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Microbiología – 25/03/09 Patogenicidad Bacteriana

Un microorganismo patógeno (virus, bacteria o parásito) es todo aquel que nos pueda hacer daño, la cantidad de
daño que producen va según la virulencia que tengan. La virulencia es la medida cuantitativa del grado de
patogenicidad del microorganismo y se refiere a la cantidad de células patógenas que deben ingerirse para que
produzcan una enfermedad, por ejemplo, si de una bacteria A para enfermar al hospedero se necesitan 10.000
células y de una bacteria B se necesitan 100 podemos ver que las dos bacterias son patógenas, pero la bacteria B
es más virulenta porque necesita una menor cantidad de células para producir la infección. Desde el punto de vista
genético poseen más determinantes de virulencia y algunos más agresivos que los que tienen salmonella, por eso
requiere menor número para hacer daño.

En la naturaleza se piensa que existen alrededor de 10ˆ19 especies bacterianas distintas, de estas la gran mayoría
está en un grupo que nunca tendrán contacto con el ser humano y que tampoco son patógenas. De estas hay un
número mayor de microorganismos que van a presentarse como oportunistas; son los que colonizan al ser humano
y que son parte de la microbiota normal, sin embargo si falla el sistema inmune se pueden transformar en
patógenos. Hay un número muy reducido de microorganismos que son siempre patógenos para el organismo
humano, estos son los patógenos primarios; estos al entrar en contacto con el ser humano siempre causan una
patología, ejemplo: neisseria por lo tanto es un patógeno primario.

Dentro de los patógenos oportunistas, los de la microbiota normal pueden ser definidas como parte de este grupo
ya que basta con que el sistema inmune del organismo se deprima un poco para que se transformen en patógenos.
Hay otro grupo propio de los hospitales que se denominan patógenos o microbiota intrahospitalaria, estas bacterias
se encuentran solo en hospitales como Pseudomona aeroginosa que es una bacteria ambiental que encontró como
nicho para multiplicarse a los hospitales. Necesitan muy poca materia orgánica para multiplicarse, es por esto que
se ha determinado la eliminación de jaboneras porque esta bacteria se multiplicaba en ellas, también se retiraron
los floreros para evitar la proliferación de ellas. Estas bacterias también se multiplican en el agua destilada que se
encuentra en ventiladores mecánicos para asistencia respiratoria de algunos pacientes por lo que ellas pueden ser
inoculadas a los pacientes. Estas bacterias no son parte de la microbiota normal pero si de la microbiota
intrahospitalaria y también son oportunistas.

Un patógeno asociado a la microbiota normal puede producir sepsis (síndrome de respuesta inflamatoria sistémica,
SRIS) en recién nacidos. Ingresa a través de la conjuntiva y puede producir meningitis. Tenemos infecciones
causadas por patógenos oportunistas (de microbiota normal y oportunistas) y tenemos las infecciones iatrogénicas
que son derivadas de un tratamiento o procedimiento médico.

Si tenemos un microorganismo patógeno y un hospedero susceptible, el patógeno ingresa al hospedero y activa


todos sus mecanismos de virulencia para traspasar los mecanismos de inmunología del hospedero y produce la
infección. En la mayoría de los casos estas infecciones son subclínicas (que no tienen síntomas), en otros casos
vamos a observar los síntomas y vamos a ver que el paciente tiene una enfermedad infecciosa. En ambos casos
algunas bacterias pueden quedar en el organismo para siempre como el staphylococcus aureus y Salmonella por lo
que estas personas pasan a ser portadores sanos, que diseminan la infección periódicamente. Para que un
microorganismo cause daño, un individuo debe ser expuesto a él; el microorganismo se adhiere al epitelio, invade,
coloniza y utiliza mecanismos para producir daño como son la invasividad, toxicidad e hipersensibilidad.

*Invasividad: Capacidad del organismo de unirse al epitelio y colonizarlo. Produce proteínas extracelulares que
permiten su diseminación y evadir la respuesta inmune.

*Toxicidad: Capacidad de algunas bacterias de producir toxinas como endotoxinas (gram- que tienen
lipopolisacaridos) y las exotoxinas que pueden ser gram+ /-.

*Hipersensibilidad: Es por una respuesta exagerada en algunos casos y en otros por respuesta equivocada.
Colonización: Para que una bacteria colonice lo primero que tiene que hacer es adherirse, solo la fimbria es
responsable de la adhesión del tipo específica ya que para una determinada fimbria hay receptores específicos,
otras estructuras tienen adhesiones inespecíficas (tienen un blanco específico), por ejemplo en el caso de la fimbria
todas las bacterias que tienen fimbrias 1 y 4 se unen al epitelio de la vejiga y producen infección urinaria. El
lipopolisacárido, acido teicoico, lipoteicoico y otros componentes como glicocálix y cápsula (que es un mecanismo
antifagocitario) pueden participar en fenómenos de adhesión inespecíficos, incluso en unión a superficies inertes
aunque el principal rol de la cápsula es protección. Después de que la bacteria se adhiere, algunas de ellas son
capaces de secretar invasinas (son moléculas proteicas), cuando la bacteria se adhiere activa un mecanismo a
través del cual empieza a producir estas moléculas las que ingresan al citoplasma de la célula eucariota y modifica
el citoesqueleto de tal manera que permite que la bacteria ingrese al interior de la célula y se pueda multiplicar.
Normalmente, en una célula como un macrófago una bacteria ingresa fagocitada en un fagosoma y este fagosoma
se va a fusionar con un lisosoma y se forma un fagolisosoma que es donde se degrada la bacteria, sin embargo en
este caso la vesícula no se fusiona con el lisosoma por lo que la bacteria no es degradada. Esto ocurre en células
que no son fagocíticas, si no que son epiteliales.

Existen distintos patógenos que ocupan varios mecanismos para ingresar al interior de la célula: Cierre o
cremallera; la bacteria tiene una adhesina (proteína) en su interior que reconoce ciertos receptores en la célula y
esta célula cuando encuentra la adhesina se comienza a cerrar alrededor de la bacteria y finalmente la ingresa.
Otras bacterias tienen una especie de jeringa en sus membranas por la cual inyectan proteínas a la célula modifica
el citoesqueleto, forma pseudópodos y la bacteria ingresa al interior de la célula. Bacterias que usan el sistema
gatillo o triguera son Salmonella figueras y las que usan el otro sistema son Yersinia y Difteria.

Dentro del sistema de cierre o cremallera existen unas estructuras en las células epiteliales llamadas balsas
lipídicas, estas balsas que en algunos casos forman unas estructuras denominadas cabeolas, son punto de unión y
entrada tanto de bacterias como virus y parásitos; es un sistema que está distribuido en varios tipos de
microorganismos que los usan para su ingreso. Es importante esto porque en la infecciones urinarias recurrentes
en mujeres principalmente, se ha visto que escherichia colli se une al epitelio de la vejiga, ingresa a la célula, se
multiplica en su interior y luego puede volver a salir y volver a colonizar la vejiga, esto significa que puede haber un
tratamiento antibiótico por 10 días (que es lo que se recomienda) y a los 3 meses volver a tener una infección
urinaria por la misma bacteria, no por una distinta, esto se explicaba porque la bacteria quedaba al interior de la
célula y por lo tanto el antibiótico no tenía efecto contra ella. Esto fue probado en ratas a las cuales se les
inocularon bacterias en sus vejigas, estas eran escherichia colli con una proteína verde fluorescente y luego
observaron que las bacterias podían volver a salir desde el interior de la célula y volvían a colonizar la vejiga. Es
muy importante en niñas de edades cercanas a 1 año que normalmente tienen infecciones urinarias en ese período,
determinar si son por fallas orgánicas o bien si es por infección. Si es por infección las profilaxis en la actualidad
para el tratamiento de infección urinaria en recién nacido o niños pequeños es de aproximadamente 2 años debido
a la reinfección por bacterias que se esconden en las células. Existen otras como la que causa la meningitis
(Neisseria meningitidis) que hace lo mismo pero a nivel de la meninges; se une a un receptor, inyectan proteínas,
modela el citoesqueleto e ingresa a la célula. Tenemos que la bacteria colonizo y ahora viene la producción de
enzimas que degradan todo lo que queda disponible para obtener energía en el punto donde se inicio la
colonización. Va a secretar enzimas que degradan el ácido hialurónico, colagenasas, estreptoquinasas y otras
enzimas que son capaces de romper glóbulos rojos y blancos, otras “digestivas” que usan lípidos, proteínas y
ácidos nucleicos que van quedando libres a medida que se rompen células. Finalmente viene la reacción de la
respuesta inmune dentro del mecanismo de invasividad; existen 2 alternativas: en relación a las defensas
fagocíticas que son los macrófagos, algunas células o bacterias evitan el contacto con ellas, otras son capaces de
sobrevivir dentro del fagocito y otras producen sustancias toxicas que lisan al fagocito, otras se van a rodear de
cápsulas que las hacen antifagocíticas y otras bacterias tienen mecanismos que son mas avanzados, ejemplo:
treponismo molecular o disfraz antigénico; El treponema palidum (es el organismo que produce la sífilis en los
humanos); esta bacteria es capaz de capturar una molécula que transita normalmente en el organismo, la
fibronectina y la pega a su superficie, por lo que el sistema inmune cuando ve pasar algo, ve pasar un coagulo de
fibrionectina y no un treponema palidum. Otras bacterias se quedan en lugares inaccesibles al sistema inmune y
otras van a producir variación antigénica (esto es en el caso de Neisseria que tiene 20 genes y en determinadas
situaciones expresan uno u otro, por lo que el sistema inmune a veces los reconocen y otras veces no.

Dentro del mecanismo de toxicidad tenemos los lipopolisacárido que están presentes solo en gram-; dentro del
lipopolisacárido la parte tóxica es el lípido A, es lo que provoca el daño y la parte inmunogénica es el antígeno O los
que se ubican en la membrana externa de los gram-. Es importante porque el antígeno O ayuda a clasificar
especies, se definen los serogrupos y serotipos por el antígeno O. Son estables al calor y se liberan por lisis
bacteriana. La bacteria al ser lisada se produce la liberación de interleucina 1, la que viaja al cerebro, activa
prostaglandinas y produce fiebre. Esta es la gran diferencia entre una infección bacteriana y viral porque la viral no
produce fiebre.

Las exotoxinas a diferencia de los lipopolisacárido son secretadas por bacterias gram + o –, normalmente son
proteínas solubles, la mayoría de ellas a diferencia de los lipopolisacárido se pueden desnaturalizar por calor, esto
significa que se pueden transformar en toxoides y ser usados como vacunas. La definición de toxoide es: si
tenemos una proteína que es una toxina, si le aplicamos calor la desnaturalizamos por lo que pierde su toxicidad
pero sigue siendo un buen inmunógeno (sigue estimulando al sistema inmune). El lipopolisacárido no es un buen
toxoide porque no se puede desnaturalizar por calor, por lo tanto es tóxico y genera respuesta inmune aunque yo le
aplique calor. Las exotoxinas tienen características similares a las enzimas, son inactivadas por calor, actividad
biológica y tienen sitio blanco específico (es porque tenemos algunas que afectan a células cardiacas, células
hepáticas, glóbulos blancos, etc.) podemos identificar bacterias en base a sus toxinas.

En resumen…

Las bacterias pueden producir exotoxinas que son secretadas al medio y pueden actuar en el mismo sitio donde
fueron secretadas o actuar a distancia en otros órganos. La endotoxina por el contrario en bacterias gram –
necesita que la bacteria sea lisada para ser liberada y así ejercer una actividad en el organismo humano. Esto
sucede cuando usamos tratamientos antibióticos donde se lisan bacterias y se liberan endotoxnas.

La puerta de entrada a un organismo susceptible va a estar dado por mucosas o piel, por daños que pueda tener la
piel (que es la primera barrera). A través de mucosa esta el tracto respiratorio, intestinal, genitourinario y conjuntiva,
y a través de la piel vía parenteral. Es importante tener presente el número de bacterias que invaden; nos podemos
comer un marisco con vibrión parahemolítico, pero necesitamos comer 100 millones de vibrión parahemolítico para
desarrollar la patología, si nos comemos menos de esta cantidad no va a producir nada, lo mismo sucede con
salmonella en mayonesas caseras. El problema es que estos alimentos se mantienen a temperatura ambiente
hasta el momento de entrega porque es más económico; las bacterias se multiplican cada 20-30 min, por lo tanto
en un corto periodo de tiempo tendremos millones de bacterias.

Uno requiere una dosis infectiva mínima para desarrollar una infección y para cada bacteria hay una dosis
determinada. Si hay una mayor cantidad de microorganismos que la de la dosis infectiva no se va a provocar un
cuadro más grave (a modo de ejemplo por el transcriptor xD; si no entienden esto, tómenlo como el potencial de
acción, un potencial umbral provoca la despolarización, uno supra umbral no va a provocar una despolarización
mas fuerte, va a ser de la misma intensidad de despolarización con señal umbral, sin embargo si hay un potencial
subumbral no va a haber despolarización).

El grupo de bacterias que ingresa se va a adherir a cualquier estructura, va a penetrar y va a inhibir la respuesta
inmune mediante la síntesis de cápsula, componentes de la pared celular, enzimas, sideróforo (son moléculas que
capturan el Fe). El Fe es un cofactor enzimático en bacterias, en el organismo humano normalmente está asociado
a la lactoferrina, esta tiene menor afinidad con el Fe que los sideróforo los cuales compiten con la lactoferrina por el
Fe. Luego van a la célula donde van a producir el daño (son específicas de tejido); daño directo (endotoxina o
exotoxina) y luego van a salir por la misma vía de entrada.

¿Dónde las almacenan las bacterias la información asociada a estos mecanismos de patogenicidad? En el
cromosoide que es la información genética que se transfiere de una bacteria a otra o de una bacteria parental a su
descendencia, o elementos genéticos móviles transferibles de forma horizontal, ejemplo: plásmidos, tramposones o
integrones, fagos (virus que infectan a las bacterias), y las ínfulas de patogenicidad. Todas estas estructuras que
son de DNA contienen información genética asociada a la producción de toxinas o a mecanismos de invasividad.
En el caso de escherichia colli puede utilizar los mecanismos de invasividad, toxicidad y dentro de ellos evadir la
respuesta inmune mediante ciertas estructuras.

Dentro de los mecanismos de patogenicidad esta la hipersensibilidad. La bacteria activa el sistema inmune y la
respuesta de este dañan al cuerpo humano. Respuesta inmune equivocada; existen 4 tipos de hipersensibilidad:

Tipo 1: Alergias causadas por hongos y polen asociadas a inmunoglobulina E, aquí no participan las bacterias
salvo en forma indirecta. Ej: alergia a la penicilina.

Tipo 2: Dadas por inmunoglobulinas G y M, es asociadas con bacterias. Ejemplo: En la hipersensibilidad tipo 2
se produce una infección por campylobacter yeyuni, se produce una diarrea, en casos más graves disentería. El
sistema inmune monta una respuesta contra el lipopolisacárido de campylobacter yeyuni, pero este
lipopolisacárido se parece a los lipopolisacárido de los axones neuronales por lo que el sistema inmune ve al
lipopolisacárido de campylobacter yeyuni y ataca a las terminaciones nerviosas de los axones produciendo una
parálisis; esto se llama síndrome de Gillian Barré. Otro caso de hipersensibilidad tipo 2 o respuesta inmune
equivocada es la que se monta contra streptococcus pyogenes (gram+). En su pared tiene una proteína llamada
proteína M, esta se parece a la miosina del sistema cardiaco, entonces el sistema inmune monta una respuesta
contra la miosina además de la proteína M y se produce la fiebre reumática.

Tipo 3: Es distinta, porque cuando se produce una infección se forma el complejo antígeno anticuerpo. Estos
complejos en un organismo normal como el nuestro se degrada en el hígado o son fagocitados, sin embargo en
algunas personas se deposita y va a generar una respuesta inflamatoria en el glomérulo y producen
glomérulonefritis.

Tipo 4: A diferencia de las otras que son inmediatas, esta es una hipersensibilidad retardada porque esta
mediada por células y principalmente por linfocitos T CD4, un ejemplo de ello es cuando hacemos un examen de
la tuberculina para saber si el paciente ha estado expuesto a mycobacterium tuberculoso, les inyectan el
antígeno y se produce la inoculación en ese sitio, esto ocurre entre las 48-72 horas después de haber inoculado
el antígeno, esto es porque la respuesta inmune es retardada de tipo celular.

Las hipersensibilidades tipo 1, 2 y 3 son humorales, es decir, están mediadas por anticuerpos, la tipo 4 es celular y
esta mediada por linfocitos T CD4

La respuesta inmune exagerada: Hay bacterias como staphylococcus y streptococcus que producen proteínas que
se denominan súper antígenos porque, como anteriormente mencionamos, una bacteria al ser fagocitada por el
macrófago fusiona el fagosoma (donde está la bacteria) con el lisosoma formando el fagolisosoma, se degrada la
bacteria y se generan pequeños péptidos que son presentados en la membrana a través del sistema mayor de
histocompatibilidad tipo 2. Esos péptidos reciben un procesamiento al interior del macrófago, el súper antígeno no
recibe ningún procesamiento, cuando se secreta inmediatamente es expuesta al exterior, no hay un procesamiento
de esto. Normalmente un antígeno va a ser capaz de reaccionar con 1 en 100.000 células, el súper antígeno es
capaz de interactuar con 20 en 100, es decir, la respuesta del sistema inmune va a ser completamente exagerada.
El staphylococcus aureus puede estar presente en un manipulador de alimentos, este puede contaminar la comida
que manipula con súper antígenos (la bacteria puede que no esté pero puede estar la toxina) que posteriormente
son ingeridos por las personas que adquieren estos alimentos, y este súper antígeno genera en el paciente una
liberación mucho mayor de interleucina 2 produciendo nauseas, vómitos y en algunos casos la fiebre, aunque
puede llegar a un shock donde la persona muere. Entre los organismos que producen estos súper antígenos están
los staphylococcus y streptococcus.