Annales Françaises d’Anesthésie et de Réanimation 26 (2007) 1063–1066

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Cas clinique

Utilisation du rFVIIA (Novoseven®) lors d’un accident des anticoagulants

chez une patiente porteuse d’une prothèse valvulaire mitrale
Use of rFVIIa (Novoseven®) in the case of a patient
with mitral valvular prothesis and anticoagulant accident
P. Clapson*, J.-P. Perez, B. Debien, P. Pasquier, B. Lenoir, B. Pats
Service d’anesthésie–réanimation, hôpital d’instruction des armées Percy, 101, avenue Henri-Barbusse, BP 406, 92141 Clamart, France

Reçu le 15 mars 2006 ; accepté le 20 septembre 2007

Disponible sur internet le 30 octobre 2007

Résumé
Nous rapportons le cas d’une patiente porteuse d’une prothèse valvulaire mécanique en position mitrale ayant présenté un état de choc
hémorragique en périopératoire d’une chirurgie ophtalmologique dans un contexte de complication liée à l’anticoagulation. L’absence de solution
chirurgicale d’une part et l’absence d’amélioration à l’arrêt de toute anticoagulation d’autre part nous ont conduit à introduire le rFVIIa après
discussion du rapport bénéfice/risque. Le traitement administré a permis la résolution de l’épisode hémorragique.
© 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Abstract
We report the case of an haemorrhagic shock observed in a woman who received heparin for a cardiac valve in mitral position, efficiently
treated with rFVIIa. The haemorrhagic complications under anticoagulation treatment remain rare, but can lead to real therapeutic dilemma. The
use of rFVIIa has been evaluated in different clinical situations, including traumatic or post-operative haemorrhagic shock. The use of rFVIIa in
the treatment of haemorrhagic complication under anticoagulation treatment is discussed.
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Mots clés : Complication hémorragique liée à l’anticoagulation ; rFVIIa (Novoseven®)

Keywords: Anticoagulant accident; rFVIIa (Novoseven®)

1. Introduction 2. Observation

Le traitement des complications hémorragiques liées aux

anticoagulants est difficile, surtout lorsque l’indication de ces
dernières est impérative. Dans ce cas, l’utilisation de facteur
hémostatique peut paraître paradoxale, mais peut aussi permet-
tre de venir à bout de ces complications redoutables. C’est ce
qu’illustre le cas décrit dans cette observation.
* Auteurcorrespondant.
Adresse e-mail : clapson-patrick@wanadoo.fr (P. Clapson).
0750-7658/$ - see front matter © 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
doi:10.1016/j.annfar.2007.09.015
Une femme âgée de 75 ans était admise en réanimation en
raison d’un état de choc lié à une complication hémorragique
liée à l’utilisation des anticoagulants.
Ses principaux antécédents consistaient en la pose d’une
valve prothétique de type Saint-Jude en position mitrale en
1980, nécessitant une anticoagulation par antivitamine K
(AVK) au long cours, un accident ischémique transitoire sans
séquelle en 1987, la survenue d’une complication hémorra-
gique sous AVK avec hématomes pariétaux thoracoabdomi-
naux en 2003 à l’occasion d’un surdosage en AVK avec trans-
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fusion de concentrés érythrocytaires, la pose d’un dispositif
d’entraînement systolique sur bloc auriculoventriculaire de
type III en 1995.
La patiente était hospitalisée en service d’ophtalmologie
depuis quatre jours pour la réalisation d’une vitrectomie de
l’œil gauche. Un relais AVK/héparine calcique avait été
ordonné lors de la consultation d’anesthésie et réalisé trois
jours avant l’intervention chirurgicale à la posologie de
17 500 UI/12 h soit 625 UI/kg par jour, à réaliser par une infir-
mière à domicile. La patiente notait alors l’apparition d’héma-
tomes aux points d’injection dès les premiers jours du traite-
ment, mais ce dernier était poursuivi. La veille de
l’intervention ophtalmologique, la patiente recevait 10 mg de
vitamine K au vu du bilan d’hémostase taux de prothrombine
(TP) à 39 % (International Normalized Ratio [INR] à 2,04) et
temps de céphaline activée (TCA) supérieur à 120 s pour un
témoin à 33. L’intervention se déroulait trois jours avant
l’admission en réanimation, après amélioration du bilan
d’hémostase (TP = 53 % [INR = 1,45] et TCA à 69 sescondes
le jour de l’intervention) sans problème hémorragique peropé-
ratoire notable. La patiente était transférée en service de cardio-
logie à l’issue de l’intervention pour la gestion postopératoire
des anticoagulants. La patiente recevait une anticoagulation par
héparine non fractionnée au pousse-seringue électrique, malgré
la notion de TCA très élevé, compte tenu des risques de throm-
bose de la prothèse valvulaire mitrale. Les hématomes déjà
constatés se majorant progressivement, la patiente bénéficiait
de la transfusion de trois concentrés de globules rouges
(CGR) pour correction de l’anémie et était transférée en réani-
mation en raison de l’apparition d’un état de choc quelques
heures plus tard. L’examen clinique retrouvait à son entrée en
réanimation une patiente de 56 kg pour une taille de 176 cm,
déshydratée, en collapsus (hypotension artérielle à
75/40 mmHg, pouls électro-entraîné à 65 b/min) sans notion
de lipothymie ou de douleur thoracique associée, sans altéra-
tion des fonctions neurologiques et respiratoires. Deux volumi-
neux hématomes des flancs droits et gauches déformaient la
paroi abdominale. L’hématome du flanc gauche descendait
jusqu’aux organes génitaux externes. Sur le plan biologique,
l’hémoglobine était mesurée à 6,5 g/dl après la transfusion
des trois CGR, le taux de plaquettes était à 96 G/l. Le TP à
l’entrée était de 50 % (INR = 1,54) avec un TCA du malade
mesuré à 66 secondes pour un témoin à 33 secondes et un
taux de fibrinogène à 2,6 g/l. Le dosage des cofacteurs retrou-
vait un facteur V à 83 % et un facteur II à 42 %. Il existait une
insuffisance rénale aiguë (créatinine sérique à 186 μmol/l et
urée à 6,4 mmol/l) et une cytolyse hépatique à sept fois la nor-
male. À son arrivée dans le service, l’anticoagulation était
poursuivie avec l’héparine non fractionnée avec un objectif
de TCA à 1,5 fois le témoin. Le traitement de l’hypotension
nécessitait initialement un remplissage vasculaire par 1000 ml
de cristalloïdes, 1000 ml de colloïdes et la transfusion de quatre
CGR sans nécessité de soutien par amines vasopressives. Le
lendemain de l’admission en réanimation, il était constaté une
dégradation de l’état local avec apparition de lésions de
nécrose et de phlyctènes en regard des hématomes. Après
consultation des chirurgiens et des cardiologues, l’indication
d’évacuation chirurgicale de l’hématome du flanc gauche était
posée, avec mise en place de lames de drainage dans la cavité
de l’hématome. La perfusion d’héparine était arrêtée deux heu-
res avant l’intervention chirurgicale et non antagonisée. Le
bilan d’hémostase préopératoire retrouvait un TP à 48 %
(INR = 1,64), un TCA malade à 57 secondes pour un témoin
à 33 secondes. Le fibrinogène était mesuré à 2,7 g/l et l’hémo-
globine à 9,4 g/dl. La patiente recevait trois CGR peropératoi-
res. L’intervention était marquée par une dégradation hémody-
namique avec nécessité de mise en route d’amine vasopressive
et d’agent inotrope.
La phase postopératoire immédiate était marquée par la sur-
venue rapide d’une défaillance multiviscérale associant une
défaillance hémodynamique liée à la poursuite du saignement
local avec saignement extériorisé par les drains (800 ml en
2 heures en l’absence de reprise de tout traitement anticoagu-
lant), nécessitant la poursuite du remplissage vasculaire, des
transfusions répétées et des amines vasopressives. Un SDRA
nécessitait une ventilation invasive, une curarisation et l’intro-
duction de monoxyde d’azote en raison d’une hypoxie aiguë
persistante malgré l’optimisation ventilatoire. Une insuffisance
rénale anurique nécessitait la mise en route de séance quoti-
dienne d’épuration extrarénale conventionnelle. Les premières
séances d’EER étaient réalisées sans adjonction d’anti-
coagulant dans le circuit. À j3 de l’hospitalisation en réanima-
tion, soit 48 heures après arrêt de toute anticoagulation, devant
la pérennisation du saignement, après la transfusion au total de
14 CGR phénotypés et comptabilisés, 12 plasmas frais conge-
lés (PFC), deux concentrés plaquettaires d’aphérèse (CPA), du
fait de l’état critique de la patiente et après avoir évalué le
rapport bénéfice/risque dans ce contexte de valve prothétique
mécanique mitrale, un traitement par rFVIIa (Novoseven®)
était décidé. La numération sanguine retrouvait une hémoglo-
bine à 7,1 g/dl (hématocrite à 20 %) et un taux de plaquettes à
45 G/l. Le bilan d’hémostase réalisé ce même jour retrouvait
un TP à 36 % (INR = 2,15), un TCA du malade à 69 secondes
pour un témoin à 33 secondes et un fibrinogène à 2,4 g/l. Les
complexes solubles étaient négatifs, sans produit de dégrada-
tion de la fibrine détectable. La recherche des anticorps
anti-« facteur IV plaquettaire » était négative.
La patiente recevait alors deux injections de 90 UI/kg de
rFVIIa à cinq heures d’intervalle. Le saignement extériorisé
se tarissait rapidement quelques heures après la deuxième
injection de rFVIIa et la situation hémodynamique était norma-
lisée le lendemain de l’injection de rFVIIa, permettant le
sevrage en amines. Le bilan biologique réalisé le lendemain
de l’injection du Novoseven®, après administration de trois
autres concentrés érythrocytaires et un concentré plaquettaire,
retrouvait une hémoglobine à 9,1 g/dl stable sur 24 heures, un
taux de plaquettes à 60 G/l, un TP à 76 % (INR = 1,25) et un
TCA du malade à 54 secondes pour un témoin à 33 secondes.
L’état de la patiente restait relativement stable avec la transfu-
sion de cinq CGR dans les dix jours suivants l’injection du
Novoseven®, permettant l’arrêt de la sédation et le début du
sevrage respiratoire. Cependant, au 16e jour de l’hospitalisation
en réanimation, une nouvelle aggravation, d’origine infec-
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tieuse, survenait, entraînant le décès de la patiente après
25 jours d’hospitalisation en réanimation.
3. Discussion
La gestion périopératoire des traitements anticoagulants
oraux au long cours pour valves prothétiques mécaniques est
complexe. Il n’existe aucun texte réellement consensuel de
prise en charge de ces situations malgré une gravité potentielle
importante en cas de complication, notamment thrombotique
(20 % de décès en cas de thrombose de valve cardiaque) [1].
Les situations thrombogènes les plus importantes sont rencon-
trées chez les patients porteurs de valve mécanique en position
mitrale. L’anticoagulation périopératoire réalisée chez notre
patiente apparaissait donc logique car elle était porteuse d’une
valve mécanique en position mitrale et devant subir une vitrec-
tomie, chirurgie à risque hémorragique intermédiaire [1]. Le
relais anticoagulant actuellement préconisé pour les traitements
anticoagulants oraux au long cours repose sur l’héparine non
fractionnée, administrée par voie intraveineuse ou sous-cutanée
[1]. À titre indicatif, le taux d’hémorragies graves survenant
sous héparine non fractionnée administrée par voie intravei-
neuse à titre curatif est compris entre 0 et 7 % avec un risque
de décès de 0 à 2 %. Pour les héparines de bas poids molécu-
laires (HBPM), il est de 0 à 3 % avec un risque de décès com-
pris entre 0 et 0,8 % [2].
Dans le cas présent, la prise en charge de la complication
hémorragique grave postopératoire, persistant malgré l’arrêt
des anticoagulants, fut des plus problématique avec nécessité
de discuter le rapport bénéfice/risque des thérapeutiques pro-
ou anticoagulantes à administrer. La survenue d’une hémorra-
gie sévère sous héparine non fractionnée peut bénéficier en
première intention de l’administration de sulfate de protamine,
son antidote. Compte tenu des risques thrombotiques liés à la
présence de la valve mécanique en position mitrale, l’adminis-
tration du sulfate de protamine avait été écartée dans un pre-
mier temps à l’arrêt de toute anticoagulation. La demi-vie de
l’héparine variant entre une et cinq heures selon la dose admi-
nistrée, l’antagonisation ne paraissait plus indiquée 48 heures
cet arrêt. La persistance du saignement actif et menaçant le
pronostic vital, en l’absence de tout traitement anticoagulant,
dans cette situation à haut risque thrombogène, nous a ainsi
conduits à une véritable impasse thérapeutique. Nous avons
alors envisagé la prescription de rFVIIa, malgré le risque de
thrombose secondaire possible de la valve mécanique mitrale
et devant l’impossibilité de normalisation du bilan d’hémostase
liée à une consommation probable des facteurs de coagulation.
Le rFVIIa est indiqué pour le traitement les patients hémo-
philes A et B avec inhibiteurs. L’utilisation hors autorisation de
mise sur le marché (AMM) du rFVIIa se développe depuis
quelques années, en présence d’anomalies congénitales ou
acquises, telles que le déficit en facteur VII, les thrombocyté-
mies ou les anomalies plaquettaires qualitatives. Il apparaît
également depuis 1999 dans le traitement des hémorragies trau-
matiques ou chirurgicales incontrôlables menaçant le pronostic
vital [3]. Les recommandations européennes publiées en 2006
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précisent le cadre potentiel d’utilisation en traumatologie et en
postopératoire essentiellement [4,5].
Les hémorragies graves survenant sous traitement anticoa-
gulant constituent également une voie de recherche pour
l’usage du rFVIIa mais les données disponibles sont rares.
Ainsi, si les premiers résultats sont concluants en cas de surdo-
sage aux AVK [6,7], une étude réalisée chez le lapin dans un
modèle de saignement sous héparine de bas poids moléculaire
n’est pas concluante [8]. Les premiers travaux réalisés sur les
nouveaux antithrombotiques (pentasaccharides et ximélaga-
tran) sont intéressants [9,10].
Notre cas clinique retrouve une efficacité spectaculaire du
rFVIIa, utilisé à la dose habituellement décrite en thérapeutique
(90 à 100 μg/kg) dans une situation hémorragique sans issue.
De plus, aucune complication thrombotique n’a été mise en
évidence comme cela a pu être décrit dans la littérature [11]
et comme cela aurait pu être craint dans ce cas où la thrombose
de la valve mécanique aurait eu des conséquences dramatiques.
L’action anticoagulante des chaînes d’héparine est liée à une
activité anti-Xa, complétée par une activité anti-IIa et anti-IXa
pour les chaînes de masse moléculaire plus élevées. L’héparine
non fractionnée est par ailleurs caractérisée par un rapport
d’activité anti-Xa/anti-IIa égal à 1.
À doses thérapeutiques, le rFVIIa circule dans le plasma à
une concentration 100 fois supérieure à celle du rFVIIa endo-
gène. Par un mécanisme dépendant d’une part du facteur tissu-
laire à la surface des cellules qui l’expriment, et d’autre part
indépendant de celui-ci à la surface des plaquettes activées, le
rFVIIa accroît la génération du FXa et donc de la thrombine
[12]. Cette activation est peut-être suffisante pour contrecarrer
l’effet anticoagulant de l’héparine, mais sa mise en évidence
par des études statistiquement valide paraît difficile compte
tenu de la fréquence limitée de situations comme celle que
nous avons décrite.
4. Conclusion
Le rFVIIa, agent hémostatique « universel » dont les indica-
tions hors AMM se multiplient, peut être une solution à envi-
sager en dernier recours en cas de saignement induit par
l’héparine non fractionnée, menaçant le pronostic vital. La
prescription de rFVIIa mérite également d’être étudiée dans la
balance bénéfice/risque dans les accidents hémorragiques d’un
traitement anticoagulant d’indication impérative comme une
valve cardiaque prothétique.
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