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S8 - PHARMACOLOGIE

GENERALITES

La pharmacologie est l’étude des médicaments, de leur action et de leur emploi. Elle comprend 2 parties
principales :

‣ la PHARMACOCINETIQUE: influence de l’organisme sur le médicament et le devenir du médicament dans


celui-ci. On appelle cela aussi l’ADME ( Absorption, Distribution, Métabolisme, Excrétion)

‣ la PHARMACODYNAMIE: influence du médicament sur l’organisme c’est à dire le mécanisme d’action du


médicament ainsi que la réponse physiologique de l’organisme.

Cette étude permet également de connaitre les effets secondaires indésirables, les interactions
médicamenteuses ainsi que les contre-indications des médicaments.

PHARMACOLOGIE

PHARMACOCINETIQUE + PHARMACODYNANIE + C.I + EFFETS


SECONDAIRE + INTERACTIONS
LE DEVENIR DES MEDICAMENTS DANS L’ORGANISME: LA PHARMACOCINÉTIQUE

Après administration, un médicament doit atteindre le récepteur d’un organe cible pour exprimer son action.

ABSORPTION

ELIMINATION DISTRIBUTION
P.A DANS
ELIMINATION DU P.A P.A DANS LE
SANG
TISSUS

PHARMACODYNAMIE
I - L’ABSORPTION

1. LES MECANISMES D’ABSORPTION


L’absorption est le processus par lequel le médicament passe de son site d’administration à la circulation
générale. Selon le mode d’administration, le médicament va subir ou non un premier passage hépatique qui
va le transformer en métabolite actif, inactif jusqu’à ce qu’il soit métabolisé en médicament actif dans
l’organisme ou toxique et va également en détruire une partie.

Schéma d’une cellule

L’absorption nécessite le passage des membranes cellulaires afin que le médicaments puisse diffuser à
l’intérieur de la cellule.
Cette diffusion peut se faire selon plusieurs mécanismes:

‣ La diffusion passive:

C’est le mécanisme classique que le médicament utilise pour traverser la membrane cellulaire. Celui-ci ne
nécessite pas d’énergie. Cette diffusion dépend des caractéristiques physico-chimiques du médicament.

* les produits liposolubles vont utiliser cette voie. (ex: Tranxène®= clorazépate)

* les produits hydrosolubles ne pourront pas utiliser cette diffusion mis à part les petites molécules qui
utilisent les pores aqueux des membranes. (ex: Tenormine®= aténolol)

‣ La diffusion active (transport actif):

Cette diffusion nécessite une dépense d’énergie mais ne dépend pas des caractéristiques physico-chimiques
du médicament. En général le médicament utilise les transporteurs qu’empruntent habituellement les
molécules naturelles (ions, sucres, acides aminés …).
Il existe également deux autres formes d’absorption:
‣ L’endocytose:

Passage du médicament à travers la membrane cellulaire sous


forme de petites vésicules

‣ L’endocytose et les récepteurs spécifiques:

Le médicament se lie à des récepteurs


spécifiques avant d’entamer l’endocytose
L’absorption dépend de plusieurs paramètres :

‣ La biodisponibilité

‣ Le coefficient de résorption : absorption

‣ Le concentration maximale: Cmax

‣ Le temps max: Tmax


‣ La biodisponibilité:

La biodisponibilité est mesurée lors de la résorption d’un médicament. C’est à dire lors de la « disparition »
d’un médicament d’un lieu à un autre.

Ex: La crème appliquée à la surface de la peau, l’absorption du P.A dans la circulation sanguine.

Définition: La biodisponibilité est la quantité de principe actif qui atteint la circulation générale en fonction de
la vitesse avec laquelle elle l’atteint.

Elle s’exprime en % ou en fraction. Elle se mesure par la Surface Sous Couche (SSC) des concentrations
sanguines du médicament en fonction du temps. Selon les caractères physico-chimiques du médicament, la
biodisponibilité peut être différente. Tout cela en résulte l’effet thérapeutique du médicament.

Remarque: Un même principe actif ne présentera pas la même biodisponibilité selon si la forme galénique est
en gouttes ou en comprimé LP.

Ex: La trinitrine, par voie orale n’a pas d’effet thérapeutique en raison d’un effet de passage hépatique élevé à
cause de sa forte liposolubilité. Par contre, par voie sublinguale ou transcutanée, la trinitrine passe dans la
circulation sanguine.
Il existe des Médicaments à Marge Thérapeutique Etroite (MMTE). La concentration efficace est proche de la
concentration toxique. Cela implique une surveillance particulière par un dosage sanguin régulier. (ex: AVK,
sulfamides hypoglycémiants, digitaliques, antiépileptiques, lithium…)

Suite à l’administration d’un médicament par voie orale, sa concentration plasmatique atteint un maximum
(Cmax), puis décroit avant d’être éliminé.
Du fait de l’administration direct dans la circulation sanguine, la voie IV est la voie de référence car la
biodisponibilité est de 100%. Le médicament atteint sa concentration maximale au temps 0 de
l’administration. Elle sert de comparaison pour les autres voies d’administration.

Remarque: Il existe des médicaments qui ne subisse pas d’absorption. Certains médicaments ne sont pas
absorbés par la muqueuse digestive.

Ex : Smecta®(diosmectite) : pansement gastrique ou Ercefuryl®(nifuroxazide) : antiseptique intestinaux


I - L’ABSORPTION
2. LES DIFFERENTES VOIES D’ABSORPTION
‣ La voie digestive:

Après administration orale, le médicament est transporté via l’artère aortique et hépatique pour traverser la
barrière intestinale. La veine porte hépatique permet le passage de l’intestin vers le foie. Les veines sus-
hépatiques puis la veine cave inférieure (circulation générale) permet le passage du médicament du foie vers
l’oreillette droite du coeur.

Premier passage hépatique: des biostranformations par les enzymes hépatiques diminuent la concentration
efficace de nombreux médicaments.
‣ La voie sublinguale et buccale:

Les médicaments liposolubles sont rapidement absorbés grâce à la riche vascularisation de la cavité buccale
et de la langue. Le médicament ne subit donc pas de premier passage hépatique ce qui permet d’avoir une
concentration efficace maximale.
‣ La voie rectale:

La vascularisation spécifique du rectum permet à une partie du médicament de subir un premier passage
hépatique et l’autre non.

‣ La voie nasale:

Le médicament ne subit pas de passage hépatique. Cette voie est souvent utilisée par les toxicomanes pour
l’administration de leurs produits toxicomanogènes pour un effet rapide.

‣ La voie cutanée:

Pas de premier passage hépatique.

‣ Les voies injectables: IM ou IV

Le médicament est directement injecté dans la circulation sanguine (IV) et ne subit pas de premier passage
hépatique. Les médicaments d’urgences sont administrés par cette voie.

‣ L’absorption par inhalation: .

Les alvéoles pulmonaires richement vascularisées permettent une grande surface d’échange.
I - L’ABSORPTION

3. LA DISTRIBUTION

L’absorption a permis au médicament d’entrée dans la circulation sanguine. Grâce à cette absorption le
médicament va pouvoir être distribué au niveau des organes et des tissus. Pour atteindre les différents tissus
une partie du médicament va se lier à des protéines transporteuses. On appelle cela la forme liée. L’autre
partie restera sous forme libre.

Les deux formes sont présente dans la circulation sanguine en quantité égale.

Sous forme libre, le médicament est actif donc diffusible. Le principe actif peut quitter la circulation sanguine
pour atteindre les tissus ou les organes. Une fois le site d’action atteint le principe actif peut exercer son action
pharmacologique.

Sous forme lié, le médicament est inactif donc non-diffusible. Le médicament se lie aux protéines plasmatique
: l’albumine. Progressivement, cette réserve de principe actif sera libéré.
Cependant deux facteurs importants sont à prendre en considération:

‣ L’affinité du médicament pour la protéine porteuse

M1 et M2 sont deux médicaments utilisant la même protéine porteuse appelé T. M2 a plus d’affinité à T que
M1.

M1 a déjà était absorbé est donc fixé à T. Lors de l’administration de M2 et au vue de son affinité à T alors
M1 va perdre sa place. Donc M1 va se retrouver dans la circulation sanguine en grande concentration sous
forme libre donc actif.

Ce mécanisme va permettre l’explication de nombreuses interactions médicamenteuses car il y a un risque


de surdosage.

Ex: Interaction entre AINS et AVK

Les AINS (ibuprofène,aspirine…) exposent à un risque hémorragique lorsqu’ils sont associés aux AVK par voie
orale.Les AINS ont une action anticoagulante par leur effet antiagrégant plaquettaire. En cas d'administration
conjointe d'AINS et d'anticoagulant, le temps de coagulation peut être excessivement allongé et entraîner un
risque hémorragique. En outre, les AINS entraînent un risque d'ulcères digestifs susceptibles de saigner, plus
longtemps sous anticoagulant
‣ Le nombre de sites de fixation

Le nombre de sites de fixation des protéines transporteuses est saturable. Si les sites sont saturés alors le
médicaments se retrouve sou forme libre active dans la circulation sanguine et l’on risque un surdosage.

Certaines formations anatomiques sont des obstacles à la distribution.

La barrière hemato-méningée: la distribution des médicaments est restreinte en raison des caractéristiques de
perméabilité du cerveau ce qui ralentit la diffusion des médicaments hydrosolubles. Bien que certains
médicaments liposolubles (ex: thiopental) pénètrent facilement dans le cerveau.

La barrière placentaire: le placenta joue le rôle d’un filtre à médicament. Selon le poids moléculaire des
médicaments, le placenta laisse passer ou pas les médicaments.
I - L’ABSORPTION

4. LA METABOLISATION
Définition: La métabolisation est la transformation biochimique (biotransformation) des médicaments. Elle est
réalisée grâce à des enzymes très nombreuses dans le foie.

Cette étape permet la transformation chimique du médicament en métabolite plus soluble et donc plus
facile à éliminer. Seule la forme libre est métabolisée. Les médicaments biotransformés sont appelés
métabolites. On peut obtenir soit une forme active soit une forme inactive ou bien une forme toxique.

MEDICAMENT

ABSORPTION

DISTRIBUTION

METABOLISATION

METABOLITE INACTIF METABOLITE TOXIQUE


METABOLITE ACTIF
Quelque fois on administre un médicament qui avant métabolisation n’est pas actif. Ce type de médicament
est une prodrogue.

Ex:

- Succinate d’érythromycine est inactif. Après métabolisation celui devient l’érythromycine qui est active.
Ce phénomène permet une meilleure biodisponibilité d’un médicament.

- Modopar ® : médicamant utilisé dans le traitement de la maladie de Parkinson. L-dopa métabolisé en


dopamine au niveau cérébral.

Il arrive aussi qu’après métabolisation que l’on obtienne un métabolite toxique.

Ex:

- Paracétamol : après métabolisation on obtient un métabolite hépatotoxique (N-acétyl-p-benzoquinone


imine)
Dans ces réactions de métabolisation on distingue deux phases:

‣ Réaction de PHASE 1:

Des réactions d’oxydo-réaction et d’hydrolyse permettent de rendre le métabolite plus hydrosoluble afin de
faciliter son élimination.

Les réactions d’oxydation permettent l’ajout d’un atome d’oxygène à la molécule. Suite à cette oxydation, il
peut se produire une rupture de la molécule qui sera ensuite éliminée car plus hydrophile.

Parmi les nombreuses enzymes qui participent aux réactions d’oxydoréductions le cytochrome P450 joue un
rôle très important. Il est présent dans le foie entre 30 à 50%.

L’activité enzymatique peut être augmentée à cause de médicaments inducteurs (anti-infectieux, anti-
convulsivants, millepertuis) mais aussi à cause de la consommation de tabac et d’alcool de façon chronique.
L’augmentation de la quantité d'enzymes augmente le métabolisme, et donc l'élimination des médicaments,
ce qui réduit leur temps de présence dans l’organisme.

L’activité enzymatique peut être diminuée à cause de médicaments inhibiteurs (antifongiques, certains
macrolides, inhibiteurs de protéases, antagonistes des canaux calciques bradycardisants) mais aussi à cause
de la consommation de pamplemousse (fruit ou jus).

Ces réactions vont jouer un rôle dans de nombreuses interactions médicamenteuses.


Les réactions de réduction sont beaucoup moins fréquentes que l’oxydation.

Les réactions d’hydrolyse: Beaucoup de médicaments sont administrés sous forme d’esters pour favoriser leur
absorption digestive. L’hydrolyse de la fonction ester va donner un métabolite actif. Les enzymes
responsables de ces réactions s’appellent des estérases.

Les métabolites ainsi formés par ces différentes réactions peuvent être conjugués dans une réaction de
phase 2.

‣ Réactions de PHASE 2 : réactions de conjugaison

L’addition sur un métabolite inactif d’un groupement conjugué améliore son hydro-solubilité et va favoriser
son élimination. Cette réaction a lieu le plus souvent dans le foie. L’acide glucuronique est sécrété dans la
bille puis éliminé dans les urines car le métabolite est alors plus soluble grâce à la conjugaison d’une
molécule de médicament avec une molécule de sucre très hydrophile.
I - L’ABSORPTION

5. L’ELIMINATION

‣ Elimination rénale

La plupart des médicaments sont éliminés par le rein dans les urines, soit sous forme active ou soit sous forme
métabolisée inactive.
Filtration glomérulaire 1

Seule la fraction libre du médicament sera filtrée par le glomérule. La fraction liée aux protéines ayant un
poids moléculaire élevé ne passera pas.

La réabsorption tubulaire 2

Dans l’urine tubulaire le médicament peut être soit partiellement réabsorbé par diffusion passive (forme
liposoluble, forme non ionisée), soit non réabsorbé (forme hydrosoluble). Le pH urinaire joue également un
rôle important car il peut faire varier l’ionisation de la molécule et de ce fait modifier la réabsorption.

Sécrétion tubulaire 3

C’est un phénomène actif qui a lieu au tube proximal. Cette voie sera empruntée par les acides faibles
(salicylés, sulfamides, pénicillines…) et par lex bases faibles (quinine,morphine…). On peut de cette façon
éliminer les formes libres et les formes liées.

Un mauvais fonctionnement rénal peut modifier la demi-vie d’un médicament et nécessiter une adaptation
de la posologie.
La demi-vie:

Définition : c’est le temps nécessaire à l’élimination de la moitié de la concentration sanguine d’un


médicament.

Demi-vie = 1/2 vie plasmatique = T1/2 = 1/2 vie d ‘élimination

La demi-vie sert à déterminer le rythme d’administration du médicament ou le nombre de prise par 24H,
c’est à dire la posologie d’un médicament.

Ex:

Phénytoïne: administration d’une dose de 20µg/ml, temps nécessaire pour réduire la concentration à 10µg/
ml est de 24H, T1/2 = 24H

Aciclovir: T1/2 = 3H donc 5 prises/ jour

Doxycycline: T1/2 = 24H donc 1prise/jour


En cas de traitement chronique, la notion d’état d ‘équilibre est atteint au bout de 5 à 6 demi-vie.

L’élimination d’un médicament après sa dernière prise est totale au bout de 6 à 7 demi-vie.

Ex:

Cordarone ® (amiodarone) : médicament utilisé dans les troubles du rythme. T1/2 = 28 jours. Après l’arrêt du
traitement, des effets indésirables sont possibles pendant plusieurs mois. D’où la nécessité de diminuer
progressivement les doses administrées.
‣ Elimination hépatique

La seconde voie d’élimination importante est la sécrétion biliaire. Ce phénomène d’élimination intestinale
peut être contrebalancé par un cycle entéro-hépatique c‘est à dire par une réabsorption au niveau intestinal.
La bile contenant la molécule, souvent sous forme d’un dérivé conjugué, est déversée au niveau duodénal.
Les substances conjuguées peuvent subir une hydrolyse (déconjuguaison) et redonner naissance à la
molécule initiale. Elle est alors à nouveau résorbée et rejoint en partie la circulation générale. On constate
alors un effet rebond au niveau des concentrations plasmatiques (un second pic plasmatique). L’élimination
hépatique est beaucoup plus lente et présente un risque de surdosage. Il faut donc faire attention à la
posologie comme par exemple les digitaliques (ex: Digoxine Nativelle®) et certains AINS.

En cas d’insuffisance rénale, on préférera des médicaments à élimination biliaire. En cas d’insuffisance
hépatique, on préférera alors les médicaments à élimination rénale. Tout cela afin de contrôler au mieux de
potentiels phénomènes d’accumulation.

M M-conjugué

M
M I FOIE

M
M-conjugué
Elimination hépatique
INTESTIN
M-conjugué
Il existe d’autres formes d’éliminations:

‣ L’élimination dans le lait maternel, beaucoup de médicaments peuvent être éliminés par cette voie. C’est une
diffusion passive surtout pour les produits liposolubles.

Chez la femme allaitante, faire attention à toutes les thérapies prescrites ou conseillées.

‣ L’élimination pulmonaire, elle concerne les produits volatils comme les anesthésiques gazeux ou les
essences.

‣ Eliminations divers:

- Cheveux et peau : arsenic, mercure.

- Dents: coloration en jaune par les tétracyclines chez les jeunes enfants.

- Larmes: coloration orangée par la rifampicine.


RESUME DE LA PHARMACOCINETIQUE :

‣ Connaissance des différentes étapes du médicaments dans l’organisme

‣ Comprendre les interactions médicamenteuses

‣ Comprendre les risques de surdosages

‣ Adaptation des posologies en cas d’insuffisance rénale ou hépatique

‣ Les risques chez la femme enceinte ou allaitante

‣ Adaptation des posologies chez l’enfant, la personne âgée …


II - PHARMACODYNAMIE ET NOTIONS DE RECEPTEURS

La pharmacodynamie est l’action du médicament sur l’organisme. Elle est déterminée grâce à l’étude des
effets biochimiques, physiologique et moléculaires des médicaments sur l’organisme. Il existe 5 modes
d’action:

‣ Action au niveau des récepteurs cellulaires

‣ Action au niveau d’enzymes spécifiques par réaction chimique

‣ Action par modification physico-chimique

‣ Action sur les mouvements ioniques

‣ Action sur la synthèse de molécules


II - PHARMACODYNAMIE ET NOTIONS DE RECEPTEURS
1. L’ACTION SUR LES RECEPTEURS
Ce mode d’action est le plus fréquent. Les actions spécifiques de certains médicaments sont expliquées
grâce à la fixation des molécules du médicament aux récepteurs des médiateurs endogènes
(neuromédiateurs, hormones…). Les médiateurs endogènes sont des médiateurs chimiques qui désignent
l’ensemble des substances de l’organisme (ligand), sécrétées par un type de cellule et capable de se lier à un
récepteur cellulaire ou intracellulaire (protéine) afin d’entraîner une réponse spécifique de cette cellule. (ex:
adrénaline, noradrénaline, acétylcholine …)
Ex: L’accélération du rythme cardiaque est dû à une sécrétion d’adrénaline qui se fixe sur les récepteurs
spécifiques Bêta.
Pour que la molécule et le récepteur puisse déclencher une réponse, il faut que la molécule active se fixe sur
le récepteur. Cette propriété est appelée affinité.

Les médicaments devront respecter cette propriété naturelle pour provoquer une activité.

Ex: Lors d’un arrêt cardiaque, afin de relancer l’activité cardiaque, l’injection d’adrénaline doit permettre sa
fixation aux récepteurs Bêta pour constater une réponse de l’organisme.

Pour exprimer son action le médicament doit avoir une affinité pour le récepteur mais aussi pouvoir
déclencher le changement de l’activité cellulaire qui correspond à l’activité intrinsèque.

‣ Médicament AGONISTE

Un médicament agoniste est un médicament qui va provoquer un effet comparable au médiateur naturel.

AFFINITE ACTIVITE INTRINSEQUE AGONISTE


Ex :

- Médiateur naturelle/biologique : L’adrénaline se fixant aux bronches déclenche une bronchodilation

- Béta2 stimulant (Ventoline®=salbutamol): Traitement de la crise d’asthme par bronchodilation

‣ Médicament ANTAGONISTE

Un médicament antagoniste est un médicament qui bloque l’action du médiateur endogène.

AFFINITE INACTIVITE INTRINSEQUE ANTAGONISTE


Ex:

- Les bêtabloquants (Avlocardyl®= propranolol) diminue le travail du coeur et diminue l’hypertension


artérielle en bloquant les récepteurs bêta de l’adrénaline au niveau de coeur. L’adrénaline stimule les
récepteurs bêta).

- Les antihistaminiques H1 (Aérius®= desloratadine) bloquent les récepteurs H1 de l’histamine afin de


diminuer les allergies.

Si l’antagoniste se fixe sur le récepteur de façon réversible on parle d’antagoniste compétitif.

Si l’antagoniste se fixe sur le récepteur de façon irréversible on parle d’antagoniste irréversible.

‣ Relation entre occupation du récepteur et activité

En générale, la réponse est proportionnelle à la quantité de récepteurs occupés par le médicament. Mais il
existe des cas où l’effet maximal d’un médicament est atteint en n’occupant qu’une partie des récepteurs. Au
cours des essais cliniques, on détermine la dose efficace d’un médicament. La stimulation répétée d’un
récepteur par un médicament peut entrainer une diminution de l’effet recherché.

Ex:

L’utilisation abusive des bêta-stimulants (Ventoline®= salbutamol) chez les asthmatiques peut entrainer la
diminution de leur action bronchodilatatrice.
‣ Relation médiateur-récepteur avec les différents systèmes

Tout les systèmes possèdent des médiateurs, des récepteurs et sous-récepteurs spécifiques. Les récepteurs
sont présents dans les organes et tissus de façon inégale. Cependant dans un système, le même médiateur
peut donner des effets qui seront directement liés à la nature du récepteur stimulé. On parle par exemple
d’effet alpha, bêta …

Système sympathique (adrénerique):


Système parasympathique (cholinergique):
est la partie du système nerveux
est la partie du système végétatif destiné à
végétatif destiné à accélérer les
tempérer les fonctions neurologiques
fonctions neurologiques inconscientes
inconscientes du corps
du corps
- Médiateur: Acétylcholine
- Médiateur: Noradrénaline
- Récepteurs: muscariniques (M1,M2,M3)
- Récepteurs: alpha(1ou 2), bêta(1ou 2)

Ex: ralentissement du coeur


Ex: accélération du coeur
dilatation des artères
dilatation des bronches
contraction de la vessie
dilatation des pupilles
est un système de médiateur, avec un groupe de
Système dopaminergique neurones et de voies neuronales qui utilise la
- Médiateur: Dopamine dopamine comme médiateur du signal pour la
transmission des impulsions nerveuses dans la
- Récepteurs: D1, D2, D3, D4, D5 synapse. Il a un effet sur les fonctions motrices et
psychologiques.

est un système de médiateur du système


Système sérotoninergique
nerveux central qui utilise la sérotonine
- Médiateur: Sérotonine comme médiateur. Il a un effet sur de
nombreuses fonctions physiologiques
- Récepteurs: 5HT1, 5HT2, 5HT3, 5HT4 (sommeil, humeur, dépression, comportement
agressif …)
2. L’ACTION SUR LES ENZYMES CYTOSOLIQUES

Le médicament peut agir sur les enzymes du cytosol. Les enzymes sont des
biocatalyseurs qui transforment des molécules = substrats en d’autres molécules =
produits.
Chaque enzyme est spécifique d’un substrat (d’une molécule).

* Les médicaments peuvent inhiber les enzymes catalysant la production d’un médiateur pour augmenter ou
diminuer sa concentration.

* Les médicaments peuvent inhiber une enzyme participant à la chaîne de biosynthèse d’un constituant
structural ou fonctionnel.

L’inhibition peut être :

- compétitive ou non compétitive

- réversible: le médicament peut être défixé par augmentation de l’enzyme ou du médiateur (liaison
lâche)

- irréversible: le médicament ne peut être défixé et sera détruit par l’organisme (liaison covalente)
3. L’ACTION PAR MODIFICATION PHYSICO-CHIMIQUE
Réponse de l’organisme suite à une stimulation mécanique provoquée par le médicament (augmentation de
la pression osmotique, du volume…)

Ex:

- Anti-acides (Maalox®): diminution de l’acidité gastrique

- Laxatifs osmotiques (Forlax®= Macrogol) modification du pH (accidification ou alcalinisation du milieu)

4. L’ACTION SUR LES MOUVEMENTS IONIQUES


La membrane cytoplasmique délimite les compartiments intra et extra-cellulaire. Elle est le siège de
mouvements d’ions, de substances organiques. Les substances lipophiles traverse la membrane directement
en se solubilisant dans les lipides membranaires. Les ions et les molécules organiques hydrophiles la
franchissent par l’intermédiaire de canaux, de transporteurs ou de pompes ioniques. Les médicaments
agissent principalement sur les canaux et les pompes ioniques.

‣ Les canaux ioniques uniquement des ions K, Ca, Na. Ce sont de simples portes qui s’ouvrent ou se ferme
selon l’activité physiologique de la cellule.

Ex:

Ikorel®=nicorandil qui ouvre le canal K Adalate®=nifédipine qui ferme le canal Ca.


‣ Les pompes ioniques:

Lors de l’ouverture des canaux, des mouvements ioniques sont provoqués et modifient la répartition des ions
entre le milieu intra et extra-cellulaire. Ce qui entraine l’effet biologique attendu. L’état initiale doit être
restauré par le mouvement de ces ions contre le gradient osmotique. L’influx nerveux provoque l’entré de Na.
La contraction musculaire provoque l’entrée de Ca.

Ce transport est actif car il nécessite de l’énergie. Il est pris en charge par une pompe dont l’énergie N est
fournie par la pompe ATPasique (ATP). Il en existe trois :

- Pompe à sodium: pompe à sodium et potassium qui échange 3 Na contre 2 K

- Pompe à calcium: Ca, ATPase

- Pompe à protons: H, K, ATPase (ex: Mopral®=oméprazole, IPP, diminution de l’acidité gastrique)


5. L’ACTION SUR LA SYNTHESE DES MACROMOLECULES

Certains médicaments agissent directement sur l’ ADN, ARN et certaines protéines. Ces médicaments sont
les antibiotiques qui agissent directement sur les bactéries ou les anticancéreux.

III- LES INTERRACTIONS MEDICAMENTEUSES

On parle d’interaction médicamenteuse quand l’administration simultanée de plusieurs médicaments modifie


les effets thérapeutiques ou renforce les effets indésirables d’au moins un de ces médicaments. Cela peut être
dû à la rencontre de deux principes actifs dont les effets s’opposent ou s’additionnent (interactions
pharmacodynamiques) ou à la perturbation de certaines étapes de transformation du médicament dans
l’organisme au moment de son passage par l’estomac, l’intestin, le foie, le rein, etc. (interactions
pharmacocinétiques).
1. Les interactions pharmacodynamiques:

‣ Synergie:

Interaction entre deux médicaments possédant des propriétés pharmacologiques identiques. On a une
synergie quand l'action d'un médicament A est augmentée en rapidité, en intensité ou en durée par
l'administration simultanée d'un médicament B ayant une activité pharmacologique identique. Amplification
de l’action à celle que l’on obtiendrait avec un des deux médicaments administrés seuls.

La synergie est additive si l’action observée est égale à la somme des deux actions partielles.

Médicament A Effet a

Médicament B Effet b

Médicament A + Médicament B

Effet global c ≥ effet a + effet b

Ex: Trithérapie, antirétroviraux dans le traitement du SIDA


‣ Potentialisation:

Interaction entre deux médicaments possédant des propriétés pharmacologiques différentes. La prise de
deux médicaments augmente l’activité de l’un des deux.

‣ Antagonisme:

Interaction entre deux médicaments possédant des activités pharmacologiques identiques ou différentes. La
prise simultanée entraîne l’inhibition partielle ou totale de l’activité de l’un des deux médicaments.

Il y a antagonisme quand l'activité d'un médicament A est diminuée (antagonisme partiel) ou annulée
(antagonisme total) par l'administration simultanée d'un médicament B.

Ex: Antidote de la morphine


2. Les interactions pharmacocinétiques:

Les interactions pharmacocinétiques modifient l'amplitude et la durée de l'effet, mais pas sa nature. Elles sont
le plus souvent prévisibles en se fondant sur les caractéristiques de chacun des médicaments ou bien elles
sont détectées en dosant les concentrations du médicament ou en surveillant les signes cliniques.

‣ Modification de l’absorption:

Au niveau de l’intestin, où a lieu l’absorption intestinale, si le médicaments à une action de ralentisseurs du


transit intestinal ou alors les anti-émétiques alors il y a une augmentation du temps de contact du
médicament simultanément administré.

Certains pansements gastriques représentent une véritable barrière physique tapissant toute la surface de
l’intestin et empêchent l’absorption des médicaments.

‣ Modification de la distribution:

Compétition au niveau des sites de fixations des protéines de transport en fonction de l’affinité du
médicament. Cela se traduit par une augmentation de la forme libre du médicament ce qui peut entraîner un
surdosage.
‣ Modification du métabolisme:

Un médicament peut stimuler l’activité de certains enzymes de dégradation. Certains médicaments voient leur
métabolisation accélérée. Si le métabolite est inactif on aura donc un effet thérapeutique diminué. Si le
métabolite est actif on aura alors un effet thérapeutique augmenté. Par contre si le métabolite est toxique, on
aura une augmentation du risque toxique. C’est ce que l’on appelle l’induction enzymatique.

Ex: Les barbituriques (Gardenal®) ou la rifampicine (Rifadine®)

A l’inverse, un médicament peut ralentir l’activité enzymatique de dégradation. Dans ce cas on risque de voir
augmenter la concentration d’un autre médicament. Ce qui peut provoquer un surdosage. On parle
d’inhibition enzymatique.

Ex: Les macrolides (Erythromycine) ou la cimétidine

Ces deux phénomènes peuvent fortement perturber l’action des médicaments à marge thérapeutique
étroite.

Rappel : les médicaments à marge thérapeutique étroite sont des médicaments dont la dose efficace est
proche de la dose toxique.

Ex: Digoxine Nativelle® (digoxine), Levothyrox® (levothyroxine)


‣ Modification de l’élimination rénale

Toute modification de la résorption, de la filtration, de la sécrétion tubulaire d’un médicament peut entraîner
des modifications d’activité.

Baisse de l’élimination = augmentation de la concentration sanguine du médicament et de l’activité


Augmentation de l’élimination = diminution de la concentration sanguine du médicamant et de l’activité

Au niveaux des tubes rénaux, la glyco-protéine P (Pgp) est une pompe intra membranaire qui expulse certains
médicaments en dehors des cellules. L’impact dépend de l’affinité du substrat pour ce transporteur, de la
concentration et de la puissance de l’inhibiteur. L’activité de la Pgp retourne progressivement à la normale à
l’arrêt du traitement inhibiteur.

Ex: En cas de prise d’ érythromycine il y a une augmentation de la digoxinémie.


CLASSIFICATION DES INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES

‣ Association contre-indiquée: Délivrance interdite, graves conséquences voir risque de mort

‣ Association déconseillée: CI relative, délivrance possible, avec accord du médecin, si l’avantage attendu
dépasse le risque encouru, surveillance +++

‣ Précaution d’emploi : Très fréquent, association possible avec certaines précautions

‣ A prendre en compte: Très fréquent, attire l’attention du médecin


LES MÉDICAMENTS A MARGE THÉRAPEUTIQUE ÉTROITE

Rappel: Ce sont des médicaments pour lesquels la dose toxique est proche de la dose efficace.

Pour optimiser la prescription de ces médicaments on réalise des dosages plasmatiques permettant
d’évaluer la concentration du médicament dans le sang. le médecin sera très vigilant en cas de prescription
de ces médicaments avec un inhibiteur ou un inducteur enzymatique.

Ex:
* Neoral® (ciclosporine) : Dose efficace: traitement pour éviter le rejet d’une greffe.
Dose toxique: toxicité rénale élevée
Dose trop faible: rejet de la greffe

* Plavix® (clopidrogel) : Anticoagulant oral (antiagrégant plaquettaire), ajustement de la dose prescrite


en fonction du résultat de la prise de sang (INR= facteur sanguin impliqué dans
la coagulation)
IV- LES DANGERS DES MÉDICAMENTS

1. Les effets indésirables

Définition (OMS) : Toute réaction nuisible, non recherchée, se produisant fortuitement aux doses utilisées
chez l’homme.

‣ Mécanisme d’action:

Surdosage (posologie mal adaptée) : hémorragie sous anticoagulant, hypoglycémie après administration
d’insuline

Accidents allergiques

Sensibilité particulière du patient vis à vis du médicament

Femme enceinte: passage à travers le placenta


‣ Moyens de préventions:

Diminuer le nombre de produits prescrits pour limiter les interactions

Informer le patients sur la prise de son traitement

Attention à l’automédication

Attention chez la femme enceinte et le bébé

Pharmacovigilance
2. La toxicité et la pharmacodépendance

Il existe plusieurs formes et grades de toxicité suite à la prise d’un médicament:

‣ Une toxicité aiguë se manifeste rapidement et souvent suite à un surdosage.

‣ Une toxicité chronique se manifeste après l’administration répétée ou prolongée d’un médicament.

Ex: Irritation digestive à cause de la prise d’anti-inflammatoires

‣ Une toxicité tératogéne : lors d’une grossesse la prise de certains médicaments peut provoquer
l’apparition de malformations congénitales.

Ex: Curacne® 

‣ La mutagénicité correspond à une modification du matériel génétique induite par le médicament.

‣ La cancérigénicité correspond à l’apparition de certaines tumeurs malignes à cause de certaines


molécules.
La pharmacodépendance est le résultat de l’absorption périodique ou
continuelle de certaines substances chimiques (stupéfiants,
hypnotiques…) et dans le lequel le sujet a besoin de continuer son
intoxication. Il existe deux formes de dépendances selon la drogue.

‣ Une dépendance psychique: recherche du plaisir ou le désir de chasser une sensation de


malaise.

‣ Une dépendance physique: l’organisme exige un apport régulier et croissant du toxique pour
conserver un équilibre.

Lors d’administrations répétées d’un médicament, on observe une diminution de l’effet recherché pour une
dose constante, ce qui implique une augmentation de la dose pour obtenir l’effet recherché.

Une personne est dite dépendante lorsqu’elle est incapable de contrôler l’usage d’un médicament. Elle
prend plaisir à consommer le médicament et ne peut plus s’en passer.
V- LES FACTEURS LIÉS A L’INDIVIDU POUVANT MODIFIER LE
DEVENIR DES MÉDICAMENTS

‣ La nourriture:

La température des repas influence la vidange gastrique. Lors de la prise de repas froids celle-ci est
accélérée. Au contraire, lors de repas chauds la vidange gastrique est retardée.

L’induction enzymatique peut être modifiée par la prise d’alcool et/ou de tabac avec certains médicaments.

La prise de certains aliments influence l’activité des médicaments.

Ex : Pamplemousse, tomates, choux (anticoagulants oraux)

‣ L’âge:

Chez les nourrissons et les enfants, on adaptera la posologie en fonction du poids. De plus, l’activité
enzymatique du nourrisson est réduite et le système de métabolisation différé.

Chez les personnes âgées, l’absorption digestive, la métabolisation et l’élimination rénale sont diminuées.
L’adaptation de la posologie et du traitement seront adaptés selon chaque cas.

‣ L’influence des maladies:

Il faut tenir compte de l’état des différents organes participants à la métabolisation (foie) et à l’élimination
(reins). En fonction de leurs états la posologie sera adaptée.
Tout médicament est actif , il a des effets désirés mais aussi indésirables.

Pharmacovigilance = surveillance des effets indésirables des médicaments

Le risque zéro n’existe pas

Nombreuses interactions médicamenteuses

! Bien analyser l’ordonnance : posologie, poids, âge, aucunes questions sans réponses !

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