Affections Hémorragiques Par Anomalie Congénitale Ou Acquise de La Coagulation (En Dehors de L'hémophilie Et de La Maladie de Willebrand)

17/6/2015 Affections
hémorragiques par anomalie congénitale ou acquise de la coagulation : (en dehors de l'hémophilie et de la maladie de Willebrand) EM|P…
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Willebrand)
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Affections hémorragiques par anomalie congénitale ou acquise de
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la coagulation
(en dehors de l'hémophilie et de la maladie de Willebrand)
MarieHélène Denninger : Maître de conférences des Universités, praticien hospitalier
MarieGeneviève Huisse : Maître de conférences des Universités, praticien hospitalier
Laboratoire d'hématologie et immunologie, hôpital Beaujon, 100 boulevard du Général Leclerc, 92110 Clichy
France
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Affections hémorragiques constitutionnelles (+)
Affections hémorragiques acquises (+)
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Affections hémorragiques constitutionnelles
Déficits constitutionnels en facteur XI
La transmission est autosomique et récessive. La prévalence est de 1/10 6 dans la population générale. Dans la
population juive ashkénaze, elle est de 5,5 % à 11 % pour l'hétérozygote [31] et de 1/190 pour l'homozygote.
Clinique
Les hémorragies sont provoquées (posttraumatiques ou postchirurgicales) et elles ne sont pas forcément liées
au degré du déficit en facteur XI. Les hémorragies spontanées (épistaxis, ecchymoses, ménorragies, hématuries)
sont l'exception. Au sein d'une même famille, la tendance hémorragique semble la même.
Deux types de chirurgie sont particulièrement hémorragiques, celles qui touchent la sphère otorhino
laryngologique et celles qui touchent l'arbre urinaire (tissus où le potentiel fibrinolytique est important). Ceci est
observé quel que soit le génotype du sujet. En revanche, pour tout autre type de chirurgie (digestive,
orthopédique, gynécologique), les manifestations hémorragiques semblent liées au génotype. Enfin, l'absence de
tendance hémorragique parfois observée chez des sujets ayant un déficit sévère est expliquée par certains
auteurs par la présence du facteur XI dans les plaquettes qui pourrait compenser le déficit plasmatique [94].
Diagnostic biologique
Le diagnostic de déficit en facteur XI est établi sur l'allongement du temps de céphaline + activateur alors que le
temps de Quick est normal. L'exploration de l'allongement du temps de céphaline + activateur met en évidence
le déficit isolé en facteur XI, les autres facteurs de la voie intrinsèque (facteurs VIII, IX, XII) sont normaux. La
recherche d'un anticoagulant circulant est négative (temps de céphaline + activateur corrigé par l'adjonction
d'un plasma normal).
Déficit en facteur XI et anomalies génétiques observés dans la population juive ashkénaze
[3]
Le gène du facteur XI est localisé sur le chromosome 4 et est constitué de 15 exons. Trois génotypes sont
rencontrés :
le type I, caractérisé par une mutation à une jonction intronexon, a la plus faible fréquence ;
le type II correspond à une mutation nonsens en position 117 (située dans le domaine sérine protéase
de la molécule) ; dans ce cas on ne détecte pas de facteur XI en circulation ; chez les homozygotes II/II le
syndrome hémorragique est important après tout traumatisme ou chirurgie ;
le type III correspond à une mutation Phe 283 Leu ; cette mutation affecte la dimérisation de la molécule
de facteur XI ; les homozygotes III/III ont des taux de facteur XI à environ 10 % de la normale [3] ; les
types II et III représentent 70 % des anomalies dans cette population ; le génotype II/III correspond à
un taux de facteur XI et d'antigène intermédiaire ; les manifestations hémorragiques sont plus fréquentes
chez les sujets homozygotes II/II et par ordre décroissant II/III et III/III [3].
http://www.empremium.com.www.sndl1.arn.dz/article/861 1/18
17/6/2015 Affections hémorragiques par anomalie congénitale ou acquise de la coagulation : (en dehors de l'hémophilie et de la maladie de Willebrand) EM|P…
Traitement
Le traitement des épisodes hémorragiques et la prévention des hémorragies en chirurgie consistent en l'apport
de plasma frais congelé viroinactivé ou l'utilisation de concentrés de facteur XI (Hémoleven ®). Ces concentrés
sont traités par solventdétergent et contiennent de l'antithrombine (AT) III. Le taux de facteur XI recommandé
pour assurer une hémostase correcte en préopératoire se situe entre 50 et 70 % de la normale. Les extractions
dentaires peuvent être effectuées sous couvert d'utilisation d'antifibrinolytiques (acide tranexamique : Exacyl®).
Déficits congénitaux en facteur VII
Ils sont rares. La fréquence des déficits sévères est d'environ 1/5 × 10 7 [1]. La transmission est autosomique et
récessive. Il n'existe pas de corrélation entre la gravité du déficit et les manifestations cliniques observées. Des
individus qui ont un déficit sévère peuvent avoir un syndrome hémorragique sévère, être asymptomatiques ou
encore avoir des manifestations thrombotiques.
Les différences observées dans le phénotype clinique correspondent à des mutations qui affectent différents
domaines fonctionnels de la molécule de facteur VII, en particulier ses interactions avec le facteur tissulaire.
Clinique
La plupart des sujets qui ont un taux de facteur VII et d'antigène inférieur à 10 % ont un syndrome
hémorragique sévère tel qu'il est observé dans l'hémophilie. Ce syndrome hémorragique peut s'extérioriser dès
la naissance par des épistaxis sévères, des hémorragies intracérébrales et ultérieurement des hémarthroses.
Certains sujets homozygotes avec un taux de facteur VII inférieur à 5 % peuvent être asymptomatiques et en
revanche des individus avec 40 % de facteur VII auront des manifestations hémorragiques après extraction
dentaire par exemple. Enfin on a décrit la survenue de manifestations thrombotiques associées à un déficit en
facteur VII [91].
Le déficit en facteur VII se traduit par un allongement isolé du temps de Quick. Le dosage spécifique du facteur
VII par méthode de coagulation avec un substrat déficitaire en facteur VII et en présence de thromboplastine
met en évidence le déficit en facteur VII. Le dosage immunologique par méthode Elisa (enzymelinked
immunosorbent assay) permet de classer les déficits en facteur VII sur la base de la présence (CRM+ : cross
reacting material) ou de l'absence (CRM ) de facteur VII antigénique [90]. L'origine animale ou humaine de la
thromboplastine utilisée dans la méthode de dosage est importante et permet de différencier certains variants .
Certains variants décrits avec des manifestations cliniques thrombotiques ont justement un taux de facteur VII
mesuré avec une thromboplastine humaine (environ 30 %) bien supérieur à celui mesuré avec une
thromboplastine animale (< 1 %).
Génotype
Le gène du facteur VII est situé sur le chromosome 13. Il est constitué de neuf exons. Il existe un
polymorphisme du gène du facteur VII correspondant à la mutation Arg 353 Gln avec un effet sur le niveau
d'expression du facteur VII. Les individus hétérozygotes Arg/Gln (10 % de la population aux EtatsUnis et en
GrandeBretagne) et homozygotes Gln/Gln ont des taux de facteur VII respectivement de 75 et 50 % de la
normale.
Des mutations ont été décrites dans les exons 2, 4, 5, 6, 8 et deux délétions courtes dans l'exon 8 (tableau I)
[91]. La mutation (Glu 16 Lys), qui siège dans le domaine d'interaction du facteur VII avec les phospholipides,
est associée à des manifestations hémorragiques [43]. La mutation Arg 79 Gln dans le premier domaine EGF,
qui affecte l'une des interactions du facteur VII avec le facteur tissulaire, n'entraîne pas de manifestations
cliniques chez l'homozygote. La mutation qui touche le site de clivage du facteur VII par le facteur Xa (Arg 152
Gln) est responsable d'un syndrome hémorragique sévère lorsqu'elle est associée à la mutation précédente chez
le double hétérozygote [17]. Un autre exemple de mutation (Gly 342 Arg) affecte l'acide aminé adjacent à la
sérine du site actif de la molécule. Cette mutation a son équivalent sur la molécule du facteur IX. Des
manifestations hémorragiques lui sont associées chez l'homozygote.
Traitement
Le traitement substitutif en vue d'une intervention chirurgicale consiste en l'apport de concentrés de facteur VII,
traités par solventdétergent. La demivie du facteur VII étant d'environ 3 à 4 heures, la fréquence des
transfusions doit être adaptée pour maintenir un taux de facteur VII de 20 à 30 %.
Déficits congénitaux en facteur X
Ceuxci sont rares. La transmission est autosomique et récessive.
Clinique
Les manifestations hémorragiques sont très variables, absentes chez les hétérozygotes et importantes chez les
homozygotes (hémorragies à la chute du cordon, hémorragies sousarachnoïdiennes, hémarthroses). Chez les
femmes enceintes atteintes d'un déficit sévère en facteur X (< 1 %), il a été rapporté une fréquence importante
d'avortements spontanés, de décollements placentaires ou de naissances prématurées [47].
Il est évoqué sur l'allongement du temps de céphaline + activateur et du temps de Quick. L'activité fonctionnelle
du facteur X est mesurée soit en présence de l'activateur extrinsèque (VIIa facteur tissulaire), soit en présence
de l'activateur intrinsèque (IXa VIIIa phospholipides), soit directement par le venin de vipère Russell. Certains
variants sont caractérisés par des discordances entre ces trois déterminations.
à côté des déficits quantitatifs caractérisés par une diminution de l'activité fonctionnelle et de l'activité
immunologique, de nombreux variants ont été rapportés dont le phénotype est très hétérogène. Ils sont
caractérisés par un rapport activité fonctionnelle/activité antigène très diminué associé à un taux d'antigène
normal ou diminué.
Génotype
Les anomalies génétiques responsables des déficits en facteur X sont multiples. Elles sont dues à des mutations
survenant soit dans le domaine d'interaction avec les phospholipides par carboxylation incomplète (mutations
Voralberg [95], Ketchikian [45]), soit dans le domaine catalytique (Marseille [11], Friuli [41]), soit au site de
clivage du peptide signal entraînant l'absence de sécrétion de la molécule (San Domingo) [96]. Une délétion
partielle des exons 7 et 8 (domaine catalytique) du facteur X est responsable d'un déficit quantitatif sévère en
facteur X [71].
Traitement
Le traitement des hémorragies ou la prévention du risque hémorragique peropératoire consiste en l'apport de
concentrés riches en facteur X traités par solventdétergent (type PPSB). Du fait de la demivie du facteur X de
36 heures, une seule transfusion par jour est nécessaire. Le but est de maintenir un taux de facteur X d'environ
25 %.
Déficits congénitaux en prothrombine
Il existe des hypoprothrombinémies, des dysprothrombinémies et, plus rares encore, des
hypodysprothrombinémies. Les premières correspondent à une anomalie quantitative de la prothrombine et sont
toujours observées à l'état hétérozygote, les secondes correspondent à une anomalie qualitative qui peut
s'observer soit à l'état homozygote, soit à l'état hétérozygote. Les troisièmes correspondent à des doubles
hétérozygotes composites. Ce sont des affections très rares. Seize variants ont été décrits. Une consanguinité
est parfois retrouvée. La transmission est autosomique et récessive.
Clinique
Les manifestations hémorragiques sont modérées, voire absentes chez l'hétérozygote et parfois plus sévères
chez les homozygotes. On peut observer des épistaxis, des hématomes, des ménorragies, des hémorragies post
traumatiques, des hémorragies ombilicales. Des avortements à répétition ont été rapportés chez des femmes
atteintes d'un déficit sévère en prothrombine.
Il repose sur l'allongement du temps de céphaline + activateur associé à un allongement du temps de Quick ; le
dosage fonctionnel spécifique de la prothrombine (par une méthode en un temps, en deux temps ou par le venin
Echis carinatus) permet de faire le diagnostic de déficit en facteur II. Le temps de thrombine est normal. Les
dosages fonctionnel et immunologique de la prothrombine permettent de distinguer un déficit quantitatif,
caractérisé par une diminution des activités fonctionnelle et antigénique, d'un déficit qualitatif caractérisé par
une diminution de l'activité fonctionnelle et un taux d'antigène normal.
La plupart des variants rapportés ont été identifiés, l'anomalie siège au site d'activation par le facteur Xa pour les
variants Barcelone et Madrid , dans la partie thrombique de la molécule pour les variants Quick , Metz, Salakta et
Tokushyma .
Déficits en facteur V
Le facteur V est présent dans le plasma et dans les granules des plaquettes où il est complexé à une autre
protéine, la multimérine. Le pool plaquettaire constitue 20 % du pool total de facteur V. Le facteur Va est le
cofacteur du facteur Xa dans l'activation de la prothrombine en thrombine et le facteur Va d'origine plaquettaire
joue un rôle important dans cette étape enzymatique [62].
Les déficits congénitaux en facteur V sont des affections rares (1/10 6). La transmission est le plus souvent
autosomique et récessive.
Clinique
Les sujets hétérozygotes sont asymptomatiques. Les homozygotes ont un syndrome hémorragique sévère
(ecchymoses, épistaxis, ménorragies). Il semble que la sévérité du syndrome hémorragique soit liée au degré du
déficit en facteur V plaquettaire.
Le déficit en facteur V est évoqué devant un allongement du temps de Quick et du temps de céphaline
activateur corrigé par l'adjonction d'un plasma normal. Le temps de thrombine est normal. La mesure de
l'activité fonctionnelle du facteur V par méthode de coagulation permet de faire le diagnostic de déficit isolé en
facteur V. Le dosage immunologique est réalisé par méthode radioimmunologique. Les déficits les plus fréquents
sont des déficits quantitatifs caractérisés par une diminution des activités fonctionnelle et immunologique. Un
déficit quantitatif en facteur V plaquettaire est fréquemment associé.
Un variant du facteur V (facteur V New Brunswick) a été décrit. Il est caractérisé par une activité cofacteur du
facteur Xa effondrée et un taux d'antigène normal. La mutation Val 221 Ala caractérise ce facteur V anormal
[63].
Déficit en facteur V plaquettaire associé à un déficit en multimérine (facteur V Québec) [42]
Tracy et al ont décrit une famille souffrant d'un syndrome hémorragique modéré à sévère (posttraumatique,
postchirurgie, postpartum) dont la seule anomalie fonctionnelle observée est un facteur V plaquettaire inactif.
La transmission de cette affection est autosomique et dominante. Hayward et al ont montré récemment que
cette anomalie était associée à un déficit en multimérine [37] et que d'autres protéines des granules
plaquettaires associées à cette protéine étaient elles aussi diminuées et/ou dégradées (fibrinogène, facteur
Willebrand, thrombospondine).
Traitement
La prévention des hémorragies peropératoires consiste en l'apport de plasma frais congelé viroinactivé. Un taux
de facteur V d'au moins 15 % est requis pour une hémostase correcte. Des concentrés plaquettaires ont été
utilisés lorsque le taux de facteur V plaquettaire était très bas. Dans le cas du facteur V Québec, ni le plasma
frais, ni les concentrés plaquettaires n'ont montré leur efficacité sur le syndrome hémorragique [42].
Déficits congénitaux en facteur XIII ou facteur stabilisant de la fibrine
Le facteur XIII est composé de deux sousunités α et β ; le déficit porte dans la majorité des cas sur la sous
unité α, support de l'activité catalytique de la molécule. Le facteur XIII catalyse la formation de liaisons (γ
glutamyl) lysyl entre chaînes α et chaînes γ de la fibrine, consolidant ainsi le caillot et le rendant plus résistant à
l'action des protéases. Le facteur XIII joue aussi un rôle dans la cicatrisation et la réparation des tissus. Les
déficits congénitaux sont très rares. La transmission est autosomique et récessive. Un taux de 1 à 5 % de
facteur XIII est suffisant pour obtenir une stabilisation de la fibrine normale.
Clinique
Les déficits en facteur XIII sont associés à des manifestations hémorragiques très sévères chez l'homozygote ou
le double hétérozygote (facteur XIII < 1 %). Une consanguinité est fréquemment retrouvée dans les familles
atteintes. Le syndrome hémorragique s'extériorise dès la naissance, à la chute du cordon. Les hémorragies
intracérébrales sont fréquentes, le plus souvent posttraumatiques, elles peuvent être fatales. On peut observer
aussi des ecchymoses, des gingivorragies, des hématomes posttraumatiques. Des avortements à répétition sont
observés chez la femme enceinte. D'autre part, des troubles de la cicatrisation sont associés à ce syndrome
hémorragique.
Tous les tests de coagulation sont normaux. Le diagnostic de déficit en facteur XIII repose sur la redissolution
immédiate du caillot dans l'urée 5 M ou l'acide monochloracétique à 1 % (agents dénaturants qui ne rompent
pas les liaisons covalentes). Normalement le temps de redissolution du caillot est supérieur à 48 heures. Le
dosage spécifique du facteur XIII est réalisé en titrant le site actif de l'enzyme par la dansylcadavérine [52]. Le
dosage immunologique du facteur XIII comprend l'étude des deux sousunités α et β à l'aide d'anticorps
spécifiques (la sousunité α contient le site catalytique de l'enzyme et la sousunité β est le support protéique).
Deux types de déficits ont été décrits : déficit quantitatif caractérisé par une diminution des activités
fonctionnelle et immunologique ; déficit qualitatif caractérisé par une activité fonctionnelle inférieure à l'activité
antigénique (sousunité β détectable). Plusieurs mutations ont été caractérisées siégeant dans le domaine
catalytique de la molécule [18].
Traitement
Le facteur XIII a une demivie longue, d'environ 10 jours, facilitant le traitement prophylactique qui consiste à
transfuser une fois par mois les malades atteints d'un déficit sévère par des concentrés de facteur XIII traités
par solventdétergent. Ce traitement est a fortiori indiqué lors de la grossesse.
Afibrinogénémies congénitales
Elles sont très rares. La transmission est autosomique et récessive. C'est une affection hémorragique sévère.
Clinique
Le diagnostic est souvent fait à la naissance devant une hémorragie à la chute du cordon. Des hémorragies
intracérébrales ont été décrites. Plus tard, les manifestations hémorragiques sont essentiellement post
traumatiques, postchirurgicales, postextraction dentaire. Il existe des troubles de la cicatrisation associés
comme dans le déficit en facteur XIII.
Le temps de saignement est allongé et les tests globaux (temps de céphaline + activateur, temps de Quick et
temps de thrombine) sont incoagulables. Le dosage du fibrinogène par méthode chronométrique, gravimétrique
et immunologique met en évidence le déficit complet.
Traitement
Il consiste en l'apport de plasma frais congelé viroinactivé ou de concentrés de fibrinogène purifié traité par
solventdétergent en cas d'intervention chirurgicale.
Dysfibrinogénémies
Ce sont des anomalies qualitatives du fibrinogène.
Elles sont exceptionnellement associées à un syndrome hémorragique. Une anomalie associée doit être
recherchée. Leur diagnostic repose sur l'allongement des temps de céphaline + activateur, de Quick et de
thrombine, et sur une discordance entre le taux de fibrinogène mesuré par méthode chronométrique, qui est
inférieur à celui observé par méthodes gravimétrique et antigénique.
Déficits associés en facteurs de la coagulation
Déficits associés en facteurs V et VIII
Ils sont rares. D'après les études familiales établies, il est permis de penser qu'une seule anomalie génétique est
responsable du double déficit, mais à ce jour elle n'est pas établie.
Le syndrome hémorragique est variable et dépend surtout de la sévérité du déficit en facteur VIII. Les
manifestations hémorragiques sont cutanéomuqueuses (épistaxis) et le plus souvent posttraumatiques.
L'étude de l'hémostase montre un allongement des temps de céphaline + activateur et de Quick. Les dosages
spécifiques des facteurs VIII et V (par méthode fonctionnelle et immunologique) mettent en évidence les déficits
qui ne sont jamais complets. Les autres facteurs sont normaux. L'adjonction d'un plasma normal corrige les
anomalies observées.
Lorsqu'un geste chirurgical est prévu, le traitement associe le DDAVP (1 désamino 8 D arginine vasopressine
ou Minirin ®) et le plasma frais congelé viroinactivé. L'utilisation de concentrés de facteur VIII peut être
envisagée si l'efficacité du DDAVP sur le taux de facteur VIII est insuffisante.
Déficit constitutionnel en protéines vitamine Kdépendantes [69]
C'est une affection exceptionnelle. Sa transmission est autosomique et récessive. Une consanguinité est souvent
retrouvée.
Clinique : le syndrome hémorragique est grave et débute dès la naissance. Des anomalies osseuses lui sont
associées dans certains cas. Les manifestations hémorragiques consistent en épistaxis, ecchymoses,
hémorragies posttraumatiques. Les anomalies osseuses consistent en hypoplasie nasale, hypoplasie digitale
distale (images d'épiphyses ponctuées sur les radiographies osseuses de l'enfant).
Diagnostic biologique : l'exploration de l'hémostase montre un allongement des temps de céphaline activateur et
de Quick, les taux (activité coagulante) des facteurs IX, X, VII et II sont inférieurs à 10 % contrastant avec les
taux d'antigène qui sont toujours supérieurs. Après administration de vitamine K, on peut observer une
augmentation de l'activité fonctionnelle des facteurs vitamine Kdépendants qui reste modeste et transitoire. Il
existe aussi des déficits des autres protéines vitamine Kdépendantes (protéine C, protéine S). Des formes non
carboxylées des protéines vitamine Kdépendantes sont présentes dans le plasma des sujets atteints. Cette
anomalie n'est pas due à un déficit en vitamine K. L'observation d'une augmentation de vitamine K époxyde
après charge en vitamine K chez ces malades suggère que l'anomalie génétique pourrait siéger au niveau d'une
des réductases qui permettent le recyclage de la vitamine K oxydée en vitamine K réduite au niveau de
l'hépatocyte.
Affections hémorragiques acquises
Hypovitaminose K
Protéines vitamine Kdépendantes
Les facteurs II, VII, IX et X de la coagulation, et les protéines C et S sont des protéines vitamine Kdépendantes.
Leur activité fonctionnelle dépend de la présence de résidus γcarboxyglutamiques (GLA) qui sont nécessaires à
leur fixation sur les surfaces phospholipidiques chargées négativement et sont créés par l'action d'une
carboxylase hépatocytaire en présence de vitamine K réduite. En cas de carence en vitamine K, ou de défaut
d'utilisation de la vitamine K, les facteurs de coagulation vitamine Kdépendants sont synthétisés normalement
par le foie, mais sont incomplètement ou totalement décarboxylés et perdent leur activité fonctionnelle (cf
Physiologie de la coagulation : protéines vitamine Kdépendantes). La diminution de l'activité procoagulante des
facteurs II, VII, IX et X a pour conséquence une augmentation du risque hémorragique qui est fonction de
l'intensité du déficit.
Causes d'hypovitaminose K
Carences d'apport
Maladie hémorragique du nouveauné
Chez le nouveauné, les deux principales sources de vitamine K sont diminuées, voire inexistantes. L'apport
externe de vitamine K liposoluble est en effet réduit du fait du faible passage transplacentaire des lipides, et il
n'existe pas de synthèse endogène de vitamine K car le tube digestif de l'enfant nouveauné est stérile et le
reste pendant les quelques jours qui suivent sa naissance. D'autre part, il existe une immaturité hépatique
physiologique responsable d'une diminution de l'activité des enzymes hépatiques, et les réserves en vitamine K
sont plus faibles chez le foetus que chez l'adulte. Enfin, l'apport alimentaire est faible, surtout si l'enfant est
nourri au sein, car le lait de femme est plus pauvre en vitamine K (2 μg/L) que le lait de vache (10 μg/L) [65].
Ainsi, même chez les enfants normaux, la concentration plasmatique des facteurs vitamine Kdépendants peut
atteindre de faibles taux les deuxième et troisième jours de vie. Si le taux des facteurs de coagulation vitamine
Kdépendants descend audessous de 10 % (< 10 U/dL) de la normale, des manifestations hémorragiques
sévères peuvent apparaître. Elles surviennent le plus souvent entre le deuxième et le quatrième jour de vie,
sous la forme d'hémorragies gastrointestinales, ombilicales, voire cérébrales. Les hémorragies sont parfois de
type cutanéomuqueux : buccales, nasales, cutanées. En l'absence de prévention, la fréquence de la maladie
hémorragique du nouveauné peut atteindre 1 % des naissances. Chez les enfants nourris au sein, qui sont
particulièrement sujets à cette maladie, celleci peut survenir entre la troisième et la huitième semaine de vie.
Carence d'apport alimentaire
Chez l'homme adulte, les besoins en vitamine K sont faibles et environ la moitié de l'apport quotidien nécessaire
est fournie par l'alimentation, essentiellement sous forme de phylloquinone. Les légumes verts constituent une
source importante de vitamine K. Le reste provient de la synthèse de ménaquinones par la flore intestinale. Les
carences alimentaires sont donc rares et surviennent essentiellement chez des sujets dénutris (vieillesse,
précarité). En revanche, des carences d'apport sont fréquemment observées chez des patients alimentés
exclusivement par voie parentérale. Une diminution du taux du facteur VII dont la demivie est courte peut ainsi
apparaître en quelques jours, suivie de celle des facteurs IX, X et II. Cette diminution est généralement modérée
mais peut devenir sévère en l'absence de correction. L'administration systématique de vitamine K1 (1 mg par
semaine) à ces patients évite cette complication.
Obstruction des voies biliaires
La vitamine K naturelle est liposoluble. La présence de sels biliaires émulsionnant les lipides est donc nécessaire
à son absorption dans la partie supérieure du duodénum. L'obstruction intra ou extrahépatique des voies
biliaires entraîne une carence en vitamine K, due à l'absence de sels biliaires dans l'intestin. Lorsque l'obstruction
est complète (cancer de la tête du pancréas par exemple), le taux des facteurs vitamine Kdépendants peut
descendre à moins de 10 % de la normale (< 10 U/dL) en quelques semaines, et des manifestations
hémorragiques peuvent apparaître. De telles manifestations peuvent être observées entre la troisième et la
huitième semaine de vie chez des enfants atteints d'atrésie des voies biliaires.
Syndromes de malabsorption
Un défaut d'absorption responsable d'une carence en vitamine K peut être la conséquence d'un syndrome de
malabsorption, de maladies gastrointestinales chroniques, maladie coeliaque, sprue, colite, ou de résections
intestinales étendues. Les diarrhées, quelle qu'en soit l'origine, et l'utilisation intempestive de laxatifs ou d'huile
de paraffine peuvent aussi être responsables de carence en vitamine K. Les anomalies observées sont cependant
généralement modérées car le défaut d'absorption est rarement total et les manifestations hémorragiques sont
rares.
Hypovitaminose K induite par les médicaments
Antagonistes de la vitamine K
Les anticoagulants oraux dérivés de la coumarine ou de l'indanedione sont utilisés en thérapeutique pour la
prévention et le traitement de la maladie thromboembolique. Ils diminuent l'activité coagulante des facteurs II,
VII, IX et X en interférant avec le cycle métabolique de la vitamine K. En cas de surdosage, d'administration
accidentelle, ils peuvent être responsables de l'apparition de manifestations hémorragiques, hémorragies
cérébrales, hématuries, hématomes, hémorragies cutanéomuqueuses. Des intoxications volontaires (sujets
psychotiques, tentatives de suicide) ou criminelles par ces médicaments ont été observées. L'ingestion de
dérivés coumariniques utilisés comme raticides peut également être à l'origine d'hypovitaminose K sévère et de
la survenue de manifestations hémorragiques.
La phénytoïne utilisée comme antiépileptique est aussi un antagoniste de la vitamine K dont l'effet est
essentiellement observé chez les enfants nés de mères traitées par ce médicament [65].
Les salicylés à fortes doses interfèrent avec le cycle métabolique de la vitamine K [65].
Antibiotiques
Les antibiotiques à large spectre peuvent stériliser l'intestin et réduire ainsi l'apport de vitamine K par
destruction de la flore intestinale. Les antibiotiques du groupe des céphalosporines interfèrent en outre avec le
métabolisme de la vitamine K. L'effet de ces médicaments est surtout observé chez les sujets ayant une faible
réserve de vitamine K ou chez les patients alimentés par voie parentérale. Dans ce cas, des déficits sévères en
facteurs vitamine Kdépendants peuvent apparaître et provoquer des manifestations hémorragiques.
L'étude de l'hémostase met en évidence un allongement du temps de céphaline + activateur (qui explore, entre
autres, les facteurs II, IX et X) et un allongement du temps de Quick (qui explore, entre autres, les facteurs II,
VII et X). Les taux des facteurs II, VII, IX, X, mesurés par méthode fonctionnelle, sont diminués. Le taux du
facteur V, qui n'est pas vitamine Kdépendant, est normal, ainsi que celui du fibrinogène. Le nombre des
plaquettes est normal (cf encadré p 11 : Cas cliniques). En pratique, seule la mesure du taux des facteurs II,
VII, X et V est utile au diagnostic, et les facteurs VII et X sont mesurés simultanément (VII + X). Le diagnostic
différentiel est celui d'une insuffisance hépatocellulaire. Au cours de celleci, l'activité du facteur V est inférieure
à la normale et du même ordre que celle des facteurs vitamine Kdépendants (tableau II). Cependant, au
début d'une insuffisance hépatocellulaire, le taux du facteur V peut être proche de la normale, voire normal, et le
taux des facteurs II et VII + X modérément diminué par rapport à la normale. Lorsque le diagnostic différentiel
est difficile, l'administration de vitamine K1 par voie parentérale corrige les taux des facteurs II, VII, IX et X en
cas d'hypovitaminose K, mais pas en cas d'insuffisance hépatocellulaire.
Traitement
Prévention de la maladie hémorragique du nouveauné
Elle consiste à administrer systématiquement de la vitamine K1 à la naissance (0,5 à 1 mg par voie
intramusculaire, ou 1 à 2 mg par voie orale), surtout en cas de complications néonatales telles que diarrhée,
malabsorption, cholestase, nutrition parentérale prolongée, et en cas d'atrésie des voies biliaires.
Traitement curatif
Le traitement de l'hypovitaminose K consiste à administrer de la vitamine K1, et si la sévérité des manifestations
hémorragiques le justifie, à corriger le taux des facteurs II, VII, IX et X par apport transfusionnel. La vitamine K1
peut être administrée par voie parentérale (intraveineuse lente en cas de déficits sévères, ou intramusculaire)
ou orale en l'absence de malabsorption. La posologie est de 10 à 20 mg chez l'adulte, 1 mg chez le nouveauné.
On observe une correction des anomalies de la coagulation 6 à 12 heures après injection intraveineuse. La
correction est plus lente après une injection intramusculaire. Lorsque le type ou l'intensité des manifestations
hémorragiques nécessite une correction immédiate, la transfusion de plasma frais congelé sécurisé ou viro
inactivé permet d'augmenter le taux des facteurs II, VII, IX et X. En cas de lésion, un taux minimal de 30 % (30
U/dL) est nécessaire pour assurer l'hémostase. L'administration de PPSB, concentré des facteurs II, VII, IX et X,
ne doit être envisagée qu'en cas d'hémorragie menaçant le pronostic vital (par exemple, hémorragie cérébrale).
Insuffisance hépatocellulaire
Le foie joue un rôle essentiel dans la régulation de l'hémostase par son activité de synthèse de la plupart des
facteurs et inhibiteurs de la coagulation, de certaines protéines du système fibrinolytique et sa capacité
d'épuration des enzymes actives de ces deux systèmes. Les maladies du foie sont donc fréquemment
responsables de l'apparition d'anomalies de l'hémostase (cf traité Hépatologie, Encyclopédie médicochirurgicale :
Rôle du foie dans l'hémostase).
Manifestations hémorragiques
Malgré l'existence d'anomalies multiples et parfois très sévères de la coagulation, la survenue de manifestations
hémorragiques est rare en l'absence de traumatisme, de lésion préexistante ou de manoeuvre invasive. La
plupart des hémorragies digestives observées sont dues à la rupture de varices oesophagiennes, et leur intensité
n'est généralement pas corrélée à l'importance des anomalies de l'hémostase.
Traitement
En cas d'hémorragie digestive due à la rupture de varices oesophagiennes, le traitement consiste
essentiellement à mettre en oeuvre des moyens mécaniques de contrôle de l'hémorragie, et à surveiller le
volume transfusionnel pour limiter au maximum la pression intravasculaire.
Au cours des hépatites aiguës sévères ou fulminantes, la survenue de manifestations hémorragiques est très
rare en l'absence de lésion, malgré l'existence d'anomalies multiples et parfois très sévères de la coagulation.
Cependant, la surveillance du taux des divers facteurs de coagulation, et en particulier celle du facteur V, est
essentielle pour l'évaluation du pronostic et la décision de transplantation hépatique. Il importe donc d'éviter la
transfusion de plasma frais congelé qui, en corrigeant le taux des facteurs de coagulation et en particulier le taux
du facteur V, prive le clinicien d'un élément pronostique essentiel. La transfusion de concentrés de facteurs de
coagulation de type PPSB est à proscrire, d'autant plus qu'il existe dans ces concentrés des facteurs de
coagulation activés, voire des traces de thrombine qui leur confèrent des propriétés thrombogènes et que le foie
ne peut épurer correctement [16]. En revanche, en cas de coagulation intravasculaire disséminée (CIVD), en
particulier en cas de stéatose hépatique aiguë gravidique, l'administration de concentré d'AT III destinée à
maintenir un taux d'au moins 100 % de cet inhibiteur peut être bénéfique [76].
Dans les rares cas où soit une lésion grave, soit la nécessité d'une intervention chirurgicale ou d'une manoeuvre
invasive peut imposer la correction des anomalies de l'hémostase, le traitement doit être spécifique et adapté
aux résultats de l'exploration biologique. Du plasma frais congelé viroinactivé ou sécurisé peut être administré
pour maintenir le taux des divers facteurs de coagulation à au moins 30 % de la normale et le taux de
fibrinogène à environ 1 g/L, et des plaquettes peuvent être transfusées si la thrombopénie est sévère ou si le
temps de saignement (Ivy) est supérieur à 15 min. L'augmentation anormale de l'activité fibrinolytique
circulante peut être corrigée par un traitement antifibrinolytique. Dans ce cas, on peut utiliser l'aprotinine,
inhibiteur de la plasmine (Antagosan ®, Trasylol®), des analogues de la lysine inhibiteurs du tPA (tissue
plasminogen activator), comme l'acide tranexamique (Exacyl®) selon les modalités indiquées plus loin (cf CIVD,
fibrinolyse). Les analogues de la lysine sont cependant contreindiqués en cas de CIVD associée ou d'insuffisance
rénale, car ils favorisent la survenue de complications thrombotiques.
Coagulation intravasculaire disséminée
L'activation de la coagulation et la formation de thrombine constituent la réponse physiologique à toute lésion
tissulaire (cf Physiopathologie de la coagulation). Le phénomène de CIVD survient lorsque la formation de
thrombine n'est plus contrôlée et s'étend à la circulation générale, soit parce que les facteurs déclenchant
l'activation de la coagulation sont présents en excès, soit parce que les divers mécanismes de contrôle sont
insuffisants ou débordés. La CIVD est une complication fréquente et non spécifique d'une grande variété de
processus pathologiques. Elle peut être aiguë ou chronique et responsable de manifestations cliniques
extrêmement variables allant de l'absence de symptômes à des manifestations hémorragiques ou thrombotiques
sévères [12].
Physiopathologie
Processus déclenchant
Facteur tissulaire
La formation excessive de thrombine en circulation peut être déclenchée par n'importe quel inducteur de
l'activation de la coagulation. Cependant, dans la grande majorité des cas, le processus déclenchant est la mise
en contact non contrôlée du facteur tissulaire (FT) avec le sang circulant. Cette mise en contact survient en cas
de lésion endothéliale et peut être massive en cas de lésions tissulaires étendues (traumatismes, écrasements,
brûlures) ou intéressant des organes riches en FT (cerveau, placenta, prostate).
L'endothélium vasculaire peut être directement lésé par des complexes immuns, l'acidose, l'hypoxie, l'élastase, la
cathepsine G et les radicaux oxygénés libérés par les granulocytes [74].
En cas d'anomalies vasculaires constitutionnelles ou acquises, les structures sousendothéliales, et donc le FT,
sont de façon constante exposées au contact du sang circulant.
Enfin le FT peut être exprimé de façon pathologique par les cellules qui sont normalement au contact du sang :
cellules endothéliales, monocytes, en réponse à divers agonistes : endotoxines, cytokines, tumor necrosis factor
(TNF), interleukine 1 (IL1), complexes immuns .
Autres mécanismes
Enzymes protéolytiques : certaines cellules cancéreuses produisent des enzymes analogues à la

thrombine ou susceptibles d'activer le facteur X. Les cellules leucémiques, en particulier dans la leucémie
aiguë promyélocytaire (LAMM3), expriment le FT, un récepteur membranaire du facteur V qui favorise
l'assemblage de la prothrombinase et augmente de façon considérable son activité [24], et une cystéine
protéinase (CP, cancer procoagulant) activant directement le facteur X, indépendamment du facteur VII,
et présente également dans les cellules cancéreuses . Les cellules leucémiques sont également
susceptibles de sécréter de l'IL1 [32]. Les venins de serpents contiennent de nombreux activateurs de la
coagulation et des fonctions plaquettaires : enzymes analogues de la thrombine, activateurs de la
prothrombine, activateurs du facteur X, du facteur V, du facteur X, inducteurs de l'agrégation plaquettaire
[68]. La trypsine, sérineprotéase qui peut être libérée en grandes quantités dans certains cancers du
pancréas est capable d'activer la prothrombine (facteur II) et le facteur X.
Mise en contact du sang avec des surfaces étrangères : la mise en contact du sang avec une surface
chargée négativement déclenche l'activation de la coagulation par activation du système contact et du
facteur XII.
Mécanisme
Lorsque le système de la coagulation a été activé, et que de la thrombine apparaît en circulation, la
physiopathologie de la CIVD est similaire quel que soit le contexte.
Les phénomènes observés sont les mêmes que ceux qui provoquent la formation du caillot hémostatique, mais
non contrôlés, ils s'étendent à toute la circulation. Normalement, la thrombine circulante est rapidement
neutralisée par son principal inhibiteur physiologique l'AT III avec lequel elle forme des complexes thrombine
antithrombine III (TAT) épurés par le foie. D'autre part, la thrombine fixée à la thrombomoduline membranaire
de la cellule endothéliale limite sa propre formation en transformant la protéine C en protéine C activée qui, en
présence de son cofacteur la protéine S, inactive les facteurs Va et VIIIa (cf physiopathologie de la coagulation).
Lorsque de la thrombine est produite en excès, de la fibrine se forme et entraîne l'occlusion thrombotique de la
microcirculation renforcée par l'agrégation des plaquettes activées par la thrombine. L'obstruction de la
circulation sanguine est responsable de l'apparition d'ischémie, de nécrose tissulaire et organique [12].
L'activation de la coagulation entraîne normalement une activation réactionnelle du système fibrinolytique
responsable d'une fibrinolyse physiologique. Cependant, lorsque cette réaction est excessive, de la plasmine est
produite en quantité massive dans la circulation, la capacité inhibitrice du plasma due essentiellement à la
présence d'α2antiplasmine (α2 AP) est débordée, et une fibrinogénolyse systémique pathologique apparaît.
L'action protéolytique de la plasmine libre s'exerce alors sur le fibrinogène circulant et sur les facteurs de
coagulation, en particulier les facteurs V et VIII. La plasmine formée est responsable de l'apparition de produits
de dégradation de la fibrine qui interfèrent avec la polymérisation des monomères de fibrine et ont une activité
anticoagulante. D'autre part, l'activation du système contact et la formation de facteur XIIa induisent la
transformation de la prékallicréine en kallicréine puis celle du kininogène de haut poids moléculaire en kinines
responsables d'une augmentation de la perméabilité vasculaire, d'hypotension et de choc.
Le processus de CIVD entraîne donc l'activation et la consommation des plaquettes circulantes, la consommation
des facteurs V, VIII, VII, II, XIII, des protéines C et S, de l'AT III, du plasminogène et de l'α2 AP [12]. La
diminution du taux plasmatique de ces facteurs est donc fonction du degré de leur utilisation et de leur
dégradation. Il existe en outre, en présence ou en l'absence de thrombopénie, des anomalies qualitatives
plaquettaires dues à l'activation précoce des plaquettes. Ces anomalies et essentiellement la thrombopénie et le
dysfonctionnement plaquettaire sont responsables d'un déficit du système hémostatique majoré par l'activité
anticoagulante des produits de dégradation de la fibrine et du fibrinogène, qui favorise la survenue de
manifestations hémorragiques principalement aux sites de lésions vasculaires.
Manifestations cliniques
L'apparition dans la circulation de thrombine et de plasmine libres en grande quantité est responsable des
manifestations cliniques observées au cours de la CIVD [4]. L'apparition diffuse de microthromboses est à
redouter car elle est responsable de nécrose organique ischémique, et constitue une cause majeure de morbidité
et de mortalité [12]. Elle intéresse préférentiellement le rein, le poumon, le cerveau, entraînant insuffisance
rénale, respiratoire, troubles de la conscience. Ischémie et gangrène apparaissent au niveau des membres.
Les causes majeures d'hémorragie semblent être la présence de plasmine libre et la thrombopénie. Les
manifestations hémorragiques sont le plus souvent observées lorsqu'il existe une lésion, c'estàdire en cas
d'intervention chirurgicale, où l'on observe des hémorragies en nappe, en cas de traumatisme, en obstétrique.
Les hémorragies aux sites de ponctions veineuses ou artérielles sont également fréquentes. Les autres
manifestations hémorragiques sont de type cutanéomuqueux : pétéchies, purpura ecchymotique étendu, bulles
hémorragiques, cyanose des extrémités, gingivorragies, épistaxis, hémorragies oculaires. Les manifestations
hémorragiques sont associées à une hypovolémie, une hypotension et un choc.
Le purpura fulminans est une forme particulièrement sévère de CIVD qui associe nécrose cutanée hémorragique
et gangrène et qui est typiquement observé en cas d'infection à bacilles Gram négatifs. Il peut également
apparaître chez l'enfant 7 à 10 jours après une varicelle ou une scarlatine.
Dans les formes chroniques de CIVD, les thromboses de la microcirculation sont prépondérantes et
essentiellement responsables de la survenue d'insuffisance rénale. Les manifestations hémorragiques, si elles
surviennent, sont très modérées.
Etiologie
CIVD aiguë
Complications obstétricales
Le placenta est particulièrement riche en FT. Dans certains contextes pathologiques, le contact du FT avec le
sang est alors responsable de l'apparition de CIVD favorisée par l'état d'hypercoagulabilité physiologique de la fin
de la grossesse .
L'embolie amniotique, rare mais gravissime, provoque une CIVD massive du fait de la présence de FT dans le
liquide amniotique.
L'hématome rétroplacentaire dû à la séparation prématurée du placenta riche en FT survient dans 1 % des
grossesses [25]. La CIVD est fréquente et sa sévérité est fonction du degré de séparation du placenta.
L'existence d'un placenta praevia observée dans 0,5 % des grossesses favorise aussi la CIVD.
La stéatose gravidique aiguë est une maladie du foie rare et grave qui apparaît au second semestre de la
grossesse et le plus souvent au troisième trimestre. L'insuffisance hépatocellulaire et la grossesse prédisposant à
la CIVD, l'association de ces deux contextes est responsable de la survenue d'une CIVD dans la plupart des cas
[50]. La CIVD varie de très modérée à majeure en fonction du degré d'insuffisance hépatocellulaire et du stade
de la maladie.
Traumatismes
Les polytraumatismes sont responsables de la mise en contact du FT avec le sang circulant, en particulier du FT
du tissu cérébral en cas de traumatisme crânien. La CIVD est alors présente dans environ 60 % des cas et une
étroite corrélation a été mise en évidence entre la sévérité de celleci et la mortalité [64] ou la survenue
d'hémorragies postopératoires (environ 90 % des cas) [87].
Le mécanisme de survenue de CIVD est le même en cas de brûlures étendues et de coups de chaleur.
Infections
Les infections, en particulier les chocs septiques des septicémies à germes Gram négatifs, constituent une cause
fréquente de CIVD [46]. Celleci contribue directement au taux élevé de mortalité chez ces patients [28].
L'activation de la coagulation est induite par l'endotoxine bactérienne, mélange de lipopolysaccharides présents
sur la paroi externe des bactéries Gram négatives. L'endotoxine induit la synthèse de FT, directement ou par
l'intermédiaire de cytokines (TNF, IL1), dans des cellules qui normalement n'expriment pas le FT : monocytes,
macrophages, cellules endothéliales [85]. Une forme de pronostic particulièrement sévère est observée dans
certaines méningococcémies où apparaît un purpura fulminans. La mortalité est d'environ 30 %.
Les infections à bacilles Gram positifs peuvent également être responsables de CIVD, les mucopolysaccharides de
l'enveloppe bactérienne jouant le même rôle que l'endotoxine [12]. Les infections virales peuvent également
induire un processus de CIVD sévère (fièvres virales hémorragiques, herpès, influenza) ainsi que les infections
parasitaires (paludisme) ou fongiques.
Transfusion de sang ABO incompatible
La transfusion d'érythrocytes incompatibles dans le système ABO est responsable de l'apparition rapide d'une
CIVD d'autant plus sévère que le volume transfusé est important. Les anticorps naturels spécifiques de groupe
du receveur se fixent sur les antigènes A ou B des érythrocytes transfusés, formant des complexes immuns
capables d'activer le système du complément. La CIVD est la conséquence de l'atteinte endothéliale produite par
l'assemblage du complexe d'attaque membranaire plutôt que celle de la destruction intravasculaire des
érythrocytes [35].
CIVD chronique
Néoplasies
Dans les néoplasies, le processus de CIVD est fréquent. Il peut être responsable de manifestations cliniques
extrêmement variées, microangiopathies, hémorragies intracrâniennes, voire absence de symptômes ; les
signes biologiques sont seuls présents, mais variables et souvent discrets, la CIVD étant généralement chronique
et modérée. Les manifestations thrombotiques sont le plus souvent observées en cas de tumeur solide, à
l'exception du cancer de la prostate où les manifestations hémorragiques sont prépondérantes. Un processus de
CIVD n'est observé que dans 8 % des cas de leucémie aiguë, mais pratiquement tous les patients atteints de
LAMM3 ont des signes biologiques ou cliniques de CIVD, et risquent d'avoir des manifestations hémorragiques,
en particulier des hémorragies intracrâniennes [32]. La propension aux complications hémorragiques observée
dans la LAMM3 et dans le cancer de la prostate pourrait être la conséquence de l'augmentation de l'activité
fibrinolytique [32].
Obstétrique
La rétention de foetus mort est responsable d'une incidence de CIVD d'environ 50 % lorsque la rétention est
supérieure à 5 semaines. Le processus de CIVD est progressif. Compensé au début, il peut devenir majeur et
entraîner une hypocoagulabilité sévère si l'utérus n'est pas évacué.
Le syndrome HELLP (hemolysis, elevated liver enzymes, low platelet count) [77] caractérisé par une hémolyse,
un taux élevé d'enzymes hépatiques et un nombre de plaquettes inférieur à 100 × 10 9/L est observé dans 0,3
% des grossesses et 5 à 10 % des cas d'hypertension gravidique, et semble être une variante de la
prééclampsie. Ce syndrome est associé à un processus de CIVD latent [20] qui peut cependant provoquer des
dépôts de fibrine dans le foie, le rein et le placenta et être à l'origine de déficits fonctionnels. L'exploration de
l'hémostase effectuée en routine révèle essentiellement une diminution du nombre des plaquettes qui peut
atteindre moins de 50 × 10 9/L. Les hémorragies majeures sont rares, seules sont observées des hémorragies
mineures ou des suffusions hémorragiques après césarienne [77]. La transfusion de plaquettes n'est
recommandée que lorsque leur nombre est inférieur à 20 × 10 9/L, ou inférieur à 50 × 10 9/L avant césarienne
[56]. Le traitement de l'activation de la coagulation ne s'est pas avéré influencer l'évolution du syndrome HELLP
[20] et le traitement héparinique est donc inefficace.
L'éclampsie est une maladie du troisième trimestre de la grossesse qui associe hypertension artérielle et
protéinurie. Elle semble essentiellement due à une activation ou une atteinte de l'endothélium vasculaire [73].
Contrairement au Syndrome HELLP où l'on observe essentiellement une thrombopénie, les signes biologiques de
CIVD peuvent être patents. La CIVD manifeste constitue un facteur d'aggravation et peut être responsable de
complications menaçant le pronostic vital au moment de la délivrance. Cependant, les manifestations cliniques
de CIVD n'apparaissent que dans les cas les plus sévères .
Anomalies vasculaires
Un processus de coagulation intravasculaire chronique et localisé peut apparaître en cas d'anévrysme de l'aorte,
d'hémangiome ou d'empyème. Lorsque la formation locale de thrombine et de plasmine est très importante,
généralement en relation avec l'étendue de l'atteinte vasculaire, la consommation des facteurs de coagulation et
des plaquettes est telle qu'elle entraîne des modifications biologiques et des manifestations hémorragiques
majeures, similaires à celles que l'on observe en cas de CIVD aiguë (syndrome de KasabachMerritt) [12].
Circonstances favorisantes
Les circonstances favorisant la CIVD sont la stase sanguine, le choc, l'acidose, l'hypoxie, les infections,
l'inflammation et l'insuffisance hépatocellulaire qui ne provoque pas en ellemême l'apparition de CIVD mais
constitue du fait du défaut d'épuration un facteur de risque très important dans certains contextes comme la
grossesse ou les infections.
Bien que les signes biologiques de CIVD soient évidents et multiples en cas de CIVD aiguë, le diagnostic précoce
de CIVD est souvent difficile et les signes biologiques dissociés. C'est alors l'étude de l'évolution de ces signes qui
est informative.
Eléments essentiels du diagnostic
La diminution du nombre des plaquettes est pratiquement constante. Cependant l'intensité de la thrombopénie
varie avec le degré d'activation de la coagulation, et le nombre initial des plaquettes. Il faut donc plutôt
considérer l'évolution du nombre de plaquettes que leur nombre absolu, variable avec le contexte clinique. Au
cours d'une intervention chirurgicale, l'appréciation de la diminution du nombre des plaquettes en relation avec
la CIVD est plus difficile étant donné les autres causes possibles de thrombopénie : dilution par transfusion
massive, destruction des plaquettes dans les circuits de circulation extracorporelle, captage des plaquettes au
niveau de greffons.
La diminution plus importante du taux de facteur V par rapport aux autres facteurs du complexe prothrombique
(II et VII + X) constitue un signe essentiel d'activation de la coagulation. Au cours de l'insuffisance
hépatocellulaire, les taux des facteurs II, VII + X et V sont diminués dans les mêmes proportions et en fonction
du degré d'insuffisance de synthèse hépatique. En cas de dilution au cours d'une intervention chirurgicale, le
taux de ces facteurs de coagulation diminue également dans les mêmes proportions. La diminution relative du
taux du facteur V évoque donc un processus de consommation par activation de la coagulation. Cependant, si les
mesures sont faites précocement au cours de la CIVD, il n'est pas exceptionnel de mettre en évidence un taux
de facteur V supérieur à la normale. Ce taux élevé correspond alors à l'activation du facteur V par les premières
traces de thrombine formées, cette activation précédant la dégradation du facteur Va par la protéine C activée.
Les complexes solubles de la fibrine sont des polymères incomplets de fibrine, témoins indirects de la présence de
monomères de fibrine et par conséquent de l'action de la thrombine. Leur présence peut être détectée par des
tests de paracoagulation : test à l'éthanol ou mieux test au sulfate de protamine. Ces tests sont très utiles en
clinique [12]. Ils sont d'exécution rapide, peu coûteux, et donnent une bonne indication de l'évolution de la
CIVD. Leur positivité est exprimée par l'inverse de la dilution plasmatique dans laquelle on les met encore en
évidence. Ces complexes peuvent être indétectables en cas de dilution sanguine, et leur absence ne permet donc
pas d'éliminer le diagnostic de CIVD.
Ddimères. Produits de dégradation de la fibrine : ce sont des témoins directs de l'action de la plasmine et
indirects de l'action de la thrombine (cf physiologie de la coagulation). Leur mesure n'est utile que si la recherche
de complexes solubles de la fibrine est négative. Leur absence exclut une CIVD dans la majorité des cas mais
leur présence n'est pas spécifique . Le taux des Ddimères est en effet élevé dans de nombreuses pathologies en
dehors de la CIVD, ainsi qu'au cours de la grossesse normale, et en postopératoire.
La diminution du taux de fibrinogène est de façon paradoxale le signe le moins fréquent, sauf en cas de CIVD
sévère. En dehors d'un important phénomène de dilution, la diminution du taux de fibrinogène audessous de 2
g/L doit faire soupçonner fortement un processus de CIVD ou de fibrinolyse.
L'appréciation du risque hémorragique nécessite la mesure de l'activité fibrinolytique circulante réactionnelle par
la mesure du temps de lyse des euglobulines (un temps de lyse inférieur à 30 min indique une activité
fibrinolytique circulante aiguë) et du dysfonctionnement plaquettaire (temps de saignement, mesuré par la
méthode d'Ivy) (tableau II).
Explorations complémentaires
Les taux des divers inhibiteurs de la coagulation, protéines C et S, AT III, consommés au cours de la coagulation
sont diminués, ainsi que celui du facteur XIII. Le taux du plasminogène, transformé en plasmine, diminue et
l'α2AP est consommée.
Les marqueurs d'activation de la coagulation, qui sont les témoins directs de la génération de thrombine, sont
augmentés : le FPA libéré de la molécule de fibrinogène par l'action spécifique de la thrombine, les complexes
TAT formés entre la thrombine et l'AT III, les fragments F1+2 issus de la transformation protéolytique de la
prothrombine en thrombine. La mesure du taux de FPA est cependant sujette à des artefacts et peu spécifique,
et celle des F1+2 peu sensible. La mesure des TAT permet de déterminer le degré d'activation de la coagulation.
Sensible, elle est cependant peu spécifique et il existe un chevauchement entre les valeurs mesurées au cours
des CIVD et celles obtenues dans d'autres contextes cliniques où il n'existe pas de CIVD. La mesure des
complexes TAT ne constitue donc pas un outil pour le diagnostic de la CIVD . Il est enfin possible de mettre en
évidence en circulation des témoins de l'activation plaquettaire comme la βthromboglobuline et le facteur 4
plaquettaire.
Ces mesures, non effectuées dans les laboratoires de routine, ne sont cependant pas utilisées pour le diagnostic.
Traitement
Le pronostic de la CIVD aiguë est souvent fatal et son amélioration dépend du traitement efficace de la cause de
la CIVD. Il faut en outre traiter les manifestations immédiates jusqu'à ce que la cause soit corrigée.
Le premier traitement de la CIVD est celui de sa cause : en obstétrique, la délivrance du foetus et du placenta
entraîne une correction rapide du processus. Lorsque ce processus persiste après l'accouchement ou en
postopératoire, la révision utérine permet très souvent une correction spontanée de la CIVD, par élimination des
résidus tissulaires ou placentaires responsables de la mise en contact du FT et du sang circulant.
Le traitement chirurgical d'un anévrisme aortique ou d'un hémangiome corrige la production locale de thrombine
responsable de la CIVD.
En cas d'infection, une antibiothérapie doit être entreprise sans délai.
Correction des anomalies de l'hémostase : dans le cas où il n'est pas possible d'éliminer immédiatement la cause
de la CIVD (intervention chirurgicale, polytraumatismes, néoplasies...) ou en attendant que la cause soit
corrigée, il faut traiter les manifestations immédiates.
Il est nécessaire de transfuser des plaquettes (1 unité pour 10 kg de poids), si le nombre de cellesci est inférieur
à 50 × 10 9/L ou si le temps de saignement (mesuré par la méthode d'Ivy) est supérieur à 15 min, et ce quel
que soit le nombre des plaquettes.
Le plasma frais congelé, sécurisé ou viroinactivé, 15 mL/kg de poids, apporte les facteurs de coagulation
(facteurs V, VIII, fibrinogène) et les inhibiteurs (AT III, protéines C et S) consommés. L'effet du traitement
substitutif doit être contrôlé immédiatement et quelques heures plus tard pour apprécier la sévérité du
processus de CIVD et la nécessité de poursuivre le traitement. En cas d'hémorragie ou avant une intervention
chirurgicale, il est souhaitable que le taux des divers facteurs de coagulation et en particulier celui du facteur V
atteigne au moins 30 %, celui du fibrinogène au moins 1 g/L et que le temps de saignement soit au moins
inférieur à 15 min, si ce n'est corrigé.
L'activité fibrinolytique circulante n'est traitée qu'en cas d'hémorragie, et si elle est très importante (temps de
lyse des euglobulines inférieur à 1 heure), on utilise l'aprotinine (inhibiteur de la plasmine) (Antagosan ®,
Trasylol®) à la dose de 500 000 à 1 000 000 UIK (unités inhibitrices de la kallicréine), ou 250 à 500 UPhE
(unités pharmacopée européenne) par voie intraveineuse. La demivie de l'aprotinine est courte et une nouvelle
injection de 250 UPhE est souvent nécessaire 1 à 2 heures plus tard. L'utilisation d'analogues de la lysine,
inhibiteurs du tPA, comme l'acide tranexamique (Exacyl®) est contreindiquée en cas de CIVD.
L'administration de fractions coagulantes, fractions du plasma riches en facteurs de coagulation, de type PPSB
est prohibée, ces fractions comportant un risque thrombogène du fait de la présence possible de facteurs de
coagulation activés [33]. En revanche l'administration de concentrés d'AT III pourrait être bénéfique. Elle
réduirait la durée de la CIVD et, en cas de choc associé, elle pourrait permettre la survie .
Héparine
Il n'a pas été démontré que le traitement héparinique réduisait la morbidité et la mortalité dues à la CIVD . Le
traitement peut être inefficace, du fait de la diminution du taux d'AT III par l'intermédiaire de laquelle agit
l'héparine, et surtout parce que l'AT III n'est pas un inhibiteur efficace de l'activation de la coagulation initiée par
le complexe TF/VIIa, ce qui est le cas le plus fréquent [100]. En outre, en obstétrique, en cas d'intervention
chirurgicale ou de lésion traumatique, l'héparine augmente le risque hémorragique [93]. En l'absence de lésion
le traitement héparinique peut cependant être bénéfique chez certains patients, il doit alors être administré
prudemment et à faible dose [98].
Autres mesures
Les autres mesures indispensables sont la compensation des pertes sanguines, le contrôle de l'acidose et du
déséquilibre électrolytique.
Fibrinolyse
Physiopathologie
L'apparition d'une activité fibrinolytique circulante massive peut être primitive, c'estàdire correspondre à une
libération intempestive de tPA, non réactionnelle à la formation intravasculaire de fibrine. Ce phénomène est
rare. Il peut être observé lors de la libération massive de tPA dans la circulation sanguine au cours de lésions
traumatiques ou chirurgicales, en particulier en chirurgie urologique, utérine, pulmonaire ou cardiaque où les
tissus lésés sont particulièrement riches en tPA, ou au cours de certaines néoplasies, en particulier de la
prostate ou du pancréas.
Elle est plus souvent secondaire, réactionnelle à la formation intravasculaire de fibrine, mais peut devenir
prépondérante, la réaction fibrinolytique débordant la correction de l'activation de la coagulation. Ainsi en
obstétrique, l'activité fibrinolytique diminuée jusqu'à l'accouchement augmente très rapidement après la
délivrance (environ 15 min) [54], et une fibrinolyse aiguë peut alors succéder très vite à un processus de CIVD.
Moins exceptionnel que la fibrinolyse primitive, ce phénomène est cependant peu fréquent, l'augmentation de
l'activité fibrinolytique secondaire à un processus intravasculaire d'activation de la coagulation restant
généralement modérée. En cas de plasminémie excessive, outre l'hypocoagulabilité globale provoquée par la
dégradation du fibrinogène circulant et des autres protéines de la coagulation, et par la présence des produits de
dégradation de la fibrine (cf supra), un dysfonctionnement plaquettaire peut apparaître. Multifactoriel, il est dû à
la fibrinogénolyse puisque le fibrinogène est essentiel à l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP [53], et aussi à
l'action de la plasmine formée par l'activation du plasminogène fixé à la surface des plaquettes [57]. Celleci est
en effet capable de dégrader les récepteurs plaquettaires pour le facteur Willebrand (glycoprotéine Ib) et pour le
fibrinogène (glycoprotéine IIbIIIa) [80], limitant ainsi les phénomènes d'adhésion et d'agrégation plaquettaire.
L'apparition d'une activité fibrinolytique circulante aiguë dans un contexte chirurgical ou obstétrical entraîne la
survenue brutale de manifestations hémorragiques incoercibles. Il apparaît un saignement en nappe au niveau
des plaies chirurgicales, qui deviennent très difficiles à colmater car la fibrine récemment formée est plus
facilement détruite. On observe également des hémorragies aux points de piqûre ou au niveau de lésions
vasculaires plus anciennes, par destruction du réseau de fibrine extra et interplaquettaire. En l'absence de
lésion, les manifestations hémorragiques cutanéomuqueuses sont de même type que celles observées en cas de
CIVD.
L'augmentation de l'activité fibrinolytique circulante favorise la survenue de manifestations hémorragiques en
cas d'intervention chirurgicale ou de manoeuvre invasive (artériographie, ponction biopsie rénale ou
hépatique...).
Circonstances favorisantes
L'insuffisance hépatocellulaire favorise l'augmentation de l'activité fibrinolytique circulante par diminution de
l'épuration hépatique du tPA [27] et diminution du taux des inhibiteurs, PAI1 et α2 AP [88]. L'augmentation
de l'activité fibrinolytique circulante est fonction du degré d'insuffisance hépatocellulaire. Elle est plus
fréquemment observée en cas de cirrhose alcoolique [88].
L'augmentation de l'activité fibrinolytique circulante n'est que rarement primitive. Lorsque c'est le cas, le
diagnostic repose sur le raccourcissement du temps de lyse des euglobulines en l'absence de signe de CIVD. Le
nombre des plaquettes reste normal sauf en cas de dilution sanguine associée, ou de contexte clinique particulier
et on ne détecte ni complexes solubles de la fibrine ni Ddimères. Le taux de fibrinogène est plus ou moins
diminué selon l'intensité de l'activité fibrinolytique et sa durée, mais il peut être encore normal si l'exploration
est réalisée au début du phénomène de libération du tPA. Le taux des produits de dégradation du fibrinogène
est augmenté, ralentissant la fibrinoformation (allongement du temps de thrombine et du temps de Quick) et
participant à l'hypocoagulabilité (allongement du temps de céphaline + activateur). Le taux des divers facteurs
de coagulation est plus ou moins diminué selon l'intensité et la durée du processus fibrinolytique (tableau II).
D'autres explorations, non réalisées en routine montrent une diminution du taux du plasminogène, de l'α2
plasmine inhibiteur, et une augmentation du taux du tPA et des complexes plasmineα2 plasmine inhibiteur.
Traitement
En cas d'hémorragie, l'augmentation de l'activité fibrinolytique circulante peut être corrigée par les
antifibrinolytiques. On peut utiliser les analogues de la lysine comme l'acide tranexamique (Exacyl® 10 mg/kg)
en l'absence de signe de CIVD. La durée d'action est de 6 à 8 heures après une injection intraveineuse.
Lors du traitement en urgence de manifestations hémorragiques sévères, on préfère généralement utiliser
l'aprotinine (Antagosan ®, Trasylol®) selon les modalités indiquées précédemment (CIVD, traitement).
L'administration de PFC permet de compenser le déficit en fibrinogène si le taux de celuici est inférieur à 0,80
g/L.
Déficits acquis en un facteur de la coagulation
AntiVIII [44]
Ce sont les plus fréquents des autoanticorps dirigés contre un facteur de la coagulation (incidence de 0,2 à
1/10 6). Ce sont le plus souvent des immunoglobulines (Ig)G d'origine polyclonale, IgG1 ou IgG4. Ils neutralisent
l'activité coagulante du facteur VIII. Certains caractères les distinguent des antiVIII survenant chez l'hémophile
: la cinétique d'inhibition plus lente, le degré d'hétérogénéité plus important. Ils surviennent le plus souvent
chez l'adulte. Dans 50 % des cas aucune cause n'est retrouvée. Dans les autres cas, les associations le plus
fréquemment rencontrées sont les maladies autoimmunes (lupus érythémateux disséminé, arthrite
rhumatoïde, entérite, myasthenia gravis), la grossesse et le postpartum, les néoplasies, les médicaments.
Clinique
Le syndrome hémorragique peut être sévère, et mettre en danger la vie du malade. Les localisations
rétropéritonéales, rétropharyngées sont particulièrement graves. Les autres manifestations hémorragiques sont
essentiellement des hématomes importants, hématuries, hémorragies intracérébrales, hémarthroses. Un cas
d'hémorragie intracérébrale a été observé chez un nouveauné par transfert transplacentaire d'un antiVIII
acquis chez sa mère au cours de la grossesse [72]. Un taux de mortalité de 22 % a été rapporté par Green et
Lechner [34].
L'allongement du temps de céphaline + activateur n'est pas corrigé par l'adjonction d'un plasma normal
après 2 heures d'incubation à 37 °C. Le temps de Quick est normal.
Le taux de facteur VIII est effondré et il n'est pas corrigé par un plasma normal. Les autres facteurs sont
normaux.
Titrage de l'inhibiteur : les autoanticorps antiVIII ont une cinétique d'inhibition de second ordre ou parfois
plus complexe ce qui rend leur titrage difficile. La méthode utilisée est la même que celle utilisée pour les
alloanticorps [44]. Même à des concentrations très importantes, ils n'inhibent pas complètement le
facteur VIII. On peut essayer de dissocier les complexes antigène anticorps (Ag Ac) par chauffage à 56
°C. Le titre de l'inhibiteur est donné par l'inverse de la dilution du plasma du malade qui donne 50 % de
facteur VIII résiduel dans le mélange malade + témoin à parties égales, incubé 2 heures à 37 °C. Le titre
de l'inhibiteur est exprimé en unités Bethesda (UB), une UB correspondant à 50 % d'activité résiduelle. Le
titre de l'inhibiteur est aussi évalué visàvis du facteur VIII porcin dans un but thérapeutique.
Caractérisation des anticorps : les anticorps peuvent être purifiés sur protéine A sépharose et être
caractérisés soit par immunoempreinte visàvis du facteur VIII ou de fragments de facteur VIII, soit par
immunoprécipitation grâce au facteur VIIII125 ou encore par méthode Elisa. Les anticorps antiVIII sont
des IgG 4 qui se lient aux domaines A2 et C2 (chaîne lourde et chaîne légère) de la molécule de facteur
VIII [40].
Traitement
Le traitement corticoïde associé ou non aux immunosuppresseurs permet le plus souvent la disparition de
l'inhibiteur dans un délai plus ou moins long (1 mois) et est indiqué chez tous les patients avec ou sans
syndrome hémorragique. Chez les malades qui ont un syndrome hémorragique et qui ont un titre d'inhibiteur
faible (< 10 UB/mL), le traitement consiste en l'apport de facteur VIII porcin, associé ou non au DDAVP
(Minirin ®), ou de concentrés de facteur VIII humain (100 à 200 U/kg). Chez les malades qui ont un titre élevé
d'anticorps antiVIII (> 10 UB/mL), les plasmaphérèses permettent de diminuer le titre de l'inhibiteur et de
rendre le traitement immunosuppresseur plus efficace. Les concentrés de facteur VIII porcin sont associés à ce
traitement. En cas d'échec des concentrés d'origine porcine, on a rapporté l'utilisation de concentrés de facteur
IXa ou de facteur VIIa recombinant [44]. La transfusion de fortes doses d'Ig (1 g/kg/jour pendant 2 à 3 jours)
peut réduire aussi le titre de l'inhibiteur [44].
AntiIX
Comme les antiVIII, ils peuvent survenir en dehors de l'hémophilie au cours des maladies autoimmunes, dans
le postpartum, associés à une maladie de Gaucher, associés à une infection : rhumatisme articulaire aigu, fièvre
Q.
Le diagnostic biologique repose sur l'allongement du temps de céphaline + activateur non corrigé par un plasma
normal associé à un déficit sévère en facteur IX. La recherche et le titrage de l'inhibiteur se font de la même
façon que pour l'antiVIII mais après 30 minutes à 37 °C.
Autoanticorps dirigés contre le facteur Willebrand
On les a décrits au cours de pathologies très diverses, au premier rang desquelles les syndromes lympho et
myéloprolifératifs, au cours de maladies autoimmunes, d'angiodysplasies, d'hypothyroïdie, de gammapathie
polyclonale IgE et traitement par la griséofulvine [19], ingestion de pesticides, tumeur de Wilms.
Les manifestations cliniques sont celles que l'on rencontre dans la maladie de Willebrand (hémorragies
muqueuses et viscérales). Parfois les circonstances de découverte sont liées à la mise en évidence d'une IgG, M
ou A monoclonale associée à un tableau biologique de maladie de Willebrand sans manifestations hémorragiques.
Les anomalies biologiques sont plus ou moins typiques de la maladie de Willebrand et associent un allongement
du temps de saignement, un allongement du temps de céphaline + activateur (qui dépend du déficit en facteur
VIII), une absence d'agglutination des plaquettes en présence de ristocétine, une diminution du facteur
Willebrand (fonctionnel et antigène). En l'absence d'antécédents hémorragiques personnels et d'histoire
familiale, on s'oriente vers un déficit acquis en facteur Willebrand en recherchant un effet inhibiteur visàvis des
différentes activités du complexe facteur VIII. Cet effet inhibiteur est souvent très difficile à mettre en évidence
car les complexes AgAc sont éliminés très rapidement ou bien ils sont adsorbés sur un support cellulaire.
L'activité inhibitrice n'est parfois retrouvée que contre l'activité cofacteur de la ristocétine et l'antigène
Willebrand [92]. On recherche un anticorps circulant type lupique associé [36].
Le traitement est celui de la maladie sousjacente. Plus spécifiquement, le traitement des manifestations
hémorragiques ou la prophylaxie de cellesci peut comporter : Minirin ®, Ig intraveineuses à fortes doses [97],
traitement substitutif (concentrés de facteur Willebrand).
Inhibiteurs dirigés contre le facteur V
Deux cas ont été rapportés chez des enfants ayant un déficit complet en facteur V. En dehors de ces deux cas,
une trentaine de cas sont rapportés dans la littérature. La plupart des cas décrits surviennent chez l'adulte de
plus de 60 ans après une intervention chirurgicale (cardiaque, hépatique, laparotomie exploratrice). On peut
rapprocher ces cas de ceux décrits plus récemment survenant après utilisation de biocolles chirurgicales
contenant de la thrombine et du facteur V d'origine bovine (dans ce cas les anticorps antifacteur V sont associés
à des anticorps antithrombine [9], cf infra). Ils ont été rapportés aussi dans d'autres circonstances, associés à
une maladie coeliaque [82], une tuberculose, un traitement antibiotique (streptomycine, aminoglycosides) [24].
La tendance hémorragique pour l'ensemble de ces inhibiteurs anti V est très variable, de modérée à fatale [67].
Le diagnostic biologique repose sur l'allongement des temps de céphaline + activateur et de Quick associé à un
déficit sévère en facteur V, non corrigé après mélange avec un plasma normal. Les autres facteurs sont
normaux. Le temps de thrombine est normal, en l'absence d'antithrombine associée.
Dans de rares cas, ces inhibiteurs ont été caractérisés, ce sont des IgG4 ( ) ou ( ), inhibant l'activité
coagulante du facteur V, et interférant avec le domaine C2 de la chaîne légère du facteur V activé qui contient le
site d'interaction avec les phosphatidylsérines. L'inhibiteur rompt l'interaction de la chaîne légère du Va avec les
plaquettes et la formation du complexe prothrombinase [67].
Ces inhibiteurs sont en général transitoires.
En cas de manifestations hémorragiques, le traitement substitutif comprend du plasma frais congelé viro
inactivé associé aux échanges plasmatiques et aux immunosuppresseurs. Les transfusions de plaquettes ont été
parfois utilisées [67].
Déficits acquis en prothrombine
Ceuxci ont été décrits au cours du lupus chez l'adulte mais aussi après infection virale chez l'enfant [8]. Ils sont
dus à la présence d'anticorps antiprothrombine non neutralisants.
Ils peuvent entraîner des manifestations hémorragiques (ecchymoses, épistaxis sévères) suivant la gravité du
déficit.
Le diagnostic biologique repose sur l'allongement du temps de céphaline + activateur, du temps de Quick et la
démonstration du déficit isolé en facteur II (activité coagulante et antigène). Le temps de thrombine est normal.
L'effet inhibiteur est difficile à mettre en évidence, car les complexes AgAc ont une demivie courte.
L'électrophorèse bidimensionnelle selon la méthode de Laurell [49] peut montrer un pic en amont de celui de la
prothrombine normale, et qui correspond au complexe AgAc. On peut aussi les identifier par méthode Elisa en
immobilisant de la prothrombine sur des plaques de polystyrène. Ils sont souvent associés à la présence
d'anticorps antiphospholipides. Ils sont transitoires.
Ce type d'inhibiteur peut être traité par les corticoïdes.
Antithrombines
Les deux principaux types d'inhibiteurs antithrombine décrits se distinguent d'une part par les manifestations
cliniques qui leur sont associées et d'autre part par leur impact biologique. Dans le premier groupe, les
inhibiteurs surviennent après chirurgie cardiaque ou après transplantation au cours desquelles une biocolle
contenant de la thrombine et du facteur V d'origine bovine a été utilisée. Les manifestations hémorragiques sont
modérées, les anomalies biologiques traduisent l'effet inhibiteur contre la thrombine bovine avec une réaction
croisée plus ou moins importante avec la thrombine humaine et associent un déficit en facteur V ; le second
groupe est caractérisé par un syndrome hémorragique grave pouvant être fatal (leur survenue est
apparemment spontanée ou liée à une maladie autoimmune), dans ce cas l'inhibiteur est dirigé contre la
thrombine humaine. Un troisième groupe d'inhibiteurs antithrombine héparinelike a été décrit.
Antithrombines associées à la présence d'un inhibiteur dirigé contre le facteur V
L'incidence de l'association de ces deux types d'inhibiteurs est élevée chez les patients qui ont été traités
chirurgicalement avec ces biocolles contenant de la thrombine et du facteur V d'origine bovine. Le risque est
d'autant plus élevé que l'utilisation de la biocolle a été répétée [66].
Le risque hémorragique est lié à la sévérité du déficit en facteur V associé. Les accidents hémorragiques qui ont
été rapportés incluent hémorragies digestives, péritonéales, hémorragies récidivantes au site de l'intervention
(neurochirurgie), hémothorax, hémorragies mineures (épistaxis, saignements au niveau de l'orifice de la
trachéotomie ou aux points de piqûre).
La survenue des anomalies suivantes dans un délai de 1 à 2 semaines après une intervention chirurgicale est
très évocatrice [66] : le temps de Quick, le temps de céphaline + activateur et le temps de thrombine mesuré
avec une thrombine bovine sont allongés, le temps de thrombine mesuré avec une thrombine humaine est
normal ou modérément allongé dans la majorité des cas. Le temps de reptilase est normal dans tous les cas, le
taux du fibrinogène (méthode chronométrique) est normal, un déficit en facteur V (< 10 % 49 %) est présent
dans la majorité des cas. L'allongement du temps de thrombine n'est pas corrigé par l'adjonction de protamine.
Un effet inhibiteur est mis en évidence contre la thrombine bovine, une réaction croisée peut être observée avec
la thrombine humaine et dans quelques cas, contre la prothrombine. L'effet inhibiteur antifacteur V est
rarement mis en évidence par une méthode de coagulation car ces antifacteurs V ne sont pas des anticorps
neutralisants. En revanche, on peut les identifier soit par immunoempreinte, soit par Elisa (ce sont des IgG,
rarement des IgM). L'évolution des anomalies se fait vers la disparition du déficit en facteur V mais l'allongement
du temps de thrombine peut être observé pendant plusieurs mois, voire une année ou plus.
Ce type d'inhibiteur ne devrait plus être observé car les biocolles d'origine animale ne sont plus utilisées.
Le traitement, lorsqu'il est nécessaire, implique l'utilisation des corticoïdes, les transfusions si nécessaire, les
plasmaphérèses, les Ig intraveineuses. S'il n'y a pas de manifestation hémorragique, aucun traitement n'est
requis.
Antithrombines spécifiques de la thrombine humaine
Ces cas sont rares.
Le syndrome hémorragique est grave mettant en danger la vie du malade. Une malade est morte d'un
hématome rétropéritonéal dans un cas, d'une hémorragie intracérébrale dans un autre cas .
Biologiquement les temps de céphaline + activateur, Quick, thrombine, thrombine + protamine (antidote de
l'héparine) sont allongés et non corrigés par l'adjonction d'un plasma normal. Le taux de fibrinogène est normal.
Les facteurs II, VII+X, V, VIII, IX, XI sont normaux (mesurés après dilution du plasma ou après traitement du
plasma par protéine A). Dans deux cas, l'inhibiteur a été identifié, il est dirigé contre le site actif de la thrombine,
il ne réagit pas avec la prothrombine .
La présence de tels inhibiteurs nécessite un traitement qui associe plasmaphérèses, transfusions et
immunosuppresseurs.
Antithrombines héparinelike
Dans certaines circonstances pathologiques (leucémies, cancers, mastocytoses, myélomes, sida), les héparanes
sulfates peuvent être relargués dans la circulation et peuvent avoir une traduction clinique (hémorragies
d'intensité variable) et une traduction biologique (allongement du temps de thrombine et temps de reptilase
normal). On peut confirmer la nature héparinique de ces inhibiteurs en neutralisant in vitro leur effet par le
sulfate de protamine ou par l'héparinase. Le traitement est celui de la maladie sousjacente.
Déficits acquis en facteur X
Ils ont été décrits au cours de l'amylose. Le facteur X a une très forte affinité pour la substance amyloïde. à côté
de l'amylose, de rares cas d'inhibiteurs antiX ont été décrits au cours de la lèpre, du sida, après traitement par
érythromycine, secondaires à un traitement fongicide (méthylbromide), au cours d'un carcinome rénal. Des
manifestations hémorragiques ont été rapportées (épistaxis, hématuries).
Anticoagulants circulants antifacteur XIII
Dixsept cas ont été rapportés [29] dans la littérature. La tendance hémorragique est sévère. Ce sont des IgG (
ou ). S'ils ont tous la propriété d'inhiber la stabilisation de la fibrine, ils sont très hétérogènes dans leurs
propriétés inhibitrices. Certains interférent avec l'activation du facteur XIII par la thrombine, d'autres inhibent
l'activité enzymatique du facteur XIII (six cas ont été décrits) [86], ou d'autres enfin empêchent la liaison du
facteur XIII à la fibrine. Parmi les étiologies rencontrées, on retrouve souvent une prise médicamenteuse
(isoniazide, procaïnamide, pénicillines).
Le diagnostic biologique repose sur l'étude de la redissolution du caillot immédiate en urée 5 M ou en acide
monochloracétique 1 % qui n'est pas corrigée par l'adjonction d'un plasma normal. L'activité transmidasique du
facteur XIII est mesurée par incorporation de dansylcadavérine dans la caséine [52] après activation du facteur
XIII par la thrombine. Ces différentes étapes peuvent être étudiées en l'absence et en présence de l'inhibiteur
(fraction IgG purifiée des immunoglobulines).
Le traitement consiste en l'apport de très fortes doses de facteur XIII. Il n'est pas prouvé que les
immunosuppresseurs soient efficaces.
Accidents hémorragiques liés à l'hémodilution
Les transfusions massives se définissent comme étant une substitution transfusionnelle supérieure à une masse
sanguine ou à dix culots globulaires en moins de 24 heures. Elles s'adressent aux pathologies traumatiques (30
%), gastroentérologiques (38 %), cardiovasculaires (12 %). Elles s'accompagnent de troubles constants de
l'hémostase mais n'entraînent des manifestations hémorragiques que dans certaines circonstances
(polytraumatisés, chirurgie). La substitution des déperditions sanguines est basée sur l'utilisation de solutés de
remplissage (cristalloïdes, colloïdes, dextrans, hydroxyéthylamidons) ou encore d'albumine et de transfusions de
culots globulaires. Tandis que l'albumine est une substance dite neutre, les autres solutés de remplissage sont
susceptibles d'entraîner des troubles de l'hémostase ou de les majorer lorsque les volumes transfusés sont très
importants (dextrans > 8 g/L ; hydroxyéthylamidon, Elohes®, volume > 30 mL/kg/24 heures), par leur effet de
dilution d'une part, par leur effet sur l'hémostase primaire (diminution de la viscosité, diminution de l'adhésion
plaquettaire) et la coagulation (allongement du temps de céphaline + activateur, diminution du taux de facteur
VIII) d'autre part [75].
La survenue des manifestations hémorragiques est liée au contexte clinique. Les circonstances au cours
desquelles un tel tableau est observé sont les circulations extracorporelles (CEC) [99], la chirurgie hépatique et
portocave, la neurochirurgie (méningiomes), les prothèses de hanche ou de genou, les polytraumatismes, les
brûlures, l'hypertension portale avec ascite chronique. Dans chacune de ces situations, l'hémodilution se
surajoute aux autres facteurs susceptibles d'augmenter le risque hémorragique : anticoagulation et déplétion
plaquettaire au cours des CEC, anomalies de l'hémostase préexistantes dans la chirurgie hépatique, activité
fibrinolytique fréquente dans la chirurgie des méningiomes, hypovolémie chez les grands brûlés. Il faut ajouter à
cela que la récupération sanguine peropératoire qui permet de transfuser le patient avec son propre sang (après
lavages des cellules) peut induire des troubles de l'hémostase à type de coagulation intravasculaire [21].
Les signes d'appel pour le réanimateur peuvent être des signes précoces, épistaxis, hématome à la pose d'un
cathéter, ecchymoses à la mise en place d'une compression ou plus tardifs, saignements aux points de ponction,
hématurie ou encore la survenue d'un saignement diffus au cours d'une intervention chirurgicale.
Au phénomène de dilution, s'ajoute la consommation des facteurs de la coagulation et un certain degré de
fibrinolyse. La baisse des facteurs de la coagulation est constante et souvent supérieure à 60 %. Elle touche
l'ensemble des protéines de la coagulation mais peut parfois être plus sévère au niveau des facteurs V, VIII et du
fibrinogène. Elle survient dans les premières heures de la transfusion. Il est souvent difficile de faire la part de
l'hémodilution et de la consommation d'autant plus que la recherche des complexes solubles de la fibrine est le
plus souvent négative à cause du phénomène de dilution. On recherche une activité fibrinolytique anormale. Le
retentissement sur l'hémostase primaire est constant : thrombopénie < 100 × 10 9/L, lorsque les transfusions
dépassent une masse sanguine. Elle est en général progressive. à la thrombopénie est associée une
thrombopathie liée aux perturbations rhéologiques, à la diminution du taux d'hématocrite lorsque celuici est
inférieur à 25 %.
Des études ont montré que l'utilisation d'Elohes® de haut poids moléculaire (Etastarch ®) (volume 1 000 mL)

réduit de 50 % le taux de facteur VIII et du facteur Willebrand reproduisant une maladie de Willebrand de type
I. Cet effet ne serait pas retrouvé avec l'Elohes® de bas poids moléculaire (Pentastarch ®) [75].
Traitement
Le traitement consiste à rétablir un hématocrite supérieur ou égal à 30 %, à réduire l'hypocoagulabilité globale
en apportant des facteurs de la coagulation sous forme de plasma frais congelé viroinactivé pour amener les
facteurs de la coagulation audelà de 30 % et le taux de fibrinogène audessus de 0,50 g/L, à corriger les
troubles de l'hémostase primaire par l'apport de concentrés plaquettaires (10 11 plaquettes/10 kg de poids),
lorsque la thrombopénie est sévère (< 30 × 10 9L). Lorsqu'une activité fibrinolytique importante est observée,
l'administration d'aprotinine à fortes doses (1 à 2 millions UIK) est prescrite.
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