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NEUTROFILIA
CAUSAS
Estímulos físicos Inflamação ou necrose tecidual
Frio, calor, exercício, convulsões, dor, trabalho Queimaduras, choque elétrico, trauma, infarto,
de parto, anestesia, cirurgia gota, vasculite, complexos antígeno-anticorpo,
Estímulos emocionais ativação do complemento
Pânico, raiva, estresse severo, depressão Medicamentos, hormônios e toxinas
Infecções Fatores estimuladores de colônia, adrenalina,
Muitas infecções agudas, localizadas e etiocolanolona, endotoxina, glicocorticóides,
sistêmicas, bacterianas, fúngicas, por tabagismo, vacinas, venenos
riquétsias, por espiroquetas, e alguns vírus Outras
Doenças metabólicas e endócrinas Hemólise aguda, hemorragia aguda
Cetoacidose diabética
QUADRO 1 – Causas de neutrofilia aguda.
Fonte: DALE, 2006, p. 915; GAY; ATHENS, 1998, p. 1838-1839.
DEFINIÇÃO
Neutrofilia
[...] Neutrofilia é definida como um aumento na contagem absoluta de neutrófilos sanguíneos para um
nível superior a dois desvios-padrão acima do valor médio para os indivíduos normais. Para crianças com
1 mês ou mais e adultos de todas as idades, este nível é de aproximadamente 7,5 x 103/µL (7,5 x
109/litro) bastões e neutrófilos maduros. [...]. (DALE, 2006, p. 913).
A neutrofilia verdadeira é caracterizada por um aumento na concentração de neutrófilos sanguíneos
acima de cerca de 7,0 x 109 células/L [...]. (GAY; ATHENS, 1998, p. 1840).
Reações leucemóides
Pacientes com achados hematológicos que lembram algum tipo de leucemia, porém, nos quais a leucemia
não foi confirmada pelo curso subsequente da enfermidade ou pela autópsia, têm sido referidos como
apresentando uma reação leucemóide. [...]. (GAY; ATHENS, 1998, p. 1852).
COMENTÁRIOS
Na maioria dos casos, o achado de neutrofilia, neutrófilos bastonetes, e granulações tóxicas nas células
maduras pode estar associado a uma condição inflamatória em curso óbvia. [...] Quando a causa da
neutrofilia não é prontamente aparente, especialmente se a neutrofilia está associada à febre ou outros
sinais de inflamação, infecções mais sutis como tuberculose ou osteomielite devem ser consideradas.
Além disso, história de tabagismo e evidência de ansiedade crônica ou malignidade oculta devem
ser investigados. Se a neutrofilia é acompanhada por mielócitos e promielócitos, basofilia e
esplenomegalia inexplicada, o diagnóstico de uma doença mieloproliferativa crônica (por exemplo,
leucemia mielóide crônica, mielofibrose idiopática crônica ou policitemia vera) deve ser considerado. A
medida da atividade da fosfatase alcalina leucocitária pode ser um teste de triagem útil em casos de
neutrofilia moderada (15 a 25 x 103/µL). Geralmente os valores são elevados na inflamação de qualquer
causa e em indivíduos recebendo corticoterapia. Os valores são baixos na leucemia mielóide crônica e são
variáveis nas outras doenças mieloproliferativas crônicas. Na neutrofilia inexplicada, o exame para
alterações citogenéticas e para o rearranjo gênico BCR é importante na avaliação diagnóstica. [...].
(DALE, 2006, p. 916).
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NEUTROPENIA
CAUSAS
Síndrome de Kostmann (neutropenia Associada com anormalidades fenotípicas
congênita grave) e doenças associadas Síndrome de Shwachman-Diamond
Imunodeficiências congênitas Anemia de Diamond-Blackfan
Agamaglobulinemia ligada ao X Doença de Griscelli
Imunodeficiência variável comum Síndrome de Chediak-Higashi
Síndrome hiper-IgM Disceratose congênita
Imunodeficiências combinadas severas Síndrome de Barth
Síndrome de Wiskott-Aldrich Mielocatexia, síndrome WHIM, e doenças
Imunodeficiência com encurtamento de associadas
membros (hipoplasia cartilagem-cabelo) Síndrome do leucócito preguiçoso
Deficiência de IgA Neutropenia cíclica
Doenças metabólicas Neutropenias herdadas idiopáticas
Doenças no armazenamento de glicogênio
Defeitos genéticos do folato e da cobalamina
QUADRO 4 - Causas herdadas de neutropenia.
Fonte: DALE, 2006, p. 908-910; WATTS, 1998, p. 1876-1877.
Virais Bacterianas
Febre do carrapato do Colorado Brucelose
Citomegalovírus Sepse por gram negativos
Dengue Febre tifóide
Vírus de Epstein-Barr Febre paratifóide
Vírus da hepatite Tuberculose
Vírus do herpes simples Tularemia
Vírus da imunodeficiência humana Fúngicas
Gripe Histoplasmose
Sarampo Protozoárias
Caxumba Leishmaniose
Parvovírus B19 Malária
Poliomielite Riquetsioses
Psitacose Febre maculosa das montanhas rochosas
Vírus sincicial respiratório
Exantema súbito
Rubéola
Febre por flebótomos
Varíola
Varicela
Febre amarela
QUADRO 6 – Infecções associadas à neutropenia.
Fonte: WATTS, 1998, p. 1864-1865.
DEFINIÇÃO
Neutropenia
[...] Para indivíduos com mais de 10 anos, a neutropenia é definida como uma contagem de neutrófilos
sanguíneos inferior a aproximadamente 1,8 x 103/µL (1,8 x 109/litro). Alguns grupos raciais e étnicos,
como os africanos, afro-americanos e judeus Yemenite, têm contagens médias de neutrófilos menores
que pessoas com descendência asiática ou européia. [...]. (DALE, 2006, p. 907).
[...] Em geral, 1.500 células/mm3 é considerado o limite inferior para a maioria das crianças e adultos e é
usado para definir neutropenia na maioria das populações. Negros apresentam contagens de leucócitos
levemente inferiores aos brancos, com um limite inferior da contagem de neutrófilos normal de 1.000
células/mm3. (WATTS, 1998, p. 1862).
Classificação da neutropenia
A neutropenia frequentemente é classificada em leve, moderada ou severa, com base no nível da
contagem absoluta de neutrófilos. Neutropenia leve corresponde a uma contagem absoluta de
neutrófilos entre 1.000 e 1.500 células/mm3, moderada com 500 a 1.000 células/mm3, e severa
com menos de 500 células/mm3. [...]. (WATTS, 1998, p. 1662).
Agranulocitose
[...] Agranulocitose literalmente significa a ausência completa de granulócitos no sangue, porém, este
termo frequentemente é usado para indicar neutropenia severa, isto é, contagem inferior a 0,5 x 103/
µL (0,5 x 109/litro). (DALE, 2006, p. 907).
COMENTÁRIOS
Geralmente, os pacientes com início agudo de neutropenia apresentam-se com febre, dor de garganta,
e evidência de inflamação sob a pele ou membranas mucosas. [...] Um hemograma completo deve ser
obtido e o exame da medula considerado, particularmente se a causa da neutropenia é desconhecida. A
medula pode revelar fibrose, hipoplasia seletiva ou não seletiva, blastos excessivos, ou células atípicas.
Com a informação em mãos e cuidados suportivos iniciados, testes diagnósticos adicionais podem ser
considerados. (DALE, 2006, p. 913).
A neutropenia crônica frequentemente é descoberta como um achado em um exame de rotina ou durante
o curso de uma investigação de um paciente com febre e infecções recorrentes. Determinar se a
neutropenia é crônica ou cíclica e o nível médio das células sanguíneas quando o paciente está afebril e
relativamente bem é útil. Outros dados hematológicos e imunológicos importantes incluem a contagem
absoluta de monócitos, linfócitos, eosinófilos e plaquetas; determinação do hematócrito ou da
hemoglobina; e níveis de imunoglobulinas. [...] O exame morfológico do sangue e da medula pode
identificar algumas causas de neutropenia benigna na infância, a síndrome de Chediak-Higashi, e
mielocatexia. O exame da medula óssea é mais útil para descartar leucemia e doenças mielodisplásicas
e para avaliar a severidade do defeito medular. (DALE, 2006, p. 913).
Em pacientes com neutropenia crônica, a medição dos títulos de anticorpos antinucleares e de fator
reumatóide pode ser útil. Geralmente, a neutropenia associada com essas doenças ocorre em pacientes
com doença óbvia e severa, porém, ocasionalmente são vistos pacientes com esplenomegalia oculta,
títulos de anticorpos antinucleares e fator reumatóide altos, e poucos sintomas. O exame do sangue e da
medula para grandes linfócitos granulares pode ser útil. As causas infecciosas e nutricionais de
neutropenia crônica são raras e geralmente são evidentes no momento da avaliação do paciente. Em
adultos, a diferenciação entre neutropenia idiopática crônica e as síndromes mielodisplásicas pode ser
mais difícil. [...]. (DALE, 2006, p. 913).
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MONOCITOSE
CAUSAS
Malignidades hematológicas Doenças difusas do tecido conjuntivo
Síndromes mielodisplásicas Artrite reumatóide
Leucemia mielomonocítica aguda Lúpus eritematoso sistêmico
Leucemia monoblástica aguda Arterite temporal
Leucemia monocítica aguda Miosite
Leucemia de células dendríticas Poliarterite nodosa
Leucemia mielóide crônica Doenças gastrointestinais
Leucemia mielomonocítica crônica Doença hepática alcoólica
Policitemia vera Doença de Crohn
Linfomas não-Hodgkin Colite ulcerativa
Linfomas de Hodgkin Doença celíaca
Mieloma múltiplo Sarcoidose
Doenças hematológicas não-malignas Malignidades não-hematológicas
Anemia hemolítica imune Administração de citocinas exógenas
Púrpura trombocitopênica idiopática Fator estimulador de colônias de
Pós-esplenectomia granulócitos
Neutropenias herdadas Fator estimulador de colônias de
Neutropenia cíclica granulócitos-macrófagos
Neutropenias crônicas benignas Interleucina-10
Infecções Outras condições
Citomegalovírus Intoxicação por tetracloroetano
Vírus varicela-zoster Administração de glicocorticóides
Infecções micobacterianas Parto
Endocardite bacteriana subaguda Associada a medicamentos
Sífilis Depressão
Riquetsioses Infarto do miocárdio
Leishmaniose Cirurgia com circulação extracorpórea
Febre tifóide Injúria térmica
Malária Corrida de maratona
Candidíase disseminada
Brucelose
QUADRO 8 – Causas de monocitose.
Fonte: LICHTMAN, 2006 b, p. 987-989.
DEFINIÇÃO
Monocitose
A monocitose está presente quando a contagem absoluta é superior a 800/µL (0,8 x 109/litro) em
adultos [...]. (LICHTMAN, 2006 b, p. 987).
Monocitose refere-se a um aumento no número de monócitos sanguíneos acima do limite superior da
normalidade (>0,95 x 109 células/L). (GAY; ATHENS, 1998, p. 1849).
COMENTÁRIOS
[...] Em uma revisão, doenças hematológicas representaram mais de 50 por cento, colagenoses
aproximadamente 10 por cento, e doenças malignas aproximadamente 8 por cento dos casos de
monocitose. (LICHTMAN, 2006 b, p. 987).
Cerca de um quarto dos pacientes com doenças mielodisplásicas exibem monocitose. [...] A
monocitose crônica pode ser a principal característica de uma doença mielóide clonal e preceder por anos
o desenvolvimento de uma leucemia mielóide aguda. [...]. (LICHTMAN, 2006 b, p. 987).
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EOSINOFILIA
CAUSAS
Leucemia eosinofílica crônica FIP1L1-PDGFRA- Eosinofilia familiar
positiva
Mastocitose sistêmica FIP1L1-PDGFRA-positiva
Leucemia eosinofílica crônica não-classificável
Síndrome hipereosinofílica
Síndrome hipereosinofílica associada a célula T
QUADRO 9 – Causas de eosinofilia primária.
Fonte: GOTLIB et al., 2004, p. 2886-2887; WARDLAW, 2006, p. 873.
Nematódeos Trematódeos
Ascaridíase, Toxocara canis, filariose, Esquistossomose, Fasciolíase
ancilostomíase, estrongiloidíase, triquinose, Cestódeos
tricuríase, capilaríase, gnatostomíase, Equinococose
enterobíase
QUADRO 11 - Helmintíases mais comumente associadas à eosinofilia.
Fonte: WARDLAM, 2006, p. 872.
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DEFINIÇÃO
Eosinofilia
A contagem normal de eosinófilos é geralmente considerada como inferior a 400/µL (0,4 x 109/litro),
embora estudantes de medicina saudáveis nos Estados Unidos tenham uma variação de 15 a 650/µL
(0,015 a 0,65 x 109/litro). [...]. (WARDLAW, 2006, p. 869).
Eosinofilia refere-se a um aumento no número de leucócitos eosinófilos acima do normal (>0,7 x 10 9 /L),
se calculado a partir da contagem total e diferencial de leucócitos, e maior que cerca de 0,2 x 10 9 /L, se
calculado por métodos de contagem absoluta. (GAY; ATHENS, 1998, p. 1845).
Classificação da eosinofilia
A divisão da contagem de eosinófilos é arbitrária, porém, uma eosinofilia leve pode ser considerada
como uma contagem menor que 1.500/µL (1,5 x 109 /L), uma elevação moderada como uma contagem
entre 1.500 e 5.000/µL (1,5 a 5,0 x 109 /L), e uma contagem alta como maior que 5.000/µL (5,0 x
109 /L).
COMENTÁRIOS
[...] A causa mais comum de eosinofilia no mundo inteiro é a infecção por parasitas helmínticos, a qual
frequentemente pode resultar em uma contagem de eosinófilos muito alta. As causas mais comuns de
eosinofilia nos países industrializados são as doenças alérgicas atópicas, a rinite alérgica sazonal e
perene, a dermatite atópica, e a asma. As doenças alérgicas geralmente resultam em apenas um leve
aumento na contagem de eosinófilos. [...]. (WORDLAW, 2006, p. 870).
Procedimentos diagnósticos CBHPM
Medicina laboratorial: Hemograma com contagem de plaquetas; Parasitológico, colheita múltipla com fornecimento do líquido
conservante
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BASOFILIA
CAUSAS
Doenças alérgicas ou inflamatórias Doenças mieloproliferativas crônicas
Colite ulcerativa Leucemia mielóide crônica
Hipersensibilidade a medicamentos, alimentos Policitemia vera
ou inalantes Mielofibrose idiopática crônica
Eritrodermia, urticária Trombocitemia essencial
Artrite reumatóide juvenil Leucemias associadas com basofilia
Doenças endócrinas Leucemia mielóide crônica com basofilia
Diabetes mellitus exagerada
Uso de estrógenos Transformação blástica, incluindo transformação
Hipotireoidismo (mixedema) basofílica aguda, da leucemia mielóide crônica
Doenças infecciosas Leucemia mielóide aguda com as anormalidades
Varicela t(9;22), t(6;9), t(3;6) ou 12p, com basofilia
Influenza medular
Varíola Leucemia promielocítica aguda com maturação
Tuberculose basofílica
Deficiência de ferro Leucemia basofílica aguda
Exposição a radiação ionizante Carcinoma
QUADRO 12 – Causas de basofilia.
Fonte: GALLI et al., 2006, p. 884-885.
DEFINIÇÃO
Basofilia
A contagem normal de basófilos sanguíneos é difícil de definir precisamente, porém, dois estudos
colocam a faixa normal entre 20 e 80/µL (0,020 e 0,080 x 109/litro). [...]. (GALLI et al., 2006, p. 884).
Leucocitose basofílica ou basofilia refere-se a um aumento no número de leucócitos basófilos acima do
normal (>0,15 x 109 células/L), se calculado a partir da contagem total e diferencial de leucócitos, e >0,1
x 109 /L, se contado diretamente. (GAY; ATHENS, 1998, p. 1848).
COMENTÁRIOS
Um leve aumento na contagem de basófilos pode ser um sinal precoce útil de doença
mieloproliferativa crônica. (GALLI et al., 2006, p. 885).
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LINFOCITOSE
CAUSAS
Malignidades linfocíticas Malignidades linfocíticas (continuação)
Leucemia linfoblástica de precursor B Leucemia prolinfocítica T
Leucemia linfoblástica de precursor T Leucemia linfocítica de grandes células T
Leucemia linfocítica crônica granulares
Leucemia prolinfocítica B Leucemia agressiva de células NK
Linfoma linfoplasmocítico Leucemia/linfoma de células T do adulto
Linfoma da zona marginal esplênica Outras
Tricoleucemia Linfocitose de células B monoclonais
Linfoma folicular Persistent polyclonal lymphocytosis of B
Linfoma de células do manto lymphocytes
Linfoma/leucemia de Burkitt
QUADRO 13 – Causas de linfocitose primária (doenças linfoproliferativas).
Fonte: KIPPS, 2006, p. 1087-1088.
DEFINIÇÃO
Linfocitose
Linfocitose é definida como uma contagem absoluta de linfócitos superior a 4,0 x 109/litro (4.000/µL),
embora limiares com valores um pouco maiores (por exemplo, > 5,0 x 109/litro [5.000/µL]) sejam
usados às vezes. [...]. (KIPPS, 2006, p. 1087).
Linfocitose refere-se a um aumento na concentração de linfócitos sanguíneos acima do nível normal de a
4,0 x 109 células/L [...]. (GAY; ATHENS, 1998, p. 1850).
COMENTÁRIOS
O esfregaço sanguíneo dos pacientes com linfocitose deve ser examinado para uma predominância de:
linfócitos reativos associados com mononucleose infecciosa, grandes linfócitos granulares associados com
leucemia linfocítica de grandes células T granulares, smudge cells associadas com leucemia linfocítica
crônica, ou blastos de leucemia linfoblástica aguda. (KIPPS, 2006, p. 1087).
Mononucleose infecciosa
In summary, a recent, primary IM infection is characterized serologically by: (1) a positive heterophile
antibody titer; (2) high titers of anti-VCA (viral capsid antigen) antibodies, both IgM and IgG; (3) high
titers of anti-EA (early antigen) antibodies, and; (4) the absence of anti-EBNA-1 (Epstein-Barr nuclear
antigen) antibodies. Convalescent sera will demonstrate the disappearance of IgM anti-VCA antibodies
and the appearance of anti-EBNA-1 antibodies. (FOERSTER, 1998 a, p. 1936).
Procedimentos diagnósticos CBHPM
Medicina laboratorial: Hemograma com contagem de plaquetas; Provas de função hepática (bilirrubinas, eletroforese de
proteínas, fosfatase alcalina, transaminase oxalacética, transaminase pirúvica, gama-glutamil transferase); Hepatite A – Anti-
HAV – IgG; Hepatite A – Anti-HAV – IgM; Hepatite B – HBSAG; Hepatite B – Anti-HBS; Hepatite B – Anti-HBC – IgG; Hepatite
B – Anti-HBC – IgM; Hepatite C – Anti-HCV; Citomegalovírus IgG; Citomegalovírus IgM; Mononucleose, anticorpos heterófilos;
Mononucleose, anti-VCA (EBV) IgG; Mononucleose, anti-VCA (EBV) IgM; Epstein-Barr vírus, anti-EA (antígeno precoce), IgG;
Epstein-Barr vírus, anti-EBNA (antígeno nuclear), IgG; HIV1 + HIV2, (determinação conjunta), pesquisa de anticorpos;
Imunofenotipagem para linfoma não-Hodgkin /síndrome linfoproliferativa crônica.
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LINFOCITOPENIA
CAUSAS
Imunodeficiência combinada severa Deficiências predominantemente de
Deficiência da cadeia α do receptor da anticorpos
interleucina-2 (imunodeficiência combinada Imunodeficiência variável comum
grave ligada ao cromossomo X) Imunodeficiências associadas a outros
Deficiência de Janus quinase 3 (JAK3) defeitos maiores
Deficiência da cadeia α do receptor da Ataxia-telangiectasia
interleucina-7 Síndrome de Wiskott-Aldrich
Deficiência da tirosina quinase ZAP-70 Imunodeficiências associadas a outras
Deficiência de adenosina deaminase doenças
Deficiência de purina-nucleosídeo fosforilase Imunodeficiência com encurtamento de
Recombinase activating gene (RAG 1/2) membros (hipoplasia cartilagem-cabelo)
deficiency Imunodeficiência com timoma (síndrome de
Artemis deficiency Good)
Disgenesia reticular Immunodeficiency with venooclusive disease of
the liver
QUADRO 16 - Causas herdadas de linfocitopenia.
Fonte: KIPPS, 2006, p. 1090; SCHROEDER e COOPER, 2006, p. 1100.
DEFINIÇÃO
Linfocitopenia
[...] Linfocitopenia é definida como uma contagem de linfócitos total inferior a 1,0 x 10 9/litro
(1.000/µL), porém, alguns consideram o limite inferior como 1,5 x 10 9/litro (1.500/µL). [...]. (KIPPS,
2006, p. 1089).
[...] linfopenia refere-se a uma diminuição abaixo de 1,5 x 109 células/L. [...]. (GAY; ATHENS, 1998, p.
1850).
COMENTÁRIOS
A incidência relativa de cada uma dessas condições varia, dependendo da população estudada. Em um
levantamento de pacientes que tinham linfocitopenia significativa (< 0,6 x 109/litro ) na Nova Zelândia,
os pacientes caíram em várias categorias com alguma sobreposição. Em ordem de diminuição de
frequência, os fatores associados com linfocitopenia foram sepse fúngica ou bacteriana (250
pacientes), grande cirurgia (228 pacientes), corticoterapia comprovada (153 pacientes) ou suspeitada
(53 pacientes), malignidade (180 pacientes), terapia citotóxica e/ou radioterapia (90 pacientes),
trauma ou hemorragia recente (86 pacientes), aloenxerto renal (38 pacientes), aloenxerto de
medula óssea (35 pacientes), infecções virais exceto infecção pelo vírus da imunodeficiência humana
(26 pacientes), ou infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (13 pacientes). Apenas um
pacientes foi suspeito de possuir linfocitopenia idiopática de células T CD4+. (KIPPS, 2006, p.
1089-1090).
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POLICITEMIA
CAUSAS
Desidratação Obesidade
Diuréticos Hipertensão arterial sistêmica
Tabagismo
QUADRO 18 – Causas de policitemia relativa.
Fonte: PRCHAL, 2006 b, p. 416; PRCHAL; BEUTLER, 2006, p. 786.
Adquiridas Herdadas
Policitemia vera Policitemia congênita e familiar primária
Mutações no receptor da eritropoetina
Mutações em genes desconhecidos
QUADRO 19 – Causas de policitemia primária.
Fonte: PRCHAL, 2006 b, p. 416.
DEFINIÇÃO
Policitemia, ou eritrocitose, é uma condição na qual o percentual do hematócrito está acima do limite
superior do normal: maior que 51 porcento em homens e maior que 48 porcento em mulheres. A
policitemia pode ser classificada como relativa, na qual a massa eritrocitária está normal e o volume
plasmático está diminuído, ou absoluta, na qual a massa eritrocitária está aumentado acima do normal.
[...]. (PRCHAL, 2006 b, p. 417).
COMENTÁRIOS
[...] Os pacientes com policitemia secundária geralmente têm níveis de eritropoetina normais a
elevados, embora exista sobreposição considerável na faixa dos níveis de eritropoetina entre os
pacientes com policitemia vera e aqueles com policitemia secundária. Embora um nível de
eritropoetina elevado, ou nível de eritropoetina inapropriadamente normal para um hematócrito
elevado, geralmente exclua o diagnóstico de policitemia vera, um nível de eritropoetina baixo não é
patognomônico de policitemia vera porque os pacientes com policitemia congênita e familiar
primária têm níveis de eritropoetina tão ou mais baixos; entretanto, o nível de eritropoetina é uma
ferramenta laboratorial valiosa no diagnóstico diferencial dos distúrbios policitêmicos. (PRCHAL;
BEUTLER, 2006, p. 791).
A diretriz para o diagnóstico, investigação e tratamento da policitemia/eritrocitose da British Society of
Hematology recomenda a investigação da causa da policitemia em 2 etapas (Quadro 22). A 1ª etapa
inclui os exames que podem facilitar o diagnóstico na maioria dos casos e devem ser realizados por todos
os pacientes, enquanto que a realização dos exames da 2ª etapa depende da avaliação dos resultados
dos testes iniciais (MCMULLIN et al., 2005, p. 175).
1ª Etapa 2ª Etapa
Hemograma com contagem de plaquetas Mielograma, Ferro medular
Eritropoetina Exame anatomopatológico de medula óssea
Gasometria arterial, Carboxiemoglobina Cariótipo de medula óssea
Radiografia de tórax BFU-E culture
Creatinina, Provas de função hepática, Cálcio Oxygen dissociation curve (p50)
Ultra-sonografia de abdome total Sleep study
Ferritina Lung function tests
Erythropoietin receptor gene analysis
VHL analysis
QUADRO 22 – Investigação da policitemia.
Fonte: MCMULLIN et al., 2005, p. 176.
DEFINIÇÃO DE ANEMIA
VALORES DE REFERÊNCIA
TABELA 1 – Limites inferiores do normal para a concentração de hemoglobina conforme sexo, cor e faixa
etária.
Scripps-Kaiser NHANES-III
Percentil 2,5 Percentil 5,0 Percentil 2,5 Percentil 5,0
Homem branco (anos)
20 ⊢ 60 13,4 13,7 13,4 13,8
≥ 60 12,8 13,2 12,2 12,8
Mulher branca (anos)
20 ⊢ 60 11,9 12,2 12,0 12,2
≥ 60 11,9 12,2 11,5 12,0
Homem negro (anos)
20 ⊢ 60 12,6 12,9 12,3 12,8
≥ 60 - - 11,4 11,8
Mulher negra (anos)
20 ⊢ 60 11,2 11,5 10,9 11,3
≥ 60 11,2 11,5 11,0 11,3
Fonte: BUTLER; WAALEN, 2006, p. 1749.
ANEMIA MICROCÍTICA
CAUSAS
Doenças do metabolismo do ferro Doenças da síntese da globina
Anemia ferropriva Talassemias (Quadros 25 e 26)
Anemia da inflamação (Quadro 24) Traço e doença da hemoglobina E
Intoxicação por alumínio Doença da hemoglobina C
Atransferrinemia (rara) Hemoglobinas instáveis
Síndrome de Shahidi-Nathan-Diamond (rara) Outras
Anemia microcítica familiar (rara) Deficiência de vitamina A
Anticorpos contra o receptor da transferrina (rara) Deficiência de vitamina B6
Administração de gálio (rara) Deficiência de cobre
Doenças da síntese da porfirina e do heme Hipertireoidismo
Anemias sideroblásticas (Quadro 27)
Intoxicação por chumbo
QUADRO 23 – Causas de anemia microcítica.
Fonte: LEE, 1998 c, p. 922; LEE; HARVARD, 1998, p. 239, 242, BEUTLER, 2006 a, p. 556; LEE, 1998 i, p. 1508.
Talassemia α Talassemia γ
Talassemia β Talassemia δ
Talassemia δβ Talassemia εγδβ
Persistência hereditária da hemoglobina fetal
QUADRO 25 – Classificação das talassemias.
Fonte: WEATHERALL, 2006, p. 634.
Adquirida Hereditária
Anemia sideroblástica primária Ligada ao cromossomo X
Anemia refratária com sideroblastos em anel Deficiência de ácido aminolevulínico sintetase
Anemia sideroblástica secundária a eritróide-específica (ALAS2)
Isoniazida Anemia sideroblástica com ataxia:
Pirazinamida mitochondrial ATP binding cassette (ABC7)
Ciclosserina mutations
Cloranfenicol Autossômica
Etanol Miopatia mitocondrial e anemia sideroblástica
Chumbo (PSU1 mutations)
Trietilenotetramina Mitocondrial
Zinco Síndrome de Pearson
Penicilamina Subunit 1 of the mitochondrial cytochrome
Progesterona oxidase
Ácido fusídico
Doenças inflamatórias e neoplásicas crônicas
Deficiência de cobre
Hipotermia
QUADRO 27 – Classificação das anemias sideroblásticas.
Fonte: BEUTLER, 2006 f, p. 823; BOTTOMLEY, 1998, p. 1035-1036.
DEFINIÇÃO
Anemia microcítica
[...] A anemia microcítica é identificada quando o VCM (volume corpuscular médio) é menor que 80 fL em
adultos. A hipocromia é identificada quando a CHCM (concentração de hemoglobina corpuscular média) é
menor ou igual a 31 g/dL. [...]. (LEE, 1998 b, p; 909).
Anemia da inflamação
Os termos anemia da doença crônica ou anemia dos distúrbios crônicos referem-se a anemias
leves a moderadamente severas (hemoglobina [Hb] 7-12 g/dL) associadas a doenças infecciosas e
inflamatórias crônicas, e algumas malignidades. O nome mais novo, anemia da inflamação, além de
refletir melhor a fisiopatologia das doenças, também inclui a anemia das doenças críticas, uma
condição que se apresenta semelhantemente à anemia da doença crônica, porém, desenvolve-se dentro
de dias do início da doença. Uma anemia semelhante à anemia da inflamação é observada em alguns
pacientes idosos na ausência de doença crônica identificável. (GANZ, 2006, p. 565).
A anemia da inflamação é caracterizada por produção eritrocitária inadequada no cenário de ferro sérico
baixo e capacidade de ligação do ferro baixa (isto é, transferrina baixa) apesar de estoques preservados
ou mesmo aumentados de ferro nos macrófagos da medula óssea. [...]. (GANZ, 2006, p. 565).
AVALIAÇÃO LABORATORIAL
Observações hematológicas (LEE, 1998 b, p. 924-925)
Diferenciar a anemia ferropriva típica, bem-desenvolvida, da anemia dos distúrbios crônicos
geralmente não é difícil. A anemia, a hipocromia e a microcitose são tipicamente mais pronunciadas
na deficiência de ferro (Tabela 4), assim como são os graus de anisocitose e poiquilocitose (Quadro
28). Entretanto, quando a deficiência de ferro é precoce e leve, os achados morfológicos nas duas
condições podem ser similares.
A possibilidade de talassemia menor é frequentemente levantada pelo achado de que a microcitose é
mais severa que o esperado pelo grau leve de anemia (Quadro 28). Além disso, o ponteado basófilo e
as células alvo tendem a ser mais proeminentes na talassemia que na deficiência de ferro (Tabela 4).
[...] A anisocitose é um achado precoce e proeminente na deficiência de ferro, frequentemente
detectável antes que significantes microcitose, hipocromia ou mesmo anemia tornem-se aparentes. Ao
contrário, a anisocitose tende a ser ausente ou leve na talassemia menor.
[...] Os valores relatados para o RDW (red cell distribution width) na anemia dos distúrbios crônicos
são variáveis; alguns investigadores acham que eles lembram àqueles vistos na deficiência de ferro;
outros relatam resultados normais. Portanto, o uso do RDW para diferenciar a deficiência de ferro
da anemia dos distúrbios crônicos não é recomendado.
24
Anisocitose, Ponteado
poiquilocitose basófilo Células alvo Dismorfismo
Anemia ferropriva 1 a 3+ 0 ± ±
Anemia dos distúrbios crônicos ± 0 ± ±
Talassemia menor ± 2+ 5% (0 a 37%) 0
Talassemia maior 3+ 3+ 3+ 0
Doenças da hemoglobina C e E 2+ ± 50% (10 a 90%) 0
Anemia sideroblástica hereditária 3+ 2+ 2+ 3+
Anemia sideroblástica primária 1+ 2+ ± 3+
0 = ausente; ± = pode estar presente; 1+ = presente; 2+ = fácil de achar; 3+ = proeminente.
QUADRO 28 – O esfregaço sanguíneo na anemia microcítica.
Fonte: LEE, 1998 b, p. 924.
TABELA 4 – Graus de anemia, microcitose e hipocromia em adultos com certos tipos de anemia.
Condição Hb (g/dL) VCM (fL) CHCM (g/dL)
Homem normal 16 (14 a 18) 89 (82 a 100) 34 (32 a 36)
Mulher normal 14 (12 a 16)
Anemia ferropriva 08 (04 a 12) 74 (53 a 93) 28 (22 a 31)
Anemia dos distúrbios crônicos 10 (08 a 13) 86 (70 a 95) 32 (26 a 36)
Talassemia menor 12 (09 a 14) 68 (56 a 75) 31 (29 a 33)
Talassemia maior (02 a 07) (48 a 72) (23 a 32)
Doença da hemoglobina H 09 (07 a 11) 70 (53 a 88) 25 (24 a 28)
Traço da hemoglobina E 14 (12 a 17) 73 (71 a 78) 33 (28 a 36)
Doença da hemoglobina E 12 (11 a 15) 64 (58 a 76) 33 (32 a 34)
Doença da hemoglobina C 10 (07 a 14) 74 (55 a 93) 32 (23 a 38)
Anemia sideroblástica hereditária 06 (04 a 10) 77 (49 a 104) 25 (14 a 30)
Anemia sideroblástica primária 10 (07 a 12) 104 (83 a 118) 32 (26 a 36)
Fonte: LEE, 1998 b, p. 924.
A distinção das formas mais severas de talassemia das outras anemias microcíticas raramente é um
problema porque a anemia severa é acompanhada por sinais de hemólise e eritropoese inefetiva,
incluindo reticulocitose e bilirrubina plasmática elevada. Além disso, os achados característicos no sangue
periférico incluem normoblastos e extremas anisocitose e poiquilocitose, bem como ponteado basófilo e
células alvo.
As hemoglobinopatias homozigóticas, especialmente as hemoglobinas C e E, tendem a ser
microcíticas e normocrômicas, e muitas células alvo são aparentes no sangue periférico.
As características morfológicas mais típicas das anemias sideroblásticas são dismorfismo eritrocitário –
uma população de células hipocrômicas ou microcíticas misturada com uma população normal no
esfregaço – e a presença de ocasionais células hipocrômicas, intensamente pontilhadas. Na anemia
sideroblástica hereditária ligada ao cromossomo X, a anemia, a hipocromia e a microcitose são
pronunciadas (Tabela 4), e essas alterações são acompanhadas por anisocitose e poiquilocitose
consideráveis, com numerosas células alvo. Na anemia sideroblástica primária (anemia refratária com
sideroblastos em anel), a população hipocrômica é pequena; o VCM é geralmente aumentado e o CHCM é
normal ou levemente diminuída.
Metabolismo do ferro (LEE, 1998 b, p. 925-927)
Ferro sérico e capacidade total de ligação do ferro. [...] A principal limitação da utilidade da
determinação do ferro sérico é a considerável variabilidade nos valores. A variabilidade resulta de
fatores técnicos e fisiológicos. A precisão do método em um único laboratório é de cerca de 1 a 5% (CV,
25
transferrina frequentemente acompanha uma concentração de ferro sérico baixa na anemia da doença crônica.
Avaliação dos estoques de ferro (LEE, 1998 b, p. 927-928)
Biópsia. A estimativa direta dos estoques de ferro geralmente requer a amostra de um dos dois
principais depósitos de armazenagem. O aspirado e a biópsia de medula são geralmente preferidos
porque são provavelmente mais seguros e a técnica é mais familiar aos hematologistas que a da biópsia
hepática.
[...] Observadores experientes podem graduar os estoques de hemossiderina medular de 0 a 6+.
Descobriu-se que há uma boa correlação entre a graduação histológica e o conteúdo de ferro. A
medula normal é graduada de 1+ a 3+. Na deficiência de ferro, a hemossiderina medular está
ausente; na anemia dos distúrbios crônicos, o ferro está sempre presente, mais frequentemente em
grau 2+ ou 3+, porém, às vezes 4+ ou 5+. Em casos difíceis de diagnosticar, o estudo da
hemossiderina medular pode fornecer informação valiosa na diferenciação entre deficiência de
ferro e anemia dos distúrbios crônicos. Os estoques de ferro estão normais ou moderadamente
aumentados (2+ a 4+) na talassemia menor e nas hemoglobinopatias homozigóticas. Os estoques estão
muito aumentados (5+ a 6+) na talassemia maior e nas anemias sideroblásticas.
Entretanto, deve ser entendido, que a avaliação do ferro medular como descrita não está livre de erro.
Em um estudo, amostras de biópsia por agulha em 13% dos casos mostraram significativamente menos
ferro corável que os esfregaços aspirados, mesmo ao ponto de revelar nenhum ferro medular nos
primeiros, ao contrário de depósitos de ferro presentes nos últimos. Na experiência de outros
investigadores, os achados foram invertidos.
Além disso, as determinações da hemossiderina medular não correlacionam com àquelas do ferro
corporal total em certas situações clínicas. Em algumas anemias hemolíticas, o ferro pode ser
sequestrado desproporcionalmente no baço e estar ausente na medula. Alguns pacientes com
insuficiência renal crônica tratados com hemodiálise têm hemossiderose hepatoesplênica, porém,
hemossiderina medular reduzida ou ausente. Os pacientes com hemocromatose tratados com sangria
terapêutica podem ter estoques de ferro medular reduzidos enquanto os níveis de ferro hepático
permanecem elevados.
Ferritina sérica. A determinação da ferritina sérica é o método de escolha para a avaliação dos
estoques de ferro. Embora seja um método indireto, ele tem a vantagem sobre os procedimentos de
biópsia de ser mais quantitativo bem como não-invasivo e, portanto, mais barato e mais aceitável para os
pacientes.
[...] Na maioria das circunstâncias clínicas, a concentração de ferritina sérica é proporcional aos estoques
de ferro corporal total. Entre os níveis séricos de 15 a 500 μg/L de ferritina cada 1 μg/L corresponde a
cerca de 10 mg de ferro estocado em adultos ou cerca de 120 a 140 μg/Kg de peso corporal.
[...] A maioria dos investigadores relata um valor médio para homens adultos normais de 90 a 95 μg/L,
com uma variação de cerca de 20 a 500 μg/L. Para mulheres, valores médios de cerca de 35 μg/L são
notados, com uma variação habitual de 10 a 200 μg/L, quando a deficiência de ferro foi excluída. [...]
Esses níveis mostram pouca ou nenhuma variação diurna. A variação média dia-a-dia é de cerca de 15%,
principalmente devido fatores metodológicos.
Em pacientes com deficiência de ferro não-complicada, valores médios de 3 a 6 μg/L têm sido
relatados; valores maiores que 12 μg/L são raros. Portanto, em ambos os sexos, o valor que
separa os indivíduos normais daqueles com deficiência de ferro é de cerca de 10 a 12 μg/L. Em
pacientes com estoques de ferro excessivos, os valores são geralmente maiores que 1.000 μg/L e podem
atingir 10.000 μg/L.
O nível de ferritina sérica em pacientes com anemia dos distúrbios crônicos pode aumentar
desproporcionalmente em relação ao aumento nos estoques de ferro, provavelmente porque a ferritina
é um reagente de fase aguda. Este fenômeno complica o estabelecimento do diagnóstico de deficiência
de ferro quando esta coexiste com doença inflamatória. Valores abaixo de 12 μg/L ainda estabelecem o
diagnóstico, porém, não se pode ter certeza que os estoques de ferro são suficientes a menos que o valor
seja maior que 50 a 60 μg/L, 75 μg/L, ou mesmo 100 μg/L. Entre 12 e 100 μg/L paira uma zona
cinzenta de significado incerto.
[...] Valores baixos de ferritina sérica podem ser encontrados em pacientes com hipotireoidismo ou com
deficiência de vitamina C, embora os valores não são suficientemente baixos para serem confundidos
com deficiência de ferro.
Ferritina sérica (LEE, 1998 g, p. 998)
[...] De todos os testes séricos para deficiência de ferro, a determinação da ferritina sérica é o mais útil, levando ao
diagnóstico bem sucedido em 91% dos casos. Entretanto, o teste carece de sensibilidade, e um valor normal não
exclui seguramente a deficiência de ferro. [...].
27
As alterações na quantidade de EZP na anemia sideroblástica variam com a natureza da lesão. [...].
ABORDAGEM DIAGNÓSTICA
Estratégia diagnóstica (LEE, 1998 b, p. 931-932)
Um tentativa diagnóstica geralmente é possível após a análise dos dados da entrevista, exame físico e
avaliação hematológica inicial. A entrevista deve ser dirigida para determinar se a condição é congênita,
como na talassemia, outras hemoglobinopatias e anemias sideroblásticas hereditárias, ou adquirida,
como na deficiência de ferro, anemia dos distúrbios crônicos e anemia sideroblástica adquirida. Uma
avaliação cuidadosa para perda de sangue e outros fatores etiológicos na deficiência de ferro é
importante. Deve-se procurar evidência de outras doenças associadas com a anemia dos distúrbios
crônicos, tais como artrite reumatóide, infecção e carcinoma. Esta informação, junto com os dados
hematológicos discutidos previamente, frequentemente é suficiente para estabelecer o diagnóstico.
Quando o diagnóstico permanece obscuro, ou quando a confirmação da impressão clínica é necessária
[...]. Uma determinação acurada do ferro sérico permite a classificação em uma de três categorias.
Quando o nível de ferro sérico está reduzido (saturação de transferrina menor que 16%), apenas
deficiência de ferro e anemia dos distúrbios crônicos necessitam ser consideradas. Na dúvida,
essas entidades podem ser diferenciadas através da estimativa dos estoques de ferro avaliada pelo
exame da medula óssea ou pela medição da ferritina sérica, embora alguma dificuldade possa ser
encontrada quando os níveis de ferritina sérica caem dentro de uma faixa indeterminada. A saturação
da transferrina aumentada sugere anemia sideroblástica, que pode ser confirmada através do
exame da medula óssea após coloração para ferro. A quantidade de ferro no soro de pacientes com
talassemia ou hemoglobinopatias geralmente é normal, porém, elevações são notadas. O diagnóstico
é baseado em estudos familiares e análise da hemoglobina.
Procedimentos diagnósticos CBHPM
Medicina laboratorial: Ferro sérico; Capacidade de fixação do ferro; Ferritina; Protoporfirina eritrocitária livre - zinco; Medula
óssea, aspiração para mielograma; Mielograma; Ferro medular, pesquisa de; Hemoglobina (eletroforese ou HPLC); Hemoglobinopatia –
triagem (eletroforese de hemoglobina, hemoglobina fetal, reticulócitos, corpos de H, falcização hemácias, resistência osmótica,
termo estabilidade); Chumbo, sangue total; Vitamina A, dosagem; Cobre; Ceruloplasmina; TSH; T4 livre.
Antigliadina (glúten) – IgA; Antigliadina (glúten) – IgG; Anticorpos antiendomísio – IgA.
29
ANEMIA MACROCÍTICA
CAUSAS
Doenças associadas com eritropoese Doenças associadas com área de superfície
acelerada da membrana aumentada
Anemia hemolítica (Quadros 38 e 39) Doença hepática
Anemia aguda pós-hemorrágica Icterícia obstrutiva
Anemias refratárias Pós-esplenectomia
Síndromes mielodisplásicas Outras
Anemia mielopática (Quadro 72) Alcoolismo
Anemia aplástica (Quadros 68 e 69) Hipotireoidismo
Anemias sideroblásticas adquiridas (Quadro Doença pulmonar obstrutiva crônica
27) Macrocitose familiar
Anemia diseritropoética congênita tipo I
QUADRO 29 – Causas de anemia macrocítica não-megaloblástica.
Fonte: LEE, 1998 c, p. 914.
DEFINIÇÃO
Anemia macrocítica
[...] A anemia é classificada como macrocítica quando o VCM excede 100 fL. Geralmente, a HCM
(hemoglobina corpuscular média) também está aumentada, porém, o CHCM permanece dentro dos
limites normais. [...]. (LEE, 1998 b, p; 909).
AVALIAÇÃO LABORATORIAL
Achados hematológicos (LEE, 1998 b, p. 915-916)
O sangue. As anemias megaloblásticas geralmente desenvolvem-se gradualmente, e o grau de anemia é
frequentemente severo quando primeiro detectadas. Valores de hemoglobina menores que 7 ou 8 g/dL
não são incomuns. A macrocitose caracteristicamente precede o desenvolvimento da anemia e pode
mesmo ser assim por vários anos. Uma vez desenvolvida a anemia, o aumento no VCM tende a ser
aproximadamente proporcional à diminuição na concentração de hemoglobina. O VCM geralmente fica
entre 110 e 130 fL, porém, com graus extremos de anemia pode chegar tão alto quanto 160 fL. A
macrocitose pode ser ocultada ou mascarada por deficiência de ferro, doenças inflamatórias ou
talassemia menor coexistente. Apenas raramente, as anemias megaloblásticas têm um VCM normal
quando registradas na ausência dessas complicações.
A macrocitose tende a ser mais leve na anemia não-megaloblástica; de fato, essas anemias podem
mesmo ser normocíticas na apresentação.
31
pacientes, os valores são menores que 100 ng/L. Em pacientes com deficiência de folato, porém, não
naqueles com deficiência de vitamina B12, os níveis séricos de vitamina B12 retornam ao normal quando
o folato é administrado. Outras causas de valores falsos para vitamina B12 sérica são listadas no Quadro
35.
Valores falsamente elevados (ocultando a Valores falsamente baixos
deficiência) Artefato causado por radioatividade no soro
Artefato do exame radioativo (após cintilografias com gálio ou tecnécio)
Proteínas de ligação sérica anormais (doença Deficiência de folato
hepática, leucemia mielóide crônica) No mieloma ou na anemia aplástica
Injeção de vitamina B12 precedendo a coleta Gestação normal; anticoncepcionais orais
da amostra Deficiência de transcobalamina-I
Deficiência de ferro severa ?
Medicações interferindo com o exame
microbiológico: antibióticos, clorpromazina,
antagonistas do folato
Alta dose de vitamina C
Indivíduos idosos
QUADRO 35 – Problemas na interpretação dos níveis séricos de vitamina B12.
Fonte: LEE, 1998 b, p. 917; SHAYNE; LICHTMAN, 2006, p. 114.
Um grande estudo de pacientes com níveis de vitamina B12 sérica menor que 200 ng/L descobriu
que tantos quantos 40% deles não tinham deficiência de vitamina B12. Portanto, um nível baixo de
vitamina B12 por si só não constitui evidência específica de deficiência. Dos pacientes restantes, muitos
tinham achados insignificantes e careciam das características de anemia perniciosa plenamente
desenvolvida. O teste, portanto, é sensível o suficiente para detectar doença leve ou precoce.
[...] Ao contrário da vitamina B12 sérica, o folato sérico é lábil, sendo sensível a alterações de curto
prazo no balanço de folato. Portanto, a concentração de folato sérico pode aumentar dentro de umas
poucas horas após o consumo de alimentos contendo folato. Além disso, um consumo baixo de folato
pode resultar em níveis séricos reduzidos antes que a deficiência verdadeira desenvolva. O nível de
folato eritrocitário é um índice melhor dos estoques de folato teciduais, e seu significado em
relação à deficiência de folato é mais aproximadamente equivalente àquele dos níveis de vitamina B12
sérica na deficiência de vitamina B12. Os níveis de folato eritrocitário são estabelecidos durante a
formação da hemácia e persistem durante toda a sua vida. Portanto, pode levar 3 a 4 meses de privação
de folato antes que valores baixos sejam obtidos.
Em pacientes com deficiência de folato, os valores para o folato sérico e eritrocitário são
subnormais. Em pacientes com deficiência de vitamina B12, os níveis de folato sérico tendem a
estar aumentados; em cerca de 25% dos casos, os níveis excedem o limite superior do normal. Ao
contrário, os níveis de folato eritrocitário caem. [...] Por outro lado, por razões que não estão claras,
os níveis de folato sérico podem diminuir em 2 a 10% dos pacientes com deficiência de B12.
Devido a sobreposição ocasional nos valores entre indivíduos com deficiência de vitamina B12 e
aqueles com deficiência de folato, é geralmente prudente determinar os níveis séricos de ambas
vitaminas e o nível de folato eritrocitário ao mesmo tempo. Por exemplo, um paciente com
deficiência de folato pode manifestar reduções modestas nos níveis de vitamina B12 sérica, porém, os
níveis de folato sérico e eritrocitário provavelmente estão mais profundamente diminuídos. Ao contrário,
o paciente típico com deficiência de vitamina B12 pode ter níveis de vitamina B12 sérico e de folato
eritrocitário reduzidos e concentrações aumentadas de folato sérico.
Acidúria metilmalônica (BABIOR, 2006, p. 494).
Exceto quando causada por um erro inato do metabolismo, a acidúria metilmalônica é um indicador
confiável da deficiência de cobalamina. Indivíduos normais excretam apenas traços de metilmalonato
(0 – 3,4 mg/dia). Na deficiência de cobalamina, o metilmalonato urinário geralmente está elevado. A
terapia com cobalamina restaura a excreção ao normal em poucos dias.
Ácido metilmalônico e homocisteína sérica (BABIOR, 2006, p. 494-495)
Níveis de ácido metilmalônico e homocisteína séricos elevados são indicadores da deficiência
tecidual de cobalamina. Seus níveis estão elevados em mais de 90% dos pacientes com deficiência de
cobalamina e aumentam antes dos níveis séricos de cobalamina caírem para níveis subnormais. A
homocisteína e/ou o ácido metilmalônico séricos elevados provavelmente são os indicadores mais
confiáveis da deficiência de cobalamina em pacientes sem um distúrbio congênito em seu metabolismo.
33
ABORDAGEM DIAGNÓSTICA
Quando confrontado com um problema diagnóstico envolvendo anemia macrocítica, o médico deve
primeiro tentar diferenciar entre anemia megaloblástica e não-megaloblástica. Os passos mais
úteis para este propósito são exames morfológicos. O diagnóstico de anemia megaloblástica pode ser
feito com base na presença de neutrófilos hipersegmentados e macrócitos ovais no sangue ou de
megaloblastos típicos na medula. Essas características estão ausentes em pacientes com anemia
macrocítica não-megaloblástica. No último grupo, os macrócitos tendem a ser redondos e
frequentemente finos. Policromatofilia e reticulocitose podem ser proeminentes.
As anemias não-megaloblásticas compreendem distúrbios caracterizados por um número aumentado
de reticulócitos e aquelas nos quais os reticulócitos estão em número normal ou diminuído.
Na maioria dos casos de anemia megaloblástica, um diagnóstico preliminar pode ser proposto com
base na evidência fornecida pela história e exame físico. Outros fatores merecem atenção particular:
idade do paciente, adequação da dieta, associação com gravidez, história de operações gastrointestinais,
sintomas de esteatorréia, exposição a medicamentos, alcoolismo, história familiar e a presença de doença
neurológica.
[...]. Para os casos difíceis, os métodos laboratoriais discutidos previamente podem ser usados para o
diagnóstico preciso. A seleção mais apropriada desses testes e a interpretação dos resultados
dependem da análise cuidadosa dos dados clínicos pelo médico.
Procedimentos diagnósticos CBHPM
Medicina laboratorial: Hemograma com contagem de plaquetas; Hematoscopia; Vitamina B12; Ácido fólico sérico; Ácido fólico,
dosagem nos eritrócitos; Homocisteína; Reticulócitos, contagem; Haptoglobina; Provas de função hepática (bilirrubinas,
eletroforese de proteínas, fosfatase alcalina, transaminase oxalacética, transaminase pirúvica, gama-glutamil transferase);
Tireoestimulante, hormônio (TSH); T4 livre; Medula óssea, aspiração para mielograma; Mielograma; Ferro medular, pesquisa de.
Medicina transfusional: Coleta de biópsia de medula por agulha.
Anatomia patológica: Procedimento diagnóstico em biópsia simples “imprint” e “cell block”; Coloração especial por coloração
(reticulina, PAS, giemsa e Pearls); Procedimento diagnóstico em painel de imunoistoquímica (duas a cinco reações).
Antigliadina (glúten) – IgA; Antigliadina (glúten) – IgG; Anticorpos antiendomísio – IgA.
34
ANEMIA NORMOCÍTICA
CAUSAS
Associada com produção eritrocitária Associada com produção eritrocitária
aumentada (IPR > 3) diminuída (continuação)
Anemia hemolítica (Quadros 38 e 39) Hipoproliferativa (continuação)
Anemia aguda pós-hemorrágica Insuficiência renal crônica
Associada com produção eritrocitária Doenças endócrinas
diminuída (IPR < 2) Hipotireoidismo
Eritropoese ineficaz Insuficiência adrenal
Anemia megaloblástica mascarada Hipogonadismo testicular
Anemias diseritropoéticas congênitas Hipopituitarismo
Hipoproliferativa Hiperparatireoidismo
Anemia aplástica (Quadros 68 e 69) Deficiências nutricionais (outras)
Aplasia pura da série vermelha (Quadro 37) Desnutrição protéico-calórica
Infiltração medular Deficiência de vitamina B2 (riboflavina)
Neoplasias hematológicas (Quadro 67) Deficiência de niacina (pelagra)
Anemia mielopática (Quadro 72) Anemia do espaço aéreo
Síndromes mielodisplásicas Mecanismo desconhecido
Deficiência de ferro Hipertireoidismo
Anemia da inflamação (Quadro 24)
QUADRO 36 – Causas de anemia normocítica.
Fonte: LEE, 1998 b, p. 934; LEE, 1998 c, p. 905; LEE, 1998 i, p. 1497, 1508; LEE; HERBERT, 1998, p. 240;
BEUTLER, 2006 a, p. 555.
DEFINIÇÃO
Anemia normocítica
As anemias normocíticas e normocrômicas são aquelas nas quais os valores para o VCM e o CHCM estão
dentro dos limites normais, ou pelo menos caem entre 80 e 100 fL. [...]. (LEE, 1998 b, p; 933).
Índice de produção de eritrócitos (LEE, 1998 c, p. 904-905)
A produção eritrocitária aumentada é indicada por um aumento nos reticulócitos circulantes. Um índice
de produção de reticulócitos (IPR) pode ser calculado facilmente a partir dos dados hematológicos. O
cálculo converte a contagem de reticulócitos, expressa como porcentagem, em um índice refletindo a
taxa de produção, expressa como um múltiplo do normal. Duas correções são incorporadas no cálculo,
uma para o grau de anemia (ou número de não-reticulócitos na circulação) e outra para a liberação
precoce de reticulócitos da medula, um fenômeno conhecido como desvio. Como estes reticulócitos
desviados são liberados em um estágio mais precoce de seu desenvolvimento, eles sobrevivem como
reticulócitos por um período mais prolongado na circulação.
A correção para anemia é feita multiplicando a porcentagem de reticulócitos pela razão do
hematócrito do paciente pelo valor normal médio. A correção para o desvio incorpora um valor
para o tempo de maturação dos reticulócitos. O índice de produção de reticulócitos, proposto para
corrigir tanto o desvio como a anemia, é calculado de acordo com a fórmula:
IPR = Porcentagem de reticulócitos x hematócrito do paciente (L/L) / 0,45 /
tempo de maturação dos reticulócitos (dias)
O tempo de maturação do reticulócito na circulação, uma medida do desvio, é considerado ser de 1,0
dia quando o hematócrito é 0,45 L/L, 1,5 dias quando 0,35, 2,0 dias quando 0,25, 2,5 dias quando 0,15.
Por exemplo, em um hematócrito de 0,25 L/L e uma contagem de reticulócitos de 20%,
IPR = 20 x 0,25 / 0,45 / 2,0 = 5,5
O IPR médio é 1, porém, na presença de anemia, um aumento é esperado. Se o IPR excede a 3,
supõe-se que a produção está aumentada, e, portanto, a anemia é o resultado de anemia hemolítica.
Com um IPR menor que 2 supõe-se um defeito na produção. Os defeitos na produção são de dois
tipos. A eritropoese pode ser insuficiente com um aumento ausente, reduzido, ou subótimo nos
precursores eritrocitários (hipoproliferativa). Alternativamente, a produção de eritrócitos pode ser
ineficaz, uma condição caracterizada por hiperplasia eritróide, porém, com produção de hemácias
essencialmente não-viáveis. Na faixa do IPR entre 2 e 3, a situação cinética é incerta.
COMENTÁRIOS
[...] Um problema na abordagem e na classificação das anemias que caem nesta categoria é que muitas
têm valores variados para o VCM. Por exemplo, as anemias associadas com mixedema, doença hepática
ou hemorragia aguda podem ser normocíticas ou levemente macrocíticas. Por outro lado, a anemia dos
distúrbios crônicos, embora mais frequentemente normocítica e normocrômica, é ocasionalmente
hipocrômica ou microcítica, e sua patogênese e os testes usados na sua detecção e no seu diagnóstico
são melhor compreendidos no contexto das anemias microcíticas. Em outros distúrbios ainda, como a
deficiência de ferro, as características morfológicas típicas tornam-se aparentes apenas quando a
condição está plenamente desenvolvida; precocemente no curso da doença, a anemia pode ser
normocítica e normocrômica. Finalmente, a macrocitose que geralmente chama a atenção da deficiência
de vitamina B12 ou folato pode ser mascarada em associação com talassemia, deficiência de ferro ou
infecção. (LEE, 1998 b, p; 934).
Outro problema que complica o entendimento das anemias normocíticas e normocrômicas é que elas, ao
contrário das anemias macrocíticas ou das anemias microcíticas e hipocrômicas, não estão claramente
relacionadas entre si por mecanismos patogenéticos comuns. Em vez disso, elas incluem doenças com
etiologias notavelmente diferentes. Em muitos casos, a anemia é apenas de importância incidental, uma
manifestação menor de uma doença sistêmica com outras consequências mais sérias. Algumas vezes,
entretanto, é a primeira evidência da doença e o sinal que conduz a investigações resultando na
descoberta do distúrbio subjacente. (LEE, 1998 b, p; 934).
36
ABORDAGEM DIAGNÓSTICA
Classificação e abordagem diagnóstica (LEE, 1998 b, p; 934-935)
Apesar das etiologias variadas e da natureza frequentemente incidental das anemias normocíticas, elas
podem ser classificadas de uma maneira que crie uma base para a investigação diagnóstica [...].
Como primeiro passo, o médico deve determinar se a resposta eritropoética é apropriada para o grau
de anemia. Quando a função da medula óssea está intacta e o suprimento de ferro é amplo, a eritropoese
pode aumentar seis a oito vezes quando os elementos eritróides na medula óssea tornam-se
hiperplásicos. Felizmente, este exame da medula é raramente necessário para determinar se a resposta
eritropoética é adequada. Os sinais mais úteis são encontrados no sangue, onde a reticulocitose é
proeminente, e em esfregaços corados rotineiramente, onde macrócitos policromatofílicos são
detectados. [...] Essas manifestações de resposta medular apropriada são típicas da anemia hemolítica
e da anemia pós-hemorrágica, embora a resposta no último distúrbio possa ser limitada pelo
suprimento de ferro. A história, o exame físico e os sinais de destruição eritrocitária excessiva,
como hiperbilirrubinemia e excreção de urobilinogênio excessiva, fornecem a informação necessária
para diferenciar facilmente essas duas condições.
Quando a anemia é aparente e uma resposta eritropoética apropriada está ausente, o observador
pode presumir que o distúrbio subjacente afeta diretamente ou indiretamente a medula óssea. Os
efeitos indiretos devem ser investigados primeiro porque frequentemente o diagnóstico pode ser feito
sem recorrer à aspiração e à biópsia de medula. Vários distúrbios estão associadas com secreção
reduzida do hormônio eritropoético eritropoetina. O diagnóstico não necessita estabelecer que os níveis
de eritropoetina estão baixos nessas condições; testes de triagem geralmente descobrem a doença
sistêmica subjacente. Para este propósito, as funções dos rins, fígado e glândula tireóide devem ser
avaliadas através do uso de testes bioquímicos apropriados.
Embora a desnutrição protéico-calórica severa seja acompanhada por secreção de eritropoetina
reduzida e uma anemia normocítica leve, tal subnutrição é rara nos países temperados e portanto é
improvável confundi-la com outros distúrbios sistêmicos.
[...] Finalmente, o ferro sérico e a capacidade de ligação do ferro em conjunto, quando necessário,
com coloração para ferro medular e ferritina sérica ou níveis do receptor da transferrina devem facilitar
a detecção da anemia dos distúrbios crônicos ou da deficiência de ferro precoce.
A suspeita de doença medular intrínseca deve ser particularmente grande quando a anemia está
associada com leucopenia e trombocitopenia, ou quando anormalidades morfológicas sugestivas
de infiltração medular são encontradas no esfregaço sanguíneo. As últimas incluem hemácias
nucleadas, hemácias em lágrima, leucócitos imaturos, e plaquetas grandes e bizarras ou
fragmentos de megacariócitos. Neutrófilos hipersegmentados são um sinal útil de anemia
megaloblástica mascarada. Quando tais alterações são detectadas, a aspiração e a biópsia de medula
devem ser realizadas na maioria dos casos. A hipoplasia é detectada facilmente pelo uso desses
procedimentos, e elementos infiltrantes podem ser demonstrados. As anemias diseritropoéticas são
identificadas pela presença de multinuclearidade proeminente dos normoblastos medulares. Com as
deficiências de vitamina B12 ou de folato, alterações megaloblásticas podem ser aparentes, junto com
metamielócitos gigantes; os últimos são particularmente característicos do estado megaloblástico
mascarado. [...].
Procedimentos diagnósticos CBHPM
Medicina laboratorial: Hemograma com contagem de plaquetas; Reticulócitos, contagem; Bilirrubinas; Desidrogenase láctica;
Haptoglobina; Hematoscopia; Vitamina B12; Ácido fólico sérico; Ácido fólico, dosagem nos eritrócitos; Homocisteína; Ferro sérico;
Capacidade de fixação do ferro; Ferritina; Protoporfirina eritrocitária livre – zinco; Creatinina; Proteínas totais, albumina e
globulina; Provas de função hepática (bilirrubinas, eletroforese de proteínas, fosfatase alcalina, transaminase oxalacética,
transaminase pirúvica, gama-glutamil transferase); Tireoestimulante, hormônio (TSH); T4 livre; Cálcio sérico; Medula óssea,
aspiração para mielograma; Mielograma; Ferro medular, pesquisa de.
Medicina transfusional: Coleta de biópsia de medula por agulha.
Anatomia patológica: Procedimento diagnóstico em biópsia simples “imprint” e “cell block”; Coloração especial por coloração
(reticulina, PAS, giemsa e Pearls); Procedimento diagnóstico em painel de imunoistoquímica (duas a cinco reações).
37
ANEMIA HEMOLÍTICA
CAUSAS
Defeitos na membrana eritrocitária Deficiência das enzimas glicolíticas
Esferocitose hereditária eritrocitárias
Doenças eliptocíticas hereditárias Deficiência de piruvato quinase
Eliptocitose hereditária Deficiência de glicose-6-fosfato isomerase
Piropoiquilocitose hereditária Deficiência de fosfofrutoquinase-1
Ovalocitose do sudeste asiático Deficiência de triose-fosfato isomerase
Doenças estomatocíticas hereditárias Deficiência de hexoquinase
Estomatocitose hereditária desidratada / Deficiência de fosfoglicerato quinase
Xerocitose hereditária Deficiência de aldolase
Estomatocitose hereditária / Hidrocitose Deficiência de fosfoglicerato mutase
hereditária Anormalidade do metabolismo de
Síndromes intermediárias nucleotídeos eritrocitários
Síndrome da deficiência de Rh Deficiência de pirimidina 5'-nucleotidase
Familial deficiency of high-density lipoproteins Deficiência de adenilato quinase
Doenças acantocíticas hereditárias Excesso de adenosina deaminase
Abetalipoproteinemia Deficiência das enzimas envolvidas na via
Síndrome de neuroacantocitose de McLeod das pentoses-fosfato e no metabolismo da
Doenças codocitárias hereditárias glutationa
Deficiência de lecitina aciltransferase Deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase
Defeitos na estrutura das globinas Deficiência de glutationa redutase
Hemoglobinas instáveis Deficiência de glutationa sintetase
Anemia falciforme Deficiência de glutamato-cisteína ligase
Outras hemoglobinopatias homozigóticas Defeitos na síntese das globinas
Doença da hemoglobina C Talassemias (Quadros 25 e 26)
Doença da hemoglobina D
Doença da hemoglobina E
Hemoglobinopatias duplamente heterozigóticas
Doença da hemoglobina SC
Talassemia beta falciforme
Outras
QUADRO 38 – Causas herdadas de anemia hemolítica.
Fonte: LEE, 1998 e, p. 1112; GALLAGHER, 2006, p. 588, 590, 593-597.
Bacterianas Virais
Bacillus anthracis Citomegalovírus
Bartonella bacilliformis Hepatite A
Campylobacter jejuni Hepatite B
Clostridium welchii Hepatite C
Escherichia coli Parvovírus B19
Fusobacterium necrophorum Vírus Coxsackie
Haemophilus influenzae Vírus da imunodeficiência humana
Leptospira ballum e/ou Leptospira butembo Vírus da caxumba
Mycobacterium tuberculosis Vírus da rubéola
Neisseria meningitidis Vírus de Epstein-Barr
Salmonella Vírus do herpes simples
Shigella Vírus varicela-zoster
Streptococcus Protozoárias
Streptococcus pneumoniae Babesia microti
Yersinia enterocolitica Babesia divergens
Vibrio cholerae Leishmania donovani
Borrelia recurrentis Plasmodium falciparum
Salmonella typhi Plasmodium malariae
Fúngicas Plasmodium vivax
Aspergillus Toxoplasma
Micoplasmoses Trypanosoma brucei
Mycoplasma pneumoniae
QUADRO 45 – Infecções associadas à anemia hemolítica.
Fonte: BEUTLER, 2006 e, p. 724; LEE, 1998 a, p. 1295.
Bacterianas Virais
Actinomyces turicensis Coxsackie B
Campylobacter jejuni Citomegalovírus
Enterobacter Echovírus
Escherichia coli (sem toxina Shiga) Vírus de Epstein-Barr
Escherichia coli (com toxina Shiga) Vírus da imunodeficiência humana (geralmente
Estreptococos do grupo a com complicação infecciosa bacteriana)
Legionella pneumophila Vírus do herpes simples
Pseudomonas aeruginosa Herpes vírus humano tipo 6
Salmonella typhi Vírus T-linfotrópico humano tipo I
Staphylococcus aureus Influenza
Shigella dysenteriae Parvovírus B19
Streptococcus pneumoniae Fúngicas
Yersinia pseudotuberculosis Aspergillus fumigatus
Riquetsioses Blastomyces species
Rickettsia rickettsii Candida albicans
Micoplasmoses Candida glabrata
Mycoplasma pneumoniae Candida krusei
QUADRO 48 – Infecções associadas à microangiopatia trombótica secundária.
Fonte: SADLER; PONCZ, 2006, p. 2036.
42
DEFINIÇÃO
Como geralmente entendido, o termo anemia hemolítica, ou melhor ainda distúrbios hemolíticos, é
limitado a condições nas quais a taxa de destruição das hemácias está acelerada e a habilidade da
medula óssea em responder ao estímulo da anemia está intacta. [...]. (LEE, 1998 e, p. 1110).
ABORDAGEM DIAGNÓSTICA
O diagnóstico final da uma das anemias hemolíticas é estabelecido por um processo de duas etapas:
primeiro, demonstrando que uma anemia hemolítica está presente, e, segundo, determinando a causa
específica da condição. [...]. (LEE, 1998 e, p. 1126).
Estabelecendo a presença da anemia hemolítica
A anemia hemolítica é normalmente suspeitada quando a anemia existe em associação com sinais de
destruição aumentada das hemácias (Quadro 51) e/ou sinais de produção das hemácias acelerada
(Quadro 52). Entretanto, não existe um único teste para anemia hemolítica que seja totalmente
confiável. Portanto, o diagnóstico requer a análise cuidadosa da informação eritrocinética junto com a
devida consideração das situações que podem ser enganadoras (Quadro 53). [...]. (LEE, 1998 e, p.
1126).
Sobrevida das hemácias diminuída Ausência da haptoglobina sérica
Catabolismo do heme aumentado Hemoglobina glicada diminuída
Nível de bilirrubina não-conjugada sérica Sinais de hemólise intravascular
aumentado Hemoglobinemia
Produção de monóxido de carbono endógeno Hemoglobinúria
aumentada Hemossiderinúria
Taxa de produção de bilirrubina aumentada Metemalbuminemia
Taxa de excreção de urobilinogênio aumentada Nível de hemopexina sérica reduzido
Atividade da desidrogenase láctica sérica Queda no nível de hemoglobina sérica em
aumentada uma taxa maior que 1,0 g/dL/semana
QUADRO 51 – Sinais laboratoriais de destruição acelerada das hemácias.
Fonte: LEE, 1998 e, p. 1116.
Sangue Ferrocinéticos
Reticulocitose (policromasia, ponteado basófilo) Increased plasma iron turnover
Macrocitose Increased erythrocyte iron turnover
Eritroblastose Bioquímicos
Leucocitose e trombocitose Creatina eritrocitária aumentada
Medula óssea Atividade aumentada de algumas enzimas
Hiperplasia eritróide eritrocitárias: hidroximetilbilano sintase,
hexoquinase, transaminase glutâmico-
oxaloacética
QUADRO 52 – Sinais laboratoriais de eritropoese acelerada.
Fonte: LEE, 1998 e, p. 1120.
COMENTÁRIOS
Sinais de destruição aumentada das hemácias
Desidrogenase láctica (LEE, 1998 e, p. 1118)
A atividade da desidrogenase láctica frequentemente está aumentada em pacientes com anemia
hemolítica, embora em grau não tão grande como na anemia megaloblástica. [...].
Outras condições médicas comuns podem causar aumentos na atividade da desidrogenase láctica sérica.
Após um infarto do miocárdio [...] Níveis elevados também estão associados com infarto pulmonar,
choque, trauma da parede torácica, pericardite aguda, infarto visceral, carcinomatose, doença
renal aguda e crônica, doenças musculares, linfomas e leucemias agudas. A utilidade dos
valores da desidrogenase láctica é limitada por sua falta de especificidade.
Desaparecimento da haptoglobina (LEE, 1998 e, p. 1118)
Quando a hemoglobina entra no plasma, ela liga-se à haptoglobina, e o hepatócito remove o complexo.
Como resultado, a haptoglobina tende a desaparecer do plasma em indivíduos com doença hemolítica.
Entretanto, a interpretação dos níveis de haptoglobina é complicada pelo fato que a haptoglobina é um
reagente de fase aguda, cuja síntese aumenta em resposta a doença inflamatória, infecciosa ou
maligna. [...].
Apesar do sítio intravascular da função da haptoglobina, esta proteína torna-se depletada não apenas em
associação com anemias hemolíticas intravasculares, mas, também em associação com condições
caracterizadas por hemólise predominantemente extravascular, como anemia falciforme,
esferocitose hereditária, eliptocitose hereditária e deficiência de piruvato quinase. [...] A haptoglobina
também desaparece na anemia megaloblástica e em outras condições nas quais a hemólise é
intramedular (eritropoese ineficaz). Em um estudo envolvendo 100 pacientes, um valor de
haptoglobina inferior a 250 mg/L foi um indicador confiável de doença hemolítica. A sensibilidade do
achado foi de 83% e a especificidade de 96%. Um nível baixo de haptoglobina indicou uma
probabilidade de 87% de doença hemolítica. Apesar desses resultados, o uso da medida da
haptoglobina para o propósito de detectar hemólise não é amplamente aceito, e sua utilidade tem sido
questionada. Os valores também podem cair em associação com doença hepática devido síntese
diminuída, e na deficiência hereditária da proteína. Além disso, infecções bem como condições
inflamatórias e neoplásicas podem normalizar o valor da haptoglobina em pacientes com doença
hemolítica.
Hemoglobina glicada (LEE, 1998 e, p. 1118)
As hemoglobinas glicadas estão regularmente reduzidas em pessoas com doença hemolítica. Foi
observada uma relação curvilínea com a sobrevida das hemácias. [...] O nível de hemoglobina glicada
possivelmente está relacionado com a magnitude do processo hemolítico durante as 4 a 8 semanas
prévias. A determinação da hemoglobina glicada pode provar ser uma medida útil de hemólise, contanto
que diabetes mellitus e anemia pós-hemorrágica possam ser excluídos.
Sinais de hemólise intravascular
Hemoglobinemia (LEE, 1998 e, p. 1119)
Os níveis de hemoglobina plasmática estavam normais em pacientes com a maioria das anemias
hemolíticas hereditárias, incluindo esferocitose hereditária, porém, valores de 15 a 60 mg/dL foram
notados em pacientes com anemia falciforme e talassemia maior. Os níveis também estavam aumentados
na anemia hemolítica imune adquirida, severa, às vezes atingindo 100 mg/dL. Valores particularmente
altos, de até 1.000 mg/dL, são encontrados apenas em pacientes com distúrbios associados com
hemólise predominantemente intravascular.
Hemoglobinúria (LEE, 1998 e, p. 1119)
A hemoglobinúria pode ser diferenciada da hematúria (hemácias inteiras na urina) pelo exame
microscópico de uma amostra de urina recentemente coletada. A urina também pode ficar vermelha
devido a ingestão de alguns medicamentos (fenazopiridina) ou alimentos (beterraba), ou devido
porfirinúria ou mioglobinúria. Destes vários pigmentos urinários, apenas hemoglobina e
mioglobina produzem uma reação positiva nos testes comumente disponíveis para sangue oculto [...].
A hemoglobinúria deve ser diferenciada da mioglobinúria, a qual ocorre como resultado de injúria
muscular maciça por trauma, choque elétrico, trombose arterial, algumas toxinas, picada de cobra do
mar Malayan, mioglobinúria idiopática, deficiência de miofosforilase (doença de McArdle) e outras causas.
A mioglobina é um pigmento heme de baixo peso molecular; ela não se liga à haptoglobina e por isso não
acumula em quantidade apreciável no plasma. Portanto, a inspeção do plasma pode ajudar a diferenciar
a mioglobinúria da hemoglobinúria, com a presença de uma cor vermelha favorecendo a última.
46
DISCÓCITO
Definição
O discócito é a forma assumida pela hemácia quando não é submetida a uma força deformante externa.
É um disco liso e bicôncavo. [...]. (BULL, 2006, p. 377).
ESFERÓCITO
Definição
[...] o esferócito não é uma célula verdadeiramente esférica. Sua espessura é tão aumentada que a
concavidade central é significativamente diminuída e pode ser despercebida. [...]. (BULL, 2006, p. 377).
Causas
Eritrócitos esféricos, ou esferócitos, são a marca registrada da esferocitose hereditária. Eles também
são encontrados na maioria dos pacientes com anemias hemolíticas imune adquiridas, injúria
térmica, hipofosfatemia, ou alguns tipos de intoxicação química. [...]. (LEE, 1998 e, p. 1123).
[...] Outras doenças, como doença hemolítica imune, deficiência de glicose-6-fosfato
desidrogenase, algumas síndromes de fragmentação das hemácias, e injúria térmica e química às
hemácias também estão associadas com esferócitos. [...]. (GLADER; LUKENS, 1998, p. 1141).
[...] Em recém-nascidos, incompatibilidade ABO deve ser considerada [...]. Outras causas de anemia
hemolítica esferocítica, como hemólise auto-imune, sepse por Clostridium, reações transfusionais,
queimaduras severas, e picadas de cobras, aranhas, abelhas e vespas [...]. Esferócitos ocasionais
são vistos em pacientes com esplenomegalia (por exemplo, cirrose ou mielofibrose) ou em pacientes
com anemias microangiopáticas [...]. (GALLAGHER, 2006, p. 586-587).
ELIPTÓCITO (OVALÓCITO)
Definição
O eliptócito (ovalócito) basicamente é um disco bicôncavo oval. Ele mostra vários graus de aberração
elíptica, variando de levemente oval a uma forma alongada, bipolar, quase cilíndrica. (BULL, 2006, p.
377).
Causas
A marca registrada da eliptocitose hereditária é a presença de eliptócitos em forma de cigarro no
esfregaço sanguíneo. [...] Esferócitos, estomatócitos e células fragmentadas podem ser vistas. [...].
(GALLAGHER, 2006, p. 590).
Na piropoiquilocitose hereditária, além dos achados no esfregação sanguíneo observados na
eliptocitose hereditária, muitas hemácias possuem formas bizarras, com fragmentação ou budding. [...].
(GALLAGHER, 2006, p. 590).
A ovalocitose do sudeste asiático, também conhecida como eliptocitose melanesiana ou eliptocitose
estomatocítica, é um traço herdado dominantemente caracterizado pela presença de hemácias ovais,
muitas contendo um ou dois sulcos transversais ou uma fenda longitudinal. [...]. (GALLAGHER, 2006, p.
590).
Os eliptócitos podem ser vistos em associação com várias doenças, incluindo anemias
megaloblásticas, anemias microcíticas hipocrômicas (deficiência de ferro e talassemia), síndromes
mielodisplásicas, e mielofibrose. [...] A pseudoeliptocitose é um artefato na preparação do
esfregaço sanguíneo. Os pseudoeliptócitos são encontrados apenas em algumas áreas do esfregaço,
geralmente perto da parte de trás. Os eixos longos dos pseudoeliptócitos são paralelos, enquanto que os
eixos dos verdadeiros eliptócitos são distribuídos aleatoriamente. (GALLAGHER, 2006, p. 590).
50
ESTOMATÓCITO
Definição
Os estomatócitos são hemácias com uma fenda ou estoma central no lugar de uma área de palidez
quando examinadas em esfregaços secos. [...]. (GLADER; LUKENS, 1998, p. 1148).
Causas
[...] Poucos estomatócitos podem ser observados em esfregaços sanguíneos de indivíduos normais,
bem como de pacientes com alcoolismo agudo e doença hepatobiliar. Além disso, a estomatocitose
adquirida ocorre em indivíduos recebendo alcalóides da vinca (vimblastina, vincristina). Grandes
números de estomatócitos estão associados com doenças raras da permeabilidade catiônica da hemácia
levando ao conteúdo de água dentro da hemácia aumentado (estomatocitose hereditária) ou à
desidratação celular (xerocitose hereditária). Os estomatócitos também estão associados com a
ausência de antígenos do grupo sanguíneo Rh na membrana da hemácia (fenótipo Rh nulo). [...].
(GLADER; LUKENS, 1998, p. 1148).
Alguns casos de síndromes estomatocíticas hereditárias compartilham características de estomatocitose
hereditária e xerocitose hereditária. Essas doenças têm sido caracterizadas como síndromes
intermediárias. Caracteristicamente, os pacientes têm estomatócitos e/ou células alvo no sangue
periférico. [...]. (GALLAGHER, 2006, p. 596).
A deficiência severa ou a ausência de lipoproteínas de alta densidade leva ao acúmulo de ésteres
de colesterol em muitos tecidos, levando aos achados clínicos de amígdalas laranjas e
hepatoesplenomegalia. As manifestações hematológicas relatadas incluem anemia hemolítica
moderadamente severa com estomatocitose. [...]. (GALLAGHER, 2006, p. 597).
ACANTÓCITO
Definição
As hemácias espiculadas são classificadas em dois tipos: acantócitos e equinócitos. Os acantócitos
são células densas e contraídas, com projeções irregulares a partir da superfície da hemácia que variam
na largura e no comprimento. Os equinócitos têm pequenas projeções uniformes espalhadas
uniformemente ao redor da circunferência da hemácia. As diferenças são vistas claramente na
microscopia eletrônica, porém, podem ser difíceis de determinar nos esfregaços sanguíneos. Os
acantócitos quase sempre são acompanhados pelos equinócitos, porém os equinócitos podem estar
presentes isoladamente. Do ponto de vista diagnóstico a diferença não é crítica, e as doenças das
hemácias espiculadas geralmente são classificadas juntas. [...]. (GALLAGHER, 2006, p. 591).
Causas
[...] Adultos normais podem ter até 3 porcento de hemácias espiculadas no esfregaço sanguíneo,
com níveis maiores em pacientes com esplenectomia real ou funcional, em indivíduos após ingestão
de álcool ou alguns medicamentos (por exemplo, indometacina, salicilatos, furosemida) e em
recém-nascidos prematuros (média de 5,5 porcento, variação entre 1 e 35 porcento). [...].
(GALLAGHER, 2006, p. 591-592).
Os acantócitos estão presentes nos esfregaços sanguíneos de pacientes com doença hepática severa,
abetalipoproteinemia, algumas doenças neurológicas herdadas sem abetalipoproteinemia, e em
associação com a herança de alguns polimorfismos dos antígenos das hemácias como o fenótipo de
McLeod. [...] Pequenos números de acantócitos (< 10%) podem ser vistos em pacientes com
mielodisplasia, hipotireoidismo, e anorexia nervosa. [...]. (GALLAGHER, 2006, p. 592).
Um pequeno número de acantócitos são observados na desnutrição resultante de várias causas,
incluindo anorexia nervosa e fibrose cística. [...]. (GALLAGHER, 2006, p. 594).
51
EQUINÓCITO
Definição
[...] o equinócito, coberto por 10 a 30 projeções curtas uniformemente espaçadas sobre a superfície
celular. [...]. (BULL, 2006, p. 377).
Causas
[...] As células espiculadas, particularmente os equinócitos, são artefatos comuns da preparação do
esfregaço sanguíneo. (GALLAGHER, 2006, p. 591-592).
[...] Os equinócitos podem ser observados nos esfregaços sanguíneos de pacientes com uremia severa,
defeitos glicolíticos, anemia hemolítica microangiopática, e transitoriamente após a transfusão
de hemácias estocadas. (GALLAGHER, 2006, p. 592).
[...] A presença de equinócitos no esfregaço sanguíneo frequentemente é um artefato, causado pelas
interações das hemácias com o vidro. Entretanto, equinócitos também são vistos em associação com
anemias hemolíticas em pacientes com hipofosfatemia, em pacientes com deficiência de piruvato
quinase, em pacientes com uremia, e em alguns corredores de longa distância. [...]. (GLADER;
LUKENS, 1998, p. 1151).
ESQUIZÓCITO
Definição
O esquizócito refere-se a um fragmento de hemácia que caracteristicamente assume uma forma de meio-
disco com duas ou três extremidades pontiagudas. Como ela é produzida pelo fechamento de duas
superfícies de membrana opostas após clivagem física ou fragmentação de uma hemácia, o esquizócito é
menor que o discócito normal e pode mostrar uma ou mais regiões de membrana rígidas e distorcidas
onde o fechamento e a clivagem ocorreram. (BULL, 2006, p. 377).
Causas
Finalmente, grande número de esquizócitos, helmet cells, ou outras hemácias fragmentadas sugere
hemólise associada com trauma físico das hemácias ou com doenças afetando os pequenos vasos
sanguíneos. (LEE, 1998 e, p. 1123).
52
INCLUSÕES ERITROCITÁRIAS
Corpos de Howell-Jolly
[...] Eles estão caracteristicamente presentes no sangue de pessoas esplenectomizadas e em pacientes
sofrendo de anemia hemolítica, anemia megaloblástica e estados hipoesplênicos. (BULL, 2006, p. 374).
Faltam: leptócito, queratócito, bit cell, e outras inclusões eritrocitárias.
53
TROMBOCITOSE
CAUSAS
Trombocitose clonal Trombocitose secundária (reativa)
Doenças mieloproliferativas crônicas (continuação)
Trombocitemia essencial Processos mantidos
Policitemia vera Deficiência de ferro
Leucemia mielóide crônica Anemia hemolítica (Quadros 38 e 39)
Mielofibrose idiopática crônica Pós-esplenectomia
Trombocitose familiar Estados asplênicos (Quadro 57)
Trombocitose secundária (reativa) Malignidades
Processos transitórios Doenças inflamatórias crônicas
Hemorragia aguda Doenças infecciosas crônicas
Recuperação (“rebote”) da trombocitopenia Resposta a medicamentos
Infecção aguda Vincristina
Inflamação aguda Adrenalina
Resposta ao exercício Ácido all-trans-retinóico
Pós-operatório Alguns antibióticos
Citocinas
Fatores de crescimento
QUADRO 56 – Causas de trombocitose.
Fonte: SCHAFER, 2006, p. 1785; LEVINE, 1998 c, p. 1649.
DEFINIÇÃO
O limite superior da contagem plaquetária geralmente está entre 350.000/µL (350 x 109/litro) e 450.000/
µL (450 x 109/litro). O valor varia entre os diferentes laboratórios. Em uma amostra de 10.000 indivíduos
saudáveis com idade entre 18 e 65 anos, 99 (1%) tinham contagens plaquetárias superiores a
400.000/µL. Entre esses indivíduos, a trombocitose foi confirmada em apenas oito em exame repetido
após 6 a 12 meses. [...]. (SCHAFER, 2006, p. 1785).
COMENTÁRIOS
A maioria dos casos de trombocitose são reativos e quando descobre-se que esta é uma manifestação
de uma doença mieloproliferativa, apenas uma pequena percentagem dos pacientes possui
trombocitemia essencial. Quando 100 pacientes com contagens plaquetárias superiores a 500.000/µL
foram relatados em 1973, 36% tinham malignidade (geralmente disseminada) e apenas 6% tinham
doença mieloproliferativa (5 pacientes tinham policitemia vera e 1 tinha leucemia mielóide crônica).
Apenas 8% tinham uma infecção aguda. Em um estudo mais recente, prospectivo, com duração de 1
ano, de pacientes sauditas consecutivos com contagens plaquetárias superiores a 500.000/µL, 21% dos
777 casos de trombocitose foram causados por infecção, 18% por dano tecidual, 13% por inflamação
crônica e 19% por rebote após sangramento, deficiência de ferro ou quimioterapia. Malignidade,
esplenectomia e doenças mieloproliferativas responderam cada uma por menos de 5% dos casos.
55
TROMBOCITOPENIA
CAUSAS
Trombocitopenia espúria Destruição acelerada
(pseudo-trombocitopenia) Processos imunológicos (Quadro 62)
Aglutinação plaquetária induzida por anticorpos Alo-imune
Satelitismo plaquetário Auto-imune
Antagonistas da glicoproteína IIB-IIIA Trombocitopenia induzida pela heparina
Plaquetas gigantes Processos não-imunológicos (Quadro 63)
Produção diminuída Distribuição anormal
Causas herdadas (Quadros 59 e 60) Esplenomegalia (Quadro 75)
Causas adquiridas (Quadro 61) Hiperesplenismo (Quadro 75)
Hipotermia
Transfusão de hemácias maciça
QUADRO 58 – Classificação da trombocitopenia.
Fonte: DIZ-KÜÇÜKKAYA; GUSHIKEN; LÓPEZ, 2006, p. 1750.
DEFINIÇÃO
[...] trombocitopenia, definida como uma contagem plaquetária inferior a 150 x 10 9/L. [...]. (DIZ-
KÜÇÜKKAYA; GUSHIKEN; LÓPEZ, 2006, p. 1749).
TABELA 5 – Intervalo de referência de 95% para a contagem plaquetária conforme sexo e origem étnica.
Sexo
Homens Mulheres
Origem étnica Intervalo de referência de 95%
Caucasianos 143-332 169-358
Afro-caribenhos 122-313 149-374
Africanos 115-290 125-342
Fonte: BAIN, 1996, p. 665.
sedentário, por exemplo, pode tolerar uma contagem plaquetária menor que um paciente cujo trabalho
ou passatempos envolvam um nível elevado de esforço ou trauma potencial.
O exame físico é dirigido principalmente para avaliar o tipo e a severidade do sangramento e para excluir
outras causas de trombocitopenia. A esplenomegalia, por exemplo, fornece evidência contra PTI. Um
grande estudo relatou que menos de 3% dos pacientes com PTI tinham esplenomegalia. Isto corresponde
com a observação que cerca de 3% dos adultos jovens saudáveis têm baço palpável. Sinais de doença
hepática ou linfadenopatia podem sugerir doenças linfoproliferativas, auto-imunes ou infecciosas.
Trombocitopenia aguda e severa pode ser uma manifestação de bacteremia ou de infecção viral; a
infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) é comumente associada com trombocitopenia.
Anemia aguda e anormalidades neurológicas ou renais podem sugerir púrpura trombocitopênica
trombótica. A função neurológica e a fundoscopia também fornecem uma referência no caso de
sangramento de sistema nervoso central subsequente. Adicionalmente, déficit auditivo e anormalidades
esqueléticas podem sugerir distúrbios associados com trombocitopenia congênita.
História
Sintomas de sangramento: Tipo de sangramento; Severidade do sangramento; Duração do
sangramento; Hemostasia com cirurgias prévias; Gestações
Sintomas sistêmicos, incluindo perda de peso, cefaléia e sintomas de distúrbios auto-imunes como
artralgias, exantema cutâneo, alopecia e trombose venosa
Fatores de risco para infecção pelo HIV
Estado gravídico
Medicações, incluindo heparina, álcool, quinidina/quinina, e sulfonamidas, que podem causar
trombocitopenia, e aspirina, que pode exacerbar o sangramento
História de transfusão
História familiar de trombocitopenia, incluindo sintomas de sangramento e sintomas de distúrbios
auto-imunes
Comorbidades que podem aumentar o risco de sangramento, como doença gastrointestinal, doença
do sistema nervoso central e doença urológica
Estilo de vida, incluindo atividades vigorosas e potencialmente traumáticas
Exame físico
Sinais de sangramento: Tipo de sangramento (incluindo hemorragias retinianas); Severidade do
sangramento
Fígado, baço e linfonodos; icterícia e outros estigmas de doença hepática
Evidência de infecção, particularmente bacteremia ou infecção pelo HIV
Evidência de doença auto-imune, como artrite, bócio, nefrite ou vasculite cutânea
Evidência de trombose
Função neurológica
Anormalidades esqueléticas
QUADRO 65 – Principais elementos da história e do exame físico em um adulto com suspeita de possuir
PTI.
Fonte: GEORGE, 1996, p. 20.
Hemograma completo com exame do esfregaço de sangue periférico (GEORGE, 1996, p. 20)
O hemograma completo e o exame do esfregaço de sangue periférico são essenciais para o diagnóstico
de PTI. A trombocitopenia incidentalmente detectada em um hemograma de rotina é frequentemente a
primeira pista para o diagnóstico. A avaliação de uma contagem plaquetária baixa deve diferenciar entre
trombocitopenia verdadeira e pseudo-trombocitopenia, que ocorre em cerca de 0,1% dos adultos, mais
comumente devido aglutininas plaquetárias inocentes que causam aglutinação plaquetária na presença
do anticoagulante EDTA. Em todos os pacientes, a trombocitopenia deve ser confirmada através do
exame direto do esfregaço de sangue periférico. Os principais elementos do exame do esfregaço
sanguíneo são descritos no Quadro 66. Particularmente em pacientes mais velhos, evidência de
mielodisplasia deve ser cuidadosamente avaliada, incluindo a presença da anomalia de Pelger-Huet,
hemácias nucleadas, esquizócitos e granulócitos imaturos. Outras anormalidades do esfregaço de sangue
periférico podem sugerir a presença de infecção viral, hematopoese megaloblástica ou distúrbios
microangiopáticos.
60
PANCITOPENIA
63
PANCITOPENIA
CAUSAS
Com medula óssea hipocelular Com medula óssea celular (continuação)
Anemia aplástica herdada (Quadro 68) Doenças difusas do tecido conjuntivo
Anemia aplástica adquirida (Quadro 69) Lúpus eritematoso sistêmico
Neoplasias hematológicas Síndrome de Sjögren
Síndromes mielodisplásicas (algumas) Infecções
Leucemia mielóide aguda hipocelular (raras) Infecção fulminante
Leucemia linfoblástica aguda (algumas) Brucelose
Linfomas com infiltração medular (alguns) Ehrlichiose
Hemoglobinúria paroxística noturna Tuberculose
Com medula óssea celular Micobactérias atípicas
Neoplasias hematológicas Outras
Síndromes mielodisplásicas Anemia megaloblástica
Hemoglobinúria paroxística noturna Anemia mielopática (Quadro 72)
Mielofibrose idiopática crônica Hiperesplenismo (Quadro 75)
Tricoleucemia Sarcoidose
Linfomas com infiltração medular
Leucemias agudas aleucêmicas
Mieloma múltiplo
QUADRO 67 – Causas de pancitopenia.
Fonte: YOUNG; SCHEINBERG; LIU, 2005, p. 69; WILLIAMS, 1998, p. 1450; SEGEL; LICHTMAN, 2006, p. 420,424.
DEFINIÇÃO
Pancitopenia
Pancitopenia é uma redução em todas as três principais classes dos elementos formados do sangue:
eritrócitos, leucócitos e plaquetas. [...]. (WILLIAMS, 1998, p. 1449).
Anemia aplástica
Anemia aplástica é uma síndrome clínica manifestada pela deficiência de eritrócitos, neutrófilos,
monócitos e plaquetas no sangue, e substituição gordurosa da medula com uma quase ausência das
células hematopoéticas precursoras. [...]. (SEGEL; LICHTMAN, 2006, p. 419).
Anemia aplástica severa
Para qualificar como severamente aplásicos, os pacientes tinham que ter pelo menos dois dos seguintes
três valores de sangue periférico: (1) granulócitos < 500/mm 3, (2) plaquetas < 20.000/mm3 e (3)
reticulócitos < 1% (corrigido pelo hematócrito). Além disso, a medula tinha que estar acentuadamente
hipoplásica (< 25% da celularidade normal) ou moderadamente hipoplásica (25 a 50% da celularidade
normal com < 30% das demais células sendo hematopoéticas) como estimado pelas biópsias. (CAMITTA,
1976, p. 64).
Anemia mielopática
Anemia mielopática é o termo que tem sido usado para descrever diversos processos patológicos
incluindo anemia de Fanconi, porém, atualmente refere-se à anemia resultante da presença de
infiltração medular irregular a maciça com células anormais ou componentes teciduais.
Estritamente falando, os blastos da leucemia aguda, os plasmócitos do mieloma múltiplo e as células dos
linfomas, das leucemias crônicas e das doenças mieloproliferativas se enquadram nesta definição.
Entretanto, o termo anemia mielopática é melhor reservado para a substituição medular por
neoplasias não-hematológicas e tecido não-hematopoiético. [...]. (PRCHAL, 2006 a, p. 561).
Reação leucoeritroblástica
[...] Infiltração extensa pode levar à anemia ou mesmo à pancitopenia; entretanto, a anemia pode ser
acompanhada frequentemente por contagem leucocitária elevada, muitas vezes com células
mielóides imaturas no sangue. A contagem plaquetária pode estar aumentada, diminuída ou normal
(fragmentos megacariocíticos são vistos ocasionalmente no sangue). A condição acompanhada por
hemácias em lágrima, eritrócitos nucleados liberados prematuramente e células mielóides
imaturas é referida como reação leucoeritroblástica. (PRCHAL, 2006 a, p. 561).
66
ABORDAGEM DIAGNÓSTICA
História e exame físico
Estudos laboratoriais iniciais
Hemograma completo, contagem de reticulócitos, e exame do esfregaço de sangue periférico
Aspiração e biópsia de medula óssea
Citogenética de medula óssea para avaliar doença mielóide clonal
Conteúdo de hemoglobina F eritrocitária e testes de estabilidade do DNA como marcadores de anemia
de Fanconi
Imunofenotipagem dos eritrócitos e dos leucócitos, especialmente para CD59 para excluir
hemoglobinúria paroxística noturna
Teste de Coombs direto e indireto para excluir citopenia auto-imune
Desidrogenase láctica e ácido úrico séricos, que podem refletir proliferação de células neoplásicas
Testes de função hepática para avaliar evidência de exposição recente a vírus da hepatite
Testes de triagem para os vírus da hepatite A, B e C
Testes de triagem para citomegalovírus, vírus de Epstein-Barr e vírus da imunodeficiência humana
Níveis de ácido fólico eritrocitário e de vitamina B12 sérica, para excluir pancitopenia megaloblástica
Ferro sérico, capacidade de ligação do ferro e ferritina, como parâmetros antes da terapia
transfusional crônica
QUADRO 74 – Abordagem diagnóstica da pancitopenia.
Fonte: SEGEL; LICHTMAN, 2006, p. 425.
ESPLENOMEGALIA
CAUSAS
Infecções Anemias hemolíticas herdadas (Quadro 38)
Agudas Doenças infiltrativas benignas
Hepatite viral Doenças metabólicas herdadas
Mononucleose infecciosa Doença de Gaucher*
Septicemias (incluindo tuberculose) Doença de Niemann-Pick
Salmoneloses Síndrome de Hurler
Febre recorrente Doença de Tangier
Tularemia Neoplasias benignas
Abscesso esplênico Fibroma
Citomegalovírus Hemangioma
Toxoplasmose Linfangioma
Vírus da imunodeficiência humana Hamartoma
Subagudas e crônicas Doenças granulomatosas
Endocardite bacteriana subaguda Sarcoidose
Septicemia crônica Beriliose
Tuberculose Hematopoese extramedular
Brucelose Neoplasias malignas
Sífilis Hematológicas
Malária* Leucemias agudas
Leishmaniose* Leucemias crônicas*
Tripanossomíase Tricoleucemia*
Histoplasmose e outras doenças fúngicas Linfomas não-Hodgkin*
sistêmicas Mieloma múltiplo
Vírus da imunodeficiência humana Linfomas de Hodgkin
Esplenomegalia congestiva Doenças mieloproliferativas crônicas
Hipertensão portal obstrutiva intra-hepática Mielofibrose idiopática crônica*
Cirrose portal Policitemia vera
Cirrose pós-necrótica Trombocitemia essencial
Cirrose biliar Histiocitose de células de Langerhans
Doença de Wilson Mastocitose
Hemocromatose Não-hematológicas
Oclusão das veias hepáticas Primárias
Hipertensão portal obstrutiva extra-hepática Linfossarcoma
Má-formação, trombose, estenose, atresia, Plasmocitoma
formação aneurismática e oclusão Fibrossarcoma
extrínseca da veia porta ou da veia Angiossarcoma
esplênica Metastáticas
Congestão passiva crônica de origem cardíaca Carcinoma
Doenças imunológicas Melanoma
Síndrome de Felty Outras
Lúpus eritematoso sistêmico Amiloidose
Febre reumática Anemias megaloblásticas
Doença do soro Cistos: cisto parasitário, pseudocisto
Anemia hemolítica auto-imune por anticorpos Deficiência de ferro
quentes Telangiectasia hemorrágica hereditária
Tireotoxicose
* Principais causas de esplenomegalia acentuada
QUADRO 75 – Causas de esplenomegalia.
Fonte: BOWDLER, 1983, p. 469, 471; HAYNES, 1994, p. 343.
69
COMENTÁRIOS
Quando de tamanho e em posição normais, o baço é de modo geral inacessível à palpação. Um
baço de tamanho normal tem cerca de 12 cm de comprimento, 7 cm de largura e 250 cm3 de volume.
[...]. (HAYNES, 1994, p. 344).
[...] Um estudo documentou baço palpável em 3% dos homens universitários (nos dois primeiros anos
de faculdade), e nenhum aumento de risco de qualquer doença durante os seis anos que se seguiram.
(HAYNES, 1994, p. 344).
MESSINEZY et al., 1997, p. 105-106.
[...] O comprimento esplênico médio do grupo inteiro dos indivíduos controles normais foi de 9,2 cm
(desvio padrão de 12 cm), assim a faixa de 95% para o comprimento do baço deveria ser de 9,2 cm ±
2,4 cm, dando um limite superior de 11,6 cm (não ajustado para idade e peso do indivíduo).
Constatou-se que o comprimento do baço esteve associado significativamente e independentemente com
a idade e o peso do indivíduo. Nem o sexo nem a altura (uma vez removido o sexo do modelo) estiveram
adicionalmente associados significativamente (p > 0,05) com o comprimento do baço. O comprimento do
baço diminuiu em 0,032 ± 0,009 cm (p < 0,001) por ano de aumento da idade e aumentou em 0,044 ±
0,011 cm (p < 0,001) por aumento de 1 Kg no peso.
A equação que predisse o comprimento do baço ajustado para idade e peso corporal foi:
Comprimento esplênico médio predito (cm) =
7,86 – 0,032 x idade (anos) + 0,044 x peso (Kg)
A variação em volta dos valores preditos teve um desvio padrão de 1,0 cm. Desse modo, um valor
normal poderia ser até 2,0 cm maior que o predito. [...].
Este estudo estabeleceu um faixa de referência do comprimento 'normal' do baço, que é comparável
àquela de Frank et al. (1986) (95% de seus indivíduos adultos normais tinham baços com comprimento
< 11 cm na ultra-sonografia) e Pietri & Boscaini (1984) (comprimento esplênico médio de 9,0 cm, desvio
padrão de 1,7 cm). [...].
[...] Outros autores também mostraram que o tamanho do baço diminui com a idade e aumenta com o
peso e a área de superfície corporal, porém, diferentemente de nós , Niederau et al. (1983) não sentiu
que a correção rotineira dos diâmetros esplênicos medidos por ultra-sonografia fosse necessária. Pietri &
Boscaini (1984) não mostraram variação de seu 'índice volumétrico esplênico' com idade, sexo ou
morfótipo.
70
DEFINIÇÃO
Hiperesplenismo
[...] Embora a definição de hiperesplenismo seja controversa, Dameshek propôs a seguinte tetralogia
clássica: (1) alguma redução no número de células sanguíneas circulantes, afetando granulócitos,
eritrócitos ou plaquetas, em qualquer combinação, (2) hiperplasia medular correspondente à deficiência
(por exemplo, hiperplasia megacariocítica na trombocitopenia), (3) esplenomegalia, e (4) correção do
distúrbio através da esplenectomia. [...]. (BRUCKSTEIN, 1986, p. 289).
72
LINFADENOPATIA
CAUSAS
Submandibular e cervical anterior Pré-auricular e cervical posterior
Infecções Infecções
Injúrias locais Infecção do couro cabeludo
Lesões orais ou dentárias Infecção micobacteriana
Faringite bacteriana Doenças oculares (conjuntivite, ceratoconjuntivite
Infecção bacteriana / viral do trato epidêmica e febre faringoconjuntival
respiratório superior Febre por arranhadura do gato
Mononucleose infecciosa Rubéola
Citomegalovírus Malignidades
Rubéola Neoplasias de pele
Infecção micobacteriana Linfomas
Outras infecções virais Câncer da cabeça e do pescoço
Febre por arranhadura do gato Outras causas
Toxoplasmose Linfadenite histiocítica necrosante (doença de Kikuchi)
Malignidades Suboccipital
Câncer da cabeça e do pescoço Infecções
Linfomas Infecção do couro cabeludo
Leucemias Mononucleose infecciosa
Câncer de pulmão e de mama Toxoplasmose
Outras causas Pediculosis capitis
Sarcoidose Malignidades
Retroauricular Linfomas não-Hodgkin
Rubéola Outras causas
Picadas de inseto
QUADRO 77 – Causas de linfadenopatia cervical.
Fonte: BAZEMORE; SMUCKER, 2002, p. 2106; PANGALIS et al., 1993, p. 574; HABERMANN; STEENSMA, 2000, p.
726.
Infecções Malignidades
Infecções fúngicas Nódulo de Virchow
Infecções micobacterianas Linfomas não-Hodgkin
Toxoplasmose Linfoma de Hodgkin
Outras causas Câncer de mama e de pulmão
Sarcoidose Neoplasias torácicas e abdominais
Inespecífica (rara) Nódulo de Delphian
Doença da tireóide
Câncer de laringe
Linfomas
QUADRO 78 – Causas de linfadenopatia supraclavicular.
Fonte: HABERMANN; STEENSMA, 2000, p. 726; PANGALIS et al., 1993, p. 574.
74
Infecções Malignidades
Infecções estreptocócicas e estafilocócicas do Linfoma de Hodgkin
membro superior Linfomas não-Hodgkin
Febre por arranhadura do gato Câncer de mama
Tularemia Melanoma
Esporotricose Sarcoma de Kaposi / de tecidos moles
Sífilis Câncer de pulmão (raro)
Hanseníase Outras causas
Brucelose Sarcoidose
Leishmaniose Implantes de silicone
Mononucleose infecciosa (raro)
Toxoplasmose (raro)
Tuberculose (raro)
QUADRO 79 – Causas de linfadenopatia axilar.
Fonte: HABERMANN; STEENSMA, 2000, p. 726; BAZEMORE; SMUCKER, 2002, p. 2105, 2107; PANGALIS et al.,
1993, p. 574; FERRER, 1998, p. 1317.
Unilateral Bilateral
Infecções Infecções
Pneumonia bacteriana Infecções bilaterais
Tuberculose Malignidades
Micobactérias atípicas Carcinoma metastático
Histoplasmose Linfomas não-Hodgkin
Coccidioidomicose Linfoma de Hodgkin
Tularemia Outras causas
Psitacose Outras doenças granulomatosas
Coqueluche Sarcoidose
Malignidades Beriliose
Câncer de pulmão Outras
Câncer de mama e do trato gastrointestinal Calcificada
Linfomas não-Hodgkin Tuberculose
Linfoma de Hodgkin Histoplasmose
Outras causas Silicose
Outras doenças granulomatosas
QUADRO 81 – Causas de linfadenopatia hilar.
Fonte: HABERMANN; STEENSMA, 2000, p. 728.
DEFINIÇÃO
A linfadenopatia é definida como uma anormalidade no tamanho ou característica dos linfonodos
(BAZEMORE; SMUCKER, 2002, p. 2103).
Linfadenopatia refere-se a linfonodos que são anormais no tamanho, consistência ou número. Existem
várias classificações de linfadenopatia, porém um sistema simples e clinicamente útil é classificar a
linfadenopatia como “generalizada” se os linfonodos estão aumentados em duas ou mais áreas não-
contíguas ou “localizada” se apenas uma área está envolvida. Diferenciar entre linfadenopatia localizada
e generalizada é importante na formulação do diagnóstico diferencial. (FERRER, 1998, p. 1313).
A linfadenopatia pode ser dividida em localizada ou regional (uma única área anatômica envolvida),
limitada (duas ou três áreas envolvidas) e generalizada (quatro ou mais áreas envolvidas). [...].
(PANGALIS et al., 1993, p. 573).
COMENTÁRIOS
Normal versus anormal
Quando um médico é confrontado com um paciente apresentando aumento no tamanho de linfonodos, é
necessário decidir se tal achado está dentro ou fora dos limites normais. Na prática diária, alguns
linfonodos cervicais, axilares ou inguinais podem ser palpáveis em uma grande proporção de pacientes;
de acordo com um estudo, 56% dos pacientes examinados por outros motivos tinham linfonodos
cervicais palpáveis. Evidentemente tal frequência elevada necessita de prudência na rotulação de
linfonodos palpáveis como anormalmente aumentados. Entretanto, uma vez que o aumento seja
considerado anormal, o médico deve determinar a causa exata da linfadenopatia. (PANGALIS et al., 1993,
p. 570).
76
O corpo tem aproximadamente 600 linfonodos, porém, apenas aqueles nas regiões submandibular, axilar
ou inguinal podem normalmente ser palpáveis em pessoas saudáveis. [...]. (FERRER, 1998, p. 1313).
[...] Não é possível determinar um limite de tamanho exato que possa diferenciar ente linfonodos
normais e anormais, visto que o tamanho e a distribuição do tecido linfóide normal varia devido múltiplos
fatores, incluindo idade e estimulação antigênica. [...]. (HABERMANN; STEENSMA, 2000, p. 723).
Os linfonodos são geralmente considerados normais se eles têm até 1 cm de diâmetro; entretanto,
alguns autores sugerem que linfonodos epitrocleares maiores que 0,5 cm ou linfonodos inguinais maiores
que 1,5 cm devem ser considerados anormais. [...]. (FERRER, 1998, p. 1316).
Linfadenopatia é classicamente descrita como um linfonodo maior que 1 cm, embora isto varie conforme
a região linfática. Linfonodos supraclaviculares, ilíacos ou poplíteos palpáveis de qualquer tamanho, e
linfonodos epitrocleares maiores que 0,5 cm são considerados anormais. [...]. (BAZEMORE; SMUCKER,
2002, p. 2108).
Aumento substancial de linfonodos necessitando de investigação é definido como um ou mais linfonodos
com diâmetro estimado em 1 cm ou mais, recém descobertos, e sabidamente não originados de uma
causa previamente reconhecida. Múltiplos linfonodos pequenos também podem indicar investigação. [...].
(GREENFIELD; JORDAN, 1978, p. 1388).
[...] Em nosso estudo, a grande maioria de pacientes com linfonodos de tamanho < 1 cm tinham
linfadenopatia de etiologia inespecífica, enquanto que alguns tinham mononucleose infecciosa ou
toxoplasmose. [...] Com base nesta observação, os pacientes com linfonodos de tamanho < 1 cm
poderiam ser simplesmente observados, após a exclusão de toxoplasmose e/ou mononucleose infecciosa,
exceto quando houver evidência de outra doença sistêmica subjacente. (PANGALIS et al., 1993, p. 574).
História
O esboço da história e do exame físico é mostrado no Quadro 86.
História
Sexo; Idade; Duração da linfadenopatia; Eventos coincidentes (ocupação, viagens, exposição a
animais, hábitos dietéticos, área geográfica da residência, hábitos e estilo de vida, passatempos);
Sintomas (sintomas constitucionais, sintomas localizados, sintomas de processos malignos não-
hematológicos, dor); Hábitos sexuais; Exantema; Medicamentos e outros fatores iatrogênicos
Exame físico
Extensão da linfadenopatia; Localização da linfadenopatia; Tamanho e consistência dos linfonodos;
Hiperestesia ou dor dos linfonodos; Sinais inflamatórios regionais; Esplenomegalia; Exame do
ouvido, nariz e garganta; Lesões cutâneas; Enantemas
QUADRO 85 – Informações clínicas a serem consideradas na avaliação do paciente com linfadenopatia.
Fonte: PANGALIS et al., 1993, p. 572.
Exame físico
Quando a linfadenopatia é localizada, o clínico deve examinar a região drenada pelos linfonodos para
evidência de infecção, e lesões ou neoplasias de pele (Quadro 86). Outras cadeias nodais também devem
ser cuidadosamente examinadas para excluir a possibilidade de linfadenopatia generalizada. Este é um
aspecto importante do exame, visto que um estudo de médicos de atenção primária constatou que a
linfadenopatia generalizada foi identificada por apenas 17% dos pacientes nos quais ela estava presente.
A palpação cuidadosa dos linfonodos submandibulares, cervicais anteriores e posteriores,
supraclaviculares, axilares e inguinais pode ser realizada em um período curto e irá identificar pacientes
com linfadenopatia generalizada. (FERRER, 1998, p. 1316).
77
Linfadenopatia cervical
Linfonodos cervicais palpáveis, que são comumente apreciáveis durante toda a infância, foram
observados em 56% de indivíduos adultos em um estudo de atenção primária ambulatorial, embora a
incidência diminuiu com a idade. [...]. (BAZEMORE; SMUCKER, 2002, p. 2105).
[...] Linfonodos aumentados confinados ao pescoço podem resultar de infecção que não é óbvia. Infecção
em resolução da face, otite externa sem dor, ou abscesso dentário não acompanhado por dor ou edema
local na época da apresentação podem ser a fonte dos linfonodos aumentados. Faringite, mesmo leve, ou
uma história de dor de garganta recente apontam para infecção de garganta, e cultura deve ser
realizada. Faringite gonocócica deve ser considerada se houve contato oro genital recente. (GREENFIELD;
JORDAN, 1978, p. 1389).
Na ausência de infecção facial, dentária, de garganta e de ouvido, a possibilidade de uma doença
semelhante à mononucleose deve ser considerada. (GREENFIELD; JORDAN, 1978, p. 1389).
Linfadenopatia supraclavicular
A linfadenopatia supraclavicular tem o maior risco de malignidade, estimado em 90% nos pacientes com
mais de 40 anos de idade e 25% naqueles com menos de 40 anos. [...]. A linfadenopatia supraclavicular
direita está associada com câncer do mediastino, pulmões ou esôfago. O linfonodo supraclavicular
esquerdo (de Virchow) recebe fluxo linfático do tórax e do abdome, e pode sinalizar patologia nos
testículos, ovários, rins, pâncreas, próstata, estômago ou vesícula. (FERRER, 1998, p. 1317).
[...] Linfonodos supraclaviculares palpáveis frequentemente resultam de neoplasias de um foco distante,
e uma amostra de biópsia deve ser obtida. [...]. (GREENFIELD; JORDAN, 1978, p. 1389).
Linfadenopatia axilar
O aumento dos linfonodos axilares é geralmente devido causas inespecíficas porque as extremidades
superiores, drenadas pelos linfonodos axilares, são frequentemente expostas a injúrias ou infecções
localizadas. [...]. (PANGALIS et al., 1993, p. 574).
Linfadenopatia epitroclear
Selby et al. realizaram um estudo prospectivo sobre linfadenopatia epitroclear em 324 pacientes.
Nenhum dos 140 controles saudáveis no estudo tinha linfonodos epitrocleares palpáveis. Um total de 184
pacientes consecutivos com condições associadas com linfadenopatia em outras regiões foram
examinados; destes, 49 pacientes (27%) tinham linfadenopatia epitroclear palpável. Os dois diagnósticos
mais comuns foram linfoma/leucemia linfocítica crônica (22 pacientes) e mononucleose infecciosa (12
pacientes). Outros diagnósticos incluíram sarcoidose, infecção pelo vírus da imunodeficiência humana,
doenças dermatológicas e algumas doenças do tecido conjuntivo. Historicamente, a linfadenopatia
epitroclear tem sido associada com sífilis secundária, hanseníase, leishmaniose e rubéola. (HABERMANN;
STEENSMA, 2000, p. 726-727).
Linfadenopatia inguinal
A maioria dos adultos tem algum grau de aumento de linfonodos inguinais. A linfadenopatia inguinal
reacional benigna é mais comum em pacientes que andam descalços fora de casa. [...]. (HABERMANN;
STEENSMA, 2000, p. 727).
78
Em relação aos linfonodos aumentados localizados na região inguinal, infecções locais não informadas
pelo paciente podem ser detectadas através do exame cuidadoso dos membros inferiores, região inguinal
e região genital. Sífilis, linfogranuloma venéreo, herpes genital, melanoma e outras neoplasias podem
manifestar-se através da descoberta acidental de um linfonodo aumentado pelo paciente ou pelo médico.
Visto que uma lesão genital pode não ser evidente na mesma época de um linfonodo aumentado
resultante do linfogranuloma, um teste de fixação do complemento para anticorpos contra linfogranuloma
venéreo pode ser realizado. [...]. (GREENFIELD; JORDAN, 1978, p. 1389).
Linfogranuloma
Achado clínico Sífilis primária venéreo Cancróide Herpes genital
Lesão primária Ulcera indurada Geralmente não Ulcera não indurada Lesão herpética
indolor detectável indolor
Duração da lesão 4 semanas (2 a 12) Poucos dias 1 a 2 semanas Algumas semanas
primária
Hiperestesia do Não Sim Sim Sim
linfonodo
Localização da Geralmente bilateral Unilateral (67%) Unilateral (67%) Bilateral
linfadenopatia
Supuração Não Sim (se não tratada) Sim (se não tratada) Não
Duração da Poucos meses Poucos meses Poucos meses 9 a 14 dias
linfadenopatia
Tempo de 1 semana após a 2 a 6 semanas após a Geralmente 7 a 10 Geralmente
aparecimento da lesão primária cicatrização da úlcera dias após a lesão simultaneamente,
linfadenopatia primária, ocasionalmente antes
ocasionalmente da lesão herpética
simultaneamente com
a úlcera
Sintomas sistêmicos Não Provavelmente Não Sim
Linfadenopatia mediastinal
O diagnóstico diferencial da linfadenopatia mediastinal é similar ao da linfadenopatia hilar (HABERMANN;
STEENSMA, 2000, p. 728).
Pode ser difícil diferenciar a linfadenopatia mediastinal das muitas outras causas de alargamento
mediastinal. O alargamento mediastinal difuso pode estar associado com mediastinite aguda,
hemorragia, lipomatose ou mediastinite fibrosante. [...] Massas mediastinais anteriores podem
representar timoma, teratoma ou outro tumor germinativo, bócio intratorácico, linfoma de Hodgkin,
linfoma não-Hodgkin, massa da paratireóide, coriocarcinoma, ou tumores benignos como lipomas,
fibromas, hemangiomas e linfangiomas. Massas mediastinais médias podem ser secundárias à linfoma
não-Hodgkin, linfoma de Hodgkin, carcinoma da traquéia, carcinoma metastático, mediastinite
granulomatosa, cisto broncogênico, cisto pleuropericárdico, hérnia diafragmática através do forame de
Morgagni, doença de Castleman ou dilatação vascular. Massas mediastinais posteriores são
geralmente devido tumores neurogênicos, cistos neuroentéricos, cistos gastroentéricos, cistos do ducto
torácico, neoplasias e divertículos esofágicos, hérnia diafragmática através do forame de Bochdalek,
doença da coluna torácica ou hematopoese extramedular. (HABERMANN; STEENSMA, 2000, p. 728-729).
Biópsia de linfonodo
[...] Aspiração por agulha fina é ocasionalmente considerada como uma alternativa à biópsia excisional
porém frequentemente produz um número elevado de resultados não diagnósticos devido à pequena
quantidade de tecido obtido e à inabilidade para examinar a arquitetura da glândula. Além disso, existe
algum risco de formação de fístula, dependendo da patologia subjacente. (FERRER, 1998, p. 1317).
Uma vez optado pela biópsia, idealmente o linfonodo maior, mais suspeito e mais acessível é selecionado,
levando em consideração os rendimentos diagnósticos diferentes de cada sítio. Os linfonodos inguinais
oferecem o menor rendimento, e os linfonodos supraclaviculares têm o maior. Embora o advento de
novas técnicas analíticas imunoistoquímicas tenha aumentado a sensibilidade e a especificidade da
aspiração por agulha fina, a biópsia excisional permanece o procedimento diagnóstico de escolha. A
preservação da arquitetura nodal é crítica para o diagnóstico apropriado da linfadenopatia,
particularmente na diferenciação do linfoma da hiperplasia reativa benigna. Rendimentos diagnósticos
maiores podem ser esperados de centros médicos que aderem a protocolos rígidos sobre a manipulação
79
PÚRPURAS
CAUSAS
Disproteinemias Púrpuras trombóticas
Crioglobulinemia Necrose cutânea induzida pela heparina
Púrpura hipergamaglobulinêmica de Necrose cutânea induzida pela varfarina
Waldenström Deficiência de proteína C
Vasculopatia por cadeia leve Deficiência de proteína S
Criofibrinogenemia Hemoglobinúria paroxística noturna
Púrpuras embólicas Síndrome antifosfolípide
Embolismo por cristais de colesterol Vasculite livedóide
Calcifilaxia cutânea Picadas de artrópodes
Embolismo por mixoma atrial
QUADRO 90 – Causas de lesões purpúricas palpáveis ou reticulares, não-inflamatórias.
Fonte: LEE; GALLO, 2006, p. 1857.
DEFINIÇÃO
Púrpura, do latim purpura, é uma hemorragia visível dentro das membranas mucosas ou pele. Lesões
purpúricas não branqueiam completamente sob compressão ao contrário do eritema, o qual branqueia
completamente. O branqueamento é comumente testado pela compressão das lesões cutâneas com um
lâmina de vidro, referida como diascopia. Algumas condições dão origem a lesões que imitam púrpura
com branqueamento incompleto sob diascopia, porém, não são púrpura porque a hemorragia não
ocorreu. Esses distúrbios incluem condições nas quais as hemácias são obstruídas ou movem lentamente,
como em veias tortuosas. (LEE; GALLO, 2006, p. 1857).
Pequenas áreas focais de hemorragia são referidas como petéquias (≤ 4 mm). Lesões maiores são
referidas como púrpuras intermediárias ou médias (> 4 mm, porém, < 1 cm) ou equimoses (≥ 1 cm).
(LEE; GALLO, 2006, p. 1857).
Lesões purpúricas comumente são púrpuras, porém, elas podem tomar uma variedade de cores
dependendo da idade da lesão e da saturação da hemoglobina das hemácias extravasadas. As equimoses
geralmente começam azuis ou púrpuras, evoluem para um marrom esverdeado, e finalmente mudam
para amarelo quando a hemoglobina lentamente se decompõe em bilirrubina. Embora a cor de uma
equimose tem sido usada para estabelecer a idade do sítio do trauma, este hábito não é confiável. (LEE;
GALLO, 2006, p. 1857).
Reticular refere-se a um padrão ramificado, radiado. (LEE; GALLO, 2006, p. 1858).
DISTÚRBIOS DA HEMOSTASIA
86
DIÁTESES HEMORRÁGICAS
CAUSAS
Trombocitopenias (Quadros 59 e 60) Distúrbios do tecido conjuntivo
Distúrbios da função plaquetária (Quadro 99) Síndrome de Ehlers-Danlos
Má-formações vasculares Osteogenesis imperfecta
Telangiectasia hemorrágica hereditária Pseudoxantoma elástico
Síndrome de Kassabach-Merritt Síndrome de Marfan
Deficiências dos fatores de coagulação (Quadro
98)
QUADRO 96 – Causas herdadas de diáteses hemorrágicas.
Fonte: SELIGSOHN; KAUSHANSKY, 2006, p. 1742; REES; RODGERS, 1998, p. 1633.
A hemoptise quase nunca é o sintoma de apresentação de uma diátese hemorrágica e é rara mesmo
em pacientes com diáteses hemorrágicas sérias. Entretanto, o escarro hemóptico em associação com
infecções do trato respiratório superior pode ser mais comum em pacientes com diáteses hemorrágicas.
A hematêmese, assim como a hemoptise, quase nunca é o sintoma de apresentação de uma diátese
hemorrágica. Entretanto, uma diátese hemorrágica pode exacerbar a hematêmese devido uma
anormalidade anatômica. Algumas diáteses hemorrágicas mais provavelmente resultam em
hematêmese devido uma combinação de efeitos, como doença hepática associada com varizes esofágicas
e a ingestão de aspirina associada com gastrite.
A hematúria é raramente o sintoma de apresentação de uma diátese hemorrágica exceto para as
hemofilias. Entretanto, as diáteses hemorrágicas podem exacerbar a hematúria causada por
outros distúrbios, incluindo simples infecções do trato urinário.
A hematoquezia em indivíduos com hemostasia normal mais frequentemente resulta de hemorróidas,
porém a doença de von Willebrand e os distúrbios plaquetários podem contribuir para episódios
repetidos de hematoquezia quando associados com diversas causas subjacentes diferentes,
incluindo divertículos, hemorróidas e angiodisplasia. Não raramente, a identificação do local preciso do
sangramento é difícil. A melena também é apenas raramente o sintoma de apresentação de uma diátese
hemorrágica. Entretanto, episódios repetidos de melena podem ocorrer em pacientes com diáteses
hemorrágicas. Dados objetivos sobre o sangramento gastrointestinal incluem o número de
avaliações endoscópicas prévias e qualquer necessidade prévia de hemoderivados.
A quantidade e a duração do sangramento menstrual tipicamente são excessivos em mulheres com
distúrbios plaquetários e doença de von Willebrand, porém pode ser difícil de estabelecer pela
história. Em geral, o sangramento menstrual é considerado excessivo se a paciente indica que tem
fluxo intenso por mais de 3 dias ou o fluxo total por mais de 6 ou 7 dias. Dados objetivos em
relação ao sangramento menstrual incluem se um médico previamente prescreveu pílulas
anticoncepcionais para suprimir as menstruações, tratou a paciente com hemoderivados, informou à
paciente que ela estava anêmica, prescreveu ferro, realizou uma dilatação e curetagem, realizou uma
histerectomia de emergência para garantir a hemostasia, ou realizou uma histerectomia eletiva ou
outro procedimento para prevenir o sangramento excessivo.
O parto representa um desafio hemostático considerável; portanto, obter a história detalhada de
cada gravidez, incluindo dados sobre sangramento excessivo e a necessidade de transfusão,
dilatação e curetagem, histerectomia ou terapia com ferro, é importante. Abortos espontâneos
recorrentes levantam a possibilidade de que a paciente possua uma anormalidade quantitativa ou
qualitativa do fibrinogênio, deficiência do fator XIII ou a síndrome antifosfolípide.
A hemartrose é a anormalidade marcante nas hemofilias. Elas são raras exceto na deficiência
severa do fator VII e na doença de von Willebrand tipo 3. Como a descoloração da pele sobre a
articulação é rara com as hemartroses, os pacientes podem não reconhecer que seus sintomas são
causados por sangramento dentro de suas articulações. Portanto, é importante perguntar sobre dor
recorrente, aumento de volume e limitação dos movimentos.
A hemorragia excessiva em resposta a procedimentos cirúrgicos fornece informação prognóstica
vital. Questionário específico sobre amigdalectomia, que é um desafio hemostático
significativo, é importante porque os pacientes frequentemente se esquecem que foram submetidos
ao procedimento. Se possível, os registros hospitalares devem ser obtidos porque eles comumente
contêm informação que o paciente não tem. Fatos especialmente importantes para perguntar são
adiamentos da alta hospitalar e a necessidade de hemoderivados.
O sangramento excessivo em resposta a circuncisão é comum em homens com diáteses
hemorrágicas severas como hemofilia A, hemofilia B, ou trombastenia de Glanzmann e
frequentemente é o primeiro sintoma do paciente. O sangramento tardio do coto umbilical ou após a
circuncisão pode ser observado em pacientes com hemofilia A ou B, porém é particularmente
característico de sangramento como resultado da deficiência do fator XIII.
93
ABORDAGEM DIAGNÓSTICA
Introdução (NHLBI, 2007, p. 19)
A avaliação de uma pessoa para possível doença de von Willebrand ou outras diáteses hemorrágicas
pode ser iniciada por causa de uma variedade de indicações clínicas. Estas indicações e situações
podem incluir a avaliação de: (1) uma pessoa assintomática que irá se submeter a um procedimento
cirúrgico ou intervencionista; (2) pessoas que se apresentam com sintomas atuais ou história de
sangramento aumentado, estudos laboratoriais anormais, e/ou uma história familiar positiva de
uma diátese hemorrágica; ou (3) pessoas que se apresentam com um diagnóstico prévio de doença de
von Willebrand mas não têm documentação laboratorial de suporte. Em todos os casos, a etapa inicial
na avaliação deve se concentrar nos aspectos chaves da história clínica da pessoa para determinar
se a pessoa pode se beneficiar de uma avaliação diagnóstica adicional.
História (GREAVES; WATSON, 2007, p. 168)
As principais questões a serem determinadas são:
1. Uma tendência hemorrágica patológica está presente ?
2. Ela é hereditária ou adquirida ?
3. É principalmente um defeito da hemostasia primária (dependente das plaquetas ou da parede do
vasos) ou da formação e estabilização da fibrina (dependente da fase fluida da coagulação) ?
4. Há doença sistêmica causando ou exacerbando qualquer tendência hemorrágica ?
5. O sangramento aumentado é induzido ou exacerbado pelo uso de medicamentos ?
História (NHLBI, 2007, p. 19,22)
A avaliação clínica inicial de uma pessoa que está sendo avaliada para doença de von Willebrand deve se
concentrar em uma história pessoal de sangramento excessivo durante toda a vida da pessoa e
qualquer história familiar de uma diátese hemorrágica. A história do sangramento deve identificar a
espontaneidade e a severidade, os locais de sangramento, a duração do sangramento, o tipo de
insulto ou de ferimento associado com o sangramento, a facilidade com que o sangramento pode ser
parado, e as medicações concomitantes, como aspirina, outros antiinflamatórios não-esteroidais,
clopidogrel, varfarina ou heparina - no início do sangramento. Quando um procedimento invasivo é
previsto, a pessoa deve ser perguntada se ele ou ela está tomando atualmente qualquer um desses
medicamentos, e também se ou ela tem alguma história de doença hepática ou renal, doença do
sangue ou da medula óssea, ou contagens de plaquetas elevadas ou baixas. [...].
A avaliação clínica dos sintomas hemorrágicos é um desafio, porque os sintomas hemorrágicos leves
também são muito comuns em pessoas saudáveis. As respostas aos questionários usados para
examinar controles saudáveis indicam que eles se identificam como tendo manifestações hemorrágicas
específicas tão freqüentemente quanto as pessoas que têm doença de von Willebrand, particularmente
tipo 1. [...].
Identificação de pessoas que podem precisar de avaliação adicional para diáteses
hemorrágicas herdadas. Visto que outros “sintomas hemorrágicos” além da menorragia são relatados
freqüentemente por pessoas que têm a hemostasia aparentemente normal, é importante usar as
perguntas que possam melhor identificar as pessoas que têm um distúrbio hemorrágico
verdadeiro. [...].
Exame físico (NHLBI, 2007, p. 24)
O exame físico deve ser dirigido para confirmar a evidência de uma diátese hemorrágica, incluindo o
tamanho, a localização e a distribuição das equimoses, hematomas e petéquias, e outras evidências de
sangramento recente. O exame também deve se concentrar nos achados que podem sugerir outras
causas de sangramento aumentado, tais como evidência de doença hepática (por exemplo, icterícia),
esplenomegalia, artropatia, elasticidade articular e cutânea (por exemplo, síndrome de Ehlers-Danlos),
telangiectasia (por exemplo, telangiectasia hemorrágica hereditária), sinais de anemia, ou lesões
anatômicas no exame ginecológico.
94
Primeira etapa
Hemograma completo
Provas de função hepática
Tempo de protrombina (TAP) e Tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA)
Mixing tests with pooled normal plasma se indicado
Tempo de trombina e concentração do Fibrinogênio
Triagem para doença de von Willebrand
Antígeno do fator de von Willebrand, Fator VIII e Cofator ristocetina
Grupo sanguíneo ABO
Tempo de sangramento padronizado
Agregação plaquetária com, pelo menos, ADP, colágeno, ácido araquidônico, ristocetina
Segunda etapa
Se trombocitopenia presente: determinar a causa
Se TAP e/ou TTPA prolongados: dosagem dos fatores relevantes, com dosagem dos inibidores, se indicado
Se TTPA prolongado: pesquisa de anticoagulante lúpico
Se tempo de trombina prolongado: tempo de reptilase e antígeno do fibrinogênio
Se testes para doença de von Willebrand anormais: repetir para confirmar, com multímeros se indicado;
repetir os testes mesmo se os resultados da primeira etapa forem normais se a suspeita clínica for alta
Se testes de agregação plaquetária anormais: repetir; se os resultados forem sugestivos, realizar
platelet granule secretion assay
Se testes normais ou negativos: triagem para o fator XIII e dosagem do inibidor da alfa 2-plasmina
QUADRO 108 – Abordagem para a investigação laboratorial das diáteses hemorrágicas leves.
Fonte: GREAVES; WATSON, 2007, p. 169.
resultados da avaliação inicial e, se apropriado, para excluir problemas mais raros. Esta estratégia é
modificada quando a informação apresentada indica que uma avaliação mais restrita pode ser apropriada
(por exemplo, dosagem de fator na primeira consulta devido suspeita de hemofilia) ou se alguns testes
precisam de encaminhamento para outro centro.
Primeira avaliação
Hemograma completo com avaliação do esfregaço de sangue periférico
TAP e TTPA
Se anormal: investigar deficiência de fatores
Se suspeita forte de hemofilia ou outras deficiências de fatores: dosar Fator VIII, IX e XI
Tempo de trombina e Fibrinogênio coagulável
Se anormal: avaliar Tempo de reptilase e dosar Antígeno do fibrinogênio
Triagem para doença de von Willebrand
Fator VIII, Antígeno do fator de von Willebrand, Cofator ristocetina
Grupo sanguíneo ABO
Agregação plaquetária com o painel completo de agonistas
ADP, colágeno (duas concentrações), ácido araquidônico, tromboxano, adrenalina e ristocetina
Alguns centros podem testar a secreção com a agregação plaquetária
Avaliação para deficiência de grânulos densos plaquetários (avaliação inicial ou subsequente)
Ferritina
Considerar testes para doença renal, hepática, tireoidiana ou síndrome de Cushing, se apropriados
Avaliações subsequentes
Confirmar e analisar as anormalidades identificadas na primeira avaliação
Avaliar a secreção plaquetária (ou grânulos densos) se um distúrbio da função plaquetária é suspeitado, porém
não diagnosticado pelos exames iniciais, ou se as anormalidades da agregação sugerem um problema de
secreção ou dos grânulos densos. Considerar testes para distúrbios mais raros (por exemplo, síndrome de Scott)
se nenhuma anormalidade é encontrada
Se a história sugere coagulopatia, e nenhum diagnóstico foi estabelecido, excluir deficiências leves (fatores VIII, IX
e XI primeiro) e considerar outros exames (por exemplo, deficiência parcial do inibidor da alfa 2-plasmina)
QUADRO 109 – Abordagem por etapas para a investigação laboratorial das diáteses hemorrágicas leves.
Fonte: Hayward, 2005, p. 425.
Comuns Raras
Deficiência adquirida do fator VII Deficiência herdada do fator VII
Doença hepática precoce Inibidor do fator VII
Deficiência de vitamina K precoce Disfibrinogenemias
Terapia com varfarina precoce Coagulação intravascular disseminada
Algumas variantes do fator X
QUADRO 111 – Causas de TAP prolongado, com TTPA e contagem plaquetária normais.
Fonte: RODGERS; BITHELL, 1998, p. 1570.
Herdadas Adquiridas
Afibrinogenemia Inibidor do fator II
Hipofibrinogenemia Inibidor do fator V
Deficiência do fator II Deficiência do fator X (amiloidose)
Deficiência do fator V Deficiência de vitamina K
Deficiência do fator X Doença hepática
Deficiência combinada dos fatores V e VIII Terapia com varfarina
Deficiência combinada dos fatores Terapia com heparina
dependentes da vitamina K Anticoagulante lúpico com hipoprotrombinemia
Disfibrinogenemias Coagulação intravascular disseminada
Fibrinólise primária
QUADRO 112 – Causas de TAP e TTPA prolongados, com contagem plaquetária normal.
Fonte: SELIGSOHN; KAUSHANSKY, 2006, p. 1745; RODGERS; BITHELL, 1998, p. 1570-1572.
cryoprecipitate (containing a high concentration of normal VWF) will cause platelets in platelet rich
plasma from a patient with platelet-type pseudo-VWD, but not type 2B VWD, to aggregate spontaneously.
Type 2M VWD
Minimum criteria for diagnosis
1 A personal or family history of mucosal bleeding.
2 A VWF:RCo below 50 U dL-1 and <0.7 of the VWF:Ag level.
3 Presence of HMW multimers.
4 Threshold for RIPA not reduced.
Type 2N VWD
Minimum criteria for diagnosis
1 Decreased FVIII:C level.
2 Decreased binding of control factor VIII to patient VWF.
Type 3 VWD
Minimum criteria for diagnosis
VWF:Ag is below the limit of detection using an assay whose limit of detection is ≤1 IU dL-1.
Resultados dos exames laboratoriais
TABELA 9 - Influência dos grupos sanguíneos do sistema ABO nos valores do antígeno de von Willebrand
em doadores de sangue saudáveis.
Antígeno de von Willebrand
Valor médio Variação
Grupo sanguíneo N° (U/dL) (U/dL) (IU/dL)
O 456 74,8 35,6-157,0 41-179
A 340 105,9 48,0-233,9 55-267
B 196 116,9 56,8-241,0 65-275
AB 109 123,3 63,8-238,2 73-271
Fonte: NHLBI, 2007, p. 31.
TROMBOFILIAS
CAUSAS
Doenças hematológicas Medicamentos
Doenças mieloproliferativas crônicas Contraceptivos orais
Hemoglobinúria paroxística noturna Terapia estrogênica
Coagulação intravascular disseminada Terapia com progesterona
Púrpura trombocitopênica trombótica Terapia da infertilidade
Associadas com hiperviscosidade Terapia com moduladores seletivos do receptor
Anemia falciforme de estrógeno (tamoxifeno e raloxifeno)
Policitemia vera Trombocitopenia induzida pela heparina
Macroglobulinemia de Waldenström Quimioterapia
Leucemia aguda Asparaginase
Doenças difusas do tecido conjuntivo Talidomida
Lúpus eritematoso sistêmico Terapia anti-angiogênica
Anticorpos antifosfolípides (anticoagulante Outras condições
lúpico, anticorpo anticardiolipina, anticorpo Câncer ativo
anti-β2-glicoproteína 1) Gravidez / Período puerperal
Vasculites sistêmicas Síndrome nefrótica
Granulomatose de Wegener Doença inflamatória intestinal
Síndrome de Behcet Hiperhomocisteinemia
Tromboangeíte obliterante (doença de Buerger) Infecção pelo vírus da imunodeficiência humana
Condições associadas com estase venosa Desidratação
Veias varicosas Trauma
Anomalias vasculares venosas (por exemplo, Trombose venosa prévia
síndrome de Klippel Trenaunay) Trombose venosa superficial
Imobilidade Idade avançada
Cirurgia Cateterização venosa central
Insuficiência cardíaca congestiva Enfermidades médicas agudas
Insuficiência cardíaca congestiva
Exacerbação de DPOC
Sepse
QUADRO 119 – Causas adquiridas de trombofilia.
Fonte: HEIT, 2007, p. 128; RODGERS, 1998, p. 1784; SELIGSOHN; GRIFFIN, 2006, p. 1981; GEERT et al., 2004,
p. 340, 369.
DEFINIÇÃO
Trombofilia é uma predisposição herdada ou adquirida para trombose. [...]. (HEIT, 2007, p. 127).
[...] Trombofilia não é por si só uma doença, porém, pode estar associada com uma doença (por
exemplo, câncer), exposição a medicamentos (por exemplo, contraceptivos orais) ou situação (por
exemplo, gravidez ou puerpério; “trombofilia adquirida”, Quadro 119), ou a trombofilia pode ser herdada
(Quadro 120).[...]. (HEIT, 2007, p. 127).
A trombofilia pode apresentar-se clinicamente como uma ou mais de várias manifestações trombóticas
(“fenótipos”, Quadro 121). A manifestação clínica predominante da trombofilia é tromboembolismo
venoso. [...]. (HEIT, 2007, p. 127).
ABORDAGEM DIAGNÓSTICA
Investigação diagnóstica para trombofilia: quem deve ser investigado ?
As indicações recomendadas atualmente para investigação de trombofilia incluem: tromboembolismo
venoso idiopático ou recorrente; primeiro episódio de tromboembolismo venoso em idade “jovem” (por
exemplo, < 40 anos); história familiar de tromboembolismo venoso (particularmente, um parente de
primeiro grau com trombose em idade jovem); trombose venosa em território vascular incomum (por
exemplo, trombose de veias cerebrais, hepáticas, mesentéricas ou renais); e púrpura fulminante neonatal
ou necrose cutânea induzida pela varfarina. [...]. (HEIT, 2007, p. 130).
Baseado em parte em recomendações publicadas (níveis 1 e 2), em revisões de outros especialistas, e na
experiência dos autores deste capítulo publicada em outro lugar, os pacientes que preenchem um ou mais
dos seguintes critérios devem ser investigados: (1) trombose venosa não-provocada em indivíduos com
menos de 50 anos; (2) presença de história familiar de trombose venosa; (3) trombose de veia cerebral
ou visceral; (4) três ou mais abortos inexplicados ou um ou mais natimortos; (5) eventos trombóticos
recorrentes; (6) trombocitopenia induzida pela heparina; e (7) tromboembolismo venoso provocado por
gravidez, contraceptivos orais, ou terapia de reposição hormonal. [SELIGSOHN; GRIFFIN, 2006, p. 1995].
A investigação para trombofilia não é necessária para pacientes que tiveram trombose de veia distal após
trauma ou cirurgia porque tais pacientes têm uma taxa muito baixa de recorrência (1,5% ao ano). Do
mesmo modo, os pacientes cujo evento estava associado com câncer ativo ou dispositivo intravascular
não devem ser investigados. A investigação de pacientes com mais de 50 anos que tiveram
tromboembolismo venoso não-provocado ou pacientes cujo evento estava relacionado ao uso de
moduladores do receptor de estrógeno é controversa. (SELIGSOHN; GRIFFIN, 2006, p. 1995).
[...] Deve-se considerar a investigação de mulheres que são parentes de primeiro grau, para a trombofilia
particular encontrada no probando, antes da gravidez ou do uso de contraceptivos orais. Quando
deficiências de proteína C, proteína S ou antitrombina são encontradas no probando, a investigação de
todos os parentes imediatos é recomendada. É controverso se os parentes imediatos devem ser
investigados ou não para fator V de Leiden e protrombina G20210A. Os proponentes da investigação para
estes parâmetros argumentam que existe uma chance de 50 por cento de encontrar o mesmo genótipo
em parentes imediatos e uma chance de 2,5 por cento de encontrar homozigose para o mesmo defeito
ou dupla heterozigose para o fator V de Leiden e protrombina G20210A em irmãos porque um dos pais é
obrigatoriamente um portador e o outro, se for caucasiano, tem uma chance de aproximadamente 1:10
de possuir uma das duas alterações genéticas. Embora as taxas de incidência de trombose são menores
que 0,7 por cento ao ano para os heterozigotos, durante um período de 30 a 40 anos a incidência
103
OUTROS PROBLEMAS
108
HIPERFERRITINEMIA
CAUSAS
Doenças hepáticas Alcoolismo crônico
Insuficiência renal crônica Doença de Gaucher
Malignidades hematológicas Hipertireoidismo
Malignidades não-hematológicas Citólise
Doenças inflamatórias sistêmicas Hepatite aguda
Infecções sistêmicas Hemólise
Infecção pelo vírus da imunodeficiência humana Necrose miocárdica
Síndrome hiperferritinemia-catarata Rabdomiólise
QUADRO 124 – Causas de hiperferritinemia sem sobrecarga de ferro.
Fonte: RAMIREZ, 2004, p. 22-23; CAZZOLA, 2005, p. 254; GRUPO SABATER ANÁLISIS.
COMENTÁRIOS
[...] A hemocromatose deve ser suspeitada quando a saturação da transferrina em jejum é superior
a 45% (ou acima de 35% em mulheres antes da menopausa)em pelo menos duas ocasiões
consecutivas, mesmo se o nível de ferritina sérica é normal. [...]. (PIETRANGELO, 2004, p. 2392).
Saturação da transferrina plasmática elevada: Uma saturação da transferrina elevada não é
específica para hemocromatose clássica. Ela pode ser encontrada i) em outros tipos de condições com
sobrecarga de ferro genéticas (hemocromatose juvenil, hemocromatose tipo 3 e hemocromatose tipo 4
subtipo B), bem como no excesso de ferro pós-transfusional, e ii) em condições sem sobrecarga de
ferro: citólise acentuada (como visto na hepatite aguda e refletida por transaminasemia importante)
pode gerar níveis muito altos de saturação da transferrina através da elevação do nível de ferro sérico
e/ou insuficiência hepática diminuindo a concentração da transferrina plasmática. Na prática, quando se
interpreta o significado de saturação da transferrina elevada, é necessário excluir anemia crônica
necessitando transfusões bem como insuficiência hepática severa. [...]. (BRISSOT; de BELS, 2006, p.
37).
Um aumento na concentração de ferro sérico, na porcentagem da saturação da transferrina e na
concentração da ferritina sérica ocorre comumente em pacientes com infecção pelo vírus da hepatite C,
embora a siderose hepática seja uma ocorrência menos comum. [...]. (BULAJ et al., 2000, p. 1569).
Avaliação do paciente com sobrecarga de ferro e saturação da transferrina normal ou baixa
Uma ferritina sérica elevada em associação com saturação da transferrina baixa pode ocorrer em três
estados patológicos: hiperferritinemia “dismetabólica”, hemocromatose tipo 4 (na sua forma A) e
aceruloplasminemia. (BRISSOT; de BELS, 2006, p. 38).
A hiperferritinemia dismetabólica (ou hepatossiderose dismetabólica), também denominada
sobrecarga de ferro associada à resistência à insulina, é uma síndrome comum. [...]. (BRISSOT; de
BELS, 2006, p. 38).
109
Obesidade central (definida como circunferência abdominal > 90 cm para os homens e > 80 cm para
as mulheres da América do Sul)
Mais dois dos quatro fatores:
- Nível de triglicérides elevado: ≥ 150 mg/dL, ou tratamento específico para esta
anormalidade
- Colesterol HDL reduzido: < 40 mg/dL em homens e < 50 mg/dL em mulheres, ou tratamento
específico para esta anormalidade
- Pressão arterial elevada: PA sistólica ≥ 130 ou PA diastólica ≥ 85 mm Hg, ou tratamento
de hipertensão previamente diagnosticada
- Glicemia plasmática de jejum elevada: ≥ 100 mg/dL, ou diabetes tipo 2 previamente
diagnosticado
QUADRO 126– Nova definição para síndrome metabólica da International Diabetes Federation.
Fonte: AIMMET, ALBERTI; SHAW, 2005, p. 32.
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