Capítulo

Nefropatia Tóxica e Tubulointersticial

24 Emmanuel de A. Burdmann , José Mauro V. Júnior e Edivaldo Celso Vidal

NEFROPATIA TÓXICA Interleucina-2

Introdução Interferon-A
Diagnóstico de lesão renal nefrotóxica Fator de necrose tumoral
Nefrotoxicidade de agentes antiinfecciosos OKT3
Agentes antibacterianos Nefrotoxicidade de agentes anticancerígenos
Agentes antifúngicos Cisplatina
Agentes antivirais Carboplatina
Nefrotoxicidade do meio de contraste radiológico Metotrexate
Prevenção da nefropatia por contraste Nefrotoxicidade de peçonhas animais
Nefrotoxicidade dos antiinflamatórios não-hormonais Serpentes
IRA hemodinamicamente mediada Artrópodes peçonhentos
IRA por nefrite intersticial aguda com síndrome nefrótica NEFROPATIAS TUBULOINTERSTICIAIS
IRA com dor lombar e hematúria Introdução
IRA por necrose cortical Mecanismos de lesão tubulointersticial
Síndrome nefrótica sem IRA Nefrite intersticial aguda
Insuficiência renal crônica Manifestações clínicas
Alterações eletrolíticas Patologia
Hipertensão Tratamento
Nefrotoxicidade dos inibidores da enzima de conversão da Nefropatia tubulointersticial crônica
angiotensina e dos bloqueadores dos receptores AT1 de Introdução
angiotensina II Patologia
Nefrotoxicidade de agentes imunossupressores e Quadro clínico e laboratorial
imunomoduladores Causas de nefropatia tubulointersticial crônica
Ciclosporina A BIBLIOGRAFIA SELECIONADA
Ciclosporina G ENDEREÇOS RELEVANTES NA INTERNET
Tacrolimus
 capítulo 24
NEFROPATIA TÓXICA
Introdução
O rim possui características anatômicas e fisiológicas
singulares, que o tornam particularmente vulnerável à
ação lesiva de produtos químicos ou biológicos. Os com-
plexos mecanismos de transporte tubular renal deman-
dam elevado consumo energético, fazendo com que in-
terferências com os sistemas enzimáticos intracelulares
responsáveis pela geração de energia causem danos sig-
nificantes ou irreversíveis às células renais. A massa de
tecido renal representa menos do que 1% do peso corpo-
ral de um indivíduo, porém os rins recebem 25% do dé-
bito cardíaco em repouso. Desta forma, a extensa super-
fície endotelial glomerular é exposta de forma expressi-
va às substâncias tóxicas presentes na circulação, e o pro-
cesso de filtração destas moléculas, geralmente pequenas,
causa grande oferta de toxinas por unidade de tempo ao
tecido renal. Além disso, os processos de metabolização
renal podem desacoplar substâncias tóxicas de seus car-
readores protéicos ou gerar substâncias com capacidade
lesiva. Na luz tubular os mecanismos de concentração
urinária induzem níveis extremamente elevados desses
agentes tóxicos, muitas vezes superiores aos encontrados
na circulação sistêmica. Finalmente, os mecanismos de
transporte facilitam a entrada dessas substâncias do lú-
men para o interior das células tubulares. As nefrotoxi-
nas podem causar lesão através de diminuição do fluxo
sanguíneo renal, interagindo diretamente com a mem-
brana celular ou através da geração intracelular de me-
tabólitos tóxicos ou de radicais livres de oxigênio, cau-
sando danos a estruturas intracelulares e interferindo
com mecanismos enzimáticos vitais para o funcionamen-
to celular.
Pontos-chave:
Vulnerabilidade renal a substâncias tóxicas
• Alto gasto energético
• Fluxo sanguíneo elevado
• Grande área de superfície endotelial
• Geração de metabólitos tóxicos
• Desacoplamento de substâncias das
proteínas plasmáticas
• Mecanismos de concentração urinária
As substâncias nefrotóxicas podem acometer quais-
quer das estruturas renais causando lesões glomerulares,
tubulares, intersticiais e vasculares. Funcionalmente, a
nefrotoxicidade pode manifestar-se como queda da fil-
tração glomerular, proteinúria, alterações hidroeletrolí-
ticas, alterações do equilíbrio ácido-básico ou dos meca-
451
nismos de concentração urinária. Um mesmo agente
pode causar mais de um tipo de lesão, dependendo da
dose, duração de exposição e variações individuais de
resposta do indivíduo afetado. Os mecanismos mais fre-
qüentes de agressão renal pelas nefrotoxinas são altera-
ções de hemodinâmica renal e lesões estruturais tubula-
res, refletindo-se em quadro clínico de insuficiência re-
nal aguda (IRA).
A participação das substâncias nefrotóxicas na gêne-
se da IRA em ambiente hospitalar aumentou de forma
alarmante nas últimas décadas, acompanhando a maior
oferta e o conseqüente aumento do uso de drogas, agen-
tes químicos e agentes diagnósticos. Numa análise de 415
casos de IRA do Serviço de Nefrologia do Hospital das
Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de
São Paulo (HC-FMUSP) no período de 1957 a 1966, ape-
nas 4% dos pacientes apresentaram nefrotoxicidade
como fator causador da lesão renal, enquanto na década
de 80 o uso de drogas foi o fator etiológico mais freqüente
nos pacientes com diagnóstico de IRA no mesmo hospi-
tal. O perfil das drogas responsáveis pelos episódios de
nefrotoxicidade também vem se alterando. A análise dos
pacientes com IRA associada a agentes nefrotóxicos do
HC-FMUSP no período de 1980 a 1982 mostrou que a
grande maioria dos casos foi relacionada a antibióticos.
Já em 1983 os agentes mais freqüentemente implicados
foram os antibióticos e o contraste iodado. Finalmente,
em 1993, além de antibióticos e contraste, os antiinflama-
tórios não-hormonais (AINH), os bloqueadores da enzi-
ma de conversão de angiotensina e a ciclosporina surgi-
ram como agentes de lesão renal em número significati-
vo de casos.
Diagnóstico de Lesão Renal Nefrotóxica
Na maior parte das vezes o diagnóstico de nefrotoxici-
dade é aventado somente quando o dano renal atinge pro-
porções suficientes para diminuir a diurese e/ou a filtra-
ção glomerular (FG), causando redução da depuração de
creatinina endógena e aumento da creatinina sérica.
Oligúria é definida como diurese menor do que 400 ml
em 24 horas. Este limite arbitrário baseia-se no conceito de
que este é teoricamente o menor volume necessário para a
eliminação dos solutos produzidos por um indíviduo nor-
mal em um dia. No entanto, a prevalência de IRA não-oli-
gúrica aumentou exponencialmente nas útimas décadas,
em parte por aumento de IRAs causadas por substâncias
nefrotóxicas que não cursam com oligúria, como os anti-
bióticos aminoglicosídeos. Em séries de casos mais recen-
tes de IRA, mais da metade dos pacientes são não-oligúri-
cos. Assim, a presença de diurese acima de 400 ml/24 h não
exclui o diagnóstico de nefrotoxicidade e lesão renal em
atividade.
A dosagem de creatinina é provavelmente o método
mais utilizado para a medida da FG na prática clínica. É
452 Nefropatia Tóxica e Tubulointersticial
um marcador pouco sensível de lesão renal, pois eleva-
se significativamente apenas quando a FG cai para valo-
res de 30 a 50% abaixo do normal. A creatinina é gerada
pela reação não-enzimática da creatina e fosfocreatinina
musculares, e a sua produção diária é uma fração relati-
vamente constante da quantidade total de creatina. Os
seus níveis séricos são proporcionais à massa muscular
do indivíduo, e portanto mulheres, indivíduos idosos ou
com massa muscular reduzida podem apresentar
creatininas séricas pouco elevadas ou mesmo dentro da
faixa considerada “normal” na vigência de queda signi-
ficativa da FG. A depuração de creatinina, apesar de ser
método mais sensível e exato para a determinação da FG,
também apresenta problemas significativos na sua inter-
pretação. À medida que a FG cai, a secreção tubular de
creatinina aumenta, fazendo com que a depuração de cre-
atinina superestime de forma importante a FG real. Além
disso, o rim possui importante reserva funcional que, ati-
vada, pode mascarar a agressão renal até que a lesão te-
nha progredido de forma irreversível. Um exemplo des-
ta situação é a nefrotoxicidade crônica causada pela ciclos-
porina A que evolui para fibrose intersticial irreversível
na presença de depuração de creatinina estável ou mes-
mo normal.
Estudos experimentais e clínicos têm utilizado a do-
sagem de enzimas tubulares renais como marcadores de
lesão renal. Embora sensível como marcador, a elevação
de enzimas urinárias é pouco específica e ainda não ob-
teve ampla aceitação na prática clínica. Alterações dos
testes de capacidade de concentração e acidificação uri-
nárias ocorrem precocemente na lesão renal nefrotóxica,
mas são de determinação trabalhosa e pouco prática, di-
ficultando sua utilização rotineira. A excreção urinária
de eletrólitos varia com a sua ingestão diária, tornando
difícil a sua interpretação. Excreções urinárias inapropri-
adas de sódio, magnésio ou potássio em relação a níveis
séricos e ingesta conhecidos podem indicar lesão tubu-
lar. A análise qualitativa da urina deve sempre ser reali-
zada, pois apesar de pouco específica fornece informa-
ções preciosas de maneira relativamente simples e pou-
co invasiva. Por exemplo, densidade urinária baixa na
presença de desidratação ou pH urinário elevado na pre-
sença de acidose sistêmica indicam a presença de lesão
tubular. Proteinúria significativa indica lesão glomeru-
lar, aumento da presença de células tubulares ocorre na
necrose tubular e eosinofilúria é fortemente sugestiva de
nefrite intersticial.
Deve-se manter em mente que os testes disponíveis para
a detecção de nefrotoxicidade são pouco precisos e a ine-
xistência de um método diagnóstico absoluto faz com que
seja necessário o uso simultâneo, precoce e dinâmico de
testes diferentes. O exame mais rotineiramente emprega-
do, a dosagem de creatinina sérica, é pouco sensível, e
valores de creatinina “normais” não excluem a possibili-
dade de lesão renal em atividade.
Pontos-chave:
• Diurese “normal” não afasta a possibilidade
de nefrotoxicidade
• Creatinina sérica: marcador pouco sensível
de lesão renal
• Cr < 1,5 mg/dl não afasta a possibilidade de
insuficiência renal
• Enzimúria tubular: muito sensível e pouco
específica
Nefrotoxicidade de Agentes
Antiinfecciosos
AGENTES ANTIBACTERIANOS
Aminoglicosídeos
Os aminoglicosídeos (gentamicina, tobramicina, amica-
cina e netilmicina) são antibióticos bactericidas de uso pa-
renteral, extremamente eficazes em infecções graves cau-
sadas por bactérias Gram-negativas. São compostos
policatiônicos, de pequeno peso molecular (em torno de
500 D), que se ligam muito pouco a proteínas plasmáticas
e são excretados livremente por filtração glomerular. Em
função destas características, a sua depuração aproxima-
se da de inulina. Na luz do túbulo proximal uma pequena
parte da carga filtrada liga-se a receptores fosfolipídicos
aniônicos da membrana celular da região apical das célu-
las tubulares proximais e é transportada por pinocitose
para o seu interior. No citoplasma formam-se vesículas que
se fundem com os lisossomos. A acidez do interior
lisossomal faz com que os aminoglicosídeos assumam sua
forma catiônica, aumentando sua ligação com as camadas
de fosfolípides e presumivelmente inibindo a função das
fosfolipases A1 e A2. A interferência com o funcionamen-
to das fosfolipases altera o ciclo normal de renovação das
membranas fosfolipídicas e induz a formação de lisosso-
mos secundários contendo os chamados corpos mielóides,
estruturas lamelares elétron-densas formadas por membra-
nas densamente compactadas e dispostas concentricamen-
te. Estes mecanismos de transporte e acumulação intrace-
lular fazem com que a concentração dessas drogas no cór-
tex renal seja de 10 até 100 vezes superior à plasmática.
Após ter ocorrido concentração do aminoglicosídeo no
tecido renal, sua excreção é extremamente lenta, podendo
durar de dias a meses.
Os mecanismos pelos quais os aminoglicosídeos provo-
cam lesão renal ainda não são bem definidos, apesar de
extensamente estudados em modelos animais. Interferên-
cia com o funcionamento dos lisossomos, alterações mito-
condriais, produção excessiva de radicais livres de oxigê-
nio, inibição competitiva das reações citosólicas mediadas
por cálcio e diminuição do coeficiente de ultrafiltração glo-
 capítulo 24
merular têm sido apontadas como fatores etiopatogênicos
da nefrotoxicidade destas drogas. Estudos experimentais
indicam haver dissociação entre a acumulação tecidual do
aminoglicosídeo e sua nefrotoxicidade. Ratos com volume
extracelular expandido apresentam proteção contra a que-
da da filtração glomerular e diminuição da acumulação
cortical renal do antibiótico. No entanto não há atenuação
da lesão estrutural, ocorrendo necrose tubular mesmo com
função renal relativamente preservada. De forma similar,
o ácido poliaspártico preserva a filtração glomerular e a
estrutura do túbulo proximal apesar de não impedir a de-
posição maciça do aminoglicosídeo no tecido renal. Duran-
te a administração experimental contínua, por meses, de
doses nefrotóxicas de aminoglicosídeo ocorre recuperação
da função renal na presença de concentrações corticais re-
nais elevadas do antibiótico, com histologia mostrando
focos de regeneração e de necrose tubular acompanhados
por áreas de fibrose intersticial focal. Aparentemente a
captação celular da droga é necessária, mas não suficiente
para o desencadeamento de toxicidade renal.
A lesão estrutural causada pelos aminoglicosídeos tem
sido melhor estudada em animais de experimentação. Exis-
tem poucos estudos clínicos disponíveis e estes são difíceis
de interpretar, já que estes antibióticos são freqüentemen-
te usados em doentes graves, onde podem existir outros
fatores lesivos ao rim e uso concomitante de outras dro-
gas nefrotóxicas. Estes estudos mostram histologia compa-
tível com necrose tubular aguda do tipo isquêmico ocor-
rendo em focos, com perda da borda em escova e vacuoli-
zação de túbulos proximais. Os corpos mielóides surgem
em tecido renal mesmo após tratamentos pouco prolonga-
dos e não indicam obrigatoriamente nefrotoxicidade. Ou-
tras drogas catiônicas que não são nefrotóxicas, como clo-
roquina ou clorpromazina, também induzem a formação
de corpos mielóides. Desta forma, os corpos mielóides são
considerados como indicadores de nefrotoxicidade dos
aminoglicosídeos somente quando acompanhados de ne-
crose tubular. Experimentalmente, a gentamicina provo-
ca necrose tubular de intensidade proporcional à dosagem
empregada. O pico da lesão ocorre em torno do sétimo dia
de tratamento, e com a interrupção da droga ocorre rege-
neração tubular. Com a administração de doses reduzidas
do antibiótico observa-se recuperação tubular mesmo se o
tratamento for mantido. Existem alguns poucos relatos de
caso onde o uso de aminoglicosídeos foi associado ao de-
senvolvimento de nefrite intersticial aguda.
Os aminoglicosídeos são a causa mais comum de lesão
nefrotóxica em indivíduos hospitalizados. Sua estreita
margem terapêutica induz alterações renais clinicamente
significativas em 10 a 20% dos pacientes. Em tratamentos
prolongados, acima de duas semanas, esta porcentagem é
ainda maior, chegando a 50%. A forma clínica mais comum
de apresentação de sua nefrotoxicidade é IRA não-oligú-
rica, ao final da primeira semana de tratamento. Além da
queda de filtração glomerular, os aminoglicosídeos causam
453
disfunção tubular que pode manifestar-se como poliúria e
perda da capacidade de concentração urinária, enzimúria,
glicosúria, aminoacidúria e perdas urinárias inadequadas
de eletrólitos causando hipomagnesemia, hipocalemia e
hipocalcemia. O exame de urina é incaracterístico, às ve-
zes com leucocitúria, proteinúria e cilindrúria. Com a in-
terrupção do uso da droga ocorre recuperação lenta da
função renal, que pode durar semanas e ser incompleta. Os
aminoglicosídeos podem provocar insuficiência renal crô-
nica diálise-dependente em pacientes com insuficiência
renal prévia submetidos a tratamentos prolongados ou
doses muito elevadas destas drogas. O método mais sen-
sível para o diagnóstico precoce da nefrotoxicidade por
aminoglicosídeos é a detecção da elevação de seus níveis
séricos “de vale”, que ocorre precocemente, antecedendo
alterações da creatininemia.
Vários fatores de risco para o desenvolvimento de ne-
frotoxicidade por aminoglicosídeos foram identificados e
incluem tratamento prolongado, administrações repetidas
da droga, depleção de volume extracelular, sexo masculi-
no, obesidade, insuficiência renal prévia, uso concomitan-
te de outros agentes nefrotóxicos (vancomicina, cefalexi-
na ou cefalotina, anfotericina B, ciclosporina, cisplatina,
agentes de contraste radiológico, antiinflamatórios não-
hormonais), uso de furosemida, hipocalemia, hipomagne-
semia, acidose, icterícia, idade avançada, choque e admi-
nistração da droga durante o período de repouso noturno.
Estudos experimentais demonstraram proteção renal
com dose única da droga ao invés da mesma quantidade
administrada em doses repetidas, expansão de volume
intravascular com cloreto de sódio, uso concomitante de
ticarcilina, suplementação oral de cálcio, suplementação de
Quadro 24.1 Fatores de risco para a nefrotoxicidade
dos aminoglicosídeos
MODIFICÁVEIS
• Duração do tratamento
• Dose utilizada
• Número de doses
• Horário da administração
• Depleção de volume extracelular
• Uso concomitante de outras drogas nefrotóxicas
• Uso de furosemida
• Hipocalemia
• Hipomagnesemia
• Hipotensão
• Acidose
NÃO-MODIFICÁVEIS
• Presença de insuficiência renal crônica
• Idade
• Obesidade
• Sexo masculino
• Icterícia
454 Nefropatia Tóxica e Tubulointersticial
cloreto de potássio, indução de diabetes, administração de
ácido poliaspártico, alcalinização urinária, uso de bloque-
adores de canal de cálcio, administração de hormônio ti-
reoidiano e depleção de fosfato.
Clinicamente, a dose utilizada, o intervalo de adminis-
tração da droga e a duração do tratamento são os fatores
de risco mais consistentemente relacionados à gênese de
insuficiência renal. A menor dose e o tratamento mais curto
que sejam compatíveis com sucesso terapêutico são a me-
lhor forma de prevenção da insuficiência renal causada por
esses antibióticos. A contrapartida desta estratégia de tra-
tamento é o risco de utilização de doses terapeuticamente
ineficazes. As propriedades farmacocinéticas dessas dro-
gas levaram à formulação da hipótese de que a sua admi-
nistração em dose única diária manteria a eficácia bacteri-
cida (que depende do pico sérico) e atenuaria a sua nefro-
toxicidade (que é dependente da área sob a curva, em fun-
ção das características do seu transporte tubular). De fato,
diversos autores têm demonstrado em estudos isolados e
metaanálises que o uso de uma dose única diária de gen-
tamicina, ao invés de doses fracionadas, preveniu a nefro-
toxicidade sem inibir o efeito bactericida do antibiótico.
Recentemente, demonstrou-se que a administração de gen-
tamicina e tobramicina para pacientes com infecções gra-
ves durante o período de repouso noturno (da meia-noite
às 7h30m da manhã) provocou maior nefrotoxicidade do
que a administração dos aminoglicosídeos no período de
atividade (8h às 23h30m). As medidas complementares de
proteção para evitar ou atenuar a nefrotoxicidade dos
aminoglicosídeos são relativamente óbvias: evitar deple-
ção de volume extracelular, evitar hipotensão, não utilizar
concomitantemente outras drogas nefrotóxicas, corrigir os
níveis séricos de potássio, magnésio e bicarbonato.
Pontos-chave:
• Insuficiência renal aguda não-oligúrica
• Lesão renal usualmente detectável a partir
do 5.º dia de tratamento
• Dosar creatinina pré-tratamento
• Em pacientes idosos, com insuficiência renal
crônica ou massa muscular reduzida,
realizar depuração de creatinina pré-
tratamento
• Corrigir administração da droga
(aumentando o intervalo entre as doses)
pela estimativa de filtração glomerular
• Monitorizar creatinina durante o tratamento
• Usar as medidas de proteção disponíveis
A constatação de que alguns aminoglicosídeos apresen-
tam menor nefrotoxicidade experimental do que outros
não tem apresentado relevância clínica. É essencial assu-
mir que todos os aminoglicosídeos podem provocar algu-
ma forma de lesão renal em praticamente todos os pacien-
tes que os recebem, e portanto a monitorização contínua
da função renal deve ser obrigatória com o seu uso. Se ocor-
rer IRA, a medida mais segura é a substituição do amino-
glicosídeo por outro antibiótico. Se houver necessidade de
manter o antibiótico, o intervalo entre as administrações
da droga deve ser aumentado, o que também é válido para
pacientes com insuficiência renal prévia.
Antibióticos Beta-lactâmicos
PENICILINAS. Penicilinas são excretadas pelo sistema
tubular transportador de ácidos orgânicos e podem perma-
necer ligadas à membrana basal tubular. Nefrite intersti-
cial aguda tem sido relacionada ao uso de penicilinas na-
turais e sintéticas (das penicilinas comercializadas no Bra-
sil, as que mais comumente podem causar esta lesão são a
ampicilina e a oxacilina). Diferentes penicilinas podem
apresentar reações de sensibilidade cruzada para este tipo
de lesão. A tríade “clássica” de febre, reação cutânea e eo-
sinofilia ocorre somente em 1/3 dos casos. Geralmente a
lesão ocorre após uma ou duas semanas de administração
da droga e há recuperação da função renal com a suspen-
são do antibiótico, porém se este for mantido causará dano
renal progressivo. A ocorrência de outras alterações estru-
turais ou funcionais, dose-dependentes, com estas drogas
é extremamente rara, se é que existe. É provável que casos
descritos clinicamente como necrose tubular aguda sejam
na verdade nefrites intersticiais agudas não diagnosticadas.
As doses de penicilina G devem ser reduzidas em pacien-
tes com insuficiência renal devido ao risco de neurotoxici-
dade e convulsões.
CEFALOSPORINAS. As cefalosporinas utilizadas cli-
nicamente são derivados semi-sintéticos dos antibióticos
produzidos pelo fungo Cephalosporum acremonium. São in-
corporadas pelas células tubulares renais através do siste-
ma de transporte basolateral de ácidos orgânicos e saem
do meio intracelular através de difusão apical.
Os mecanismos de lesão renal das cefalosporinas foram
melhor estudados com a cefaloridina e a cefaloglicina, que
possuem modelos consistentes de IRA em coelhos. A ce-
faloridina tem a sua molécula modificada no citoplasma
da célula tubular, impedindo a sua secreção apical, o que
causa significante acúmulo intracelular da droga. No inte-
rior da célula a cefaloridina interfere com a atividade do
citocromo P-450 e induz peroxidação lipídica, levando à
morte e à necrose celular. A cefaloglicina, por sua vez, in-
terfere com o funcionamento da maquinaria energética
mitocondrial, causando também necrose celular. Assim, o
potencial nefrotóxico destas drogas parece estar ligado à
sua capacidade de acúmulo intracelular e à configuração
molecular, capaz de interferir com os mecanismos do me-
tabolismo da célula.
Muito da fama de nefrotoxicidade das cefalosporinas
deve-se à cefaloridina, atualmente em desuso, que causa-
 capítulo 24
va IRA e lesão tubular proximal dose-dependente mesmo
quando utilizada em doses terapêuticas. Apesar de todas
as cefalosporinas serem consideradas potencialmente ne-
frotóxicas, a prevalência de IRA causada pelos membros
mais recentes desta classe de antibióticos é muito peque-
na, indicando que eles possuem grande margem terapêu-
tica. Clinicamente, a lesão renal pode manifestar-se por
quadros de NTA ou, mais raramente, com padrão de rea-
ção alérgica com histopatologia característica de NIA. Nos
casos de NTA a droga foi usualmente empregada em pa-
cientes com infecções graves, onde coexistiam vários ou-
tros fatores potencialmente lesivos ao rim, tornando ques-
tionável o papel das cefalosporinas como o agente isolado
da lesão renal. Doses elevadas de cefalosporinas de primei-
ra geração (cefalotina, cefalexina), uso concomitante de
aminoglicosídeos e depleção de volume extracelular têm
sido considerados fatores de risco para a toxicidade des-
tas drogas. As cefalosporinas de terceira e quarta geração
têm potencial nefrotóxico muito reduzido, causando ele-
vações pouco significativas da creatinina sérica em apro-
ximadamente 2% dos pacientes, tendo sido demonstrado
que a administração clínica de ceftazidima provocou que-
da discreta da filtração glomerular. Recentemente, descre-
veu-se nefrotoxicidade com a mudança de antibioticotera-
pia profilática para cirurgia cardíaca da associação
cefotriaxona + vancomicina para cefodizima + vancomici-
na. A nossa combinação causou IRA em 50% dos pacien-
tes. Com a volta do esquema à associação cefotriaxona +
vancomicina, os casos de IRA desapareceram.
Deve-se lembrar que as cefalosporinas podem provocar
falsas elevações da creatinina sérica por interferir com a
reação de Jaffé, utilizada em vários laboratórios para de-
terminação dos níveis deste marcador de função renal.
Pontos-chave:
• Evitar o uso de cefalexina ou cefalotina em
associação com aminoglicosídeos
• Cefalosporinas podem interferir com a
dosagem de creatinina
• Cefalosporinas de terceira e quarta geração
são muito pouco nefrotóxicas
CARBAPENEM. Esta nova classe de antibióticos beta-
lactâmicos, cujo primeiro membro disponível para uso clí-
nico foi o imipenem, apresenta amplo espectro de ativida-
de antibacteriana, sendo altamente efetiva contra bactéri-
as Gram-positivas, Gram-negativas e anaeróbias. No en-
tanto, o imipenem sofre rápida inativação pela enzima
desidropeptidase 1 no túbulo renal. O metabólito forma-
do revelou-se nefrotóxico, provocando NTA experimental.
A solução foi ligar o antibiótico a um inibidor específico
da desidropeptidase, a cilastatina, potencializando o seu
455
nível terapêutico e ao mesmo tempo impedindo a forma-
ção do metabólito tóxico. Como o imipenem é de excreção
renal, a sua dosagem deve ser reduzida em casos de insu-
ficiência renal. Dosagens diárias maiores do que 1 grama
em pacientes com filtração glomerular menor do que 15
ml/min/1,73 m2 podem causar neurotoxicidade e convul-
sões.
Não foi descrita nefrotoxicidade com os novos compos-
tos desta classe, meropenem e ertapenem.
AZTREONAM. O aztreonam pertence à classe dos an-
tibióticos monobactâmicos, muito efetivos contra bactéri-
as Gram-negativas. Esta droga parece ser bastante segura
em relação ao desenvolvimento de toxicidade renal, não
havendo descrição de nefrotoxicidade tubular e/ou fun-
cional com o seu uso. Foi descrito um único caso compatí-
vel clinicamente com NIA num paciente recebendo aztreo-
nam.
Glicopeptídeos
VANCOMICINA. É um antibiótico extremamente efe-
tivo contra bactérias Gram-positivas, sendo a droga de
escolha para o tratamento de infecções por estafilococos
resistentes à meticilina e diarréias causadas por Clostridium
difficile. A vancomicina é de excreção predominantemente
renal e é pouco eliminada pelos métodos de diálise con-
vencionais. Quando de sua introdução na prática clínica,
na década de 60, detectou-se nefrotoxicidade significativa
em até 25% dos pacientes. Este importante efeito colateral
foi atribuído a impurezas geradas durante o processo de
fermentação da droga. Com a introdução de compostos
com pureza superior a 90% após 1980, a ocorrência de ne-
frotoxicidade com o uso isolado de vancomicina caiu, va-
riando de 0 a 25% em estudos prospectivos. Apesar de te-
rem diminuído os relatos de lesão renal e necrose tubular
aguda associados à vancomicina, esta droga deve ser con-
siderada nefrotóxica, e estudos recentes ainda detectam
elevações significativas de creatinina em até 10% dos pa-
cientes recebendo o antibiótico. A combinação de vanco-
micina com aminoglicosídeos apresenta nítido sinergismo
em termos de nefrotoxicidade experimental. Clinicamen-
te, a combinação destes antibióticos pode provocar IRA em
até 35% dos casos, prevalência que é até sete vezes superi-
or à encontrada para a vancomicina isolada. A falta de
controles adequados na maior parte dos estudos realiza-
dos e o fato desta combinação de antibióticos ser freqüen-
temente utilizada em pacientes com infecções graves, onde
muitas vezes coexistem diversos mecanismos lesivos ao
rim, torna difícil avaliar com precisão o papel da vanco-
micina na gênese da lesão renal nestes casos. Outros fato-
res que têm sido relacionados a maior incidência de nefro-
toxicidade pela vancomicina são: nível sérico da droga
maior do que 10 mg/L (até 8 vezes mais nefrotoxicidade),
idade (nefrotoxicidade por vancomicina é raríssima em
crianças), duração do tratamento maior do que três sema-
nas, creatinina basal elevada e desidratação. Nefrite inters-
456 Nefropatia Tóxica e Tubulointersticial
ticial aguda por vancomicina pode ocorrer, mas é muito
pouco freqüente.
TEICOPLAMIN. Este antibiótico apresenta indicações
terapêuticas semelhantes às da vancomicina e também é
eliminado pelos rins, principalmente através da filtração
glomerular. Quando utilizado isoladamente apresentou
nefrotoxicidade em torno de 0,4% e, aparentemente, quan-
do associado a aminoglicosídeos provoca menos nefroto-
xicidade do que a associação vancomicina-aminoglicosíde-
os. Já foi associado ao surgimento de NIA após tratamen-
to prolongado.
Pontos-chave:
• Vancomicina é nefrotóxica
• Vancomicina apresenta sinergismo de
nefrotoxicidade com aminoglicosídeos
• Corrigir dosagem da droga pela estimativa
de filtração glomerular
• Monitorizar creatinina durante o tratamento
• Dar preferência a teicoplamin em pacientes
com lesão renal
Tetraciclinas
O efeito antianabolizante da tetraciclina pode induzir
elevação dos níveis de uréia sem alteração da filtração glo-
merular, pois os aminoácidos não utilizados para a sínte-
se protéica serão degradados, gerando uréia. Este efeito de
aumento de uréia não é observado com a doxiciclina, que
não é catabolizante. Doses muito elevadas de tetraciclina
podem causar alterações funcionais tubulares como acido-
se ou até mesmo quadros semelhantes à síndrome de Fan-
coni. Tetraciclinas reduzem a excreção de carbonato de lí-
tio e portanto podem causar intoxicação aguda pelo lítio.
Existem alguns raros casos descritos de NIA após uso de
tetraciclinas. Demeclociclina, utilizada no tratamento de
hiponatremia dilucional, pode causar redução da função
renal em pacientes com cirrose hepática ou insuficiência
cardíaca congestiva, possivelmente por depleção de volu-
me extracelular através da diminuição da sensibilidade
tubular ao hormônio antidiurético.
Rifampicina
Rifampicina é um antibiótico utilizado no tratamento de
tuberculose e de infecções estafilocócicas. IRA associada a
esta droga tem ocorrido quando a terapia é interrompida
por dias ou mesmo meses e reiniciada, embora alguns pa-
cientes tenham apresentado lesão renal durante tratamento
contínuo. O quadro clínico é peculiar, com dor lombar,
oligúria ou anúria de início abrupto, hematúria microscó-
pica e hipertensão associadas a fenômenos sistêmicos como
febre, náusea e vômitos, diarréia, cefaléia e mialgia. Histo-
logicamente a lesão mais freqüente é nefrite intersticial
aguda, mas casos de necrose tubular aguda, glomerulone-
frites proliferativas crescênticas, depósitos intratubulares
de pigmento, doença de cadeias leves e necrose de papila
também foram descritos. Podem ocorrer alterações tubu-
lares isoladas, como acidose tubular renal, glicosúria,
uricosúria, perda urinária exagerada de potássio e diabetes
insipidus nefritogênico. Excreção urinária de imunoglobu-
linas de cadeia leve ocorre na maioria dos pacientes rece-
bendo rifampicina, mesmo com função renal normal, su-
gerindo manuseio tubular inadequado de proteínas ou
alterações imunológicas. Estas alterações renais usualmen-
te desaparecem com a suspensão do antibiótico, mas exis-
tem casos de insuficiência renal irreversível. Os mecanis-
mos etiopatogênicos deste complexo conjunto de efeitos co-
laterais ainda não estão definidos. A detecção de anticor-
pos anti-rifampicina circulantes, a presença de descrições
de imunofluorescência renal positiva ao redor de túbulos
lesados e em membrana basal tubular, a ocorrência de
transformação linfocitária após contato com a droga e a
excreção urinária de imunoglobulinas de cadeias leves fa-
lam a favor de um mecanismo imunológico. Por outro lado,
os anticorpos anti-rifampicina não estão presentes em to-
dos os pacientes com reações adversas; pacientes com an-
ticorpos positivos podem evoluir sem complicações e a
imunofluorescência renal dos indivíduos afetados é qua-
se sempre negativa.
Sulfonamidas
Quando estas drogas começaram a ser utilizadas, na
década de 40, sua baixa solubilidade provocava casos de
IRA por deposição intratubular de cristais ou mesmo por
formação de cálculos, com quadros clínicos caracterizados
por hematúria (micro- ou macroscópica), cristalúria,
oligoanúria e cólicas renais. O advento de compostos mais
solúveis em água fez com que esse tipo de lesão pratica-
mente desaparecesse. No entanto, o uso recente de doses
elevadas desses antibióticos no tratamento de doenças in-
fecciosas ligadas à síndrome da imunodeficiência adqui-
rida levou ao ressurgimento dessa forma de nefrotoxicida-
de, pois os metabólitos dessas drogas podem precipitar em
pH urinário inferior a 5,5. Estas alterações renais podem
ser evitadas ou revertidas com hidratação adequada e al-
calinização urinária, evitando a saturação e a precipitação
desses compostos na urina.
SULFADIAZINA. É utilizada em conjunto com pirime-
tamina no tratamento de encefalite por toxoplasma. Pode
causar IRA por precipitação intratubular ou formação de
cálculos radiotransparentes do seu metabólito primário,
acetilsulfazina. Pode também provocar nefrite intersticial
aguda.
SULFAMETOXAZOL/TRIMETOPRIM. Quando utili-
zado em doses elevadas no tratamento de infecção pulmo-
nar por Pneumocystis carinii pode também provocar lesão
renal por cristalúria e formação de cálculos a partir de seu
metabólito pouco solúvel. Causa com maior freqüência
 capítulo 24
IRA por reações de hipersensibilidade com diagnóstico his-
tológico de nefrite intersticial aguda, às vezes com a pre-
sença de granulomas não-caseosos. O trimetoprim pode
causar elevação da creatininemia e hipercalemia na presen-
ça de filtração glomerular normal por interferir com pro-
cessos tubulares de secreção de creatinina e transporte de
potássio.
Pontos-chave:
Prevenção da nefrotoxicidade das
sulfonamidas
• Manter hidratação adequada
• Alcalinizar a urina
Quinolonas
Esta classe de antibióticos (norfloxacin, ciprofloxacin,
ofloxacin, pefloxacin, levofloxacin, etc.) vem sendo bastan-
te utilizada devido ao seu amplo espectro e flexibilidade
de administração, pois pode-se iniciar o tratamento por via
parenteral e prossegui-lo por via oral. Experimentalmen-
te as quinolonas podem causar lesão renal através de pre-
cipitação urinária da droga e/ou metabólitos com magné-
sio e proteínas causando obstrução intra-renal e processo
inflamatório na parede tubular. No entanto, esta forma de
nefrotoxicidade é clinicamente rara, possivelmente porque
a precipitação de cristais da droga ocorre em urina alcali-
na, dificilmente existente em humanos. Mesmo quando
cristalúria foi induzida em voluntários normais através de
alcalinização urinária, não se evidenciaram efeitos adver-
sos sobre a função renal. Por outro lado, casos de nefrite
intersticial aguda têm sido descritos em pacientes receben-
do ciprofloxacin e em pelo menos um paciente recebendo
norfloxacin. Surgimento de vasculites também tem sido
associado às quinolonas, e existem relatos de casos de vas-
culite renal após uso de ciprofloxacin ou ofloxacin.
Polimixinas
Esta classe de drogas é representada pela polimixina B
e pelo colistin (polimixina E). São antibióticos utilizados
por via parenteral quase exclusivamente para tratamento
de bactérias Gram-negativas multirresistentes, especial-
mente Pseudomonas. Os efeitos colaterais mais importan-
tes destas drogas são nefrotoxicidade e neurotoxicidade,
havendo relato de IRA em aproximadamente 20% dos
pacientes tratados. A histologia renal mostra necrose tu-
bular aguda ou pode ser normal. Mesmo após a interrup-
ção do antibiótico pode continuar a haver queda da filtra-
ção glomerular por aproximadamente uma semana.
Pentamidina
Pentamidina, por via endovenosa ou por aerossol, é uti-
lizada no tratamento de pneumonias causadas por Pneu-
457
mocystis carinii. IRA tem complicado de 25 até 95% dos tra-
tamentos por via endovenosa e muito raramente os trata-
mentos por aerossol. Apesar de sua excreção renal ser re-
duzida, a pentamidina acumula-se no tecido renal após
múltiplas doses. A IRA, geralmente não-oligúrica, costu-
ma ocorrer após a primeira semana de tratamento e pode
ser grave o bastante para necessitar de diálise. O exame de
urina pode mostrar leucocitúria, hematúria e proteinúria
com formação de cilindros. A interrupção do uso da dro-
ga associa-se a melhora progressiva da função renal. O
mecanismo de nefrotoxicidade da pentamidina é desco-
nhecido. Além de queda da filtração glomerular, a droga
induz lesão tubular, provocando quadros clínicos de hipo-
calcemia, hipomagnesemia com fração de excreção de
magnésio elevada e hipercalemia.
Dapsona
Esta droga, utilizada profilaticamente contra Pneumocys-
tis carinii, é causa rara de lesão nefrotóxica. Casos de IRA
foram descritos associados a doses maciças da droga, a
necrose de papila e a hemólise intravascular.
AGENTES ANTIFÚNGICOS
Anfotericina B
É um antibiótico produzido a partir do Streptomyces
nodosus, que age através da formação de complexos com
as moléculas de esterol na membrana celular dos fungos,
aumentando a sua permeabilidade e causando seu rompi-
mento. Desde a sua introdução, em 1950, permanece como
o mais efetivo agente antifúngico disponível. Tem grande
relevância clínica atual, pois a partir da década de 80 hou-
ve aumento significativo da incidência de infecções intra-
hospitalares por fungos graças a doenças como a síndro-
me da imunodeficiência adquirida e ao incremento do
número de pacientes imunossuprimidos por causa de
transplantes de órgãos e uso de quimioterapia.
As mesmas propriedades que a tornam tão efetiva con-
tra os fungos fazem com que a anfotericina seja tóxica para
diversos tecidos, incluindo o rim. Os mecanismos fisiopa-
togênicos da nefrotoxicidade da anfotericina são múltiplos.
A droga liga-se às moléculas de esterol das células epiteli-
ais, aumentando a sua permeabilidade a água e solutos,
provocando alterações estruturais e funcionais. Experimen-
talmente causa vasoconstrição sistêmica e da arteríola afe-
rente, que parece ocorrer independentemente de ativação
do feedback túbulo-glomerular. Esta ação vascular é endo-
télio-independente e cálcio-dependente e pode ser bloque-
ada por teofilina, pelo peptídeo atrial natriurético e por blo-
queadores do canal de cálcio. Expansão com cloreto de
sódio em ratos tratados com anfotericina previne as alte-
rações glomerulares mas não as tubulares, indicando exis-
tirem mecanismos de nefrotoxicidade diferentes para as
células vasculares e tubulares.
Nefrotoxicidade ocorre em até 80% dos pacientes trata-
dos com anfotericina. A lesão é dependente tanto da dose
458 Nefropatia Tóxica e Tubulointersticial
diária quanto da dose acumulada da droga. Doses cumu-
lativas maiores do que 2 a 3 gramas provocam invariavel-
mente disfunção renal. Outros fatores de risco associados
a maior nefrotoxicidade são idade avançada, sexo mascu-
lino, obesidade, insuficiência renal crônica, uso concomi-
tante de outras drogas nefrotóxicas (especialmente ciclos-
porina e amicacina), uso simultâneo de diuréticos, deple-
ção salina, hipocalemia e hipomagnesemia. A anfoterici-
na causa lesão tubular direta (perda da capacidade de con-
centração e acidificação urinárias e perda urinária excessi-
va de eletrólitos) e alterações da hemodinâmica renal (au-
mento da resistência vascular renal, queda da filtração glo-
merular e do fluxo plasmático renal). Clinicamente a ne-
frotoxicidade manifesta-se por poliúria, hipocalemia, hipo-
magnesemia, acidose tubular distal e por insuficiência re-
nal aguda não-oligúrica levando à queda da filtração glo-
merular. O quadro geralmente manifesta-se após alguns
dias do início do uso da droga, porém pode ocorrer após
semanas de tratamento. O exame de urina é pouco carac-
terístico, podendo apresentar hematúria, leucocitúria, cé-
lulas tubulares, proteinúria e cilindros. O quadro histoló-
gico é de necrose tubular aguda tóxica com dilatação tu-
bular, necrose e calcificação dos túbulos proximais e dis-
tais e vacuolização inespecífica de pequenas e médias ar-
térias e arteríolas. As alterações de função renal são usual-
mente reversíveis com a suspensão do medicamento. Esta
melhora pode demorar meses, especialmente se doses cu-
mulativas maiores do que 4 gramas forem empregadas.
Insuficiência renal crônica já foi descrita em pacientes sub-
metidos a repetidas exposições à anfotericina.
Considerando-se a alta prevalência clínica de nefrotoxi-
cidade com esta droga, a procura de medidas de proteção
tornou-se obrigatória. O uso de manitol ou de furosemida
em pacientes não foi efetivo e a eficácia clínica dos bloquea-
dores de canal de cálcio não foi comprovada. A manobra de
proteção comprovadamente mais eficaz para pacientes re-
Quadro 24.2 Fatores de risco para a nefrotoxicidade
por anfotericina
MODIFICÁVEIS
• Dose diária elevada
• Dose cumulativa elevada
• Depleção salina
• Uso simultâneo de diuréticos
• Uso simultâneo de outras drogas nefrotóxicas
• Hipocalemia
• Hipomagnesemia
NÃO-MODIFICÁVEIS
• Idade avançada
• Sexo masculino
• Insuficiência renal crônica
• Obesidade
cebendo anfotericina é a expansão de volume extracelular.
Estudos clínicos mostraram prevenção, e mesmo recupera-
ção, da queda da filtração glomerular induzida por anfote-
ricina com o uso de suplementação de cloreto de sódio, ge-
ralmente por via endovenosa. Com os dados atualmente dis-
poníveis é razoável propor, desde que as condições clínicas
do paciente permitam, a administração diária de 150 mEq de
cloreto de sódio (1 litro de solução de cloreto de sódio a 0,9%),
começando um dia antes ou no dia do início do tratamento
com anfotericina, como medida básica de prevenção. Esta
manobra, no entanto, não previne as alterações tubulares, e
pacientes recebendo solução salina apresentaram hipocale-
mia mais pronunciada do que pacientes controle.
Outra forma possível para minimizar a nefrotoxicida-
de da anfotericina é a manipulação das formulações far-
macológicas para sua administração. A anfotericina é ex-
tremamente hidrófoba e o veículo normalmente utilizado
na preparação da droga, o deoxicolato de sódio, tem pro-
priedades nefrotóxicas. Trabalhos clínicos e experimentais
mostraram menor nefrotoxicidade hemodinâmica e tubu-
lar quando a anfotericina foi diluída em soluções de lípi-
des utilizadas para nutrição parenteral ao invés de soro
glicosado. Na mesma linha de raciocínio, desenvolveram-
se três novas formulações comerciais com o intuito de
melhorar a toxicidade sem perda de eficácia: anfotericina
em complexo lipídico, anfotericina em dispersão coloidal
e anfotericina em preparação lisossomal. As três prepara-
ções parecem ser menos tóxicas do que a formulação con-
vencional do antibiótico, mas apresentam custo expressiva-
mente mais elevado. Das três, é a preparação lisossomal que
reuniu o maior número de evidências comprovando signi-
ficativa redução da nefrotoxicidade (tanto a nível de creati-
nina quanto a nível de potássio) sem prejuízo da eficácia.
Pontos-chave:
• Nefrotoxicidade depende da dose diária e
da dose total
• Causa hipocalemia, hipomagnesemia,
acidose e poliúria
• Expansão salina previne queda da filtração
glomerular, mas não a hipocalemia
• Existem fatores de risco modificáveis
• Dissolução em lípides pode atenuar a
nefrotoxicidade
• Preparação lisossomal é menos nefrotóxica,
porém cara
AGENTES ANTIVIRAIS
Aciclovir e Ganciclovir
Aciclovir é um nucleosídeo análogo da guanosina que
é fosforilado no interior da célula e inibe de forma seletiva
a DNA-polimerase. É utilizado no tratamento de infecções
 capítulo 24
por vírus da varicela zoster e herpes simples, principalmen-
te em doentes imunossuprimidos. A droga é excretada
inalterada pelos rins, em parte através da filtração glome-
rular e principalmente através de secreção tubular proxi-
mal. A dosagem dos níveis teciduais de aciclovir mostrou
que a sua concentração em tecido renal é até 10 vezes su-
perior à plasmática. Nefrotoxicidade tem ocorrido em 12
a 16% dos pacientes tratados com este agente antiviral,
manifestando-se geralmente como IRA não-oligúrica que
se instala no primeiro ou segundo dia de tratamento. Po-
dem ocorrer cólica renal, náuseas e vômitos, hematúria e
leucocitúria. Embora alguns pacientes tenham necessita-
do de diálise, o quadro é geralmente reversível com a in-
terrupção do uso da droga e hidratação do paciente. A
ocorrência de lesão renal parece relacionada à dose, velo-
cidade e via de administração da droga, ao estado de hi-
dratação e função renal prévia do paciente, bem como ao
uso concomitante de outros agentes nefrotóxicos. Infusões
rápidas, endovenosas, de dosagens maiores do que 500
mg/m2, níveis séricos superiores a 20 mg/ml e depleção
de volume intravascular são os fatores de risco mais im-
portantes para a IRA causada pelo aciclovir. A patogêne-
se da lesão renal ainda não está bem determinada. A baixa
solubilidade da droga e a presença de cristalúria (cristais
birrefringentes em forma de agulha) em pacientes tratados
com aciclovir levou à hipótese de que a nefrotoxicidade seja
causada por precipitação intraluminal da substância em
ductos coletores renais. Infelizmente, descrições histológi-
cas da lesão são raras e não comprovaram de forma defini-
tiva a presença de cristais obstruindo a luz tubular. Traba-
lhos experimentais mostraram que o aciclovir pode causar
insuficiência renal associada a alterações tubulares proxi-
mais e distais. A droga causou poliúria, fosfatúria e hipo-
fosfatemia, perda urinária aumentada de sódio e potássio e
resistência à ação do hormônio antidiurético, sugerindo que
a gênese da IRA causada por aciclovir deva ser bem mais
complexa do que simples obstrução intratubular. A preven-
ção clínica da lesão deve ser feita através de hidratação ade-
quada antecedendo o uso da droga e evitando-se infusões
endovenosas rápidas (em menos de 60 minutos).
O ganciclovir é um agente estruturalmente similar ao
aciclovir, mais efetivo contra citomegalovírus, que tem
demonstrado nefrotoxicidade bastante reduzida.
Cidofovir
É um nucleosídeo análogo da citosina ativo contra ví-
rus herpes e que tem sido usado no tratamento de retinite
por citomegalovírus em pacientes com síndrome da imu-
nodeficiência adquirida. É excretado, de forma intacta, por
filtração glomerular e secreção tubular. O seu maior efeito
colateral é nefrotoxicidade dose-dependente. A droga pro-
voca elevação da creatinina, proteinúria e síndrome de
Fanconi. A sua toxicidade pode ser atenuada por adminis-
tração simultânea de solução salina e probenicida, que blo-
queia a sua secreção tubular.
459
Foscarnet
É um agente antiviral utilizado por via endovenosa em
infecções por citomegalovírus em pacientes imunossupri-
midos. Pode ser usado localmente para tratamento de her-
pes genital. Age inibindo a DNA polimerase em vírus her-
pes, a RNA polimerase dos vírus influenza e a transcrip-
tase reversa dos retrovírus. A droga não é metabolizada,
depositando-se no esqueleto e sendo excretada de forma
inalterada na urina. Foscarnet é extremamente nefrotóxi-
co, causando IRA em até 66% dos pacientes tratados. O fato
de ser utilizado em doentes graves, muitas vezes receben-
do administração concomitante de outros agentes nefro-
tóxicos, poderia explicar em parte a sua alta taxa de nefro-
toxicidade. No entanto, em um estudo retrospectivo envol-
vendo 56 pacientes demonstrou-se que 40% dos indivídu-
os que desenvolveram IRA com foscarnet não estavam
utilizando outros agentes nefrotóxicos, confirmando o seu
alto índice de nefrotoxicidade. A lesão renal costuma ma-
nifestar-se por elevação dos níveis de uréia e creatinina
durante a primeira semana de tratamento, e pode evoluir
para IRA grave, necessitando de diálise, em 10 a 15% dos
pacientes. Foscarnet causa hipomagnesemia, e acidose tu-
bular renal e quadros de extrema poliúria (7 a 8 litros/dia)
já foram descritos, indicando lesão tubular. A interrupção
da droga faz com que ocorra melhora total ou parcial da
função renal, o que pode demorar até meses. Os poucos
resultados anatomopatológicos disponíveis mostram ne-
crose tubular aguda grave ou fibrose intersticial e deposi-
ção de cristais no tufo glomerular. A etiopatogenia da dis-
função renal causada pelo foscarnet não está esclarecida.
Como ocorre com outros agentes nefrotóxicos, desidrata-
ção, insuficiência renal prévia e uso concomitante de ou-
tras drogas lesivas ao rim potencializam a ocorrência de
IRA por foscarnet. Em um estudo prospectivo a adminis-
tração de 2,5 litros/dia de cloreto de sódio antes e durante
a administração da droga reduziu drasticamente a ocorrên-
cia de nefrotoxicidade.
Inibidores da Protease
Estas drogas assumiram grande importância devido ao
seu sucesso na terapêutica de pacientes portadores da sín-
drome da imunodeficiência adquirida. Existem quatro ini-
bidores da protease aprovados para uso clínico: indinavir,
ritonavir, saquinavir e nelfinavir. Destes, pelo menos dois,
o indinavir e o ritonavir, têm quadros de nefrotoxicidade
relevante descritos.
Indinavir é o inibidor de protease mais comumente uti-
lizado. Aproximadamente 20% da droga é excretada de
forma inalterada na urina. O sal de indinavir é muito pou-
co solúvel em água, fazendo com que haja precipitação
intra-renal ou urinária, com formação de cristais. Esta cris-
talúria pode ser assintomática ou apresentar-se clinicamen-
te como dor lombar ou no flanco, litíase renal, cólica
nefrética ou disúria e urgência miccional. Os cálculos de
indinavir não foram visualizados em radiografias abdomi-
460 Nefropatia Tóxica e Tubulointersticial
nais ou tomografias computadorizadas em aproximada-
mente metade das vezes. IRA oligúrica (associada ou não
a cálculos obstrutivos), elevação de creatinina, nefrite in-
tersticial e proteinúria também têm sido observadas em
pacientes utilizando esta droga. Biópsias renais desses ca-
sos revelaram fibrose e nefrite intersticial, atrofia tubular,
preenchimento da luz tubular por cristais e hipercelulari-
dade mesangial. É provável que a etiopatogenia da lesão
esteja ligada à precipitação da droga no parênquima renal.
O fator de risco mais importante para a nefrotoxicidade do
indinavir é obviamente desidratação. Pacientes tratados
com este inibidor de protease devem ser orientados a be-
ber 1 a 2 litros de fluido por dia, previamente à ingestão
da droga, para prevenção da lesão renal.
Nefrotoxicidade também foi descrita com o ritonavir,
ocorrendo precocemente (até três dias após a introdução
do medicamento) e manifestando-se por elevação de crea-
tinina em diversos pacientes e pelo menos um caso de IRA
dependente de diálise. Os mecanismos etiopatogênicos e
a histologia desta lesão renal são ainda desconhecidos.
Nefrotoxicidade do Meio de Contraste
Radiológico
Meios de contraste iodado são amplamente utilizados
em diversos procedimentos radiológicos, como angiogra-
fias, urorradiologia e tomografias computadorizadas. A
incidência da nefrotoxicidade atribuída ao seu uso vai de
0 a 90%. Esta enorme variação deve-se a particularidades
inerentes à população estudada, a diferenças na definição
de lesão renal, ao intervalo de tempo transcorrido entre o
uso do contraste e o estudo da função renal e à sensibili-
dade dos métodos usados para avaliar as alterações renais.
Considerando-se que aproximadamente 10 milhões de
procedimentos com o uso de contraste intravascular são
realizados anualmente nos Estados Unidos, mesmo uma
incidência de 0,1% significaria 10.000 casos de nefropatia
por contraste/ano. O estudo deste problema pela óptica do
universo de pacientes com queda aguda da função renal
mostra que o uso de contraste tem sido relacionado como
fator etiopatogênico em 10 a 15% dos casos de IRA intra-
hospitalar. De fato, a análise dos pacientes atendidos na
década de 90 pelo Grupo de IRA do HC-FMUSP revelou
que o contraste, isoladamente ou em associação com ou-
tras drogas, foi responsável por aproximadamente 9% de
todos os casos de IRA atendidos e por aproximadamente
25% dos casos de IRA causada por agentes nefrotóxicos.
A fisiopatologia da nefrotoxicidade por contraste é ain-
da mal definida. O rim normal é extremamente resistente
à sua ação lesiva, e modelos animais foram obtidos ape-
nas quando outros mecanismos de agressão renal, como
insuficiência cardíaca, desidratação, hipercolesterolemia
ou uso de indometacina, foram somados à administração
da droga. A lesão parece ser multifatorial, e os principais
mecanismos aventados para a sua patogênese são altera-
ções hemodinâmicas, lesão das células tubulares e obstru-
ção intraluminal. A administração de contraste induz res-
posta bifásica na vasculatura renal. Há vasodilatação pre-
coce e fugaz, seguida por vasoconstrição prolongada, que-
da do fluxo plasmático renal e da FG. Este fenômeno pa-
rece ser dependente do íon cálcio, pois pode ser bloquea-
do por bloqueadores de canal de cálcio mas não por alfa-
bloqueadores. O sistema das prostaglandinas também
pode estar envolvido: estudos experimentais identificaram
diminuição no nível de prostaglandinas vasodilatadoras,
e a vasoconstrição é agravada pela indometacina. Outros
possíveis mediadores são a adenosina, pois teofilina pre-
vine a vasoconstrição induzida pelo contraste, e liberação
aumentada de endotelina, que tem sido demonstrada tan-
to experimental como clinicamente após o uso de contras-
te. Trabalhos recentes mostraram potencialização da nefro-
toxicidade do contraste através do bloqueio da formação
de óxido nítrico ou proteção com o uso de L-arginina em
modelos experimentais. Os meios de contraste podem in-
duzir alterações reológicas em hemácias, induzindo a sua
agregação e potencializando a queda de fluxo sanguíneo
a nível de microcirculação. As evidências de lesão tubular
direta são a presença de enzimúria em pacientes e animais
de experimentação e as perturbações na respiração celu-
lar em modelos in vitro, induzidas pelo contraste. Outra
forma de lesão tubular seria a decorrente da precipitação
intraluminal de proteínas de Tamm-Horsfall, de cristais de
oxalato ou de urato após a infusão de meio de contraste.
A alteração estrutural renal provocada pelo contraste é
mal caracterizada, devido à ausência de estudos anatomo-
patológicos adequados. Vacuolização citoplasmática de
células tubulares proximais (“nefrose osmótica”) foi encon-
trada retrospectivamente em 20% das biópsias de pacien-
tes submetidos a contraste iodado de alto poder osmótico.
Esta alteração estava presente tanto em pacientes com fun-
ção renal rebaixada como naqueles com função renal nor-
mal, e portanto não parece ser específica para a nefrotoxi-
cidade do contraste. Mais recentemente, foi descrita tam-
bém após administração de contraste de baixa osmolalida-
de. Lesões compatíveis com necrose tubular aguda já fo-
ram encontradas em pacientes com nefropatia por contras-
te, e necrose da porção espessa ascendente medular da alça
de Henle foi descrita em animais submetidos à infusão de
meio de contraste.
A incidência da nefropatia por contraste está intima-
mente ligada à presença de fatores de risco para o seu de-
senvolvimento. Dentre esses, o mais importante é, sem
dúvida, insuficiência renal prévia. O risco de desenvolvi-
mento de nefropatia está diretamente correlacionado ao
grau de insuficiência renal, isto é, quanto menor a função
renal basal, maior a incidência de nefrotoxicidade. Diabe-
tes também tem sido considerado um fator de risco inde-
pendente para a nefropatia por contraste. No entanto, es-
tudos prospectivos não encontraram maior incidência de
 capítulo 24
nefrotoxicidade em grupos de pacientes diabéticos com
função renal normal quando comparados a indivíduos não-
diabéticos. Por outro lado, o risco de nefrotoxicidade e a
gravidade da lesão renal são nitidamente maiores em dia-
béticos com função renal rebaixada. Em indivíduos diabé-
ticos com insuficiência renal leve a moderada a incidência
de nefropatia por contraste é de 9 a 40%, e em pacientes
diabéticos com insuficiência renal grave pode chegar até a
90%. Além disso, estes pacientes apresentam quedas da FG
mais intensas para qualquer nível de elevação de creatini-
na pré-contraste do que pacientes não-diabéticos. Outros
fatores de risco que têm sido associados ao desenvolvimen-
to de nefrotoxicidade pelo contraste são idade avançada,
depleção de volume intravascular, insuficiência cardíaca,
infusão de volume de contraste maior do que 125 ml, ex-
posição repetida ao contraste, uso concomitante de outras
drogas nefrotóxicas, proteinúria, hiperuricemia, hepatopa-
tia e mieloma múltiplo.
O quadro clínico da nefropatia por contraste varia de
alterações leves na função renal a IRA dependente de di-
álise. A lesão manifesta-se por elevação da creatinina sé-
rica 48 a 72 horas após a injeção do contraste, com volta
aos valores basais entre o 7.º e o 10.º dia pós-exposição.
Casos de IRA prolongada, com duração de 2 a 4 semanas,
podem ocorrer. O exame de urina “típico” tem células do
epitélio tubular, cilindros granulosos e ocasionalmente
cristais de oxalato de cálcio ou de urato. A fração de ex-
creção de sódio pode ser baixa (< 1%), assim como a con-
centração urinária de sódio. Em condições normais de
função renal o nefrograma deve ser mínimo ou ausente 6
horas após a infusão do meio de contraste. A persistência
de nefrograma 24 a 48 horas após a administração de con-
traste é um indicador sensível para a ocorrência de nefro-
Quadro 24.3 Fatores de risco para a
nefrotoxicidade por contraste
DEFINIDO
• Insuficiência renal prévia
PROVÁVEIS
• Diabetes
• Desidratação
• IRA por contraste prévia
• Mieloma
• Quantidade do contraste
• Insuficiência cardíaca
POSSÍVEIS
• Idade
• Vasculopatia
• Proteinúria
• Hiperuricemia
• Hepatopatia
461
patia por contraste. Por outro lado, a especificidade do
nefrograma permanente para o diagnóstico de nefropatia
por contraste é limitada, com aproximadamente 20% de
resultados falso-positivos. A intensidade da lesão renal
causada pelo contraste está relacionada à presença de fa-
tores de risco, especialmente à função renal basal do indi-
víduo. Indivíduos com função renal pré-contraste normal
ou pouco alterada podem apresentar quedas da filtração
glomerular de até 30%, com elevações discretas ou mode-
radas da creatinina sérica, sem oligúria, necessidade de
diálise ou outras repercussões clínicas. Em trabalho reali-
zado pelo Grupo de IRA do HC-FMUSP, observou-se
queda de aproximadamente 20% na FG de pacientes com
depuração de creatinina basal de 82 ± 39 ml/min (média
± desvio padrão) 72 horas após uso de contraste, com com-
pleta normalização após uma semana. Por outro lado,
pacientes com déficit moderado a grave da função renal
basal, e particularmente indivíduos diabéticos com grau
avançado de lesão renal, podem desenvolver insuficiên-
cia renal grave, oligúrica e diálise-dependente. Esta le-
são pode ser irreversível (na nossa casuística isto tem
ocorrido em aproximadamente 4% dos pacientes), deter-
minando a inclusão do paciente em programa crônico de
diálise.
PREVENÇÃO DA NEFROPATIA POR
CONTRASTE
Inúmeras medidas têm sido propostas para a preven-
ção da nefrotoxicidade por contraste. A mais óbvia, e fre-
qüentemente esquecida, é a sua não-utilização. Em paci-
entes de alto risco os exames contrastados devem ser subs-
tituídos, sempre que possível, por outros métodos diagnós-
ticos. Neste sentido, é vital a identificação adequada des-
tes pacientes e o questionamento da real necessidade e
utilidade do exame. É importante lembrar que pacientes
com pouca massa muscular podem ter FG consideravel-
mente rebaixada na presença de valores de creatinina sé-
rica “normais”.
É absolutamente essencial assegurar-se de que indiví-
duos de risco para nefrotoxicidade pelo contraste estejam
convenientemente hidratados antes da realização do exa-
me. Entre as medidas ativas de prevenção da nefropatia por
contraste a mais consistentemente efetiva do ponto de vis-
ta clínico é a expansão do volume extracelular. Esta expan-
são deve ser feita com solução salina (50 a 100 ml de NaCl
0,9% por hora), deve ser iniciada ao redor de 12 horas an-
tes do procedimento e deve ser mantida por aproximada-
mente 12 horas após a infusão do contraste. O objetivo
desta expansão é tanto evitar a nefrotoxicidade como
minimizá-la ao máximo em pacientes de alto risco, evitan-
do a necessidade de diálise ou a instalação de lesão renal
irreversível. Outras medidas universalmente preconizadas
para pacientes de alto risco são a utilização da menor quan-
tidade possível de contraste, evitar a exposição repetida em
intervalos de tempo curtos ou enquanto a creatinina não
462 Nefropatia Tóxica e Tubulointersticial
retornar aos seus valores basais e suspender a utilização
de drogas nefrotóxicas com potencial de causar alterações
hemodinâmicas renais, como antiinflamatórios não-hor-
monais, ciclosporina, etc.
Os novos contrastes não-iônicos, de baixa osmolalida-
de, causam indubitavelmente menos reações alérgicas e
alterações cardiovasculares. A sua eficácia em relação à
redução da incidência de nefrotoxicidade foi demonstra-
da de maneira significativa apenas em pacientes diabéti-
cos com insuficiência renal prévia.
A manutenção de alto fluxo urinário através do uso de
furosemida e/ou manitol é outra medida profilática que
tem sido recomendada. No entanto, trabalhos prospecti-
vos bem conduzidos não só não demonstraram proteção
com o uso de diuréticos, como até mesmo encontraram pi-
ora de função renal em pacientes que os utilizaram. A uti-
lização destas drogas pode ser deletéria se ocorrer desidra-
tação por diurese excessiva associada a reposição volêmi-
ca inadequada, e o seu uso em associação com contraste
está contra-indicado.
Existem também estudos clínicos e experimentais mos-
trando proteção contra a nefrotoxicidade do contraste atra-
vés do uso prévio ou simultâneo de dopamina, bloquea-
dores dos canais de cálcio (nifedipina, nitrendipina), anta-
gonistas da adenosina (teofilina), fator atrial natriurético,
prostaglandina E1 por via endovenosa, L-arginina e N-ace-
tilcisteína por via oral. Em um estudo clínico recente o uso
de bloqueadores dos receptores de endotelina em pacien-
tes com insuficiência renal crônica agravou, ao invés de
melhorar, a nefrotoxicidade induzida pelo contraste. Ten-
tativas de reduzir nefrotoxicidade em pacientes com lesão
renal prévia através de retirada do meio de contraste por
hemodiálise imediatamente após o seu uso não obtiveram
resultados favoráveis consistentes.
Pontos-chave:
• Creatinina eleva-se após 48 a 72 horas do
uso do contraste
• Fator de risco melhor definido: insuficiência
renal prévia
• Insuficiência renal prévia mais diabetes:
aumenta o risco de nefrotoxicidade
• Em pacientes de alto risco: considerar o uso
de exames sem contraste
• Melhor medida preventiva: expansão com
solução salina
• Contraste não-iônico: menos
nefrotoxicidade em diabéticos com
creatinina elevada
• Não usar diuréticos para prevenção da
nefrotoxicidade
Nefrotoxicidade dos Antiinflamatórios
Não-hormonais
A alta eficácia dos antiinflamatórios não-hormonais
(AINHs) como agentes analgésicos e anti-reumáticos faz
com que estas drogas estejam entre as mais largamente
utilizadas no mundo nos dias de hoje. Calcula-se que apro-
ximadamente 50 milhões de pessoas tomem algum tipo de
AINH por dia nos Estados Unidos. Os efeitos colaterais
mais comuns destas drogas são a nível gastrointestinal,
porém a grande disseminação de seu uso fez com que os
seus efeitos nefrotóxicos também se tornassem evidentes.
Em uma série de 393 pacientes com IRA seguidos pelo
Grupo de IRA do HC-FMUSP, os AINHs estiveram en-
volvidos na etiopatogenia da lesão renal em pelo menos
6% dos casos. Trabalhos epidemiológicos bem conduzi-
dos demonstraram que indivíduos tomando AINH têm
risco significativamente aumentado para internação por
IRA. Estas drogas podem determinar diferentes tipos de
lesão renal, compreendendo desde alterações funcionais
até lesões estruturais irreversíveis em tecido renal (v.
Quadro 24.4).
Quadro 24.4 Lesões renais possíveis causadas por
antiinflamatórios não-hormonais
• IRA mediada por vasoconstrição renal
• Nefrite intersticial aguda acompanhada por síndrome
nefrótica
• Dor lombar e hematúria
• Necrose cortical
• Síndrome nefrótica sem IRA
• Necrose de papila
• Insuficiência renal crônica
• Retenção de sódio
• Hipercalemia
• Hipertensão
IRA HEMODINAMICAMENTE MEDIADA
É a manifestação de nefrotoxicidade mais comumente
associada aos AINHs. Está ligada à capacidade de bloqueio
da ciclooxigenase e conseqüente diminuição da síntese
renal de prostaglandinas, que é comum a todos os diferen-
tes AINHs. Em condições normais de volemia e fluxo san-
guíneo renal, as prostaglandinas têm participação reduzi-
da na manutenção da função renal. No entanto, quando
substâncias vasoconstritoras intra-renais como angioten-
sina II, catecolaminas e hormônio antidiurético são libera-
das, a produção de prostaglandinas vasodilatadoras, par-
ticularmente PGI2 e PGE2, torna-se essencial para a mo-
dulação do tônus vascular renal e adequação da filtração
glomerular. Nesta situação, o bloqueio da síntese de pros-
taglandinas pelos AINHs pode resultar em quedas dra-
 capítulo 24
máticas e abruptas da função renal, que se manifestam cli-
nicamente como IRA.
As situações de risco para o desenvolvimento desta for-
ma de nefrotoxicidade por AINHs podem ser divididas
esquematicamente em dois grandes grupos. No primeiro,
os episódios de aumento de atividade vasoconstritora es-
tão ligados a circunstâncias onde o volume sanguíneo efe-
tivo absoluto ou relativo está diminuído. Enquadram-se
nesta categoria os pacientes com hemorragias, hipovole-
mias de causas diversas (diarréia, vômitos, excesso de in-
gestão alcoólica, exercício físico extenuante, etc.), depleta-
dos em sal, em uso de diuréticos, hipotensos, com insufi-
ciência cardíaca congestiva, cirróticos (principalmente com
ascite), nefróticos, sépticos e em pós-operatório (onde se
somam os efeitos da anestesia com seqüestros de volume
em “terceiro espaço”). O segundo grupo engloba situações
em que apesar do volume sanguíneo estar normal ou mes-
mo elevado, as prostaglandinas são importantes para a
manutenção da função renal. São os pacientes com insufi-
ciência renal crônica, idosos (mais de 65 anos), diabéticos,
hipertensos, com quadros urológicos obstrutivos, em uso
de outros agentes nefrotóxicos que provocam vasoconstri-
ção renal (contraste, ciclosporina, tacrolimus) ou de dro-
gas que alterem a hemodinâmica renal, como os bloquea-
dores de enzima de conversão e os bloqueadores de recep-
tor AT1 da angiotensina II.
A IRA desencadeada pelos AINHs nestas situações ca-
racteriza-se por elevação abrupta dos níveis séricos de uréia
e creatinina, oligúria, fração de excreção de sódio reduzi-
da (<1%) e sedimento urinário normal. Pode existir hiper-
calemia desproporcional ao nível de insuficiência renal. A
função renal costuma melhorar rapidamente com a suspen-
são do AINH. Necessidade de diálise é incomum, mas
pode ocorrer, assim como evolução para lesão renal irre-
versível. Existem descrições de IRA após uso endoveno-
so, oral e mesmo tópico dos AINHs.
Casos de IRA e insuficiência renal crônica irreversível
têm sido descritos em neonatos quando AINHs foram
administrados durante a gravidez ou nos primeiros dias
para fechamento do ducto arterioso ou como analgésicos.
Os novos antiinflamatórios que bloqueiam especifica-
mente a COX2 (celecoxib e rofecoxib) parecem ter poten-
cial nefrotóxico similar aos antiinflamatórios não-especí-
ficos. Já existe um número considerável de casos de IRA
descritos após o uso destas drogas por pacientes com fun-
ção renal prévia normal ou comprometida. Os fatores de
risco são semelhantes aos descritos para os AINHs mais
antigos.
IRA POR NEFRITE INTERSTICIAL AGUDA
COM SÍNDROME NEFRÓTICA
Esta forma de disfunção renal pelos AINHs é rara, po-
rém o grande número de pacientes expostos a estas dro-
gas fez com que mais de 100 casos com comprovação his-
tológica já tenham sido descritos na literatura. Pelo menos
463
20 AINHs diferentes foram associados a episódios de ne-
frite intersticial aguda (NIA), e é provável que esta seja uma
característica comum a esta classe de drogas. Proteinúria
nefrótica costuma ocorrer em mais de 80% desses pacien-
tes, tendo sido relacionada com maior freqüência ao uso
de fenoprofen, naproxen e ibuprofen. Já existem relatos de
casos associados aos novos inibidores específicos da COX2,
celecoxib e rofecoxib. Quando IRA e proteinúria maciça
desenvolvem-se concomitantemente em pacientes toman-
do AINHs, deve-se sempre suspeitar de nefrite interstici-
al. Os sintomas e sinais sistêmicos “clássicos” de NIA (fe-
bre, eosinofilia e rash cutâneo) estão presentes em menos
de 20% das vezes. Os pacientes costumam ser idosos, pre-
dominantemente do sexo feminino, com função renal ba-
sal normal ou alterada e em uso de AINHs por meses. O
nível de disfunção renal que acompanha esta síndrome é
variável, compreendendo desde insuficiência renal leve até
uremia grave, dependente de diálise. O sedimento uriná-
rio pode ser normal ou apresentar hematúria e leucocitúria,
além, é claro, de proteinúria. Manifestações extra-renais são
pouco freqüentes, porém quadros de hepatite, vasculite,
dor abdominal e diarréia já foram descritos. Usualmente
ocorre resolução da insuficiência renal e proteinúria com
a suspensão do uso da droga. Em alguns pacientes esta
remissão pode ser muito lenta, demorando meses. Embo-
ra na maioria dos casos a recuperação da função renal te-
nha sido completa, existem relatos de déficits permanen-
tes de função renal e evolução para insuficiência renal crô-
nica terminal. O resultado do uso de corticosteróides no
tratamento destes pacientes é controverso, como em outros
casos de NIA, e sua indicação deve ser analisada indivi-
dualmente, em função das características de cada caso.
Pode ocorrer recidiva da síndrome se o indivíduo for no-
vamente exposto ao AINH causador da lesão ou a outras
drogas da mesma classe.
A histologia renal típica destes pacientes mostra nefrite
intersticial aguda caracterizada por edema e infiltração
focal ou difusa do interstício renal por linfócitos, macrófa-
gos e eosinófilos. Os túbulos podem apresentar vacuoliza-
ção, degeneração celular, atrofia e focos de necrose. A pre-
sença de granulomas e células gigantes tem sido eventu-
almente descrita. O infiltrado celular é composto na sua
quase totalidade por linfócitos do tipo T, predominante-
mente CD8. Os glomérulos são normais, exceto pela fusão
de podócitos que está sempre presente nos pacientes com
síndrome nefrótica. Raramente, observou-se leve prolife-
ração mesangial ou depósitos mesangiais de material elé-
tron-denso. Em alguns poucos casos ocorreu a associação
de glomerulonefrite membranosa, nefrite intersticial e ne-
crose tubular aguda.
Os mecanismos geradores da associação de nefrite in-
tersticial com lesão glomerular não são claros. A lesão in-
tersticial tem sido atribuída a reação de hipersensibilida-
de tardia aos AINHs. A necessidade de exposição prolon-
gada à droga, a baixa prevalência dos sinais “clássicos” de
464 Nefropatia Tóxica e Tubulointersticial
hipersensibilidade e a predominância de linfócitos T no
infiltrado falam a favor desta hipótese. A patogênese da
alteração glomerular é ainda mais obscura. É possível que
ocorram alterações de permeabilidade da membrana ba-
sal glomerular em decorrência da ação local de citoquinas
liberadas pelos linfócitos infiltrantes, em uma situação
onde o efeito modulador negativo das prostaglandinas
sobre a função dos linfócitos T está ausente. A inibição da
ciclooxigenase poderia também estar desviando a metabo-
lização do ácido araquidônico para o ciclo da lipoxigena-
se e aumentando a produção de leucotrienes, que são subs-
tâncias com importante ação pró-inflamatória.
IRA COM DOR LOMBAR E HEMATÚRIA
O uso de suprofen foi associado ao desenvolvimento de
IRA acompanhada por hematúria macroscópica e dor lom-
bar de forte intensidade. Esta droga tem estrutura similar
ao diurético uricosúrico ticrinafen e, provavelmente, induz
lesão renal por obstrução tubular causada por precipita-
ção intraluminal de ácido úrico. O quadro de IRA pode
ocorrer após algumas doses ou mesmo após a primeira
tomada do medicamento, em indivíduos com função re-
nal normal, sem a presença de fatores de risco para o de-
senvolvimento de nefrotoxicidade por AINHs. O uso de
suprofen deve ser evitado, pois existem diversas alterna-
tivas de AINHs sem este efeito colateral.
IRA POR NECROSE CORTICAL
Existem relatos de casos de necrose cortical associados
ao uso de ibuprofen em pacientes sem fatores de risco para
o desenvolvimento de nefrotoxicidade por AINHs. Os
mecanismos desta lesão são obscuros.
SÍNDROME NEFRÓTICA SEM IRA
Aproximadamente 10% dos pacientes que desenvol-
vem lesão renal com o uso de AINHs podem apresentar
quadros de síndrome nefrótica por glomerulopatia de le-
sões mínimas após meses de uso da droga, sem a presen-
ça de nefrite intersticial ou IRA. O achado histopatológi-
co é característico, mostrando glomérulos normais ou dis-
creta hipercelularidade mesangial à microscopia óptica e
fusão de podócitos à microscopia eletrônica. Diversos ti-
pos de AINHs podem provocar esta alteração. A interrup-
ção da droga associa-se à remissão do quadro. Recidivas
espontâneas e progressão para glomerulosclerose focal,
mesmo com a suspensão do AINH, têm sido descritas. A
eficácia dos corticosteróides nesta forma de lesão é des-
conhecida.
O uso de diclofenaco, fenoprofen, cetoprofen, ibupro-
fen, tolmetin, piroxican e sulindac associou-se a alguns
casos de síndrome nefrótica onde o achado histológico foi
glomerulonefrite membranosa. A interrupção do uso do
AINH resultou em diminuição progressiva da proteinúria,
porém esta persistiu por meses em alguns pacientes.
INSUFICIÊNCIA RENAL CRÔNICA
Dados recentes sugerem que pacientes que tenham feito
uso prolongado de AINHs apresentam maior probabilida-
de de desenvolver insuficiência renal crônica (IRC). A lesão
desenvolve-se após meses ou anos de ingestão continuada
do medicamento. Idade avançada, sexo masculino, insufici-
ência cardíaca e hipoperfusão renal crônica têm sido aven-
tados como possíveis fatores de risco para sua instalação. Sua
fisiopatologia é mal definida. É possível que mecanismos
imunológicos desencadeados durante a fase aguda da nefri-
te intersticial causada pelos AINHs continuem ativados cro-
nicamente e, somados aos efeitos de fatores de crescimento
e citoquinas, produzam fibrose intersticial crônica. Até que
estudos prospectivos mais completos sejam realizados, é
prudente evitar o uso prolongado e regular destas drogas.
Necrose de papila renal tem sido associada ao uso de
AINHs. Fenilbutazona e indometacina são as drogas presen-
tes na maior parte dos casos, porém existem relatos desta
lesão em pacientes recebendo fenoprofen, ibuprofen, napro-
xen, ácido mefenâmico e piroxicam. Muitos desses indivídu-
os tomavam concomitantemente aspirina, fenacetina ou
múltiplos agentes analgésicos e apresentavam alterações da
função renal basal. Ao contrário dos usuários crônicos de
fenacetina, esses pacientes apresentaram predomínio do sexo
masculino, tomaram a droga segundo orientação médica e
não possuíam perfil psicológico característico. Isquemia da
medula renal é considerada como a alteração inicial na indu-
ção de necrose de papila, e os AINHs provocam diminuição
do fluxo sanguíneo medular através da ruptura do equilíbrio
do tônus vascular induzido pelo bloqueio da ciclooxigenase.
Este fenômeno é ainda mais significativo na presença de ou-
tras agressões à circulação medular, como lesão intersticial
crônica prévia ou presença de pielonefrite. Necrose de papila
pode também ser conseqüente ao acúmulo de metabólitos
ativos dos AINHs ou de fosfolípides na região papilar.
Finalmente, existem dados clínicos e experimentais que
sugerem que o consumo elevado de cafeína pode potenci-
alizar os efeitos nefrotóxicos dos AINHs. Neste sentido, é
importante lembrar que cafeína está freqüentemente pre-
sente em diversas das formulações de analgésicos utiliza-
das na prática diária.
ALTERAÇÕES ELETROLÍTICAS
As prostaglandinas inibem ativamente a reabsorção de
sódio na alça de Henle, túbulo distal e ducto coletor medu-
lar e, atuando como vasodilatadores, aumentam a carga fil-
trada de sódio. Além disso, reduzem a hipertonicidade in-
tersticial medular através de aumento do fluxo sanguíneo
medular, diminuindo a reabsorção de água na porção des-
cendente da alça de Henle. Isto provoca diminuição da con-
centração intraluminal de sódio e conseqüentemente dimi-
nui a reabsorção passiva de sódio na porção fina da alça de
Henle, impermeável à água. Assim, não causa surpresa que
o uso de AINHs freqüentemente provoque retenção de só-
 capítulo 24
dio. Este efeito é geralmente pouco relevante do ponto de
vista clínico. No entanto, alguns indivíduos podem desen-
volver balanços positivos de sódio importantes com reper-
cussões sistêmicas significativas. Neste sentido, pacientes
com função cardíaca comprometida recebendo estas drogas
devem ser alvo de atenção especial. Os AINHs podem tam-
bém induzir resistência à ação de diuréticos, provavelmente
através de mecanismos vasopressores.
As prostaglandinas participam dos mecanismos de di-
luição renal, modulando os efeitos do hormônio antidiuré-
tico. O uso dos AINHs pode alterar este equilíbrio, provo-
cando retenção de água livre e hiponatremia.
PGE2 e PGI2 são agonistas de renina e participam dos
mecanismos que regulam a liberação de renina intra-renal.
O uso de AINHs pode induzir balanço positivo de potás-
sio através de um estado de hipoaldosteronismo hiporre-
ninêmico, causando hipercalemia mesmo em pacientes
com função renal normal. Em indivíduos diabéticos e em
pacientes usando beta-bloqueadores, inibidores de enzima
de conversão ou antagonistas de angiotensina II há risco
considerável de desenvolvimento de hipercalemias graves
com a administração de AINHs.
HIPERTENSÃO
Os AINHs podem causar aumento da pressão arterial,
provavelmente através de seus efeitos vasopressores e de
retenção de sódio e água. Este aumento é geralmente mo-
desto em pacientes normotensos e mais pronunciado em
pacientes previamente hipertensos. Os indíviduos com
maior vulnerabilidade a este efeito colateral são aqueles
com hipertensão associada a baixa atividade de renina plas-
mática (idosos e negros, por exemplo). Os AINHs podem
também interferir com o controle medicamentoso da hiper-
tensão, especialmente em pacientes recebendo beta-bloque-
adores ou diuréticos. Hipertensos tratados com vasodila-
tadores, clonidina ou bloqueadores de canal de cálcio são
menos suscetíveis aos efeitos hipertensores dos AINHs. O
efeito anti-hipertensivo dos inibidores da enzima de con-
versão parece ser pouco afetado por essas drogas, no en-
tanto, deterioração da função renal após o uso concomitan-
te desses agentes hipotensores e AINHs já foi descrita.
Pontos-chave:
• Evitar o seu uso quando existirem
fatores de risco
• Medir função renal basal
• Evitar depleção de sal e volume
• Evitar outras drogas nefrotóxicas
• Monitorizar função renal: suspender a
droga precocemente se houver alteração
• Inibidores específicos da COX2 também são
nefrotóxicos
465
Nefrotoxicidade dos Inibidores da Enzima
de Conversão da Angiotensina e dos
Bloqueadores dos Receptores AT1 de
Angiotensina II
Estas classes de drogas são bastante utilizadas no con-
trole da hipertensão, no tratamento da insuficiência cardí-
aca congestiva e na prevenção da progressão da doença
renal, particularmente em pacientes diabéticos. Ironica-
mente, apesar de serem drogas “nefroprotetoras” podem
desencadear IRA. Em uma análise dos pacientes que apre-
sentaram falência renal aguda no ano de 1993 no HC-
FMUSP, os inibidores da enzima de conversão estavam
envolvidos em 6% dos casos e existem inúmeras descrições
de IRA por estes agentes na literatura. Mais recentemente,
vários autores têm relatado IRA com características seme-
lhantes à desencadeada pelos bloqueadores da enzima de
conversão com o uso de bloqueadores dos receptores AT1
de angiotensina II.
A IRA desencadeada por estes agentes está relacionada
a condições fisiopatológicas em que a manutenção da fil-
tração glomerular torna-se dependente do sistema renina-
angiotensina. São situações em que o fluxo sanguíneo re-
nal apresenta-se comprometido e a pressão do capilar glo-
merular é preservada à custa de vasoconstrição da arterí-
ola eferente induzida pela ação da angiotensina II. Se o sis-
tema renina-angiotensina for bloqueado e ocorrer diminui-
ção importante do fluxo sanguíneo renal por obstrução
arterial, hipotensão, hipovolemia ou vasoconstrição fixa da
Quadro 24.5 Fatores de risco para a
nefrotoxicidade por AINHs
Volume sanguíneo efetivo diminuído
• Desidratação
• Hemorragia
• Hipotensão
• Insuficiência cardíaca
• Uso de diuréticos
• Cirrose
• Síndrome nefrótica
• Sépsis
• Pós-operatório
Volume sanguíneo efetivo normal
• Insuficiência renal crônica
• Idade avançada
• Obstrução urinária
• Hipertensão
• Diabetes
• Uso de contraste
• Uso de ciclosporina ou tacrolimus
• Uso de bloqueadores de enzima da conversão ou de
bloqueadores de receptores AT1 de angiotensina II
466 Nefropatia Tóxica e Tubulointersticial
Quadro 24.6 Situações associadas a nefrotoxicidade
dos inibidores da enzima de conversão da
angiotensina II e provavelmente aos bloqueadores
dos receptores AT1 de angiotensina II
1. Estenose significante (maior do que 70%) de artérias
renais bilateralmente, de artéria renal em rim único
(anatômica ou funcionalmente) ou de artéria renal em
rim transplantado.
2. Insuficiência cardíaca congestiva grave.
3. Nefrosclerose intra-renal grave.
4. Indivíduos idosos.
5. Insuficiência renal crônica.
6. Uso concomitante de drogas com ação vasoconstritora
intra-renal (ciclosporina, tacrolimus, AINHs, contraste
iodado, etc.).
7. Hipotensão e/ou contração da volemia por perdas
(hemorragia, diarréia, vômitos, etc.).
8. Uso de diuréticos ou depleção em sal.
arteríola aferente, a pressão do capilar glomerular irá di-
minuir em função da presença de vasodilatação de arterí-
ola eferente. Como conseqüência da perda deste mecanis-
mo de auto-regulação, podem acontecer quedas dramáti-
cas na filtração glomerular.
É importante ressaltar que a associação de hipotensão
ou hipovolemia com qualquer dos outros fatores de risco
listados no Quadro 24.6 é altamente sinérgica para o de-
senvolvimento de nefrotoxicidade por estes agentes. Por
outro lado, sempre que ocorrer queda da função renal ou
IRA após o uso de um bloqueador da enzima de conver-
são ou bloqueador dos receptores AT1 de angiotensina II,
deve-se suspeitar de alterações nas artérias renais de gran-
de ou pequeno calibre. Indivíduos com risco aumentado
para desenvolver nefrotoxicidade por estas drogas devem
ter a sua função renal basal avaliada cuidadosamente an-
tes e imediatamente após a introdução do medicamento.
O quadro clínico da nefrotoxicidade por estas drogas foi
melhor descrito para os inibidores da enzima de conver-
são e caracteriza-se por queda da filtração glomerular que
em geral reverte rapidamente após a suspensão da droga,
confirmando o caráter funcional da lesão. No entanto, pa-
cientes com insuficiência renal prévia podem apresentar
perda irreversível da função renal. Em pacientes anúricos
ou com recuperação insatisfatória da função renal, a pos-
sibilidade de trombose de artéria renal deve ser conside-
rada. A maioria dos bloqueadores da enzima de conver-
são (captopril, enalapril, lisinopril, etc.) é de excreção re-
nal, e portanto sua dosagem deve ser reduzida em presença
de insuficiência renal. Os bloqueadores da enzima de con-
versão podem causar hipercalemia grave em pacientes
diabéticos, com insuficiência renal ou que estejam usando
beta-bloqueadores, AINHs ou diuréticos poupadores de
potássio. Muito raramente o uso de bloqueadores da enzi-
ma de conversão foi associado a casos de nefrite interstici-
al ou de glomerulonefrite membranosa.
Nefrotoxicidade de Agentes
Imunossupressores e Imunomoduladores
CICLOSPORINA A
Em 1970, uma nova cepa de fungos (Tolypocladium
inflatum Gams) foi cultivada a partir de amostras de solo
norueguês. Estes fungos produziam polipeptídeos com
baixa capacidade fungicida, porém com importantes pro-
priedades imunossupressoras na ausência de citotoxicida-
de. Em 1972, as potentes propriedades imunossupressoras
de um desses peptídeos, a ciclosporina A (CSA), foram
caracterizadas e descritas. A introdução da ciclosporina A
na prática clínica, em 1978, revolucionou o transplante de
órgãos sólidos e medula óssea. O seu uso associou-se a sig-
nificativa melhora da sobrevida dos enxertos a curto e
médio prazos, à possibilidade do uso de doses menores de
corticosteróides e à diminuição das complicações agudas
em transplante de medula. Posteriormente, a sua utilida-
de foi também demonstrada no tratamento de doenças
auto-imunes como uveítes, psoríase, asma brônquica, dia-
betes de início recente e síndromes nefróticas de etiologi-
as diversas, aumentando o número de pacientes expostos
à sua ação.
A ciclosporina A é um polipeptídeo cíclico neutro, com-
posto por 11 aminoácidos, lipofílico e com peso molecular
de 1.202 daltons. As suas propriedades imunossupresso-
ras manifestam-se através da inibição seletiva da ativação
dos linfócitos T e dos eventos mediados pela interleucina-
2. No compartimento intracelular a CSA liga-se a uma
imunofilina, a ciclofilina. O complexo CSA/ciclofilina ini-
be a enzima calcineurina, uma fosfatase cálcio-dependen-
te, responsável pela translocação dos fatores necessários
para a transcripção dos genes da interleucina-2. Quando
ocorre saturação da ciclofilina e da calcineurina a CSA liga-
se às membranas celulares, inclusive à membrana mitocon-
drial. A molécula de CSA é extremamente hidrofóbica e
lipofílica, característica responsável pelo seu largo volume
de distribuição e acúmulo em tecido pancreático, hepáti-
co, renal, linfático e gordura. CSA cruza a barreira placen-
tária e é secretada no leite materno. Aproximadamente 99%
da droga ativa é metabolizada no fígado pelo sistema en-
zimático do citocromo P-450, com a formação de mais de
10 metabólitos com diferentes atividades biológicas. A eli-
minação dos metabólitos ocorre principalmente por via
biliar, com menos de 5% sendo excretados pela urina. Em
situações normais, CSA inalterada é encontrada em níveis
muito reduzidos na bile e na urina (menos do que 5% da
dose administrada). Pacientes com disfunção hepática ne-
cessitam de correção de sua dosagem, o que não é neces-
sário no caso de insuficiência renal. Drogas que interferem
com o sistema do citocromo P-450 podem alterar o meta-
 capítulo 24
Quadro 24.7 Drogas que interferem com o
metabolismo da ciclosporina A, alterando os seus
níveis sanguíneos
AUMENTAM NÍVEL DIMINUEM NÍVEL
Verapamil Rifampicina
Diltiazem Isoniazida
Nicardipina Fenitoína
Amlodipina Carbamazepina
Eritromicina Barbitúricos
Claritromicina
Ketoconazole
Fluconazole
Itraconazole
bolismo da CSA. Cetoconazol, eritromicina, verapamil e
diltiazem, por exemplo, aumentam a sua concentração
sanguínea por inibirem este sistema enzimático. No san-
gue, a maior parte da CSA está ligada às hemácias (55 a
60%) e lipoproteínas (30 a 50%), com apenas 5 a 10% circu-
lando como “droga livre”.
Ironicamente, logo ficou evidente que o principal efei-
to colateral da nova droga, que havia melhorado de forma
tão espetacular a sobrevida do transplante renal, era a sua
nefrotoxicidade. A CSA pode induzir diversas formas de
alterações renais: nefrotoxicidade aguda (função retarda-
da do enxerto renal, disfunção renal reversível e síndrome
hemolítico-urêmica), nefrotoxicidade crônica, hipertensão
e alterações eletrolíticas (hipomagnesemia, hipercalemia e
hiperuricemia). As concentrações séricas de CSA não são
um indíce sensível ou específico para auxiliar o diagnósti-
co de nefrotoxicidade, e lesão renal pode ocorrer com ní-
veis da droga considerados “terapêuticos”. Mais de vinte
anos de pesquisa e uso clínico de CSA ainda não esclare-
ceram se os seus efeitos nefrotóxicos e imunossupressores
podem ser dissociados. Quando métodos suficientemente
sensíveis de avaliação da função renal são utilizados, fica
claro que o uso de doses clínica ou farmacologicamente
relevantes de CSA está sempre associado a maior ou me-
nor grau de alterações hemodinâmicas renais. O rótulo de
nefrotoxicidade aguda deve ser reservado a situações em
que o comprometimento renal induzido pela CSA é de
natureza funcional e reversível, sem alterações histológi-
cas significativas em tecido renal. A nefrotoxicidade crô-
nica, por sua vez, manifesta-se por queda da filtração glo-
merular e lesões estruturais irreversíveis em parênquima
renal, que podem evoluir para insuficiência renal crônica
terminal.
Nefrotoxicidade Aguda
FUNÇÃO RETARDADA DO ENXERTO RENAL. O
uso de CSA foi associado a aumento da incidência de in-
suficiência renal oligoanúrica no período pós-transplante
imediato, principalmente quando o tempo de isquemia
467
Quadro 24.8 Formas de apresentação da
nefrotoxicidade da ciclosporina A
• Retardo no funcionamento do enxerto renal
• Elevação assintomática da creatinina sérica
• Insuficiência renal aguda
• Síndrome hemolítico-urêmica
• Insuficiência renal crônica
• Alterações eletrolíticas (hipomagnesemia,
hipercalemia, hipofosfatemia, hiperuricemia)
• Alterações da capacidade de concentração urinária
• Acidose hiperclorêmica
• Hipertensão
renal era prolongado. Notava-se também recuperação mais
lenta do que a habitual da função renal pós-transplante,
com “imunossupressão convencional”, sem CSA. Esta le-
são renal provavelmente associou-se, em muitos casos, às
altas doses de ciclosporina A utilizadas quando da intro-
dução da droga na prática clínica. O manuseio clínico des-
tes pacientes pode obrigar a realização de biópsia renal
para detecção de possíveis episódios de rejeição e diminui-
ção, ou mesmo suspensão, da administração da droga para
confirmação da suspeita de nefrotoxicidade. O uso de do-
ses menores de ciclosporina A no período inicial do trans-
plante e o desenvolvimento de protocolos de imunossu-
pressão, que aguardam o bom funcionamento do enxerto
para iniciar sua administração, têm minimizado este pro-
blema.
DISFUNÇÃO RENAL REVERSÍVEL. A forma mais
comum de nefrotoxicidade aguda da CSA é a de elevações
moderadas da creatinina sérica (ao redor de 25% do valor
basal), em pacientes clinicamente assintomáticos. Quedas
transitórias da filtração glomerular e fluxo plasmático re-
nal foram observadas após as doses diárias de CSA em
recipientes de enxerto renal que recebiam cronicamente a
droga. Da mesma forma, notou-se melhora significativa da
função renal em pacientes transplantados renais “estáveis”,
sem evidências clínicas de nefrotoxicidade, que necessita-
ram suspender o uso de CSA por razões econômicas. Esta
forma de alteração da função renal pode ser acompanha-
da por hipertensão, retenção hídrica, hipercalemia, hipo-
magnesemia e hiperuricemia. Apesar da toxicidade por
CSA raramente ser observada com níveis sanguíneos da
droga inferiores a 200 ng/ml (radioimunoensaio monoclo-
nal), quedas reversíveis da função renal podem claramen-
te ocorrer com níveis de CSA considerados “terapêuticos”.
É importante frisar que mesmo após administração expe-
rimental ou clínica prolongada, a suspensão da droga causa
melhora significativa ou mesmo normalização da filtração
glomerular.
Pode ocorrer quadro clínico de IRA, com queda intensa
da filtração glomerular e da diurese, quando doses eleva-
das de CSA são usadas. Esta forma de nefrotoxicidade é
468 Nefropatia Tóxica e Tubulointersticial
atualmente muito rara no transplante renal. No entanto,
ocorre com relativa freqüência em transplantes cardíacos,
hepáticos, pulmonares ou de medula óssea, situações onde
freqüentemente coexistem outras drogas nefrotóxicas e
condições hemodinâmicas adversas. Pode acontecer tam-
bém quando a CSA é administrada em conjunto com ou-
tras drogas nefrotóxicas ou que provocam alterações da
hemodinâmica intra-renal, como os antiinflamatórios não-
hormonais, os bloqueadores da enzima de conversão,
aminoglicosídeos, anfotericina B, etc. A insuficiência renal
geralmente é de instalação abrupta, oligúrica, com sódio
urinário reduzido (menor do que 10 mEq/L) e associada a
níveis sanguíneos elevados da CSA. A regra é a pronta
recuperação da função renal com a interrupção ou dimi-
nuição da droga, confirmando o caráter funcional da lesão.
A IRA que ocorre imediatamente após a administração
endovenosa de CSA parece ser causada pela ação conju-
gada da droga e do seu veículo, cremofor. Dados de nosso
laboratório mostraram que CSA dissolvida em uma solu-
ção de ácidos graxos utilizada em alimentação parenteral,
em vez de cremofor, não provocou queda da filtração glo-
merular e manteve sua capacidade imunossupressora in
vitro.
Muitas vezes é difícil estabelecer a diferenciação entre
disfunção renal reversível causada pela CSA e rejeição
aguda do enxerto renal. Parâmetros clínicos como o inter-
valo de tempo entre o transplante e a elevação da creatini-
na, a intensidade desta elevação, ganho de peso, a presen-
ça de febre e os níveis sanguíneos da droga podem ajudar,
porém têm baixa sensibilidade e especificidade diagnósti-
ca. Quando o episódio de disfunção renal ocorre nos pri-
meiros seis meses após o transplante, diversos grupos op-
tam por tratá-lo inicialmente como rejeição. Se a resposta
a este tratamento for insatisfatória, a dose de CSA é altera-
da. Outros centros optam pela realização de biópsia renal
para tentar definir o diagnóstico. A histologia renal da IRA
por CSA é pouco característica, sendo raros os casos com
lesões compatíveis com necrose tubular aguda. Os parâ-
metros histológicos relacionados à toxicidade aguda da
CSA, como vacuolização isométrica tubular, microcalcifi-
cações e mitocôndrias gigantes, são inespecíficos. Podem
ocorrer sem que exista alteração evidente da função renal
e, por serem focais, podem não ser achados na presença de
nefrotoxicidade. O diagnóstico anatomopatológico de ne-
frotoxicidade aguda por CSA será feito muitas vezes por
exclusão, afastando-se a presença de rejeição aguda na bi-
ópsia. É importante lembrar que pacientes tratados com
CSA podem apresentar infiltrado intersticial inflamatório
focal em enxertos renais com função estável. Para compli-
car ainda mais a situação, nefrotoxicidade aguda por CSA
e rejeição podem ocasionalmente coexistir, e a identifica-
ção da entidade predominante na queda de função renal
dependerá de teste terapêutico.
A etiopatogenia da nefrotoxicidade aguda da CSA está
nitidamente vinculada a alterações hemodinâmicas. A le-
são tubular, quando presente, é discreta, a menos que do-
ses extremamente altas de CSA sejam usadas. CSA causa
intensa vasoconstrição da arteríola aferente com conse-
qüente aumento da resistência vascular, diminuição do
fluxo sanguíneo renal e queda da filtração glomerular. Os
mecanismos responsáveis por esta vasoconstrição renal
ainda não estão totalmente esclarecidos. Evidências clíni-
cas e experimentais sugerem a participação de diferentes
mediadores: aumento da produção de tromboxane A2 e
redução da síntese de prostaglandinas vasodilatadoras,
ativação do sistema renina-angiotensina, aumento da ati-
vidade do sistema nervoso simpático, aumento da libera-
ção renal e sistêmica de endotelina, efeito direto da droga
na musculatura lisa vascular, perturbações no relaxamen-
to vascular dependente de óxido nítrico, geração de radi-
cais oxidantes. Em contrapartida, vários procedimentos
têm sido usados na tentativa de bloquear as alterações
hemodinâmicas agudas provocadas pela CSA: antagonis-
tas de tromboxane, análogos de prostaglandina, ácido
ômega 3, bloqueadores do sistema renina-angiotensina,
denervação renal, bloqueio farmacológico do sistema ner-
voso simpático, anticorpos antiendotelina e antagonistas
competitivos dos receptores para endotelina, bloqueado-
res de canal de cálcio, doadores de óxido nítrico e L-argi-
nina, antagonistas do fator ativador de plaquetas, agonis-
tas de receptores de dopamina, pentoxifilina e hormônio
atrial natriurético. Algumas dessas manobras induziram
melhoras parciais na hemodinâmica renal, mas nenhuma
delas, isoladamente, protegeu completamente contra as
alterações de função renal induzidas pela droga. É prová-
vel que a etiopatogênese da vasoconstrição causada pela
CSA seja multifatorial, ocorrendo através da combinação
de lesão endotelial e desequilíbrio entre os sistemas vaso-
dilatadores e vasoconstritores. Clinicamente, o uso de blo-
queadores de canal de cálcio, a manutenção de volume
extracelular adequado, a monitorização dos níveis séricos
de CSA e o cuidado com o uso de associações de drogas
potencialmente sinérgicas em termos de nefrotoxicidade
são as formas mais efetivas de proteção contra a lesão fun-
cional aguda induzida pela ciclosporina A.
SÍNDROME HEMOLÍTICO-URÊMICA. Algumas ve-
zes pacientes tratados com CSA podem apresentar quadros
de vasculopatia aguda com características clínico-labora-
toriais de síndrome hemolítico-urêmica. Esta patologia foi
inicialmente descrita em pacientes submetidos a transplan-
te de medula óssea, porém logo surgiram casos em trans-
plantes de fígado e de rim. O quadro clínico compreende
insuficiência renal aguda fulminante associada à trombo-
citopenia, com mau prognóstico em relação à evolução do
enxerto em casos de transplante renal. A histologia renal é
compatível com microangiopatia trombótica, podendo
apresentar graus variados de trombose capilar glomeru-
lar e necrose fibrinóide. Coelhos tratados com endotoxina
bacteriana e então submetidos a CSA podem desenvolver
alterações semelhantes. A etiopatogenia desta lesão é des-
 capítulo 24
conhecida. A agressão ao endotélio tem sido relacionada
ao aumento da agregação plaquetária e à síntese de trom-
boxane induzidos pela CSA. O desenvolvimento desta
dramática situação em pacientes transplantados cria o di-
lema da retirada da CSA ou de sua troca por outro agente
imunossupressor. Existem relatos de casos onde se obteve
a reversão da síndrome com a redução da dose de ciclos-
porina.
Nefrotoxicidade Crônica
Pacientes tratados com CSA por tempo prolongado
(meses a anos) podem apresentar perda progressiva da
função renal, freqüentemente acompanhada por hiperten-
são arterial, e lesões estruturais irreversíveis em parênqui-
ma renal. Embora incomum, pode ocorrer evolução para
insuficiência renal crônica terminal dependente de diáli-
se. Esta lesão poderia ser atribuída à rejeição crônica no
caso de enxerto renal, mas a sua ocorrência em recipientes
de outros órgãos sólidos, como fígado e coração, e em pa-
cientes portadores de doenças auto-imunes indica de ma-
neira inequívoca sua relação com a droga. O fato de a CSA
ter prevenido significativamente a perda precoce do enxer-
to renal, mas não ter sido capaz de melhorar a sua sobre-
vida a longo prazo, pode ser decorrente da presença de
nefrotoxicidade crônica nestes pacientes. Os fatores de risco
para esta patologia são mal definidos. Manutenção de ní-
veis séricos e dosagem diária ou cumulativa da droga ele-
vada e ocorrência de episódios repetidos de nefrotoxicida-
de aguda têm sido incriminados. No entanto, as lesões es-
truturais podem evoluir mesmo se a dose de CSA for di-
minuída, e nefrotoxicidade crônica tem também sido des-
crita em pacientes que receberam doses pequenas de CSA.
Histologicamente esta síndrome caracteriza-se por atro-
fia e dilatação tubular, fibrose intersticial com aspecto em
faixas, comprometendo os raios medulares, e alterações das
camadas musculares e íntima das arteríolas aferentes e de
pequenas artérias, que vão desde depósitos nodulares de
material hialino até necrose de parede, causando diminui-
ção do lúmen ou mesmo oclusão arteriolar. Os gloméru-
los estão inicialmente preservados, mas à medida que a
lesão evolui surgem glomérulos hipertrofiados, com escle-
rose focal e mesmo hialinizados.
A patogênese da nefropatia crônica causada pela CSA
é obscura. A vasoconstrição mantida de arteríola aferente
poderia ser responsável pela lesão através de isquemia do
néfron e do tecido renal a jusante. Entretanto, estudos ex-
perimentais recentes demonstraram haver dissociação dos
mecanismos causadores das alterações de hemodinâmica
glomerulares e das lesões estruturais desencadeadas pela
droga. O uso de bloqueadores de canal de cálcio ou de
endotelina protegeu contra a queda de filtração glomeru-
lar porém não atenuou o aparecimento das lesões histoló-
gicas em ratos tratados com CSA. Da mesma forma, o uso
de enalapril e/ou losartan preveniu de maneira significante
o desenvolvimento de fibrose intersticial sem impedir as
469
alterações de hemodinâmica glomerular causadas pela
CSA. Esta proteção estrutural pode ser decorrente da me-
lhora do fluxo medular, regulado por receptores de angi-
otensina II na região dos vasa recta, ou da inibição dos efei-
tos proliferativos da angiotensina II e da própria CSA. Tra-
balhos recentes mostram que CSA estimula a proliferação
celular, e a produção de colágeno, tanto in vivo como in
vitro, aumenta a produção de fibroblastos e matriz extra-
celular em vários tecidos, como o gengival, e estimula a
produção in vivo e in vitro de TGF-␤, citoquina com impor-
tantes propriedades fibrinogênicas, anticolagenases e de
deposição de matriz extracelular.
No momento, não dispomos de informações suficientes
para tentar estabelecer estratégias de prevenção clínica
contra esta forma de lesão crônica. O fato de que mesmo
doses reduzidas da droga, possivelmente sem efeito sig-
nificativo na hemodinâmica renal, induzem alterações his-
tológicas pode significar que esta forma de nefrotoxicida-
de talvez seja inevitável e que o preço a ser pago por imu-
nossupressão efetiva por CSA será algum grau de dano
estrutural em parênquima renal. A introdução de novos
agentes imunossupressores sem ação nefrotóxica, como
rapamicina e mofetil micofenolato, tem permitido a subs-
tituição da ciclosporina, com subseqüente melhora da fun-
ção renal.
Pontos-chave:
Nefrotoxicidade aguda
• Hemodinamicamente mediada e reversível
• Má correlação com os níveis séricos da
droga
• Histologia renal inespecífica
• Diagnóstico diferencial com rejeição
• Melhora com diminuição ou interrupção da
droga
Nefrotoxicidade crônica
• Lesão estrutural (fibrose intersticial)
irreversível
• Hialinização de arteríola aferente
• Pode evoluir para insuficiência renal
crônica terminal
CICLOSPORINA G
Ciclosporina G (CSG) é um análogo natural da CSA com
importante atividade imunossupressora. Em estudos expe-
rimentais, em ratos, a CSG causou menor queda da filtração
glomerular e menor alteração estrutural renal do que a CSA,
quando dosagens equivalentes ou níveis séricos semelhan-
tes das duas drogas foram obtidos. A farmacocinética das
duas formas de ciclosporina foi profundamente diferente,
com a CSG apresentando maior velocidade de depuração do
470 Nefropatia Tóxica e Tubulointersticial

que a CSA. Em estudos in vivo e em vasos isolados a CSG, ao proteínas para a região intersticial e diminuição do volu-
contrário da CSA, não causou hipertensão ou alterações de me intravascular. Hipoalbuminemia e diminuição da pres-
contratilidade. Ensaios clínicos iniciais mostraram que a CSG são colóido-osmótica já foram documentadas clinicamen-
tem capacidade imunossupressora semelhante à CSA, com te após a infusão da droga. Estudos experimentais e in vi-
menor incidência de alterações funcionais renais. tro não encontraram evidências de que a IL-2 provoque
lesão endotelial direta. É provável que o “vazamento” seja
TACROLIMUS conseqüência de aumento da permeabilidade vascular cau-
sada por ativação linfocitária e liberação de citoquinas.
Este agente imunossupressor com estrutura semelhante
Ensaios clínicos mostraram prevenção da lesão renal
aos antibióticos macrolídeos é produzido pelo fungo Strep-
induzida pela IL-2 através da administração concomitan-
tomyces tsukubaensis. É extremamente lipofílico, tem metabo-
te de noradrenalina ou dopamina. O uso de infusão contí-
lização hepática e, de forma similar à CSA, bloqueia a ativa-
nua, lenta, de IL-2 ao invés de injeções “em bolo” diminui
ção dos linfócitos T através da ligação a uma imunofilina
a intensidade da lesão renal. O uso de AINH em associa-
citoplasmática. O tacrolimus é 100 vezes mais potente do que
ção com IL-2 deve ser evitado.
a CSA in vitro. Esta droga é empregada em transplantes de
órgãos sólidos e no tratamento de doenças auto-imunes. A
sua maior utilização tem ocorrido em transplante hepático, INTERFERON-A
onde parece ter um efeito hepatotrópico, e em recipientes de Interferon recombinante humano vem sendo utilizado
enxerto renal no caso de rejeição aguda refratária aos trata- no tratamento de tumores sólidos e hematológicos e no
mentos convencionais. O perfil de nefrotoxicidade do tacro- tratamento de hepatite B crônica. Aproximadamente 20%
limus é muito semelhante ao CSA, exceto por induzir me- dos pacientes apresentam proteinúria. Insuficiência renal
nos hipertensão. Clinicamente, provoca alterações agudas da aguda grave, às vezes evoluindo para insuficiência renal
função renal e, quando usado por tempo prolongado, causa irreversível, pode ocorrer. Síndrome hemolítico-urêmica,
nefrite intersticial aguda, necrose tubular aguda, glome-
lesão arteriolar e fibrose intersticial. Pode também induzir hi-
rulosclerose focal e síndrome nefrótica já ocorreram em
percalemia, hipomagnesemia, alterações do metabolismo da
pacientes recebendo interferon. Evidências experimen-
glicose e neurotoxicidade. Casos de síndrome hemolítico-
tais, obtidas a partir de culturas de células tubulares pro-
urêmica também foram descritos com esta droga. Recente-
ximais humanas, e a presença clínica de enzimúria suge-
mente, criou-se um modelo experimental adequado de ne-
rem a possibilidade da droga ter efeitos tóxicos tubulares
frotoxicidade com tacrolimus em ratos depletados em sal,
diretos.
onde os níveis séricos da droga são semelhantes aos níveis
considerados terapêuticos em seres humanos. O estudo deste
modelo demonstrou que bloqueadores de canal de cálcio e
antagonistas de angiotensina II conferiram proteção parcial Quadro 24.9 Drogas causadoras de nefrite
contra as alterações renais causadas pela droga. O uso com- intersticial aguda
binado de CSA e tacrolimus mostrou-se extremamente ne-
• Penicilinas • Furosemida
frotóxico e deve ser evitado.
• Cefalosporinas • Tiazídicos
• Sulfonamidas • Amilorida
INTERLEUCINA-2 • Rifampicina
• Quinolonas • Omeprazol
Interleucina-2 (IL-2) recombinante é utilizada no trata-
• Vancomicina • Cimetidina
mento de melanomas, câncer de rim ou outros tumores • Teicoplamina • Ranitidina
refratários à terapia convencional. O seu uso é freqüente- • Etambutol • Famotidina
mente complicado por hipotensão, aumento da freqüên- • Aciclovir
cia cardíaca, retenção de fluido, aumento de peso e IRA • Aminoglicosídeos • Amlodipina
• Tetraciclina • Diltiazen
oligúrica com sódio urinário reduzido e fluxo plasmático • Azitromicina • Captopril
renal preservado. O quadro sugere lesão pré-renal associ- • Nitrofurantoína
ada a alterações de hemodinâmica glomerular a nível de • Piperacilina • Clozapina
Kf ou de arteríola eferente. Idade avançada, insuficiência • Minociclina • Fenitoína
renal prévia, doses elevadas e infusão rápida da IL-2 pare- • Indinavir • Fenobarbital
• Quinino
cem ser fatores relacionados à maior incidência de lesão • Interferon
renal. A suspensão da droga implica melhora da função • Antiinflamatórios não- • Interleucina 2
renal. O uso concomitante de AINH para minimizar os hormonais
efeitos colaterais da IL-2 é comum, o que pode contribuir • Ácido 5- • Estreptoquinase
para potencializar a queda de função renal observada. aminossalicílico • Ticlopidina
• Mesalazina • Alopurinol
As alterações causadas pela IL-2 têm sido atribuídas a • Paracetamol • Propiltiouracil
uma “síndrome de vazamento vascular”, com saída de
 capítulo 24
FATOR DE NECROSE TUMORAL
Em torno de 13 a 21% dos pacientes submetidos ao uso
de fator de necrose tumoral apresentam lesão renal. O
mecanismo parece ser semelhante ao da IL-2: “vazamento
vascular” causando IRA pré-renal. O achado de enzimúria
em 50% dos indivíduos recebendo a droga sugere lesão
tubular direta.
OKT3
É um anticorpo monoclonal anticélula T usado como
agente imunossupressor. Costuma causar queda reversí-
vel da função renal, possivelmente associada à liberação
de citoquinas, por mecanismos semelhantes aos observa-
dos com IL-2. Este fenômeno desaparece após a adminis-
tração da segunda ou terceira dose da droga. A histologia
renal de pacientes acometidos por esta forma de nefroto-
xicidade não revelou necrose tubular aguda.
Nefrotoxicidade de Agentes
Anticancerígenos
CISPLATINA
É a droga antineoplásica mais utilizada no tratamento
de tumores sólidos, particularmente de células germinati-
vas (testículos e ovários), de cabeça e pescoço, de bexiga e
de pulmão (tumor de células pequenas). Age através da
inibição da síntese de DNA, e sua eficácia terapêutica é
dose-dependente. Seu principal efeito colateral é nefroto-
xicidade, que também é dose-dependente.
O rim é o órgão mais importante para o metabolismo
da cisplatina. Além de ser o responsável pela maior parte
da excreção da droga, é o principal local de acúmulo e re-
tenção deste antineoplásico (a concentração em córtex re-
nal é aproximadamente 6 vezes mais elevada do que a em
qualquer outro tecido). Após infusão endovenosa, mais de
90% da droga liga-se às proteínas plasmáticas. A fração
livre, de peso molecular pequeno e carga elétrica neutra, é
filtrada pelos glómerulos, não é reabsorvida pelos túbulos
e aparece inalterada na urina. A cisplatina entra na célula
tubular proximal, principalmente do segmento S3, através
da região basolateral da membrana celular. No interior da
célula é transformada em metabólitos não-mutagênicos.
Os mecanismos pelos quais a droga provoca a lesão ce-
lular ainda não estão definidos. Os processos de transpor-
te responsáveis pela acumulação da cisplatina na pars recta
tubular parecem ser importantes para a sua toxicidade. De
fato, esta é a região de maior lesão anatômica, e correlações
clínicas positivas foram estabelecidas entre concentração
cortical da droga e lesão renal. Os possíveis mecanismos e
mediadores da nefrotoxicidade da cisplatina são: metabó-
litos (gerados a nível sistêmico ou intra-renal), inibição de
sistemas enzimáticos celulares (ATPase, gama-glutamil
transpeptidase), inibição da síntese de macromoléculas
471
(DNA, RNA, proteínas), geração de radicais livres de oxi-
gênio, perturbações no funcionamento mitocondrial e al-
terações na homeostase do cálcio. A histologia renal tem
mostrado predominantemente lesões tubulares. Gotas hi-
alinas em células epiteliais proximais, degeneração da
membrana basal tubular, áreas focais de necrose em túbu-
los proximais, distais e ductos coletores, dilatação tubular
distal e cilindros podem ser encontrados. Atipias celula-
res com núcleos gigantes e formações sinciciais em ductos
coletores indicam ter ocorrido alterações na síntese de
DNA. Os glomérulos e vasos são geralmente normais.
A nefrotoxicidade induzida pela cisplatina é dose-de-
pendente e progressiva. No entanto, queda significativa e
abrupta da filtração glomerular pode ocorrer após a admi-
nistração da primeira dose da droga. Doses únicas de 2
mg/kg são suficientes para causar insuficiência renal em
até 33% dos pacientes. A nefrotoxicidade da cisplatina tem
caráter bifásico. A lesão inicial acontece ao nível do túbulo
proximal, na presença de filtração glomerular e fluxo plas-
mático renal normais. Vinte e quatro a 48 horas após a
administração da droga observam-se poliúria e diminui-
ção da osmolalidade urinária, por diminuição da reabsor-
ção tubular proximal de sódio e água. A poliúria respon-
de à administração de hormônio antidiurético e pode ser
bloqueada pela aspirina, o que sugere envolvimento das
prostaglandinas na sua gênese. Enzimúria e proteinúria de
origem tubular podem ser detectadas. Setenta e duas a 96
horas após a infusão da droga ocorre piora da poliúria as-
sociada a queda dramática da FG e do fluxo plasmático
renal e aumento da resistência vascular renal. Estudos ex-
perimentais demonstraram que os mecanismos de reabsor-
ção tubular de sódio em túbulo proximal e na porção es-
pessa ascendente da alça de Henle estão profundamente
alterados na presença de funcionamento normal do ducto
coletor medular. Outras alterações relacionadas à disfun-
ção tubular são: hipomagnesemia por magnesiúria exage-
rada, hipocalemia, hiperfosfatúria e aminoacidúria. A mais
comum e com maior importância clínica é a hipomagne-
semia, que pode ocorrer mesmo na presença de creatinina
sérica normal. A lesão renal desencadeada pela droga pode
ser irreversível, determinando quedas permanentes de FG
e tubulopatia persistente, que se manifesta por hipomag-
nesemia e hipocalcemia. Estudos clínicos e experimentais
mostram evolução silenciosa de fibrose intersticial progres-
siva com exposição repetida à cisplatina. Cisplatina pode
também causar síndrome hemolítico-urêmica grave.
A alta eficácia clínica da cisplatina motivou o desenvol-
vimento de técnicas para tentar minimizar a incidência e a
gravidade da sua nefrotoxicidade. O uso de verapamil e
de bloqueadores de enzima de conversão foi ineficaz na
prevenção da lesão, enquanto o fator atrial natriurético
protegeu parcialmente contra a queda da FG. Infusões rápi-
das da droga devem ser evitadas, pois estão nitidamente
associadas a maior incidência de nefrotoxicidade do que
administração contínua, lenta. A dosagem da droga está
472 Nefropatia Tóxica e Tubulointersticial
associada à sua toxicidade: doses maiores do que 33 mg/
m2/semana causam invariavelmente efeitos colaterais.
Outras drogas nefrotóxicas como aminoglicosídeos e
AINHs não devem ser usadas concomitantemente. Recen-
temente, foi descrito um caso de insuficiência renal irrever-
sível em uma paciente, com função renal basal normal,
submetida a exame com contraste iodado de baixo peso
molecular seis dias após ter recebido cisplatina intraperi-
toneal. O uso de hidratação vigorosa associada à manuten-
ção de alto volume urinário através de manitol e/ou furo-
semida tem permitido o uso de doses de cisplatina de até
100 mg/m2, com minimização do efeito nefrotóxico da
droga. Recomenda-se manter infusão volêmica com solu-
ção salina antecedendo de 6 a 12 horas a administração da
droga e prolongando-se por mais 6 a 12 horas. O ritmo de
infusão volêmica e de diurese deve ser mantido entre 100
e 200 ml/min. Este procedimento deve ser controlado cui-
dadosamente para não provocar alterações hidroeletrolí-
ticas. O mecanismo de proteção é desconhecido. A hidra-
tação/diurese não diminui o conteúdo cortical ou plasmá-
tico de cisplatina e não previne a necrose de segmento S3.
Considerando-se que o transporte da droga ocorre na pa-
rede basolateral, o fluxo urinário aumentado ou a sua di-
luição intraluminal não têm importância na sua captação
intracelular. É possível que a proteção observada esteja li-
gada a fenômenos de vasodilatação intra-renal. A adminis-
tração de tiossulfato de sódio, que age alterando o perfil
farmacocinético da droga, tem permitido o uso de dosa-
gens maiores da droga ao mesmo tempo que diminuiu a
incidência de toxicidade. Outros agentes de proteção que
vêm sendo usados ou testados são: WR-2721 (ácido S-2-(3-
aminopropilamino)etilfosforotióico), DDTC (dietilditiocar-
bamato), probenecida, mercaptoetanossulfatona, MT (me-
talotioneína) e selenito de sódio. É importante lembrar que
estas manobras e drogas mostraram proteção contra os
efeitos agudos da cisplatina, mas a sua eficiência em rela-
ção à prevenção de desenvolvimento de lesão túbulo-in-
tersticial crônica não foi determinada.
Pontos-chave:
• Nefrotoxicidade dependente da dose diária
e acumulada
• Pode causar lesão renal irreversível
• Causa hipomagnesemia importante
• Manter hidratação/diurese elevadas
• Evitar uso simultâneo de outras drogas
nefrotóxicas
• Não infundir em bolo, usar infusão lenta
• Não utilizar doses maiores do que 25 a 33
mg/m2/semana
• Infusão simultânea de tiossulfato de sódio
reduz nefrotoxicidade
CARBOPLATINA
É um análogo da cisplatina desenvolvido especificamen-
te para apresentar menor nefrotoxicidade e aprovado para
uso clínico em 1989. A incidência de nefrotoxicidade é rara
com o seu uso, ocorrendo com doses elevadas em pacien-
tes que já haviam recebido cisplatina ou que estavam usan-
do outras drogas nefrotóxicas. Os seus principais efeitos
colaterais são supressão medular e trombocitopenia.
METOTREXATE
Este agente quimioterápico age através da inibição da
diidrofolato redutase. É efetivo em tumores de cabeça e
pescoço, tumores de mama, sarcomas, linfomas não-Hodg-
kin, tumores de bexiga, coriocarcinoma e leucemias linfo-
cíticas agudas. É eliminado, assim como o seu principal
metabólito (7-hidroximetotrexate), por filtração glomeru-
lar e secreção tubular. Doses elevadas podem causar IRA
não-oligúrica em 10 a 30% dos pacientes. Esta nefrotoxici-
dade pode ser causada em parte pela pouca solubilidade
do metotrexate e do 7-hidroximetotrexate, que é acentua-
da pela acidez urinária. A droga parece também ser capaz
de causar lesão tubular direta, pois induz enzimúria e pro-
teinúria tubular. Necrose tubular aguda já foi demonstra-
da sem a presença de depósitos intratubulares.
A manutenção de função renal adequada é crucial em
pacientes recebendo metotrexate. A queda da filtração glo-
merular resultará em um círculo vicioso extremamente
perigoso: os níveis séricos da droga aumentarão induzin-
do maior toxicidade, a excreção de metotrexate diminuirá
ainda mais, etc. Nestas situações deve-se usar leucovorin
como antídoto aos efeitos da droga. Hemoperfusão pode
ser uma alternativa para a redução das concentrações plas-
máticas de metotrexate na presença de IRA. Outra opção
para redução dos níveis séricos de metotrexate em paci-
entes com insuficiência renal é o uso da carboxipeptida-
se-G2 (CPDG2). Esta enzima bacteriana hidrolisa o me-
totrexate em metabólitos inativos, podendo rapidamen-
te reduzir as concentrações plasmáticas da droga para
níveis não-tóxicos.
A prevenção da lesão renal pode ser feita através de
expansão volêmica, manutenção de alto fluxo urinário (>3
litros/dia) e alcalinização da urina. O uso concomitante
deste quimioterápico com outros agentes nefrotóxicos
como cisplatina e AINHs deve ser evitado. Recentemente,
relatou-se que mesmo doses baixas de metotrexate causa-
ram queda significativa da FG em pacientes com artrite
reumatóide tratados em associação com AINHs.
Nefrotoxicidade de Peçonhas Animais
SERPENTES
Existem no mundo aproximadamente 3.000 espécies de
serpentes, das quais 10 a 14% são consideradas peçonhen-
tas. No Brasil encontram-se quatro gêneros de serpentes
 capítulo 24
peçonhentas: Bothrops (jararaca, jararacuçu, urutu, caiçara,
etc.), Crotalus (cascavel), Lachesis (surucucu, surucutinga)
e Micrurus (coral verdadeira). Cerca de 20.000 casos de
acidentes ofídicos são reportados por ano ao Ministério
da Saúde brasileiro, com mortalidade variando em torno
de 6%.
Insuficiência renal aguda (IRA) é uma das principais
complicações do acidente ofídico e importante causa de
letalidade nos pacientes que sobrevivem à ação inicial da
peçonha. Praticamente todas as serpentes com importân-
cia médica podem causar IRA. No entanto, análise dos
casos publicados revela que acidentes com as serpentes da
espécie Vipera russeli (“Russell’s viper”) na Ásia e as serpen-
tes do gênero Bothrops e Crotalus na América do Sul apre-
sentam a maior incidência de lesão renal.
A alteração histológica renal mais comum nos casos de
IRA por acidente ofídico é a necrose tubular aguda (NTA).
Outras lesões, como necrose cortical, nefrite intersticial
aguda, alterações glomerulares, arterite e necrose de pa-
pila, podem ser encontradas. Casos com evolução clínica
compatível com síndrome hemolítico-urêmica ou síndro-
me nefrótica já foram descritos.
As peçonhas das serpentes são substâncias extremamen-
te complexas, compostas por enzimas, peptídeos, proteí-
nas não-enzimáticas e várias outras substâncias. Podem
existir diferenças qualitativas e quantitativas de toxinas não
somente entre espécies de um mesmo gênero, como tam-
bém entre indivíduos de uma mesma espécie. A composi-
ção da peçonha pode variar num mesmo animal dependen-
do do sexo, idade, época do ano e condições ambientais. A
complexidade e a diversidade da composição das peçonhas
faz com que os mecanismos causadores de IRA após aci-
dente ofídico sejam de difícil definição. A etiopatogenia da
lesão renal tem sido atribuída a nefrotoxicidade direta da
peçonha, miólise, hemólise, hipotensão, coagulação capi-
lar glomerular, ação tóxica vascular da peçonha e até mes-
mo a reações de hipersensibilidade à toxina ou ao soro
antiofídico.
Bothrops
As serpentes do gênero Bothrops são responsáveis por
90% dos acidentes ofídicos no Brasil. É o gênero mais nu-
meroso em espécies, todas causando quadros clínicos
muito semelhantes. O veneno botrópico tem importante
atividade proteolítica, causando lesões locais, destruição
tecidual e promovendo a liberação de substâncias hipoten-
soras. Ativa a cascata de coagulação induzindo sangramen-
tos e incoagulabilidade sanguínea por consumo de fibri-
nogênio. Pode causar lesão vascular direta e tem ativida-
de hemolítica.
Mais de 100 casos de IRA após picada de Bothrops fo-
ram descritos na literatura. A prevalência de IRA causada
por acidente botrópico varia de 2 a 10%, dependendo da
série estudada. Deve-se ressaltar que todos os estudos re-
portando as freqüências de IRA são retrospectivos, e utili-
473
zaram métodos pouco sensíveis de avaliação da função
renal. A insuficiência renal é precoce e freqüentemente
grave, com presença de oligúria e necessidade de diálise.
A lesão mais freqüentemente encontrada na histologia re-
nal tem sido NTA, embora casos de necrose cortical tam-
bém tenham sido descritos. Vários fatores têm sido aven-
tados para justificar a maior ou menor freqüência de IRA:
idade do paciente, tamanho e espécie da serpente, quanti-
dade de veneno injetada, intervalo de tempo entre a pica-
da e a administração do soro antiofídico e quantidade e via
de administração do soro. A única relação documentada
até o momento foi a correlação positiva entre idade do
paciente e prevalência de IRA.
A etiopatogenia da IRA associada à picada de Bothrops
tem sido relacionada a hipotensão, mioglobinúria, hemo-
globinúria, coagulação glomerular e nefrotoxicidade dire-
ta do veneno. No entanto, hipotensão ou choque são even-
tos raros após picada por Bothrops, e embora o veneno bo-
trópico possa causar lesão tecidual localizada, não possui
ação miotóxica sistêmica similar à do veneno crotálico e não
induz elevações significativas de creatinofosfoquinase
(CPK). O desenvolvimento de um modelo experimental de
IRA com a peçonha botrópica permitiu o estudo dos me-
canismos da lesão renal. Neste modelo, a injeção endove-
nosa da peçonha provocou queda acentuada e precoce da
filtração glomerular, do fluxo plasmático renal e da diure-
se, fenômenos acompanhados por elevação da resistência
vascular renal e da fração de excreção de sódio. Não ocor-
reu queda da pressão arterial ou elevação de CPK. Houve
acentuado consumo de fibrinogênio e hemólise intravas-
cular. A atividade de calicreína urinária reduziu-se signi-
ficativamente. Duas horas após a injeção da peçonha a
análise histológica renal mostrou extensa deposição glome-
rular de trombos de fibrina e necrose tubular aguda. Estu-
do funcional e histológico realizado 48 horas após a admi-
nistração do veneno encontrou filtração glomerular ainda
rebaixada, túbulos com áreas de necrose e com cilindros
de hemácias hemolisadas e resolução do quadro glomeru-
lar. Trombos glomerulares de fibrina já foram detectados
em autópsias de indivíduos que morreram após picada de
Bothrops ou em pacientes com necrose cortical após aciden-
te botrópico. É provável que a isquemia causada pela de-
posição de microtrombos glomerulares provoque desde
lesão renal reversível até necrose cortical focal ou total,
dependendo da quantidade de peçonha injetada e da ve-
locidade com que ela alcança a corrente sanguínea. A pe-
çonha botrópica é considerada hemolítica in vitro e existem
relatos clínicos de anemia e hemólise após acidente com
Bothrops, assim como relatos de hemoglobinúria após in-
jeção intraperitoneal de peçonha botrópica em ratos. É
possível que a hemoglobinúria contribua para a gênese da
lesão renal neste tipo de acidente ofídico, agravando a
vasoconstrição renal e a coagulação glomerular ou causan-
do nefrotoxicidade tubular. O sistema calicreína-cinina é
considerado um dos responsáveis pela modulação do tô-
474 Nefropatia Tóxica e Tubulointersticial
nus vascular intra-renal, e quedas da sua atividade têm
sido encontradas em IRA experimental. O achado de re-
dução significativa de sua atividade após a injeção de pe-
çonha pode estar relacionado a excesso de consumo na
tentativa de contrabalançar a vasoconstrição renal e/ou
destruição das células tubulares distais onde o sistema se
localiza, e provavelmente está relacionado à queda de flu-
xo plasmático renal observada. O fato de a peçonha ser de
excreção renal, a precocidade e a alta prevalência de IRA
após acidente botrópico sugerem a possibilidade de ação
nefrotóxica direta do veneno. De fato, a adição da peçonha
botrópica à suspensão de túbulos proximais provoca toxi-
cidade tubular direta significativa. Esta nefrotoxicidade
direta foi prevenida pelo acréscimo prévio ou simultâneo
de soro antibotrópico à suspensão de túbulos proximais.
Pontos-chave:
• Responsável pela maior parte dos acidentes
com serpentes peçonhentas no Brasil
• IRA precoce e grave (prevalência real?)
• Casos documentados de necrose cortical
• Mecanismos de lesão: isquemia glomerular,
hemólise e nefrotoxicidade direta
• Proteção: soro antiofídico?
Crotalus
As serpentes do gênero Crotalus são responsáveis por
aproximadamente 9% dos acidentes ofídicos em nosso
meio. A sua peçonha é considerada a mais tóxica entre as
serpentes brasileiras, com letalidade de 72% nos casos não
tratados e de 5% nos casos onde houve soroterapia.
A peçonha das Crotalus sul-americanas difere bastante
da de suas congêneres norte-americanas, as rattlesnakes.
Possui diversas frações enzimáticas e várias toxinas já fo-
ram identificadas: crotoxina, crotamina, giroxina, convul-
sina, etc. A peçonha é neurotóxica, pode causar incoagu-
labilidade sérica por consumo de fibrinogênio decorrente
de sua ação coagulante, quase não produz lesão local e
possui forte atividade miotóxica sistêmica, causando rab-
domiólise generalizada. Há destruição preferencial das fi-
bras musculares do tipo 1, ricas em mioglobina, causando
mioglobinúria e alterações da cor da urina. A peçonha é
também hemolítica in vitro, e durante muito tempo o apa-
recimento de urina vinhosa e reação de benzidina positi-
va urinária após acidente crotálico foi atribuído à hemo-
globinúria. No entanto, tanto a alteração de cor da urina
como o teste da benzidina são inespecíficos, podendo ocor-
rer indiferentemente com mio- ou hemoglobinúria. Em
1987, Azevedo-Marques e col. comprovaram a ocorrência
de miólise (mioglobina positiva no sangue e urina, eleva-
ção de enzimas e biópsia muscular) na ausência de hemó-
lise (hemoglobina livre e haptoglobina plasmática normais
e ausência de hemoglobinúria) em pacientes picados por
Crotalus.
IRA é a principal complicação deste acidente. Apesar do
acidente crotálico ser aproximadamente 10 vezes menos
freqüente do que o botrópico, o número absoluto de casos
de IRA reportados na literatura com os dois gêneros de
serpente é semelhante. A lesão renal pode surgir horas após
a picada, é freqüentemente oligúrica e dependente de diá-
lise e é considerada a principal causa de óbito nestes paci-
entes. A alteração histológica mais comum é necrose tubu-
lar aguda, porém casos de nefrite intersticial foram descri-
tos por nosso grupo. Estudo experimental recente do nos-
so laboratório mostrou que os mecanismos de lesão renal
da peçonha são rabdomiólise, toxicidade tubular direta e
provavelmente vasoconstrição. Este mesmo estudo de-
monstrou que desidratação agrava e expansão do volume
extracelular atenua a nefrotoxicidade da peçonha.
A prevalência reportada de IRA após acidente crotáli-
co em estudos retrospectivos é elevada, variando de 9 a
31%. Em um estudo retrospectivo, idade avançada e inter-
valo de tempo mais longo entre o acidente e o atendimen-
to médico foram identificados como fatores de risco para
desenvolvimento de IRA. Os mesmos autores acharam que
para pacientes maiores de 40 anos mialgia e face neurotóxi-
ca foram fatores preditivos de falência renal. Estudo pros-
pectivo recente de nosso grupo encontrou aproximadamen-
te 25% de prevalência de IRA após acidente crotálico. Os
fatores de risco identificados para o desenvolvimento de IRA
foram demora em receber o soro antiofídico, menor super-
fície corpórea e nível sérico de CPK. As medidas clássicas
de proteção à função renal contra rabdomiólise, como ex-
pansão do volume extracelular e uso de manitol endoveno-
so, devem ser empregadas neste tipo de acidente.
Pontos-chave:
• Alta prevalência de IRA
• Mecanismos de nefrotoxicidade:
rabdomiólise, vasoconstrição e toxicidade
tubular
• Fatores de risco para lesão renal:
desidratação, demora em receber o soro
antiofídico, menor superfície corpórea e
grau de rabdomiólise
• Medidas de proteção: soroterapia precoce,
em quantidade adequada, expansão do
volume extracelular e manitol
ARTRÓPODES PEÇONHENTOS
IRA tem sido descrita após acidentes com múltiplas pi-
cadas de vespas ou abelhas. O aparecimento das abelhas
“africanizadas” em 1957 tornou este tipo de acidente mais
comum. Apesar da composição da peçonha das abelhas
 capítulo 24
européias e africanas ser semelhante, estas atacam em gran-
de número, com provocações mínimas e com grande in-
tensidade e persistência. O quadro clínico dependerá da
quantidade de peçonha injetada e afeta vários órgãos e sis-
temas. Podem ocorrer hemólise intravascular, rabdomió-
lise, lesão hepática, plaquetopenia, coagulopatia, sangra-
mentos, alterações cardiovasculares e pulmonares e insu-
ficiência renal aguda. A peçonha contém, entre outras subs-
tâncias, melitina, histamina, hialuronidase, apamina, fos-
fatase ácida e fosfolipase A2. Mais de 50% do peso seco da
peçonha é melitina, que tem ação sinérgica com a fosfoli-
pase A2 e provoca hemólise e miólise. Estudos experimen-
tais mostraram que a etiopatogenia da lesão renal está re-
lacionada a mioglobinúria, vasoconstrição renal e nefroto-
xicidade direta da peçonha. Nos casos onde foi realizada
a histologia renal a lesão encontrada foi necrose tubular
aguda.
As lagartas das mariposas do gênero Lonomia podem
provocar acidentes caracterizados por distúrbios de coa-
gulação, levando a síndromes hemorrágicas. A peçonha
provoca fibrinólise direta e/ou ativação do sistema de co-
agulação com ação semelhante ao fator X ativado ou à ca-
licreína. No Brasil, os acidentes foram descritos inicialmen-
te na região norte, com mortalidade de até 38%, e mais
recentemente nas regiões sul e sudeste do país. O contato
com os espinhos ou com a hemolinfa das lagartas provoca
reação local imediata e horas após surgem os fenômenos
hemorrágicos, de gravidade variável. Em 1990, descreveu-
se pela primeira vez a ocorrência de IRA reversível após
acidente com Lonomia. Posteriormente, os mesmos autores
relataram 18% de IRA em 33 indivíduos expostos à Lono-
mia obliqua na região sul do Brasil. O quadro clínico da IRA
incluiu anúria e necessidade de diálise durante 20 dias. No
grupo com IRA a mortalidade foi de 50%, ao contrário da
mortalidade de 4% no grupo com função renal preserva-
da. Em 1995, tivemos a oportunidade de atender, no Gru-
po de IRA do Hospital das Clínicas, São Paulo, paciente que
desenvolveu anúria horas após contato maciço com lagar-
tas do gênero Lonomia. Este paciente tinha função renal
normal previamente ao acidente, não apresentou em ne-
nhum momento hipotensão e não fez uso de drogas nefro-
tóxicas. O seu quadro de IRA foi arrastado, necessitando
de diálise durante aproximadamente três semanas e rece-
bendo alta 40 dias após o contato com creatinina de 1,9 mg/
dl. Biópsia renal realizada no 17.º dia após o acidente re-
velou apenas membrana basal enrugada e espessada em
túbulos e glomérulos e discreta fibrose intersticial. É pos-
sível que, da mesma maneira que no acidente botrópico, a
peçonha destas lagartas provoque formação de microtrom-
bos de fibrina levando a coagulação glomerular, isquemia
tubular e conseqüentemente IRA.
Aranhas do gênero Loxosceles são pequenas e pouco
agressivas. No entanto, sua peçonha pode provocar necro-
se tardia no local da picada, hemólise intravascular, alte-
rações no sistema de coagulação e lesão renal. Não há corre-
475
lação entre a gravidade dos fenômenos locais e a hemóli-
se. Pacientes com lesões cutâneas pouco intensas podem
apresentar hemólises graves e IRA, que é a principal cau-
sa de mortalidade nestes acidentes.
NEFROPATIAS
TUBULOINTERSTICIAIS
Introdução
Infiltrados intersticiais têm sido relacionados a drogas,
infecções ou nefropatias primárias. A história das nefropa-
tias tubulointersticiais inicia-se em meados do século XIX,
quando o compartimento tubulointersticial foi reconheci-
do anatomicamente como parte da estrutura renal. Em
1898, descreveu-se pela primeira vez um caso de nefrite in-
tersticial aguda (NIA), e em 1914 as nefrites intersticiais ga-
nhavam seu espaço na classificação das doenças renais. Na
década de 40, a expansão do uso de antibióticos chamou a
atenção para as nefrites intersticiais por drogas, e em 1953
houve o reconhecimento da nefropatia por analgésicos.
Desde então, o número de drogas envolvidas na gênese de
nefropatias tubulointersticiais aumentou de forma alar-
mante. A etiologia da lesão tubulointersticial tem sido
melhor compreendida recentemente. Nas últimas décadas
acumularam-se evidências, principalmente experimentais,
mostrando a importância da imunidade celular na produ-
ção de inflamação e lesão intersticial primária ou secundá-
ria a eventos glomerulares. Sabe-se hoje que agressões tó-
xicas ou infecciosas ao interstício são associadas a proces-
sos imunológicos caracterizados pela presença de infiltra-
do mononuclear que produz citoquinas e outros mediado-
res de amplificação da inflamação. Desta agressão inicial
pode resultar lesão crônica irreversível, caracterizada por
fibrose intersticial e atrofia tubular, e evolução para insu-
ficiência renal crônica terminal.
A falta de correlação entre lesão glomerular e disfunção
renal tem sido constatada há tempos. Em patologias onde
o glomérulo é o alvo inicial (glomerulonefrite membrano-
sa e nefrite lúpica, por exemplo), a lesão glomerular mui-
tas vezes não justifica o grau de comprometimento funci-
onal renal. A morfologia glomerular também não guarda
boa correlação com a evolução das nefropatias. Por outro
lado, o grau de lesão tubulointersticial associada a estas
nefropatias mostra boa correlação tanto com a gravidade
como com o prognóstico das doenças. No estágio inicial de
qualquer glomerulopatia, vários grupos celulares (princi-
palmente monócitos e macrófagos) e mediadores (fatores
de crescimento, complemento, citoquinas, moléculas de
adesão, etc.) são ativados no interstício, levando a inflama-
ção e fibrose renal.
Outra importante questão relaciona-se ao mecanismo
através do qual uma lesão predominantemente tubuloin-
476 Nefropatia Tóxica e Tubulointersticial
tersticial leva à queda da filtração glomerular. Existem
várias hipóteses, que não se excluem. Pode haver obstru-
ção tubular, com aumento da pressão intratubular e que-
da “mecânica” da filtração glomerular. Outra possibilida-
de seria a de aumento da resistência vascular pós-glome-
rular causada por edema e inflamação intersticial, levan-
do à isquemia deste compartimento. Um terceiro mecanis-
mo seria o de insuficiência tubular conseqüente a atrofia
tubular e inflamação intersticial causando diminuição da
absorção de solutos pelos segmentos tubulares mais com-
prometidos e conseqüente diminuição do gradiente osmó-
tico renal, queda da reabsorção tubular de água e forma-
ção de urina hipoosmolar. Esta insuficiência tubular seria
“compensada” por queda da filtração glomerular.
Mecanismos de Lesão Tubulointersticial
A maior parte das informações existentes sobre os me-
canismos de lesão tubulointersticial é oriunda de trabalhos
experimentais que utilizam diversos modelos de nefrite
tubulointersticial aguda. Os mais comuns são aqueles de
imunização com antígenos homólogos ou heterólogos da
membrana basal tubular. Outros modelos utilizam-se da
imunização com proteína de Tamm-Horsfall ou outros
antígenos. A nefrite de Heymann, além de causar glome-
rulopatia membranosa, produz infiltrado mononuclear
intersticial. Na maioria desses modelos há predominância
da imunidade celular, e o papel dos anticorpos é mal defi-
nido ou mesmo considerado pouco importante. A etiopa-
togenia da nefrite tubulointersticial clínica parece também
estar predominantemente relacionada a alterações da imu-
nidade celular, embora o mecanismo exato e a importân-
cia dos diferentes tipos celulares no desenvolvimento da
lesão sejam desconhecidos.
A inflamação que ocorre nas patologias tubulointersti-
ciais tem como alvo antígenos renais que se tornaram
nefritogênicos após um estímulo do tipo infeccioso ou tó-
xico. Assim, várias drogas podem agir como hapteno, li-
gando-se ao parênquima (células tubulares, por exemplo),
alterando sua estrutura e tornando-o imunogênico. Outras
drogas podem ter ação tóxica direta sobre estruturas inters-
ticiais, formando novos antígenos. No caso das infecções,
provavelmente ocorre mimetismo entre a estrutura renal
e antígenos de determinados agentes infecciosos. Entretan-
to, para que haja lesão imunológica o indivíduo deve per-
der a tolerância aos antígenos “próprios” do parênquima
renal. Assim, outro aspecto da patogênese das lesões tu-
bulointersticiais diz respeito aos genes de resposta imune,
que estão associados à suscetibilidade às doenças. Vários
trabalhos experimentais mostraram que a capacidade de
um antígeno desencadear resposta imune depende, den-
tre outras coisas, da presença e interação com moléculas
do complexo maior de histocompatibilidade (CMH). Por
exemplo, sabe-se que a função da célula T supressora é
regulada por genes do CMH. Portanto, uma explicação
para a auto-agressão tubulointersticial a partir de determi-
nado estímulo antigênico (drogas, por exemplo) seria a
ausência, em alguns indivíduos, deste mecanismo regula-
dor da resposta imune a antígenos “próprios”, determina-
da geneticamente.
Nefrite Intersticial Aguda
Os dados relativos à incidência de nefrite intersticial
aguda (NIA) na população são sujeitos a críticas, pois pro-
vêm na maioria das vezes de levantamentos retrospectivos.
Na investigação de nefropatias inespecíficas (hematúria ou
proteinúria), o diagnóstico histológico de NIA é raro. No
entanto, quando o grupo avaliado é de pacientes com in-
suficiência renal aguda, esta incidência é de aproximada-
mente 15%. Por outro lado, é interessante notar que até 25%
dos pacientes com insuficiência renal crônica têm como
diagnóstico nefrite intersticial crônica, confirmando o dado
anterior.
Existem diversos fatores etiológicos para NIA, porém a
causa mais importante é sem dúvida o uso de drogas. Os
antibióticos beta-lactâmicos (penicilinas, cefalosporinas), a
rifampicina, as sulfonamidas, as quinolonas, a fenitoína, o
alopurinol, a furosemida, a cimetidina, o omeprazol e os
antiinflamatórios não-hormonais (AINH) são as drogas
mais comumente implicadas, porém este grupo está sem-
pre em expansão. Dentre as infecções, causas importantes
de NIA em pediatria, as mais importantes são difteria, in-
fecções estreptocócicas e infecção pelo vírus Epstein-Barr.
Outro grupo engloba as doenças relacionadas a fenôme-
nos auto-imunes como sarcoidose, síndrome de Sjögren,
lúpus eritematoso sistêmico, doença antimembrana basal
tubular, além de uma síndrome descrita nos últimos anos
composta de uveíte e nefrite intersticial. Finalmente, no
grupo das NIAs idiopáticas nenhum fator etiológico pode
ser identificado.
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
A apresentação clínica mais marcante é de insuficiên-
cia renal aguda, de gravidade variável, geralmente relaci-
onada a doença intercorrente ou tomada de nova medica-
ção. Muitas vezes são casos de insuficiência renal aguda
em que a história, manifestações clínicas e exames labora-
toriais não se encaixam nos diagnósticos de IRA pré-renal,
necrose tubular aguda ou glomerulonefrite aguda. Nestes
casos, o uso de biópsia renal é essencial para a realização
do diagnóstico. Existem sintomas e sinais que sugerem
NIA. No caso da NIA induzida por drogas, manifestações
cutâneas podem ocorrer em até 50% dos pacientes, febre
em 75% e eosinofilia em 80%. Infelizmente, a presença
desta tríade característica é rara, geralmente ocorrendo em
menos de 30% dos casos. Algumas vezes é relatada dor
lombar, provavelmente relacionada a edema renal e dis-
tensão de sua cápsula. A insuficiência renal pode ou não
 capítulo 24
ser oligúrica, mas a fração de excreção de sódio é geralmen-
te maior que 1%. Pode ocorrer hipertensão, provavelmen-
te devido a hipervolemia, distúrbios hidroeletrolíticos e do
equilíbrio ácido-básico. Anormalidades tubulares graves
são mais características da nefrite intersticial crônica. O
exame da urina revela, na maioria das vezes, hematúria
microscópica, leucocitúria, podendo ou não ocorrer cilin-
dros leucocitários, e proteinúria de pequena intensidade.
Eosinofilúria, demonstrada pela coloração de Hansel, pode
ocorrer, porém a presença de eosinófilos na urina não é
patognomônica. Eosinofilúria pode ocorrer também na
prostatite, infecções urinárias, câncer de bexiga e glome-
rulonefrite rapidamente progressiva. Os rins são normais
ou aumentados de tamanho ao ultra-som, e a presença de
hiperecogenicidade do parênquima renal sugere NIA. A
cintilografia com gálio pode ser útil para diferenciar necro-
se tubular aguda de NIA, pois é negativa na primeira e
positiva na segunda patologia. Em casos de insuficiência
renal aguda de etiologia obscura ou quadro clínico atípi-
co, a biópsia renal é fundamental para diagnóstico mais
preciso, devido à possibilidade de NIA. Mesmo em casos
muito sugestivos de NIA, a avaliação histológica está in-
dicada, devido às suas implicações terapêuticas e prognós-
ticas.
Pontos-chave:
• Sinais e sintomas clínicos: uso de droga
suspeita, IRA prolongada (mais do que
quatro semanas), febre, dor articular e rash
cutâneo
• Diagnóstico laboratorial: eosinofilia e
eosinofilúria
• Cintilografia com gálio positiva
• Diagnóstico de certeza: histologia renal
PATOLOGIA
A principal característica das NIAs é a presença de in-
filtrado inflamatório intersticial, composto basicamente por
linfócitos T, monócitos e ocasionalmente plasmócitos e
eosinófilos. Este infiltrado varia em gravidade, podendo
ser focal ou difuso. Em casos mais graves observa-se rup-
tura da membrana basal tubular. Classicamente, as célu-
las tubulares são agredidas por linfócitos, processo conhe-
cido como “tubulite”. Não existe consenso quanto ao sub-
tipo linfocitário predominante, se CD4 ou CD8, pois os
níveis destes podem variar com o decorrer da agressão.
Edema intersticial acompanha o infiltrado e, excetuando-
se os casos relacionados a AINHs, os glomérulos são pou-
pados da lesão. A imunofluorescência raramente mostra
imunoglobulina ou complemento. A ausência de depósi-
tos imunes predomina nessas lesões. Em alguns casos de
NIA, principalmente naqueles relacionados a drogas, po-
477
dem ocorrer granulomas não-caseosos acompanhando o
infiltrado inflamatório.
TRATAMENTO
Uma vez feito o diagnóstico de NIA, a primeira medi-
da a ser tomada é a retirada das drogas potencialmente
implicadas. Em alguns casos apenas esta medida será su-
ficiente para a melhora da função renal em alguns dias. Por
outro lado, a transição do processo inflamatório agudo para
um processo de fibrogênese pode ocorrer rapidamente,
com deposição importante da matriz extracelular ocorren-
do em até sete dias. Assim, se não houver resposta rápida
da função renal à retirada do agente causal, deve-se insti-
tuir terapêutica baseada em corticosteróides e agentes ci-
totóxicos. A despeito da ausência de trabalhos prospecti-
vos e controlados avaliando o uso destas drogas na NIA
em humanos, a maioria dos autores, baseados em casos
relatados da literatura, dados experimentais e na própria
patogênese da lesão, concorda que a terapêutica inicial com
prednisona, seguida da associação com ciclofosfamida no
caso de não haver resposta, pode trazer benefícios. Quan-
do ocorre resposta com a ciclofosfamida, este tratamento
deverá ser mantido por um período mais longo. Do con-
trário, poderá ser suspenso com cerca de seis semanas.
O prognóstico deste tipo de lesão depende basicamen-
te do tempo de duração da insuficiência renal precedendo
o diagnóstico e tratamento, o que se correlaciona com a
evolução da lesão histológica. Lesão tubulointersticial ati-
va e prolongada antes do diagnóstico clínico aumenta a
chance de evolução para fibrose intersticial irreversível.
Acredita-se que cerca de 50% dos pacientes acometidos por
esta patologia não recuperarão totalmente a função renal.
Nefropatia Tubulointersticial Crônica
INTRODUÇÃO
Anteriormente denominada “nefrite intersticial”, “do-
ença tubulointersticial”, “nefrite tubulointersticial”, a ne-
frite intersticial crônica é responsável por 10% a 40% dos
casos de insuficiência renal crônica. Existem diferenças
regionais significantes em sua freqüência: na Bélgica, 18%
dos pacientes com insuficiência renal crônica terminal
(IRCT) sofrem de nefropatia por analgésicos, enquanto na
população européia, como um todo, a incidência é de ape-
nas 3%.
PATOLOGIA
O quadro anatomopatológico da nefropatia tubuloin-
tersticial crônica (NTIC) compreende atrofia de células
tubulares com achatamento das células epiteliais e dilata-
ção tubular, fibrose intersticial e áreas de infiltração de
células mononucleares no espaço intersticial e entre os tú-
bulos. A membrana basal tubular encontra-se freqüente-
mente espessada. O infiltrado celular constitui-se basica-
478 Nefropatia Tóxica e Tubulointersticial
mente de linfócitos e ocasionalmente neutrófilos, plasmó-
citos e eosinófilos. A imunofluorescência pode revelar a
presença de C3 e imunoglobulinas ao longo da membrana
basal tubular, tipicamente em padrão linear. Nas fases ini-
ciais da NTIC o glomérulo permanece normal à microsco-
pia óptica. Com a evolução da enfermidade podem ser
detectadas fibrose glomerular, esclerose segmentar e por
fim esclerose global. À imunofluorescência a coloração do
glomérulo é freqüentemente negativa, e excepcionalmen-
te encontram-se C3 e imunoglobulina M no segmento
mesangial. Pequenas artérias e arteríolas mostram espes-
samento fibrointimal de grau variável.
QUADRO CLÍNICO E LABORATORIAL
Geralmente os pacientes com NTIC apresentam-se com
os sintomas sistêmicos da doença primária, ou com sinto-
mas inespecíficos de insuficiência renal, tais como fraque-
za, náuseas, vômitos, nictúria, poliúria, isostenúria e dis-
túrbios do sono. Em alguns casos os exames de rotina apre-
sentam anormalidades no sedimento urinário e/ou eleva-
ção da creatinina sérica.
Pode haver envolvimento vascular e glomerular na
NTIC, mas nos estágios iniciais da doença estas manifes-
tações (refletidas como proteinúria e hipertensão) são pou-
co importantes, predominando as disfunções tubulares.
Nos estágios avançados da doença, com o surgimento da
glomerulosclerose, há declínio progressivo da filtração
glomerular (FG), desenvolvimento de proteinúria glome-
rular e hipertensão volume-dependente. Quando compa-
radas às glomerulonefrites, as nefropatias tubulointersti-
ciais apresentam hipertensão menos grave, menor veloci-
dade de perda da função renal e menor formação de ede-
ma.
A sintomatologia específica das NTIC varia de acordo
com a porção do néfron acometida. Na acidose tubular
renal proximal por exemplo (tipo II), pode ocorrer disfun-
ção na reabsorção do bicarbonato pelo túbulo proximal,
geralmente associada a hipopotassemia, em decorrência da
perda de potássio pelo néfron distal. Na síndrome de Fan-
coni, que é caracterizada por disfunção generalizada do
túbulo proximal, há prejuízo na absorção de bicarbonato,
potássio, fósforo, aminoácidos, glicose e ácido úrico. Pro-
teinúria constituída basicamente por proteínas de baixo
peso molecular pode refletir disfunção tubular proximal
na absorção de proteínas filtradas. O acometimento do
néfron distal pode manifestar-se por acidose tubular renal
distal (tipo I), resultante de um defeito na acidificação
acompanhada de hipopotassemia, ou pelo quadro de aci-
dose tubular renal do tipo IV causada pela resistência do
néfron distal à aldosterona ou hipoaldosteronismo hipor-
reninêmico, caracterizado por hiperpotassemia e acidose
metabólica desproporcionalmente graves em relação ao
grau de acometimento da função renal. Pode-se também
encontrar perda renal de sódio em decorrência de altera-
ção da reabsorção distal do néfron e alteração na capaci-
dade de concentração urinária secundária a alteração na
reabsorção de água pelo ducto coletor.
CAUSAS DE NEFROPATIA
TUBULOINTERSTICIAL CRÔNICA
Drogas
Diversas drogas tais como ciclosporina, cisplatina, lítio,
nitrosuréias e antiinflamatórios não-hormonais podem ser
responsabilizadas pelo aparecimento de NTIC.
ANALGÉSICOS. O consumo excessivo e continuado de
analgésicos tem sido associado ao desenvolvimento de
NTIC e necrose de papila renal. Geralmente os pacientes
ingerem cumulativamente mais do que 3 kg de analgési-
cos-antipiréticos até que o diagnóstico seja feito. Este é de
grande importância, já que a interrupção do uso das dro-
gas poderá retardar ou mesmo impedir a progressão da
doença renal. A incidência de nefropatia por analgésicos
varia nos diferentes países e entre diferentes áreas geográ-
ficas. Na Escócia, Bélgica e Austrália, por exemplo, é res-
ponsável por 10% a 20% dos casos de IRC terminal.
A nefropatia por analgésicos acomete mais freqüente-
mente (5 a 7 vezes mais) as mulheres do que os homens.
Tipicamente, são pacientes que ingerem analgésicos para
cefaléia, dores articulares inespecíficas e desconforto ab-
dominal. As manifestações clínicas englobam nictúria, pi-
úria estéril e hipertensão. A anemia pode estar presente
como manifestação da IRC ou devido a úlcera péptica.
Ansiedade e distúrbios neuropsiquiátricos são freqüentes.
Estes pacientes têm maior incidência de neoplasias
uroepiteliais, portanto surtos de hematúria devem ser in-
vestigados com maior profundidade. Geralmente é neces-
sário haver associação de analgésicos (aspirina, acetami-
nofen, fenacetina, cafeína ou codeína) para que ocorra a
nefropatia, porém existem relatos onde apenas o acetami-
nofen estava envolvido. O acetaminofen (um metabólito
hepático da fenacetina) apresenta grandes concentrações
na papila renal, principalmente em situação de antidiure-
se. Posteriormente, é metabolizado pelo rim para vários
metabólitos que podem ter sua ação potencializada pela
ação de outros analgésicos, tais como aspirina, e outros
antiinflamatórios não-hormonais.
As alterações histológicas da nefropatia por analgésicos
são inespecíficas e comuns a todas as formas de NTIC. Os
rins geralmente são contraídos e necrose de papila pode
ou não estar presente.
LÍTIO. O lítio pode desencadear várias alterações renais,
incluindo NTIC. Diabetes insipidus nefrogênico e alteração
da capacidade de concentração renal, acidose tubular re-
nal incompleta, doença tubulointersticial progressiva, mi-
crocistos em túbulo distal e insuficiência renal aguda são
as principais lesões renais provocadas por esta droga.
A alteração na capacidade de concentração urinária é
complicação que ocorre em 50% dos pacientes após tera-
pêutica prolongada com lítio. O lítio inibe a adenilciclase
 capítulo 24
e portanto diminui a concentração de AMP cíclico, que é o
segundo mensageiro na ação do ADH. Cerca de 20% dos
pacientes desenvolvem poliúria. Lesão tubulointersticial,
principalmente dilatação tubular distal e microcistos, são
observadas em pacientes que recebem terapêutica com lítio
a longo prazo, porém não se pode descartar a possibilidade
de que estas lesões já existiam anteriormente ao tratamen-
to. A ação do lítio sobre a filtração glomerular é controver-
sa. Cerca de 85% dos pacientes submetidos à droga apresen-
tam filtração glomerular normal e apenas 15% apresentam
alterações discretas da função glomerular após 10 a 15 anos
de tratamento. A toxicidade do lítio é dose-dependente,
portanto a monitorização dos seus níveis séricos é impor-
tante na prevenção de toxicidade aguda e desenvolvimen-
to de alterações na capacidade de concentração urinária. O
manuseio renal do lítio é muito semelhante ao do sódio. Os
seus níveis séricos podem aumentar em situações de insu-
ficiência renal, uso de diuréticos, desidratação e administra-
ção de antiinflamatórios não-hormonais.
METAIS PESADOS. Chumbo e cádmio são os metais
pesados mais comumente relacionados ao desenvolvimen-
to de NTIC. Arsênico, bário, bismuto, cobre, ouro, mercú-
rio e silicone também têm sido incriminados.
Chumbo. A exposição ao chumbo ocorre principalmen-
te em pintores, restauradores de arte, devido às tintas con-
tendo chumbo, e picheleiros. Fontes contínuas de exposi-
ção ocorrem em canos de água e moradias velhas, olarias,
cristais. Atualmente as maiores fontes ambientais de po-
luição são a gasolina, a produção de aço e o processamen-
to de carvão de pedra.
O diagnóstico do excesso de exposição é difícil, porque
a concentração sanguínea reflete somente a exposição re-
cente. O diagnóstico é sugerido por aumento (> 0,6 mg) na
excreção urinária de 24 horas do metal após duas doses de
1 g do agente quelante EDTA dissódico (nesta dose o EDTA
não é nefrotóxico). O valor do teste é maximizado quando
comparado com níveis basais de excreção urinária. O tes-
te também pode ser usado em pacientes com insuficiência
renal: quando oligúricos, recomenda-se um período de
coleta de vários dias. A fluorescência ao raio X, in vivo, é
alternativa não-invasiva para quantificar o chumbo nos
ossos, especialmente nos pacientes com IRC.
A patogênese da nefropatia pelo chumbo não está es-
clarecida. O metal é depositado preferencialmente no seg-
mento S3 do túbulo proximal. Inclusões nucleares dentro
das células tubulares proximais são característica da nefro-
patia por chumbo. Funcionalmente observam-se alterações
da função tubular proximal (principalmente em crianças),
com defeito tubular isolado ou como síndrome de Fanco-
ni. Estas alterações são potencialmente reversíveis, sendo
incomum a evolução para IRC em crianças. Em adultos a
nefropatia pelo chumbo é caracterizada por nefrite inters-
ticial crônica, com fibrose intersticial, atrofia e nefroscle-
rose. Há freqüentemente gota recorrente e a maioria dos
pacientes tem hiperuricemia e hipertensão.
479
O EDTA tem sido recomendado como opção terapêuti-
ca. Em alguns pacientes pode interromper ou mesmo re-
verter a progressão da insuficiência renal.
Cádmio. O cádmio é muito utilizado nas indústrias,
principalmente por trabalhadores de fundições. A sua ab-
sorção ocorre tanto por via gastrintestinal como pelo trato
respiratório. Quando absorvido, sua meia-vida excede 10
anos. No organismo acumula-se nos rins e no fígado. No
fígado liga-se a uma proteína rica em cistina (metalotione-
ína) e é transportado pela corrente sanguínea para os rins,
onde o complexo cádmio-metalotioneína é nefrotóxico.
Adentra as células tubulares proximais por pinocitose,
acumulando-se nos lisossomos. A concentração do cádmio
na corrente sanguínea cai rapidamente em decorrência da
sua deposição hepática. A excreção urinária não aumenta
até que o limiar cortical renal de 100 a 300 ng/g de córtex
seja atingido, o que corresponde grosseiramente a 160 a 170
mg de cádmio absorvido. A excreção urinária de 20 µg/L
ou 10 µg/g de creatinina significa excesso de cádmio cor-
poral, mesmo com concentrações sanguíneas normais.
Clinicamente a disfunção tubular causada por este me-
tal caracteriza-se por aminoacidúria, glicosúria, acidose
tubular renal e por excreção de proteínas de baixo peso
molecular, tais como ␤2-microglobulina. Nefrolitíase (25%
dos casos) e fraturas podem ocorrer. Evolução para IRC é
incomum. Em uma vila do Japão onde há contaminação
pela água e pelo arroz, ocorre dor óssea generalizada com
fraturas, associadas à síndrome de Fanconi. O quadro his-
tológico é de nefrite intersticial. Na maior parte das vezes
a disfunção tubular é irreversível mesmo quando o paci-
ente é protegido contra novas exposições.
Não há nenhum tratamento específico para a toxicida-
de crônica pelo cádmio.
Ouro. Os sais de ouro, utilizados em reumatologia na
terapêutica da artrite reumatóide, podem produzir síndro-
me nefrótica. A prevalência de proteinúria, geralmente
menor do que 3 g diários, em pacientes tratados com ouro
é de 3%. A lesão mais freqüentemente encontrada é glo-
merulopatia membranosa, porém lesões mínimas e depó-
sitos elétron-densos endoteliais e mesangiais também po-
dem ocorrer. Em análises ultra-estruturais podemos encon-
trar o metal em células tubulares. A interrupção de sua
administração leva ao desaparecimento da proteinúria,
geralmente no prazo de 6 a 12 meses.
A patogênese da nefropatia induzida pelo ouro é des-
conhecida. Proteinúria tubular, ␤2-microglobulinúria e
excreção de antígenos tubulares são comuns nos pacien-
tes que recebem sais deste metal. Animais de experimen-
tação expostos a sais de ouro por via parenteral desenvol-
vem NTI auto-imune e glomerulopatia por imunocomple-
xos com anticorpos para antígeno de células tubulares e
membrana basal tubular. A nefrotoxicidade por ouro está
fortemente associada aos antígenos de histocompatibili-
dade HLA-DR3 e HLA-B8, sugerindo ligação genética
para a doença. É interessante o fato de que a glomerulo-
480 Nefropatia Tóxica e Tubulointersticial
patia membranosa idiopática também está associada ao
HLA-DR3.
DOENÇAS METABÓLICAS. Alterações no metabolis-
mo do oxalato, urato, cálcio, potássio e cistina são aponta-
dos como causas de NTIC.
Uratos. Embora a nefropatia aguda e a nefrolitíase por
ácido úrico sejam complicações conhecidas, é muito pou-
co provável que hiperuricemia crônica leve ou moderada
provoque insuficiência renal crônica. A função renal é ge-
ralmente estável em pacientes gotosos assintomáticos, e a
ocorrência de insuficiência renal nesta população é usual-
mente relacionada a algum fator complicante, como diabe-
tes mellitus, hipertensão ou arteriosclerose. A principal le-
são renal da hiperuricemia crônica é o depósito de materi-
al amorfo de cristais de urato no interstício renal. Estas
lesões desencadeiam reação de células gigantes. Pode ocor-
rer precipitação de cristais de ácido úrico no ducto coletor,
com conseqüente obstrução tubular, dilatação, atrofia e
fibrose intersticial. Em acompanhamentos prolongados,
disfunção renal pode ser documentada apenas em homens
que mantinham níveis séricos persistentemente elevados
acima de 13 mg/dl e em mulheres com níveis séricos aci-
ma de 10 mg/dl. O tratamento com alopurinol em pacien-
tes assintomáticos com níveis séricos inferiores a estes é
bastante discutível, pois a droga não é inócua. Atenção
especial deve ser dada aos pacientes com hipertensão, hi-
peruricemia e disfunção renal que apresentam história
pregressa de exposição ao chumbo.
Cistinose. É uma rara alteração autossômica recessiva
caracterizada por acúmulo excessivo de cistina em múlti-
plos órgãos, incluindo o rim. A cistina acumula-se princi-
palmente dentro dos lisossomos devido a um defeito no
transportador da cistina lisossomal. Há vários tipos de cis-
tinose, sendo o envolvimento renal mais grave na forma
infantil, com menor gravidade na forma intermediária
(adolescente) e inexistente na forma adulta. As crianças são
normais ao nascimento e o diagnóstico geralmente é feito
no primeiro ano de vida pela detecção de defeito tubular
proximal que precede a diminuição da filtração glomeru-
lar e geralmente manifesta-se por síndrome de Fanconi,
raquitismo e retardo de crescimento. A evolução para a
IRCT é inevitável, ocorrendo nas primeiras décadas de
vida. O diagnóstico é feito pelo achado de depósitos de
cristais de cistina na córnea e pelo aumento do conteúdo
de cistina nos leucócitos. A cistinose é tratada pela reposi-
ção de fluidos, correção das alterações eletrolíticas e uso
de cisteamina. A cisteamina atravessa a barreira dos lisos-
somos, liga-se à cisteína e este complexo deixa os lisosso-
mos pelo sistema de transporte de aminoácidos catiôni-
cos. O transplante renal permite prolongar a sobrevida
dos pacientes. Ocorre comprometimento de outros ór-
gãos, podendo haver disfunção hepática importante.
Após o transplante a cistina reaparece no interstício po-
rém não em células tubulares e não compromete a fun-
ção do enxerto.
Oxalato. As hiperoxalúrias podem ser primárias ou se-
cundárias. A hiperoxalúria primária consiste em enfermida-
de autossômica recessiva de ocorrência rara, caracterizada
por deficiência das enzimas hepáticas alanina, glioxilato
aminotransferase e D-glicerato desidrogenase, acompanha-
das por superprodução de oxalato. O quadro clínico inclui
acúmulos renais e sistêmicos de oxalato, nefrocalcinose,
obstrução tubular e nefropatia tubulointersticial crônica. A
oxalose sistêmica é invariavelmente fatal. Na hiperoxalúria
primária a IRC se desenvolve por volta dos 20 anos de ida-
de. A forma secundária ocorre em adultos e geralmente tra-
duz aumento da absorção de oxalato da dieta (má absorção
de gorduras e ressecção do intestino delgado) ou grande
ingestão de substâncias que posteriormente são metaboli-
zadas para oxalato (xilitol, etileno glicol, ácido ascórbico).
A lesão geralmente inicia-se no túbulo proximal, onde a
substância é secretada, porém é mais grave na medula, onde
ocorre precipitação de oxalato de cálcio. Nefrolitíase recor-
rente por cálculos de oxalato de cálcio também contribui
para o desenvolvimento de NTIC, por causar obstrução.
Hipercalcemia e Nefrocalcinose. A hipercalcemia per-
sistente promove degeneração focal e necrose do epitélio
tubular, afetando primariamente a medula renal onde o
cálcio é concentrado em um meio tubular ácido. Os túbu-
los acometidos se atrofiam e tornam-se obstruídos, com
conseqüente dilatação. A subseqüente calcificação e des-
truição da membrana basal tubular resulta em reação in-
filtrativa e proliferativa no interstício adjacente. O depósi-
to de cálcio nas áreas lesadas resulta em nefrocalcinose. A
nefrocalcinose pode também ocorrer em situações de nor-
mocalcemia e é basicamente um fenômeno medular. Ne-
frocalcinose cortical pode ocorrer, usualmente em associ-
ação com glomerulonefrites crônicas ou outras formas de
doença renal crônica, onde o produto cálcio-fósforo encon-
tra-se continuamente elevado. O tratamento é dirigido à
doença de base e à normalização do cálcio sérico.
Depleção de Potássio. A hipopotassemia associada com
a depleção do potássio total corporal, seja por perdas gas-
trintestinais ou renais, pode levar a alterações histológicas
no rim, principalmente no túbulo proximal. Estas lesões são
caracterizadas por vacuolização, presença intracitoplasmá-
tica de grânulos PAS-positivos e cistos na medula renal. As
anormalidades desaparecem com a reposição de potássio.
Há defeito na concentração urinária, que provém em par-
te da resistência ao ADH. Aumentos na síntese de trom-
boxane podem explicar a diminuição do fluxo sanguíneo
renal. Demonstrou-se experimentalmente que a ativação
da via alternada do complemento pela amônia pode inici-
ar e sustentar a resposta inflamatória e lesão tubulointers-
ticial. A progressão para IRC tem sido descrita em pacien-
tes com hipopotassemia sustentada.
DOENÇAS HEMATOPOIÉTICAS. As principais en-
fermidades hematopoiéticas associadas a NTIC são a ane-
mia falciforme, a discrasia de células plasmáticas e as do-
enças linfoproliferativas.
 capítulo 24
Anemia Falciforme. A lesão é mais comum na anemia
falciforme, porém pode ser encontrada também nos por-
tadores do traço falciforme, anemia falciforme com doen-
ça da hemoglobina C e talassemia. A hemoglobina S tende
a se polimerizar em ambiente com baixa saturação de oxi-
gênio, pH ácido e hipertônicos, como o encontrado na re-
gião medular renal. Com isso, eventos oclusivos ocorrerão
nos vasos medulares levando à NTIC, principalmente na
medula renal. Necrose de papila também é relativamente
comum na anemia falciforme. Os pacientes apresentam
defeitos tubulares, particularmente deficiência de concen-
tração urinária e acidose tubular renal do tipo IV. A evo-
lução para IRC é rara, mas pode ser prevista pelo desen-
volvimento de proteinúria e hipertensão refletindo glome-
rulopatia concomitante.
Discrasias de Células Plasmáticas. A patogênese do
envolvimento renal na discrasia de células plasmáticas tem
origem variada. Insuficiência renal aguda e crônica são
comuns em pacientes com mieloma múltiplo e podem ser
atribuídas à interação de múltiplos mecanismos, incluin-
do nefropatia de cilindros (“rim do mieloma”), depleção
de volume, hipercalcemia, nefrocalcinose e nefropatia por
ácido úrico. O acometimento renal ocorre em 50 a 70% dos
pacientes com mieloma múltiplo e pode apresentar-se an-
tes mesmo das manifestações extra-renais.
As complicações renais do mieloma incluem insuficiên-
cia renal aguda, defeitos tubulares tais como alteração da
acidificação ou síndrome de Fanconi, síndrome nefrótica
secundária a amiloidose ou glomerulopatia de cadeia leve
e insuficiência renal crônica progressiva pelo chamado
“rim do mieloma”. A insuficiência renal aguda é desenca-
deada pela desidratação ou hipercalcemia. A amiloidose
ocorre em 15% dos pacientes. O “rim do mieloma” é ca-
racterizado por cilindros intratubulares com obstrução e
atrofia tubular, fibrose e células gigantes multinucleadas.
Nefrocalcinose pode estar presente. Os cilindros tipicamen-
te apresentam proteína de Tamm-Horsfall e de cadeias le-
ves. A disfunção renal origina-se na obstrução tubular e no
efeito tóxico direto das proteínas de Bence Jones. A toxici-
dade da cadeia leve depende do tipo, do peso molecular,
da carga filtrada e da carga elétrica. O diagnóstico deve ser
suspeitado em pacientes com idade acima de 50 anos que
venham a apresentar disfunção renal e proteinúria inex-
plicada. Outros achados sugestivos incluem hipercalcemia
e diminuição do anion gap. O diagnóstico é embasado no
encontro de cadeias leves na urina e no soro e confirma-
ção do aumento de células plasmáticas na medula óssea.
O tratamento deve ser dirigido contra a depleção de volu-
me e a hipercalcemia, combinado com a quimioterapia e
plasmaférese. A diálise está indicada para a insuficiência
renal, e um certo número de pacientes pode apresentar
recuperação funcional.
Doenças Linfoproliferativas. Embora o envolvimento
renal ocorra em 40 a 50% dos casos de leucemias e linfo-
mas em análise de material de autópsia, raramente provo-
481
ca sintomas clínicos significantes. As manifestações linfo-
matosas envolvendo o rim incluem obstrução urinária e
complicações resultantes da lise tumoral. A infiltração do
rim por células malignas ocorre basicamente no interstício
e resulta em atrofia tubular com preservação do gloméru-
lo, mimetizando o quadro de NTIC. São mais comuns em
doenças linfoproliferativas, especialmente em linfoma não-
Hodgkin e leucemias linfoblásticas. As leucemias podem
provocar disfunção tubular proximal e manifestar-se por
acidose tubular renal tipo II ou síndrome de Fanconi.
Hemoglobinúria Paroxística Noturna. A hemoglobinú-
ria paroxística noturna é uma rara doença hemolítica na
qual a deficiência de duas proteínas da membrana tornam
os eritrócitos sensíveis à lise mediada pelo complemento.
A hemólise intravascular leva a hemoglobinemia e hemo-
globinúria, que em alguns casos pode provocar insuficiên-
cia renal aguda. Esses pacientes são suscetíveis a desenvol-
ver microtrombos e necrose de papila. A histologia mos-
tra doença tubulointersticial, com quantidades variáveis de
hemossiderina no túbulo proximal. Pode ocorrer evolução
para IRC.
DOENÇAS IMUNOLÓGICAS. A NTIC ocorre em di-
versas doenças sistêmicas, tais como lúpus eritematoso
sistêmico, síndrome de Sjögren, amiloidose, crioglobuline-
mia, nefropatia por IgA e na síndrome de imunodeficiên-
cia adquirida (AIDS). O mecanismo de lesão intersticial não
está claramente compreendido, embora existam evidênci-
as clínicas e experimentais de que o mecanismo é imune-
mediado. No lúpus, na crioglobulinemia e na síndrome de
Sjögren, encontram-se imunocomplexos consistindo em
depósitos granulares constituídos por IgG e C3 deposita-
dos no interstício, de significado desconhecido. No lúpus
também têm sido encontrados depósitos de DNA na mem-
brana basal tubular, ao redor dos capilares peritubulares
e no interstício. A proteína de Tamm-Horsfall pode estar
implicada em certas formas de NTI clínica. Anticorpos
contra essa proteína têm sido encontrados no soro de pa-
cientes com refluxo vesicoureteral, pielonefrite e no inters-
tício de pacientes com nefrite hereditária, hidronefrose e
doença cística medular. Em certas formas de doenças imu-
nológicas tais como síndrome de Goodpasture, doença
tubulointersticial crônica, lúpus eritematoso sistêmico e
rejeição de transplante, têm sido encontrados anticorpos
contra a membrana basal tubular. Encontramos infiltrado
celular intersticial constituído principalmente por células
T e, em menos de 20%, por células B. Este perfil celular
sugere lesão imunológica mediada por células. Diversas
evidências clínicas e experimentais valorizam o papel do
infiltrado celular na progressão da doença através de cito-
quinas, autacóides e fatores de crescimento que iniciam e
perpetuam a lesão.
INFECÇÕES. O conceito clássico de que a pielonefrite
crônica com alteração da função renal ocorria em conse-
qüência de surtos de pielonefrite aguda, infeccões urinári-
as recorrentes e bacteriúria assintomática carece atualmen-
482 Nefropatia Tóxica e Tubulointersticial
te de subsídios relevantes. A NTIC encontrada nesses pa-
cientes (geralmente crianças ou adultos jovens), parece
muito mais relacionada a refluxo vesicoureteral ou a ou-
tras anomalias de desenvolvimento do trato urinário. Cabe
salientar que em mulheres com surtos de pielonefrite agu-
da de repetição, embora não se detecte perda funcional,
lesões cicatriciais corticais podem ser encontradas através
de tomografia computadorizada.
OBSTRUÇÃO E ANORMALIDADES DO DESEN-
VOLVIMENTO. A obstrução do trato urinário é causa re-
lativamente comum de doença tubulointersticial, principal-
mente em adultos jovens devido a anormalidades anatô-
micas ou do desenvolvimento. Em pacientes mais velhos,
cálculo, aumento prostático e tumores pélvicos e abdomi-
nais são as causas mais comuns de uropatia obstrutiva. In-
filtrado celular mononuclear ocorre em obstrução do tra-
to urinário superior, e nos casos mais prolongados pode
sobrevir fibrose, atrofia e dilatação tubular. O fluxo san-
guíneo renal inicialmente aumenta, porém diminui com a
manutenção da obstrução, bem como a filtração glomeru-
lar. Os mecanismos responsáveis pelas alterações histoló-
gicas incluem lesão por aumento da pressão tubular, isque-
mia, substâncias humorais liberadas pelas células infiltran-
tes e possivelmente extravasamento da proteína de Tamm-
Horsfall para o interstício. O paciente apresenta-se clini-
camente com acidose tubular renal do tipo IV e diminui-
ção da capacidade de concentração urinária devido à re-
sistência à ação do ADH. O diagnóstico de uropatia obs-
trutiva pode ser confirmado pela presença de resíduo ve-
sical aumentado, constatado por cateterização vesical ou
ultra-som ou pela presença de hidronefrose ao exame to-
mográfico ou à ultra-sonografia. Pode ocorrer recuperação
funcional após a remoção da obstrução. O refluxo vesicou-
reteral está associado a nefropatia tubulointersticial e pode
evoluir para insuficiência renal crônica mesmo após a sua
correção cirúrgica. Nas fases avançadas pode apresentar
como complicação esclerose glomerular focal, proteinúria
de nível nefrótico e hipertensão sistêmica.
Outras Causas
NEFROPATIA ENDÊMICA DOS BÁLCÃS. É uma
doença endêmica, restrita geograficamente às proximida-
des do Rio Danúbio, principalmente na Bulgária, Iugoslá-
via e Romênia. Cerca de 20.000 pessoas são acometidas, e
o quadro histológico é de NTIC. Sua etiologia não é bem
definida, porém fatores ambientais e familiares são respon-
sabilizados na sua patogênese.
SARCOIDOSE E DOENÇAS GRANULOMATOSAS.
Sarcoidose, tuberculose, pielonefrite xantogranulomatosa,
granulomatose de Wegener, candidíase renal, hipersensi-
bilidade à hidantoína, oxalose e nefropatia dos dependen-
tes de heroína pode evoluir para uma forma rara de NTIC
acompanhada por reação granulomatosa intersticial.
Na sarcoidose o envolvimento renal ocorre em até 10%
dos casos e se manifesta de várias maneiras. A hipercalce-
mia ocorre em 10% a 20% dos pacientes, enquanto a hiper-
calciúria ocorre em 60% deles. Esta anormalidade ocorre
em decorrência de excesso de 1,25-diidroxivitamina D3
produzida por macrófagos ativados com localização extra-
renal. A hipercalcemia ou hipercalciúria está associada a
nefrocalcinose e nefrolitíase, situações que predispõem a
doença intersticial crônica e insuficiência renal. O envol-
vimento renal granulomatoso, a hipercalcemia e a hiper-
vitaminose D respondem muito bem ao tratamento com
corticosteróides e freqüentemente ocorre completa rever-
são da insuficiência renal. Fibrose intersticial residual, ne-
frocalcinose e cálculos renais podem prejudicar a norma-
lização da função renal após o tratamento.
NEFRITE DE RADIAÇÃO. A lesão renal por radiação
depende da dose total aplicada, do volume de rim irradi-
ado e da dose por sessão de aplicação. Estima-se como uma
dose tolerável 2.000 a 2.500 rads administrados por 3 a 5
semanas em todo o rim. Os rins de pacientes jovens são
mais suscetíveis a lesões. As complicações da radiação in-
cluem desenvolvimento de insuficiência renal progressi-
va, proteinúria, perda de sódio com contração de volume,
anemia e hipertensão. Após um ano da radiação os rins
podem estar contraídos. Podem ocorrer hipertensão isola-
da e proteinúria. A lesão inicial é endotelial e caracteriza-
se por edema. O endotélio lesado permite a aderência e a
agregação plaquetárias, que liberam substâncias inflama-
tórias, mitogênicas. Conseqüente à obstrução vascular de-
senvolve-se atrofia tubular. Estas alterações estimulam a
produção de renina, que exacerba a hipertensão com con-
seqüente agravamento da lesão endotelial. No glomérulo
há proliferação mesangial e mesangiólise. Alterações tubu-
lares e intersticiais são geralmente seqüelas a longo prazo.
A nefrite de radiação progride lentamente para insuficiên-
cia renal crônica terminal. A incidência desta complicação
tem diminuído em decorrência de melhora no equipamen-
to utilizado, fracionamento da dose de radiação e proteção
renal por bloqueio durante a aplicação.
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