UE 2.3 Pharmacologie G N Rale

Pharmacologie
générale
Dr Corbineau Erwan, Pharmacien CHU Nantes 03/10/2019

PLAN
1) Généralités :
 Notions de pharmacocinétique
Notions de pharmacodynamie
2) Les drogues anesthésiques :

 Hypnotiques intraveineux et inhalés
 Morphiniques et antagonistes
 Curares
Généralités
• L’effet thérapeutique d’un médicament
dépend de caractéristiques extrinsèques
liées :
- l’âge,
- au sexe,
- à la clinique (pathologie(s) associée (s))
- à des facteurs environnementaux
- à la présence de polymorphismes
génétiques notamment enzymatiques,
- à des interactions médicamenteuses,
- etc
Généralités
• L’effet thérapeutique d’un médicament
dépend de caractéristiques intrinsèques :
- de sa pharmacocinétique : son devenir dans

l’organisme
- de sa pharmacodynamie : son action sur

l’organisme (intensité et durée d’action)
Notions de pharmacocinétique
• On distingue 4 étapes (ADME) :
- L’absorption
- La distribution
- Le métabolisme
- L’élimination
Les paramètres pharmacocinétiques d’un principe actif (PA) conditionnent sa

ou ses voies d’administration ainsi que les posologies
• L’absorption
Etape correspondant au passage du PA
de son site d’administration à la
circulation générale
Absorption
Rem : L’administration IV d’un médicament shunte cette étape puisqu’il est

directement injecté dans la circulation générale
• L’absorption est fonction :
– du principe actif,
– de la forme galénique,
– de paramètres liés au patient (variabilité interindividuelle),
– des thérapeutiques ou aliments associés, …
• L’absorption
Principales voies d’administration d’un médicament :
La voie orale
La voie intra veineuse (pas de résorption, biodisponibilité de 100%)
La voie sous cutanée (résorption lente)
La voie intra musculaire (résorption assez rapide)
La voie inhalée (absorption rapide)
La voie rectale
….
Principales voies d’administration des médicaments
Cinétiques des concentration plasmatiques d’un PA administré par voie orale et en IV
• Biodisponibilité (F)
Fraction de la dose de médicament administré qui
atteint la circulation générale.
La biodisponibilité ne peut être appréciée que par

rapport à une forme de référence.
La biodisponibilité absolue (0 < F < 100%)

compare la forme à évaluer au même médicament
administré par voie intraveineuse (F = 100%)
F= SSCvoie d’administration / SSCiv

• Biodisponibilité
Ex 1 : Si un médicament administré par voie orale
a une biodisponibilité absolue proche de 100%,
toute la dose administrée atteint la circulation
générale, dans ce cas les posologies orale et IV
seront identiques
(ex toutes les quinolones sauf la ciprofloxacine qui a une biodisponibilité orale de 80%)
Ex 2 : Si un médicament a une biodisponibilité

absolue de 50% seule la moitié de la dose
administrée atteint la circulation générale
• Effet de premier passage hépatique
Lorsque le médicament administré par voie orale
a une forte affinité pour les hépatocytes et les
enzymes hépatiques, une fraction de la dose
absorbée est captée avant même d’atteindre la
circulation générale.
La quantité de médicament retrouvée dans la
circulation systémique est alors diminuée. C’est
l’effet de premier passage hépatique.
• Effet de premier passage hépatique
A d’autant plus d’importance que la
biodisponibilité orale des médicaments est
faible.
Certaines voies d’administration permettent
d’éviter l’effet de premier passage hépatique
(Voie intra-veineuse +++, Voie sub-linguale, Voie
trans-dermique, Voie inhalée, Voie nasale, …)
• La distribution
Etape correspondant à la distribution du
principe actif depuis la circulation générale vers
les différents organes et tissus de l’organisme
La distribution comprend :
- une phase plasmatique (transport sanguin)
- une phase tissulaire (diffusion tissulaire
depuis le compartiment sanguin)
• La distribution : phase plasmatique
Dans le sang un PA se réparti en :
- fraction libre
↳ La forme libre est pharmacologiquement active, diffusible,
métabolisable et éliminable
- fraction liée aux protéines plasmatiques

- fraction liée aux éléments figurés du sang
• La distribution : phase plasmatique
la liaison aux protéines plasmatiques
Protéines concernées : l’albumine (la plus abondante), l’alpha1
glycoproteine, les lipoproteines, les globulines
La liaison médicament (M) – protéine (P) est une liaison réversible
M + P ↔ M-P
Il existe un équilibre entre la forme libre active et la forme liée inactive
On peut avoir compétition entre deux PA vis-à-vis de leur liaison aux protéines
plasmatiques, l’un déplaçant l’autre, d’où augmentation de la ou des formes
libres actives d’un ou des PA → interactions médicamenteuses
• La distribution
la liaison aux protéines plasmatiques est
caractérisée par :
- l’affinité du PA pour les protéines plasmatiques
(importance et solidité de la liaison PA-Protéine)
- la quantité de protéines plasmatiques disponibles

(ex en cas d’hypoalbuminémie, la fraction libre d’un PA fortement lié aux
protéines plasmatiques va augmenter entrainant une augmentation de
l’effet pharmacologique)
- le pourcentage de PA lié
(d’un % proche de 0 pour le paracetamol à 97% pour le previscan)
• Le volume apparent de distribution
Volume fictif (en L) dans lequel se serait
distribué le médicament si sa concentration
tissulaire était homogène (càd concentration
tissulaire moyenne identique à celle du
plasma).
quantité de médicament administré (mg)

Vd =
concentration plasmatique du médicament (mg/l)
• Le volume apparent de distribution
Un PA qui a une forte affinité pour les tissus
aura un volume de distribution important
A l’inverse un PA qui reste dans le
compartiment sanguin aura un volume de
distribution faible et proche du volume
sanguin (ex 5L pour le lovenox)
• La demi-vie plasmatique (T½)
Temps nécessaire pour que la concentration plasmatique
diminue de moitié.
La demi-vie n’est pas le reflet unique de l’élimination du
médicament mais un critère composite lié à la distribution et à
l’élimination de celui-ci.
Dans l'immense majorité des cas, la demi-vie est
indépendante de la dose du médicament administré.
La connaissance de la demi-vie permet de prévoir la
fréquence d'administration du médicament (nombre de prises
journalières) pour obtenir la concentration plasmatique
souhaitée.
• La demi-vie plasmatique (T½)
Une fois le compartiment plasmatique atteint, le médicament
se distribue dans différents compartiments soit pour accéder
à son récepteur et entraîner une réponse tissulaire, soit pour
être métabolisé et ensuite éliminé, soit pour se fixer de
manière non spécifique ou être stocké de manière
prolongée dans des secteurs constituant un compartiment
profond tel que la masse adipeuse
Modèle à deux compartiments
La décroissance des concentrations peut
alors suivre :
- Une décroissance mono-
exponentielle (modèle monocompartimental)
: La totalité de la quantité injectée se dilue
instantanément dans un espace homogène et
le seul processus apparent correspond à la
phase d’élimination
- - Une décroissance pluri-
exponentielle (modèle bi ou tri-
compartimental) : La quantité injectée subit
simultanément une diffusion vers le(s)
compartiment(s) périphérique(s) et une
élimination. Lorsque les échanges entre
compartiment central et périphérique(s) sont T ½ d’élimination
terminés (phase alpha), apparaît la phase
d’élimination pure (phase bêta ou gamma
selon le nombre de phases)
Modèle tricompartimental
La cinétique de la plupart des agents

anesthésiques obéit à un modèle
pharmacocinétique à trois compartiments :
un compartiment central (le sang circulant et
les tissus richement vascularisés) et deux
compartiments périphériques où l’agent se
distribue plus ou moins rapidement.
Le transfert entre le sang et le système nerveux
central n’est pas immédiat. Il existe un retard
de diffusion des produits au niveau du
compartiment, lié au passage de la barrière
hémato-encéphalique.
Pour illustrer cette réalité clinique, un quatrième
compartiment a été créé, appelé le site
d’action, site effet
Le bolus s’équilibre quasi instantanément dans
le compartiment central plasmatique, puis sa
distribution se fait dans les compartiments
périphériques, avant d’être éliminé depuis le
compartiment central.
• Administrations répétées
Trois facteurs essentiels :
- la dose administrée,
- la fréquence d'administration
- la demi-vie.
Concentration d’un PA à Demi-vie courte et/ou avec des administrations peu fréquentes
• Administrations répétées
Lorsque la fréquence d'administration d'un médicament est suffisante ou
que sa demi-vie est suffisamment longue, il persiste une concentration
résiduelle du médicament lors de ses administrations ultérieures et ceci
jusqu'à atteindre une concentration maximale ou plateau.
Concentration d’un PA à Demi-vie longue et/ou avec des administrations fréquentes

• Notion de plateau de concentration
Etat d'équilibre entre l’apport de PA (administration continue ou administration
répétées) et son élimination.
Au plateau, si la dose et la fréquence d'administration restent stables, la

concentration obtenue le sera également.
Obtenu au bout d'environ cinq demi-vies.
• La distribution : phase tissulaire
La diffusion tissulaire d’un PA est influencée par :
- la liaison aux protéines plasmatiques et tissulaires
- L’irrigation des tissus et organes
↳ distribution importante dans les organes vascularisés (coeur, foie, rein,
cerveau, poumon), moindre dans viscères, peau, muscles et faible dans l’os
- Les phénomènes d’efflux (glycoproteine P)

- Les caractéristiques physico-chimiques du PA
(taille, lipophilie, ionisation, …) → seule la forme non liée diffuse
-…
Différents modes de transport au niveau cellulaire :
-Diffusion au travers de la
membrane cellulaire (PA
liposoluble)
- Transport passif (dans le sens
du gradient de concentration)
- Transport actif (via des
transporteurs, contre un
gradient de concentration)
-…
Il existe des transporteurs membranaires dont le rôle est
d’expulser les xénobiotiques de la cellule (protection
cellulaire). La diffusion des PA, substrat de ces
transporteurs, est réduite.
Le premier transporteur
d’efflux identifié est la
glycoprotéine P (P-gp),
produit d’expression du
gène MDR1 (multidrug
resistance protein).
La P-gp est particulièrement abondante au
niveau :
- des cellules de l’intestin,
- du foie (excrétion biliaire),
- du tubule contourné proximal du rein (élimination urinaire),
- de la barrière hémato encéphalique,
- de la barrière testiculaire et au niveau du placenta.
la glycoprotéine-P :
- limite l’absorption,
- facilite l’élimination par la bile ou l’urine,
- réduit la pénétration de nombreux
médicaments au niveau du SNC, des
testicules et du placenta (effet barrière).
La distribution tissulaire d’un PA sera bonne si :
- Il a une forte affinité pour les tissus,
- Il a une forte proportion de forme non ionisée,
- Il est lipophile,
- l’irrigation des organes et tissus cibles est importante,
- Il n’est pas substrat de transporteurs d’efflux,
• Le métabolisme (biotransformation)
- Modifications chimiques (réactions
enzymatiques, hydrolyse) que subit un PA
- Conduit à la formation d’une ou plusieurs

molécules aux propriétés différentes appelées
métabolites. Ces métabolites seront éliminés
selon deux modes :
- élimination urinaire (dans l’urine)
- élimination biliaire (avec les fécès via la bile)
- Le principal organe impliqué dans la

biotransformation des médicaments est le
foie.
- L’intestin, le rein et le poumon participent

également au métabolisme mais de façon
plus marginale.
- Certains médicaments ne subissent pas

de biotransformation et sont éliminés de
l'organisme sous forme inchangée.
- Lorsque le médicament est inactif et que

son métabolite est actif, il s’agit d’une «
prodrogue ».
(ex la codéine qui doit être métabolisée en
morphine pour être active)
Objectif : rendre hydrosolubles des
molécules lipophiles afin de favoriser leur
élimination rénale ou biliaire.
2 types de biotransformations :
- Fonctionnalisation (réaction de phase I)
- Glucuroconjugaison (réaction de phase 2)
Réactions de phase I ou fonctionnalisation :
Principalement hydroxylation (ajout d’un fonction OH) ou
déméthylation (retrait d’un groupement méthyle CH3) par
cytochromes P450
Proportions relatives des différentes

isoenzymes du cytochrome P450 au niveau hépatique Réactions de biotransformations de phase I
Réactions de phase II ou Glucuroconjugaison :
Ajout d’un radical hydrosoluble par des enzymes tels que

des glutathion S transférases (GST), des UDP glucurono
transférases (UGT) ou des catéchol O méthyltransférases
(enzymes de phase 2)
Réactions de biotransformations de phase II

La superfamille des cytochromes P450 :
- Participe au métabolisme de plus de 80 % des

médicaments actuellement utilisés en clinique.
- Leur niveau d’expression et d’activité est soumis

à un polymorphisme génétique (métaboliseurs
lents / rapides)
Une connaissance fine de ces systèmes
enzymatiques permet de prédire le devenir
des médicaments dans l’organisme et les
éventuelles interactions lorsqu’ils sont
associés entre eux.
Exemples de médicaments métabolisés par la famille des cytochromes P450

• Interactions médicamenteuses et CYP450
le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) :
- voie majeure d’élimination des
médicaments ( métabolise plus de 40%
des molécules de la pharmacopée).
- source très importante de variabilité et
d’interactions médicamenteuses.
Un médicament est substrat d’une isoenzyme
du cytochrome P450 si celle-ci est capable de
le transformer en un métabolite.
Principaux substrats des CYP450 3A4 et 3A5

inhibiteurs calciques,
inhibiteurs de la protéase au VIH,
immunosuppresseurs (cyclosporine, tacrolimus, …),
fentanyl, lidocaine, inhibiteurs de HMG-CoA réductase (statines),
corticostéroïdes,
quelques benzodiazépines (diazepam, alprazolam, midazolam (hypnovel®) …),
ketamine,
etc.
Certains médicaments induisent ou inhibent
l’activité des CYP450
→ risque de diminution de l’activité

pharmacologique ou de surdosage si ceux-
ci sont associés à un médicament substrat
de ces cytochromes.
- Les inducteurs enzymatiques augmentent le
métabolisme des autres médicaments et
diminuent de ce fait leur taux plasmatique, donc
leur effet → inefficacité
- Les inhibiteurs enzymatiques diminuent le

métabolisme des autres médicaments et
augmentent de ce fait leur taux plasmatique, donc
leur effet → surdosage (toxicité)
Principaux inducteurs/inhibiteurs des enzymes
de la famille des CYP450
Inhibiteurs Inducteurs
Antiarythmiques (3A4) : Anticonvulsivants :
Amiodarone (Cordarone®) Carbamazépine (Tégretol®)
Antifongiques azolés (3A4) : Phénobarbital (Gardenal®)
Phénytoïne (Di Hydan®)
Fluconazole (Triflucan®)
Itraconazole (Sporanox®) Antirétroviraux :
Kétoconazole (Nizoral®) Efavirenz (Sustiva®)
Miconazole (Daktarin®) Névirapine (Viramune®)
Antiprotéases (3A4) : Rifamycines :
Ritonavir (Norvir®, Kaletra®) Rifabutine (Ansatipine®)
Inhibiteurs calciques (3A4) : Rifampicine (Rifadine®)
Diltiazem (Tildiem®) Autres :

Vérapamil (Isoptine®) Alcool (consommation excessive chronique)
Antidépresseurs IRS (2D6) : Tabac
millepertuis
Fluoxétine (Prozac®)
Paroxétine (Deroxat®)
Macrolides (à l’exception de l’azithromycine (Zithromax®) (3A4) :
Clarithromycine (Zeclar®)
Erythromycine
Josamycine (Josacine®)
Etc
Autres (3A4) :
Jus de pamplemousse
inhibiteur du CYP450
+
substrat à coefficient d’extraction hépatique élevé
(F faible)
=
↑ du pic de concentration plasmatique
(Cmax) du substrat
Ex ritonavir (norvir) utilisé comme booster des inhibiteurs

de la protéase du VIH.
Si biodisponibilité élevée du PA :
l’inhibition métabolique aura peu d’impact
sur l’effet de premier passage hépatique,
soit peu d’influence sur le Cmax.
• L’élimination
Les médicaments et leurs métabolites
s'éliminent principalement dans l'urine et la bile,
mais aussi par voie pulmonaire pour certains PA
volatils (éthanol, halogénés, …).
L'insuffisance de l'élimination d'un médicament

(↑ ½ vie plasmatique), notamment en cas
d’insuffisance rénale, expose le patient à un
risque d’accumulation voire de surdosage.
• L’élimination rénale
Le rein est un organe épurateur
qui agit en filtrant le sang
(irrigation +++ )
Chaque rein est constitué
d’environ 1 million de néphrons
qui agissent par trois mécanismes
différents :
- filtration glomérulaire,
- sécrétion tubulaire,
- réabsorption tubulaire.
Schéma d’un néphron
→ La filtration glomérulaire
Le glomérule se comporte comme un filtre non
sélectif qui laisse passer toutes les substances de
PM < 65 000 (PM de l’albumine qui ne passe qu'en
quantité infime).
Le volume filtré par minute est d'environ 140 ml,

soit le dixième du débit sanguin rénal.
→ La filtration glomérulaire
La concentration de médicament dans le filtrat est

identique à la concentration de sa forme libre dans
le plasma.
La filtration glomérulaire d’un médicament est

essentiellement liée à son degré de fixation aux
protéines plasmatiques : plus ils sont liés, moins ils
sont filtrés.
→ La sécrétion tubulaire
S'effectue au niveau du tube proximal (processus actif
saturable).
Indépendante de leur fixation aux protéines, lorsque celle-ci

est réversible.
Au fur et à mesure que la forme libre est sécrétée, il y a

dissociation du complexe médicament-protéine et
élimination du médicament.
→ La réabsorption tubulaire
S'effectue au niveau du tubule proximal selon deux
mécanismes :
- la réabsorption active qui concerne
essentiellement les substances endogènes telles
que le Na, le K, l'acide urique, le glucose et les AA.
- la réabsorption passive de molécules neutres et
liposolubles.
→ Médicaments et insuffisance rénale
↓ de l'élimination rénale des médicaments au cours

de l'insuffisance rénale et avec l'âge.
La Cl créat permet d'évaluer le degré d'insuffisance

rénale et d’adapter la posologie des médicaments
à élimination rénale prédominante.
• L’élimination fécale
Le tube digestif est un lieu d'échange, siège de
phénomènes d'absorption mais aussi de sécrétion (la
salive, le liquide gastrique, la bile, les sécrétions
intestinales).
La sécrétion des médicaments peut se faire tout au long du

tube digestif mais il ne s'agit pas nécessairement
d'élimination, car ils peuvent être également réabsorbés
tout au long du tube digestif.
L'élimination définitive dans les selles provient donc de la

différence entre la sécrétion dans la lumière intestinale et la
réabsorption.
→ La sécrétion biliaire
Le foie fixe les médicaments avec plus ou moins d'affinité

et, après d'éventuelles biotransformations, peut les
excréter dans la bile.
La sécrétion biliaire est d’autant plus importante qu’un

médicament est polaire et contient des groupements
ionisables.
La sécrétion biliaire s’effectue principalement par transport

actif.
→ La sécrétion biliaire
Certains médicaments éliminés par voie biliaire
peuvent subir un cycle entérohépatique
→ retard d’élimination.
→ La clairance hépatique
Représente le volume de plasma totalement

épuré par le foie en un médicament par
unité de temps.
CL = Q x E,
avec Q = débit sanguin irriguant le foie

E = coefficient d’extraction.
Nombreux facteurs de variation :
- l’âge
(immaturité de nombreux systèmes enzymatiques chez le nouveau-né ou
diminution des activités enzymatiques chez la personne âgée),
- les maladies hépatiques (hépatites, cirrhose, …)
- les interactions médicamenteuses avec des
inducteurs ou des inhibiteurs enzymatiques.
La clairance hépatique dépend du débit sanguin hépatique (QH), de l’activité

enzymatique (CLint = clairance intrinsèque) et de la fraction libre fu.
Médicaments pour lesquels
E > 0,7 : la clairance
hépatique ne dépend que
du débit sanguin hépatique.
Ce dernier est le facteur
limitant de l’élimination.
Médicaments pour lesquels

E < 0,3 : la clairance
hépatique dépend de la
fraction libre et de la
clairance intrinsèque.
Clairance hépatique d’un médicament
• L’élimination pulmonaire
Faible nombre de médicaments concernés,
Peut représenter la principale voie d'élimination.
Concerne des produits volatils (ex halogénés).
L'absorption et l'élimination dépendent des

concentrations relatives de ces produits dans l'air
expiré et le sang.
Notion de pharmacodynamie
• La phase pharmacodynamique
Interaction du médicament avec sa cible
moléculaire qui va déclencher une
cascade d’évènements aboutissant à un
effet pharmacologique sur un organe ou
un système (= effet clinique)
• la distribution tissulaire des cibles d’un
médicament conditionne l’action générale
de ce dernier.
↳ sélectivité d’action au niveau de certains organes.
• Les principales cibles d’action des
médicament sont :
- Les récepteurs
- Les canaux ioniques
- Les enzymes
- Les transporteurs de molécules
• Les récepteurs :
Macromolécules dont la fonction est de lier un

ligand (ici le médicament) et de convertir cette
interaction en un effet (modification du
fonctionnement cellulaire).
Peuvent être couplés avec des enzymes ou

des canaux ioniques.
• Les canaux ioniques :
La liaison du médicament sur un site de

reconnaissance du canal (cationique ou
anionique) modifie sa conformation et
donc sa conductance.
Un canal peut être activé ou inhibé et on
parle à ce moment de "récepteur-canal"
• Les enzymes :
Activation ou d’inhibition de leur activité

catalytique ou alors détournement de leur
activité pour diminuer le rôle de la
protéine normalement synthétisée.
Il existe des enzymes associant dans une
même structure un site de fixation et de
reconnaissance du ligand et une activité
enzymatique (récepteurs-enzymes)
• Les transporteurs de molécules :
Le transport des ions et des petites

molécules organiques à travers les
membranes cellulaires nécessite
généralement une protéine de transport.
• Interaction ligand - récepteur
Récepteur = protéine membranaire ou
intracellulaire activable par une ou plusieurs
substances endogènes (hormone,
neuromédiateur,….)
Ligand = molécule dont la liaison à un

récepteur entraîne son activation (induction
de l’effet) ou au contraire son blocage.
- La fonction de ces récepteurs est d’assurer
la transmission d’un signal véhiculé par le
ligand vers l’intérieur des cellules ; c’est la
transduction du message.
Certaines molécules, les seconds
messagers, sont libérées ou synthétisées de
novo (cascade d’activation protéique)
→ transmission du signal à d’autres éléments

cellulaires, amplifiant ainsi le message initial
et aboutissant à une réponse cellulaire
(synthèse protéique, …)
Théorie de l'occupation des récepteurs
hypothèse : l'interaction médicament-récepteur est une
réaction réversible gouvernée par la loi d'action de
masse.
Théorie : l'effet pharmacodynamique du médicament
est proportionnel au nombre de récepteurs occupés
Plus la capacité de fixation, appelée affinité,
de M sur R est élevée plus l’équilibre est
déplacé vers la droite et l’effet
pharmacologique est important.
Cette théorie néglige les mécanismes

cellulaires d’amplification et le caractère
multifactoriel de la réponse.
• Relation concentration - effet
- Le plateau représente l'effet maximum Emax pouvant être obtenu.

- La concentration efficace 50 (CE 50) correspond à la concentration
entraînant 50 % de l'effet maximum (puissance de la molécule)
• Notion de zone thérapeutique
La zone thérapeutique représente la différence entre la concentration
efficace et la concentration toxique.
• Notion de zone thérapeutique
Les médicaments à marge thérapeutique
étroite sont des médicaments dont la
concentration minimale toxique est proche
de la concentration minimale efficace
Ex : AVK (Fluindione (previscan)),
digitaliques (digoxine), antiépileptiques, …
Concentration
Surdosage Hypotension, bradycardie,

dépression respiratoire, retard
de réveil, hyperalgésie, …
Concentration cible
Hypertension, tachycardie,
mouvements, laryngospasme, Sous-dosage
mémorisation, …
temps
D’après Sztark
• Notion agoniste / antagoniste
Agoniste = molécule capable de stimuler un récepteur
et d’aboutir à une réponse cellulaire
Antagoniste = molécule capable de se fixer à un

récepteur et de bloquer son action en empêchant les
agonistes endogènes de s’y fixer
• Effets additif, synergique et antagoniste
↳ association de médicaments
- Addition : Effet de (A+B) = Effet A + Effet B
- Synergie : Effet de (A+B) > Effet A + Effet B
- Antagonisme : Effet de (A+B) < Effet A

(avec A agoniste et B antagoniste)
• Effets additif, synergique et antagoniste
↳ association de médicaments
Ces effets peuvent être recherché ou non :
- interaction négative (diminution de l’effet

thérapeutique, augmentation des effets
indésirables)
- interaction bénéfique (augmentation de

l’effet thérapeutique, diminution des effets
indésirables)
Applications aux
drogues utilisées en
anesthésie
L’anesthésie
3 types d’anesthésie :
– Anesthésie locale
• anesthésie d’une zone spécifique
– Anesthésie Loco-régionale (peut être combinée à une
AG)
• Suppression des sensations douloureuses (analgésie) sans
perte de conscience (anesthésie d’une partie du corps)
– Anesthésie générale (AG)
• Perte de conscience (narcose)
• Suppression des sensations douloureuses (analgésie)
• +/- Suppression des mouvements volontaires, des
mouvements réflexes et du tonus musculaire (myorelaxation)
– Il existe un grand nombre d’interventions périphériques ou superficielles ne nécessitant pas de curarisation.
Le choix des drogues utilisées est fonction du type d’anesthésie

L’anesthésie locorégionale (ALR)
• Injection d’un anesthésique local au voisinage
d’un nerf ou de la moelle épinière
• L’état de conscience du patient est conservé
• Principes actifs utilisés en ALR (blocage conduction
nerveuse) :
• Lidocaïne
• Bupivacaïne
• Levobupivacaïne
• Ropivacaïne
• Prilocaine
• Mepivacaïne
• Deux grands type d’ALR :
– Bloc centraux (péri-médullaires)
• Anesthésie péridurale
• Rachianesthésie
– Blocs périphériques
• Membres supérieurs
• Membres inférieurs
• Bloc centraux
(périmédullaires)
– Définition :
• Anesthésie péridurale :
injection d’anesthésique(s)
dans l’espace épidural (espace
entourant la dure mère)
• Bloc centraux (périmédullaires)

– Définition :
• Rachianesthésie : anesthésie régionale de
l’abdomen et des membres inférieurs par
injection d’anesthésique(s) directement dans
le liquide céphalorachidien au niveau des
racines nerveuses de la queue de cheval à
travers l’espace intervertébral de deux
vertèbres lombaires (entre L2 et L5).
• L3-L4 : chirurgie abdominale basse,
membres inférieurs
• L4-L5 : anesthésie du périnée
Rappel : la queue de cheval est constituée de

l’ensemble des racines lombaires et sacrées,
réunies dans le canal lombaire, en dessous de
la terminaison de la moelle épinière (L1)
• Blocs périphériques
– Membres supérieurs
– Membres inférieurs
• Définition :
– Injection d’un
anesthésique local au
contact des fibres
nerveuses afin de
bloquer la conduction
(bloc
supraclaviculaire,
axilaire, fémoral,
iliofascial, nerf
sciatique, ….)
L’anesthésie générale
• Mix entre hypnose, analgésie et myorelaxation
• Provoque :
– Une dépression neurologique
– Une dépression respiratoire
– Une dépression hémodynamique
– Une dépression thermique
• Implique de :
– Protéger les voies aériennes
– De contrôler la respiration (spontanée ou mécanique)
– De contrôler et compléter la volémie du patient
(maintien d’une normovolémie)
– De le réchauffer
– Contrôler la glycémie
• Objectifs :
– Hypnose / sédation (perte de
conscience, amnésie complète) :
hypnotiques
– Analgésie : morphiniques
– Relâchement musculaire ; absence de
réponse motrice ou végétative à la
stimulation chirurgicale : curares
• Les différentes étapes :
– Consultation d’anesthésie (> 30 jours avant la chirurgie)
– Visite préanesthésique (la veille de l’intervention)
– Prémédication (Hydroxyzine, midazolam, …)
– +/- anesthésie locorégionale
– Oxygène
– Anesthésie
• Induction (hypnotique (IV ou inhalé) + analgésique morphinique
+/- curare)
• Entretien (hypnotique (IV ou inhalé) + analgésique morphinique
+/- curare)
• Réveil (SSPI environ 1h; gestion des NVPO, gestion de la
douleur post opératoire)
– Post opératoire
• douleur, nausées/vomissement, transfusion, antibiotiques, …
Drogues utilisées en anesthésie
• Anesthésie générale (AG) :
– La recette est "anesthésiste-dépendante" et il en sera
toujours ainsi, forcément
– De grandes tendances :
• stabilité hémodynamique & Analgésie :

– Sufentanil
• Sédation :
– Sévoflurane ou desflurane
– Propofol (grosses répercussions hémodynamiques)
– Kétamine
– Midazolam
• Curare :
– Atracurium
Drogues utilisées en anesthésie
Exemple n°1
Exemple n°2
Les hypnotiques
Anesthésie
générale
Objectif recherché : hypnose
• Hypnotiques IV non barbituriques
DCI Spécialité
Propofol Diprivan®
Etomidate Hypnomidate ®
Kétamine Kétalar®
Midazolam Hypnovel®
• Hypnotiques inhalés fluorés (halogénés)

DCI Spécialité
Desflurane Suprane®
Sévoflurane Sévorane®
Les hypnotiques
• Mécanisme d’action :
– A l’exception de la kétamine qui
déprime la transmission
glutamatergique excitatrice
(Antagoniste des récepteurs
NMDA postsynaptique) tous les
hypnotiques stimulent la
transmission GABAergique
inhibitrice
• dépression du SNC
Les hypnotiques
• Mécanisme d’action des Hypnotiques
Les récepteurs GABA-A sont des récepteurs-canaux à Cl- présents au niveau
synaptique et activés par la liaison du neurotransmetteur GABA (Acide γ-
aminobutyrique ) :
→ hyperpolarise la cellule
→ ↓ excitabilité (stabilisation du potentiel membranaire)
Les hypnotiques inhalés
• Notion de pharmacocinétique : Anesthésie
générale
– Absorption pulmonaire
– Faiblement métabolisés (Desflurane 0,02%, Sévoflurane 3%)
• Notion de pharmacodynamie :
– Puissance : CAM = Concentration alvéolaire minimale
• CAM 50 = concentration pour laquelle 50% des patients bougent à l ’incision
• CAM 50 à l’O2 pur : Desflurane 6 % < Sévoflurane 2,0 %
– Effet protecteur myocardique
– Potentialisation de l’effet des myorelaxants
– Hyperthermie maligne per-anesthesique (EI
grave) : Antidote = dantrolène IV
Les hypnotiques inhalés
Recommandations d’Experts pour le Risque d’HYPERTHERMIE MALIGNE en Anesthésie Réanimation SFAR - CRC 12 septembre
2013
Les morphiniques
• Généralités
– Objectif recherché :
• stabilité hémodynamique,
• analgésie (suppression de la douleur)
– Mécanisme d’action des morphiniques :

• Agoniste pur des récepteurs opioïdes μ (mu)
– La naloxone = antagoniste des récepteurs μ
• Sites d’action des opioïdes :

– Corne postérieure de la moelle
• Blocage de la transmission des influx nociceptifs dès le premier relais signal (interneurones)
– Tronc cérébral
• Augmentation des contrôles descendants inhibiteurs)
– Thalamus
• (Modulation de la transmission nociceptive)
Les morphiniques
• Physiologie de la nociception
Les morphiniques
• Notion de pharmacocinétique :
• Différences principales : puissance, délai et durée d'action
DCI Spécialité Puissance Rapidité T ½ vie contextuelle Métabolisme

d’action après 30 min de
perf
Morphine - 1
Oxycodone Oxynorm® 1
Alfentanil Rapifen® 5 à 10 < 2 min 20 min P450
Fentanyl - 50 à 100 5 min 30 min P450
Rémifentan Ultiva® 50 à 100 < 2 min 4 min Estérases
il
Sufentanil Sufenta® 500 5-6 min 10 min P450
Les morphiniques
• Notion de pharmacodynamie :
Tous les agonistes purs des récepteurs μ ont des actions
identiques sur :
- la douleur (analgésie centrale),
- le système nerveux central (sédation, ataraxie)
- le système respiratoire (dépression respiratoire),
- le système cardiovasculaire (+/- bradycardisant),
- le système digestif (NV, ↓ transit)
- l’œil (Myosis).
A dose équianalgésique, pas de différence entre les agents.

Les curares
• Généralités :
Objectifs recherchés : myorelaxation,
suppression des réflexes
↳ facilite l'intubation endotrachéale
On distingue :
– Le curare dépolarisant
• succinylcholine ou Suxamethonium
– Les curares non dépolarisants
• Mivacurium, Atracurium, cis-atracurium, Vécuronium,
Rocuronium, Pancuronium
Les curares
DCI Spécialité Délais Durée métabolisme élimination
d’action (s) d’Action (min)
Suxamethonium Celocurin® 30 à 60 6 - 13 Hydrolyse / rénale
pseudocholinestérases
Mivacurium Mivacron® 180 15 biliaire et
risque de curarisation
prolongée faible à rénale
modérée si déficit
Atracurium Tracrium® 150 30 - 45 Voie de Hoffman biliaire
(réaction chimique
Cis-atracurium Nimbex® 270 40 - 75 biliaire et
plasmatique non
enzymatique (liée à la rénale
t° et au pH))
Estérases
Vécuronium Norcuron® 210 45 - 90 Hépatique faible biliaire
Rocuronium Esmeron® 90 30 - 50 Hépatique biliaire et
rénale
Les curares
• Mécanisme d’action des curares :
Transmission
neuromusculaire
= série d'étapes moléculaires qui
assurent la transformation d'un
PA du motoneurone en un PA au
niveau de la fibre musculaire
conduisant à la contraction
musculaire.
Jonction neuromusculaire =
unité fonctionnelle où le nerf
commande au muscle de se
contracter.
Neuromédiateur =
acétylcholine
Les curares
• Mécanisme d’action des curares :
– Inhibition de la transmission neuromusculaire → paralysie
musculaire réversible.
• On distingue :
– Curares non-dépolarisants :
• Antagonistes compétitifs des récepteurs à l’acétylcholine (nicotiniques)
• Antagonisés / anticholinestérasiques ex néostigmine (Prostigmine®) +
atropine)
– Curares dépolarisants :
• Indication : induction séquence rapide estomac plein
• Agonistes non compétitifs des récepteurs à l’acétylcholine (nicotiniques)
• La succinylcholine est dégradée par des pseudocholinestérases plasmatiques, en un
temps beaucoup plus long que la dégradation de l'acétylcholine par l'acétylcholinestérase
d’où ouverture prolongée du canal ionique du récepteur nicotinique qui rend la fibre
musculaire inexcitable.
Salle de réveil post-interventionnelle (SSPI)
• Protocole post opératoire :

– Perfusion
• Polyionique glucosé (PG5, Glucidion, …), NaCl 0.9%
– Antiémétiques
• Ondansétron si NVPO
– Antalgiques
• Paracétamol + tramadol ou morphine +/- kétoprofène
• PCA morphine + droleptan
– Autres
• Antibiotiques
• Fer injectable
• Transfusion
• …
Merci de votre
attention

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UE 2.3 Pharmacologie G N Rale

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Pharmacologie

Dr Corbineau Erwan, Pharmacien CHU Nantes 03/10/2019

2) Les drogues anesthésiques :

- de sa pharmacocinétique : son devenir dans

- de sa pharmacodynamie : son action sur

Les paramètres pharmacocinétiques d’un principe actif (PA) conditionnent sa

Rem : L’administration IV d’un médicament shunte cette étape puisqu’il est

La biodisponibilité ne peut être appréciée que par

La biodisponibilité absolue (0 < F < 100%)

F= SSCvoie d’administration / SSCiv

Ex 2 : Si un médicament a une biodisponibilité

- fraction liée aux protéines plasmatiques

La liaison médicament (M) – protéine (P) est une liaison réversible

- la quantité de protéines plasmatiques disponibles

quantité de médicament administré (mg)

La cinétique de la plupart des agents

Concentration d’un PA à Demi-vie longue et/ou avec des administrations fréquentes

Au plateau, si la dose et la fréquence d'administration restent stables, la

- Les phénomènes d’efflux (glycoproteine P)

- Conduit à la formation d’une ou plusieurs

- Le principal organe impliqué dans la

- L’intestin, le rein et le poumon participent

- Certains médicaments ne subissent pas

- Lorsque le médicament est inactif et que

Proportions relatives des différentes

Ajout d’un radical hydrosoluble par des enzymes tels que

Réactions de biotransformations de phase II

- Participe au métabolisme de plus de 80 % des

- Leur niveau d’expression et d’activité est soumis

Exemples de médicaments métabolisés par la famille des cytochromes P450

Principaux substrats des CYP450 3A4 et 3A5

→ risque de diminution de l’activité

- Les inhibiteurs enzymatiques diminuent le

Diltiazem (Tildiem®) Autres :

Ex ritonavir (norvir) utilisé comme booster des inhibiteurs

L'insuffisance de l'élimination d'un médicament

Le volume filtré par minute est d'environ 140 ml,

La concentration de médicament dans le filtrat est

La filtration glomérulaire d’un médicament est

Indépendante de leur fixation aux protéines, lorsque celle-ci

Au fur et à mesure que la forme libre est sécrétée, il y a

↓ de l'élimination rénale des médicaments au cours

La Cl créat permet d'évaluer le degré d'insuffisance

La sécrétion des médicaments peut se faire tout au long du

L'élimination définitive dans les selles provient donc de la

Le foie fixe les médicaments avec plus ou moins d'affinité

La sécrétion biliaire est d’autant plus importante qu’un

La sécrétion biliaire s’effectue principalement par transport

Représente le volume de plasma totalement

avec Q = débit sanguin irriguant le foie

Nombreux facteurs de variation :

La clairance hépatique dépend du débit sanguin hépatique (QH), de l’activité

Médicaments pour lesquels

Peut représenter la principale voie d'élimination.

Concerne des produits volatils (ex halogénés).

L'absorption et l'élimination dépendent des

Macromolécules dont la fonction est de lier un

Peuvent être couplés avec des enzymes ou

La liaison du médicament sur un site de

Activation ou d’inhibition de leur activité

Le transport des ions et des petites

Ligand = molécule dont la liaison à un

→ transmission du signal à d’autres éléments

Cette théorie néglige les mécanismes

- Le plateau représente l'effet maximum Emax pouvant être obtenu.