H Et3N/THF H
N N N N N Cl
N N N N N
O O O O O O

HO OH O O O O
H H H H H
N N N N N Cl
O O O O O O
Couplge par formation d'imine

H
N N
R R
NH2

H -H2O H
N NaBH4 N
N NH2 + R N R N R
O
NH2
H
N N
R R

H H
N N N N
NH2
NaBH4 H H
-H2O N N N N
N NH2 + H H N N
N N
O O
NH2
H H
N N N N
Effet "Template"

Br
NH N SH N SH
+

Ni(II) Br
NH N SH N SH
Complexation

Base

Condensation

Br
N S

N S
Br
Effet "Template"

O O

NH O NH2
NH2 NH O
+
Ni(II) NH O NH2
NH2 NH O
Complexation

O
O O

Condensation

NH N

NH N

O
Effet "Template"

O
Ni(II) N N
NH2 NH2 H2N N N
Base

N N N N
NH2 NH2 H2N

Complexe Carré plan Tétraimine

N HN N N N N
Base

NH N N N N N
NO2
Effet "Template"

Co(III) O
NH2 H N N Nirométhane N
NH2 N N NH N
NH2 2
H H NO2

Base
NH2 H2N N N N N
NH2 N N
NH2

Complexe octaédrique Hexaimine


Base

NO2 NO2 NO2

NH NH HN NH NH HN NH NH N
Base

NH HN N N N N
NH N N

NO2
Effet "Template"
NH2

Co(III) O
NH2 H N N NH N N
NH2 NH2 N N
2
H H NH3

NH2 H2N N N N N
NH2 N N
NH2

Complexe octaédrique Hexaimine

N N NH

NH NH HN NH NH HN NH NH N

NH HN N N N N
NH N N

N
Synthèse de catenands par effet "Template"

Création de liens mécaniques (des anneaux entrelacés)

O O
OH HO OH

N
Complexation N
N N
N
+ N
N N
N N
Cu(I)
O
HO
O
OH OH
Catenate
Complexe encastré
Préorganisation des centres réactifs Décomplexation

O O

Géométrie de coordination tétraédrique


N N
Cu(I)
N
N

O
O

Catenand
Les polyéthers acycliques

HO OH O O

Ethylèneglycol Diméthoxyéthane (DME)

HO O OH O O O

Diéthylèneglycol

HO O O OH O O O O

Triéthylèneglycol

HO O O O OH O O O O O

Tétraiéthylèneglycol

HO O O O O OH

Pentaéthylèneglycol
Les polyéthers cycliques (Ethers Couronnes)

O O O O O

O O O O O O
O O O O

O O O O O O
O O
O O
O
[12]O4 [15]O5 O O O O
[18]O6
O [21]O7 [24]O8
O O

O O
O

Dibenzo[18]O6 O O
O O
O O O
O O O O
O O
O O
[16]O4 O O
O

[24]O6 [32]O8
Synthèse d'éther couronnes

O
OH O O
Base faible
+ O
X X O O
OH
O
X = Cl; Br; I; OMs; OTs
O
O O O
Base forte
+ O +
HO OH X X O O O O
O
X = Cl; Br; I; OMs; OTs

O O
O Base forte
O +
HO OH X X
O O
X = Cl; Br; I; OMs; OTs

O
Base faible O O
OH
+ X O O O O X
O O
OH X = Cl; Br; I; OMs; OTs O
Les polyaaza-oxa-thia cycliques

O S N O S
H
O O S S NH HN NH HN NH HN

O O S S NH HN NH HN NH HN
H
O S N O S
[18]O6 [18]S6 [18]N6 [18]O2N4 [18]S2N4
S N N S O
H H
O O NH HN NH HN NH HN NH HN

O O S S O O S S O O
H H
S S O N N

[18]O4S2 [18]S3N3 [18]O3N3 [18]S3N3 [18]O3N3


S S O N N
H H
S S O O S S O O S S

O O S S S S O O S S
H H
O O O N N

[18]O3S3 [18]O3S3 [18]O2S4 [18]O4N2 [18]S4N2


Les polyéthers-hio-Amine acycliques

2HN S NH2 2HN O NH2 HO N OH HS N SH


H H

2HN S S NH2 2HN O O NH2

HO N N OH HS N N SH
H H H H

HO N N N OH HS N N N N SH
H H H H H H H

2HN S S S NH2 2HN S S S S NH2

2HN O O O NH2 2HN O O O O NH2


Les polyéthers-hio-Amine acycliques

2HN S NH2 2HN S S NH2

2HN O NH2 2HN O O NH2

2HN S S S NH2 HO S S S S NH2

2HN O O O NH2 2HN O O O O NH2


Les polythioéthers acycliques

HS SH S S

Ethylènethioglycol Dithiométhoxyéthane (DTME)

HS S SH S S S

Diéthylènethioglycol

HS S S SH S S S S

Triéthylènethioglycol

HS S S S SH S S S S S

Tétraiéthylènethioglycol

HS S S S S SH

Pentaéthylènethioglycol
Les polythioéthers cycliques (Thioéthers Couronnes)

S S S S S

S S S S S S
S S S S

S S S S S S
S S
S S
S
[12]S4 [15]S5 S S S S
[18]S6
S S [24]S8
S S

S S
S

Dibenzo[18]S6 S S
S S
S S S
S S S S
S S
S S
[16]S4 S S
S

[24]S6 [32]S8
Synthèse d'thiaéthercouronnes

S
S S S
S Base faible
+ +
HS SH Cl Cl
S S S S
S

S S
S Base faible
S +
HS SH X X
S S
X = Cl; Br; I
S
S S
Base faible
S + X S S S X
HS SH
S S
S

Br S
+ Na2S
Br S
CALIXARENES

R
OH OH
OH OH HO OH OH
OH
n
O
H
R OH HO
H
R
O
R
R R R R
R R
R
cone
R R R R
R R
calixarene : n = 1 to 4
OH OH OH
OH OH OH OH

HO HO
OH HO

R R
R R R R R

1-2 alternate 1-3 alternate partial cone


R R R R
R
OH OH OH
HO OH
OH OH

OH HO OH OH
OH
R R R
R R
R R
Ph H
OH
OHHO
OH
OH OH
Ph OHHO Ph H OHHO H
OH OH

Ph R H
OH OH
OHHO OHHO
OH OH

X
R X X R
X

S S
SH OH
OHHO OHHO
SH R H OH
S S
S S
SH OH
SH HS H OHHO H
SH OH
S S

H
H Br

OH OH OH
OHHO H OHHO H Br OHHO Br
OH OH OH
OH HCOH AlCl3 NBS/Br2
MOH Toluène
Diphényléther Chauffage
H Br
HNO3

NO2 NH2

OH OH
NO2 OHHO NO2 NH2 OHHO NH2
OH OH
FeCl2/ HCl

NO2 NH2
H Br

S S S S S S
OH OH OH
OHHO H OHHO H Br OHHO Br
OH OH OH
S8 AlCl3 S S
OH
MOH S S S S
Toluène
Chauffage
H Br
Di-Mercaptocalix[4]arène

R R R

Cl N
OH MeI OMe OMe
R OHHO R R OHHO R R X X R
OH Base OMe Base OMe

R R R

R R
S

X=O N
OH BBr3 OMe LiAlH4
300 °C
R SH HS R R SH HS R Solide
OH CH2Cl2 OMe THF
O

X=S N

R R
Mercaptocalix[4]arène

R R R
S

Cl N
OH X LiAlH4 SH
R OHHO R R X X R R SH HS R
OH X THF SH

R R R
S

X=O N
300 °C
Solide
O

X=S N
Mercaptothiacalix[4]arène

R R R
S

S S Cl N S S S S
OH X Hydrazine SH
R OHHO R R X X R R SH HS R
OH X Eau SH
S S S S S S

R R R
S

X=O N
300 °C
Solide
O

X=S N
Fonctionnalisation de Calix[4]arene

H H
H H
O O

OH
AlCl3 OH OX
O O
OH HO H OH HO H H OX XO H O
HO OH OX O
Bord supérieur O
O
Introduction de H H
site d'interaction Conformation 1,3-alternée
H H
Bord inférieur X = CH2CH2OCH3
Contröle de la
conformation

CN Br
CN CN

O O
Br Br
O O
O O
OX OX O O
O NC OX XO CN Br OX XO Br
O OX OX O
O
O CuCN
O
O
CN O
NC
Br Br
CN Br
Conformation 1,3-alternée
Conformation1,3-alternate X = CH2CH2OCH3 X = CH2CH2OCH3
[1,1,1,1]-Métacyclophane : Synthèse et conformation

[1,1,1,1]-Métacyclophane Conformation 1,3-Alternée

Br

Br Br Br
ClCH2OCH3 SnCl4, EtNO2

CH2Cl2, SnCl4 70°C


Cl Cl 4
7.78 Å
[1,1,1,1]-Métacyclophane : Synthèse des dérivés

SH SH SMe

HS SH HS SH MeS SMe

ClPPh2 CH3-S-S-CH3
SH SH SMe
S8
Br Li CO2H

t-BuLi/THF, -78°C CO2 (Gaz)


Br Br Li Li H2OC CO2H

Br Li CO2H
CuCN H2O
DMF:Reflux

CN H NO2 NH2

HNO3 LiAlH4
NC CN H H 2ON NO2 2HN NH2
CH2Cl2 THF

H2SO4 cat.
CN H NO2 NH2
[1,1,1,1]-Métacyclophane : Synthèse des dérivés

CN Br
Toluene/ DMF, 130°C
CuCN Cs2CO3, Pd(PPh3)4
NC CN Br Br N N
O
B N
O
CN Br

Toluene/ DMF, 130°C N


(HO)2B O
Cs2CO3, Pd(PPh3)4
B2H6/ THF

O OH

NH2

BBr3
NH2 CH2Cl2
O O HO OH
NH2

H2N

O OH
Porphyrine

NH N N N

N HN N N

β-Pyrr-substitution β-Pyrr-substitution

NH N NH N N N N N

N HN N HN N N N N

Meso-substitution Porphyrine Métallaporphyrine Meso-substitution

NH N N N

N HN N N

Meso et β-Pyrr-substitution Meso et β-Pyrr-substitution


Position méso Synthèse de Porphyrine H H

Position β-pyrrolique
NH N NH HN
H H
Porphyrine Porphyrinogène
Aromatique Non aromatique H H
N HN NH HN

H H
H H

O Catalyseur* H NH HN H Oxydant* NH N
NH +
H H H NH HN H N HN

Pyrrol Formaldéhyde
H H
R
H R

O NH HN NH N
Catalyseur* R H Oxydant*
NH + R R
R H H NH HN R N HN
Pyrrol Aldéhyde
R = Alkyl ou aromatique
R H R
* Catalyseur : Acide protique (TFA : Acide trifluoroacétique) ou Acide de Lewis (BF3)
* Oxydant : DDQ ou O2
Position β-pyrrolique Synthèse de Porphyrine

Substitution des huits positions β-pyrroliques et les quatre positions méso

NH N
Position méso
N HN

R R' R

R R
R O Catalyseur* NH N
NH R' R'
Oxydant*
+ R' H N HN
R
Pyrrol disubstué
R R
Aldéhyde
Symétrique
R = Alkyl R R' R

* Catalyseur : Acide protique (TFA : Acide trifluoroacétique) ou Acide de Lewis (BF3)


* Oxydant : DDQ ou O2
Position β-pyrrolique Synthèse de Porphyrine

NH N Substitution des huits positions β-pyrroliques R R

N HN R R
R O Catalyseur* NH N
NH
Oxydant*
+ H H N HN
Porphyrine R
Pyrrol disubstuée
R R
Formaldéhyde
Symétrique
R = Alkyl R R
Octaalkylporphyrine
* Catalyseur : Acide protique (TFA : Acide trifluoroacétique) ou Acide de Lewis (BF3) OAP
* Oxidant : DDQ ou O2

O Catalyseur NH N
NH + Oxydant
H H N HN

Diéthylpyrrol Formaldéhyde

Octaéthylporphyrine
OEP
Synthèse de Porphyrine

Substitution de quatre positions β-pyrroliques R R R

R
NH N NH N
C4
N HN N HN
R R
Catalyseur*
R O
R R
NH Condensation
+ H H
R R R
Pyrrol monosubstué Formaldéhyde Oxydant*
Asymétrique
Aromatisation R
R = Alkyl NH N
NH N

N HN N HN
R

R R R

Tétraalkylporphyrine
TAP
Isomères de position

* Catalyseur : Acide protique (TFA : Acide trifluoroacétique) ou Acide de Lewis (BF3)


* Oxydant : DDQ ou O2
Synthèse de Porphyrine

Compétition entre pyrrols

R R

R R
NH N NH N NH N

N HN N HN N HN
R

NH R
Catalyseur*
O
+ Oxydant* R R R R
H H R
Formaldéhyde R R R R
NH NH N NH N NH N

R N HN N HN N HN
R R R R R
Pyrrols
R R R R R

Isomères de position

* Catalyseur : Acide protique (TFA : Acide trifluoroacétique) ou Acide de Lewis (BF3)


* Oxydant : DDQ ou O2
Position méso Synthèse de Porphyrine

NH N
Substitution des quatre positions méso
N HN

Porphyrine

O
Catalyseur*
NH + NH N
Ph H Oxydant*
N HN
Pyrrol Benzaldéhyde

Tétraphénylporphyrine
TPP

* Catalyseur : Acide protique (TFA : Acide trifluoroacétique) ou Acide de Lewis (BF3)


* Oxydant : DDQ ou O2
Synthèse de Porphyrine

Compétition entre aldéhydes

Ph Ph H

NH N NH N NH N
H Ph H H H H
O N HN N HN N HN

Ph H Catalyseur* H H H
NH + Benzaldéhyde Oxydant*
Ph Ph Ph
O
Pyrrol
NH N NH N NH N
H H H H H Ph Ph Ph
N HN N HN N HN
Formaldéhyde
Ph Ph Ph

Isomères de position

* Catalyseur : Acide protique (TFA : Acide trifluoroacétique) ou Acide de Lewis (BF3)


* Oxydant : DDQ ou O2
Position méso Synthèse de Porphyrine

NH N
Substitution des quatre positions méso
N HN

Porphyrine

O O
NH Catalyseur*
NH + NH N
H H H Oxidant*
NH
N HN
Pyrrol Formaldéhyde Formaldéhyde

Dipyrrylméthane

* Catalyseur : TFA ou BF3


* Oxidant : DDQ ou O2
Position méso Synthèse de Porphyrine

NH N
Substitution des quatre positions méso
N HN

Porphyrine

O O
NH Catalyseur*
H
NH + NH N
H H H Ph H Oxidant*
NH
N HN
Pyrrol Formaldéhyde Formaldéhyde

Dipyrrylméthane

Diphénylporphyrine
DPP

* Catalyseur : TFA ou BF3


* Oxidant : DDQ ou O2
Position méso Synthèse de Porphyrine N

NH N Substitution des quatre positions méso


O
NH N
N HN N N
H
N HN
N

Porphyrine 4-Pyridinealdéhyde

O Catalyseur*
N NH N
NH + H
Oxydant*
N N HN N
Pyrrol
3-Pyridinealdéhyde
N

O
N NH N
H
N N HN N

2-Pyridinealdéhyde N

* Catalyseur : Acide protique (TFA ou BF3


* Oxydant : DDQ ou O2 Tétrapyridylporphyrine
Position méso
Synthèse de Porphyrine

NO2
NH N NO2 O
2ON

H NH N
N HN
N HN
NO2
NO2
Porphyrine

NO2

O Catalyseur* NO2
NO2 NH N
H
NH + Oxydant* N HN
NO2

Pyrrol
2ON
NO2

O
H NH N
2ON NO2
N HN
2ON

* Catalyseur : TF ou BF3
NO2
* Oxydant : DDQ ou O2
Synthèse de Porphyrine

NO2 NH2

2ON NH2
NH N NH N

N HN N HN
NO2 NH2
NO2 2HN

NO2 NH2

NO2 Réduction 2HN


NH N NH N

N HN FeCl2/HCl N HN
NO2 NH2

2ON 2HN
NO2 NH2

NH N NH N
2ON NO2 2HN NH2
N HN N HN

NO2 NH2
Position méso Synthèse de Porphyrine

NH N
Substitution des quatre positions méso
N HN

Porphyrine
NO2

NO2 O NO2
Catalyseur*
NH + NH N
H Oxidant*
N HN
Pyrrol
NO2
ortho-Nitrobenzaldéhyde NO2

Tétra-(o-nitrophényl)porphyrine
TONPP

* Catalyseur : Acide protique (TFA : Acide trifluoroacétique) ou Acide de Lewis (BF3)


* Oxidant : DDQ ou O2
Atropoisomérie

Stérique H
NO2

NH

k1 k2
αβαβ k-1 k-2 α2β2

NO2
2ON α3β
NH N
N HN
NO2 NO2 k3 k-3
NO2

Tétra(o-nitrophényl)porphyrine Plan de la porphyrine

α4
Absence d'Atropoisomérie

NO2 NH2

NO2 2HN
NH N NH N
Méta
N HN N HN
NO2 NH2

2ON 2HN

NO2 NH2

NH N NH N
2ON NO2 Para 2HN NH2
N HN N HN

NO2 NH2
Position méso Synthèse de Porphyrine

NH N
Substitution des quatre positions méso
N HN

Porphyrine
NO2 NH2

NO2 NH2
NH N Réduction NH N

N HN FeCl2/HCl N HN

NO2 NH2

NO2 NH2

Tétra-(o-nitrophényl)porphyrine Tétra-(o-aminphényl)porphyrine
TONPP TOAPP
Atropoisomérie

Stérique H
NH2

NH

k1 k2
αβαβ k-1 k-2 α2β2

NH2
NH2 α3β
NH N
N HN
NH2 NH2 k3 k-3
NH2

Tétra(o-aminophényl)porphyrine Plan de la porphyrine

α4
Synthèse de Porphyrines
OH

OMe Condensation NH
O NH OH
Et3N / THF NH N
N HN
HO HN
Déprotection O
NH
Cl O BBr3 : CH2Cl2
O
CN
OH
O
NH2
CN NH
NH2
O NH CN
NH N Condensation NH N
+
N HN N HN
Et3N / THF NC HN O
NH2
Cl NH
O
NH2 O

CN
N
O
Atroposiomères NH
O N
N NH
Condensation NH N
N HN
Et3N / THF HN
N O
NH
Cl O
O
N
Atroposiomères
Synthèse de Porphyrines

O HO
O O O OH
O O HO OH
NH2 NH NH
Cl O
NH2 O NH O NH
NH N OMe Et3N / THF NH N
BBr3/CH2Cl2 NH N
+
N HN OMe N HN N HN
NH2 HN O HN O
NH2 NH NH
O O HO OH
O O OH O
O OH

Atroposiomères Atroposiomères
CO2H
Position méso Synthèse de Porphyrine

NH N Substitution des quatre positions méso


O
N HN NH N
H HO2C CO2H
N HN
Porphyrine MeO2C

CO2H
CO2H
O
Catalyseur*
H
NH + Oxydant* CO2H
NH N
Pyrrol Saponification
CO2Me N HN
CO2H

HO2C
O
CO2H
H
H2OC
CO2Me NH N
N HN
CO2H
* Catalyseur : Acide protique (TFA ou BF3 HO2C
* Oxydant : DDQ ou O2
Synthèse d'analogues de Leucoporphyrine
X X

X X
Leucoporphyrine
Non-aromatique
X = NH, O, S

R R R R R R

O O NH HN S S
R R R R R R
R O O R R NH HN R R S S R

R R R R R R

Milieu acide Milieu acide Milieu acide

O O O
O + NH + S +
R R R R R R
Furane Cétone Pyrrol Cétone Thiophène Cétone