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Encyclopédie Médico-Chirurgicale 22-009-D-20 (2004)

22-009-D-20

Physiologie de l’hémostase
T. de Revel
K. Doghmi

Résumé. – Le processus physiologique de l’hémostase est déclenché par le développement d’une brèche
vasculaire. Il vise à son obturation et au colmatage de la fuite sanguine par deux étapes distinctes mais
intriquées et dépendantes l’une de l’autre : l’hémostase primaire et la coagulation plasmatique. L’hémostase
primaire est le mécanisme d’urgence mettant en jeu les plaquettes sanguines circulantes qui adhèrent à
l’endothélium pour former le thrombus blanc ou clou plaquettaire. Secondairement, le thrombus plaquettaire
est consolidé par la constitution d’un réseau de fibrine qui enserre les plaquettes agrégées dans ses mailles. La
fibrine insoluble est générée à partir d’une protéine plasmatique soluble, le fibrinogène, sous l’action de la
thrombine, produit final de la cascade d’activation enzymatique du système de la coagulation. Le thrombus
fibrinoplaquettaire est secondairement résorbé par la mise en œuvre d’une enzyme protéolytique, la
plasmine, principale protéine du système fibrinolytique. Les différentes phases de l’hémostase sont hautement
régulées par un système d’activateurs et d’inhibiteurs plasmatiques assurant un contrôle local de la
constitution du caillot et évitant l’activation de la coagulation à distance de la brèche vasculaire.
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Mots-clés : Hémostase primaire ; Coagulation ; Fibrinolyse ; Plaquettes ; Thrombine ; Fibrine ; Temps de


céphaline activé ; Temps de Quick

Introduction Hémostase primaire

Toute rupture de l’intégrité du circuit vasculaire à l’origine d’une Il s’agit de l’ensemble des mécanismes physiologiques conduisant à
fuite sanguine, déclenche une série de processus cellulaires et l’obturation initiale de la brèche vasculaire et aux premières étapes
biochimiques assurant l’obturation de la brèche et le contrôle de de sa réparation. Le clou plaquettaire, ou thrombus blanc, est le
l’hémorragie. L’hémostase [ 1 , 2 ] répond à l’ensemble de ces produit final de l’hémostase primaire qui est secondairement
mécanismes physiologiques et comprend plusieurs étapes intriquées consolidé par la mise en œuvre des processus de la coagulation.
et interdépendantes qu’il convient d’isoler par souci descriptif en : Quatre acteurs principaux dominent cette phase : les composants de
– hémostase primaire, première étape d’urgence du contrôle la paroi vasculaire, les plaquettes sanguines, et deux protéines
hémorragique, conduisant au thrombus plaquettaire en une durée plasmatiques qui sont le fibrinogène et le facteur Willebrand (VWF).
de 3 à 5 minutes ; Nous allons les décrire brièvement avant d’aborder les différentes
étapes de leurs interactions conduisant au thrombus plaquettaire.
– hémostase secondaire, ou coagulation plasmatique, dont le rôle
est de consolider le thrombus plaquettaire par la constitution d’un
PARTENAIRES DE L’HÉMOSTASE PRIMAIRE
réseau protéique de fibrine en une durée de 5 à 10 minutes ;
– fibrinolyse assurant secondairement la dégradation enzymatique ¶ Paroi vasculaire
de la masse fibrinoplaquettaire à l’issue de la réparation vasculaire
en une durée de 48 à 72 heures. La composition anatomique des vaisseaux repose sur un assemblage
de plusieurs couches cellulaires et non cellulaires variant selon la
L’ensemble de ces processus est étroitement régulé par la mise en nature et le calibre vasculaire. On retrouve, de dedans en dehors, la
œuvre d’un système très complexe d’activateurs et d’inhibiteurs, monocouche de cellules endothéliales, les cellules musculaires lisses
permettant à l’hémostase de se développer au foyer même de la et la couche externe de tissu conjonctif ou adventice.
brèche vasculaire sans extension à distance.
La propriété fondamentale de la paroi vasculaire, qui sous-tend
l’équilibre physiologique des mécanismes de l’hémostase, est
l’hémocompatibilité de la cellule endothéliale au repos qui est ainsi
thromborésistante en prévenant l’activation du système de la
coagulation. En revanche, la cellule endothéliale activée et surtout
T. de Revel (Professeur agrégé du Val-de-Grâce, chef de service adjoint)
Adresse e-mail: hematologie.percy@wanadoo.fr
les structures sous-endothéliales sont hautement thrombogènes.
Service d’hématologie, Hôpital d’Instruction des Armées Percy, 101 avenue Henri-Barbusse, 92141 Clamart, Toute rupture de l’intégrité de la couche endothéliale met ainsi à nu
France.
K. Doghmi (Assistant des Hôpitaux des Armées, spécialiste d’hématologie) les structures sous-endothéliales qui, en contact direct avec le sang
Service d’hématologie, Hôpital d’Instruction des Armées Percy, 101 avenue Henri-Barbusse, 92141 Clamart, circulant, induisent les phénomènes de l’hémostase primaire et de
France.
Service d’hématologie, Hôpital militaire d’instruction Mohammed V Rabat, Maroc. la coagulation à l’origine d’un thrombus.
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Cellule endothéliale
Les cellules endothéliales tapissent la surface interne de la lumière
vasculaire et sont agencées en une monocouche de cellules cohésives
dont les propriétés sont nombreuses et varient en fonction de leur
état d’activation : thrombomodulation, production protéique,
perméabilité sélective assurant les échanges entre le sang et le milieu
intérieur. Les cellules endothéliales sont arrimées sur une couche de
macromolécules qu’elles synthétisent elles-mêmes et qui sont très
thrombogènes : collagène, fibronectine, laminine, VWF,
glycosaminoglycanes.
Figure 1 Représentation schématique d’une plaquette. Ga : granules a ; Gd : gra-
La thromborésistance de la face interne de la cellule endothéliale est nules denses ; Ly : lysosomes ; sco : système canaliculaire ouvert ; mit : mitochondrie ;
assurée par des propriétés actives et passives qui sont la charge std : système tubulaire dense.
ionique négative de la membrane, l’agencement antiadhésif des
protéines de surface, la production locale de médiateurs – membrane cytoplasmique riche en glycoprotéines fonctionnelles ;
antiagrégants plaquettaires, d’inhibiteurs de la coagulation ou – système membranaire complexe intracytoplasmique ;
encore d’activateurs de la fibrinolyse. La thrombogénicité de la – système microtubulaire et microfibrillaire ;
cellule endothéliale s’exprime à travers la modulation de ces – système de granulations intracytoplasmiques.
propriétés induite par divers médiateurs activateurs tels que les
La membrane plaquettaire est classiquement constituée, comme toute
endotoxines bactériennes, les cytokines pro-inflammatoires
membrane cellulaire, d’une double couche lipidique au sein de
(interleukine [IL-1], tumor necrosis factor [TNF]) ou encore la
laquelle viennent s’arrimer des glycoprotéines hydrophobes riches
thrombine. La cellule endothéliale activée exprime des protéines
en acide sialique déterminant la charge négative. Les phospholipides
prothrombotiques (phospholipides, facteur tissulaire…) à sa
constituent 80 % des lipides membranaires et sont polarisés au
surface membranaire, déclenchant ainsi les phénomènes
niveau du feuillet interne lorsque la plaquette est au repos. À l’état
d’adhésion/agrégation plaquettaire ou les réactions de la
d’activation plaquettaire, les phospholipides sont exposés sur le
coagulation.
versant externe de la membrane, au contact des composants
La cellule endothéliale est par ailleurs le siège d’une activité plasmatiques, assurant ainsi leur fonction procoagulante. Les
métabolique intense conduisant notamment à la production de glycoprotéines ancrées dans la membrane jouent un rôle de
nombreuses molécules impliquées dans les phénomènes récepteur dont la fonction est de transmettre un signal vers les
d’hémostase : structures cytoplasmiques, contractiles ou sécrétrices par exemple.
– le collagène, une des principales protéines prothrombogène ; Les glycoprotéines dont les fonctions sont les mieux connues sont le
complexe gpIb/IX, récepteur de VWF impliqué dans l’adhésion
– le facteur, protéine d’adhésion plaquettaire, stocké sous la forme
plaquettaire à l’endothélium, et le complexe gpIIb/IIIa, récepteur
de multimères de haut poids moléculaire ;
du fibrinogène impliqué dans le processus d’agrégation plaquettaire.
– le facteur tissulaire, récepteur du facteur VII, initiant la voie Un système membranaire complexe intracytoplasmique caractérise la
extrinsèque de la coagulation ; cellule plaquettaire et ses fonctions de sécrétion. Le système
– la thrombomoduline qui, en présence de thrombine, active la canaliculaire ouvert est un réseau membranaire constitué à partir
protéine C, facteur inhibiteur de la coagulation ; d’invaginations de la membrane plasmique, dont le rôle est de
– les protéines vasoactives telles que le monoxyde d’azote (NO) permettre le déversement et le stockage des substances des
vasodilatateur ou l’endothéline vasoconstrictrice ; granulations plaquettaires. Le système tubulaire dense n’est pas
ouvert sur l’extérieur et consiste en un lieu de stockage du Ca++
– les protéines modulant à la fois l’activité plaquettaire et la
utilisé par les structures contractiles.
vasomotricité telles la prostacycline (PGI 2 ), antiagrégante et
Les microtubules et les microfibrilles représentent l’appareil contractile
vasodilatatrice ou la thromboxane A2 (TXA2), proagrégante et
de la cellule plaquettaire ; ils assurent le maintien de sa forme
vasoconstrictrice.
discoïde au repos et ses mouvements et changements de forme
Cellules musculaires lisses caractérisant son état d’activation, par le biais des deux principales
protéines contractiles qui sont l’actine et la myosine.
Elles assurent le tonus vasomoteur, par le biais du système nerveux
Trois types de granules intracytoplasmiques sont individualisables,
autonome et de médiateurs chimiques vasoactifs synthétisés par la
dont le rôle réside dans le stockage de nombreuses substances
cellule endothéliale comme le NO et l’endothéline. Leur prolifération
spécifiques à chacune d’entre elles. Les granules alpha sont les plus
est sous la dépendance de facteurs de croissance d’origine
abondants et sont mis en évidence par leur teinte azurophile en
endothéliale (platelet derived growth factor [PDGF], fibroblast growth
coloration par le May-Grünwald-Giemsa en microscopie optique. Ils
factor [FGF]) dont le rôle est avancé dans la pathogénie des lésions
contiennent des facteurs de la coagulation et des cytokines (PDGF,
d’athérosclérose.
transforming growth factor [TGF], epidermal growth factor [EGF]…).
Les granules denses sont les moins nombreux, de l’ordre de 5 à
¶ Plaquettes
10 par cellule ; individualisables en microscopie électronique, ils
Il s’agit de cellules anucléées de 2 à 3 µm de diamètre et d’un contiennent des substances proagrégantes et vasoactives (adénosine
volume de 8 à 10 ftl, produites dans la moelle osseuse par le biais diphosphate [ADP], adénosine triphosphate [ATP], sérotonine,
d’une fragmentation cytoplasmique de leurs précurseurs histamine, Ca++…). Les lysosomes, enfin, sont le lieu de stockage de
mégacaryocytaires. Le taux de plaquettes sanguines varie de 150 à diverses enzymes à activité antibactérienne ou protéolytique
400 109/l, le tiers du pool plaquettaire périphérique étant séquestré (phosphatase acide, protéase, collagénase…).
dans la rate ; elles ont une durée de vie de 8 à 10 jours.
Les cellules plaquettaires, ou thrombocytes, présentent une structure ¶ Facteur von Willebrand
très particulière en accord avec leurs fonctions primaires d’adhésion Il s’agit d’une protéine synthétisée à la fois par les cellules
à l’endothélium et d’autoagrégation (Fig. 1) : endothéliales et par les mégacaryocytes. Son précurseur est un

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monomère de 2 050 acides aminés d’un poids moléculaire de Activation plaquettaire


270 kDa qui se polymérise secondairement en VWF de haut poids L’activation des cellules plaquettaires est caractérisée par deux
moléculaire pour être stocké par la cellule endothéliale, au sein des phénomènes principaux, leur changement de forme et leur
corps de Weibel-Palade, ou par les plaquettes, au sein des granules activation métabolique. Il s’agit de processus actifs nécessitant de
a, avant d’être libéré dans la circulation. l’énergie, sous forme d’ATP dérivant du métabolisme du glucose, et
Son rôle est double. Il permet l’adhésion des plaquettes aux cellules la disponibilité intracytoplasmique des ions calcium (Ca ++ )
endothéliales activées, ou au sous-endothélium, via son récepteur indispensables à l’activation du système contractile actine-myosine.
plaquettaire gpIb/IX. Ce rôle s’exprime essentiellement lors des Discoïdes à l’état de repos, les plaquettes activées deviennent
contraintes hémodynamiques fortes. Le VWF représente en outre la sphériques, émettent des pseudopodes et s’étalent sur la surface
protéine transporteuse du facteur VIII coagulant, ou facteur d’adhésion. Les granules intracytoplasmiques fusionnent avec le
antihémophilique A. système canaliculaire ouvert et y libèrent leur contenu, qui se
déverse ainsi dans le plasma environnant. Ce phénomène de
¶ Fibrinogène sécrétion plaquettaire, libère de nombreuses substances
Il s’agit d’une protéine soluble synthétisée par le foie, substrat final proagrégantes (ADP, fibrinogène, sérotonine), procoagulantes
de la coagulation qui est transformé en fibrine insoluble par la (facteur V, VWF, fibrinogène) ou vasomotrices (sérotonine, NO,
thrombine (cf. coagulation). Le fibrinogène exerce en outre un rôle TXA2) contribuant à l’amplification du processus d’hémostase
important au niveau de l’hémostase primaire en assurant les ponts primaire et créant les conditions favorables à la coagulation
moléculaires interplaquettaires à l’origine des agrégats plaquettaires. plasmatique.
Par ailleurs, la plaquette activée génère de nombreuses substances
pharmacologiquement actives à partir de ses phospholipides
DIFFÉRENTES ÉTAPES DE L’HÉMOSTASE PRIMAIRE
membranaires comme l’acide arachidonique. Celui-ci est métabolisé
L’hémostase primaire met en œuvre une barrière hémostatique par la phospholipase A2 pour aboutir à la TXA2, puissant agent
d’urgence par la constitution d’un « clou plaquettaire », ou thrombus vasoconstricteur et proagrégant, et à d’autres prostaglandines
blanc, venant obstruer la brèche vasculaire. Ses caractéristiques sont modulant les activités plaquettaire et vasculaire.
la rapidité de sa génération mais aussi sa fragilité, requérant une
Un autre phénomène essentiel se déroulant au cours de la phase
consolidation secondaire par un réseau protéique de fibrine, produit
d’activation plaquettaire est le phénomène de « flip-flop »
final des processus enzymatiques de la coagulation plasmatique.
membranaire, permettant aux structures internes de la membrane
Plusieurs étapes permettent la formation du clou plaquettaire : de se repositionner vers l’extérieur en contact avec le plasma. Cette
– la vasoconstriction ; modification permet aux phospholipides chargés négativement, et
notamment la phosphatidylsérine, de s’extérioriser et de devenir
– l’adhésion des plaquettes au sous-endothélium ; disponibles pour la fixation des facteurs de la coagulation vitamine
– l’activation et la sécrétion plaquettaire ; K-dépendants, amplifiant par là considérablement les processus
enzymatiques de la cascade de la coagulation.
– l’agrégation des plaquettes entre elles aboutissant au clou
plaquettaire. Agrégation plaquettaire
L’ADP et les traces de thrombine initialement produites par les
¶ Temps vasculaire
premières étapes de la coagulation sont les principaux agonistes de
Le temps vasculaire est l’étape initiale secondaire à la constitution l’agrégation plaquettaire, qui est ensuite amplifiée par d’autres
de la brèche vasculaire : il en résulte une vasoconstriction réduisant substances telles que la TXA2, l’adrénaline ou la sérotonine.
le calibre vasculaire qui ralentit le débit sanguin, permettant par là L’agrégation est permise par le fibrinogène qui crée de véritables
une réduction des pertes et une certaine stase circulatoire qui ponts adhésifs interplaquettaires par le biais de sa fixation à son
favorise la mise en œuvre des différentes étapes de l’hémostase. récepteur membranaire spécifique, la gpIIb/IIIa. Il s’agit d’un
La vasoconstriction réflexe est induite par l’élasticité de la tunique phénomène actif requérant ici aussi énergie et disponibilité de Ca++.
sous-endothéliale des cellules musculaires lisses, mais aussi par le Si les phénomènes d’adhésion, d’activation et d’agrégation
système nerveux neurovégétatif innervant les structures vasculaires. plaquettaire sont individualisables in vitro, ils se déroulent
De nombreuses substances sécrétées par les cellules endothéliales simultanément in vivo avec un phénomène de recrutement
ou les plaquettes activées, comme la sérotonine, l’endothéline ou le amplifiant la masse cellulaire active conduisant au clou plaquettaire
TXA2, entretiennent ou accroissent la vasoconstriction. hémostatique.

¶ Temps plaquettaire
Coagulation
Adhésion plaquettaire L’hémostase obtenue par le clou plaquettaire est fragile et
Il s’agit d’un phénomène passif induit par la rencontre des temporaire, et doit être consolidée par la génération d’un réseau
plaquettes circulantes avec les structures sous-endothéliales protéique qui réalise ainsi une hémostase permanente. Il s’agit du
hautement thrombogènes comme le collagène, mises à nu par la processus de coagulation du plasma sanguin aboutissant à la
rupture de la couche endothéliale. L’adhésion plaquettaire est transformation du fibrinogène plasmatique circulant soluble en
permise par la fixation du VWF au collagène qui s’arrime à la fibrine insoluble enserrant le clou plaquettaire par le biais d’une
membrane plaquettaire par son récepteur, la gpIb. Différentes série de réactions enzymatiques dont le contrôle continu permet une
glycoprotéines plaquettaires participent également à cette adhésion restriction locale sans diffusion à distance de la zone lésionnelle.
des plaquettes, qui est un préalable indispensable à leur activation. Le processus central de la coagulation est la génération de la
En effet, l’interaction des récepteurs glycoprotéiques plaquettaires molécule de thrombine, enzyme clé de la coagulation, permettant la
avec leurs ligands respectifs conduit à la transduction d’un signal transformation du fibrinogène en fibrine et assurant la
intracytoplasmique déclenchant les différentes réactions rétroactivation et l’amplification des différentes étapes tant de la
métaboliques d’activation cellulaire. coagulation que de l’hémostase primaire.

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22-009-D-20 Physiologie de l’hémostase Stomatologie

Tableau 1. – Facteurs et protéines de la coagulation.

Facteur Nom Fonction Lieu de synthèse Vitamine K dépendance

Facteurs de la coagulation
I Fibrinogène Substrat Foie
II Prothrombine Zymogène Foie +
V Proaccélérine Cofacteur Foie
VII Proconvertine Zymogène Foie +
VIII Facteur antihémophilique A Cofacteur Foie
IX Facteur antihémophilique B Zymogène Foie +
X Facteur Stuart Zymogène Foie +
XI Facteur Rosenthal Zymogène Foie
XII Facteur Hageman Zymogène Foie
XIII Facteur stabilisant la fibrine Zymogène Foie
Facteur tissulaire Récepteur VIIa Multicellulaire
Facteurs inhibiteurs
Antithrombine Inhibiteur Foie
Protéine C Zymogène Foie +
Protéine S Cofacteur Foie +
Thrombomoduline Récepteur IIa Cellule endothéliale

FACTEURS DE LA COAGULATION nécessaire à la fixation du calcium, véritable pont entre la chaîne


On entend par facteurs de la coagulation des protéines plasmatiques polypeptidique et la surface phospholipidique plaquettaire ou
participant au processus de la coagulation et dont on distingue trois tissulaire. En l’absence de vitamine K, le foie libère des facteurs
groupes différents : les protéines à activité enzymatique, les décarboxylés très faiblement actifs.
protéines dénuées d’activité enzymatique mais servant de cofacteurs La fixation des sérines protéases procoagulantes à la surface des
et les protéines ayant un rôle de substrat (Tableau 1). phospholipides confère trois types d’avantages au processus de
Ces protéines plasmatiques ont été initialement reconnues par défaut coagulation : un accroissement de la concentration accélérant les
au cours de pathologies hémorragiques héréditaires liées à un déficit interactions entre les différents facteurs, une restriction locale de
de synthèse. Elles ont été ensuite isolées, purifiées et leurs gènes l’activation de la coagulation, une protection des enzymes
séquencés, ce qui a permis l’étude de leur régulation génétique et procoagulantes vis-à-vis des inhibiteurs circulants de la coagulation.
pour certaines leur synthèse par voie recombinante. Les facteurs contacts (facteurs XI, XII, prékallicréine), dont la
Elles sont au nombre de 12 et bien qu’elles aient chacune un nom synthèse ne dépend pas de la vitamine K, sont essentiellement
usuel, un numéro en chiffre romain leur a été attribué selon la définis par leur rôle dans le développement de la coagulation du
nomenclature internationale (Tableau 1). Le facteur activé est désigné plasma in vitro. En effet, leur activation est déclenchée par le contact
par son numéro suivi du suffixe « a ». avec une surface non mouillable (verre du tube par exemple), ou
chargée négativement (sous-endothélium). Il semble que leur rôle
Les facteurs de la coagulation sont synthétisés au niveau du foie par
dans l’hémostase physiologique soit mineur, et, bien que leur déficit
l’hépatocyte, et toute insuffisance hépatocellulaire sévère entraîne
congénital perturbe grandement les tests de coagulation, les sujets
une diminution globale des facteurs de la coagulation par défaut de
atteints ne présentent pas de manifestations hémorragiques. En
production.
revanche, les facteurs contacts participent aux processus de la
Il est essentiel de bien comprendre que chaque facteur de la fibrinolyse et de l’inflammation, tous deux étroitement reliés au
coagulation est défini par son activité coagulante évaluée par des système de la coagulation.
tests in vitro de la coagulation, et par son activité antigénique
évaluée par le dosage de la protéine. Un défaut fonctionnel se
¶ Cofacteurs : facteurs V et VIII
traduit ainsi par une diminution de l’activité coagulante avec
conservation de l’activité antigénique. Les facteurs V et VIII sont dépourvus d’activité enzymatique mais
accélèrent les réactions entre une enzyme et son substrat, d’où leur
¶ Précurseurs enzymatiques nom de cofacteurs. Ils sont activés par la thrombine (Va et VIIIa) qui
réalise une hydrolyse partielle des molécules, démasquant ainsi les
Les facteurs vitamine K-dépendants II, VII, IX, X d’une part, et les sites de liaison du cofacteur à l’enzyme et à son substrat. Les
facteurs contacts XI, XII, prékallicréine d’autre part, circulent dans facteurs Va et VIIIa ont donc un rôle de potentialisateur des
le plasma sous la forme d’un précurseur enzymatique inactif, ou interactions enzymatiques et interviennent respectivement au sein
proenzyme. Ils possèdent un site actif protéolytique au niveau de la de deux complexes enzymatiques de la cascade de la coagulation, le
région C terminale, qui est masqué tant que la molécule n’est pas complexe tenase (VIIIa) et le complexe prothrombinase (Va)
activée. Ce domaine catalytique est caractérisé par une séquence (cf. infra).
précise d’acides aminés comportant notamment un résidu sérine
Ces facteurs ne sont pas vitamine-K dépendants et sont synthétisés
dans une conformation spatiale particulière, d’où leur nom de
dans l’hépatocyte. Le facteur VIII, ou facteur antihémophilique A,
sérine-protéase. L’activation consiste en une hydrolyse partielle de
circule dans le plasma associé au VWF qui joue ainsi le rôle de
la molécule démasquant le site sérine-protéase. Le facteur activé a
protéine transporteuse. Le gène codant pour le facteur VIII est situé
ainsi la capacité d’activer par hydrolyse un autre facteur dans une
sur le chromosome X.
véritable cascade enzymatique.
La vitamine K est nécessaire à l’acquisition des propriétés
¶ Fibrinogène
fonctionnelles des facteurs II, VII, IX et X dénommés ainsi facteurs
vitamine K-dépendants. Le rôle de la vitamine K consiste en une Le fibrinogène représente le troisième type de facteur de la
carboxylation des résidus d’acide glutamique de la partie N coagulation, jouant un rôle de substrat sans activité enzymatique ou
terminale de la chaîne polypeptidique. La carboxylation est catalytique propre. Il s’agit du substrat final de la coagulation,

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Stomatologie Physiologie de l’hémostase 22-009-D-20

hydrolysé par la thrombine qui le transforme en chaînes insolubles


de fibrine. Le fibrinogène est synthétisé par l’hépatocyte et son taux
plasmatique est de l’ordre de 2 à 4 g/l, taux accru lors des états
infectieux ou inflammatoires ou bien diminué par consommation
excessive dans certains états pathologiques (coagulation
intravasculaire disséminée [CIVD] ou fibrinogénolyse primitive).
Il s’agit d’un polypeptide formé de six chaînes identiques deux à
deux, reliées par des ponts disulfures. L’effet hydrolytique de la
thrombine permet la polymérisation des chaînes de fibrinogène en
gel de fibrine.
Le fibrinogène intervient également au niveau de l’hémostase
primaire, permettant l’agrégation des plaquettes entre elles en se
fixant sur son récepteur membranaire gpIIb/IIIa.
Le facteur XIII, ou facteur de stabilisation de la fibrine, renforce la
cohésion des molécules de fibrine par la création de liaisons
covalentes intermoléculaires, rendant le réseau de fibrine plus stable
et plus solide.

PHOSPHOLIPIDES ACTIVATEURS DE LA COAGULATION


Ils constituent une surface moléculaire catalytique permettant le Figure 2 Schéma simplifié de la cascade de la coagulation. Les phospholipides, pla-
déclenchement de la coagulation par l’activation des facteurs quettaires ou pariétaux, restreignent la cascade enzymatique à leur surface. FT : fac-
teur tissulaire ; IIa : thrombine.
procoagulants. Il faut en effet comprendre que la coagulation est un
processus de surface dont le déclenchement, la rapidité d’exécution
et la restriction locale sont assurés par ces phospholipides – elle est amplifiée par l’activité de cofacteurs catalytiques et par
membranaires exposés lors de conditions pathologiques ou des boucles de rétroactivation enzymatique ;
réactionnelles. La fixation aux phospholipides membranaires de – elle est contrôlée par un système de régulation très précis lié à
l’enzyme protéolytique, de son substrat et du cofacteur catalytique l’existence de protéines inhibitrices de la coagulation et d’un système
accélère grandement leurs interactions. de destruction secondaire du caillot de fibrine, la fibrinolyse
Les phospholipides impliqués dans le déclenchement et le (cf. infra).
déroulement de la coagulation comprennent la phosphatidylsérine Plusieurs étapes sont identifiées :
plaquettaire, anciennement dénommé facteur 3 plaquettaire (F3P),
et le facteur tissulaire ou thromboplastine tissulaire. – 1re étape : déclenchement de la coagulation par activation du
facteur VII ;
La phosphatidylsérine plaquettaire est exprimée à la surface de la
membrane plaquettaire lors de son activation. Le facteur tissulaire, – 2e étape : activation du facteur X et formation du complexe
protéine transmembranaire, est exprimé de façon inductible par la enzymatique prothrombinase ;
cellule endothéliale activée, et de façon constitutive par les cellules – 3e étape : formation de la thrombine ;
sous-endothéliales, fibroblastes et cellules musculaires lisses. Le
facteur tissulaire est ainsi exposé aux protéines procoagulantes lors – 4e étape : formation du réseau de fibrine insoluble.
d’une brèche vasculaire, avec mise à nu des structures
sous-endothéliales. ¶ Déclenchement de la coagulation par activation
Le facteur tissulaire est le récepteur du facteur VII activé et leur du facteur VII
liaison déclenche le processus de cascade enzymatique de la La rupture de la tunique endothéliale thromborésistante, secondaire
coagulation [cf. infra]. à une lésion vasculaire, permet le contact du sang circulant avec les
structures sous-endothéliales. La fixation du facteur VII plasmatique
DÉROULEMENT DE LA COAGULATION IN VIVO au facteur tissulaire, qui est exprimée de façon constitutive par les
La coagulation in vivo se déroule en plusieurs étapes qui sont cellules musculaires lisses et les fibroblastes, représente le signal du
intriquées avec les différentes phases de l’hémostase primaire déclenchement de la cascade enzymatique. La liaison du facteur VII
(Fig. 2). permet en outre son autoactivation, amplifiant considérablement
L’ultime étape de la coagulation repose sur la génération de son l’activité du complexe facteur tissulaire-facteur VII (FT-FVII).
enzyme clé, la thrombine, protéine aux multiples fonctions. Son rôle
à ce stade repose sur la transformation du fibrinogène en un gel de ¶ Activation du facteur X et formation du complexe
fibrine qui est la finalité même de la cascade de la coagulation, mais enzymatique prothrombinase
la thrombine interagit aussi sur de nombreux systèmes tels que
Le complexe FT-FVII active très rapidement par protéolyse le facteur
l’hémostase primaire, l’inflammation ou la fibrinolyse.
X en facteur Xa. Celui-ci active en retour le facteur VII, rendant le
Phénomène complexe, la coagulation in vivo est régie par un certain
complexe beaucoup plus actif et amplifiant ainsi sa propre
nombre de principes fondamentaux que nous avons détaillés
production. Le facteur Xa forme, en association avec les
(cf. supra) :
phospholipides plaquettaires, le calcium et le cofacteur Va (cf. infra),
– elle est définie par une cascade de réactions enzymatiques dont un complexe enzymatique assurant le clivage protéolytique de la
les facteurs circulent dans le plasma à l’état de précurseurs inactifs prothrombine qui génère ainsi la molécule de thrombine, d’où son
qui sont activés par une hydrolyse partielle de leur chaîne protéique nom de complexe prothrombinase.
démasquant le site actif ; Par ailleurs, le complexe FT-FVII active, mais beaucoup plus
– elle s’opère localement au contact des surfaces phospholipidiques lentement, le facteur IX (facteur antihémophilique B) en facteur IXa.
des membranes plaquettaires ou vasculopariétales ; Il se forme de la même façon un complexe enzymatique, appelé

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22-009-D-20 Physiologie de l’hémostase Stomatologie

complexe tenase, associant facteur IXa, phospholipides plaquettaires, Le système protéine C-protéine S est de découverte plus récente. Il
calcium, et le cofacteur VIIIa (cf. infra), qui active le facteur X en s’agit de deux protéines synthétisées par le foie sous la dépendance
facteur Xa, amplifiant considérablement le rendement de la de la vitamine K.
production de prothrombinase. La protéine C est activée par la thrombine après liaison à la
Il existe donc deux voies d’activation protéolytique du facteur X qui thrombomoduline exprimée par la membrane endothéliale. La
sont distinctes dans leur cinétique. L’activation directe par le protéine C activée (PCa) en présence de protéine S neutralise les
complexe FT-FVII est très rapide, et constitue le starter de la cascade cofacteurs Va et VIIIa, ralentissant par là considérablement la vitesse
enzymatique, pour aboutir précocement aux premières molécules de de génération de la thrombine. Les personnes présentant des déficits
thrombine, alors que la voie indirecte passant par l’activation du constitutionnels hétérozygotes en protéine C et protéine S sont à
facteur IX est beaucoup plus lente à se mettre en place mais est risque accru de thrombose veineuse spontanée ou en présence de
quantitativement prépondérante. facteurs de risque surajoutés. Plus récemment a été décrite une
Il existe une autre voie d’activation passant par le facteur XI qui est mutation du gène du facteur V, rendant la protéine insensible à
activé lentement par la thrombine nouvellement formée. Le facteur l’action inhibitrice de la protéine C activée : il s’agit de la « résistance
XIa active en retour le facteur IX pour renforcer la génération du à la protéine C activée », pourvoyeur de thromboses familiales
complexe tenase. Le facteur XI peut également être activé par les d’identification récente.
facteurs contacts après exposition des composants du sous-
endothélium, mais l’importance de cette voie d’activation est
mineure et les déficits en facteurs contacts n’entraînent pas de
Fibrinolyse physiologique
troubles hémorragiques. La fibrinolyse est un processus physiologique permettant la
dissolution du caillot de fibrine. La fibrinolyse est bâtie selon la
FORMATION DE LA THROMBINE même conception que le système de la coagulation comprenant des
Le complexe prothrombinase assure la protéolyse de la molécules à activité protéolytique, qui agissent sur un substrat,
prothrombine (facteur II) en thrombine (facteur IIa), protéine clé de contrôlées par un système d’activateurs et d’inhibiteurs permettant
la coagulation responsable de la génération du caillot de fibrine. En une régulation physiologique très précise.
outre, la thrombine assure une amplification du rendement de la L’enzyme centrale de la fibrinolyse est la plasmine qui dérive d’un
cascade enzymatique en activant les cofacteurs V et VIII qui précurseur plasmatique inactif, le plasminogène, glycoprotéine
accélèrent considérablement l’activité des complexes de la d’origine hépatique. Le plasminogène possède une grande affinité
prothrombinase (Va) et de la tenase (VIIIa), conduisant à un pour la fibrine, et s’y fixe par un récepteur spécifique aux côtés de
accroissement explosif de la production de la thrombine. On son activateur, permettant ainsi la génération locale de plasmine via
considère en effet que la présence du cofacteur activé au sein du le démasquage des sites protéolytiques. La plasmine protéolyse le
complexe enzymatique accroît son rendement par un facteur 106. Ce fibrinogène et la fibrine en divers fragments de tailles variables,
phénomène est nommé double boucle de rétroactivation de la identifiés comme les produits de dégradation de la fibrine, ou PDF,
génération de thrombine sur laquelle repose toute l’efficacité et la qui sont quantifiables dans le plasma. Le taux de PDF plasmatiques
puissance du système. est ainsi un reflet de l’activité de la plasmine et donc de l’activation
de la coagulation. Les PDF sont emportés dans le courant
¶ Fibrinoformation plasmatique et épurés au niveau du foie par le système
La dernière étape repose sur la transformation du fibrinogène macrophagique.
soluble par l’hydrolyse de ces différentes chaînes polypeptidiques La fibrinolyse est contrôlée par deux systèmes équilibrés d’activation
en monomères de fibrine, qui s’associent les unes aux autres grâce à et d’inhibition de l’activité de la plasmine.
des liaisons hydrogène de faible affinité pour former un gel de Les activateurs principaux du plasminogène sont le t-PA (activateur
fibrine, ou le caillot de fibrine, qui est tout d’abord instable. Le tissulaire du plasminogène) et la pro-urokinase. Le t-PA est une
facteur XIII, facteur de stabilisation de la fibrine, préalablement sérine protéase d’origine endothéliale dont l’activité protéolytique
activé par la thrombine, solidifie alors les molécules de fibrine par sur le plasminogène est déclenchée lors de son adsorption sur la
l’établissement de liaisons covalentes entre les différentes molécules fibrine. La sécrétion vasculaire de t-PA est initiée par de nombreux
conduisant à une polymérisation des monomères de fibrine. stimuli d’activation de la cellule endothéliale : thrombine, cytokines
pro-inflammatoires, anoxie, acidose, stase… La pro-urokinase ou
RÉGULATION DE LA COAGULATION activateur urinaire du plasminogène (u-PA), est le second activateur
Un système physiologique très complexe de régulation de la du plasminogène présent dans de nombreux tissus mais dont le rôle
coagulation est mis en œuvre, afin de limiter l’extension locale du physiologique est moins connu que celui de la t-PA.
caillot et d’éviter la diffusion à distance de la fibrinoformation. Les inhibiteurs de la fibrinolyse comportent des inhibiteurs de la
Celui-ci a été démembré par l’identification de protéines déficitaires plasmine proprement dits et des inhibiteurs de l’activité du
chez des sujets présentant une pathologie thrombotique récidivante plasminogène. L’a–2–antiplasmine est la principale protéine à
dans un contexte familial. activité antiplasmine ; il s’agit d’une glycoprotéine synthétisée par
L’antithrombine a été la première molécule décrite et est l’un la cellule hépatique qui neutralise la plasmine plasmatique
principaux inhibiteurs physiologiques de la coagulation. Il s’agit circulante non liée à la fibrine. Le PAI de type 1 ou PAI-1 est le
d’une glycoprotéine synthétisée par le foie mais non dépendante de principal inhibiteur des activateurs du plasminogène (PAI) ; il s’agit
la vitamine K. Elle neutralise préférentiellement l’activité de la d’une glycoprotéine synthétisée par la cellule endothéliale qui inhibe
thrombine (IIa) mais aussi celle des autres facteurs de la coagulation le t-PA et l’u-PA par formation d’un complexe covalent. Le PAI-1 est
à activité enzymatique (VIIa, IXa, Xa), à distance du caillot de majoritairement localisé dans les granules a des plaquettes, et est
fibrine. Associée à son récepteur endothélial, l’héparane sulfate, son libéré lors de l’activation plaquettaire qui initie le processus de
activité inhibitrice est considérablement accrue, de l’ordre d’un l’hémostase. Le PAI de type 2 (PAI-2) est un autre inhibiteur
facteur 1 000. L’antithrombine n’est pas active à la surface synthétisé par le placenta au cours de la grossesse.
plaquettaire, lieu de formation du caillot, mais neutralise les facteurs Ce système très fin de régulation de l’activité de la plasmine et de
enzymatiques dès qu’ils diffusent à distance. sa restriction à la surface de la fibrine explique le fait que la

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Stomatologie Physiologie de l’hémostase 22-009-D-20

fibrinolyse physiologique soit un processus qui reste localisé au


niveau du thrombus. Son rôle réside en effet dans la lyse progressive
du caillot après la cicatrisation de la brèche vasculaire, mais aussi
dans la prévention de son extension évitant par là l’occlusion de la
lumière vasculaire.
Une hyperfibrinolyse primitive pathologique avec syndrome
hémorragique peut s’observer au décours d’interventions
chirurgicales intéressant des organes très riches en activateurs du
plasminogène (t-PA et u-PA). Il existe par ailleurs des tableaux de
fibrinolyse secondaire à des processus pathologiques de CIVD se
développant au cours de certaines hémopathies ou états septiques
sévères.

Exploration de l’hémostase
Tout événement clinique hémorragique pathologique ou tout Figure 3 Exploration in vitro de la coagulation. Le temps de céphaline activé
antécédent de manifestation(s) hémorragique(s) anormale(s) doit (TCA) explore les facteurs de la voie endogène et de la voie commune ; le temps de
faire entreprendre un bilan d’hémostase à la recherche d’une cause Quick (TQ) explore le facteur VII activé par le facteur tissulaire et les facteurs de la voie
commune.
acquise ou constitutionnelle. De même, une exploration de
l’hémostase doit s’envisager à titre de bilan opératoire pour des
interventions chirurgicales présentant un risque hémorragique. temps de saignement est allongé dans les cas de thrombopathies,
L’interrogatoire est déterminant dans la conduite du diagnostic, qui acquises ou héréditaires, perturbant les fonctions plaquettaires, ou
reposera sur un ensemble de tests biologiques explorant l’hémostase dans la maladie de Willebrand. La maladie de Willebrand est la plus
primaire ou la coagulation plasmatique. L’existence d’antécédents fréquente des maladies hémorragiques héréditaires et est
hémorragiques familiaux oriente d’emblée vers une pathologie caractérisée par un déficit, quantitatif ou qualitatif, en VWF dont on
constitutionnelle. L’interrogatoire fait par ailleurs préciser la nature rappelle qu’il joue un double rôle d’adhésion des plaquettes à la
des épisodes hémorragiques, leur sévérité, leur fréquence, les paroi endothéliale et de transporteur plasmatique du facteur VIII.
circonstances déclenchantes et l’âge d’apparition des premiers Le diagnostic de maladie de Willebrand doit être évoqué devant un
signes. allongement du TS associé à un accroissement modéré du temps de
céphaline activée (TCA) (cf. infra). Le diagnostic est affirmé par la
diminution de l’activité fonctionnelle du VWF (agglutination des
EXPLORATION DE L’HÉMOSTASE PRIMAIRE
plaquettes en présence de ristocétine) et de son activité antigénique
¶ Numération plaquettaire (dosage immunologique).

Devant l’apparition d’un syndrome hémorragique, la numération ¶ Tests fonctionnels


plaquettaire à la recherche d’une thrombopénie précède tout autre
test. Rappelons que le taux normal de plaquettes se situe entre 150 et De nombreux tests étudient in vitro les différentes fonctions
400 109/l. Un taux supérieur à 30 109/l n’entraîne pas de risque de plaquettaires telles l’adhésion, la sécrétion ou l’agrégation. Ils sont
saignement spontané. La découverte d’une thrombopénie requiert indiqués devant un syndrome hémorragique sans cause évidente
un contrôle sur lame et une nouvelle numération sur anticoagulant avec un TS allongé et une numération plaquettaire habituellement
citraté, l’éthylène diamine tétra-acétique (EDTA) habituellement normale, ou modérément abaissée, à la recherche d’une
utilisé pouvant générer une agglutination des plaquettes in vitro, thrombopathie héréditaire. Ils ne sont pas de pratique courante et
minorant par là le décompte particulaire de l’automate. En cas de sont réservés aux laboratoires spécialisés.
thrombopénie avérée, la démarche diagnostique s’emploie à
retrouver l’étiologie, qu’elle soit centrale par défaut de production
médullaire ou bien périphérique par excès de destruction. Exploration de la coagulation
¶ Temps de saignement Le TCA et le temps de Quick (TQ) sont les deux tests de dépistage
Il s’agit de la pierre angulaire de l’exploration de l’hémostase universellement utilisés pour explorer les différentes phases de la
primaire, et il est défini comme le temps nécessaire à l’arrêt spontané coagulation. Le dosage spécifique des facteurs de la coagulation, à
d’un saignement provoqué par une petite coupure superficielle. Il la recherche d’un déficit isolé, est effectué en fonction des résultats
explore les différents éléments concourant à l’hémostase primaire, des tests précédents.
soit les plaquettes, la paroi vasculaire et le VWF. La standardisation Le TCA et le TQ explorent chacun la voie d’activation de la
des techniques par des procédés à usage unique a amélioré la coagulation qui lui est spécifique. En effet, l’exploration in vitro de
fiabilité de ce test qui s’effectue classiquement, selon la méthode la coagulation a depuis longtemps isolé deux voies distinctes
décrite initialement par Ivy, par une incision cutanée superficielle d’activation, la voie endogène mettant en jeu les facteurs contacts et
au niveau de l’avant-bras sous une pression constante de 40 mmHg. les facteurs IX et VIII jusqu’au complexe prothrombinase, et la voie
Dans ces conditions, le temps de saignement (TS) se situe entre 4 et extrinsèque d’activation par le facteur tissulaire impliquant le facteur
8 minutes. Avant toute pratique d’un TS, l’interrogatoire doit VII. La voie commune comprend la thrombinoformation et implique
rechercher la prise de salicylés ou d’anti-inflammatoires non les facteurs V, X et II et la fibrinoformation. Il est dorénavant admis
stéroïdiens, qui allongent le TS par l’inhibition pharmacologique des que ce schéma n’est pas directement applicable in vivo mais qu’il
fonctions plaquettaires. Rappelons par ailleurs qu’il est parfaitement reste utile dans l’exploration in vitro. Le TCA explore donc la voie
inutile de demander un TS devant une thrombopénie, et notamment dite endogène et le TQ la voie extrinsèque, tous deux impliquant
pour un taux inférieur à 50 109/l. En l’absence de thrombopénie, le par ailleurs le tronc commun terminal (Fig. 3).

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22-009-D-20 Physiologie de l’hémostase Stomatologie

TEMPS DE CÉPHALINE ACTIVÉ (international normalized ratio) calculé selon un index international
Le TCA correspond au temps de coagulation d’un plasma, décalcifié permettant de s’affranchir des variations de sensibilité des différents
et déplaquetté, en présence de céphaline, d’un activateur des réactifs utilisés.
facteurs de la phase contact et de calcium. La céphaline est un
substitut des phospholipides plaquettaires dont il existe plusieurs DOSAGE SPÉCIFIQUE DES FACTEURS
formes commercialisées, et l’activateur de la phase contact le plus DE LA COAGULATION
communément utilisé est le kaolin. Ils doivent être demandés devant des tests de dépistage (TCA ou
Le TCA explore les facteurs contacts (facteurs XII, XI, ) et les facteurs TQ) anormaux à la recherche d’un déficit, acquis ou constitutionnel,
IX, VIII, X, V, II et le fibrinogène. Le temps normal dépend des en un ou plusieurs facteurs de la coagulation. Il repose sur la
activateurs et de la céphaline utilisée par chaque laboratoire, et varie capacité du plasma à tester et à corriger le temps de coagulation
de 30 à 40 secondes. Le TCA d’un patient donné doit être comparé d’un plasma spécifiquement déficitaire en un facteur à mesurer.
au TCA témoin du laboratoire, et on considère qu’un temps est
pathologique pour une valeur supérieure de 6 à 10 secondes au- EXPLORATION DE LA FIBRINOFORMATION
dessus du témoin.
Elle repose sur deux tests simples, le dosage du fibrinogène et le
Un TCA allongé de façon isolée, sans allongement du TQ, chez un
temps de thrombine.
patient qui saigne, doit faire évoquer un déficit en facteur IX
(hémophilie B) ou en facteur VIII (hémophilie A), les déficits pour Le dosage du fibrinogène est effectué par diverses méthodes et son
les autres facteurs de la voie endogène étant peu hémorragipares. taux est normalement compris entre 2 et 4 g/l.
Le temps de thrombine est le temps de coagulation d’un plasma
TEMPS DE QUICK après apport d’une quantité fixe et diluée de thrombine. Il est
Le temps de Quick correspond au temps de coagulation d’un déterminé pour être normalement compris entre 16 et 20 secondes.
plasma, décalcifié et déplaquetté, en présence de thromboplastine, Le temps de thrombine explore spécifiquement la fibrinoformation
source de facteur tissulaire, et de calcium. et est allongé en cas d’anomalie quantitative ou qualitative du
Le TQ explore le facteur VII, facteur de la voie extrinsèque, et les fibrinogène, ou en présence d’inhibiteurs de la thrombine, telle
facteurs de la voie commune, X, V, II et le fibrinogène. Il est compris l’héparine par exemple.
entre 10 et 13 secondes en fonction de la thromboplastine utilisée, et
est exprimé en pourcentage par rapport à un pool de plasma calculé
selon une courbe de référence. On le nomme alors taux de Références
prothrombine (TP), ce qui peut amener une certaine confusion
terminologique. La normalité se situe entre 70 et 100 %. Le TQ [1] Boneu B, Cazenave JP. Introduction à l’étude de l’hémostase et de la thrombose. Reims:
pratiqué dans le cadre de la surveillance d’un traitement Boehringer Ingelheim, 1997
anticoagulant par antivitamine K doit s’exprimer en INR [2] Sampol J, Arnoux D, Boutière B. Manuel d’hémostase. Paris: Elsevier, 1995

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