CÁNCER DE MAMA

AVANCES EN
DIAGNÓSTICO,
TRATAMIENTO
E INVESTIGACIÓN

J. DÍAZ-FAES
A. RUIBAL
Editores
 CÁNCER DE MAMA:
AVANCES EN DIAGNÓSTICO,
TRATAMIENTO E INVESTIGACIÓN
José Díaz-Faes
Álvaro Ruibal
Editores
© de la edición: Fundación de Estudios Mastológicos

ISBN: 84-934578-3-3
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Printed in Spain - Impreso en España

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Fundación de Estudios Mastológicos

— FEMA —
Carlos Vázquez
Juan M. San Román
Armando Tejerina
Manuel Sánchez del Río
José L. Calleja
Manuel Jove
Carmen Moriyón
Julia Giménez

Fundación de Estudios Mastológicos

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28015 Madrid (España)
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 7

Autores invitados

Daniel Allemand
Jefe de la Unidad de Ginecología y Patología Mamaria del Hospital Fernández
Consultor de Patología Mamaria del Hospital Francés
Co-Investigador de los Ensayos Internacionales TARGET / ATAC
Buenos Aires (Argentina)

Tomás Álvarez Gago

Profesor Titular y Jefe de Sección de Anatomía Patológica
Hospital Clínico Universitario
Valladolid

Javier Benítez
Director del Programa de Genética del Cáncer Humano
Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO)
Madrid

Felipe Calvo Manuel

Jefe del Departamento de Oncología
Hospital General Universitario Gregorio Marañón
Madrid

Ángel Carracedo
Catedrático de Medicina Legal
Director de la Fundación Gallega de Medicina Genómica
Santiago de Compostela

Antonio Casado
Médico Adjunto del Servicio de Oncología Médica
Hospital Clínico Universitario San Carlos
Madrid

Nicolás Díaz-Chico
Director del Instituto Canario de Investigación del Cáncer
Catedrático de Fisiología Humana
Universidad de Las Palmas de Gran Canaria
Las Palmas de Gran Canaria
8

José Díaz-Faes
Clínica privada de Mastología
Presidente de la Fundación de Estudios Mastológicos
León

Miguel González Barcia

FEA del Servicio de Farmacia Hospitalaria
Hospital de Conxo. Complejo Hospitalario Universitario
Facultad de Farmacia
Santiago de Compostela

Fernando González-Palacios
Jefe del Servicio de Anatomía Patológica
Hospital Universitario Ramón y Cajal
Madrid

Ana Lluch
Jefe del Servicio de Oncología y Hematología
Hospital Clínico Universitario
Valencia

Carlos López-Otín
Catedrático de Bioquímica y Biología Molecular
Director del Instituto Universitario de Oncología
Facultad de Medicina de la Universidad de Oviedo
Oviedo

Nicolás Olea
Catedrático de Radiología y Medicina Física
Hospital Clínico Universitario S. Cecilio
Facultad de Medicina. Universidad de Granada
Granada

Ana Osorio
Grupo de Genética Humana
Programa de Genética del Cáncer Humano
Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO)
Madrid

Álvaro Ruibal
Jefe del Servicio de Medicina Nuclear
Hospital Clínico Universitario
Profesor de Medicina Nuclear. Facultad de Medicina
Santiago de Compostela

Manuel Sánchez del Río

Jefe de Equipo de Ginecología
Hospital Universitario Río Hortega
Valladolid
 9

Aída Sánchez Salmón

Médico Adjunto del Servicio de Medicina Nuclear
Hospital Clínico Universitario
Santiago de Compostela

Juan Manuel San Román

Jefe del Servicio de cirugía de Cuello y Mama
Fundación Jiménez Díaz
Madrid

Armando Tejerina
Director del Centro de Patología de la Mama
Presidente de la Fundación Tejerina
Madrid

Miguel Urioste
Unidad de Cáncer Familiar
Programa de Genética del Cáncer Humano
Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO)
Madrid

Carlos Vázquez
Jefe del Servicio de Cirugía
Presidente de la Sociedad Española de Senología y Patología Mamaria
Instituto Valenciano de Oncología –IVO–
Valencia

Sergi Vidal Sicart

Especialista Senior del Servicio de Medicina Nuclear
Hospital Clínico Universitario
Barcelona

Fernando Vidal Vanaclocha

Catedrático de Histología y Biología Celular
Facultad de Medicina y Odontología
Universidad del País Vasco
Bilbao
 11

Contenido

Prólogo.
JOSÉ DÍAZ-FAES ......................................................... 13
1. Susceptibilidad hereditaria al cáncer de mama.
JAVIER BENÍTEZ Y ANA OSORIO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17
2. Consejo genético en el cáncer de mama.
MIGUEL URIOSTE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33
3. Proteasas en el cáncer de mama.
MARÍA LLAMAZARES, ALICIA R. FLOJERAS,
SANTIAGO CAL Y CARLOS LÓPEZ-OTÍN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47
4. El proceso de la metastatización.
FERNANDO VIDAL VANACLOCHA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61
5. Dependencia hormonal en el cáncer de mama.
NICOLÁS DÍAZ-CHICO Y JUAN C. DÍAZ-CHICO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79
6. Terapia hormonal sustitutiva y cáncer de mama.
MANUEL SÁNCHEZ DEL RÍO E IGNACIO GONZÁLEZ BLANCO . . . . . . . . 99
7. Carcinoma intraductal de la mama.
Aspectos anatomo-patológicos.
TOMÁS ÁLVAREZ GAGO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 115
8. Diagnóstico por la imagen del carcinoma intraductal.
ARMANDO TEJERINA, FRANCISCO RABADÁN,
ALFONSO ESCALONILLA, RAFAEL LUCAS Y ANTONIO TEJERINA . . . . 125
9. Tratamiento del carcinoma intraductal de la mama.
JOSÉ DÍAZ-FAES Y CARLOS VÁZQUEZ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 137
10. Farmacogenética del cáncer de mama.
PABLO RAÑA, Mª JESÚS LAMAS Y ÁNGEL CARRACEDO ............ 149
11. Aspectos biológicos de los cánceres de mama
hormonoindependientes.
ÁLVARO RUIBAL . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 163
12. El patólogo frente al estudio del ganglio centinela.
J. FERNANDO GONZÁLEZ-PALACIOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 177
12

13. Medicina nuclear y ganglio centinela.

SERGI VIDAL SICART . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 191
14. El papel de la cirugía en el estudio del ganglio centinela.
JUAN M. SAN ROMÁN Y JOSÉ DÍAZ-FAES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 205
15. Bases biológicas y farmacológicas del dolor óseo
metastático.
ISORA VIDAL, IRIA UHÍA Y MIGUEL GONZÁLEZ BARCIA ............ 223
16. Irradiación parcial de la mama en el cáncer de mama.
FELIPE CALVO Y FCO. JAVIER SERRANO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 245
17. Nuevas terapias en el cáncer de mama.
TERESA SANPEDRO, JOSÉ A. GARCÍA SÁENZ
Y ANTONIO CASADO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 255

18. Avances en el diagnóstico por la imagen.

ARMANDO TEJERINA, FRANCISCO RABADÁN,
ALFONSO ESCALONILLA Y ANTONIO TEJERINA ...................... 273
19. La tomografía por emisión de positrones (PET)
en el cáncer de mama.
AÍDA SÁNCHEZ SALMÓN Y ÁLVARO RUIBAL . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 287
20. Quimioprevencion del cáncer de mama.
ANA LLUCH, ISABEL CHIRIVELLA Y AMELIA INSA ................... 297
21. La cirugía en la prevención del cáncer de mama.
JOSÉ DÍAZ-FAES Y CARLOS VÁZQUEZ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 313
22. Xenoestrógenos y cáncer de mama.
NICOLÁS OLEA Y MARIANA FERNÁNDEZ CABRERA ................. 319
23. Inhibidores de la aromatasa en el tratamiento
del cáncer de mama.
DANIEL ALLEMAND . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 335
24. Microarrays en el cáncer de mama.
ANA OSORIO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 351
 13

Prólogo

¿Existe algún libro editado recientemente en castellano sobre

novedades en cáncer de mama? La respuesta es muy sencilla.
Se escriben cada vez menos libros médicos porque, cuando ven
la luz, su contenido ha quedado anticuado. Es tan profusa la
bibliografía que cada semana ofrecen las numerosísimas publi-
caciones médicas a las que se accede a través de la comunica-
ción electrónica, que nadie se aventura a editar un libro que
seguramente va a quedar obsoleto antes de salir de la impren-
ta. Sin embargo, la comunicación en papel de los avances que
experimenta la ciencia médica requiere ser plasmada en docu-
mentos escritos que sean depositarios de los avances a los que
se llega cada día. Ésta es la filosofía de “Cáncer de Mama: avan-
ces en diagnóstico, tratamiento e investigación”.
Los miembros de la Fundación de Estudios Mastológicos
–FEMA–, animados por el talante científico de Álvaro Ruibal,
decidimos convocar a un grupo de profesionales del más alto
nivel en Mastología, para tratar de reunir, en un mínimo espa-
cio de tiempo, una serie de trabajos que reflejasen lo más inte-
resante y actual en este campo de la Medicina. Nuestra ambi-
ción es haberlo logrado. Los originales fueron entregados para
su edición hace diez meses; en ese tiempo hemos logrado que
vean la luz. Algunos autores hubieran deseado hacer correccio-
nes cuando el libro ya estaba en la imprenta. Sabemos que algu-
nos capítulos se beneficiarían de alguna última aportación.
Todo lo que está es válido; algunas cosas que faltan los harían
aun más actuales.
El cáncer de mama, como decía el inolvidable Jean-Maurice
Spitalier, no distingue de razas, ni de edad, ni de sexo; desco-
noce ideologías; afecta a pobres y a ricos: es una enfermedad
14

verdaderamente democrática. En los últimos años, se ha con-

vertido en la principal causa de muerte en la mujer, en la mayor
parte de los países industrializados. En Europa, va a padecerlo
una de cada nueve mujeres a lo largo de su vida y la tendencia
sigue en alza.
A pesar de todo, el médico debe adoptar una visión optimis-
ta de este enorme problema socio-sanitario. Es preferible no
padecer un cáncer, pero su localización en la mama es preferi-
ble que en otros órganos; es mejor contraer la enfermedad en el
año en el que vivimos que hace tan solo diez años. Y es mejor
padecerlo en un país con una buena infraestructura sanitaria
que en uno que carezca de ella. Se puede padecer un cáncer de
mama en el 2006 y pensar firmemente en su curación.
Los avances en el diagnóstico por la imagen han experimen-
tado un desarrollo espectacular en los últimos años: la mamo-
grafía digital, está desplazando a la analógica, con beneficios en
la manipulación, almacenamiento y transmisión de la imagen; el
diagnóstico por computadora es ya una realidad. La resonancia
magnética es, en cada vez más casos, una ayuda inestimable
para la mamografía. Con estos medios, el diagnóstico temprano,
lo que constituye la prevención secundaria, logra ya descubrir
alrededor del cincuenta por ciento de lesiones no palpables; de
ellas, más de la mitad, lo costituyen cánceres no invasores que
se curan en más del noventa y cinco por ciento de los casos. Se
investiga en hallar el análisis biológico que permita descubrir la
enfermedad justo en sus inicios; los estudios en marcha son muy
prometedores.
La cirugía ha experimentado una regresión evidente. Hasta
hace pocos años debíamos justificar un tratamiento conserva-
dor; ahora, debemos justificar una mastectomía. El último
avance ha sido la sistematización del estudio del ganglio centi-
nela. Hoy, debemos justificar también una linfadenectomía axi-
lar.
La radioterapia en el cáncer de mama es cada vez más preci-
sa y mejor tolerada y, en los próximos años, la adaptación de
nuevas tecnologías, va a permitir menores dosis de radiación
en el mínimo espacio de tiempo, lo cual va a redundar en una
mayor calidad de vida para las pacientes.
Los tratamientos sistémicos son cada vez menos tóxicos y
más específicos. En el campo de la hormonoterapia, el tamoxi-
feno, un medicamento que ha demostrado una enorme eficacia
en el tratamiento y en la prevención, comienza a ser sustituido
por los inhibidores de la aromatasa, que se demuestran tan efi-
caces como él y presentan menos efectos secundarios. La qui-
mioterapia, utiliza ya en la clínica diaria anticuerpos monoclo-
 15

nales contra algunos tipos de tumores sensibles a ellos y están

en avanzado estado de investigación nuevas dianas terapéuti-
cas que irán sustituyendo paulatinamente a los citostáticos que
han venido empleándose hasta ahora.
La investigación está evolucionando con firme decisión.
Cada vez conocemos mejor los aspectos genéticos de la enfer-
medad; el substrato molecular en el que comienzan las altera-
ciones que van a conducir al desarrollo y establecimiento de la
misma. Cuando logremos reparar en sus inicios el daño celular
inducido por acontecimientos biológicos hasta ahora no bien
conocidos en su gran complejidad, el cáncer de mama habrá
conocido su final. Tenemos la firme convicción de que esta
enfermedad se convertirá en el primer carcinoma sólido que va
a ser curado.

José Díaz-Faes
Presidente de la Fundación de Estudios Mastológicos
1
Genes de susceptibilidad implicados
en el cáncer de mama y ovario
hereditario
Javier Benítez, Ana Osorio
Programa de Genética del Cáncer Humano
Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO)
Madrid

CONTENIDOS: • Introducción • Criterios de selección • Penetrancia de las mutaciones en

los genes BRCA1 y BRCA2 • Prevalencia de las mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2
• Los genes BRCA son supresores de tumores • Estructura y función de los genes BRCA
• Diagnóstico genético • Características inmunohistoquímicas y citogenéticas de los tumores
hereditarios • Los genes BRCAX • Conclusiones
GENES DE SUSCEPTIBILIDAD IMPLICADOS EN EL CÁNCER DE MAMA Y OVARIO HEREDITARIO 19
INTRODUCCIÓN
Se ha cumplido una década desde la iden-
tificación y clonación de los dos genes
conocidos de susceptibilidad al cáncer de
mama y ovario; BRCA1, localizado en el
cromosoma 17 (17q21) 1 y BRCA2 en el cro-
mosoma 13 (13q12) 2. Durante estos años
se han ido desechando muchos temores
referentes a las implicaciones éticas y
sociales que podía suponer el estudio
genético de las mujeres de riesgo, se ha
obtenido un amplio conocimiento acerca
de las características y función de estos
genes y se sigue trabajando intensamente
para poder aplicar estos conocimientos a la
prevención del cáncer en las familias por-
tadoras de alteraciones en los genes
BRCA1 ó BRCA2.
Aunque en un 95% de los casos, el cán-
cer en general y el de mama en particular,
se presenta de forma “aparentemente
esporádica” y a una edad superior a los 55
años, hay alrededor de un 5% de casos, en
los que el cáncer de mama aparece en
varios miembros de una familia a lo largo
de varias generaciones (Figura 1). A este
grupo lo conocemos como cáncer familiar
y el origen de esta susceptibilidad hereda-
da reside frecuentemente en la mutación
de uno de los dos genes identificados hasta
el momento, BRCA1 o BRCA2. La presen-
cia de estas mutaciones es suficiente para
que los individuos portadores presenten
una susceptibilidad muy alta para desarro-
llar cáncer de mama y otros tumores rela-
cionados, como cáncer de ovario o prósta-
ta. Esto da lugar a un patrón en el que el
20 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
Figura 1 Familia portadora de mutación germinal en el gen BRCA1.
cáncer aparece como un carácter que se
hereda de forma autosómica dominante.
Además, se observan otras características,
como la aparición del tumor a edades tem-
pranas o la presencia de bilateralidad en
caso de que el cáncer afecte a órganos
pares.
Inicialmente se pensó que estos dos
genes explicarían casi el 100% de los casos
de cáncer de mama y/u ovario familiar;
además BRCA1 estaría más implicado en
las familias que presentan cáncer de mama
y ovario, mientras que BRCA2 se asociaría
con la aparición de cáncer de mama en
varones. Este porcentaje fue muy sobrees-
timado, debido al sesgo que existió en un
primer momento a la hora de seleccionar
familias para la búsqueda de los genes, ya
que estas familias tenían una gran carga de
casos de cáncer que no se corresponde con
lo que habitualmente se puede ver en las
consultas de genética. De los numerosos
estudios epidemiológicos que se han reali-
zado durante estos años en distintas pobla-
ciones, incluyendo la española 3, 4, se ha
concluido que tan sólo un 30% de casos de
cáncer de mama u ovario hereditario son
atribuibles a mutaciones en estos dos
genes, una cifra que se ajusta más a la rea-
lidad. El 70% restante no se explican por
mutaciones en estos dos genes, y una de
las principales líneas de investigación en
este campo es la búsqueda de otros genes
que puedan explicar al menos parte de ese
amplio porcentaje de casos.
En estos años son varios los genes que
se han valorado como potenciales respon-
sables de los casos de cáncer de mama
hereditario no asociados a BRCA1/2, algu-
nos ejemplos son PTEN, P53, STK11 o
ATM. Sin embargo, todos ellos se asocian a
síndromes de cáncer hereditario más com-
plejos, en los que puede aparecer el cáncer
de mama, pero ninguno de ellos se puede
considerar como un nuevo gen BRCA. La
identificación de nuevos genes de suscep-
tibilidad es muy importante para ofrecer
un mejor y más acertado consejo genético a
estas familias.
CRITERIOS DE SELECCIÓN
El análisis genético de BRCA1 y BRCA2 es
laborioso y complejo, ya que son genes
grandes y pocas las familias en las que
finalmente se identifica una mutación. Por
ello es necesario realizar una selección
GENES DE SUSCEPTIBILIDAD IMPLICADOS EN EL CÁNCER DE MAMA Y OVARIO HEREDITARIO 21
muy precisa de aquellas que se pueden
considerar realmente de alto riesgo y en las
que está indicado el estudio. Aunque los
criterios pueden ser ligeramente variables,
en general se contempla una de las
siguientes opciones:
1. Familias en las que hay al menos tres
mujeres con cáncer de mama y/u
ovario y al menos una de ellas diag-
nosticada antes de los 50 años.
2. Familias en las que hay dos mujeres
con cáncer de mama, al menos una
diagnosticada antes de los 50 años y
al menos un caso de aparición de un
segundo tumor (cáncer de mama con-
tralateral, cáncer de ovario, etc.).
3. Familias en las que hay al menos una
mujer y un varón afectados de cáncer
de mama.
4. Familiares de un probandus portador
de mutación en BRCA1 ó BRCA2.
5. Mujeres con cáncer de mama/ovario
con o sin antecedentes, pero de ori-
gen judío.
En todos estos casos está recomendado
el estudio completo de los genes BRCA1 y
BRCA2 ya que las probabilidades de
encontrar mutación es alta. En España, en
el primer caso, la probabilidad oscila entre
un 15% (3 afectadas) hasta un 25% (5 ó más
afectadas). El porcentaje sube a más de un
50% de probabilidades de encontrar una
mutación en BRCA1 cuando aparecen
casos de cáncer de mama y ovario en la
familia y similar para BRCA2 en el caso de
que haya varones afectados. En el caso de
mujeres con antecedentes judíos, no pode-
mos hablar de porcentajes concretos, sino
de la existencia de tres mutaciones especí-
ficas, dos en BRCA1 (185delAG y
5382insC) y una en BRCA2 (6174delT) que
presentan una frecuencia muy alta en la
población judía Ashkenazi 5 y que son res-
ponsables de la mayoría de los casos de
cáncer de mama hereditario presentes en
esta población. La alta frecuencia de estas
mutaciones es debida a un “efecto funda-
dor”, por el cual en una población geográ-
fica o culturalmente aislada, en la que exis-
te un alto índice de endogamia, una altera-
ción genética aparece y se expande. En
estos casos excepcionales, el estudio gené-
tico se simplifica enormemente, ya que no
es necesario estudiar los genes enteros sino
las mutaciones específicas de la población.
Los criterios de selección de familias no
son inflexibles y deben adaptarse a cada
caso concreto. Así, en el caso de familias
con un reducido número de mujeres en
dos o tres generaciones, o mayoritaria-
mente formada por varones, la presencia
de tan sólo dos casos de cáncer de mama
puede llegar a considerarse de alto riesgo.
Se intenta buscar una guía lo más precisa
posible, que nos permita seleccionar de
forma óptima aquellas familias que son
candidatas a estudio. Existen programas,
como el BRCAPro (http://astor.som.
jhmi.edu/BayesMendel/brcapro.html)
que, en base a los datos clínicos de la fami-
lia, calculan la probabilidad de que la
misma esté asociada a una mutación en
BRCA1 ó BRCA2. En este sentido, la
Sociedad Americana de Oncología sugiere
que solo en aquellas familias con posibili-
dad superior al 10% de encontrar muta-
ción estaría indicado el estudio, mientras
que en Inglaterra lo tienen establecido en
el 15%.
Otro factor que puede hacer inclinar la
balanza a la hora de plantear el hacer o
no un estudio genético son los marcado-
res inmunohistoquímicos en el tejido
tumoral. Varios estudios han puesto de
manifiesto que los tumores de mama
hereditarios tienen un patrón inmunohis-
toquímico diferente según su origen
genético (BRCA1, BRCA2 ó BRCAX) 6.
Por ejemplo, los tumores BRCA1 son en
su mayoría de alto grado y receptores
hormonales (RE) negativos; por ello una
mujer de menos de 40 años con cáncer de
mama, con antecedentes familiares y (RE)
negativos en el tumor tiene una alta pro-
22 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
babilidad de ser portadora de una muta-
ción germinal en BRCA1. Asimismo, en el
95% de los cánceres de mama heredita-
rios, la expresión del oncogen HER2 es
negativa y no presenta nunca amplifica-
ción del mismo; por ello una mujer joven
con antecedentes familiares pero que en
el tumor tiene (RE) positivos y también es
positivo para HER2, no sería candidata a
estudio dado que la probabilidad de ser
portadora de mutación en BRCA1 ó
BRCA2 es menor del 5%.
PENETRANCIA DE LAS MUTACIONES
EN LOS GENES BRCA1/2
La persona que es portadora de una muta-
ción germinal en BRCA1 ó BRCA2, tiene
un riesgo alto de desarrollar un cáncer,
pero este riesgo, al que en lenguaje genéti-
co hemos convenido en llamar penetran-
cia, no es del 100%. La penetrancia de estas
mutaciones es variable y depende del tipo
de mutación y de la población analizada 7.
En general, podemos hablar de un riesgo
para desarrollar cáncer de mama a lo largo
de la vida que puede variar entre 45 y 80%
para portadoras de mutaciones en BRCA1
ó BRCA2. Para cáncer de ovario el riesgo
oscila entre el 20-40% y 10-20% para porta-
doras de mutaciones en BRCA1 y BRCA2,
respectivamente. Por otra parte, cada uno
de los genes se asocia con un pequeño
incremento en el riesgo para desarrollar
otro tipo de tumores, como cáncer de
mama en varones, cáncer de próstata o
cáncer de páncreas, en el caso de BRCA2.
Las curvas de riesgo son además depen-
dientes de la edad, en el caso de BRCA1 el
riesgo crecería notablemente hasta los 50
años (mas del 60-70% de los casos) entran-
do después la curva en una meseta, mien-
tras que para BRCA2, el porcentaje de
mujeres con tumores a los 50 años sería del
40%, experimentando una subida expo-
nencial a partir de esa edad. Tener una esti-
mación exacta de la penetrancia es de gran
importancia a la hora de valorar medidas
terapéuticas a tomar cuando se detecta una
mutación; la edad puede ser crítica en el
momento de decidir la estrategia a seguir,
hacia una cirugía profiláctica o hacia una
vigilancia periódica.
Los estudios de penetrancia son objeto
de discusión, ya que las cifras dependen
de la población analizada y de la forma de
seleccionar los casos con mutación. El
método ideal sería recoger una cohorte de
portadores sanos, en los que se hiciera un
seguimiento durante un período de al
menos 10 años y se estableciera la tasa de
aparición de tumores 8. La realidad es que
los distintos estudios de penetrancia que
se han realizado hasta el momento varían.
Desde realizar un cribado genético en
mujeres con cáncer de mama no seleccio-
nadas o incluso mujeres de la población
general y una vez identificadas las porta-
doras de mutación valorar su historia
familiar, a enfocarlo directamente a fami-
lias de alto riesgo ya seleccionadas. En el
primer caso, la dificultad reside en obtener
un número suficiente de mujeres portado-
ras y en el segundo en que el riesgo se
puede sobreestimar, ya que se parte de
familias seleccionadas que presentan de
entrada un alto número de casos de cáncer
de mama.
Además de estas diferencias en cuanto
al método de estimación, la penetrancia
variable es un fenómeno de interés en el
que intervienen al menos tres factores
conocidos:
- El tipo y localización de la mutación
dentro del gen, que hace que los efectos
sobre la proteína final puedan ser más o
menos severos. Hay mutaciones que van a
provocar un truncamiento total de la pro-
teína, otras que van a afectar a la estabili-
dad del ARN, otras que van a modificar
ligeramente el producto proteico final, etc.
- Factores exógenos. Muchos son los
factores que pueden acelerar o retrasar el
GENES DE SUSCEPTIBILIDAD IMPLICADOS EN EL CÁNCER DE MAMA Y OVARIO HEREDITARIO 23
desarrollo de un tumor. Los más significa-
tivos y confirmados en el caso de los
BRCAs, son los anticonceptivos orales
tomados durante 5 años, que pueden redu-
cir el riesgo de cáncer de ovario hasta el
50%, aunque sus efectos sobre el cáncer de
mama son contradictorios. Los embarazos
son un factor de riesgo en las mujeres por-
tadoras de BRCAs al contrario de lo que
ocurre en la población general. Esto se
debe a que los BRCAs son genes que inter-
vienen en la reparación del ADN y cuando
están alterados disminuye su función pro-
vocando un mayor acúmulo de daño gené-
tico 9. En los embarazos aumenta la prolife-
ración celular en mama, útero, ovario etc.,
produciéndose un mayor incremento del
daño celular con la consiguiente repercu-
sión. La exposición a rayos X es otro
importante factor de riesgo. Se calcula que
aquellas mujeres que han recibido al
menos 5 placas de rayos y son portadoras
de mutación en BRCA, tienen un riesgo
tres veces superior al de aquellas mujeres
con mutación que no han recibido radia-
ción. Este riesgo es especialmente notable
en las mujeres menores de 20 años, que
llega a ser 5 veces superior.
- Genes modificadores. Los genes
modificadores son aquellos que pueden
alterar el efecto de un gen de alta suscep-
tibilidad como BRCA1 ó BRCA2. En este
caso los estudios son complicados ya que
se requiere un elevado número de fami-
lias portadoras de mutación, con varios
miembros estudiados y controlados. En
los últimos años han aparecido diferentes
trabajos que sugieren que determinados
genes podrían modificar el riesgo para el
desarrollo de cáncer de mama o de ova-
rio. No obstante, solo un gen, RAD51 ha
sido validado en diferentes estudios,
encontrándose una mayor probabilidad
de desarrollar cáncer de mama en los
portadores de mutación BRCA2 que, ade-
más, portan un polimorfismo en el gen
RAD51 10-12.
Recientemente, se ha sugerido que el
gen P53 podría modificar la edad de apari-
ción del primer tumor en las portadoras de
mutación en BRCA2, ya que se ha observa-
do que aquellos pacientes que presentan
dos polimorfismos de P53 combinados en
un haplotipo determinado tienen una pro-
babilidad mayor de desarrollar cáncer
antes de los 35 años.
PREVALENCIA DE LAS MUTACIONES
EN LOS GENES BRCA1 Y BRCA2
Se estima que una de cada 1.150 a 650 muje-
res de la población general, en los distintos
países, son portadoras de mutación en
BRCA1 ó BRCA2. En nuestro país, aunque
no disponemos de datos sobre prevalencia,
se puede estimar que una de cada 500
mujeres puede ser portadora de alteración
en alguno de los dos genes, teniendo en
cuenta que solo el 25% de las familias con
cáncer de mama y ovario de alto riesgo,
son portadoras de mutación. Esto significa
que alrededor de 40.000 mujeres van a
tener una mutación de las que poco más
del 10% ha sido identificado. La prevalen-
cia de mutaciones es mayor en la pobla-
ción judía Ashkenazi (2,5% en la población
general) y algo parecido ocurre en la
población islandesa, en la que existe una
sola mutación en BRCA2, 999delT, que es
responsable de la mayoría de los casos de
cáncer de mama/ovario hereditario. Otras
poblaciones con mutaciones fundadoras
son la holandesa, finlandesa o alemana, en
las que también existen mutaciones muy
frecuentes. En el caso de la población espa-
ñola no existe una mutación fundadora
aunque sí nueve mutaciones recurrentes,
cinco en BRCA1 y cuatro en BRCA2, que se
presentan en aproximadamente la mitad
de nuestras familias con mutación 13. Una
de las mutaciones más frecuentes en nues-
tra población es la mutación 185delAG en
BRCA1, una de las mutaciones de pobla-
24 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA

ción judía. La presencia de esta mutación
en la población española indica que su ori-
gen es anterior a la separación de los judíos
Ashkenazi de los Sefardíes, que son los que
se establecieron en España durante el siglo
III d.C. 3. Otras mutaciones recurrentes de
nuestro país son exclusivas de determina-
das zonas geográficas, como la mutación
330A>G en BRCA1 que aparece solamente
en la población gallega 14. Estos hallazgos,
facilitan en ocasiones los estudios genéti-
cos, ya que antes de empezar el estudio
completo de los genes se puede realizar un
estudio preliminar con estas mutaciones
más recurrentes.
inactivadas para que éste pierda totalmen-
te su función. En los casos de cáncer fami-
liar, una de las mutaciones se encuentra en
línea germinal y se transmite de genera-
ción en generación, confiriendo a los por-
tadores una susceptibilidad a padecer el
cáncer que se hereda de forma autosómica
dominante. La segunda copia se altera en
el ámbito somático y es entonces cuando se
produce el tumor. En los casos de cáncer
esporádico, las dos mutaciones ocurrirían
en una misma célula.
El hecho de que se tengan que alterar las
dos copias del gen para que se produzca el
tumor, explicaría muchas de las caracterís-
ticas de los cánceres hereditarios, indepen-

LOS GENES BRCA SON SUPRESORES

DE TUMORES

BRCA1 y BRCA2, como la mayoría de los

genes implicados en síndromes de cáncer
hereditario, pertenecen al grupo de los
genes supresores de tumores. Clásicamente,
se considera que este tipo de genes codifica
paraproteínas que regulan negativamente
el ciclo celular, bien inhibiendo el creci-
miento o promoviendo la muerte celular.
De esta forma, si algún mecanismo muta-
cional provoca una pérdida de función de
los mismos en una célula determinada, ésta
podría sufrir una proliferación descontrola-
da y adquirir un fenotipo tumoral. En los
últimos años se ha descrito un nuevo grupo
de genes supresores cuya función es el
mantenimiento de la integridad genómica.
Estos genes, si bien no promueven la inicia-
ción del tumor directamente, provocan un
incremento de mutaciones en otros genes
que sí controlan directamente el ciclo. Figura 2 Modelo de actuación de los Genes
Parece que los genes BRCA pertenecen e Supresores de Tumores. El hijo hereda de su
madre una copia mutada del gen, que se
este segundo grupo.
encontrará de manera constitucional en todas
El modelo de actuación de los genes sus células; la copia "sana" heredada del
supresores de tumores fue descrito por padre, es suficiente para mantener la función.
Knudson en 1971 15 y se ha mantenido En la célula tumoral se produce una pérdida
hasta la actualidad. Según este modelo, las de heterozigosidad que conlleva una
dos copias del gen supresor deben estar inactivación total del gen.
GENES DE SUSCEPTIBILIDAD IMPLICADOS EN EL CÁNCER DE MAMA Y OVARIO HEREDITARIO 25
dientemente del órgano afectado, ya que
una persona podría ser portadora del gen
mutado pero, si no ocurre la segunda
mutación, no desarrollaría la enfermedad.
Por otro lado, explicaría la bilateralidad
del tumor que presentan muchas mujeres
en el caso del cáncer de mama y el mayor
riesgo de otros cánceres, ya que al tener
desde el nacimiento la mutación presente,
es más fácil que se produzca la segunda
mutación en la otra mama, en los ovarios,
o en algún otro órgano susceptible al desa-
rrollo tumoral. Los estudios realizados en
el tumor para analizar los mecanismos
genéticos de esa segunda mutación, han
mostrado que en el 90% de los casos el
fenómeno se produce como consecuencia
de una pérdida alélica del gen BRCA, total
o parcial. En un pequeño grupo, el meca-
nismo de inactivación se produce por fenó-
menos epigenéticos (metilación) y el resto
se debería a una mutación genética del
segundo alelo.
No se sabe por qué la alteración de los
genes BRCA1/2 provoca específicamente
tumores de mama y ovario, ya que la fun-
ción de estos genes parece ser mucho más
ubicua, pero se podría afirmar que los fac-
tores hormonales y la división celular juga-
rían un papel importante. El papel de los
estrógenos como factor de riesgo es indu-
dable en los casos de cáncer de mama here-
ditario. El 80% de los casos se manifiestan
antes de los 50 años, especialmente en las
portadoras de BRCA1, decayendo la inci-
dencia a partir de esa edad, cuando los
estrógenos disminuyen. Finalmente, se ha
podido constatar que los anticonceptivos
orales tomados durante 5 años y la ooforec-
tomía profiláctica, reducen la incidencia de
cáncer de ovario y mama, respectivamente.
Con respecto a la división celular, ésta se
hace más frecuente en determinados perío-
dos de la mujer, en la juventud, embarazos
o menstruaciones y no hay que olvidar que
en cada división celular se producen erro-
res que deben ser reparados por genes
como BRCA1 y BRCA2. Si éstos no funcio-
nan a la perfección, se acumula el daño
genético incrementando las probabilidades
de que se produzca una segunda mutación.
ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LOS
GENES BRCA
Los BRCA son genes que presentan
muchas semejanzas desde el punto de
vista genético, a pesar de no tener evoluti-
vamente nada en común. BRCA1 consta de
24 exones que codifican para una proteína
de 1.863 aminoácidos (aa), mientras que
BRCA2 tiene el doble de tamaño, con 27
exones que dan lugar a una proteína de
3.418 aa. Ambos tienen un exón central, el
exón 11, que representa la mitad del tama-
ño de todo el gen. Desde el punto de vista
proteico, BRCA1 y 2 presentan varios
dominios de unión con diferentes proteí-
nas como ATM, RAD51 y P53, que han lle-
vado a clarificar muchas de sus funciones,
entre las cuales destaca la de reparación
del ADN.
Las funciones de ambos genes han ido
conociéndose a lo largo de estos años y
hoy sabemos que BRCA1 es uno de los
genes más activos que se conocen.
Participa en diversos procesos tan vitales
para la célula como son la trascripción de
genes, la remodelación de la cromatina, la
señalización del daño genético, la parada
del ciclo celular, cuando existe daño gené-
tico y varios de los mecanismos de repara-
ción del ADN, entre los que cabría destacar
el de reparación de roturas de ADN de
cadena doble, mediante recombinación
entre cromosomas homólogos. Es en este
último mecanismo en el que BRCA2 tiene
también un papel fundamental y muy
específico, ya que es el encargado de reclu-
tar y transportar a RAD51 al sitio donde se
ha producido el daño genético, para que
realice el intercambio de material genético
necesario para la reparación.
26 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
Figura 3 Esquema de la interacción entre los
genes BRCA y los genes de la AF en el
mecanismo de reparación del ADN. (Imagen
tomada de Witt y Answorth 18).
Recientemente se ha descrito una nueva
función de BRCA1 en la replicación del
ADN, ampliando con ello el espectro de
sus funciones 16. Quizá uno de los puntos
de mayor interés en los últimos años radi-
ca en la relación entre BRCA2 y los genes
de la Anemia de Fanconi (AF). La AF es
una enfermedad genética, recesiva, que
afecta a los niños y que se caracteriza por
una severa anemia congénita que en algu-
nos casos puede llegar a desembocar en
una leucemia. Se conocen hasta el momen-
to 8 genes diferentes implicados en dicha
enfermedad. Estos genes participan tam-
bién en la reparación del ADN y su defec-
to conduce a la clínica mencionada y a un
daño severo del ADN que se visualiza en
forma de roturas cromosómicas. Los genes
FANCA, C, D1, D2, E, F, G y L, se encuen-
tran formando un complejo que es activa-
do por ATM cuando se produce un daño
en el ADN. Esa activación provoca que
FANCL ubiquitine a la forma FANCD2,
que junto con otros genes contribuirá a for-
mar el foco de reparación del ADN en el
núcleo con BRCA2, RAD51 y el resto del
complejo. Lo que se ha podido demostrar
es que una de las formas de AF, la D1, es en
realidad el gen BRCA2 17. Cuando BRCA2
se encuentra constitucionalmente mutado
en sus dos copias, da lugar a una nueva
forma de AF en la que, además de tener la
típica clínica de Fanconi, las mujeres con
una sola copia mutada tendrán un mayor
riesgo de desarrollar cáncer de mama y
ovario.
DIAGNÓSTICO GENÉTICO
Los BRCA son genes de gran tamaño que,
en general, carecen de regiones calientes
donde se puedan acumular las mutacio-
nes. En la base de datos del Breast Cancer
Linkage Consortium (http://research.-
nhgri.nih.gov/bic/), se han registrado más
de 1.000 mutaciones diferentes para cada
uno de los genes, además de otros tantos
polimorfismos y variantes de significado
incierto. Por ese motivo, el estudio de los
genes es largo y complejo requiriendo
semanas su completo análisis. Son varias y
diferentes las técnicas que se utilizan para
obtener un rápido y eficaz análisis aunque
éstas van a depender de la infraestructura
y características de los laboratorios. La
secuenciación es una excelente tecnología
con una altísima sensibilidad ya que prác-
ticamente identifica el 100% de las muta-
ciones. Es una técnica eficaz cuando se tra-
baja con un reducido número de muestras,
ya que se necesita un alto número de ceba-
dores para analizar por completo el gen y
esto puede retardar el análisis y la inter-
pretación de los resultados. Las técnicas de
cribado basadas en la movilidad del ADN,
como son la SSCP (Single Strand
Conformation Polymorphism) o CSGE (Con-
formation Sensitive Gen Electroforesis), son
otras alternativas muy utilizadas en un
buen número de laboratorios. Se basan en
GENES DE SUSCEPTIBILIDAD IMPLICADOS EN EL CÁNCER DE MAMA Y OVARIO HEREDITARIO 27
la diferente conformación que adquieren
las hebras de ADN cuando presentan alte-
raciones en su secuencia, que provoca un
cambio de movilidad cuando se someten a
electroforesis en geles de poliacrilamida.
Así, las muestras que tienen el mismo
patrón genético migrarán de la misma
manera en un gel de poliacrilamida, mien-
tras que las que presenten un patrón dife-
rente migrarán a distinta velocidad.
Cuando se observa un patrón anómalo, esa
muestra concreta se secuencia y se analiza
el patrón genético que presenta. Estas téc-
nicas permiten estudiar muestras a un bajo
costo pero su sensibilidad para detectar
mutaciones oscila entre el 80-90%.
Actualmente se han desarrollado métodos
de cribado mas automatizados, como el
DHPLC (cromatografía líquida desnatura-
lizante de alto rendimiento) basados en
esas mismas variables, que permiten anali-
zar un importante número de muestras
con una sensibilidad superior al 98%.
La mayoría de las mutaciones que se
encuentran en los genes BRCA son peque-
ñas deleciones o inserciones de algunos
nucleótidos, que van a generar un codon
de parada por cambio en el marco de lectu-
ra de aminoácidos (mutaciones tipo frames-
hift). Estas mutaciones son claramente
patogénicas, ya que lo que finalmente pro-
vocan es un truncamiento de la proteína
final que se vuelve incapaz de realizar su
función. Sin embargo, en otras ocasiones,
se producen mutaciones puntuales de
cambio de nucleótido, que dan lugar a un
cambio de aminoácido en la proteína, que
no se sabe con exactitud qué repercusión
puede tener. Cuando estos cambios apare-
cen también en la población general, con
una frecuencia superior al 1%, se conocen
como polimorfismos genéticos y no deben
considerarse deletéreos. Cuando no apare-
cen en la población general, se denominan
variantes de significado desconocido
(VSD), ya que no se puede afirmar que sea
una mutación deletérea o que sea un poli-
morfismo. El estudio de la segregación de
estas VSD, en diferentes miembros de la
familia, que presenten cáncer de mama, es
la mejor manera de confirmar o descartar
la implicación del cambio. Si todos los
miembros afectados de las distintas gene-
raciones presentan el cambio, se trataría de
una mutación, mientras que si lo presentan
tanto afectados como sanos, se trataría de
un polimorfismo. Desgraciadamente, en la
mayoría de los casos, no se dispone del
suficiente número de miembros de la fami-
lia como para confirmar el significado de
estas variantes y hay que utilizar otras
aproximaciones que pocas veces son con-
cluyentes. Estos casos son problemáticos y
dificultan en muchas ocasiones el poder
ofrecer a las familias portadoras un conse-
jo genético adecuado.
CARACTERÍSTICAS
INMUNOHISTOQUÍMICAS Y
CITOGENÉTICAS DE LOS TUMORES
HEREDITARIOS
En estos últimos años se han ido definien-
do las características inmunohistoquímicas
asociadas a los tumores de pacientes porta-
dores de mutación en BRCA1 ó BRCA2.
Como hemos apuntado al principio del
capítulo, esto está permitiendo contribuir a
una mejor selección de los casos candida-
tos a estudio genético en coordinación con
las características familiares.
Los tumores BRCA1 son en general de
grado 3, con una alta tasa de proliferación
(Ki67 positivos), suelen presentar mutacio-
nes en P53, que se asocian a un alto porcen-
taje de casos positivos para P53 y especial-
mente van a ser negativos para los RE y
RPg, en la mayoría de los casos. Asimismo,
no van a presentar nunca sobreexpresión
de HER2 ni amplificación del mismo,
mediante hibridación in situ fluorescente. A
estas características habría que añadir alte-
raciones del ciclo celular que se manifiestan
28 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
por una baja expresión de los inhibidores
del ciclo P16, P27 y en muchos casos sobre-
expresión de las ciclinas E y A. Finalmente,
van a presentar positividad para una serie
de marcadores basales como son CK5/6 y
14. Este perfil permite diferenciar, desde el
laboratorio de anatomía patológica, aque-
llos casos candidatos a estudio de los genes
BRCA, ya que la probabilidad de encontrar
mutación en tumores con estos marcadores
es muy elevada, si a ello se añade una his-
toria familiar de cáncer.
Los tumores BRCA2, por el contrario,
tienen un perfil opuesto; son tumores de
grado intermedio, positivos para los recep-
tores hormonales; con baja tasa de prolife-
ración y un bajo porcentaje de casos con
expresión en P53; los marcadores de ciclo
celular son opuestos a los anteriores, con
expresión de ciclina D1, y finalmente tie-
nen marcadores de tipo luminal (CK8 posi-
tivos). Este perfil es muy semejante al de
los tumores esporádicos y sobre todo al de
los tumores familiares sin mutación en los
genes BRCA1 y 2, por ello la selección de
estos tumores, desde un punto de vista
IHQ, ha sido hasta el momento imposible.
Recientemente se ha identificado un mar-
cador de reparación asociado a los BRCA2,
que es RAD51. RAD51 se presenta sobre-
expresado en el citoplasma de los tumores
BRCA2 en un 50% de los casos, mientras
que en los tumores BRCA1 y en los no
BRCA1/2 la expresión se localiza en el
núcleo de las células 19. Ello es debido a la
relación entre BRCA2 y RAD51. Si el pri-
mero está mutado no puede transportar a
RAD51 al núcleo, quedando concentrado
en el citoplasma. Por el contrario, cuando
no está mutado, realiza su función normal
y se acumula en el núcleo. Este marcador
puede ser de gran interés en la selección de
casos candidatos a estudio molecular.
En resumen, si un tumor presenta
expresión del oncogen HER2, no se debe-
ría realizar un estudio genético ya que más
del 95% de los tumores hereditarios no
presenta expresión de este gen. Aquellos
casos negativos para los RE, de alto grado
y con expresión de marcadores basales,
deben ser estudiados para BRCA1.
Finalmente, los tumores con expresión
positiva de RAD51 en el citoplasma y posi-
tivos para RE, son candidatos a estudio de
BRCA2.
Desde el punto de vista citogenético
estos tumores han sido poco estudiados
debido a la dificultad en obtener material
tumoral para la realización de los estudios
cromosómicos. Por ello se estudian con
técnicas de hibridación comparativa del
genoma (CGH) que se pueden realizar
tanto con material fresco como parafinado.
Estos estudios han mostrado que los tumo-
res hereditarios BRCA1 tienen un mayor
número de reestructuraciones cromosómi-
cas que los BRCA2 y un patrón de CGH
diferente indicando la implicación de dife-
rentes genes en la progresión tumoral en
cada uno de ellos. Recientemente, se ha
podido demostrar cómo los tumores here-
ditarios, con o sin mutación en los genes
BRCA, tienen dos grandes vías de amplifi-
cación genética. Una de ellas es a través de
amplificaciones en 8q y 17q mientras que
la otra presenta amplificaciones en 13q. En
la primera se encuentran la mayoría de los
tumores BRCA1 y aquellos otros tumores
con marcadores RE negativos y marcado-
res basales, mientras que en la segunda se
incluirían la mayoría de los tumores
BRCA2 y BRCAX y aquellos con RE positi-
vos y marcadores luminales. Estos datos
indicarían que la mutación inicial en
BRCA1 o en BRCA2 está determinando la
evolución posterior tumoral que van a
tener los tumores.
LOS GENES BRCAX
El hecho de que solo el 30% de los tumo-
res hereditarios presenta mutación en
BRCA1 o en BRCA2 indica que en el 70%
GENES DE SUSCEPTIBILIDAD IMPLICADOS EN EL CÁNCER DE MAMA Y OVARIO HEREDITARIO 29
restante existen otros genes alterados que
son causantes de la susceptibilidad. Estos
genes se conocen genéricamente como
BRCAX y su búsqueda es actualmente una
prioridad. Mediante estudios de ligamien-
to a través de todo el genoma, utilizando
marcadores microsatélites, se han identifi-
cado tres regiones candidatas. La primera
de ellas la 8p12, la segunda la 13q21 y la
tercera la 2q32 20. Aunque las dos primeras
fueron descartadas utilizando amplias
series de familias sin mutación 8, 21, la terce-
ra región no ha sido hasta el momento vali-
dada. El hecho de que tras varios años no
se haya podido identificar un tercer gen
(BRCA3) que explique el porcentaje de
familias con alta incidencia de cáncer de
mama en las que no se descubre mutación,
sugiere que no debe existir un único gen
BRCAX, sino varios, cada uno de ellos res-
ponsable de un bajo porcentaje de familias
con cáncer de mama y ovario. También
puede ser debido a que sean genes de baja
penetrancia que, combinados entre sí,
darían un exceso de riesgo en las familias
portadoras de los mismos. Este modelo se
conoce como poligénico y su existencia se
ha visto reforzada con la identificación de
una mutación, 1100delC, en el gen CHEK2,
que se ha identificado como variante de
baja penetrancia, mayoritariamente en
familias con cáncer de mama del norte de
Europa 22. Una vez más, este factor es
dependiente de la población analizada, ya
que esta misma variante no está presente
en la población española 23 y, en general, en
países mediterráneos.
CONCLUSIONES
A lo largo de una década se ha avanzado
en el conocimiento de las bases genéticas
del cáncer de mama y ovario hereditario.
Se han desarrollado nuevas tecnologías
que permiten realizar el estudio de los
genes en un tiempo relativamente corto y
hacerlas accesibles a muchos laborato-
rios. Quedan por definir otros apartados
que giran en torno a los genes BRCAX, a
conocer los factores exógenos y genéticos
que modulan el fenotipo tumoral y al
desarrollo de fármacos encaminados a
evitar la aparición del tumor en mujeres
portadoras. El desarrollo de unidades de
alto riesgo y una mayor colaboración
entre investigadores clínicos, básicos y la
industria farmacéutica pueden facilitar
esta tarea.
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GENES DE SUSCEPTIBILIDAD IMPLICADOS EN EL CÁNCER DE MAMA Y OVARIO HEREDITARIO 31

BRCA1 or BRCA2 mutations. Nat Genet
2002; 31(1):55-59.
23. Osorio A, Rodríguez-López R, Díez O, de la
Hoya M, Ignacio Martínez J, Vega A,
Esteban-Cardeñosa E, Alonso C, Caldes T,
Benítez J. The breast cancer low-penetrance
allele 1100delC in the CHEK2 gene is not
present in Spanish familial breast cancer
population. Int J Cancer 2004; 108(1):54-6.
2
Consejo genético en el cáncer de
mama
Miguel Urioste Azcorra
Unidad de Cáncer Familiar
Programa de Genética del Cáncer Humano
Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), Madrid

CONTENIDOS: • Introducción • Identificación de las formas familiares y hereditarias del

cáncer de mama • Selección de familias • Estimación del riesgo de cáncer en portadores de
mutaciones germinales en los genes BRCA1 y BRCA2 • Factores modificadores del riesgo
• Apoyo psicológico • Manejo clínico de portadores de mutaciones en BRCA1 y BRCA2
 CONSEJO GENÉTICO EN EL CÁNCER DE MAMA 35
INTRODUCCIÓN
El consejo genético es el proceso por el que
un paciente y sus familiares a riesgo para
una enfermedad que puede ser hereditaria,
son informados de las consecuencias de la
enfermedad, la probabilidad de desarro-
llarla y de transmitirla y de las posibilida-
des de prevención 1. El consejo genético es
un proceso asociado a las enfermedades
genéticas. La gran mayoría de las enferme-
dades humanas tienen un componente
genético. Sin embargo, el término “enfer-
medad genética” se reserva para referirse a
aquellas en las que existe un error genético
mayor cuya sola presencia es suficiente
para determinar la aparición de la sintoma-
tología. Las enfermedades genéticas tienen
su origen en alteraciones de un solo gen
(monogénicas), o del número o la estruc-
tura de algún cromosoma. En otro tipo de
enfermedades, el componente genético no
viene determinado por una mutación en un
único gen, sino por variantes en un conjun-
to de genes que interactúan con factores
ambientales. Son las enfermedades multi-
factoriales, con una etiología compleja y
dentro de las que se encuentran las patolo-
gías más comunes como son la hiperten-
sión arterial, la diabetes o el cáncer.
Muchas enfermedades genéticas suelen
ser heredables; es decir, se transmiten en la
familia a través de los gametos de los
padres. Además, suelen ser congénitas: se
manifiestan y, por tanto, se van a poder
diagnosticar en el momento del nacimien-
to. Pero “hereditario”, “genético” y “congé-
nito” no son términos intercambiables. El
cáncer es una enfermedad genética: cam-
bios en los cromosomas y en los genes, con
un efecto acumulativo, van a tener graves
consecuencias en el control de funciones
esenciales de una célula y de toda su proge-
nie. Estos cambios ocurren en el ámbito
36 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
somático, no afectando a la línea germinal
del individuo. Por ello, la mayoría de los
cánceres no son hereditarios. Por otro lado,
también la mayoría de los cánceres ocurren
en la edad adulta, es decir, no es una enfer-
medad congénita. En resumen, el cáncer es
una enfermedad genética, en la mayoría de
los casos no heredable y también en la
mayoría de los casos, no congénita.
Además de la heredabilidad (de acuer-
do a patrones de herencia conocidos), hay
que tener presente que una característica
de las enfermedades genéticas es que pue-
den recurrir en la familia. Por esta razón,
existen responsabilidades adicionales en el
manejo clínico de los pacientes. Hay que
informar al paciente o a la familia, que la
enfermedad puede volver a aparecer en
otros miembros, y de los métodos disponi-
bles para prevenir la recurrencia o al
menos reducir el riesgo.
El manejo clínico de los cánceres heredi-
tarios requiere la introducción de nuevos
elementos, como es el consejo genético,
mediante el que se realiza la evaluación
individual del riesgo para cada miembro
de la familia afectada y las determinacio-
nes genéticas. Mediante el consejo genéti-
co, los pacientes con predisposición here-
ditaria al cáncer reciben información sobre:
1. La probabilidad de presentar una neo-
plasia.
2. La probabilidad de transmitir a su
descendencia la predisposición al
cáncer y la probabilidad que tienen
éstos de desarrollar una neoplasia.
3. El pronóstico, las estrategias de cara a
la detección precoz y el abordaje
terapéutico más adecuado.
IDENTIFICACIÓN DE LAS FORMAS
FAMILIARES Y HEREDITARIAS DEL
CÁNCER DE MAMA
La mayoría de los cánceres es de aparición
esporádica, y hay un 5-10% que tiene una
base hereditaria. En el cáncer de mama, la
historia familiar positiva es un importante
factor de riesgo. Se ha estimado que el 5-
10% de todos los tumores es hereditario y
está asociado a mutaciones en genes que
muestran una herencia autosómica domi-
nante y una elevada penetrancia. Estos
genes son BRCA1 (OMIM# 113705 http:
//www.ncbi.nlm.nih.gov/ entrez/dispo-
mim.cgi?id=113705) y BRCA2 (OMIM#
600185 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/
entrez/dispomim.cgi?id=600185) princi-
palmente, si bien otros genes como TP53,
PTEN o STK11, también son responsables
de algunas familias con formas heredita-
rias de cáncer de mama 2. BRCA1 fue iden-
tificado en 1994 3 y su localización cromo-
sómica es 17q21; mientras que BRCA2 fue
descubierto un año después 4 y se encuen-
tra en 13q12. Un árbol familiar típico de
una familia con mutación en el gen BRCA1
se muestra en la Figura 1. Además de los
casos hereditarios, otro 15-20% de los
tumores de mama ocurre en mujeres con
una historia familiar positiva pero en
cuyas familias no se observa un claro
patrón de herencia. Probablemente estos
casos familiares sean consecuencia de la
combinación de otros factores genéticos
con factores ambientales 5.
El Collaborative Group on Hormonal
Factors in Breast Cancer (2001) y Nelson y
col 6, 7, revisaron la información de 52 estu-
dios epidemiológicos que incluían más de
100.000 mujeres sin cáncer de mama, para
estimar sus riesgos en relación con sus
antecedentes familiares. Clasificaron las
familias en tres grupos: a) riesgo prome-
dio: mujeres sin parientes de primer grado
afectados por cáncer de mama, que tienen,
como máximo, un pariente de segundo
grado afectado en cada rama familiar; b)
riesgo moderado: mujeres con un familiar
de primer grado o dos de segundo grado
en la misma rama familiar, afectados de
cáncer de mama u ovario; y c) riesgo alto:
mujeres con al menos dos familiares de
 CONSEJO GENÉTICO EN EL CÁNCER DE MAMA 37

Figura 1 Árbol de familia con mutación en el gen BRCA1

Una característica de las familias con cáncer de mama/ovario hereditario es la variabilidad en
la expresión. Dentro de la misma familia hay individuos con cáncer de mama unilateral (I-2, III-3, III-
4) que se manifiesta a edades diferentes, individuos con cáncer de mama bilateral (II-4), e indivi-
duos con cáncer de ovario (III-5). La mutación en el gen BRCA1 en esta familia muestra una pene-
trancia incompleta ya que hay una mujer portadora que no ha desarrollado la enfermedad
(II-2). El cáncer de mama en I-4 constituye una fenocopia pues ha aparecido en una mujer no por-
tadora de la mutación en BRCA1. Obsérvese la diferencia en la edad de aparición de este tumor
esporádico.

primer grado con cáncer de mama o de profesional sobre la posibilidad de encon-

ovario. La distribución de acuerdo a esta
clasificación de los más de 100.000 casos,
mostró que el 92,7% de la población
incluida en el estudio, estaría en lo que lla-
maron riesgo promedio (sería equivalente
al riesgo basal o poblacional), el 6,9% sería
de moderado riesgo, y el 0,4% sería de alto
riesgo de acuerdo con las definiciones
mencionadas.
La identificación de familias de alto ries-
go, es decir con un posible síndrome de
cáncer de mama hereditario, no es una
labor sencilla. Desde un punto de vista clí-
nico, en estas familias pueden observarse
algunas características que deben alertar al
trarse ante un síndrome de cáncer de
mama hereditario. Una edad joven en el
momento del diagnóstico del cáncer joven,
cánceres de mama bilaterales, ocurrencia
de cánceres de mama y de ovario en una
misma persona, historias familiares en las
que aparecen varios casos de cáncer de
mama o casos de cáncer de mama y de
cáncer de ovario, cáncer de mama en una
mujer con antecedentes judíos, etc. 8. Todas
estas características suelen quedar refleja-
das en el árbol familiar cuando la informa-
ción la recoge y la ordena una persona
entrenada en campo del consejo genético
en cáncer hereditario.
38 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
Tabla 1 Características histopatológicas y moleculares de los tumores asociados a
mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2
Fenotipo BRCA1+ **
Morfología Ductal (75%)
Medular atípico (10%)
Carcinoma in situ Raro
Grado Alto (grado 3: 75%)
Receptores estrógenos Negativos (75%)
Receptores progesterona Negativos (75%
Expresión ERBB-2 Negativa (95%)
Expresión p53 Positiva (50%)
Expresión Ciclina D1 Negativa (90%)
Expresión Ciclina E Positiva (50%)
Citoqueratina 5/6 Positiva (45%)
**Tumores de mama asociados a mutaciones germinales en BRCA1
*** Tumores de mama asociados a mutaciones germinales en BRCA2
Modificado de Narod y Foulkes 11 y Palacios y cols 9.
También los tumores de mama asocia-
dos a mutaciones en los genes BRCA1 y
BRCA2 muestran una serie de característi-
cas histopatológicas e inmunohistoquími-
cas que pueden ayudar a identificar posi-
bles casos de cáncer de mama hereditario
(Tabla 1). Los tumores asociados a muta-
ciones en los genes BRCA suelen ser de
crecimiento expansivo y de alto grado
mitótico. Los asociados a mutaciones en
BRCA1 suelen mostrar receptores de estró-
genos y progestágenos negativos, expre-
sión de proteína p53 y sobreexpresión de
las proteínas ciclina A, ciclina E, etc. Por su
parte, en los tumores asociados a mutacio-
nes en el gen BRCA2 los receptores de
estrógenos y progestágenos suelen ser
positivos, no suele haber expresión de p53
y la expresión de ciclina A y ciclina E suele
estar disminuida. Tanto los tumores
BRCA1 como los BRCA2 son Her2 negati-
vos 9-11.
Por último, existe una serie amplia de
modelos matemáticos predictivos en cán-
BRCA2+ ***
Ductal (75%)
Medular atípico (<5%)
Lobulillar más frecuente que en BRCA1
Común
Medio (2: 45%) o alto (3: 45%)
Positivos (75%)
Positivos (75%)
Negativa (95%)
Positiva (40%)
Positiva (60%)
Negativa (65%)
Negativa (90%)
cer de mama. Entre otras aplicaciones,
estos modelos son útiles para identificar
individuos con alto riesgo y pueden ser de
ayuda a la hora de tomar decisiones clíni-
cas en consejo genético. Se basan en el cál-
culo del riesgo absoluto de padecer cáncer
o de la probabilidad de ser portador de
una mutación en alguno de los genes
BRCA. Dentro del primer grupo estarían
los modelos de Gail, de Claus, Tyrer y
otros. En el segundo grupo, de más amplia
utilización, los de Claus, Shattuck-Eidens,
de la Hoya o el más conocido BRCAPRO.
Algunos de estos modelos son de fácil
acceso a través de la web y sus utilidades
han sido recientemente revisadas por
Freedman y col 12.
SELECCIÓN DE FAMILIAS
Las mutaciones en los genes de susceptibi-
lidad mencionados, BRCA1 y BRCA2 prin-
cipalmente, son clínicamente relevantes,
 CONSEJO GENÉTICO EN EL CÁNCER DE MAMA 39
ya que conllevan un incremento muy nota-
ble del riesgo para desarrollar cáncer a lo
largo de la vida. Sin embargo, el estudio de
estos genes no puede realizarse a toda la
población, ni tan siquiera a aquellas perso-
nas afectadas por cáncer de mama. Los
genes BRCA son genes de gran tamaño;
BRCA1 tiene 24 exones que codifican para
una proteína de 1.863 aminoácidos, mien-
tras que BRCA2 tiene 27 exones y una pro-
teína de 3.418 aminoácidos. Además de
este gran tamaño, son genes que carecen
de “puntos calientes”, puntos en los que se
concentrarían las mutaciones, sino que las
mutaciones se distribuyen a lo largo de
toda la secuencia en ambos genes (base de
datos Breast Cancer Information Core
http://research.nhgri.nih.gov/projects/bi
c/Member/index.shtml). Ambas circuns-
tancias, el gran tamaño y la ausencia de
puntos calientes, hacen que el estudio
molecular para la búsqueda de mutaciones
sea laborioso y costoso. Por otro lado, la
agregación familiar en cáncer de mama es
relativamente frecuente y en consecuencia,
el número potencial de familias para estu-
dio de los genes puede llegar a ser muy
elevado. Además, el estudio de estos
genes, como ocurre en otras patologías
genéticas, no está exento de riesgos,
actuando en ocasiones como fuente de
ansiedad y puede plantear dilemas de
orden ético y legal. Por todas estas razo-
nes, la Sociedad Americana de Oncología
Clínica 13, recomienda que el estudio de los
genes de susceptibilidad sólo debe llevarse
a cabo cuando:
1. Existe una historia personal o familiar
sugestiva de predisposición al cáncer.
2. Los resultados que puedan derivarse
del test genético puedan ser interpre-
tados de forma adecuada.
3. Los resultados del test genético sean
de ayuda en el diagnóstico o influyan
en el manejo médico o quirúrgico del
paciente o sus familiares en situación
de riesgo.
Para la selección de las familias que
serán candidatas al estudio de los genes
BRCA, se suelen aplicar una serie de crite-
rios clínicos, consensuados por organiza-
ciones como el National Comprehensive
Cancer Network, American College of Medical
Genetics and New York State y Kaiser
Permanent, revisados recientemente por
Hampel y col 14, que sirven para clasificar
a las familias en diferentes niveles de ries-
go (alto, moderado y bajo) según la proba-
bilidad que tengan de portar una mutación
en alguno de estos genes. Las familias de
alto riesgo, candidatas al estudio completo
de los genes BRCA 1 y 2, son aquellas:
1. Con un caso de cáncer de mama en
una mujer menor de 40 años.
2. Con cáncer de mama y cáncer de ova-
rio en la misma persona a cualquier
edad.
2. Con dos o más casos de cáncer de
mama, si uno de ellos se ha diagnos-
ticado antes de los 50 años o es bilate-
ral.
3. Con un caso de cáncer de mama diag-
nosticado antes de los 50 años o bila-
teral y otro familiar con cáncer de
ovario.
4. Con dos o más casos de cáncer de
mama y al menos uno de ovario.
5. Con dos casos de cáncer de ovario
6. Con un varón con cáncer de mama y
otro caso de cáncer de mama u ova-
rio.
La historia familiar de cánceres de
mama y ovario es el factor más importante
para determinar el riesgo de una mujer
para tener estos tumores. Sin embargo,
conviene tener presente que estos criterios
mencionados deben ser manejados con
cierta versatilidad y que es más importan-
te que la historia familiar y la evaluación
final del riesgo las realicen personas exper-
tas en cáncer hereditario y en enfermeda-
des genéticas, ya que hay varios síndro-
mes, además del síndrome de cáncer de
mama y ovario hereditario, en los que el
40 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
cáncer de mama puede aparecer como una
de sus características clínicas. Por ejemplo,
el síndrome de Cowden o los síndromes de
Li-Fraumeni o de Peutz-Jeghers. Por otro
lado, también hay que tener presente que
un tamaño familiar reducido o una eleva-
da proporción de varones en la familia,
puede dificultar o confundir la evaluación
del riesgo.
Por último, recordar que el estudio
genético no debe llevarse a cabo en cual-
quier miembro de la familia. Hay que
saber elegir aquella persona en la que exis-
te una mayor probabilidad de localizar la
alteración genética. La elección debe ser
cuidadosa ya que el cáncer de mama es
una enfermedad frecuente y no es raro
encontrar fenocopias, es decir cánceres de
mama de aparición esporádica, no causa-
dos por mutaciones germinales, en genes
mayores de susceptibilidad, en el seno de
familias de alto riego genético. Lo habitual
es elegir a una persona afectada por cáncer,
preferiblemente por cáncer de ovario, a
poder ser la persona que ha desarrollado el
cáncer a edad más precoz, que ha tenido
una forma bilateral de la enfermedad, o a
un varón con cáncer de mama 15, 16.
ESTIMACIÓN DEL RIESGO DE CÁNCER
EN PORTADORES DE MUTACIONES
GERMINALES EN LOS GENES BRCA1 Y
BRCA2
Se ha estimado que la frecuencia de muta-
ciones en BRCA1 y BRCA2 en la población
norteamericana puede situarse entre
1/150 y 1/800, aunque esta frecuencia
puede ser considerablemente mayor en
algunos grupos étnicos 17. Las mutaciones
germinales en los genes BRCA1 y BRCA2
se asocian con un elevado riesgo para
desarrollar tumores de mama, de ovario y
otros tumores en sus portadores 18. Son
genes con una alta penetrancia; es decir,
una alta probabilidad para desarrollar
cáncer de mama u ovario, principalmente.
Las cifras que habitualmente se barajan en
la práctica clínica se refieren a poblaciones
no españolas. No disponemos por el
momento de cifras de riesgo calculadas en
familias o en la población española.
Además de esta circunstancia, la mayoría
de las estimaciones del riesgo están reali-
zadas a partir de familias con múltiples
casos de cáncer de mama y ovario. Se des-
conoce si estas cifras de riesgo son aplica-
bles también a las mutaciones detectadas
en familias sin tanta carga de cáncer, o en
familias con características diferentes a
aquellas en las que se estimaron los ries-
gos. Por ejemplo, el riesgo para cáncer de
mama en portadoras de mutaciones en
BRCA1, es más bajo cuando se calcula en
familias investigadas porque el caso índi-
ce tenía cáncer de ovario, que cuando se
calcula sobre familias en las que el caso
índice presentaba cáncer de mama 19. Es
decir, las cifras de riesgo dependen de las
características por las cuales las familias o
las poblaciones han sido seleccionadas.
Además de estas limitaciones, hay que
tener presente que la mayoría de los valo-
res son acumulativos, referidos al riesgo a
lo largo de la vida hasta los 70 años y que
estos valores están referidos al conjunto de
cambios patogénicos dentro de la secuen-
cia del gen, no para mutaciones específi-
cas. Varios estudios han evidenciado que
las mutaciones en la región OCCR (Ovarian
Cancer Cluster Region) del BRCA2, com-
prendida entre los nucleótidos 4075 y 6503,
están asociadas con un menor riesgo para
cáncer de mama 20.
En la Tabla 2, se muestran los rangos de
los riesgos para los tumores más frecuente-
mente asociados a mutaciones en BRCA1 y
BRCA2. En los primeros estudios del
Breast Cancer Linkage Consortium, en los
que la estimación del riesgo se hacía a par-
tir de familias con múltiples casos de cán-
cer de mama o de familias con casos de
cáncer de mama y de cáncer de ovario, el
 CONSEJO GENÉTICO EN EL CÁNCER DE MAMA 41
Tabla 2 Estimación de los riesgos de cáncer en portadores de mutaciones germinales en
los genes BRCA1 y BRCA2*
BRCA1
Ca mama 46-85%
Ca ovario 16-63%
Ca mama en varón 1,9-3,6%
Segundo ca de mama 34-47%
Ca próstata 1,5-10,8%
Ca páncreas 1,9-5,3%
Otros cánceres colon, gástrico
* Modificado de Easton y col 18 y Ford y col
riesgo para desarrollar cáncer de mama en
portadoras de mutaciones en BRCA1 se
situó entre el 71 y el 87% 18, y en el 84%
para las portadoras de mutaciones en
BRCA2 21. De una serie de estudios realiza-
dos en los últimos 10 años se deduce un
amplio rango en las cifras de riesgo.
Prácticamente hay acuerdo en que las
cifras elevadas pueden ser válidas en fami-
lias con múltiples casos y se subraya la
importancia de manejar las cifras de riesgo
con cautela. El riesgo acumulado para cán-
cer de mama en mujeres portadoras de
mutaciones en BRCA 1 y 2 se sitúa entre un
45 y un 80%. El riesgo para cáncer de ova-
rio es diferente para ambos genes, mien-
tras que las portadoras de mutaciones en
BRCA1 tienen un riesgo en torno al 20-
40%, en las portadoras de BRCA2 este ries-
go es aproximadamente la mitad. Los ries-
gos para una segunda neoplasia de mama
están en torno al 30-40% en portadoras de
mutaciones en BRCA1 y del 40-60% para
las de BRCA2.
Tanto en las portadoras de BRCA1 como
en las de BRCA2 existen riesgos adiciona-
les para otra serie de tumores. Las porta-
doras de mutaciones en BRCA1 tienen un
ligero aumento, respecto a la población
general, para cáncer de páncreas (RR: 2,2),
de cérvix (RR: 2,6) y de útero (RR: 3,7). Los
portadores de mutaciones en BRCA2 tie-
BRCA2
23-85%
9-27%
3,5-6,2%
41-61%
5-7,5%
1,5-2%
gástrico, melanoma
21
nen un riesgo para cáncer de mama apro-
ximadamente del 6% y un incremento del
riesgo para cáncer de próstata (RR: 4,6).
Tanto las portadoras como los portadores
de mutaciones en BRCA2 tienen también
riesgo para cáncer de páncreas (RR: 3,5),
cáncer de vías biliares (RR: 4,9), cáncer gás-
trico (RR: 2,5) y melanoma (RR: 2,5).
Es muy importante tener presente que
estas cifras se refieren al riesgo a lo largo
de la vida. Se están haciendo esfuerzos
por obtener cifras en cada década de la
vida tanto para el cáncer de mama como
para el de ovario. En la Figura 2 pueden
observarse las gráficas del trabajo de
Antoniou y col 19, en el que se estiman los
riesgos de cáncer de mama y ovario en
cada grupo de edad. Como puede apre-
ciarse, hay notables diferencias en las
cifras de riesgo asociadas a las mutaciones
en BRCA1 y BRCA2 a los 50 años de edad.
FACTORES MODIFICADORES DEL
RIESGO
Hay evidencias sobre el efecto modificador
de algunos factores reproductivos y hormo-
nales sobre la penetrancia de los genes
BRCA1 y BRCA2. Por ejemplo, el hecho de
haber lactado durante al menos 1 año (en
uno o más embarazos), reduce el riesgo
42 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
a) Estimación del riesgo de cáncer de mama
en portadoras de mutaciones en BRCA1 y
BRCA2 por grupos de edad**
* CM: Cáncer de Mama
b) Estimación del riesgo de cáncer de ovario
en portadoras de mutaciones en BRCA1 y
BRCA2 por grupos de edad
* CO: Cáncer Ovario
Figura 2 Estimación del riesgo de BRCA1 y
BRCA2 para mama y ovario por grupos de
edad
a) Aunque el riesgo de cáncer de mama total
es igual en ambos genes (aproximadamente
del 80%), este riesgo difiere sustancialmente a
otras edades. A los 50 años el riesgo para
cáncer de mama es del 24% en mutaciones en
BRCA2, mientras que alcanza el 56% en
mutaciones en BRCA1.
b) En el cáncer de ovario, los riesgos son
diferentes a partir de los 40 años, siendo muy
superiores en las mutaciones en BRCA1.
** Tomado de Antoniou y col 19
(efecto protector) de cáncer de mama en
portadoras de mutaciones en BRCA1, pero
no muestra efecto en las portadoras de
BRCA2 22. Un incremento del riesgo para
cáncer de mama ha sido comunicado en
mujeres que tomaron contraceptivos orales
durante 5 años o más 23. Por el contrario el
uso de contraceptivos orales podría tener un
efecto protector para el cáncer de ovario 24.
Paralelamente a estos factores externos,
se conocen una serie de genes relacionados
con el metabolismo de las hormonas sexua-
les y con la reparación del ADN, en los que
la presencia de algunos alelos podría con-
dicionar la penetrancia de BRCA1 y
BRCA2. Una persona puede presentar uno
o varios de estos alelos de riesgo o protec-
tores o combinaciones, que en definitiva
pueden modificar su riesgo para desarro-
llar cáncer. Estos genes son el receptor de
andrógenos, el receptor nuclear coactiva-
dor 3 (NCOA3), RAD51, HRAS, etc.
Diversos estudios han mostrado el efecto
modificador, incrementando o disminu-
yendo la cifra global de riesgo, de estos
genes, en portadoras de mutaciones en
BRCA1 y BRCA2. Tanto los factores modi-
ficadores externos como los genéticos han
sido revisados recientemente por Narod 25.
APOYO PSICOLÓGICO
La práctica totalidad de los ciudadanos
conoce que el cáncer es una enfermedad
grave, que amenaza la supervivencia de
los afectados, que requiere tratamientos
agresivos, que altera las actividades coti-
dianas, la capacidad para relacionarse; que
supone, en definitiva, un enorme desajuste
en las personas que lo padecen. Desde
hace ya algunos años, la idea de que una
parte sustancial de los cánceres tiene una
base hereditaria, se ha extendido y es cre-
ciente la demanda social de pruebas gené-
ticas que evalúan el estado de algunos
genes que confieren susceptibilidad al cán-
cer. La realización de pruebas genéticas
predictivas de estos genes conlleva serias
incertidumbres para la mayoría de los
pacientes, aspectos que no conviene des-
 CONSEJO GENÉTICO EN EL CÁNCER DE MAMA 43
cuidar y que deben ser tratados de la
manera más adecuada.
Los estudios de los genes BRCA1 y
BRCA2 plantean dilemas éticos al clínico
por el fuerte impacto potencial que sus
resultados tienen sobre los pacientes. No
es infrecuente que este impacto se traduz-
ca en ansiedad, depresión y alteraciones
de la autoestima. Por estas razones, se
recomienda que las pruebas predictivas
sean llevadas a cabo por un equipo multi-
disciplinario que incluya una persona
experta en Psico-oncología 26. Los pacien-
tes que acuden a la consulta han de recibir
una información completa de las implica-
ciones de la prueba genética y debe valo-
rarse cómo el paciente percibe y cómo
entiende esta información. Existen enor-
mes variaciones en la apreciación del ries-
go; la sobrestimación es muy habitual y
suele relacionarse con niveles altos de
ansiedad 27. En los años recientes se han
elaborado numerosos protocolos para eva-
luar -antes y después de su realización- la
eficacia y el impacto a largo plazo de las
pruebas genéticas predictivas en cáncer de
mama hereditario 28.
La labor del psico-oncólogo no acaba
con la prestación de apoyo para la valora-
ción del resultado de la prueba genética. El
manejo clínico de las mujeres de alto ries-
go incluye procedimientos agresivos, hasta
hace poco controvertidos, como la cirugía
profiláctica. La mujer debe recibir el apoyo
adecuado para valorar esta opción que
reduce sus riesgos, y la toma de decisiones
debe ir precedida de un asesoramiento y
discusión de los posibles beneficios frente
a los potenciales riesgos quirúrgicos y el
impacto psicológico de estas medidas 29.
MANEJO CLÍNICO DE PORTADORES DE
MUTACIONES EN BRCA1 Y BRCA2
El objetivo principal del consejo genético
en el cáncer hereditario es reducir la mor-
talidad por cáncer. Se trata de minimizar el
impacto del cáncer en individuos y en
familias que son portadoras de mutaciones
en genes con una alta penetrancia. Existen
diversas estrategias a la hora de intentar
reducir el efecto del cáncer o de intentar
prevenir su aparición. Las cuatro principa-
les son: 1) vigilancia médica intensiva, 2)
quimioprevención, 3) cirugía profiláctica y
4) cambios en el estilo de vida. La Sección
del Cáncer Hereditario de la Sociedad
Española de Oncología Médica (SEOM) 30,
ha resumido recientemente los contenidos
en estos puntos esenciales para el manejo
clínico de los pacientes.
1) Vigilancia
La vigilancia clínica de los portadores de
mutaciones germinales en los genes de
susceptibilidad, persigue la prevención
secundaria del cáncer, identificar el cáncer
lo antes posible y actuar sobre él. En líneas
generales las pautas de vigilancia serían:
- En varones portadores de mutación en
BRCA2, el riesgo de cáncer de mama se
sitúa en un 6% (en BRCA1, entre el 2-3%),
por ello solo se recomienda advertir al
paciente y a su médico, para mantener un
alto nivel de sospecha ante cualquier sínto-
ma. Si el paciente tuviera un excesivo teji-
do mamario cabe plantear la mastectomía
bilateral profiláctica
- En mujeres portadoras de mutación en
BRCA1 o 2, se recomienda la autoexplora-
ción mensual desde los 18 años y explora-
ción clínica por un profesional, cada 6
meses, entre los 25-35 años. Las pruebas de
imagen deberían iniciarse a los 25-35 años
y, en todo caso, 5-10 años antes del caso
más joven visto en la familia. Estas prue-
bas incluirán resonancia magnética nucle-
ar anual.
La vigilancia ginecológica debe iniciarse
entre los 30-35 años e incluirá ecografía
transvaginal y determinación de CA 12.5
44 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
semestral (esta medida no ha demostrado
disminuir la mortalidad en pacientes no
seleccionadas, pero no existen resultados
definitivos sobre su impacto en pacientes
portadoras de mutación).
2) Quimioprevención
El uso del tamoxifeno como quimiopre-
vención está autorizado por la FDA en fun-
ción de los resultados del estudio NSABP-
P1 31. Sin embargo, no es posible extrapolar
hipótesis procedentes de ensayos de qui-
mioprevención para pacientes portadoras
de mutaciones en BRCA1 y BRCA2. De lo
anterior se deduce el interés de incluir a
estas pacientes en ensayos clínicos. El efec-
to del tamoxifeno en portadoras de muta-
ciones en BRCA2 parece ser similar al
efecto en cánceres de mama esporádicos.
No ocurre lo mismo en portadoras de
mutación en BRCA1, ya que la mayoría de
estos tumores es negativa para los recepto-
res hormonales.
El papel de los inhibidores de la aroma-
tasa, en mujeres con alto riesgo de cáncer
de mama, está siendo evaluado actual-
mente en ensayos clínicos 32. Por su parte,
el papel de los suplementos de selenio en
el control de las roturas cromosómicas aso-
ciadas a mutaciones en BRCA1 y BRCA2,
está aún por definir 33
3) Cirugía profiláctica
La mastectomía bilateral profiláctica en
mujeres con riesgo genético es capaz de
reducir entre un 90-95% el riesgo de cán-
cer de mama. En cuanto a las técnicas
existen dudas sobre la ideal, pero la expe-
riencia actual permite no recomendar la
mastectomía subcutánea hasta que se ten-
gan más datos, dada la incidencia de cán-
cer en las mujeres que se han sometido a
esta técnica.
Lógicamente no se debe hacer linfade-
nectomía axilar y es conveniente plantear
la reconstrucción inmediata por motivos
psicológicos.
En relación al cáncer de ovario, la sal-
pingo-ooforectomía bilateral supone una
alternativa válida aunque permanece un
4% de riesgo de carcinoma peritoneal pri-
mario. Puede llevarse a cabo por vía lapa-
roscópica, con la precaución de extirpar la
trompas y examinar la cavidad pélvica y
abdominal ya que el cáncer ovárico oculto
puede aparecer hasta en un 17% de casos.
Esta técnica podría plantearse a partir de
los 35-40 años cuando la mujer haya com-
pletado sus deseos de tener descendencia.
Hay que señalar que la salpingo-ooforecto-
mía profiláctica también parece disminuir
el riesgo de cáncer de mama hasta en un
50-70%, en mujeres portadoras de muta-
ciones en BRCA1 y BRCA2.
Como consideración final a estas reco-
mendaciones hay que indicar que no exis-
ten grandes estudios aleatorizados que
validen la eficacia de las mismas sino que
se trata de recomendaciones de expertos.
Sí parece confirmado el papel protector de
la mastectomía bilateral a raíz del trabajo
publicado por Rebbeck et al 34.
Es imperativo discutir en cada caso con
la paciente todas las alternativas y sus
beneficios e inconvenientes. Las medidas
más agresivas como la cirugía profiláctica
deben ser objeto de profunda reflexión,
nunca consideradas como urgentes y
debe valorarse la necesidad de apoyo psi-
cológico.
4) Cambios en el estilo de vida
En los últimos años han aparecido una
serie de trabajos que refuerzan el papel de
ciertos factores externos en la aparición del
cáncer de mama, en mujeres con alto ries-
go genético. El abandono del hábito de
fumar, la moderación en el consumo de
 CONSEJO GENÉTICO EN EL CÁNCER DE MAMA 45
alcohol y la modificación de ciertos hábitos
dietéticos, especialmente la disminución
de la ingesta de grasas, parecen tener un
efecto protector en mujeres con alto riesgo
de cáncer de mama 35.
Evitar el sedentarismo e incrementar la
actividad física también han demostrado
un efecto protector para el cáncer de mama
en mujeres portadoras de mutaciones en
BRCA1 y BRCA2 36.
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3
Proteasas y cáncer de mama
María Llamazares, Alicia R. Folgueras, Santiago Cal y Carlos López-Otín
Departamento de Bioquímica y Biología Molecular
Instituto Universitario de Oncología
Facultad de Medicina
Universidad de Oviedo

CONTENIDOS: • Introducción • Catepsina D • Proteasas activadoras del plasminógeno

• Metaloproteinasas de la matriz • ADAMs y ADAMTSs • Conclusiones y perspectivas

INTRODUCCIÓN
El cáncer de mama es el tumor maligno
más frecuente en la mujer y una de las
principales causas de muerte entre la
población femenina. Una característica
distintiva de los tumores malignos es la
capacidad que tienen las células que lo
componen de invadir los tejidos adyacen-
tes, diseminarse y dar lugar a focos metas-
tásicos en otros lugares del organismo.
Este proceso de malignización imposibilita
una solución quirúrgica del problema y a
pesar de los avances logrados en la detec-
ción precoz y en la terapia antitumoral,
constituye la causa más frecuente de muer-
te en pacientes con cáncer.
A lo largo de los últimos 30 años se han
realizado denodados esfuerzos a la investi-
gación de la progresión tumoral en sus eta-
pas iniciales, relacionadas con la transfor-
mación neoplásica. Sin embargo, existe
una necesidad urgente de profundizar en
la comprensión de las fases más avanzadas
de esta enfermedad. El desarrollo de
metástasis requiere que las células tumora-
les completen una cascada de aconteci-
PROTEASAS Y CÁNCER DE MAMA 49
mientos constituida por etapas bien defini-
das que implican interacciones muy diver-
sas entre las células tumorales y el organis-
mo hospedador 1. Así, algunas células
tumorales serán capaces de inducir la for-
mación de nuevos vasos sanguíneos, atra-
vesar la matriz extracelular que las rodea
para alcanzar el torrente circulatorio,
sobrevivir en el mismo y extravasarse a
través de las paredes de capilares distan-
tes, invadir nuevamente la matriz extrace-
lular y finalmente originar un tumor
secundario. Cada uno de estos pasos con-
lleva una serie de alteraciones en las célu-
las tumorales que podrían constituir posi-
bles puntos de actuación terapéutica.
En los últimos años, se han multiplicado
los esfuerzos dirigidos a caracterizar
dichas alteraciones e identificar los genes
reguladores, positivos y negativos, impli-
cados en las mismas. Entre todos ellos, la
atención de numerosos investigadores se
ha centrado en el estudio de las proteasas,
un gran grupo de proteínas que se encuen-
tran frecuentemente alteradas en el cáncer
y participan de manera decisiva en su pro-
gresión 2. Así, la acción degradante de
50 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
estos enzimas permitiría el acceso de las
células tumorales a los sistemas vasculares
y linfáticos, esenciales para mantener el
soporte nutricional y la capacidad metastá-
sica de los tumores. El número de enzimas
proteolíticos potencialmente asociados con
la invasión tumoral es muy elevado si se
considera que en el genoma humano exis-
ten más de 560 genes codificadores de pro-
teasas 3. A pesar de esta notable diversi-
dad, algunas proteasas lisosomales como
la catepsina D, las proteasas activadoras
del plasminógeno o las metaloproteasas de
las familias MMP y ADAM, parecen tener
mayor relevancia en el caso particular del
cáncer de mama.
La catepsina D es una aspartil-proteasa
lisosomal que se secreta de forma inactiva
en tumores y líneas celulares de cáncer de
mama. Su papel en el desarrollo del cáncer
es complejo ya que, además de su activi-
dad proteolítica, parece tener cierto efecto
mitogénico. Las proteasas activadoras del
plasminógeno son serín-proteasas respon-
sables de la conversión del plasminógeno
en plasmina. Existen dos formas de activa-
dores del plasminógeno, el de tipo tisular
(tPA) y el de tipo uroquinasa (uPA), aun-
que en los procesos tumorales la forma que
se sobreexpresa comúnmente es la del tipo
uroquinasa. Finalmente, las metaloprotea-
sas de las familias MMP y ADAM combi-
nan una excepcional capacidad para
degradar colectivamente todos los compo-
nentes de la membrana basal y de la matriz
extracelular, con un elevado nivel de
expresión en los carcinomas mamarios.
Estos hechos han suscitado un gran interés
promoviendo el desarrollo de numerosos
estudios dirigidos a examinar su participa-
ción específica en la progresión del cáncer.
CATEPSINA D
La catepsina D es una aspartil-proteasa
caracterizada por la presencia de dos resi-
duos de ácido aspártico en su centro acti-
vo, y cuya función en condiciones fisioló-
gicas es la degradación de proteínas en los
lisosomas celulares a pH ácido. Esta enzi-
ma tiene una amplia especificidad de sus-
trato, con una cierta preferencia por proteí-
nas de elevado peso molecular.
El descubrimiento de la catepsina D,
como una proteasa asociada a los procesos
tumorales, surgió como consecuencia de
una serie de estudios dirigidos a investigar
la naturaleza de las proteínas inducidas
por hormonas y factores de crecimiento en
el cáncer de mama. En el transcurso de
estos trabajos se identificó a la catepsina D
como una proteasa estimulada en respues-
ta a estrógenos y ciertos factores de creci-
miento como el IGF1, el EGF y el bFGF,
durante el desarrollo del cáncer de mama.
En estos casos, es probable que la síntesis
de la catepsina D esté estimulada conti-
nuamente por los estrógenos producidos
por los ovarios, el tejido adiposo y las glán-
dulas adrenales en los tumores dependien-
tes de hormonas. Además, cabe señalar
que los andrógenos se convierten en estró-
genos a través de reacciones de aromatiza-
ción e incluso algunos andrógenos adrena-
les, como el 5-androstenodiol, pueden
unirse al receptor de estrógenos y estimu-
lar así la expresión del gen de la catepsina
D. Por otra parte, los factores de crecimien-
to autocrinos pueden estar implicados en
la producción constitutiva de niveles ele-
vados de catepsina D observada en células
tumorales mamarias, que no necesitan de
la presencia de receptores hormonales
para su proliferación. Asimismo, se ha des-
crito que en los tumores mamarios, la
catepsina D está sobreexpresada entre 2 y
50 veces con respecto al tejido normal, y se
encuentra tanto en los lisosomas como en
el exterior celular, probablemente por la
saturación del receptor de manosa-6-fosfa-
to, responsable de su transporte al lisoso-
ma. Además, numerosos estudios clínicos
muestran que el aumento de la expresión

de la catepsina D en los procesos tumora-
les se correlaciona con una menor supervi-
vencia del paciente y un mayor número de
metástasis, por lo que su sobreexpresión se
considera un marcador de mal pronóstico
en los carcinomas mamarios 4.
Estos resultados experimentales, junto
con las observaciones clínicas descritas,
han impulsado numerosos estudios dirigi-
dos a evaluar las funciones de la catepsina
D en la invasión tumoral. La participación
de esta proteasa en el proceso carcinogéni-
co es muy compleja ya que, además de
desarrollar una función proteolítica, es
capaz de estimular la proliferación de las
células tumorales e inhibir la apoptosis de
las mismas, así como contribuir al desarro-
llo de la angiogénesis. De este modo, los
estudios realizados han permitido demos-
trar que la procatepsina D secretada por
las células tumorales mamarias, tiene una
potente actividad mitogénica sobre dichas
células 5. Los mecanismos implicados en
esta actividad mitogénica pueden ser muy
diversos. Así, la catepsina D, al igual que
otras proteasas, podría actuar indirecta-
mente como un mitógeno a través de la
activación proteolítica de precursores de
factores de crecimiento o de sus receptores,
permitiendo la liberación de factores de
crecimiento secuestrados en la matriz
extracelular o incrementando la cantidad
de aminoácidos disponibles para la sínte-
sis de proteínas. Alternativamente, la
catepsina D puede ejercer su actividad
mitogénica de manera directa mediante la
unión a receptores de factores de creci-
miento con la consiguiente activación de
las respuestas mediadas por dichos recep-
tores 4. De hecho, la procatepsina D secre-
tada por las células de cáncer de mama,
interacciona con el receptor de manosa-6-
fosfato, que sirve también como receptor
del factor de crecimiento insulínico (IGF-
II), por lo que la procatepsina D podría
actuar como dicho factor de crecimiento
activando a su receptor. El resultado final
PROTEASAS Y CÁNCER DE MAMA 51
de esta interacción sería incrementar la
proliferación celular característica de los
procesos tumorales 6. Finalmente, cabe
señalar que diversos trabajos han aportado
vías alternativas a través de las cuales la
procatepsina D puede ejercer su actividad
mitogénica. Así, esta aspartil-proteasa
también puede facilitar el crecimiento de
las células tumorales mediante la inactiva-
ción intracelular de inhibidores del creci-
miento celular, como la oncostatina o la
mamastatina. La sobreexpresión de la
catepsina D observada en los tumores
mamarios, conduciría de esta manera a
evitar la parada del ciclo celular provocada
por dichos inhibidores, dando lugar a la
aparición de micrometástasis en el orga-
nismo de los pacientes.
Además de comportarse como un mitó-
geno, la catepsina D puede facilitar la pro-
gresión tumoral a través de su actividad
proteolítica. En este sentido, cabe recordar
que la catepsina D secretada por las células
de cáncer de mama como un precursor
inactivo, podría autoactivarse. Sin embar-
go, la autoactivación in vivo de la procatep-
sina D secretada requeriría un entorno
ácido, difícil de encontrar en el medio
extracelular. No obstante, se ha demostra-
do la existencia de vesículas ácidas que
contienen catepsina D en la matriz extrace-
lular endocitada, mucho más abundantes
en las células de cáncer de mama que en
las normales. La existencia de estos micro-
entornos ácidos sugiere que las células
tumorales mamarias podrían tener una
elevada actividad fagocítica responsable,
en último término, de la digestión de la
matriz extracelular y de la progresión
tumoral, como se ha comprobado en expe-
rimentos in vitro. Además, la catepsina D
puede actuar también como una enzima
capaz de activar otras proteasas, como la
catepsina B, comenzando así una cascada
proteolítica que culmina finalmente en la
degradación tisular que acompaña al
avance de los tumores malignos.
52 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
PROTEASAS ACTIVADORAS DEL
PLASMINÓGENO
Las proteasas activadoras del plasminóge-
no (PA), convierten el plasminógeno en
plasmina, otra serín-proteasa que activa
numerosas cascadas proteolíticas encami-
nadas a la disolución de coágulos sanguí-
neos. Se han descrito dos serín-proteasas
activadoras del plasminógeno, la de tipo
tisular (tPA) y la de tipo uroquinasa (uPA)
que se diferencian en su patrón de expre-
sión y en sus propiedades catalíticas. La
actividad enzimática de los activadores del
plasminógeno está estrictamente regulada
por dos inhibidores de la familia de las ser-
pinas, denominados PAI-1 y PAI-2.
Además, en el sistema activador del plas-
minógeno existen receptores específicos en
la superficie celular que se unen al uPA y
desempeñan funciones cruciales en su acti-
vidad 7. De este modo, el tPA participa
principalmente en los procesos fibrinolíti-
cos intravasculares dada su capacidad
para unirse a la fibrina, mientras que el
uPA, tras unirse a su receptor uPAR, está
implicado en el remodelado tisular y en la
migración celular.
En los procesos tumorales, la forma de
activador del plasminógeno que se sobreex-
presa más frecuentemente es la del tipo uro-
quinasa, contribuyendo a la degradación de
las barreras tisulares durante la progresión
tumoral. De hecho, los niveles intratumora-
les elevados del uPA se han asociado con
una menor supervivencia en pacientes con
cáncer de mama u otros tumores 7. En el
carcinoma de mama, la sobreexpresión del
uPA es esencial para la proliferación de las
células tumorales, la invasión del tejido cir-
cundante y la formación de metástasis
óseas 8. En este caso, el uPA va a mediar la
activación de la plasmina, la cual va a
degradar numerosos componentes de la
matriz extracelular y activar proteasas
extracelulares como las MMPs. Por lo tanto,
uno de los objetivos principales de determi-
nadas terapias antitumorales es reducir la
expresión de uPA y de su receptor en dichos
tumores, para disminuir la capacidad proli-
ferativa, invasiva y metastásica de las célu-
las cancerígenas. Estudios recientes han
demostrado que la inhibición del uPA en
sistemas celulares derivados de tumores
mamarios con alta capacidad invasiva, con-
duce a la disminución de los niveles de la
proteasa en el exterior celular y de la activi-
dad proliferativa en estas células 9. Más
aún, ratones deficientes en uPA, presentan
una notable reducción del número de
metástasis en modelos transgénicos de cán-
cer de mama 10. Este hecho sugiere que las
terapias antimetastásicas dirigidas a la inac-
tivación específica del uPA podrían ser muy
beneficiosas para el paciente ya que, ade-
más, presentan efectos secundarios muy
limitados al no bloquear la actividad fibri-
nolítica de la plasmina en el torrente circu-
latorio, ni la actividad de otras proteasas
necesarias para el correcto funcionamiento
del organismo.
METALOPROTEINASAS DE LA MATRIZ
Las MMPs son una familia de metaloprote-
asas estructural y funcionalmente relacio-
nadas entre sí, implicadas en la degrada-
ción de componentes de la matriz extrace-
lular. De este modo, las MMPs participan
en numerosos procesos fisiológicos tales
como el desarrollo embrionario, la forma-
ción y resorción óseas, la involución uteri-
na, la ovulación o la cicatrización de heri-
das (Figura 1). Pero también, los cambios
en la producción o en la regulación espa-
cio-temporal de estos enzimas son muy
frecuentes en patologías como la osteoar-
tritis, la esclerosis múltiple, la aterosclero-
sis o el cáncer 1. Desde que, hace ya más de
20 años, Liotta y colaboradores señalaron a
la “colagenasa tipo-IV” como responsable
fundamental del potencial metastásico
tumoral, han surgido numerosos estudios
 PROTEASAS Y CÁNCER DE MAMA 53

Figura 1 Organización estructural de diversas metaloproteasas implicadas en cáncer de mama.

PS, péptido señal; Pro, prodominio; CAT, dominio catalítico; BIS; región bisagra; HEM, dominio
hemopexina; TM, región transmembrana; CC, cola citoplásmica; DIS, dominio disintegrina; TSP,
dominio trombospondina; CIS, dominio rico en cisteínas; SP, región espaciadora; EGF, dominio
tipo EGF.

clínicos que relacionan el elevado nivel de
expresión de diversas MMPs en distintos
tipos tumorales con una baja superviven-
cia del paciente 11. En cualquier caso, tam-
bién se pueden encontrar excepciones a
esta situación, como es el caso de la MMP-
12, cuya expresión en cáncer de colon se
asocia con un mejor pronóstico; o la MMP-
2, cuya detección en la leucemia mieloide
aguda se asocia con un aumento en la
supervivencia. Estos trabajos reflejan el
valor pronóstico de las MMPs en diversos
tipos de cáncer y además, contribuyen a
determinar qué MMPs son las que deben
ser inhibidas en cada paciente y estadio de
la enfermedad. Asimismo, es importante
resaltar que no sólo las células tumorales
son responsables de la producción de las
MMPs, sino que el estroma que rodea al
tumor también contribuye de una manera
decisiva a su producción, en respuesta a
los estímulos de las células cancerígenas 12.
La identificación de nuevas funciones
biológicas llevadas a cabo por las MMPs ha
permitido evaluar su relevancia en el cán-
cer desde un punto de vista que va más allá
de su clásica participación en la degrada-
ción de la matriz extracelular. De hecho,
algunos oncogenes clásicamente relaciona-
dos con el desarrollo del cáncer de mama
como c-erbB-2, c-myc, ras y algunos miem-
bros de la familia ets pueden contribuir a la
tumorogénesis a través de la regulación de
la expresión de las MMPs en estadios tem-
pranos de la enfermedad. Por ejemplo, la
transfección de líneas tumorales derivadas
54 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
de carcinomas mamarios humanos con c-
erbB-2 o con c-ras conlleva al aumento de la
expresión de MMP-2, mientras que la
expresión de la MMP-9 aumenta al trans-
fectar dichas células con PEA-3, un onco-
gén de la familia ets. Asimismo, la sobreex-
presión de la estromalisina-1 en ratones
transgénicos, da lugar a lesiones preneo-
plásicas y tumores malignos de mama.
Además, de la transfección de células
MCF-7 con estromalisina-3 resulta una
mayor producción de tumores al inyectar
estas células subcutáneamente en ratones
desnudos y su inactivación, reduce la pro-
ducción de tumores inducidos química-
mente. Por otra parte, la administración de
batimastat, un inhibidor sintético de
MMPs, reduce la formación de tumores en
ratones inyectados con células de carcino-
ma mamario MDA-MB-435. Finalmente, la
sobreexpresión en estas células de TIMP-4,
un inhibidor endógeno de las MMPs, redu-
ce notablemente el crecimiento tumoral.
Los mecanismos por los que las MMPs
contribuyen a la iniciación del cáncer o al
crecimiento tumoral, incluyen la activación
de factores de crecimiento, la supresión de
la apoptosis en las células tumorales, la
destrucción de los gradientes de quimio-
quinas generadas por la respuesta inmune
del organismo o la liberación de factores
angiogénicos. Así, el procesamiento prote-
olítico de moléculas bioactivas realizado
por estas proteasas, contribuye a la forma-
ción de un complejo microambiente que
promueve la transformación maligna en
los estadios más tempranos de la enferme-
dad 12, 13. Por otra parte, cada vez existen
más pruebas que apoyan la participación
de las MMPs en la regulación del creci-
miento del tumor a través de la liberación
de factores que promueven la proliferación
celular, como el factor de crecimiento de
tipo insulínico que es liberado de la unión
con su IGFBP específica por un procesa-
miento proteolítico. Asimismo, las MMPs
también activan factores de crecimiento
cuyos precursores se encuentran anclados
en la superficie celular o secuestrados en la
matriz extracelular que rodea al tumor
mamario. En este sentido, resulta de gran
interés el reciente trabajo de Boire y colabo-
radores 14, que pone de manifiesto, una vez
más, la importancia de las MMPs en la
regulación de las señales que se establecen
entre el estroma y las células tumorales
durante la progresión de la enfermedad. En
este estudio se demuestra que la MMP-1,
producida por las células estromales, es
capaz de activar al receptor PAR1, situado
en la superficie de las células tumorales y
desencadenar con ello una cascada de seña-
lización intracelular que promueve la proli-
feración y la invasión en células de cáncer
de mama. Sin embargo, tampoco se puede
olvidar la importancia de la clásica activi-
dad remodeladora de las MMPs sobre la
matriz extracelular que tiene un efecto
directo en el crecimiento del tumor, predo-
minando sorprendentemente la acción
degradativa de la MT1-MMP sobre la acti-
vidad de cualquiera de las MMPs solubles
típicamente colagenolíticas 15.
Entre las nuevas moléculas identificadas
como sustratos de las MMPs, existen nume-
rosos factores que participan en procesos
tan importantes como la apoptosis o la res-
puesta inmune. Así, se ha observado que la
acción proteolítica de las MMPs afecta tam-
bién de un modo decisivo a la destrucción
de las defensas naturales que el organismo
desarrolla frente al proceso carcinogénico.
Por ejemplo, la MMP-7 puede llevar a cabo
un procesamiento inactivador del ligando
soluble de Fas, o del efector CD95, favore-
ciendo la resistencia a la apoptosis en las
células tumorales 16. También se ha demos-
trado que los ratones deficientes en MMP-
2, MMP-3 o MMP-9 tienen niveles de apop-
tosis inducida por TNF-· más bajos 17.
Asimismo, en relación a la participación de
las MMPs en los mecanismos de escape
desarrollados por el tumor para evadir la
respuesta inmune, cabe destacar la altera-

ción de los gradientes de citoquinas que lle-
van a cabo la MMP-9 o la MMP-11, logran-
do con ello la supresión de la proliferación
de los linfocitos T o la disminución de la
sensibilidad de las células tumorales a las
“natural killers”. Sin embargo, estudios
recientes han demostrado que las MMPs
también pueden ser beneficiosas para el
paciente estimulando su respuesta inmune
adaptativa. En efecto, un trabajo reciente de
nuestro grupo ha demostrado que los rato-
nes deficientes en MMP-8 presentan un
marcado incremento en la susceptibilidad
tumoral, en comparación con los ratones sil-
vestres y que esta ausencia de la MMP-8
contribuye al mantenimiento de una infla-
mación anormalmente sostenida, favore-
ciendo la existencia de un entorno más apto
para el desarrollo del tumor 18. Un posible
mecanismo que explique estos efectos para-
dójicos de un miembro de la familia de las
MMPs, vendría dado por su potencial para
inactivar proteolíticamente citoquinas o qui-
mioquinas proinflamatorias, que podrían
contribuir al sistema de defensa antitumo-
ral del huésped. En relación con esto, tam-
bién se ha descrito recientemente que los
ratones deficientes en MMP-3, presentan
una mayor tasa de crecimiento tumoral que
se correlaciona de manera inversa con el
infiltrado leucocitario observado 19.
Finalmente, el papel de las MMPs en la
angiogénesis es también dual y complejo.
Así, las MMPs son capaces de inducir o
activar diversos factores pro-angiogénicos
como el VEGF, el bFGF o el TGF-!, dispa-
rando con ello el interruptor angiogénico
que permite la neovascularización en luga-
res distantes durante el proceso carcinogé-
nico 20. Sin embargo, a estas funciones pro-
angiogénicas, hay que añadir que un gran
número de MMPs como la MMP-3, la -7, la
-9 o la -12, son capaces de procesar los pre-
cursores de la angiostatina y generar con
ello las formas activas de estos inhibidores
endógenos de la angiogénesis. En relación
con esto, se ha demostrado que, mientras
PROTEASAS Y CÁNCER DE MAMA 55
que la inhibición de la MMP-9 reduce el
crecimiento tumoral, su disminución gene-
ra a su vez un descenso en la producción
de los inhibidores de la proliferación endo-
telial, aumentando la vascularización del
tumor metastásico 21. En conjunto, estos
trabajos ilustran la diversidad de las fun-
ciones realizadas por las MMPs en relación
con el cáncer y resaltan la importancia de
las actividades protectoras que pueden lle-
var a cabo y que hasta hace poco tiempo no
se habían considerado.
ADAMS Y ADAMTSS
Las metaloproteasas de las familias ADAM
y ADAMTS, relacionadas estructural y fun-
cionalmente con las MMPs, podrían desa-
rrollar funciones similares a éstas durante
el desarrollo tumoral. Las ADAMs y las
ADAMTSs son enzimas multifuncionales
formadas por dominios estructurales impli-
cados en procesos de adhesión celular y
remodelado tisular que tienen lugar duran-
te la organogénesis, permitiendo una
amplia versatilidad funcional. De este
modo, las ADAMs y ADAMTSs participan
en numerosos procesos biológicos relacio-
nados con la angiogénesis, la reproducción,
el desarrollo embrionario, la hemostasis
sanguínea y la respuesta inmune 22.
Además, cada vez existen más datos acerca
de los cambios en la expresión de estas
metaloproteasas en tumores malignos. Así
por ejemplo, las ADAMs -10, -15, -17 y -20
se sobreexpresan en tumores gástricos y
la ADAM-12 en cáncer hepático. La
ADAMTS-1 se sobreexpresa en carcinoma
de colon, las ADAMTS-4 y -5 en glioblasto-
mas 23, la ADAMTS-12 en numerosos tumo-
res gastrointestinales 24, la ADAMTS-13 en
líneas celulares de melanoma y de carcino-
ma de colon, la ADAMTS-19 en osteosarco-
ma, y la ADAMTS-20 en la mayoría de los
tumores cerebrales, de colon y carcinomas
mamarios analizados 25.
56 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
Las ADAMs parecen ser enzimas esen-
ciales en la activación de los receptores de
factores de crecimiento epidérmico (EGFR)
durante la progresión del cáncer de mama.
Existen numerosos datos que confirman la
proteolisis de receptores de tipo EGF por
proteasas de esta familia, especialmente la
ADAM-17. La activación de los EGFR efec-
tuada por las ADAMs, provoca cambios
importantes en las rutas de señalización
hacia el interior celular 22. Por otra parte,
las ADAMs son capaces de modular la
adhesión de las células entre sí y con la
matriz extracelular, lo cual es un requisito
previo para la expansión e invasión de las
células tumorales. La alteración de las pro-
piedades adhesivas puede derivar del pro-
cesamiento proteolítico de integrinas y sin-
decanos de la membrana plasmática, el
cual modifica las interacciones entre las
células y favorece de esta manera el creci-
miento tumoral. Además, las ADAMs tam-
bién pueden interaccionar con sus domi-
nios disintegrina o a través de su región
rica en cisteínas, con numerosas integrinas
celulares. Esta interacción aumentaría la
motilidad celular al variar las interacciones
entre las células tumorales y la matriz
extracelular. Entre las ADAMs con un posi-
ble papel en la biología del cáncer de
mama destacan las ADAM-9, -12 y -17, ya
que se sobreexpresan en los tumores
mamarios en comparación con el tejido
normal adyacente. Además, en modelos
murinos de cáncer de mama, la sobreexpre-
sión de la ADAM-12 aumenta la resistencia
de las células tumorales a la apoptosis que,
junto con el aumento de la apoptosis de las
células estromales, acelera la progresión
tumoral 26. Por otra parte, en líneas celula-
res humanas derivadas de tumores mama-
rios, la adición de anticuerpos monoclona-
les anti-ADAM-15 o anti-ADAM-17 retarda
el crecimiento de estas células señalando la
importancia de estas proteasas en la proli-
feración de las células tumorales mama-
rias. Sin embargo, paradójicamente, el tra-
tamiento de estas células con anticuerpos
anti-ADAM-12, activa el crecimiento celu-
lar en dichos tumores, por lo que la
ADAM-12 podría estar regulando negati-
vamente la progresión tumoral, demos-
trando una vez más la dualidad de funcio-
nes y la variedad de sustratos sobre los que
actúan las proteasas tumorales 27.
Por otra parte, y en relación a las
ADAMTSs, se ha descrito la alteración de
la expresión en carcinomas mamarios de
11 de los 19 genes de esta familia. La expre-
sión de las ADAMTS-4, -6, -14 y -20 es sig-
nificativamente mayor en los tejidos
malignos que en el tejido mamario normal.
Por el contrario, la producción de las
ADAMTS-1, -3, -5, -8, -9, -10 y -18 disminu-
ye considerablemente en los carcinomas de
mama 28. Las ADAMTS-1 y -8 son potentes
angioinhibidores por lo que no resulta
extraño observar una disminución de su
expresión en estos tumores malignos. Sin
embargo, la baja expresión en estos tumo-
res de la ADAMTS-15 junto con un aumen-
to en la producción de ADAMTS-8 es un
marcador de mal pronóstico en pacientes
con cáncer de mama 29. Por otro lado, la
ADAMTS-4 degrada proteoglicanos de la
matriz extracelular, como el agrecano y el
versicano y la ADAMTS-14, procesa el
colágeno de tipo-I y –III. Estos enzimas por
tanto, podrían desempeñar funciones
equivalentes a las de las MMPs y ADAMs
en el cáncer, tales como la degradación de
la matriz, la migración de células tumora-
les, la angiogénesis, la liberación de cito-
quinas de la matriz extracelular y la gene-
ración de metástasis. Sin embargo, hasta el
momento, se desconoce el papel concreto
de estas proteasas en el desarrollo del cán-
cer de mama.
CONCLUSIONES Y PERSPECTIVAS
Múltiples estudios han demostrado la rele-
vancia de las proteasas en la progresión

del cáncer. Estas observaciones han impul-
sado a su vez, el desarrollo de numerosos
ensayos clínicos encaminados a bloquear
la actividad proteolítica de estos enzimas
mediante el uso de inhibidores de amplio
espectro. Sin embargo, las terapias basadas
en la administración de estos inhibidores
para el tratamiento de pacientes con cáncer
avanzado han fracasado en la mayoría de
los casos. Estos resultados se deben a que
el papel de las proteasas en la progresión
tumoral es mucho más complejo que aquel
meramente derivado de su acción degra-
dativa sobre los componentes de la matriz
extracelular. De hecho, estudios recientes
han demostrado que estas proteasas son
capaces de procesar sustratos tan diversos
como receptores de factores de crecimien-
to, moléculas de adhesión celular, quimio-
quinas, citoquinas, ligandos apoptóticos o
factores angiogénicos. La caracterización
de estos nuevos sustratos ha puesto de
manifiesto la implicación de diversos com-
ponentes de las familias MMP, ADAM y
ADAMTS en las primeras etapas del desa-
rrollo del cáncer, como la proliferación
celular o la angiogénesis. Además, la gene-
ración de modelos animales basados en la
ganancia o pérdida de función de algunas
de estas metaloproteasas también ha
demostrado el papel dual o incluso protec-
tor que pueden tener estos enzimas en la
progresión tumoral 18. Otras proteasas
como las catepsinas lisosomales o los acti-
vadores del plasminógeno, también
desempeñan papeles cruciales y diversos
en la progresión del cáncer. Todo ello,
unido a su relevancia en múltiples proce-
sos fisiológicos, plantea la necesidad de
una reevaluación de las estrategias antitu-
morales diseñadas en un principio para
inhibir de un modo generalizado la acción
proteolítica de las proteasas. Por tanto, el
conocimiento adquirido en los últimos
años no ha hecho más que mostrar la com-
plejidad de los sistemas proteolíticos y con
ello ha dado las claves del fracaso de las
PROTEASAS Y CÁNCER DE MAMA 57
terapias basadas en su inhibición indiscri-
minada 1.
La identificación precisa de las protea-
sas que deben ser inhibidas en cada tumor
maligno debería correlacionarse con el
diseño de inhibidores que fuesen capaces
de bloquear selectivamente la unión y el
procesamiento de determinados sustratos,
pero no de otros. Por esta razón, resulta
esencial aumentar el número de estructu-
ras tridimensionales disponibles de estos
enzimas, así como identificar los sustratos
que las proteasas implicadas en el desarro-
llo tumoral pueden procesar in vivo, afec-
tando con ello el comportamiento de las
células cancerígenas. Además, es necesario
progresar en la comprensión de los meca-
nismos que regulan la transcripción, la
activación y la inhibición de estos enzimas,
con el fin de disponer de nuevas posibili-
dades para abordar el bloqueo de su activi-
dad 1, 12. Estos estudios básicos, unidos a
mejoras clínicas tales como la introducción
de nuevas tecnologías que permitan el
análisis global de la expresión génica en
cada tumor, así como la detección in vivo
de las proteasas implicadas en cáncer o la
identificación de marcadores que mues-
tren su actividad tras el tratamiento con
inhibidores, podrían finalmente hacer
efectivas las terapias anticancerígenas
basadas en el bloqueo de la actividad pro-
teolítica de estos enzimas 2. Por tanto, es
ahora el momento de aprovechar esta
información para reorientar el diseño de
los futuros inhibidores hacia la supresión
selectiva de funciones específicas de cada
una de estas proteasas en cada paciente
con cáncer.
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4
El proceso de la metastatización
Fernando Vidal Vanaclocha
Facultad de Medicina de la Universidad del País Vasco
Bilbao

CONTENIDOS: • Introducción • Regulación del crecimiento y la homeostasis tisular

• Concepto de metástasis • Fisiopatología del proceso de metástasis • La capacidad
metastática de las células tumorales • El fenotipo de las células metastáticas • La
angiogénesis tumoral durante el crecimiento de las metástasis

INTRODUCCIÓN
El diagnóstico precoz, sumado a los resul-
tados curativos cada vez más frecuentes de
la cirugía y la medicina oncológicas, están
haciendo del cáncer una enfermedad trata-
ble en muchos pacientes. Actualmente
queda la metástasis como la principal
causa de muerte de los pacientes con cán-
cer. Contra ésta no se dispone por el
momento, ni de marcadores que nos antici-
pen su posible aparición, ni de fármacos
específicos que bloqueen su inicio o su
desarrollo. El diseño de una terapéutica
anti-metastática racional es muy difícil de
hacer. Las metástasis están constituidas
por subpoblaciones de células tumorales
altamente heterogéneas, cuyas capacida-
des de invasión, proliferación y resistencia
a la quimioterapia están moduladas por
factores microambientales regionales en
gran parte desconocidos.
El cáncer de mama es uno de los tumo-
res malignos más representativos en este
sentido. La mayoría de las pacientes pre-
EL PROCESO DE LA METASTATIZACIÓN 63
senta el cáncer de mama en un estadio tra-
table. Más aún, alrededor del 50% de las
mujeres con cáncer de mama no tienen
afectación ganglionar en el momento del
diagnóstico y se podrán considerar cura-
das tras el tratamiento loco-regional. Sin
embargo, alrededor del 20-30% de las
pacientes sin adenopatías afectadas y hasta
el 50% de las que presentaban alguna ade-
nopatía, sufrirá recidivas metastáticas en
5-10 años. Por tanto, el cáncer de mama
transcurre en tres etapas separadas en el
tiempo, pero clínicamente relevantes: la
primera, cuando se diagnostica y se trata el
tumor primario con sus posibles adenopa-
tías; la segunda, cuando progresan algunas
de las células tumorales ocultas, presentes
desde el momento del diagnóstico inicial,
pero indetectables por los procedimientos
habituales a nuestro alcance; y la tercera,
cuando aparecen metástasis, cuyo trata-
miento será muy difícil. La afectación de
los ganglios axilares, el tamaño del tumor,
el grado histopatológico, y los receptores
hormonales ayudan a determinar el pro-
64 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
nóstico y la opciones terapéuticas para la
primera etapa de la enfermedad. Sin
embargo, dichas variables no dan indica-
ciones sobre la recidiva metastática, ni
sobre el resultado de la terapéutica adyu-
vante.
A continuación, se revisarán los aspec-
tos generales de la patogénesis y la fisiopa-
tología del proceso de metástasis tumoral.
Se prestará particular atención a la regula-
ción de la competencia metastática en el
contexto de la heterogeneidad tumoral, a
las propiedades biológicas de las células
metastáticas y al microambiente prometas-
tático y proangiogénico de la inflamación y
el estrés oxidativo.
REGULACIÓN DEL CRECIMIENTO Y LA
HOMEOSTASIS TISULAR
La metástasis es un proceso anormal de
reconstrucción tisular por células tumora-
les, con carácter órgano-específico. Como
cualquier órgano, la metástasis tumoral,
lejos de ser un tejido homogéneo, suele
disponer de un estroma conectivo de
soporte rico en células migratorias de ori-
gen mieloide, de una microvascularización,
e incluso de una inervación. Por esto, para
abordar el estudio de la metástasis, es con-
veniente recordar brevemente los princi-
pios biológicos que subyacen a la formación
de nuestros tejidos y órganos normales, el
papel del estroma auxiliar de soporte tisular
y de la homeostasis tisular.
El procedimiento para la construcción
de tejidos en el cuerpo humano está en la
memoria genética de nuestras células,
incluidas las tumorales. Su activación per-
mite el desarrollo, la diferenciación y el
mantenimiento de nuestros órganos y las
funciones que éstos desempeñan. La coor-
dinación funcional entre las células paren-
quimales y las células auxiliares, que cons-
tituyen su microambiente de soporte, es
crítica en la homeostasis tisular. Casi todos
los tejidos constituyen una compleja com-
binación de tipos celulares que deben con-
tinuar siendo diferentes unos de otros,
aunque coexistan en un mismo microam-
biente. Por tanto, la histogénesis, la estabi-
lidad y el bienestar funcional de cualquier
tejido, dependen de la herencia genética de
esta memoria para la construcción tisular,
cuya activación en las células promotoras
de un tejido (parenquimales) permite
generar las señales paracrinas necesarias
para organizar y regular el microambiente
de las células auxiliares de soporte (estro-
ma).
El funcionamiento tisular se estabiliza
gracias a mecanismos de homeostasis cir-
cunstanciales, cuya regulación tiene aspec-
tos fisiológicos sistémicos y otros órgano-
específicos. Tanto las adaptaciones tisula
res reversibles, como las alteraciones irre-
versibles, inducidas por agentes exógenos
(tóxicos, fármacos, agentes físicos, endoto-
xinas bacterianas, etc.), tienen un denomi-
nador común: la activación de un proceso
de protección y reconstrucción tisular. El
análisis histológico y de la expresión géni-
ca subyacente a estos procesos, ha permiti-
do describir la importancia de la activación
inflamatoria como mecanismo de inicia-
ción de la defensa tisular y, secundaria-
mente, como mediador de la activación del
mecanismo de reconstrucción tisular. La
inflamación, transcurre a través de un pro-
ceso de activación del endotelio capilar
cuya consecuencia es la producción de
moléculas proinflamatorias (TNF-alfa—,
factor activador de plaquetas —PAF—,
interleukina-1beta —IL-1beta—, interleu-
kina-18 —IL-18—, factor de crecimiento
del endotelio vascular —VEGF—, etc.),
que regulan la expresión de moléculas de
adhesión celular para el aposentamiento
leucocitario (molécula de adhesión de
células vasculares-1 —VCAM-1—, molé-
cula de adhesión intercelular-1 —ICAM-
1—), la activación leucocitaria, y la activa-
ción de fibroblastos perivasculares. Los

genes que regulan la inflamación y sus
efectos defensivos y reparadores, están
regulados principalmente por el factor
nuclear de transcripción-kappaB —NF-
kappaB— que se activa, en parte, a través
de los propios factores agresores y, en
parte, a través del estrés oxidativo que
éstos puedan suscitar en su entorno 1.
A continuación, la activación del fibro-
blasto, constituye el principal sistema para
la puesta en marcha de los procesos de
reconstrucción tisular. A través de su pro-
ducción de moléculas de la matriz extrace-
lular y de VEGF, el fibroblasto genera las
señales moleculares imprescindibles para
la activación del proceso de angiogénesis.
Además, a través de sus factores paracri-
nos, tales como el factor de crecimiento
transformante-beta —TGF-beta—, el fac-
tor de crecimiento derivado de plaquetas
—PDGF—, el factor de crecimiento similar
a la insulina —IGF— y otros, el fibroblasto
activa la fibrogénesis y/o reconstrucción
del estroma de soporte tisular. A continua-
ción, a través de sus factores de crecimien-
to epiteliales (factor de crecimiento epidér-
mico —EGF—), neurotróficos (factor de
crecimiento neural —NGF—, neurotrofi-
nas, etc) y hematopoyéticos (factor de cre-
cimiento estimulante de colonias granulo-
monocíticas —CSF-GM—), el fibroblasto
activa localmente la regeneración del
parénquima y la inervación y, sistémica-
mente, la actividad hematopoyética medu-
lar. De nuevo, el factor NF-kappaB juega
un papel importante, encargándose de
activar muchas de las respuestas celulares
requeridas. Por ejemplo, potencia la trans-
cripción de genes que codifican paracitoci-
nas, proteasas, factores de transcripción,
moléculas de adhesión y receptores celula-
res, que controlan muchos de los sistemas
de proliferación, diferenciación y activa-
ción tisular. Al mismo tiempo, dicho factor
también rescata numerosos tipos de célu-
las de la apoptosis inducida por distintos
estímulos.
EL PROCESO DE LA METASTATIZACIÓN 65
CONCEPTO DE METÁSTASIS
Cuando el cáncer se disemina, sus células
se trasladan por vía intravascular —san-
guínea y/o linfática—, e incluso transcavi-
taria hasta otro(s) órgano(s) distante(s)
donde se implantan, reconstruyendo teji-
dos neoplásicos secundarios, similares al
del tumor de origen, denominados por vez
primera con el término metástasis (del grie-
go: meta, más allá; y stasis, detención) por
Joseph Claude Recamier, en 1823. Por
tanto, metástasis es todo aquel tejido
tumoral que surge en órganos sin relación
anatómica directa con otro tumor maligno,
de igual naturaleza, desarrollado con ante-
rioridad. Su generación implica un empeo-
ramiento del pronóstico clínico del pacien-
te con cáncer, porque su enfermedad pasa
de ser localizada a ser sistémica, afectando
a otros órganos sanos.
Las metástasis, forman parte de la fisio-
patología evolutiva del cáncer. La aplica-
ción de técnicas avanzadas de genética
molecular para detectar células epiteliales
en el ganglio linfático y en la sangre peri-
férica y de la médula ósea 2, ha permitido
conocer que casi todos los pacientes con
cáncer tienen células tumorales en circu-
lación desde estadios tempranos. Sin
embargo, solo son un problema si se
implantan y crecen lo suficiente como
para causar alteraciones funcionales. En
muchos casos, crean micrometástasis sub-
clínicas que nunca causan problemas al
no llegar a desarrollarse y permanecer
quiescentes. En otros casos, las microme-
tástasis abandonan su latencia sin que se
sepa por qué, y se desarrollan de forma
progresiva hasta dar manifestaciones clí-
nicas. Por último, cerca del 10% de
pacientes con cáncer, se diagnostica de
metástasis de origen desconocido. En
éstos no se puede hallar ningún tumor
primario, a pesar de pruebas diagnósticas
complejas. Son pacientes con cáncer pri-
mario oculto, que incluso podría haber
66 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
regresado tras haber dejado por detrás
sus metástasis.
Las localizaciones más frecuentes de las
metástasis son los órganos más irrigados
por la sangre, tales como el cerebro, los
pulmones, el hígado, los huesos y las glán-
dulas suprarrenales. La excepción a esta
regla son los riñones, los músculos de
nuestro esqueleto y el propio corazón. Sin
embargo, algunos cánceres suelen disemi-
narse a ciertas partes específicas de nues-
tro cuerpo. Por ejemplo, el cáncer de pul-
món con frecuencia se disemina al cerebro
o a los huesos, y el cáncer de colon tiende
a diseminarse al hígado. El melanoma
cutáneo suelo metastatizar en piel, cerebro
y pulmón, mientras que el melanoma ocu-
lar lo hace casi exclusivamente en hígado.
El cáncer de próstata suele propagarse a
los huesos, mientras que el cáncer de
mama se disemina a los huesos, pulmones,
hígado o cerebro. No obstante, cada uno
de estos cánceres puede diseminarse tam-
bién a otras partes del cuerpo.
A pesar de su letalidad, habitualmente el
porcentaje de metástasis con trascendencia
clínica es muy bajo en cualquier paciente, si
se compara con el número total de células
que tiene un tumor, e incluso con el núme-
ro de células que se disemina hasta órganos
a distancia. El proceso de diseminación y
aposentamiento a distancia es muy restric-
tivo y específico y se puede comparar,
hasta cierto punto, con la migración de
células embrionarias y la recirculación de
células leucocitarias y hematopoyéticas. A
continuación, su proceso de crecimiento
metastático también se puede comparar en
algunos aspectos con el de la histogénesis
embrionaria, la órganogénesis, y la recons-
trucción de los tejidos adultos en regenera-
ción. La adaptación funcional de las células
tumorales a los microambientes órgano-
específicos y su capacidad para implantar-
se y crecer, usurpando la propia homeosta-
sis local, han constituido los principales
enigmas del proceso que más ha fascinado
a los oncólogos, patólogos y cirujanos inte-
resados por comprender las claves de la
evolución del cáncer, con fines diagnósticos
y terapéuticos.
Ya desde finales del siglo XIX, existen
algunas teorías 3, 4 acerca de cómo la regu-
lación de la implantación y el crecimiento
de las metástasis podría depender de
acciones funcionales recíprocas entre célu-
las tumorales (semillas) y de los órganos
afectados (terreno). La teoría más popular
es la del Seed and Soil propugnada por
Stephen Paget en 1889 5. En ésta se habla
acerca de cómo algunos tumores tienen
afinidades órgano-específicas (simpatía) y
de cómo algunos órganos son más suscep-
tibles a la metástasis que otros (diátesis
tumoral), tanto por razones hemodinámi-
cas mecanicistas —como propuso James
Ewing en 1928 6—, como por razones fun-
cionales 7. En efecto, las metástasis de
muchos tumores presentan un patrón cor-
poral de implantación órgano-específico,
sugiriendo la existencia de mecanismos de
reconocimiento, de afinidad, de susceptibi-
lidad, e incluso de regulación, característi-
cos para cada órgano. Más recientemente,
los estudios mediante morfometría micros-
cópica automatizada, han permitido
demostrar que, en dichos órganos, las
metástasis también pueden presentar for-
mas de crecimiento y patrones de estroma-
génesis y angiogénesis diferentes, sugi-
riendo una relación funcional entre la
forma de crecimiento de la metástasis y el
órgano afectado.
En un plano molecular, los análisis
genómicos y proteómicos están describien-
do perfiles moleculares de expresión, con
patrones transcripcionales y proteómicos
característicos del tejido metastático, de su
estructura y de su forma de crecimiento.
En muchos casos, los perfiles de expresión
del tejido metastático se pueden relacionar
con el lugar de implantación, sugiriendo la
existencia de relaciones funcionales recí-
procas entre el tumor y su microentorno,

en los lugares específicos donde éste se
desarrolla. De esta forma, en términos de
regulación, el concepto de metástasis
podría también quedar englobado por otro
más amplio sobre el papel del microam-
biente en el control de la progresión tumo-
ral y su respuesta a la terapéutica 8. Sin
embargo, por el momento, no se conoce
con certeza si la competencia para crear
metástasis es algo completamente regula-
do por el resultado de la interacción
tumor-microambiente a lo largo del proce-
so o, por el contrario, si es algo caracterís-
tico de ciertas subpoblaciones celulares
pre-existentes en el tumor primario, cuya
progresiva supervivencia y selección facili-
ta su evolución a metástasis. A este respec-
to, la hibridación genómica comparada
está permitiendo descubrir en metástasis
de algunos tumores humanos, que sus
células malignas poseen alteraciones dife-
renciales en numerosos cromosomas cuyo
impacto en genes específicos y en la proba-
bilidad de aparición de metástasis se están
explorando en la actualidad.
FISIOPATOLOGÍA DEL PROCESO DE
METÁSTASIS
Desde finales del siglo XIX se sabe que el
proceso de metástasis se desarrolla en cua-
tro etapas 3: la primera consiste en la inva-
sión local hasta la entrada de las células
tumorales en algún espacio fluido o cavi-
dad corporal; la segunda es la circulación
y/o migración de las células tumorales
hasta un órgano a distancia; la tercera es su
anidación y reimplantación específica en
dicho órgano; y la cuarta es su crecimiento
ilimitado como un nuevo tumor. Desde
1960, los avances obtenidos con la progresi-
va introducción de la experimentación en
el estudio del proceso de metástasis, han
permitido rechazar algunas de las teorías
más especulativas, y aceptar otras cuyos
postulados se han probado progresivamen-
EL PROCESO DE LA METASTATIZACIÓN 67
te 3, 4, 8, 9. Actualmente, la diseminación a
distancia se concibe como un complejo pro-
ceso patogénico en el que concurren nume-
rosos mecanismos, algunos de estos jerar-
quizados e interdependientes. En esencia,
las células tumorales deben desprenderse
de sus vecinas en el tumor primitivo, e
invadir los tejidos circundantes hasta acce-
der al cauce vascular. A continuación,
deben sobrevivir mientras circulan arras-
tradas por el flujo sanguíneo o linfático.
Cuando se detienen en algún lecho capilar,
deben adherirse al revestimiento endote-
lial, pudiendo migrar incluso a través de la
pared vascular (extravasación) y, tras acti-
var su proliferación, deben iniciar el desa-
rrollo de un nuevo tejido tumoral 8, 9. Sin
embargo, aun así, las metástasis solo ten-
drán una repercusión clínica si crecen lo
suficiente, para lo cual parecen requerir la
participación, entre otros, de los procesos
estromagénicos y neoangiogénicos.
Los aspectos fisiopatológicos ligados a
las fases de implantación y crecimiento de
la micrometástasis tumoral son, sin embar-
go, de especial complejidad en la patogéne-
sis de la metástasis. Una vez desprendidas
del tumor primario, la diseminación de las
células tumorales se puede describir en
dos tiempos: (I) la fase capilar de implanta-
ción metastática, en la que se produce la
adhesión de las células tumorales circulan-
tes al endotelio y su activación clonogénica
hasta la aparición de micrometástasis ocul-
tas avasculares; y (II) la fase de crecimien-
to metastático, de la que progresivamente
surgen metástasis con impacto clínico,
facilitada por la actividad estromagénica y
angiogénica tumoral (Figura 1).
La primera fase del proceso de metásta-
sis ocurre precozmente, de forma subclíni-
ca y los principales mediadores molecula-
res que la regulan son citocinas, quimio-
cinas, proteasas y moléculas de adhesión
intercelular del microambiente proinfla-
matorio. La segunda fase se desarrolla de
forma imprevisible en el tiempo, pero
68 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA

Figura 1 A) Las células

tumorales circulan
individualmente o en
grupos por el torrente
vascular sanguíneo,
manteniendo su
viabilidad. B) Su
contacto con la pared
vascular comprende un
conjunto de mecanismos
moleculares que
finalizan con la adhesión
de la célula tumoral al
endotelio, a través de
las mismas moléculas
de adhesión que
emplean los leucocitos.
C) Las células
tumorales que
sobreviven al
microambiente de
hipoxia y estrés
oxidativo existente en
los capilares, activan su
capacidad migratoria,
proliferativa, y secretora
de factores paracrinos
inductores del endotelio
y sus pericitos
subyacentes.

ensombrece el pronóstico y está regulada bólicos, citogenéticos, transcriptómicos y

principalmente por factores de crecimien-
to para el tumor, su estroma y las estructu-
ras vasculares de soporte. Ambas fases tie-
nen connotaciones órgano-específicas, de
forma que, para formar metástasis, las
células tumorales deben activar su memo-
ria de reconstrucción tisular atendiendo a
condicionantes microambientales órgano-
específicos del lugar de implantación.
De cualquier manera, el desarrollo de la
metástasis depende de una verdadera
minoría de células, nacidas de la inmensa
población del tumor, cuyos aspectos meta-
proteómicos se desconocen en gran parte.
En términos terapéuticos, la inhibición del
proceso de metástasis está también fuera
de nuestro alcance por el momento; pero,
en todo caso, podría requerir el diseño de
agentes capaces de bloquear simultánea-
mente una amplia familia de genes y/o
proteínas que regulan el potencial de dise-
minación corporal de las células tumorales
y su capacidad para inducir localmente
aquellos cambios microambientales reque-
ridos para su implantación y desarrollo
como metástasis.

En esta secuencia de mecanismos, cada
paso dado por la célula neoplásica supone
el resultado de la colisión estocástica y cir-
cunstancial entre factores prometastásicos
y antimetastásicos. La prevalencia de los
efectos inhibidores explica la "ineficiencia
metastásica", propuesta por Leonard Weiss
en 1985 10, que presentan la mayoría de las
células diseminadas en cualquier cáncer.
Se trata de un concepto para definir la
incompetencia de las células neoplásicas
para formar metástasis, o la latencia más o
menos prolongada de su actividad metas-
tásica mientras estén presentes los elemen-
tos inhibidores. En cambio, el predominio
de los agentes inductores sobre los inhibi-
dores explica la continuidad del proceso
de metástasis.
Algunos de los factores reguladores del
proceso de metástasis se han podido iden-
tificar gracias a los modelos experimenta-
les de metástasis, si bien en un plano clíni-
co no están completamente probados,
dado que faltan todavía las correlaciones
requeridas entre tales factores y la activi-
dad metastática que acontece en los
pacientes. Cabría destacar, no obstante, los
factores pro-angiogénicos (IL-18, IL-8, IL-
1, VEGF, etc) frente a los anti-angiogénicos
(trombospondina, endostatina, angiostati-
na, etc) 11, los agentes pro-inflamatorios
(citocinas de la familia de la IL-1 y del
TNF-alfa) frente a los anti-inflamatorios
(su receptores solubles y antagonistas
específicos de sus receptores) 12, o la activi-
dad proteolítica tisular dependiente de
metaloproteasas (MMPs) frente al control
por sus inhibidores tisulares específicos
(TIMPs). Sin embargo, esta información
constituye la fisiología general de un pro-
ceso mucho más sofisticado, en el que, si
bien las circunstancias sistémicas podrían
influir, son los factores que rodean la indi-
vidualidad de las células tumorales dise-
minadas en un entorno tisular definido, los
más decisivos. No hay que olvidar que la
metástasis es una enfermedad generaliza-
EL PROCESO DE LA METASTATIZACIÓN 69
Figura 2 Micrometástasis oculta en hueso.
Las células tumorales han formado un nicho
de apenas 70 µm de diámetro, de carácter
avascular y sin repercusión clínica.
da, pero que nace de células individualis-
tas y progresa en contextos localistas espe-
cíficos de cada tejido. Por ese motivo, en la
actualidad, la prevención, predicción y el
control terapéutico de la metástasis es muy
difícil en la mayor parte de los cánceres
humanos, desconociéndose generalmente,
los mecanismos tisulares que utilizan las
células de cada tipo de cáncer para disemi-
narse y formar las metástasis en cada órga-
no (Figura 2).
LA CAPACIDAD METASTÁTICA DE LAS
CÉLULAS TUMORALES
Los tumores malignos no solo son hetero-
géneos por la diversidad de células norma-
les que lo integran, sino también por la
riqueza de fenotipos entre su propia pobla-
ción de células tumorales. Sin embargo, la
gran mayoría de las células tumorales que
lo integran nunca formarán metástasis. Las
células tumorales capaces de diseminarse
son proporcionalmente muy pocas. De
éstas, las que forman metástasis son toda-
vía menos. Desde las investigaciones de
Isaias Fidler 13, se sabe que la capacidad
metastática tumoral es privilegio de sub-
poblaciones celulares muy pequeñas e
inestables presentes en el tumor original.
70 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
Algunas de estas podrían preexistir en el
tumor maligno, antes de iniciar su disemi-
nación. Sin embargo, tras haber sido aisla-
das de tumores metastáticos experimenta-
les, sus rasgos fenotípicos nunca han per-
mitido pronosticar el riesgo de metástasis
en pacientes con cáncer. Ni siquiera se ha
podido identificar todavía, en ninguna
línea experimental de alta capacidad
metastática, los genes y moléculas respon-
sables que regulan realmente su compe-
tencia metastática.
Por estos motivos, las investigaciones
sobre la competencia metastática se han
dirigido a subpoblaciones tumorales,
igualmente inestables, que pudieran sur-
gir en el propio proceso de diseminación,
por la influencia de factores prometastáti-
cos microambientales. En este caso se trata
de aceptar la posible existencia de células
predispuestas a responder a señales de su
entorno, activando transitoriamente pro-
piedades que faciliten su progresión en el
proceso de metástasis. De acuerdo con
Weiss 9, 10, dichas células tumorales están
integradas en un sistema metastático tran-
sitorio, muy dinámico, al que se añaden
continuamente nuevas células tumorales
para ser activadas, y del que salen otras
tantas con la competencia metastática
adquirida. La progresión de las células
tumorales a través de este sistema incre-
mentaría la probabilidad de implantación
y crecimiento de metástasis. A diferencia
de la subpoblación metastática menciona-
da anteriormente, en este caso la subpo-
blación metastática no se podría aislar,
sino que surgiría momentáneamente con
la ayuda de factores prometastáticos.
Existen numerosos factores inductores de
este supuesto potencial metastático transi-
torio. De entre estos cabe destacar, las
endotoxinas bacterianas, el peróxido de
hidrógeno, algunas citocinas proinflama-
torias e inmuno-moduladoras, algunas
moléculas de adhesión solubles como la
ICAM-1 soluble y ciertas glucoproteínas
de la matriz extracelular como por ejemplo
la laminina.
En tercer lugar, cabe considerar algunas
subpoblaciones metastáticas que surgen
por efectos de comunidad entre las propias
células tumorales. En este caso, se trata de
células tumorales que sufren un proceso
de activación prometastática con la ayuda
de factores provenientes de otras células
tumorales próximas a estas, no necesaria-
mente capacitadas para dar metástasis. En
este caso, es la relación funcional entre
unas y otras lo que facilita la progresión
metastática en un momento dado, tanto en
el seno del tumor primario, como en las
micrometástasis latentes o durante su pro-
ceso de desarrollo.
EL FENOTIPO DE LAS CÉLULAS
METASTÁTICAS
Desde 1970, en que Isaias Fidler 13 identifi-
có por vez primera subpoblaciones con
alto y bajo poder metastático en un mismo
tumor, numerosos estudios han pretendi-
do distinguir las propiedades biológicas
diferenciales de las células metastáticas. La
mayoría de las diferencias constitutivas
identificadas entre células metastáticas y
no metastáticas no han sido rasgos estables
susceptibles de ser utilizados como dianas
terapéuticas o como marcadores diagnósti-
cos. Además, la multiplicidad de molécu-
las encontradas sugiere la participación
simultánea o metacrónica de mecanismos
moleculares diversos.
Son características generales de las célu-
las metastáticas 8: la capacidad de adhe-
sión al endotelio vascular y a moléculas de
la matriz extracelular, la pérdida de expre-
sión de moléculas de adhesión homotípi-
cas como la cadherina E, la producción de
citocinas proinflamatorias y proangiogéni-
cas y de factores de crecimiento y plaque-
tares, la motilidad, la capacidad invasora y
la secreción de proteasas, la capacidad

osteoclastogénica, la capacidad de agrega-
ción y deformación física y la expresión de
receptores de superficie y de antígenos y
moléculas de adhesión. Asimismo, tam-
bién es característica de las células metas-
táticas su resistencia al estrés oxidativo, y
su capacidad de translocación constitutiva
del factor nuclear de transcripción
NFkappaB.
Los efectos prometastásicos de la
inflamación y el estrés oxidativo
Los resultados obtenidos con la ayuda de
modelos de diseminación tumoral, han
demostrado que la infiltración microvas-
cular de células tumorales, asociada a los
fenómenos transitorios de isquemia y
reperfusión capilar, inducen un proceso
inflamatorio microvascular. A su vez, éste,
activa cambios prometastáticos regionales
entre los cuales hay que destacar: la adhe-
sión capilar de las células tumorales, la
inmunotolerancia y/o inmunodisfunción,
la transdiferenciación de miofibroblastos
—que forman el estroma de soporte para el
crecimiento de las células tumorales— y la
angiogénesis —que proporciona los
nutrientes que el tumor necesita—.
En 1989, Dejana y cols 14, trasladaron el
concepto de adhesión leucocitaria al con-
texto del proceso de metástasis, demos-
trando que las células de los tumores
malignos humanos aumentan su adhesión
vascular cuando el endotelio está activado
por factores inflamatorios. A continuación,
Bani y cols 15, demostraron el aumento de
metástasis en animales tratados con IL-
1beta y nosotros demostramos que la
administración de proteínas recombinan-
tes antagonistas del receptor de la inter-
leucina-1 (IL-1Ra) y/o capaces de bloque-
ar la IL-18 (IL-18 binding protein), reducen
entre un 50% y 100%, la incidencia de
metástasis experimentales en numerosos
órganos 12, 16, 17. Estos resultados demues-
EL PROCESO DE LA METASTATIZACIÓN 71
tran la importancia de la IL-1 y la IL-18 en
la regulación positiva del mecanismo de
metástasis en dicho tumor, y del IL-1Ra y
la IL-18bp en la neutralización terapéutica
de este mecanismo, tanto si dichas citoci-
nas son endógenas del ratón como si deri-
van del propio tumor. Sin embargo, en
nuestro modelo, la función pro-metastática
de la IL-1 es órgano-específica, existiendo
órganos donde no opera este mecanismo,
bien porque sus metástasis se desarrollan
por mediadores no inflamatorios, o bien
porque las células metastáticas que los
necesitan son inhibidas en alguna etapa del
proceso 18. Sin descartar que la inflamación
y la inmunoestimulación puedan ejercer
también efectos inhibitorios sobre el proce-
so de metástasis, los resultados obtenidos
sugieren que los factores pro-inflamatorios
facilitan, e incluso regulan, etapas tempra-
nas de la diseminación metastática ya que
la consecuencia del efecto anti-inflamato-
rio es la disminución en la incidencia de
metástasis (muchas de las previstas no
aparecen). Sin embargo, esta aproximación
a la regulación del fenómeno metastático
tumoral, sigue siendo muy experimental,
careciéndose, por el momento, de modelos
clínicos adecuados para su validación en
pacientes.
El hecho de que citocinas como la IL-1 o
el TNF-alfa puedan activar acciones fun-
cionales en el tumor, o en células normales
(endoteliales, fibroblastos, etc.), conlleva el
que otros mediadores moleculares bajo su
control, también deban estar implicados.
Este es el caso del peróxido de hidrógeno,
que activa la transcripción de genes cuyas
moléculas derivadas están asociadas a la
progresión metastática (moléculas de
adhesión celular, metaloproteasas, factores
de crecimiento), y que en nuestro modelo
de estudio con melanomas murinos y
humanos aumentan la actividad adhesiva
dependiente de la integrina VLA-4 19. Más
aún, el pre-tratamiento de tales melano-
mas con peróxido de hidrógeno, a dosis no
72 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
tóxicas in vitro, durante una pocas horas,
incrementa significativamente su capaci-
dad metastática al aumentar su adhesivi-
dad vascular a través de VCAM-1 y, a con-
tinuación, su capacidad de proliferación y
secreción del factor angiogénico VEGF. De
nuevo, un posible mediador intracelular
de sumo interés en este mecanismo es el
factor transcripcional NF-kappaB, cuya
translocación nuclear aumenta considera-
blemente en estas condiciones experimen-
tales de estrés oxidativo. Esto conduce en
las células estudiadas, al incremento en la
transcripción génica de receptores de cito-
cinas (TNFalfa, IL-18, IL-8) y factores de
crecimiento (VEGF, IL-10, IL-6). Junto al
interés de esta línea de estudio fisiopatoló-
gico, surge la oportunidad que representa
el poder diseñar nuevas opciones terapéu-
ticas experimentales contra el cáncer
metastático, basadas sobre la inhibición
del estrés oxidativo y de las citocinas y los
factores de crecimiento citados anterior-
mente. Actualmente, sus inhibidores endó-
genos, el antagonista del receptor de IL-1
(IL-1Ra), la proteína de unión a IL-18 (IL-
18BP) y el receptor soluble del TNF-alfa
(TNF-alfaSr), ya se han ensayado clínica-
mente con buenos resultados en otras
patologías y sin efectos secundarios. Por
otro lado, nuestro reciente hallazgo sobre
los efectos anti-inflamatorios de la endos-
tatina (producto de degradación del colá-
geno XVIII con efectos anti-angiogénicos)
abre otro camino para explorar acciones
anti-metastáticas ligadas al bloqueo de los
efectos pro-inflamatorios del VEGF 20, 21.
En el caso del cáncer de mama, la con-
centración de IL-18 en suero, podría ser un
aspecto descriptivo de progresión tumoral
y riesgo de metástasis. Se ha demostrado
un aumento, estadísticamente significati-
vo, de sus niveles séricos en mujeres con
cáncer de mama frente a controles norma-
les, en mujeres con cáncer de mama en
estadio IIB-IIIA, frente a mujeres en esta-
dio I-IIA, en mujeres con afectación de
ganglios axilares frente a mujeres sin afec-
tación ganglionar y en mujeres con metás-
tasis frente a mujeres sin metástasis. Sin
embargo, por el momento, se desconoce su
significado patogénico 22-24.
En conjunto, la trascendencia clínica de
esta nueva visión fisiopatológica sobre la
etapa temprana del proceso de metástasis,
requiere todavía su validación a través de
modelos de estudio clínicos que, sin duda,
abrirán las puertas hacia ensayos terapéu-
ticos con los agentes diseñados a partir de
modelos preclínicos.
Contribución de la estromagénesis al
proceso de desarrollo de la metástasis
Los fibroblastos constituyen uno de los
componentes más importantes del estroma
intraneoplásico en los tumores primarios y
las metástasis 25. Suelen surgir inducidos
por el propio tumor y la respuesta inflama-
toria y reparativa acompañantes. Presentan
características del fenotipo miofibroblástico
26, siendo capaces de secretar citocinas fibro-
génicas y angiogénicas 27, moléculas de la
matriz extracelular 28 y proteasas 29. Con la
ayuda de modelos experimentales, se ha
demostrado que su actuación funcional
podría facilitar algunos mecanismos del
comportamiento invasivo y metastásico
tumoral 26, 30, 31. Sin embargo, por el momen-
to, se carece de información precisa acerca
de las señales tumorales que los activan
durante el proceso de transdiferenciación
inducido por el tumor.
Algunos estudios han tenido en consi-
deración la posible función de los fibro-
blastos activados por el tumor, como
mediadores del mecanismo de angiogéne-
sis, durante el crecimiento de las metásta-
sis. El desarrollo de la investigación sobre
las células sinusoidales hepáticas ha per-
mitido demostrar la importancia de los
fibroblastos perisinusoidales —las deno-
minadas células estrelladas hepáticas—
 EL PROCESO DE LA METASTATIZACIÓN 73

Figura 3 La angiogénesis es imprescindible para la transición de las micrometástasis subclíni-

cas hasta tumores detectables que pueden llegar a causar la muer te de los pacientes con cán-
cer. A) Véase una metástasis hepática de un tumor experimental murino, con su rica trama vascu-
lar angiogénica, marcada con un anticuerpo que reconoce una proteína endotelial de superficie
(CD31). B) Metástasis con necrosis central cuyas células tumorales no han logrado activar la angio-
génesis. C) Tracto angiogénico en formación, en el interior de una micrometástasis hepática. La
transdiferenciación miofibroblástica de las células estrelladas hepáticas permite la formación de
una trama de soporte pro-angiogénico (marcación con anticuerpo anti-alfa-actina de músculo liso).

con fenotipo miofibroblástico en los tumo-
res hepáticos secundarios 32. La presencia
de estos miofibroblastos en el interior de
las metástasis hepáticas en formación, es
muy precoz, adelantándose a la infiltra-
ción de otras células sinusoidales, tales
como macrófagos y linfocitos, que apare-
cen una vez constituidas las estructuras
microvasculares. Esta migración tan tem-
prana de los miofibroblastos no es de
extrañar teniendo en cuenta que muchos
tumores producen constitutivamente fac-
tores quimiotácticos, que activan su migra-
ción in vitro. El hecho de que la densidad
de miofibroblastos alcance su cota más alta
en las micrometástasis de menor diámetro
—no hipóxicas— sugiere que la produc-
ción tumoral de los factores quimiotácticos
de miofibroblastos es anterior al estado de
hipoxia. Sin embargo, el hecho de que la
concentración de miofibroblastos disminu-
ya en las metástasis de mayor tamaño,
sugiere que la hipoxia y las restricciones
metabólicas podrían regular negativamen-
te su producción. Además, existe una gran
heterogeneidad a este respecto, que se
mantiene a lo largo del crecimiento metas-
tásico, lo que sugiere la posible variabili-
dad clonal del tumor con respecto a esta
propiedad (Figura 3).
A pesar de existir miofibroblastos en el
seno de las micrometástasis más pequeñas,
74 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
los tractos capilares no aparecen hasta que
las micrometástasis alcanzan un tamaño
mínimo estimado en 200 µm de diámetro.
Esto significa que si bien los miofibroblas-
tos poseen acciones pro-angiogénicas,
éstas no se activan hasta que los miofibro-
blastos se ven afectados por la hipoxia
derivada del aumento de volumen del foco
tumoral. A partir de esta situación micro-
ambiental, el análisis de regresión entre
miofibroblastos y capilares indica que la
actividad neoangiogénica está determina-
da en gran medida por la densidad de
miofibroblastos a lo largo del crecimiento
metastásico. Esto sugiere que los miofibro-
blastos participan continuamente en la
generación de segmentos microvasculares.
El mecanismo podría depender de la trans-
cripción del gen de VEGF, cuyo aumento
en miofibroblastos asociados al tumor,
conlleva una activación del fenotipo angio-
génico endotelial, que activa la prolifera-
ción y tubulización endotelial. Sin embar-
go, la densidad de miofibroblastos seguirá
siendo crítica ya que la metástasis de
mayor tamaño, con pocos miofibroblastos,
también tendrá pocos capilares, tendiendo
a la necrosis central 32-34.
Los miofibroblastos activados por el
tumor, también podrían intervenir en las
etapas finales del proceso angiogénico. El
hecho de que los tractos capilares discu-
rran junto a los de miofibroblastos en el
tejido metastásico, sugiere que la invasión
endotelial se apoya en un estroma auxiliar
de soporte previamente constituido por
miofibroblastos. Tal posibilidad está avala-
da por resultados que demuestran que los
miofibroblastos activados por factores
tumorales también incrementan su pro-
ducción in vitro de moléculas que facilitan
la haptotaxis endotelial, tales como gluco-
saminoglucanos y la gelatinasa A (MMP-
2). Por último, esta correlación funcional
entre miofibroblastos infiltrantes de metás-
tasis y el proceso angiogénico, sugiere el
posible interés de los agentes inactivadores
de la transdiferenciación miofibroblástica
como inhibidores angiogénicos, durante el
crecimiento de las metástasis.
LA ANGIOGÉNESIS TUMORAL
DURANTE EL CRECIMIENTO DE LAS
METÁSTASIS
La angiogénesis es fundamental para la
generación tisular que acompaña a los
procesos de reproducción, desarrollo,
regeneración y cicatrización. El crecimien-
to vascular que acontece en estos procesos,
se activa e inactiva transitoriamente bajo
un control estricto. Sin embargo, cuando
los vasos sanguíneos crecen indefinida-
mente, la angiogénesis se convierte en
patológica, contribuyendo a la progresión
de muchas enfermedades, neoplásicas o
no. Con respecto a su participación en la
progresión del cáncer, en un principio se
pensó que la hipervascularización refleja-
ba una vasodilatación inflamatoria, en res-
puesta a los metabolitos del tumor y a los
productos de la necrosis tumoral, sin que
esto causase beneficio alguno para el
tumor. Sin embargo, en 1974 Folkman y
cols 36, propusieron que el crecimiento del
tumor y sus metástasis dependía de la
angiogénesis y que algunas señales produ-
cidas por las células tumorales debían acti-
var la proliferación de células endoteliales
quiescentes 37. Se ha estimado que los
nutrientes esenciales y productos de dese-
cho difunden sin necesidad de vasos, a tra-
vés de agregados de tejido tumoral de
hasta 2-3 mm3, lo que permite el funciona-
miento celular en ausencia de vasculariza-
ción, sin restricción de la proliferación y
aumento de la tasa de muerte por apopto-
sis. Sin embargo, una vez el tumor sobre-
pasa un umbral de tamaño, la vasculariza-
ción del tejido es esencial para que sus
células puedan seguir creciendo. De lo
contrario, la hipoxia y la restricción meta-
bólica detienen el ciclo celular, a la vez que
 EL PROCESO DE LA METASTATIZACIÓN 75

Figura 4 El daño tisular, la hipoxia, el estrés oxidativo y la concentración de factores

proinflamatorios y proteóliticos, constituyen en si mismos una atmósfera en el microambiente del
tumor primario, que desencadena fenómenos inflamatorios recurrentes promotores de la
estromagénesis y la angiogénesis tumoral. La aproximación del compartimento vascular
sanguíneo y linfático a las células tumorales facilita su diseminación. En un segundo tiempo, la
citotoxicidad, la hipoxia y el estrés oxidativo asociadados a la isquemia/repercusión, que
acontecen durante la fase microvascular del proceso de metástasis, conducen de nuevo a
fenómenos de inflamación que activan la estromagénesis y angiogénesis necesarios para la
transición de las micrometástasis desde un estado avascular hasta otro vascular.

las células activan su programa de apopto- expresión endotelial de integrinas

sis (Figura 4).
El proceso de angiogénesis tumoral se
conoce parcialmente 38. Se desarrolla a tra-
vés de una compleja secuencia de mecanis-
mos celulares y moleculares que implican
entre otros los siguientes:
1. Digestión proteolítica de la membra-
na basal y remodelación de la matriz
extracelular, gracias al aumento de la
actividad proteolítica de las proteasas
MMP-2/7/9 y de la estromalisina-3.
2. Migración dirigida de las células
endoteliales hacia el tumor a través
de la matriz extracelular, gracias a la
angiogénicas (alfa5beta1, alfa3beta1,
alfaVbeta3), junto con una disminu-
ción transitoria de la p53, p21WAF1 y
bax a la vez que aumenta la bcl-2
(fenotipo preventivo de apoptosis
endotelial).
3. Proliferación de células endoteliales,
gracias a factores de crecimiento
(a/bFGF, TGFalfa/beta, TNFalfa,
VEGF, angiogenina, angiopoyetina)
movilizados desde la matriz extrace-
lular disuelta o producidos por célu-
las tumorales y del estroma fibroblás-
tico activado por el tumor.
76 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
4. Adhesión intercelular homotípica,
gracias a la expresión de proteínas de
superficie tales como cadherina VE,
CD31 (PECAM-1) y CD34 (sialomuci-
na).
5. Formación de estructuras epiteliales
que se ramifican y tubulizan forman-
do una red microvascular.
6. Formación de membranas basales
alrededor de los nuevos capilares y
recubrimiento pericítico para estabili-
zar las nuevas estructuras microvas-
culares a partir de miofibroblastos
que migran a la zona neocapilar y se
adhieren al endotelio a través de
moléculas de adhesión tales como
VCAM-1 e ICAM-1. Además, el pro-
ceso también puede arrancar desde
progenitores endoteliales circulantes,
procedentes de la médula ósea. En
este caso, a lo anterior hay que añadir
la movilización medular de tales pro-
genitores, su circulación intravascu-
lar hasta la zona del tumor, su
implantación en el tejido tumoral y su
diferenciación en células endoteliales
capaces de proseguir el complejo pro-
ceso de angiogénesis descrito ante-
riormente 39.
La concentración de células endoteliales
circulantes en sangre periférica, aumenta
significativamente en los pacientes con
cáncer de todo tipo, incluido el cáncer de
mama. La determinación se hace con la
ayuda de diferentes técnicas, entre las que
cabría citar: RT-PCR de la cadherina VE,
citometría de flujo con marcadores endote-
liales y de apoptosis (anti-CD45 para
excluir progenitores hematopoyéticos,
anti-CD31 y anti-P1H12 para detectar célu-
las endoteliales diferenciadas, anti-CD133
para endoteliales indiferenciadas y 7AAD
como marcador de endoteliales en apopto-
sis) y cultivo para identificar morfológica-
mente el potencial angiogénico in vitro de
las células identificadas por RT-PCR y cito-
metría 40. Recientemente, se ha descrito
que la quimioterapia podría constituir un
factor de movilización medular de proge-
nitores endoteliales en mujeres con cáncer
de mama que reciben terapéutica neo-
adyuvante. La entrada en circulación de
tales células puede incrementar la neoan-
giogénesis tumoral, lo que obliga a añadir
a dicho tratamiento el de un agente anti-
angiogénico quimiopreventivo del aumen-
to de vasos tumorales 41.
El proceso angiogénico está regulado
negativamente por la producción tumoral
o estromal de factores anti-angiogénicos
(endostatina, angiostatina, trombospondi-
na, inhibidores tisulares de metaloprotea-
sas de matriz extracelular, etc.), cuya
acción neutraliza la migración y prolifera-
ción endotelial. Fisiológicamente, tales
inhibidores defienden al endotelio vascu-
lar de los estímulos mitogénicos, haciendo
que tengan un período de recambio apro-
ximado de mil días, a diferencia de lo que
acontece durante la angiogénesis, donde es
de 5 días. Se ha propuesto la utilización de
tales agentes anti-angiogénicos como tera-
péutica antineoplásica indirecta, tanto
para la quimioprevención de carcinogéne-
sis, como para la inhibición del crecimien-
to de las metástasis. Algunos inhibidores
de moléculas de adhesión endoteliales, de
proteasas proangiogénicas y de los recep-
tores celulares para los factores estimulan-
tes de la proliferación y migración endote-
lial ya están en fases avanzadas de ensayo
clínico 38.
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5
Dependencia hormonal en el cáncer
de mama
B. Nicolás Díaz-Chico, Juan C. Díaz-Chico
Instituto Canario de Investigación del Cáncer
Departamento de Bioquímica y Fisiología
Universidad de Las Palmas de Gran Canaria

CONTENIDOS: • Introducción • Receptores hormonales para hormonas esteroideas

• Interacción hormona-receptor: conceptos de antiestrógeno y SERM • Interacción receptor-
genoma • Bases fisiológicas de la acción de antiestrógenos y SERM • Bases fisiológicas de
la acción de análogos de LH-RH y de agentes antiaromatasa • Conclusiones
 DEPENDENCIA HORMONAL EN EL CÁNCER DE MAMA 81
INTRODUCCIÓN
La fisiología de la mama sana se caracteri-
za por una dependencia hormonal muy
acusada: los estrógenos actúan en la dife-
renciación y el crecimiento de la mama; la
progesterona en la diferenciación de los
acinos y en su aumento de volumen; la
prolactina convierte la mama en una fábri-
ca productora de leche, que la oxitocina
pone a disposición del bebé que la succio-
na. Otras hormonas, como la insulina, los
andrógenos y la hormona de crecimiento
juegan también papeles relevantes. Se con-
sidera que la capacidad de los estrógenos
para inducir proliferación celular en el teji-
do mamario es una de las causas que pro-
mueven carcinogénesis mamaria. Por ello,
cuando se habla de dependencia hormonal
del cáncer de mama, se alude generalmen-
te a la dependencia estrogénica 1, 2.
El cáncer de mama afecta ya a una de
cada siete mujeres en USA, y la inciden-
cia en todos los países desarrollados
muestra una tendencia creciente a acer-
carse a esas cifras. La posibilidad de con-
trolar la evolución del cáncer de mama
eliminando la influencia ovárica fue esta-
blecida por Beatson en 1896. Desde
entonces sabemos que al menos un tercio
de los cánceres de mama son dependien-
tes de hormonas ováricas para su desa-
rrollo. En los años 70 del siglo XX se esta-
bleció que otro tercio de los cánceres es
parcialmente dependiente de hormonas,
con una gradación notable hacia la inde-
pendencia hormonal 2.
Con esos precedentes, se desarrollaron
fármacos destinados a bloquear las fuentes
de hormonas o su acción intracelular, que
se cuentan entre los más efectivos en los
tratamientos oncológicos. Algunos de esos
fármacos se usan actualmente en la pre-
vención química del cáncer de mama.
Dada la larga supervivencia de las pacien-
tes de cáncer de mama dependientes de
82 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
hormonas, la aparición de resistencias a
tratamientos con agentes antihormonales
es una realidad clínica que causa actual-
mente gran preocupación. Todo ello justifi-
ca plenamente dedicar un capítulo de este
libro a tratar la dependencia hormonal en
cáncer de mama.
En este capítulo revisaremos los princi-
pales aspectos de la dependencia. Una des-
cripción más amplia de todos estos concep-
tos por los mismos autores se encuentra
disponible libremente en www.bio can-
cer.com (Vol. 2, 2005).
RECEPTORES HORMONALES PARA
HORMONAS ESTEROIDEAS
La mayoría de las señales que gobiernan
el funcionamiento celular tiene su origen
en la membrana plasmática. Proceden de
receptores de membrana para sustancias
de origen diverso. Una parte importante
de esas señales llega a las células por el
torrente circulatorio. Se trata de señales
endocrinas, transmitidas por las hormo-
nas. Otro grupo esencial de señales se ori-
gina en la vecindad de las células, o
incluso en la propia célula. Se trata de
señales paracrinas y autocrinas, transmi-
tidas por un conjunto amplio de factores
de crecimiento. Algunas hormonas, parti-
cularmente los estrógenos, pueden apare-
cer en el interior de las células por la
acción de enzimas capaces de transfor-
mar precursores inactivos en potentes
estrógenos. En este caso se habla de
transformaciones intracrinas de hormo-
nas esteroideas.
La interacción de las señales externas
con receptores de membrana genera
segundos mensajeros. Estos, a su vez,
modifican la concentración celular de
iones o metabolitos, o alteran el estado
funcional de una cadena de varias molécu-
las que actúan de intermediarios. En unos
casos, estos intermediarios modifican la
intensidad de determinadas reacciones
bioquímicas. En otros casos, los propios
intermediarios se integran en la maquina-
ria de transcripción génica, y alteran espe-
cíficamente la expresión de algunos genes.
Como resultado de esas actividades pue-
den llegar a inducir la división celular.
Un importante grupo de señales endo-
crinas no requiere de receptores de mem-
brana, ni de segundos mensajeros, ni
tampoco de intermediarios en cadenas de
señalización. Proceden de sustancias que
penetran sin dificultad en el interior de la
célula, donde se unen a receptores intra-
celulares, a través de los cuales actúan
sobre el genoma celular (Fig. 1). Estas
sustancias son las hormonas esteroideas
–andrógenos, estrógenos, progestágenos,
glucocorticoides y mineralocorticoides–,
las hormonas tiroideas y la Vitamina D3.
También hay sustancias no hormonales,
como el ácido retinoico, la prostaglandi-
na J2 o los ácidos grasos, que utilizan
receptores intracelulares y ejercen poten-
tes efectos genómicos. Todas estas sus-
tancias comparten mecanismos comunes
de acción a través de proteínas intracelu-
lares solubles que son miembros de la
familia de los receptores hormonales
nucleares 4, 5.
Los receptores hormonales nucleares,
una vez unidos a su hormona, son capaces
de integrarse directamente en la maquina-
ria que regula la transcripción de genes
específicos. Su acción es más directa que la
originada en receptores de membrana. Al
controlar la expresión de genes, regulan
más bien la abundancia de determinadas
proteínas específicas que su actividad bio-
química. También son eficaces controlado-
res de la proliferación celular 6.
Algunos receptores nucleares, unidos o
no a su hormona, son capaces de interac-
tuar con las rutas señalizadoras proceden-
tes de receptores de membrana, contribu-
yendo a sus efectos. En estos casos se habla
de señalización cruzada 7.
 DEPENDENCIA HORMONAL EN EL CÁNCER DE MAMA 83

Figura 1 Mecanismo general de acción de los estrógenos. El estradiol entra sin aparente difi-
cultad a través de la membrana plasmática a favor de gradiente de concentración. La hormona
se une al receptor, proteína soluble del citosol celular que, en ausencia de hormona, se encuen-
tra asociado a otras proteínas (hsp 90 y otras) que lo mantienen en estado inactivo. La unión
hormona-receptor hace que se separen las otras proteínas, y que se forme un dímero de recep-
tor unido a estradiol, que constituye su forma activa. El dímero del receptor es capaz de recono-
cer los genes dependientes de estrógenos y activar su expresión. Como resultado aparecen en
la célula proteínas específicas, como los factores de transcripción c-myc, c-fos o receptor de pro-
gesterona, que activan la expresión de otos genes y, eventualmente, conducen a la célula a ini-
ciar el ciclo celular.

Los receptores hormonales nucleares cripción génica, e iniciar o modificar la

acumulan en una sola molécula varias fun-
ciones. Son capaces de reconocer y unirse
con alta afinidad a pequeñas moléculas,
como los esteroides, con un alto grado de
especificidad 8. Son capaces de reconocer y
unirse a secuencias específicas de ADN,
que están presentes sólo en los genes obje-
to de su regulación 9. Son capaces, en fin,
de interactuar con otras proteínas –coacti-
vadoras o correpresoras– que participan
en la regulación de la maquinaria de trans-
expresión de genes específicos 10. La reu-
nión de todas estas funciones, y otras no
mencionadas, en una sola molécula hacen
de ellos un producto extremadamente ela-
borado desde el punto de vista evolutivo.
Cronológicamente, los receptores de
estrógenos fueron descubiertos a princi-
pios de los años 60 del pasado siglo, cuan-
do la tecnología para marcar radiactiva-
mente los esteroides estuvo disponible. Al
obtener estradiol tritiado, se pudo demos-
84 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA

Tabla 1 Principales efectos de la supresión en el ratón de los genes para los RE" y !.
Los RE" y ! son codificados por genes enteramente diferentes, que pueden ser suprimidos
por separado. Los efectos que causan son llamativamente distintos y revelan que existe
predominancia de efectos de uno de los genes en cada tejido estudiado. El RE" predomina
claramente en el tracto reproductivo y la mama

Supresión del gen del RE" Supresión del gen del RE!
!
No letal. No letal.
Ambos sexos infértiles. Macho fértil; hembra subfértil.
Expresión normal de RE.
Desarrollo normal prenatal del tracto Útero normal.
reproductivo, insensible a estrógenos
y antiestrógenos.
Desarrollo ovárico prenatal y postnatal Ovario aparentemente normal en su
normales, con múltiples folículos desarrollo, pero no presenta frecuencia
hemorrágicos anovulatorios en la edad normal de ovulaciones espontáneas.
adulta.
30-40% incidencia de cáncer ovárico en 18
meses.
Desarrollo prenatal normal, pero insensible Mama indistinguible del tipo normal en la
al desarrollo promovido por estrógenos rata virgen.
durante la pubertad. Sensible a progesterona Diferenciación normal durante el embarazo
y prolactina. y lactancia.
Tracto reproductivo masculino de desarrollo Desarrollo normal del tracto masculino
normal pre- y postnatal. Atrofia progresiva No hay evidencia de problemas relativos al
con la edad del rete testis y túbulos esperma o a la fertilidad.
seminíferos. Disminución de la capacidad
fertilizadora del esperma.
Hembras: Sistema neuroendocrino Nivel normal de estradiol circulante.
aparentemente normal, excepto por un
exceso de transcripción de los genes de
gonadotropinas.
Niveles elevados de estradiol y, testosterona
y LH, pero normales de FSH y progesterona.
Se mantienen las respuestas rápidas a
estradiol en el hipocampo.
Machos: Sistema neuroendocrino Nivel normal de estradiol circulante.
aparentemente normal, excepto por un
exceso de transcripción de los genes de
gonadotropinas.
Niveles elevados de estradiol, testosterona
y LH, pero normales de FSH y progesterona.
Hembras: Falta de respuesta de No tiene defectos aparentes de
comportamiento de apareo bajo la influencia comportamiento sexual.
de estradiol. Mayor agresividad e
infanticidio.
Machos: Monta normal, pero sin penetración No tiene defectos aparentes de
ni eyaculación. comportamiento sexual.
 DEPENDENCIA HORMONAL EN EL CÁNCER DE MAMA 85

trar la existencia de un componente protei-

co intracelular que se unía específicamente Tabla 2 Afinidad relativa de unión de
ligandos para receptores estrogénicos "
a esta hormona, al que se denominó
y !. La distribución tisular de los dos RE
Receptor de Estradiol (RE) y que el pro- (Tabla 1) y la diferente afinidad para
ducto se acumulaba en los núcleos de las unirse a ligandos, revela que se trata de
células del oviducto de pollo, naciendo así genes con funciones distintas en los
la idea de que se trataba de receptores tejidos que responden a estrógenos
nucleares de la célula diana. Previamente,
se conocía que el estradiol alteraba profun-
Ligando RE-" RE-!
damente la síntesis de ARN en pocos
minutos. Con estos pocos datos iniciales se 17-! Estradiol 100 100
estableció la teoría de que los esteroides 17-" Estradiol 58 11
actúan, a través de receptores intracelula- Estriol 14 21
res, mediante los complejos hormona Estrona 60 37
receptor llevando a cabo la regulación de
4-OH-Estradiol 13 7
genes específicos 3, 11.
En 1986 se clonó el gen del RE 12, pero 2-OH-Estrona 2 0.2
hasta 1995 no se tuvo noticia de la existen- Tamoxifeno 4 3
cia de un segundo tipo de receptor estrogé- Raloxifeno 69 16
nico, el RE! 13. A partir de entonces, el RE Genisteina 4 87
original pasó a denominarse RE". Ambos Cumestrol 20 140
receptores son entidades biológicas inde-
Daizdeina 0.1 0.5
pendientes, codificados por distintos
genes, con propiedades diferentes para 4-Octilfenol 0.02 0.09
unirse a ligandos y cuya supresión da Nonilfenol 0.05 0.09
lugar a fenotipos totalmente diferentes
(Tablas 1 y 2). Ambos genes tienen distin- INTERACCIÓN HORMONA-RECEPTOR:
tos patrones de expresión tisular, con CONCEPTOS DE ANTIESTRÓGENO Y
expresiones exclusivas en algunos tipos SERM
celulares y expresión conjunta en otros 14.
En el tracto reproductivo predomina el La molécula de receptor, es decir, la proteí-
tipo RE", en tanto que en otros tejidos, sin- na que interactúa directamente con la hor-
gularmente nervioso, digestivo y ovario mona, está formada por una sola cadena
predomina el tipo RE!. polipeptídica tanto en el RE" como en el
La mama expresa tanto el RE" como el RE!, al igual que en el resto de tipos cono-
RE!, pero el RE!‚ parece tener una función cidos de receptores nucleares 12, 13.
más diferenciadora en el tejido mamario El RE" humano tiene 565 aminoácidos
que el RE", al que se atribuye la función siendo mayor que el RE!, que presenta 530
proliferativa. Existe una evidencia crecien- aminoácidos. Los receptores estrogénicos
te de que la expresión de RE!‚ en tumores son factores de transcripción génica, que se
disminuye en relación con el tejido sano en activan mediante una unión de alta afini-
mama, endometrio, colon y próstata. La dad con un ligando (hormona o anti-hor-
pérdida de RE!‚ se especula que puede mona), que transforma el receptor desde un
estar relacionada con la desdiferenciación estado nativo, que es genéticamente inacti-
del tejido, y que puede representar un esta- vo, a un estado activado, capaz de identifi-
do crítico en la progresión de los tumores car los genes susceptibles de responder
dependientes de estrógenos 15. específicamente a cada receptor 14 (Fig. 1).
86 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA

Figura 2 Interacción del receptor estrogénico con diferentes ligandos. Los receptores estrogéni-
cos tienen capacidad para interactuar con diferentes ligandos, dando lugar a conformaciones espa-
ciales del receptor muy diferentes. Algunas conformaciones, como la producida por el estradiol, da
lugar a dímeros activos, capaces de activar plenamente la expresión de genes dependientes de
estrógenos. La unión con otros ligandos, como los antiestrógenos puros, dan lugar a estructuras
incapaces de formar dímeros, o a formar dímeros incapaces de activar la expresión génica. El resul-
tado es que los antiestrógenos reclutan los receptores y los inactivan para su función.

La organización funcional de los recep- riectomizados, los receptores se encuen-

tores estrogénicos se lleva a cabo a través
de estructuras concretas de la molécula del
receptor, denominadas dominios molecu-
lares. Los dominios se forman mediante
plegamientos de la molécula, que le permi-
ten alcanzar la estructura espacial (tercia-
ria) adecuada para realizar cada función.
Los receptores estrogénicos tienen domi-
nios de localización nuclear, de unión a la
hormona, de dimerización, de unión al
ADN y de activación de la transcripción 2-5
(Fig. 2 y 3).
En cultivos celulares en ausencia de hor-
mona o en órganos diana de animales ova-
tran en un estado denominado nativo,
caracterizado por estar asociado a varias
proteínas. Las mejor conocidas son la heat
shock protein 90 (hsp90) y la p59. La hsp90
es una proteína chaperona o nodriza que
acompaña al RE desde su síntesis y es
indispensable para que adquiera la confor-
mación tridimensional apropiada. La hor-
mona transforma in vivo al receptor nativo,
liberándole de las proteínas acompañantes
(Fig. 2). Los RE en estado nativo mantie-
nen enmascaradas parte de sus funciones.
La interacción con la hormona hace que se
desensamble esta estructura. Este proceso
 DEPENDENCIA HORMONAL EN EL CÁNCER DE MAMA 87

Figura 3 Los dedos de Zinc de dominio de unión al ADN interaccionan con secuencias especí-
ficas del ADN denominadas Elementos de Respuesta Estrogénica (ERE). Se trata de cortas
secuencias de ADN, de cinco o seis pares de bases, colocadas en tándem invertido (palíndromo)
y separadas por tres pares de bases indiferentes. Los dedos de zinc del receptor tienen una con-
formación espacial idónea para colocarse en el surco mayor del ADN y asegurar que se producen
contactos de alta afinidad entre aminoácidos en posiciones críticas con las guaninas de la secuen-
cia del ERE.

de activación o transformación del recep- son críticos en la realización de ésta fun-

tor le permite exhibir todo su potencial de
interacción con el ADN y con otras proteí-
nas 5.
El reconocimiento de cada receptor por
su respectiva hormona es un proceso alta-
mente específico en el que la pequeña
molécula hormonal entra en una cavidad
hidrofóbica de la molécula del receptor,
formando una unión de alta afinidad con
el dominio de unión a la hormona. Esto
produce un cambio conformacional en la
estructura tridimensional del receptor, que
es clave para los pasos posteriores en la
acción hormonal. Este cambio se produce
por unos pocos contactos (entre 6 y 15) de
aminoácidos del receptor con grupos afi-
nes de la estructura de la hormona.
Algunos residuos de aminoácidos básicos,
en particular de arginina, que están muy
conservados entre receptores nucleares,
ción 5, 14. Si son sustituidos por otros ami-
noácidos, el receptor no es capaz de unirse
al estradiol y es inactivo desde el punto de
vista transcripcional.
El dominio de unión a la hormona alber-
ga una zona de interacción con la hsp90.
Cuando la hormona se une al dominio
correspondiente en el receptor, la proteína
cambia su conformación perdiendo afini-
dad por la hsp90 y librándose de ella. La
estructura espacial de los otros dominios
del receptor se ve alterada por la interac-
ción con la hormona. Los cambios capaci-
tan al receptor para interactuar con el
ADN, con otras proteínas reguladoras de
la transcripción.
Las interacciones del receptor con aná-
logos estructurales de su hormona natural
dan lugar a plegamientos que pueden ser
parecidos, ligeramente diferentes o total-
88 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA

Tabla 3 Efectos a grandes rasgos de estradiol, los SERMs tamoxifeno y raloxifeno y el

antiestrógeno puro ICI 182,780 sobre diversas funciones reguladas por estrógenos. La
unión del RE a diversos ligandos produce complejos con capacidades diversas de unirse a
coactivadores y activar la expresión génica en diferentes tejidos. El resultado es que el
mismo SERM puede ser estrogénico en un tejido y antiestrogénico en otro

ICI 182,780
ESTRADIOL TAMOXIFENO RALOXIFENO (Faslodex®)
Cáncer de mama Estimula la Inhibe la Inhibe la Inhibe la
proliferación proliferación proliferación proliferación
celular celular celular celular
Hipófisis Inhibe la Aumenta la Aumenta la Aumenta la
secreción de secreción de secreción de secreción de
LH, FSH LH, FSH LH, FSH LH, FSH
Endometrio Proliferación Proliferación Inhibe la Inhibe la
celular celular proliferación proliferación
celular celular
Metabolismo Perfil lipídico Perfil lipídico Perfil lipídico Perfil lipídico
del hígado favorable favorable favorable desfavorable
Metabolismo Mineralización Mineralización Mineralización Desmineralización
del hueso del hueso del hueso del hueso del hueso
Sistema Disminuye el Disminuye el Disminuye el Aumenta el riesgo
Cardiovascular riesgo de riesgo de riesgo de de arterosclerosis
arterosclerosis arterosclerosis arterosclerosis

mente diferentes de los que se producen
con su hormona. Un análogo estructural
que produzca un plegamiento del receptor
muy distinto del normal, dará lugar a con-
figuraciones no productivas desde el
punto de vista transcripcional. Estaríamos
en el caso de antiestrógenos que bloquearí-
an los receptores en un estado de incapaci-
dad de inducir la expresión de los genes
regulados por tales hormonas. Como con-
secuencia, no se manifestarían los efectos
fisiológicos de la hormona 16, 17.
Por el contrario, si el análogo estructural
produce un plegamiento parecido al nor-
mal, puede dar lugar a interacciones con
diverso grado de capacidad de transcrip-
ción. Se trata de análogos que funcionan
como agonistas parciales, o moduladores
selectivos, y se les denomina SERM
(Selective Estrogen Receptor Modulator) 17-19.
En este caso, el contexto del promotor del
gen juega un papel importante, de modo
que los complejos formados pueden ser
capaces de inducir la transcripción de
algunos genes, pero no de otros.
También puede jugar un papel importante
el contexto celular, pues diferentes estirpes
celulares contienen factores de transcrip-
ción distintos. De este modo, el mismo
producto SERM puede que en unas células
se comporte como agonista, y en otras
como antagonista. Todo depende de que
las configuraciones que alcance sean capa-
ces de interactuar o no con los factores de
transcripción presentes. El tamoxifeno es
el paradigma del agonista estrogénico par-
cial. Funciona como antiestrógeno en cán-
cer de mama humano, y como estrógeno
en endometrio, en hígado y en hueso híga-
do (Tabla 3).
La formación de estructuras diméricas
es muy común entre las proteínas que
regulan la transcripción génica. La dimeri-
zación del receptor es un proceso necesario
 DEPENDENCIA HORMONAL EN EL CÁNCER DE MAMA 89
para llevar a cabo su interacción con el
ADN, e iniciar la respuesta a la hormona.
La dimerización se produce cuando el
monómero de receptor se ha liberado de la
hsp90 y las otras proteínas que le acompa-
ñaban formando la estructura de receptor
nativo. Además, la unión a la hormona
proporciona al receptor la estructura tridi-
mensional necesaria para que se produzca
la interacción entre los dos monómeros de
receptor (Fig. 2). Los dímeros se incrustan
en el surco mayor de la doble hélice de
ADN, y de este modo facilitan la interac-
ción entre aminoácidos y nucleótidos espe-
cíficos. Este es un proceso que facilita la
fijación de otros componentes de la maqui-
naria transcripcional, y la iniciación de la
transcripción 3-5. La formación de dímeros
juega un papel central para la formación
de estructuras capaces de reconocer los
genes que son regulados por los estróge-
nos.
INTERACCIÓN RECEPTOR-GENOMA
En la base del proceso carcinogénico por
estrógenos está la capacidad de éstos de
inducir la entrada de células epiteliales en
el ciclo de división celular 5, 13. Los estróge-
nos están entre los mitógenos más potentes
que se conocen para varias estirpes de
células epiteliales. Los receptores activan
la transcripción de varias proteínas clave
en el inicio del ciclo celular, incluyendo
factores de crecimiento y sus receptores y
factores de transcripción para varias prote-
ínas 3-4. Todas estas proteínas son extraor-
dinariamente activas e inician procesos
complementarios para la progresión del
ciclo celular. El resultado final es que una
mínima cantidad de estradiol ha dispara-
do un proceso en cascada que conduce a la
entrada de la mitosis. La manera en que los
estrógenos activan esta potente reacción
celular estriba en la capacidad de los
receptores de reconocer determinados
genes cuya actividad de transcripción
aumenta notoriamente.
La diferenciación celular durante el
período embrionario tiene como conse-
cuencia que la mayor parte de los genes
quedan silenciados definitivamente, y que
sólo un número reducido de genes pueda
expresarse en cada célula 13. El último
grupo de genes constituye el patrimonio
de cada estirpe celular diferenciada, e
incluye dos subgrupos: los genes que se
expresan de forma constitutiva y los que
son inducibles y/o represibles. Estos últi-
mos son objeto de regulación por factores
internos o externos a la célula, por ejemplo
las hormonas. La tarea de los RE estriba en
distinguir qué genes son susceptibles de
responder a una hormona determinada.
La identificación de los pocos genes
regulados por estrógenos entre la multitud
de los que se expresan en cada célula es un
problema de primer orden. Lo que hace
posible la identificación es la existencia de
unas cortas secuencias específicas de
ADN, situadas en la región promotora de
cada gen, que son reconocidas por parte
del dímero del receptor hormonal. A estas
secuencias se las denomina elementos de
respuesta hormonal 9. Se trata de secuen-
cias cortas de nucleótidos: pentámeros o
hexámeros, separados por tres nucleótidos
indiferentes. En el caso de los receptores de
hormonas estrogénicas, las secuencias se
encuentran repetidas en sentido inverso en
la misma hebra de ADN (palíndromos, o
secuencias legibles de modo simétrico:
5´GGACA-nnn-ACAGG 3´; n es un nucleó-
tido cualquiera) 4.
La interacción del receptor con el ele-
mento de respuesta hormonal se produce
una vez que se ha formado el dímero del
receptor. Dado que la mayoría de los ele-
mentos de respuesta hormonal son palin-
drómicos, para que pueda interaccionar
con el dímero es preciso que éste se forme
enfrentando simétricamente ambos monó-
meros del receptor.
90 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
El dominio de interacción receptor-
ADN reside en una zona rica en cisteína en
el dominio C del receptor. Esta región se
caracteriza porque se produce una interac-
ción entre cuatro cisteínas próximas con un
átomo de zinc (Fig. 3). El zinc estabiliza la
estructura mediante cuatro enlaces de
coordinación, para formar lo que se deno-
minan dedos de zinc. Los receptores nucle-
ares forman dos dedos de cinc por molécu-
la. Los dedos de zinc proporcionan una
arquitectura óptima para el reconocimien-
to mutuo entre secuencias específicas de
aminoácidos y de nucleótidos. En el caso
de los receptores estrogénicos, la interac-
ción sucede entre aminoácidos concretos
del dominio de unión al ADN y residuos
guanina de la secuencia de ADN. La altera-
ción de aminoácidos clave de los dedos de
cinc inutiliza al receptor para activar la
expresión génica.
Las secuencias de los elementos de res-
puesta hormonal están situadas en la
región promotora del gen. En una zona
muy próxima (menos de 100 nucleótidos
de distancia) y siempre entre el elemento
de respuesta hormonal y el punto de ini-
ciación de la transcripción, se sitúa una
secuencia rica en timidinas y adenosinas
(TATA, o su equivalente) sobre la que se
fija la ARN polimerasa II 4. A grandes ras-
gos, la iniciación de la transcripción ocurre
cuando se ha estabilizado el complejo
transcripcional en la región promotora del
gen. El dímero de receptor forma un com-
plejo de alta afinidad con la secuencia del
elemento de respuesta hormonal. Esta
unión proporciona una base firme para el
anclaje y estabilización del complejo trans-
cripcional. Entre las proteínas que forman
parte de la maquinaria transcripcional se
encuentran los cofactores de la transcrip-
ción (NCoA, por Nuclear-receptor Coacti-
vator; NCoI, por Nuclear-receptor Coin-
hibitor) 3, 4.
Producida la interacción dímero de
receptor-elemento de respuesta hormonal
del ADN, se produce una progresión muy
rápida de acontecimientos (Fig. 4). El
dímero de receptor provoca una curvatura
en la estructura de la doble hélice en la
vecindad de la región próxima al punto de
comienzo de la transcripción génica. Esta
curvatura supone un cambio estructural
que permite a la RNA polimerasa II acce-
der a la secuencia de ADN rica en TATA.
La RNA polimerasa II recluta algunos fac-
tores de transcripción, y forma el complejo
pre-iniciador de la transcripción, sobre la
secuencia de TATA (o su equivalente) 4. Su
actividad transcripcional es todavía débil,
si existe.
Por su parte, el dímero de receptor, aso-
ciado al elemento de respuesta hormonal,
atrae los coactivadores con los que interac-
túa específicamente. Finalmente, el dímero
y los coactivadores se ensamblarán con la
RNA polimerasa II y los restantes factores
de transcripción que formaban el complejo
pre-iniciador, para completar la maquina-
ria de transcripción génica, que ahora es
plenamente productiva. El papel del díme-
ro de receptor es el de asegurar el anclaje
correcto de los factores de transcripción en
la región promotora del gen, de modo que
se produce el ensamblamiento funcional
de la maquinaria de transcripción génica.
Al menos siete proteínas, además de la
ARN-polimerasa II, participan en la
maquinaria transcripcional 3, 4, 20. Algunos
de los coactivadores tienen actividad de
acetil-transferasa de histonas, que puede
ser requerida para despejar el camino de la
activación de la expresión génica 3.
BASES FISIOLÓGICAS DE LA ACCIÓN
DE ANTIESTRÓGENOS Y SERM
En ausencia de hormona, la configuración
tridimensional del receptor favorece su
unión a correpresores presentes en el
núcleo celular. La interacción se produce
en el ámbito de secuencias de tipo crema-
 DEPENDENCIA HORMONAL EN EL CÁNCER DE MAMA 91

Figura 4 El receptor ancla a los factores de transcripción sobre el ERE de la región promotora
del gen y activa la transcripción. El reconocimiento de los genes que deben ser activados por los
RE se debe al contacto íntimo entre el dímero de receptor-estradiol y el elemento de respuesta
estrogénica situado en la región promotora. Producida esa unión, el receptor atrae a los coactiva-
dores que forman un complejo multiproteico, activan a la RNA-polimerasa II e intensifican la trans-
cripción del gen. El resultado es que se multiplica por uno o dos órdenes de magnitud el número
de copias de ARN-mensajero específico de una proteína inducida por el RE; por ejemplo, la del RPg,
que responde específicamente a la inducción estrogénica.

llera de leucinas (-L-X-X-L-) presentes en Los agonistas hormonales comparten

los correpresores, con el dominio de unión
a la hormona del receptor. Éste dispone de
una estructura que es complementaria a la
cremallera de leucinas, que permanece
asequible en tanto el receptor no se una a
la hormona.
La conformación espacial que adquiere
el receptor unido a ligando, en particular
la disposición espacial que adquiera la
“hélice 12” del dominio de unión a la hor-
mona cuando se une al estradiol, es clave
para el reclutamiento posterior de los
cofactores de transcripción (Fig. 4). En
efecto, la llegada del estradiol reestructura
todo ese dominio, haciendo que la “hélice
12” gire y cierre el hueco donde se alojaba
antes la secuencia de cremallera de leuci-
nas del correpresor. En consecuencia
ambas moléculas, correpresor y receptor,
pierden afinidad y su unión se deshace. En
el mismo lugar del receptor se forma otra
estructura capaz de interactuar con coacti-
vadores de la transcripción génica 3, 4.
varios contactos con los aminoácidos del
dominio de unión hormonal, aunque con
variable intensidad. De esas interacciones
resulta el rango de potencia hormonal que
pueden exhibir distintos agonistas 3. Los
antagonistas interactúan con una parte de
los mismos aminoácidos que los agonistas,
pero incluyen también otros contactos 17-19.
De esta interacción resulta una estructura
del receptor que varía en función del ligan-
do al que se une, y eso se refleja en el aspec-
to cristalográfico resultante del dominio de
unión a la hormona unido a diferentes
compuestos, agonistas y antagonistas.
La configuración del dominio de unión
a la hormona cuando se une a antagonistas
puros es tal que la hélice 12 no llega a girar
para deshacer el lugar de fijación del corre-
presor. Por el contrario, la unión de un
agonista al receptor hace que se produzca
una estructura que es más parecida a la
formada al unirse a estradiol. No obstante,
cada agonista crea una estructura terciaria
92 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
distinta, que, consecuentemente, presenta
ligeras variaciones en cuanto a la confor-
mación espacial en la que se han de alojar
los coactivadores. Para cualquier sustancia
con potencial actividad estrogénica es pre-
ciso considerar si la configuración que
adquiera el receptor al unirse a ella es
capaz de interactuar correctamente con los
coactivadores presentes en la célula.
Dependiendo del contexto celular habrá
coactivadores que son capaces de unirse o
no a cada complejo receptor-SERM, o de
hacerlo de tal manera tal que puede activar
unos genes con determinada estructura del
promotor, pero no a otros.
No es previsible lo que puede ocurrir
con un SERM en un tejido concreto. Su
comportamiento depende al menos de dos
factores: 1) Disponibilidad de coactivado-
res en esa estirpe celular que reconozcan el
complejo receptor-SERM, que, a su vez,
están sujetos a regulación en su expresión,
a competencia porque pueden estar siendo
reclutados por otros receptores, etc; y, 2)
Contexto del promotor del gen que este-
mos considerando, que tiene unas condi-
ciones determinadas en cuanto a aceptar
ser activado por conformaciones concretas
de la maquinaria transcripcional.
BASES FISIOLÓGICAS DE LA ACCIÓN
DE ANÁLOGOS DE LH-RH Y DE
AGENTES ANTIAROMATASA
La estrategia de supresión de la actividad
estrogénica (Fig. 5) impulsora del creci-
miento de los cánceres hormonodepen-
dientes se basa en dos opciones muy cla-
ras: 1) suprimir las fuentes de estrógenos;
y, 2) impedir que los estrógenos actúen,
bloqueando su unión a los receptores
estrogénicos 21.
Para suprimir las fuentes de estrógenos
se han desarrollado tres aproximaciones:
1) la ovariectomía, que disminuyen tanto
la secreción residual ovárica como la
suprarrenal 22; 2) la “castración química”
mediante análogos de LH-RH, que supri-
me los estrógenos de origen ovárico 23; y, 3)
la inhibición (reversible) o la inactivación
(irreversible) de la aromatasa que suprime
todas las fuentes de estrógenos 24, 25.
Actualmente la tercera aproximación
está progresando rápidamente, pues los
agentes antiaromatasa amenazan con des-
plazar de la primera línea de tratamiento
del cáncer de mama dependiente de hor-
monas al tamoxifeno –inhibidor del recep-
tor estrogénico–, que durante treinta años
ha sido el estándar de oro.
Análogos de LH-RH
La hormona liberadora de la hormona lutei-
nizante (luteinizing hormone-releasing hormo-
ne, LH-RH) es secretada por neuronas espe-
cíficas del hipotálamo a los capilares del sis-
tema portal hipotalámico hipofisario, que la
traslada hasta la adenohipófisis. Allí entra
en contacto con los gonadotropos o células
productoras de gonadotropinas: la LH y la
hormona folículoestimulante (FSH). El
hecho de que la LH-RH estimule la secre-
ción de ambas gonadotropinas le otorga su
segundo nombre: gonadotropin-releasing hor-
mone, Gn-RH.
Una característica esencial de la secre-
ción de todas las hormonas hipotalámicas
es su ritmo pulsátil. El caso de la regula-
ción hipotalámica de la secreción de las
dos gonadotrofinas, LH y FSH, mediante
una sola hormona hipotalámica, LH-RH o
Gn-RH, y por un tipo celular único, los
gonadotropos, es particularmente comple-
jo. Las variaciones en la secreción relativa
de FSH y LH durante la vida fértil se basan
en la capacidad de los gonadotropos hipo-
fisarios de responder de forma variable a
los pulsos secretores cambiantes de LH-
RH al sistema portal hipotalámico hipofi-
sario. La cantidad relativa de FSH y LH
secretadas en cada momento del ciclo
 DEPENDENCIA HORMONAL EN EL CÁNCER DE MAMA 93

Figura 5 Producción ovárica y periférica de estrógenos. La producción ovárica de estrógenos está

regulada por las gonadotropinas hipofisarias, dependientes a su vez de los pulsos de LH-RH hipo-
talámicos. El enzima clave en la producción de estrógenos es la aromatasa, que convierte andró-
genos, como testosterona o androstendiol, en estradiol y estrona, respectivamente. Una segunda
ruta posible de producción de estrógenos parte de la conversión periférica de los andrógenos supra-
rrenales. Éstos están bajo control de la ACTH hipofisaria. La aromatasa se expresa en tejidos extra-
ováricos, como hígado, tejido adiposo y la propia mama, que cuando deviene tumoral incrementa
la concentración de aromatasa y la producción endógena de estrógenos. La segunda ruta es la prin-
cipal fuente de estrógenos tras la llegada de la menopausia. Los análogos de LH-RH suprimen la
primera ruta, pero no la segunda, por lo que son útiles en la mujer premenopáusica. Los inhibido-
res de aromatasa suprimen ambas rutas.

dependen de la abundancia de receptores El primer paso en la acción de la LH-RH

para LH-RH y de la regulación de la res-
puesta intracelular a los pulsos de LH-RH
de los gonadotropos, influenciada por las
hormonas ováricas estradiol y activina.
Cuando la LH-RH alcanza los gondotro-
pos hipofisarios se concentra en torno a
esas células, pero cuando la sangre aban-
dona la hipófisis para entrar en la circula-
ción general, se diluye mucho, por lo que
no parece capaz de estimular células
extrahipofisarias. Por ello, a pesar de que
existen muchas otras células en tejidos
reproductivos que expresan receptores
para LH-RH, seguramente los gonadotro-
pos constituyen la única diana fisiológica
de la LH-RH, pues es en torno a ellos
donde la concentración de hormona alcan-
za niveles de concentración suficientes
para ocupar un número significativo de
receptores.
comienza con su unión al receptor tras-
membrana específico en la membrana
plasmática de los gonadotropos, lo que
causa una microagregación de receptores y
la formación de un complejo oligomérico 4.
El complejo oligomérico hormona-receptor
puede ahora ejercer su efecto señalizador.
La infusión continuada de LH-RH
desde un dispositivo farmacodinámico
apropiado, produce un aumento inicial de
secreción de LH y FSH, pero en unos días
se produce el efecto opuesto, con cese
completo de la secreción de gonadotrofi-
nas. Ese estado revierte en cuanto se
suprime el aporte continuo de LH-RH, por
lo que se le denomina hipofisectomía
médica selectiva. La infusión continua de
LH-RH produce el cese de la secreción de
LH y FSH, lo que da lugar a la ausencia de
estimulación ovárica o testicular, entrando
94 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
el paciente en la llamada castración quími-
ca o médica 22.
La diferencia hormonal entre la ovariec-
tomía (u orquidectomía) y la castración
química estriba en que, en el primer caso,
la secreción de LH y FSH está irreversible-
mente aumentada, debido a la supresión
de la realimentación negativa de las hor-
monas gonadales sobre el eje hipotalámi-
co-hipofisario, mientras que en el segundo
caso la secreción de LH y FSH es muy baja,
pero reversible tras la supresión de la LH-
RH.
La administración crónica de agonistas
LH-RH se usa actualmente para el control
de los cánceres dependientes de hormonas
sexuales, particularmente cánceres de
mama de mujeres pre-menopáusicas,
donde la actividad de la aromatasa ovárica
es difícil de contrarrestar con agentes
antiaromatasa.
Agentes antiaromatasa (AAA)
La aromatasa es el enzima clave en la sín-
tesis de estrógenos a partir de sus precur-
sores androgénicos de origen ovárico y
suprarrenal. Consiste en un complejo enzi-
mático formado por: 1) una hemoproteína,
formada por el citocromo P450 CYP19
AROM que contiene un grupo hemo y
cataliza reacciones de oxidación de esteroi-
des; y, 2) la flavoproteína NADPH citocro-
mo P450 reductasa 24. La expresión de aro-
matasa en muy potente en las células de la
granulosa del ovario y en la placenta.
También se expresa con menor intensidad
en muchos otros tejidos: hipotálamo, híga-
do, músculo, tejido adiposo subcutáneo,
mama y tejido canceroso mamario.
Antes de la menopausia, la síntesis de
estradiol es esencialmente ovárica. El ova-
rio, y en particular las células de la granu-
losa ovárica, constituyen el tejido más rico
en aromatasa en la mujer premenopáusi-
ca, y, por tanto, la principal fuente de
estrógenos. La hormona luteinizante (LH)
controla la producción de andrógenos por
las células del compartimiento tecal del
folículo, mientras que la hormona folícu-
loestimulante (FSH) regula la expresión de
aromatasa en el compartimiento de la gra-
nulosa. LH y FSH actúan sincrónicamente,
de modo que la teca produce los andróge-
nos que constituyen el sustrato de aroma-
tasa, mientras que la granulosa produce
un enzima que convierte el sustrato en
estrógeno. La actividad de ambos tipos
celulares incrementa hasta 10 veces el
nivel de estradiol circulante justo antes de
la ovulación.
En la mujer postmenopáusica, el ovario
deja de responder al estímulo de FSH, por
lo que la aromatasa deja de sintetizarse en
cantidades relevantes. El ovario disminuye
hasta en un 90% su secreción de estrógenos
durante la menopausia. No obstante, el
ovario postmenopáusico sigue sintetizan-
do andrógenos, contribuyendo al menos al
35% de la cantidad circulante de androsten-
diona y sulfato de dehidroepiandrosterona
(el resto es producido por las glándulas
suprarrenales). Entonces, cobra importan-
cia la conversión periférica de andrógenos,
de origen suprarrenal y secundariamente
ováricos, en estrógenos.
La aromatasa, enzima clave en la con-
versión de andrógenos en estrógenos, se
expresa también en tejidos extraováricos,
incluyendo el tejido adiposo, el hígado y la
propia mama normal. Pero en realidad,
después de la menopausia, la grasa subcu-
tánea es responsable de la síntesis de la
mayor parte del estrógeno circulante, exis-
tiendo una clara correlación entre estradiol
plasmático e índice de masa corporal 25. La
androstendiona, producida principalmen-
te por la corteza suprarrenal y muy secun-
dariamente por el ovario, es convertida en
estrona por la aromatasa extraovárica,
principalmente en el tejido adiposo. La
producción de estrona a partir de andros-
tendiona alcanza los 100 mg/día en la
 DEPENDENCIA HORMONAL EN EL CÁNCER DE MAMA 95
mujer postmenopáusica; incluso más, si se
trata de una mujer obesa. La estrona es
convertida en estradiol por la 17-OH-este-
roide deshidrogenasa, un enzima ubiquis-
ta. La producción de estradiol por esta vía
hace que los niveles circulantes asciendan
a 10-20 pg/ml.
Particularmente relevante es el hecho de
que la aromatasa se exprese abundante-
mente en los tumores de mama. Utilizando
como sustrato los siempre disponibles
andrógenos suprarrenales, la aromatasa y
otros enzimas proveen a las células tumo-
rales de una fuente intracelular de estróge-
nos capaz de elevar su concentración de 4
a 6 veces en relación con el plasma. Los
mecanismos que dan lugar a semejante
elevación de concentración no están ente-
ramente dilucidados, poro es comúnmente
aceptado que el tejido mamario dispone de
la maquinaria biosintética, además de la
aromatasa, para lograrlo de manera autó-
noma 25.
La expresión de aromatasa en cáncer de
mama es heterogénea, con aproximada-
mente 2/3 de los cánceres expresando
niveles elevados del enzima. La aromatasa
normalmente se concentra en grupos de
células que la expresan fuertemente. Los
datos existentes sugieren que la mayor con-
centración de estradiol se da en los tumores
con mayor proporción de estroma, cuyos
fibroblastos constituyen el tipo celular con
mayor concentración de aromatasa. Las
células epiteliales tumorales ocasionalmen-
te forman grupos que expresan aromatasa;
las restantes células, incluyendo las adipo-
sas estromales, las inflamatorias y las célu-
las epiteliales sanas expresan menores
niveles, o no expresan en absoluto, la aro-
matasa.
Las células tumorales expresan también
una sulfatasa de esteroides, que aporta una
fuente adicional de estrona desde el sulfa-
to de estrona circulante –el estrógeno cir-
culante más abundante–, con posterior
conversión a estradiol por la 17-OH-este-
roide deshidrogenasa. La importancia rela-
tiva de ambas vías de síntesis de estradiol
está aún en discusión. Es interesante cons-
tatar que las sulfatasas son inhibidas por
los progestágenos (medroxiprogesterona),
lo que puede constituir una de las claves
de su actividad antitumoral.
Los agentes antiaromatasa se clasifican
en dos grupos:
- Tipo I, inactivadores de la aromatasa,
o inhibidores suicidas del enzima.
- Tipo II, inhibidores competitivos de
la aromatasa.
Los inactivadores de aromatasa tipo I,
primero compiten con el sustrato natural
para unirse al sitio catalítico del enzima.
Después, son transformados por el enzima
en un producto con actividad alquilante,
capaz de reaccionar con el propio enzima.
Finalmente, el inactivador trasformado
reacciona formando enlaces covalentes con
el lugar de unión del sustrato, o cerca de él,
inactivando irreversiblemente el enzima
para posteriores reacciones. La duración
del efecto de los inactivadores depende de
la velocidad con que el enzima pueda
reponerse en los tejidos por síntesis protei-
ca. El prototipo comercializado es el exe-
mestano.
Los inhibidores competitivos de la aro-
matasa tipo II, se unen reversiblemente al
lugar de unión de los sustratos, con los que
compiten por su mayor afinidad de unión
al enzima. La inhibición se mantiene mien-
tras la concentración del inhibidor sea sufi-
ciente para mantener ocupado el lugar de
unión del enzima. La tercera generación de
inhibidores de aromatasa ha proporciona-
do agentes no esteroideos potentes y alta-
mente selectivos. Han dado lugar a estu-
dios clínicos extensivos y están seriamente
amenazando la primacía del tamoxifeno
como tratamiento de primera línea. Los
más conocidos son los comercializados
como anastrazol y letrozol.
Tres robustos estudios multicéntricos
han probado que los AAA de tercera gene-
96 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
ración proporcionan un control más eficaz
del cáncer de mama que el estándar oro
hasta el presente, tamoxifeno 25.
CONCLUSIONES
Las hormonas esteroideas regulan un con-
junto muy amplio de funciones en nume-
rosos tejidos corporales. La capacidad de
inducción carcinogénica de los estrógenos
se basa en que son mitogénicos para las
células epiteliales mamarias. A pesar de
que las células epiteliales mamarias están
expuesta a estrógenos toda la vida, los
cánceres de mama dependientes de estró-
genos aparecen generalmente en mujeres
que llevan 10 o más años menopáusicas,
cuando la actividad productora de estra-
diol por el ovario ha disminuido drástica-
mente. Este hecho plantea numerosos
interrogantes sobre las bases fisiológicas
de la dependencia hormonal del cáncer de
mama, que se basan en los siguientes pos-
tulados:
1. La acción de los estrógenos en las
células, que eventualmente las llevan
a entrar en mitosis, es mediada por
receptores estrogénicos ". La mama
normal es pobre en esos receptores,
pero la sobreexpresión de receptores
estrogénicos es una constante en las
células epiteliales de los cánceres
dependientes de estrógenos. Esto se
supone que representa una adapta-
ción celular a un medio pobre en
estrógenos y da ventaja competitiva a
la célula que contiene más receptores
en la mujer postmenopáusica. La
cuantificación por inmunohistoquí-
mica de receptores estrogénicos es la
regla de oro para asignar los tumores
a la categoría de hormonodependien-
tes 26.
2. Entre las proteínas inducidas por los
receptores de estrógenos están los
RPg. La sobreexpresión de RPg es
una de las características que mejor
definen la dependencia estrogénica.
Tiene utilidad como factor pronóstico
(mejor supervivencia cuanto más
RPg) y define bien la capacidad del
tumor para responder a los trata-
mientos hormonales (hasta un 85%
de respuesta en tumores RE+RPg+).
A pesar de ello, actualmente está en
desuso su cuantificación 27.
3. Una vez se ha producido la maligni-
zación de las células epiteliales
dependientes de estrógenos, su creci-
miento es impulsado por la produc-
ción local de estradiol, jugando un
papel clave la abundancia de aroma-
tasa intracelular 21, 25. La expresión del
gen de la aromatasa está a su vez
influenciada por factores de creci-
miento producidos por las propias
células tumorales. Éstas reciben el
doble estímulo estrogénico y de facto-
res de crecimiento, que sinérgicamen-
te estimulan su proliferación. La
expresión de aromatasa es también
una adaptación a un medio pobre en
estradiol: cuanta más aromatasa, más
capacidad de autoabastecerse de
estradiol y mejor supervivencia de
células hormonodependientes en la
mujer postmenopáusica 24, 25. La ex-
presión tumoral de aromatasa está
presente en 2/3 de los tumores. Su
cuantificación es factible, pero no se
realiza rutinariamente y quizás debe-
ría ser considerada a la hora de esta-
blecer un tratamiento con agentes
antiaromatasa para el cáncer de
mama. En un futuro es posible que
las tecnologías de microarrays ya
desarrolladas, que abarcan los genes
descritos y muchos otros, se extienda
a la práctica clínica para establecer la
hormonodependencia 28.
4. El envejecimiento de la población
predice que las mujeres vivirán por
término medio 30 años después de la
 DEPENDENCIA HORMONAL EN EL CÁNCER DE MAMA 97
menopausia, por lo que la necesidad
de reemplazar la fuente ovárica de
estrógenos para mantener la fisiolo-
gía ósea, nerviosa y cardiovascular se
hace evidente. El nudo gordiano
estriba en encontrar drogas (SERMs)
que sustituyan las funciones de los
estrógenos sin provocar tumores
dependientes de estrógenos y otras
consecuencias adversas. Sólo el cono-
cimiento en profundidad de los
mecanismos de acción de los estróge-
nos y de otros ligandos de sus recep-
tores, nos permitirá profundizar en la
comprensión de las bases sobre las
que se asienta la especificidad de
acción tisular de cada modulador
selectivo del RE (SERM). Ésta es una
de las fronteras del conocimiento que
presenta uno de los desafíos de
mayor repercusión social en la actua-
lidad.
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6
Terapia hormonal sustitutiva
y cáncer de mama
Manuel Sánchez del Río, Ignacio González Blanco
Hospital Río Hortega
Valladolid

CONTENIDOS: • Introducción • Estrógenos y gestágenos: fisiopatología mamaria • THS y su

incidencia en el cáncer de mama. Estudios de máxima evidencia • ¿Puede la mujer tratada de
cáncer de mama utilizar THS? • Nuevas perspectivas de la THS
 TERAPIA HORMONAL SUSTITUTIVA Y CÁNCER DE MAMA 101
INTRODUCCIÓN
A los 50 años una mujer que vive en un
país occidental tiene un riesgo del 10% de
padecer cáncer de mama (CM). Esta inci-
dencia se mantiene en ascenso y se concen-
tra mayoritariamente en mujeres en edad
menopáusica.
Cada día son mas frecuentes notas de
redacción e información científica en todos
los medios de comunicación con títulos como
el siguiente: "La OMS alerta que los fármacos
para la menopausia son cancerígenos”. Ante esta
perspectiva, es muy difícil para el profesional
sanitario aportar una información médica a
las mujeres, que ellas puedan aceptar con
completa tranquilidad y convencimiento de
que la prescripción realizada en consulta es la
más conveniente para su salud.
Con esta premisa, en nuestros días la tera-
pia hormonal sustitutiva (THS) no pasa por
su mejor momento. No sería difícil encontrar
las causas, y quizás las respuestas estén en
esos defensores a ultranza de la inocuidad de
estos fármacos, que hace años, cuando hicie-
ron su aparición en el mercado farmacéutico,
preconizaban que éstos iban a ser la panacea
para la mujer menopáusica, en la que todo
iba a ser beneficio, prácticamente ningún
riesgo, cuando eso estaba por demostrar. Por
ello, nos vemos obligados a ser extremada-
mente cautos con aquellas pacientes que
demanden THS, tanto en el tipo de prepara-
do, como en la dosis utilizada, como en la vía
de administración o en el tiempo de manteni-
miento, explicándoles con detalle el balance
riesgo-beneficio y personalizando al máximo
a cada mujer la terapia más apropiada según
su historia clínica y mamaria.
Esta forma de actuar es la recomendada
por la Agencia Española del Medicamento
que, con fecha 23 de enero de 2004, emite
una serie de restricciones a las indicaciones
terapéuticas de la THS.
ESTRÓGENOS Y GESTÁGENOS:
FISIOPATOLOGÍA MAMARIA
Se ha defendido que el CM es un tumor hor-
monodependiente pero no hormonoinduci-
do y aunque se desconoce con exactitud qué
papel juegan los estrógenos y los gestágenos
en la oncogénesis de la mama, es cierto que
102 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
las hormonas esteroideas sintetizadas en el
ovario, al ser sustancias naturales del orga-
nismo no responden al concepto típico de
carcinógeno y sí podrían considerarse como
un factor de riesgo o factor favorecedor. Por
todo ello su acción sería más de promoción
que de iniciación tumoral.
Desde hace años es conocido que la
impregnación hormonal y el riesgo de
padecer CM se debe a una serie de factores
como son la edad de la menarquía y la de
menopausia, la nuliparidad, la edad del
primer embarazo a término y la obesidad
posmenopáusica.
Estrógenos
La glándula mamaria es un órgano cuyo
desarrollo está regulado esencialmente por
las hormonas esteroideas ováricas y la pro-
lactina. En términos generales, el creci-
miento ductal es promovido por la acción
de los estrógenos y el desarrollo alveolo-
lobulillar es controlado por la acción de la
progesterona y de la prolactina.
El aumento de riesgo de padecer cáncer
de mama por la administración de estróge-
nos, se fundamenta principalmente en la evi-
dencia epidemiológica, en los estudios in
vitro y en los estudios en animales. En cam-
bio, cuando se revisa la dependencia hormo-
nal estrogénica del CM, se estima que la
exposición a estrógenos, probablemente
explique solamente un 10-20% de los casos
de enfermedad en el conjunto de las mujeres.
En relación con los estrógenos endóge-
nos y sus metabolitos, los estudios experi-
mentales más recientes, concluyen que
estos productos podrían interaccionar
como carcinógenos genotóxicos y mutáge-
nos débiles, facilitando un proceso de pro-
moción en la mama 1. Esta acción se desen-
cadenaría por múltiples mecanismos 2:
• Actividad receptor-dependiente. A
través de la estimulación del receptor
de estrógeno aumenta la prolifera-
ción celular, que conlleva un mayor
riesgo de inducir daño genético y
favorecer la carcinogénesis.
• Disminución de la capacidad regene-
radora del ADN dañado, con el consi-
guiente aumento de las lesiones del
genoma.
• Aumento de la actividad metabólica
del citocromo P-450, que genera un
incremento en la tasa de mutaciones.
• Existen otros mecanismos de acción
inductora que serían extensibles no
solo a la célula mamaria sino a una
serie de células cancerosas en general.
Estos mecanismos:
- Activan la síntesis de factores de
crecimiento (EGF, TGF-alfa y beta y
IGF-1).
- Transforman los proto-oncogenes en
oncogenes (activan el HER-2/neu, el
c-myc, y el ras).
- Inhiben la apoptosis de las células
tumorales.
- Estimulan la síntesis de la catepsi-
na D.
- Facilitan el paso de las células de la
fase G-0 a la fase G1-S (reclutamiento
estrogénico).
La transformación maligna de las célu-
las normales depende de dos aconteci-
mientos. En primer lugar de la iniciación
(alteración del contenido de ADN) y en
segundo lugar, de la estimulación del cre-
cimiento por factores favorecedores. Se
han generado diversas hipótesis para
explicar estos hallazgos, pero ninguna de
ellas ha demostrado si los estrógenos actú-
an como iniciadores o como favorecedores
del crecimiento 3.
Gestágenos
El papel de los gestágenos en la oncogé-
nesis del CM es contradictorio y contro-
vertido, sus acciones sobre los factores de
crecimiento y los oncogenes muestran
 TERAPIA HORMONAL SUSTITUTIVA Y CÁNCER DE MAMA 103
resultados muy dispares, generando hipó-
tesis contrapuestas. Unas teorías apoyan
que los gestágenos funcionan como facto-
res que aumentan el riesgo de CM mien-
tras que otras sugieren que pueden prote-
ger frente al desarrollo de la enfermedad,
si bien esta opinión es cada vez menos
aceptada por su acción en mujeres tratadas
con THS.
Los elevados niveles de gestágenos en la
fase lútea inducen un estado de máxima
proliferación epitelial en el tejido mamario.
Es conocido que una exposición corta o
secuencial a éstos, incrementa la mitosis en
el epitelio mamario, mientras que una acti-
vidad prolongada y mantenida reduce la
actividad mitótica. Musgrove citado por
Comino Delgado 3 demuestra que los ges-
tágenos activando ciertas ciclinas aceleran
el paso de fase celular G1 a fase S y de aquí
a fase G2, pero este efecto es transitorio ya
que si la acción gestagénica es mantenida
en el tiempo, se reduce la actividad ciclina,
y como consecuencia, la división celular se
detiene al comienzo de la fase G1. Esta teo-
ría es compartida igualmente por Gros-
hong 4.
Los estudios de supervivencia de las
mujeres premenopáusicas con CM, lleva-
dos a cabo por Veronesi y cols 5, sugieren
que, cuando los niveles de progesterona
son elevados, existe un aumento de la
adhesividad celular y por tanto una dismi-
nución en la diseminación de las células
tumorales durante la manipulación qui-
rúrgica del tumor. En consecuencia, se
mejoraría el pronóstico del CM en mujeres
cíclicas, cuando son operadas en la fase
lútea del ciclo menstrual.
En contraposición, se ha propuesto que
los gestágenos favorecen la síntesis de
ADN y la actividad mitótica de las células
epiteliales mamarias, acción que induciría
a la acumulación de errores genéticos y a
un aumento del riesgo de CM 6.
Tampoco los estudios in vitro han conse-
guido aclarar el papel biológico de los ges-
tágenos. Es interesante señalar que en los
cultivos celulares, solo pueden inducir un
ciclo de replicación celular tras el cual las
células se diferencian, dejan de ser prolife-
rativas y, por tanto, son menos sensibles a
los efectos posteriores de los carcinógenos
iniciadores. Como los gestágenos tienen
distintas acciones biológicas individuales,
este efecto pudiera ser específico del tipo
utilizado. Jeng y cols 7, observaron que
ciertos derivados gestágenos, como la 19-
nortestosterona, solo estimulan el creci-
miento en las células del CM positivas a
los receptores de estrógenos y que esta
actividad proliferativa no parece mediada
por la vía progestágena o androgénica.
Por el contrario, indican que los derivados
21-progesterona tienen un efecto nulo o
muy ligeramente estimulante del creci-
miento.
En esta permanente controversia se ha
demostrado que los gestágenos ejercen sus
efectos de forma independiente al estado
del receptor esteroideo de las células. Su
actividad, en combinación con los estróge-
nos, puede estimular el crecimiento celu-
lar, pero también puede inhibirlo, cuando
se dan sin oposición.
THS Y SU INCIDENCIA EN EL CÁNCER
DE MAMA. ESTUDIOS DE MÁXIMA
EVIDENCIA
Se han publicado multitud de estudios
estadísticos, revisiones bibliográficas y
meta-análisis, para intentar explicar el ver-
dadero riesgo etiopatogénico en el CM de
las hormonas utilizadas en la THS en
mujeres menopáusicas. A favor de una
mayor efectividad y sentido práctico, solo
vamos a comentar los estudios más repre-
sentativos y actuales. Mencionar también
los meta-análisis de Dupont y cols. (1991) 8,
Grady (1992) 9, Sillero-Arenas (1992) 10,
Colditz (1993) 11, Steinberg (1994) 12 y
Delgado (1994) 13.
104 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
• El primer trabajo, exhaustivo y com-
pleto, es el que publican, en 1997,
Beral y cols 14, desde la Unidad de
Epidemiología del Instituto de
Investigación del Cáncer de Oxford.
Realizado sobre 51 estudios epide-
miológicos, incluye 52.705 mujeres
con CM invasivo y un grupo control
de 108.411 mujeres sin CM. El princi-
pal hallazgo establece que cuando se
utiliza THS por encima de 5 años se
produce un aumento del riesgo de un
35%, con un RR: 1,35; IC del 95% 1,21-
1,49. Este riesgo disminuye con el
transcurso de los años y prácticamen-
te desaparece totalmente a los 5 años
de acabar dicha terapia, con un RR:
1,07 IC 95%; 0,97-1,18.
Así, en el grupo de mujeres entre 50 y
70 años sin THS, la incidencia acumu-
lada es de 45 casos de CM por cada
1.000 mujeres. El uso de THS durante
5 años se asocia con un aumento extra
acumulado de 2 casos de CM por
cada 1.000 tratadas (95% IC 1-3), si la
THS se prolonga hasta los 10 años el
exceso acumulado será de 6 casos de
CM por cada 1.000 tratadas (95% IC
3-9).
La influencia de la menopausia tardía
queda reflejada en este estudio en un
aumento del riesgo de padecer CM.
Esto se traduce en que por cada año
que pasa de la edad habitual de la
menopausia, 50 años, el incremento
es del 2,9% anual, en mujeres sin tra-
tamiento, lo que implica que las
mujeres con una menopausia a los 60
años la cifra de CM sería de 14 casos
por cada 1.000.
El índice de masa corporal (IMC) es
otro factor estudiado; el ensayo deta-
lla que, en usuarias de THS, solo se
observó un aumento de riesgo relati-
vo en mujeres delgadas, con un IMC
menor del 25%. En contraposición a
este dato, la obesidad posmenopáusi-
ca es considerada otro factor de ries-
go, pues aumenta hasta el 3,1% por
kg/m2 por encima de lo normal. Esto
implica que en las mujeres con un
sobrepeso de 20 kg, sin ser usuarias
de THS, se establece una tasa de cán-
ceres de mama extra de 45 por 1.000
mujeres.
Otro punto interesante a considerar
es que el antecedente de haber pade-
cido patología mamaria benigna y los
antecedentes familiares de CM, no
aumentan el riesgo de padecer CM.
La nuliparidad, la edad del primer
parto, la ingesta de anticonceptivos y
el consumo de alcohol, no presentan
resultados claros ni evidentes.
• El Women´s Health Initiative Study
(WHI) fue desarrollado por el
Instituto Nacional de la Salud de los
EE.UU. La edad de las mujeres osciló
entre 50 y 79 años, con un seguimien-
to medio a 5,2 años en el período
comprendido entre 1993-1998. Las
pacientes fueron aleatorizadas en 3
brazos: un grupo de 8.102 mujeres
con placebo, un grupo de 8.506
pacientes con THS a base de estróge-
nos conjugados equinos (0,625
mg/día) y acetato de medroxiproges-
terona (2,5 mg/día) y un tercer grupo
de 10.739 mujeres histerectomizadas
que recibieron sólo estrógenos conju-
gados (0,625 mg/ día) 15.
Los objetivos de este estudio fueron
evaluar el índice de riesgo para cán-
cer de mama y cáncer de colon y el
grado de prevención sobre la enfer-
medad coronaria y las fracturas de
cadera. Con una mediana de segui-
miento de 5,2 años, los tumores inva-
sivos de la mama excedían el límite
previsto para este efecto adverso en el
primer grupo de pacientes con THS.
Frente a la reducción de riesgo por
10.000 mujeres-año de 6 cánceres
colorectales y 5 fracturas de cadera, se
 TERAPIA HORMONAL SUSTITUTIVA Y CÁNCER DE MAMA 105
incrementaban para el mismo grupo
7 procesos cardiovasculares, 8 acci-
dentes cerebro-vasculares y 8 cánce-
res invasivos de mama. El balance
riesgo-beneficio claramente se decan-
taba hacia un aumento de riesgo,
motivo por el que se interrumpió este
brazo de estudio.
El grupo de mujeres histerectomiza-
das, que tomaba sólo estrógenos, con-
tinuó, planeándose que finalizara en
marzo de 2005, con un seguimiento
medio de 8,5 años, pero también tuvo
que cerrarse en abril de 2004. El moti-
vo de dicha suspensión fue que los
beneficios en la prevención de cardio-
patía isquémica, accidente cerebro-
vascular y trombosis venosa no se
demostraban, al aumentar el RR: 1,29;
1,41; y 2,11, respectivamente.
Con relación al CM, no existían dife-
rencias en la incidencia de CM in situ
para el grupo tratado con THS y el
grupo placebo. Para el CM invasivo
el aumento apareció a partir de los 4
primeros años de tratamiento con 3,8
casos por cada 1.000 mujeres-año en
el grupo tratado frente a 3 casos por
1.000 mujeres-año en el grupo place-
bo, incremento de RR: 1,26; 95% IC:
1,00-1,59. Este aumento del riesgo se
daba en las mujeres que habían sido
tratadas con THS en los años previos
al estudio -26% de ellas- frente a las
que no habían recibido tratamiento
que eran el 74%. En este último grupo
sin tratamiento previo, el RR no se
modificaba y era de 1,06. También se
pudo comprobar que las característi-
cas de los nuevos casos de tumores
mamarios eran de menor agresivi-
dad, con menor número de ganglios
afectos y mejor pronóstico, sin duda
por que su diagnóstico se realizó en
estadios más tempranos 15, 16.
Sorprende en este estudio que dos ter-
cios de las mujeres tenía una edad
superior a 60 años, cifra que no repre-
senta la edad normal para iniciar un
tratamiento con THS y que las cifras
obtenidas en incidencia de CM en el
grupo placebo sean inferiores a la
población general de EE.UU. También
llama la atención que, en los resulta-
dos obtenidos, no se aporta ningún
comentario sobre los posibles efectos
en relación con las vías de administra-
ción, diferentes dosis y distintos pre-
parados. Tampoco que el 16% de las
mujeres tenía antecedentes familiares
directos de CM y el 10% eran nulípa-
ras. Para todas ellas, aplicando el
modelo Gail, el incremento de CM
podría suponer a los 5 años entre 1-
2%. Como conclusión, en lo referente
al CM no deja de ser relevante que en
aquellas mujeres con THS el riesgo
relativo fue bajo al oscilar entre un
1,06 y un 1,26 y que éste se pondría de
manifiesto a partir de los 4 años de su
uso.
• El Million Women Study (MWS), es un
estudio llevado a cabo en el Reino
Unido desde mayo de 1996 hasta
marzo de 2001, con 1.084.110 mujeres
reclutadas, de edades comprendidas
entre 50 y 64 años, invitadas por el
Programa de Screening de la mama
del Servicio Nacional de Salud
(NHSBSP). Su objetivo fue investigar
la incidencia y el índice de mortali-
dad del CM en mujeres con diferentes
pautas de THS 17. A diferencia del
WHI, se trata de un estudio de cohor-
tes retrospectivo y el número de
pacientes en él incluidas, suponía el
50% de las mujeres de este país den-
tro de este rango de edad. Para su rea-
lización se les entregó un cuestionario
que rellenaban previamente al criba-
do mamográfico. En dicho cuestiona-
rio se clasificaba a las mujeres según
el tipo de tratamiento. a) Estrógenos
solos, subdivididos en conjugados
106 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
equinos y estradiol, y según la vía de
administración: oral, transdérmica o
en implante. b) Estrógenos más gestá-
genos con diferentes subgrupos
según el tipo de gestágeno en pauta
secuencial o continua. c) Tibolona.
Los resultados obtenidos evidencia-
ron que el RR de CM aumenta desde
el primer año de THS:
-THS sólo con estrógenos. RR: 1,30
(con pequeñas variaciones según la
vía de administración, transdérmica
RR: 1,24 y oral RR: 1,32).
-THS para el grupo de estrógenos
más gestágenos. RR: 2,00.
-THS con tibolona. RR: 1,45.
La media para los tres grupos propor-
cionó un RR de 1,58 mientras que
para las usuarias en el pasado el RR
fue de 1,01. Respecto a la incidencia
sobre la mortalidad por CM el RR fue
de 1,22 en los 4,1 años de seguimien-
to, frente a un RR de 1,05, en las muje-
res que habían utilizado THS ante-
riormente.
¿Qué comentario crítico se puede
hacer de este estudio? El periodo de
seguimiento fue corto; el significado
estadístico está en los límites de acep-
tabilidad; existe una gran variabili-
dad entre las participantes, de las que
más de un 30% utilizó diferentes pre-
parados y el 50% al iniciar el estudio
ya estaba haciendo algún tipo de
THS. Llama la atención que las cifras
obtenidas en el grupo de tibolona son
muy diferentes a las de otros ensayos
realizados con este fármaco.
• El estudio de cohortes prospectivo
E3N-EPIC, coordinado por la Agen-
cia Internacional para la Investiga-
ción del Cáncer y en colaboración con
el Instituto Gustave-Roussy de Fran-
cia, es el primero que compara el ries-
go relativo para CM con el uso de
diferentes tipos y vías de administra-
ción de THS. Han participado 54.548
maestras postmenopáusicas, con una
edad media de 52,8 años y con un
seguimiento medio de 5,8 años. Se
diagnosticaron 948 cánceres invasi-
vos de mama que se traduce en un
RR: 1,2; 95% IC: 1,1-1,4. En la terapia
sólo con estrógenos el RR: 1,1; 95%
IC: 0,8-1,6 y en las tratadas con estró-
genos y gestágenos orales fue RR: 1,3;
95% IC: 1,1-1,5. En esta pauta combi-
nada si se utilizan gestágenos sintéti-
cos asciende el RR: 1,4; 95% IC: 1,2-
1,7, mientras que en los casos que se
asocian con progesterona natural
micronizada el RR: 0,9; 95% IC: 0,7-
1,2.
De este estudio, realizado sobre
población francesa y por tanto extra-
polable a nuestro país, se puede con-
cluir que la terapia combinada de
estrógenos en parche o gel con pro-
gesterona natural no aumenta el ries-
go de cáncer de mama en un período
de al menos 4 años. En cambio, la
combinación de estrógenos y proges-
tágenos sintéticos sí incrementa este
riesgo en un plazo inferior a 2 años 18.
¿PUEDE LA MUJER TRATADA DE
CÁNCER DE MAMA UTILIZAR THS?
En la actualidad la mayoría de los autores
no son partidarios del empleo de THS en
mujeres con antecedentes de CM, hasta tal
punto que en la ficha técnica de los prepa-
rados hormonales de estrógenos y proges-
tágenos, consideran a esta enfermedad una
contraindicación absoluta para el inicio de
THS.
Aunque la incidencia del CM aumenta
con la edad, el diagnóstico del CM en la
mujer premenopáusica es un hecho cada
vez mas frecuente. Además, el uso de tra-
tamientos adyuvantes quimioterápicos y
de ablación hormonal inducen, en aproxi-
madamente el 50% de las mujeres tratadas,
 TERAPIA HORMONAL SUSTITUTIVA Y CÁNCER DE MAMA 107
el cese de la función ovárica y el consi-
guiente déficit estrogénico. Este bajo nivel
hormonal se traduce en un cuadro clínico
con una sintomatología climatérica múlti-
ple y característica, que merma mucho la
calidad de vida de estas pacientes. Ellas
constituyen la base del porqué casi todos
los autores se han planteado la posibilidad
de usar un THS después de acabar un tra-
tamiento de CM que induce una menopau-
sia anticipada. ¿Estaría entonces justifica-
do negarles los beneficios posibles y
demostrados de la THS a este grupo de
mujeres cada día mas creciente, que pre-
sentaron una enfermedad en estadio tem-
prano y que una vez tratadas están teórica-
mente curadas de ella?
Siempre han sido datos de referencia los
llamados "experimentos naturales" de la
exposición a estrógenos en mujeres con
CM. A favor de su uso, se considera que
los casos de cáncer de mama diagnostica-
dos durante el embarazo, el tratamiento
con anticonceptivos orales y terapia hor-
monal no tienen peor pronóstico. En con-
tra, sabemos que la menopausia tardía y la
terapia hormonal durante largos períodos
de tiempo incrementan el riesgo de pade-
cer CM 19, 20. Asimismo, conocemos que la
ooforectomía profiláctica reduce el riesgo
de recaída en mujeres premenopáusicas
con tumores con receptores hormonales
positivos y que el uso de THS no afecta a la
disminución del riesgo que genera la oofo-
rectomía profiláctica en mujeres portado-
ras de mutaciones en el gen BRCA1.
La Conferencia de Consenso de
Charlottesville (EE.UU.), establecía en
1997 que la THS se puede pautar como tra-
tamiento sintomático y por poco tiempo,
en casos de largo periodo libre de enferme-
dad con tumores pequeños, sin afectación
ganglionar, con receptores hormonales
negativos y grado histológico bajo y aso-
ciado a tamoxifeno 21. El American College of
Obstetrician and Ginecologist Comitee
Opinion (EE.UU), recomendaba en 1999 el
uso de terapias no hormonales, pero que
en el caso de que éstas no sirvieran para
aliviar los síntomas del climaterio, la THS
podría ser considerada individualmente.
En ese mismo año, el Instituto Europeo
de Oncología, la Escuela de Salud Pública
de Harvard y el Instituto Superior de
Sanidad de Italia publican conjuntamente
en la revista medica Lancet 22 un estudio en
el que se indica que por el momento se dis-
ponen de pocos datos que apoyen o recha-
cen la tesis de no administrar THS en
pacientes con CM; por tanto, si es necesa-
rio, puede considerarse con cautela su
empleo .
Hasta el año 2000, son muchos los artí-
culos publicados con estudios de escasa
casuística y en ocasiones sesgados, tiempo
de seguimiento variable y habitualmente
insuficiente, cuyos resultados no permiten
deducir normas seguras de actuación.
Biglia y cols. 23, realizan un estudio de
cohortes con 125 pacientes con CM y 362
controles, ajustando los casos por edad al
diagnóstico, estadio del tumor y año de
diagnóstico. Todas las mujeres fueron
seguidas durante una media de 22 meses y
el tratamiento se inició con una media de
47 meses desde su diagnóstico y la inci-
dencia de mortalidad de las pacientes con
THS se tradujo en un RR: 0,28; IC del 95%:
0,11-0,71.
En el año 2001, O´Meara y cols. 24, publi-
can un estudio de casos y controles con 174
mujeres que habían padecido CM y que
después utilizaron THS, ajustados por
edad, estadio y año de diagnóstico y con
una media de seguimiento superior a 2
años. Presentaban una reducción en la tasa
de recurrencia con un RR: 0,50; 95% CI:
0,30-0,80 y una reducción de la tasa de
muerte con un RR: 0,48; 95% CI: 0,29-0,78 y
con independencia del tipo de THS utiliza-
da. En el mismo año, Col y cols., 16 analizan
11 ensayos que incorporan 214 pacientes
que inician su terapia hormonal con una
media de 52 meses desde la cirugía.
108 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
Exponen una tasa de recurrencia anual del
4,2% en el grupo tratado con estrógenos y
del 5,4% en el grupo sin tratamiento.
En el año 2004, Durna y cols. 25 publican
un estudio retrospectivo que sólo incorpo-
ra mujeres premenopáusicas con CM tras
finalizar el tratamiento adyuvante. Se
investiga la influencia de la THS y la tasa
de recurrencia y supervivencia en este tipo
de pacientes. La THS establecida para el
control de síntomas climatéricos no mostró
un impacto adverso sobre la supervivencia
ni la recidiva local.
En ese mismo año, se cierran dos estu-
dios iniciados en Suecia en 1997. Se trata
de dos ensayos clínicos independientes y
aleatorizados de THS, en mujeres supervi-
vientes de un CM. El primero de ellos,
denominado Hormonal Replacement Therapy
After Breast Cancer. Is It Safe? (HABITS) 26,
dirigido desde el Hospital Universitario de
Uppsala, incluyó 434 pacientes con un
seguimiento medio de 2,1 años. Se obser-
varon un total de 33 recurrencias, 26 en el
grupo de THS y 7 en el grupo de otras tera-
pias no hormonales. La recurrencia por
cáncer de mama se estableció con un RR:
3,3; 95% IC: 1,5-7,4. El estudio se interrum-
pió en diciembre de 2003, después de que
el comité de arbitraje encontrara un riesgo
inaceptablemente alto de recurrencia entre
las mujeres que habían sido aleatorizadas a
recibir THS con estrógenos y progestáge-
nos.
El segundo ensayo se denomina Estudio
Estocolmo 27 y fue controlado por el equi-
po médico del Instituto Karolinska.
Incluyó un total de 378 mujeres con un
seguimiento medio de 4,1 años y contabili-
zó 24 recurrencias, 11 en el grupo de THS y
13 en el grupo de otras terapias no hormo-
nales. La tasa de recurrencias se verifica
con un RR: 0,82; 95% IC: 0,35-1,9.
Ambos estudios reclutaron pacientes de
menos de 70 años, después de completar el
tratamiento quirúrgico y con independen-
cia del estadio de la enfermedad, del tiem-
po pasado desde la cirugía, del estado de
los receptores hormonales y de la terapia
adyuvante utilizada. La estratificación se
realizó de acuerdo con tres variables:
empleo o no de tamoxifeno (TMX); tiempo
desde el diagnóstico mayor o menor de 2
años y tipo de tratamiento hormonal.
Aunque el diseño es similar, los resulta-
dos han sido contradictorios. Su explica-
ción no parece depender sólo del azar y se
piensa que estas diferencias tan significati-
vas se deben a las características clínicas de
las pacientes. En el grupo del HABITS, las
mujeres con ganglios positivos fueron el
26%, hicieron tratamiento adyuvante con
TMX el 21% y el THS fue mayoritariamen-
te continuo con valerianato de estradiol y
acetato de medroxiprogesterona. En el de
Estocolmo, las pacientes con ganglios posi-
tivos fueron el 16%, la adyuvancia con
TMX se efectuó en el 52% y el tratamiento
hormonal fue en el 73% de las pacientes
con estrogenoterapia sola, con estrógenos
durante 3 meses y gestágenos en los últi-
mos 15 días, o con estrógenos-gestágenos,
en pauta cíclica, cada 21 días y una semana
de descanso. La pauta hormonal de menor
riesgo, según el Estudio Estocolmo, se ve
refrendada por un reciente trabajo de
Campagnoli 28, que sugiere que la THS
combinada cíclica, con progesterona natu-
ral micronizada, no aumenta el riesgo de
CM. Se demostró que el uso de estrógenos
y gestágenos de síntesis, en pauta combi-
nada continua, inhibe la regeneración del
epitelio mamario, que ocurre de forma
natural durante la retirada del gestágeno
en una pauta cíclica y que, además, el ace-
tato de medroxiprogesterona está dotado
de una actividad potenciadora de la proli-
feración epitelial mamaria de los estróge-
nos.
En mayo de 2004, la Sociedad Cana-
diense de Obstetras y Ginecólogos (SOGC)
29, establece una pauta de recomendacio-
nes basándose en los niveles de evidencia
de la Canadian Task Force.
 TERAPIA HORMONAL SUSTITUTIVA Y CÁNCER DE MAMA 109
1. La THS, después del tratamiento de
un cáncer de mama, no ha demostra-
do tener un impacto adverso sobre la
tasa de recurrencias ni de mortalidad.
Nivel de evidencia II-2B.
2. La THS es una opción real de trata-
miento en mujeres postmenopáusicas
tratadas por un cáncer de mama.
Nivel de evidencia II-2B.
3. Se necesitará evaluar los resultados
de próximos ensayos clínicos aleato-
rizados. Nivel de evidencia III-A.
De todo lo expuesto, puede deducirse
que, en el momento actual, iniciar este tipo
de terapéutica no resulta fácil y que persis-
ten muchas dudas y preguntas por resol-
ver. En la balanza riesgo-beneficio siempre
se sopesa el aumento de la calidad de vida
de las pacientes con la posibilidad de que
esta terapia active o acelere el crecimiento
de micrometástasis ocultas o favorezca el
desarrollo de un segundo tumor. Las deci-
siones deben tomarse entre médico y
paciente, considerando cada caso indivi-
dualizado, teniendo en cuenta la historia
tumoral de la paciente, ya que las diferen-
tes sociedades científicas y comités de
expertos no han elaborado recomendacio-
nes unánimes.
NUEVAS PERSPECTIVAS DE LA THS
En el momento actual, tenemos la posibili-
dad de emplear un amplio y variado arse-
nal terapéutico para tratar los síntomas
menopáusicos en mujeres que no deseen
tomar una THS clásica. De entre todas las
posibilidades vamos a comentar los dos
fármacos que además de su indicación en
sintomatología climatérica van a tener una
repercusión directa sobre la mama.
El raloxifeno (RLX) es un modulador
selectivo de receptores estrogénicos de
segunda generación. Mejora especialmente
la masa ósea y el aparato cardiovascular,
gracias a su efecto positivo sobre el perfil
lipídico. Es un benzotiofeno no esteroideo
que inhibe in vitro el crecimiento de las
células neoplásicas de mama. Su afinidad
por los receptores estrogénicos alfa induce
efectos agonistas estrogénicos en el tejido
óseo, hígado y sistema cardiovascular y
efectos antagonistas en la mama y el endo-
metrio donde predominan los receptores
estrogénicos beta. El estudio más impor-
tante que avala su eficacia es el ensayo
MORE 30, multicéntrico, aleatorizado,
doble ciego y controlado con placebo, en el
que participaron 7.705 mujeres postmeno-
páusicas con un seguimiento de 4 años. La
variable secundaria del estudio fue la fre-
cuencia de aparición de cáncer de mama.
Este estudio demostró que en 4 años de
tratamiento con RLX se redujo la inciden-
cia del cáncer de mama invasivo en un
72%, con un RR: 0,28; 95% IC: 0,17-0,46.
A partir de esta información se diseñó el
ensayo CORE 31, cuyo objetivo primario
fue evaluar la incidencia de CM invasivo
en las participantes del ensayo MORE,
después de otros 4 años de seguimiento.
Participaron 5.213 mujeres y la incidencia
de CM invasivo se redujo el 59%, con un
RR 0.41; 95% IC: 0,24-0,71. En el grupo pla-
cebo se detectaron 5,2 CM por 1.000 muje-
res/año y en el grupo RLX 2,1 CM por
1.000 mujeres/año. La reducción aumenta
al 66% en los casos de tumores de mama
con receptores de estrógeno positivos.
Los resultados a los 8 años de segui-
miento del MORE y del CORE muestran
una reducción de la tasa de incidencia del
CM invasivo en un 66%, con un RR: 0,34;
95% IC: 0,22-050. En el grupo placebo se
observaron 4,2 CM por cada 1.000 muje-
res/año y en el grupo tratadas con RLX 1,4
CM por 1.000 mujeres/año. La reducción
de incidencia aumentó hasta el 76% en los
tumores con receptores de estrógeno posi-
tivos.
El ensayo clínico Study of Tamoxifen
Against Raloxifene (STAR) 32, se puede con-
siderar como una continuación de los estu-
110 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
dios anteriormente comentados, su objeti-
vo fue comparar el raloxifeno con el tamo-
xifeno en la prevención de padecer cáncer
de mama en mujeres que presentaban ries-
go elevado.
Iniciado en 1999, se espera presentar en
la XLII Reunión Anual de la Sociedad
Estadounidense de Oncología Clínica
(ASCO) los días 2-6 de Junio de 2006.
En Julio del año 1999, 47 114 mujeres se
sometieron a una evaluación voluntaria e
individualizada para valorar el riesgo de
padecer un cáncer de mama según el
modelo Gail con un riesgo superior a 1,66
.Esta selección se practico en 500 centros
de EE.UU., Canadá y Puerto Rico, de las
29.203 seleccionadas , posteriormente fue-
ron elegidas 19.747.
Auspiciado por la National Institutes of
Health y el National Cáncer Institute (NCI) y
coordinado por los investigadores del
National Surgical Adjuvant Breast and Bowel
Project (NSABP).
Los datos conocidos hasta el momento
son: en el brazo de estudio asignado tamo-
xifeno 9.726 mujeres se diagnosticaron 163
cánceres de mama de tipo invasor frente a
los 167 casos en el grupo de raloxifeno de
9.745 mujeres, ambos fármacos redujeron
el 50% de cáncer de mama invasor.
Asimismo con tamoxifeno se redujo hasta
un 50% la aparición de CDIS y CLIS,
lamentablemente con raloxifeno no se con-
siguió este beneficio, quizás sea este dato
una pequeña laguna en este esperado
ensayo.
Respecto al cáncer de útero, teniendo en
cuenta que casi la mitad de las mujeres
habían sido histerectomizadas, de las 4.712
tratadas con raloxifeno 23 de ellas padecie-
ron cáncer de endometrio frente a 36 de las
4.732 tratadas con tamoxifeno, esto supone
un 36% menos de cánceres endometriales
para el raloxifeno .
Otras variables estudiadas, fueron la
aparición de trombosis venosas profundas
con una reducción de un 29% para el brazo
del raloxifeno. La presencia de un efecto
secundario conocido para el tamoxifeno
como son las cataratas, con el otro fármaco
no ocurrió, y el numero de accidentes cere-
brales y fracturas óseas fue similar en los
dos grupos.
En Mayo del 2006 la U.S. Food and Drug
Administration más conocida por sus
siglas FDA, admite la designación del
raloxifeno como Orphan Product para la
reducción de cáncer de mama en mujeres
postmenopáusicas, este hecho abre el
arco de indicación ya que no se refiere
solo a mujeres osteoporoticas sino que lo
hace extensible a todas las mujeres post-
menopáusicas, el paso siguiente que se
espera para finales del 2006 será la auto-
rización de comercialización, es decir, el
permiso para realmente poder indicar y
promocionar el uso del raloxifeno para
estas mujeres.
En Europa estamos pendientes de que la
Agencia de Medicamentos Europea EMEA
dé esta designación y posteriormente la
autorización de comercialización.
¿Estaríamos ante un fármaco que se
podría usar sin riesgo en las mujeres jóve-
nes menopáusicas afectas de CM?
La tibolona es un esteroide sintético que
estructuralmente pertenece al grupo de los
gestágenos 19-norderivados. Actúa como
gonadomimético, con una actividad gesta-
génica potente, estrogénica moderada y
androgénica débil. Regula la actividad
estrogénica de un modo tejido-especifico y
como tal pertenece al grupo de los
Reguladores de la Actividad Estrogénica
Tejido Específicos ( STEARs). Estudios in
vitro han demostrado que la tibolona inhibe
la sulfatasa y con ello interrumpe la trans-
formación del sulfato de estrona en estrona
y ésta en estradiol, con lo que disminuye el
nivel hormonal de la célula mamaria. La
tibolona y sus metabolitos también reducen
la proliferación celular en la mama, estimu-
lan la diferenciación celular en las células
mamarias normales y mantienen una acti-
 TERAPIA HORMONAL SUSTITUTIVA Y CÁNCER DE MAMA 111
vidad pro-apoptósica sobre células mama-
rias alteradas. Por otro lado, la densidad
mamográfica mamaria no aumenta bajo
tratamiento con tibolona, a diferencia de lo
que sucede con la THS combinada, esto
facilita que el seguimiento de las mujeres
por medio del diagnóstico por la imagen
sea mucho más sensible 33.
Estas teóricas cualidades no se ven tra-
ducidas estadísticamente en la aplicación
clínica diaria. El ensayo MWS 17, ha esta-
blecido un aumento del riesgo de CM con
un RR: 1,45; 95% IC: 1,25-1,68 y este incre-
mento no fue debido a factores de confu-
sión tales como la historia familiar, obesi-
dad, paridad o la edad del primer parto.
No obstante, se debe mencionar que el
porcentaje de usuarias de tibolona en el
estudio MWS fue solamente del 6% por lo
que sus conclusiones pueden ser poco
representativas.
En febrero de 2005, se ha publicado un
estudio piloto multicéntrico sobre mujeres
potmenopáusicas operadas de CM, aleato-
rizado, doble-ciego y controlado con place-
bo, aunque solamente con 70 pacientes, en
el que un brazo recibió tamoxifeno y tibo-
lona y el otro tamoxifeno y placebo, el
seguimiento se llevó a cabo durante 12
meses. Los autores manifiestan que la tibo-
lona es capaz de compensar la frecuencia y
severidad de la sintomatología climatérica
y mejorar el perfil lipídico, sin evidenciar
un aumento de la recurrencia mamaria
maligna, ni tampoco de patología endome-
trial maligna 34.
En la actualidad, está en curso un gran
ensayo a 5 años de seguimiento desde el
año 2002 hasta los primeros meses del 2007
con tibolona, en pacientes menopáusicas
intervenidas de CM, el estudio se denomi-
na Livial intervention following breast cancer:
efficacy, recurrent and tolerability endpoint
(LIBERATE) 35. Se trata de un estudio alea-
torizado, doble ciego, control placebo, con
grupo de estudio paralelo. El grupo de
pacientes que se pretende reclutar es de
2.600 con edades comprendidas entre 45-
75 años y acusada sintomatología climaté-
rica, con una menopausia previa como
mínimo de 12 meses antes de de entrar en
el estudio o que hayan sido anexectomiza-
das o estén en tratamiento con análogos.
Se está realizando en 26 países en 260
centros. En este ambicioso programa se
pretende hacer una investigación clínica
para identificar el alcance total de los bene-
ficios como el bienestar mamario, óseo,
endometrial e incluso sexual.
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7
Carcinoma intraductal de la mama.
Aspectos anatomopatológicos
Tomás Álvarez Gago
Departamento de Anatomía Patológica
Hospital Clínico Universitario
Valladolid

CONTENIDOS: • Introducción • Concepto • Caracteres macroscópicos • Extensión

• Caracteres microscópicos • Características histológicas • Variantes histológicas del CDIS
• Diagnóstico diferencial del CDIS • Expresión de receptores hormonales • Alteraciones
Genéticas • Enfermedad de Paget del pezón • Carcinoma ductal in situ con microinvasión
• Factores predictivos
 CARCINOMA INTRADUCTAL DE LA MAMA. ASPECTOS ANATOMOPATOLÓGICOS 117
INTRODUCCIÓN
El término carcinoma in situ, fue propues-
to por Broders, en 1932, para designar los
carcinomas cuyas células malignas no emi-
graban más allá de la unión del epitelio
con el tejido conectivo, es decir de la mem-
brana basal. En la mama aplicó el término
por primera vez Foote, en 1941, para des-
cribir el carcinoma lobulillar in situ 1.
La observación microscópica de una
membrana basal que no ha sido rota por el
crecimiento tumoral es signo de que las
células neoplásicas no han adquirido aún
la capacidad de degradar dicha membra-
na, y por tanto de tener capacidad invaso-
ra. Mientras no adquieran dicha capaci-
dad, tampoco podrán invadir los vasos
sanguíneos ni linfáticos que también pose-
en una membrana basal, por lo que dicho
carcinoma no metastatiza. Cabe la even-
tualidad de error, mínimo pero posible,
pues el estudio microscópico de cualquier
neoplasia es aleatorio y en algún lugar no
estudiado, la membrana basal puede que
se encuentre infiltrada y rota, pudiendo
metastatizar el carcinoma que hemos
designado con el nombre de in situ.
Los carcinomas in situ de la mama, tam-
bién conocidos como no invasores, se divi-
den clásicamente en ductales y lobulillares 2,
existiendo formas mixtas que son infrecuen-
tes. Esta clasificación se basa en las caracte-
rísticas histológicas de la neoplasia y no en
la localización de la célula que ha dado ori-
gen al tumor; se admite que la célula origi-
naria se localiza en el epitelio del conducto
terminal 3, por lo que hay autores que prefie-
ren usar el término de carcinoma intraepite-
lial, que englobaría a ambas entidades. No
obstante, hay que tener en cuenta que
dichas entidades tienen características clíni-
co-patológicas diferentes. El carcinoma
lobulillar in situ no es un precursor obligado
del cáncer invasor de la mama, mientras que
al carcinoma ductal in situ (CDIS), sí se le
118 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
considera una lesión precursora de carcino-
ma invasor. Es al que vamos a referirnos en
el presente capítulo.
CONCEPTO
El CDIS es una proliferación neoplásica
que se desarrolla en el interior de los con-
ductos con características citológicas y
arquitecturales atípicas que, si se deja evo-
lucionar, tiene tendencia a desarrollar clo-
nes invasivos. Se considera una lesión pre-
cursora del carcinoma invasor aunque no
necesariamente progresa 4.
CARACTERES MACROSCÓPICOS
La mayoría no se palpan, a excepción del
comedocarcinoma, que muestra en la
superficie de corte cilindros de material
necrótico que simulan comedones. Con
frecuencia se añade la presencia de una
marcada fibrosis periductal que aumenta
la consistencia de la zona tumoral.
EXTENSIÓN
Pueden presentarse de forma multifocal,
pero no suelen ser multicéntricos, más bien
son típicamente segmentarios. Aunque no
está unánimemente aceptada la definición
de multicéntrico 5, se aplica a la evidencia
clínica o mamográfica de focos de carcino-
ma independientes o también a la presen-
cia de focos de carcinoma en más de un
cuadrante de la mama, reservándose el tér-
mino de multifocal a la presencia de focos
separados en el mismo cuadrante. Mientras
que la extensión mamográfica se define
como la mayor distancia entre las localiza-
ciones periféricas de las microcalcificacio-
nes la extensión histológica es la mayor dis-
tancia entre las zonas periféricas, histológi-
camente verificadas. Hay una discrepancia
de tamaño de entre 1 y 2 cm de media entre
la medida mamográfica y el tamaño histo-
lógico o real, que siempre es mayor 6.
CARACTERES MICROSCÓPICOS
La forma más diferenciada se caracteriza
por una proliferación neoplásica mono-
morfa de células iguales, con incremento
de la relación núcleoplasmática y núcleo
central. Las figuras de mitosis no son fre-
cuentes si exceptuamos el comedocarcino-
ma. En la actualidad se tiende a clasificar
los CDIS atendiendo más al grado que a
las características histológicas. El grado se
basa en criterios citonucleares solos o en
combinación con la necrosis y polarización
celular 7. Atendiendo al grado de atipia
nuclear, necrosis luminal y extensión de la
misma, actividad mitótica y calcificación,
se distinguen tres grados. Es importante
reflejar en el informe anatomopatológico si
hay diferentes grados tumorales y el por-
centaje de los mismos 4. Asimismo se acon-
seja que en el informe se documente:
• Características mayores de la lesión:
- Grado nuclear.
- Necrosis.
- Patrones arquitecturales.
• Características asociadas:
- Márgenes. Si son positivos, indicar
si la afectación es focal o difusa y
señalar la distancia de los márgenes a
la zona más próxima de CDIS.
- Tamaño.
- Microcalcificaciones en el CDIS u
otra localización.
- Correlación morfológica de la ima-
gen mamográfica con la del tejido.
CARACTERÍSTICAS HISTOLÓGICAS
Existen diferentes tipos histológicos: come-
docarcinoma, sólido, cribiforme, micropapi-
lar, papilar, endocrino y de células fusifor-
 CARCINOMA INTRADUCTAL DE LA MAMA. ASPECTOS ANATOMOPATOLÓGICOS 119
mes, adherido (clinging) e hipersecretor quís-
tico y son numerosas las críticas que se reali-
zan a las diferentes clasificaciones 8. Excepto
el de tipo papilar, que se origina en los gran-
des conductos, los demás se originan en la
unidad ductular del lobulillo terminal.
En base a criterios citológicos, funda-
mentalmente la presencia de necrosis y/o
calcificación, se clasifican en 3 grados 7, 9. De
ellos el grado 3, alto grado o pobremente
diferenciado corresponde al comedocarci-
noma y el grado 1, bien diferenciado o bajo
grado, está citológicamente caracterizado
por una población uniforme y monótona de
células redondas, con núcleo redondo, cro-
matina regular y nucleolo mínimo, siendo
raras las mitosis. Las microcalcificaciones
en este grupo son de tipo psamoma y no
existe necrosis. A este grado corresponden
los tipos papilar, sólido, cribiforme, micro-
papilar, adherido (clinging) e hipersecretor
quístico. El grado 2 o intermedio queda
para los tumores que exhiben una citología
similar al grado 1 con ocasionales nucleolos
o cromatina aglutinada y que pueden mos-
trar o no necrosis luminal.
Existen variantes raras de CDIS, como el
tipo de células fusiformes, apocrino, de
células en anillo de sello, neuroendocrino,
de células escamosas y de células claras,
que no son fáciles de encasillar en ninguno
de los grados anteriores por presentar con
frecuencia coexistencia de patrones.
El denominado patrón de crecimiento
clinging o adherido, se utiliza para designar
a un patrón de crecimiento de células neo-
plásicas que se disponen en una o en unas
pocas hileras tapizando el conducto, sin
ninguna otra connotación característica.
VARIANTES HISTOLÓGICAS DEL CDIS
Comedocarcinoma
Puede ser palpable, en alguna serie publi-
cada, cerca de un tercio miden más de 5
cm, y otro tercio entre 2 y 5 cm. Son multi-
céntricos en un tercio de los casos y bilate-
rales en un 10% 10.
- Caracteres macroscópicos. Su nombre
proviene de su parecido, cuando se
corta el tumor, a los comedones.
- Caracteres microscópicos: los con-
ductos se encuentran dilatados y
revestidos por varias hileras general-
mente de células pleomórficas,
pobremente polarizadas con contor-
nos irregulares, nucleolo prominente
y elevado índice mitótico. El centro
del conducto muestra abundante
material necrótico y las calcificacio-
nes toscas suelen ser frecuentes. Es
característico en esta lesión la necro-
sis abundante en la luz rodeada por
una proliferación sólida de grandes
células tumorales pleomórficas (Fig. 1
A y B). Ni la presencia de mitosis ni la
de necrosis son patognomónicas,
siendo suficiente una única hilera de
células altamente anaplásicas tapi-
zando un conducto, para realizar el
diagnóstico. El estroma periductal
con frecuencia es hialino y se dispone
de forma concéntrica en torno al con-
ducto no siendo infrecuente que se
acompañe de un infiltrado inflamato-
rio de predominio linfocitario,
pudiendo llegar a confundirse con
una mastitis.
Hay que tener en cuenta en este subtipo
de CDIS, que no es infrecuente la microin-
vasión estromal y la extensión intraductal,
que puede llegar al pezón produciendo
una enfermedad de Paget.
Micropapilar
Es un CDIS de bajo grado. Tiene tendencia
a afectar a varios cuadrantes. Muestra pro-
yecciones micropapilares de células tumo-
rales sin eje central y a veces con aparien-
cia de porra, que protuyen hacia la luz del
120 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
Figura 1 A Carcinoma intraductal tipo
comedocarcinoma (100x H.E). La necrosis
central corresponde a un material amorfo y
eosinófilo. El conducto se encuentra tapizado
por varias hileras de células neoplásicas. El
estroma periductal muestra un marcado
infiltrado linfocitario.
Figura 1 B Carcinoma intraductal tipo
comedocarcinoma (400x H.E). Es marcado el
pleomorfismo nuclear y la presencia de
mitosis.
conducto (Fig. 2). No se observa en las
micropapilas un eje conectivo evidente. A
veces las micropapilas se fusionan y adop-
tan la apariencia de arco o “puente roma-
no”, que cuando son numerosos puede ser
difícil de diferenciar entre formas mixtas
de carcinoma micropapilar-cribiforme o
un carcinoma cribiforme.
Hay dos subtipos de carcinoma micro-
papilar: el carcinoma intraductal hiperse-
cretor quístico, que se caracteriza por pre-
sentar numerosos quistes con un material
eosinófilo, que recuerda al coloide tiroi-
deo, tapizados por un epitelio con micro-
papilas. El otro, poco frecuente, es el carci-
noma micropapilar plano que se caracteri-
za porque las proyecciones están apenas
desarrolladas y reúne las características
del clinging carcinoma. El curso clínico de
estas variantes no difiere del resto de los
carcinomas intraductales. El diagnóstico
diferencial más frecuente del carcinoma
micropapilar es con la hiperplasia ductal
atípica.
Cribiforme
Puede observarse a cualquier nivel de los
conductos desde los principales hasta los
intralobulillares. Aparecen numerosas
luces en el interior de los conductos dilata-
dos por la proliferación de células neoplá-
sicas, y estos espacios se encuentran deli-
mitados por estructuras bien definidas. A
veces con apariencia de barras trabecula-
res, que son crecimientos axiales de células
cuyo núcleo es perpendicular al eje y
“puentes romanos” que son similares pero
Figura 2 Carcinoma intraductal micropapilar
(200x H.E). Proyecciones micropapilares de
células tumorales sin eje central y con
apariencia de porra, que protuyen hacia la luz
del conducto.
 CARCINOMA INTRADUCTAL DE LA MAMA. ASPECTOS ANATOMOPATOLÓGICOS 121
Figura 3 Carcinoma intraductal cribiforme
(200x H.E.). Proliferación neoplásica que
forma espacios vacios redondeados,
confiriéndole el aspecto de criba.
con un aspecto curvilíneo. También puede
simular un carcinoma adenoide quístico o
un papiloma complicado. Otra forma de
presentación son las microluces rodeadas
por células cúbicas que guardan la polari-
dad y que le da una apariencia de una
criba regular (Fig. 3). Hay que realizar el
diagnostico diferencial con la esferulosis
colágena, a la que se puede asociar y con la
hiperplasia ductal atípica.
Sólido
Es un carcinoma de bajo grado. Los con-
ductos se encuentran ocupados por una
proliferación uniforme de células de
mediano tamaño que llenan en su totali-
dad la luz del conducto (Fig. 4). Pueden
existir calcificaciones pero la necrosis no es
una característica de esta neoplasia. A
veces presenta problemas de diagnóstico
diferencial con la neoplasia lobulillar.
Papilar
Se presenta como una masa bien circuns-
crita, a veces es intraquístico y aparece
como un nódulo en la pared de una dila-
Figura 4 Carcinoma intraductal sólido. (200x
H.E). Conducto distendido a expensas de
células neoplásicas que lo ocupan en su
totalidad
tación quística. Microscópicamente forma
tallos fibrovasculares tapizados por una
población de células columnares unifor-
mes en forma y tamaño (Fig. 5). Presenta
hipercromatismo nuclear y alto índice
mitótico. El diagnóstico diferencial se
plantea con papilomas y con presencia de
células claras o globoides que pueden
confundirse con células mioepiteliales. Se
han descrito como variantes de este subti-
po el carcinoma intraductal endocrino y el
carcinoma intraductal de células fusifor-
mes.
Figura 5 Carcinoma intraductal papilar.
(200x H.E.). Ejes fibrovasculares revestidos
por una sola hilera de células neoplásicas
columnares.
122 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DEL CDIS
La distinción entre proliferaciones del epite-
lio ductal es difícil, especialmente entre el
CDIS de bajo grado y la hiperplasia ductal
atípica (HDA). Koerner 11, se basa en el aná-
lisis de las características arquitecturales y
citológicas para diferenciar estas entidades.
La hiperplasia ductal convencional (HD) se
caracteriza arquitecturalmente por presen-
tar persistencia de luz ductal en la periferia,
espacios en forma de media luna, disposi-
ción de las células siguiendo una dirección,
una corriente, formación de hendiduras
parecidas a rajas y maduración. Los límites
celulares son inaparentes, el núcleo tiene
una localización irregular, con formas irre-
gulares frecuentes; la cromatina es granular
y presenta un nucleolo pequeño y uniforme.
El CDIS de bajo grado muestra atipia
arquitectural y citológica. Presenta espa-
cios cribiformes que se crean debido a la
polarización de las células malignas y
representan glándulas neoformadas,
barras trabeculares y puentes romanos.
Las células neoplásicas son regulares, de
límites iguales, redondas u ovales, núcleo
hipercromático, nucleolo que no llama la
atención y membranas citoplasmáticas evi-
dentes. La cromatina está finamente dis-
persa y se tiñe más intensamente que los
núcleos normales. El citoplasma es pálido
o eosinófilo a diferencia de las hiperplasias
en las que suele ser denso y opaco.
La HDA se caracteriza por presentar ati-
pia citológica pero no la atipia arquitectu-
ral del CDIS de bajo grado.
Si bien los criterios morfológicos con-
vencionales son suficientes para realizar el
diagnóstico diferencial, la inmunohisto-
química puede ser de ayuda en situaciones
problemáticas. La citoqueratina 5/6 se
observa en muchos casos de HD siendo
mínima o no tiñéndose en la HDA y el
CDIS de bajo grado 12.
La variante sólida del CDI puede con-
fundirse con una neoplasia lobulillar y son
las técnicas inmunocitoquímicas las que
resuelven generalmente este problema. Los
CDIS son positivos a la E-cadherina y nega-
tivos a la citoqueratina de alto peso mole-
cular (CK 34 betaE12), mientras que las
neoplasias lobulillares son negativas a la E-
cadherina y positivas a la citoqueratina de
alto peso molecular (CK 34 betaE12) 13. No
obstante, hay formas híbridas que nos dan
ambos marcadores positivos o negativos y
que pudieran corresponder a formas de
neoplasia aún no diferenciadas.
EXPRESIÓN DE RECEPTORES
HORMONALES
Cerca del 75% de los CDIS muestran posi-
tividad para los receptores estrogénicos, y
existe una correlación con el grado de dife-
renciación 14.
ALTERACIONES GENÉTICAS
Citogenética. Sólo un escaso número de
casos muestran anomalías de los cromoso-
mas 1 y 16 15. Se ha identificado polisomía
del cromosoma 3, 10 y 17 y pérdida del
cromosoma 1,16 y 18. La pérdida de hete-
rozigosidad (LOH) se ha hallado en el 50
y 80% de los casos, afectando a loci de los
cromosomas 16q, 17p, y 17q 16.
En el CDI se ha observado positividad
de ErbB2 (Her2/neu) en un 30% de los
casos, llegando al 80% en los CDIS de alto
grado 17. Este oncogén se asocia a metásta-
sis linfáticas, acortamiento del tiempo libre
de enfermedad, baja supervivencia y dis-
minución de la respuesta al tratamiento
endocrino.
ENFERMEDAD DE PAGET DEL PEZÓN
Se caracteriza histológicamente por la pre-
sencia de células neoplásicas, denomina-
 CARCINOMA INTRADUCTAL DE LA MAMA. ASPECTOS ANATOMOPATOLÓGICOS 123
das de Paget, en la epidermis del pezón.
Las células neoplásicas se extienden por la
hilera basal, sin atravesar la membrana
basal y continúan por el sistema ductal,
asociándose en un 95% a un carcinoma
ductal, ya sea in situ o invasor. Si la masa
tumoral es palpable la mayoría de las neo-
plasias se corresponden con un carcinoma
invasor. Si la masa no es palpable en la
mitad de los casos se trata de un carcino-
ma ductal in situ. El pronóstico de estas
neoplasias depende de la extensión del
tumor subyacente y no de la afectación
cutánea.
CARCINOMA DUCTAL IN SITU CON
MICROINVASIÓN
Se define por los focos de células neoplási-
cas, con un diámetro menor de 0,1 cm, que
han invadido el estroma. Debe distinguir-
se del término carcinoma mínimamente
invasivo que se aplica a las lesiones inva-
soras menores de 1 cm de diámetro 5.
La microinvasión se observa con más
frecuencia en el comedocarcinoma y
puede plantear problemas de identifica-
ción de células neoplásicas inmersas en
una reacción inflamatoria, como a menu-
do se observa o atrofia y compresión de
acini por el estroma circundante. Las
técnicas inmunocitoquímicas de citoque-
ratina (pancitoqueratina AE/AE) nos dife-
renciarán las células epiteliales de las
inflamatorias, y por otro lado la alfa actina
de músculo liso, que es un marcador de
células mioepiteliales, nos indicará si se
trata de una verdadera invasión o están
las células epiteliales en el interior de un
conducto artefactado.
FACTORES PREDICTIVOS
Para aquellas lesiones que han seguido un
tratamiento quirúrgico conservador de la
mama, la predicción de una recidiva local
se ha asociado a alto grado nuclear, gran
tamaño de la lesión, comedonecrosis y
afectación de los márgenes de resección.
Rosai 10, llama la atención de una serie
de hechos que deben tenerse en cuenta:
- La transformación en un fenotipo
invasivo no ocurre en todos los casos
al menos durante el intervalo normal
de vida.
- Cuando ocurre la transformación el
proceso sucede en un periodo de
años o de décadas.
- El riesgo de desarrollar un carcinoma
invasor es directamente proporcional
al grado citológico del tumor.
- Hay una relación entre el tipo micros-
cópico de CDIS y el componente
invasivo, mucho más que en el CLIS,
aunque hay excepciones.
- No todos los carcinomas invasivos
siguen la secuencia descrita con ante-
rioridad, quizás la mayoría atraviesa
un periodo corto de estadio intraduc-
tal y se vuelven invasivos.
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8
Diagnóstico por la imagen
del carcinoma intraductal
Armando Tejerina Gómez, Francisco Rabadán Doreste,
Alfonso Escalonilla García, Rafael Lucas Escobar, Antonio Tejerina Bernal
Centro de Patología de La Mama
Fundación Tejerina
Madrid

CONTENIDOS: • Introducción • Radiología de las lesiones premalignas • Experiencia de

nuestro grupo en el estudio de lesiones sospechosas • Seguimiento estricto o biopsia
 DIAGNÓSTICO POR LA IMAGEN DEL CARCINOMA INTRADUCTAL 127
INTRODUCCIÓN
El carcinoma ductal in situ o carcinoma
intraductal, representa el último y más
grave estadio de la proliferación epitelial
no infiltrante. Conceptualmente un carci-
noma in situ es una proliferación de células
epiteliales atípicas, morfológicamente
idénticas a las de un carcinoma infiltrante
homólogo, pero que aún no ha desbordado
la membrana basal; es decir, las células no
han adquirido todavía la capacidad de
infiltrar el estroma, y menos aún los capi-
lares linfáticos y sanguíneos: el tumor no
se ha podido propagar, por lo que, en esta
fase de la evolución, la extirpación total
debe ser equivalente a la curación.
El problema es saber si somos capaces
de asegurar que ha sido totalmente extir-
pado. Esto es difícil en los epitelios de
revestimiento en los que estudiamos una
superficie. En la mama, donde hemos de
estudiar un volumen, es prácticamente
imposible. Tras un estudio exhaustivo de
la pieza y apoyándonos en la clínica y,
sobre todo, en la radiología podemos con-
siderar, pero nunca asegurar, que la extir-
pación ha sido total.
Desde el punto de vista del diagnóstico
por la imagen, somos capaces de identifi-
car lesiones que hagan sospechar que nos
encontramos ante una lesión premaligna
o maligna no infiltrante. En ambos casos,
su exéresis es imperativa, pero será el
estudio histológico el que confirme su
naturaleza.
RADIOLOGÍA DE LAS LESIONES
PREMALIGNAS
El American College of Radiology, creó en
1998 1 el concepto de BIRADS (Breast
Imagen Reporting and Data Sistem), que esta-
blece una serie de categorías para las imá-
genes mamográficas:
- Categoría 0, o BIRAD 0: necesita eva-
luación radiológica adicional.
128 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA

Figura 1 Microcalcificaciones benignas.

 DIAGNÓSTICO POR LA IMAGEN DEL CARCINOMA INTRADUCTAL 129

Figura 2 Microcalcificaciones de diversos tipos, con aspecto sospechoso de malignidad.

- BIRAD 1: imagen radiológica negati- Las microcalcificaciones se producen

va o normal.
- BIRAD 2: hallazgo benigno.
- BIRAD 3: hallazgo probablemente
benigno.
- BIRAD 4: anomalía sospechosa de
malignidad.
- BIRAD 5: anomalía muy sospechosa
de malignidad.
Las lesiones premalignas, estarían com-
prendidas entre las categorías 3 y 4.
Las hiperplasias atípicas cursan con
microcalcificaciones en alrededor del 70%
de los casos; menos frecuentemente, se
expresan con una imagen estelar asimétri-
ca focal; a veces, se observan imágenes
mixtas 2.
siempre por una alteración metabólica en
el parénquima, generalmente por procesos
degenerativos de las células, acumulando
en el interior de los mismos depósitos cál-
cicos, aunque en algunos casos se originan
debido a fenómenos secretorios y acumu-
lativos en el interior del conducto galacto-
fórico. Estos depósitos, constituidos en su
inmensa mayoría por fosfato cálcico, pue-
den estar formados a veces por oxalato o
carbonato cálcico, depositándose general-
mente en los conductos y con menor fre-
cuencia en los lobulillos o en la unión
ducto-lobulillar.
Las micalcificaciones benignas suelen
ser redondeadas, de densidad muy homo-
130 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
Figura 3 Microcalcificaciones de diversos tipos, todas ellas de aspecto muy sugestivo de
malignidad.
génea, de tamaño uniforme, poco agrupa-
das y con escasos elementos (Figura 1).
Las microcalcificaciones sospechosas
pueden ser amorfas, pleomórficas, hetero-
géneas, poliédricas, en grano de sal, vermi-
culares o vermiformes. En relación a su
distribución y situación, las que se presen-
tan agrupadas, ramificadas, ocupan poco
volumen y lo hacen de forma segmentaria,
hacen necesaria su correcta catalogación
histológica para obrar en consecuencia
(Figura 2).
Las microcalcificaciones malignas pue-
den tener variadas densidades, son hetero-
géneas en tamaño y de forma irregular. Las
de localización lobulillar se tienden a agru-
par en colonias de forma desordenada
mientras que las ductales lo hacen de
 DIAGNÓSTICO POR LA IMAGEN DEL CARCINOMA INTRADUCTAL 131

La densidad de las calcificaciones es otro

aspecto a tener en cuenta; generalmente,
las pequeñas de origen benigno son igua-
les entre sí y tienen una densidad mayor
que las malignas. En ocasiones, se obser-
van otros signos radiológicos de sospecha
de lesión premaligna, como suele ser el de

Figura 4 Imagen de desestructuración focal.

forma ramificada, siguiendo el trayecto de

los conductos mamarios. Aquellas que son
alargadas en su forma o vermiformes, con-
fieren un elevado índice de riesgo y cuan-
do son más de 15 por cm2, suelen tener,
para algunos autores, un porcentaje de
positividad de hasta el 80%, mientras que
si este número es inferior las posibilidades
son menores (Figura 3).
La localización de las calcificaciones
también es un dato a tener en cuenta ya
que se pueden distribuir de forma aislada,
en grupos o bien alineadas. Una calcifica-
ción aislada supone simplemente necrosis
de una porción de tejido glandular, mien-
tras que las microcalcificaciones agrupa-
das implican la existencia de un área glan- Figura 5 Imagen de una cicatriz radial y de su
dular con más sospecha de neoplasia. exéresis mediante cirugía robótica.
132 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
Figura 6 Mamograma convencional, del que se obtiene una imagen localizada (1), la ampliación
de un área (2) y su positivación-inversión (3).
algunas zonas de desestructuración focal en
la arquitectura glandular, sobre todo cuan-
do son lesiones asimétricas, irregulares y
pueden asociarse con la existencia de
microcalcificaciones (Figura 4). Es típico
que a veces estas alteraciones de la arqui-
tectura sean lobulillares, cuyas células tie-
nen tendencia a crecer en fila india preser-
vando el tejido mamario circundante y
dando lugar a imágenes mamográficas de
escaso contenido tumoral.
Algunas veces, ciertas hiperplasias epi-
teliales y algún carcinoma intraductal,
pueden crecer retrayendo el ducto hacia
 DIAGNÓSTICO POR LA IMAGEN DEL CARCINOMA INTRADUCTAL 133
una cicatriz central y ofrecer una imagen
mamográfica que asocia calcificaciones y
cicatriz radial (Figura 5). En general, cual-
quier área de desestructuración tisular
focal, necesita un especial interés cuando
no se refieren antecedentes quirúrgicos en
la zona que pudieran estar en relación con
la existencia de alguna cicatriz previa.
Hay que mencionar también la imagen
nodular que no aparecía en un estudio
anterior, visible en las dos proyecciones y
que muestre irregularidad en su contorno
o densidad no homogénea, apreciándose a
veces también una zona irregular, difusa,
asimétrica de mayor densidad y focal en
los mamogramas, aunque esta situación es
muy poco frecuente. En ocasiones, la reali-
zación del estudio radiológico con compre-
sión y focalización es capaz de darnos
datos acerca de la irregularidad de dicha
imagen, que aconseja efectuar su extirpa-
ción y biopsia histológica.
También las asimetrías focales, en los
estudios radiológicos visibles en una sola
proyección, hace que debamos efectuar su
correcta valoración. Cuando aparece esta
lesión como nuevo hallazgo, cuando se
asocia con otras lesiones como dispersión,
distorsión de la arquitectura glandular o
microcalcificaciones, es necesario pensar
que puede tratarse de una imagen de sos-
pecha de malignidad.
La realización de proyecciones especia-
les y la práctica de compresión y magnifi-
cación, consiguen algunas veces determi-
nar con más exactitud la morfología de la
lesión sospechosa y establecer el riesgo
radiológico morfológico para su correcta
indicación (Figura 6).
Es un dato de especial interés el tener en
cuenta todos los datos de la historia clínica
de la paciente, ya que existen circunstan-
cias, hoy día muy frecuentes, de tratamien-
tos hormonales sustitutivos que son capa-
ces de alterar la normal estructura y por
tanto la aparición de determinadas imáge-
nes radiológicas de intranquilidad 3.
EXPERIENCIA DE NUESTRO GRUPO
EN EL ESTUDIO DE LESIONES
SOSPECHOSAS
En una serie de 320 pacientes, con imagen
de sospecha de malignidad radiológica,
que fueron sometidas a biopsia histológi-
ca, se encontró un 27% de lesiones malig-
nas y un 62% de lesiones benignas. En las
lesiones benignas se pudo constatar la
existencia de un 28% de hiperplasia ductal
atípica; 15% de casos de adenosis esclero-
sante y 2% de papilomatosis, lesiones
todas ellas de conocido riesgo de maligni-
dad. En el grupo de lesiones malignas, el
50% correspondió a carcinomas no infil-
trantes, 82% intraductales y 18% lobulilla-
res 4.
Desde el punto de vista de la imagen
radiológica, el 70% correspondió a micro-
calcificaciones, identificándose en el resto
de porcentajes imagen estelar, asimetría
focal e imagen densa.
SEGUIMIENTO ESTRICTO O BIOPSIA
El verdadero caballo de batalla de las lesio-
nes premalignas es su correcta indicación,
bien de control radiológico o bien de estu-
dio histológico de las mismas. Las catego-
rías Birad con hallazgo probablemente
benigno, pueden ser subsidiarias de con-
troles estrictos cuando se han agotado
tanto las posibilidades de estudio radioló-
gico como otras exploraciones instrumen-
tales (ecografía-resonancia).
Algunos radiólogos, interesados en dis-
minuir el número de biopsias por patolo-
gía benigna, hacen que el seguimiento
mamográfico periódico sea la alternativa
de seguridad, asociado a ultrasonidos (tri-
dimensionales). Esta aproximación se basa
en el hecho de que muchas lesiones benig-
nas expresadas como agrupamientos de
microcalcificaciones, tienen una apariencia
mamográfica característica; sin embargo,
134 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
Figura 7 Resonancia magnética con contraste.
usando estos criterios con técnicas mamo-
gráficas estandarizadas, se encuentran a
menudo dificultades dependientes de que
las partículas cálcicas son tan pequeñas
que por sus formas no pueden definirse
bien. Se requiere, por tanto, un diagnóstico
de la imagen con detalle fino, así como una
considerable experiencia del examinador
para interpretarlas. En esta situación, la
mamografía magnificada con compresión
focalizada, es muy útil para poder estable-
cer cuál es el criterio a seguir; el resto de
lesiones premalignas, tales como la deses-
tructuración tisular y las asimetrías foca-
les, debe ser tenido en cuenta y valorado
estrictamente en su morfología para deter-
minar su control riguroso o su estudio his-
tológico.
Estamos por tanto en el momento
actual, en base a una mejor instrumenta-
ción, como el tubo de rayos X de alta defi-
nición y frecuencia y los sistemas de digi-
talización de la imagen o el diagnóstico
asistido por computador, en una situación
 DIAGNÓSTICO POR LA IMAGEN DEL CARCINOMA INTRADUCTAL 135
Figura 8 Lesión nodular extirpada mediante cirugía robótica, mínimamente invasiva.
óptima para efectuar primeros diagnósti-
cos radiológicos de lesiones premalignas,
así como también para llevar a cabo el
seguimiento de la variación y modificacio-
nes de lesiones previas que pudieran
desencadenar el desarrollo de un carcino-
ma mamario, adelantándonos así a su fase
infiltrativa.
El diagnóstico de estas lesiones está basa-
do fundamentalmente en la mejora de los
métodos del diagnóstico mamográfico y de
los controles estrictos de dichas alteraciones,
así como también de su perfecta cataloga-
ción e indicación de estudio histológico para
poder alcanzar diagnósticos tan iniciales
como sea posible, incluso antes de su desa-
rrollo neoplásico. Algunos métodos diag-
nósticos, como la ecografía 3D, permiten ver
zonas muy heterogéneas en las cuales su
estudio histológico con tru-cut ecoguiado,
permite el diagnóstico de hiperplasia ductal
atípica o carcinoma intraductal en un por-
centaje importante de casos 5.
También la resonancia magnética RM
con contraste, ha permitido caracterizar
áreas muy específicas de la mama y poder
acceder al diagnóstico histológico de estas
lesiones no infiltrantes (Figura 7).
La nueva aparición de un proceso neo-
plásico no es detectada por la mamografía
en el 100% de los casos, de ahí la necesidad
de la asociación de las demás exploraciones
(ecografía, resonancia magnética, citología,
etc.), lo que constituye el diagnóstico com-
binado. Por otra parte, la ausencia de sig-
nos radiológicos de malignidad, tampoco
es excluyente de un proceso maligno o pre-
canceroso, cuando existen claros signos clí-
nicos de sospecha. En estos casos, la clínica,
relega a un segundo orden a las pruebas
diagnósticas instrumentales y obliga a lle-
var a cabo un estudio histológico.
136 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
El desarrollo de la técnica permite hoy
realizar estudios de diagnósticos histológi-
cos en lesiones no palpables de muy
pequeño diámetro con representación
radiológica, por medio de equipos roboti-
zados de cirugía mínimamente invasiva
con guía radiológica digital (ABBI) 6 verda-
dera modalidad del diagnóstico histológi-
co asistido por radiología (Figura 8).
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9
Tratamiento del carcinoma ductal
in situ de la mama
José Díaz-Faes 1, Carlos Vázquez Albaladejo 1, 2

1 Fundación de Estudios Mastológicos

2 Instituto Valenciano de Oncología

CONTENIDOS: • Ensayos no aleatorizados: Cirugía conservadora sin radioterapia. Cirugía

conservadora con radioterapia. • Ensayos aleatorizados: Indicaciones de mastectomía.
Indicaciones para cirugía conservadora y radioterapia. Indicaciones para cirugía conservadora,
sin radioterapia. Indicaciones para el manejo de la axila. El papel del tamoxifeno
 TRATAMIENTO DEL CARCINOMA DUCTAL IN SITU DE LA MAMA 139
Así como existe acuerdo en que la conser-
vación mamaria mediante cirugía limitada
más radioterapia es el tratamiento adecua-
do para pacientes con cáncer de mama en
Estadio I y algunos en Estadio II, el trata-
miento del Estadio 0 es un tema de amplia
controversia. La polémica surge al conside-
rar que la mastectomía simple es una inter-
vención curativa para el carcinoma ductal
in situ (CDIS) (Tabla I) y que la resección
quirúrgica con conservación de la mama,
con o sin radioterapia, se ve seguida de
recaídas entre el 6 y el 21% de los casos, en
los 10 primeros años de seguimiento y casi
la mitad de ellas de carácter invasivo (Tabla
II), recaídas que probablemente van a
seguir apareciendo alejadas en el tiempo
durante toda la vida de las pacientes.
No hay duda que la mastectomía sim-
ple, desde la perspectiva de la medicina
basada en la evidencia, es el tratamiento
más efectivo para controlar la enfermedad
y proporcionar la mejor supervivencia, por
lo que debería ser el brazo de eficacia com-
probada en un ensayo que pretendiera
someter a prueba una alternativa conser-
vadora. Sin embargo, hasta la fecha, no se
ha realizado ningún estudio prospectivo
aleatorizado en este sentido y es muy difí-
cil que un ensayo de tales características
vaya a ser llevado a cabo en la era de los
consentimientos informados, en un tipo de
tumor en el que el tratamiento conserva-
dor proporciona más del 85% de supervi-
vencia libre de enfermedad a los 10 años y
en el que el restante 15% de recaídas puede
controlarse con éxito en más del 50% de los
casos.
Hay que mencionar en este sentido, el
estudio retrospectivo, no aleatorizado, del
Instituto Curie 1, en el que fueron analiza-
das 153 pacientes con CDIS, tratadas entre
1967 y 1989, mediante escisión amplia y
radioterapia y comparadas con 100 trata-
das en el mismo período de tiempo con
mastectomía. Con una media de segui-
miento de 108 meses, la supervivencia
actuarial a los 10 años de las pacientes con
mastectomía fue del 95% y la de las trata-
das con conservación mamaria del 98%. La
recaída local en el grupo de mastectomía
fue del 3% y del 17% en las tratadas con
140 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA

Tabla I Mastectomía como tratamiento del CDIS

Autor Año Nº de casos Mortalidad (%)

Farrow 1970 181 2
Ashikari 1971 182 0,9
Rosner 1980 182 2
Lagios 1982 53 1,9
Schuh 1986 51 2
Bradley* 1990 588 1,7
Fisher 1991 27 3,7
Silverstein 1996 228 0

* Meta-análisis

Tabla II Cirugía conservadora y radioterapia como tratamiento del CDIS

Recaídas Recaídas
Autor Año Nº de casos
(%) invasivas (%)
Abram 1985 40 10 50
Zafrani 1986 54 6 33
Fisher 1986 29 7 50
Kurtz 1989 43 7 100
Stotter 1990 42 10 100
Bornstein 1991 38 21 13
Solin 1993 172 9 44
Fisher* 1993 399 7 29
Kuske 1993 70 9 67
Silverstein 1996 185 16 53

* Ensayo aleatorizado

tumorectomía y radioterapia. El 84% de las su experiencia en 191 pacientes con CDIS

pacientes conservaba ambas mamas a los
10 años del tratamiento no mutilante
(Tabla III).
A) ENSAYOS NO ALEATORIZADOS
Cirugía conservadora sin radioterapia
El grupo de la Universidad Thomas
Jefferson de Philadelphia 2, ha publicado
subclínico tratados con escisión local y
vigilancia. Los porcentajes de recaída local
actuarial a los 5 y 10 años fueron del 14,1%
y del 24,6%, respectivamente. El 71% de las
recaídas ocurrieron en los 3 primeros años
y fueron formas intraductales en el 82% de
los casos, microinvasivas en el 15% y clara-
mente invasivas en el 3%. Para los autores,
son candidatas a esta modalidad de trata-
miento pacientes con microcalcificaciones
agrupadas en un área de hasta 2,5 cm y tie-
 TRATAMIENTO DEL CARCINOMA DUCTAL IN SITU DE LA MAMA 141
Tabla III Tratamiento del CDIS. Estudios retrospectivos del Institut Curie. Resultados
actuariales a 10 años
Escisión + Radioterapia
153 pacientes
Supervivencia global
Supervivencia L.E.
Recaída locorregional
Cáncer contralateral
Conservación mamaria
nen en cuenta el alto riesgo de recaída que
presentan las lesiones de la variedad
comedo.
En la Universidad de Stanford 3, se
seleccionó un grupo de 79 mujeres que
habían sido tratadas con tumorectomía. La
edad media fue de 55 años, el tamaño
medio de los tumores fue de 7,8 mm y el
grado nuclear 2,04. Con un seguimiento
de 124 meses, aparecieron 19% de recaí-
das, el 10% invasivas. Las recaídas se rela-
cionaron con la amplitud de la escisión:
sucedieron en el 7% de los casos cuando
los márgenes se alejaban más de 10 mm;
en el 20% cuando los márgenes se encon-
traban entre 1 y 10 mm y en el 68% cuan-
do la distancia era menor de 1 mm. No
hubo ningún fallecimiento relacionado
con la enfermedad.
En la Universidad de Nottingham 4, fue-
ron tratadas 48 pacientes con CDIS
mediante tumorectomía amplia. Con una
mediana de seguimiento de 58 meses se
diagnosticaron 3 recaídas locales (6%), dos
de ellas in situ y una infiltrante. El 75% de
los casos fueron de enfermedad subclínica
y el tamaño medio de los tumores de 13
mm. Conviene señalar que se rechazaron
para tumorectomía 13 casos de carcinoma
de Paget in situ, que en esta Institución son
tratados con mastectomía simple, y que 11
de 18 pacientes, que tras re-escisión pre-
sentaron márgenes afectados, fueron
sometidas a mastectomía.
Mastectomía
100 pacientes
98% 95%
97% 98%
17% 3%
7% 10%
84% 0%
La Universidad de Linköping 5, han
publicado su experiencia en 169 casos de
CDIS tratados entre 1981 y 1994, con con-
servación mamaria sin radioterapia. Las
pacientes tenían una edad media de 59
años, el 88% de los tumores se detectaron
solamente por mamografía y el tamaño
medio de los mismos fue de 12,1 mm. Con
una mediana de seguimiento de 80 meses,
se detectaron 25 recaídas (14,8%), 6 de ellas
invasivas. Para estos autores ésta es una
forma excelente de tratamiento cuando se
ha podido efectuar una resección completa
de la lesión, por lo que es preceptivo un
estudio exhaustivo de los márgenes.
En la Royal Infarmary de Edinburgh 6, se
han llevado a cabo dos estudios de pacien-
tes con CDIS con la intención de valorar la
efectividad de la cirugía en la resección
completa de la lesión. En el primero de
ellos se incluyeron 51 pacientes a los que se
efectuó escisión amplia, guiada por estero-
taxia, de tumores menores de 4 cm en la
mamografía (media de 2,13 cm en el estu-
dio patológico) y sin evidencia de microin-
vasión. Treinta y tres pacientes recibieron
una cirugía suficiente en la primera inter-
vención (márgenes libres de al menos 1
mm) y 18 precisaron de una segunda inter-
vención por afectación de márgenes en la
primera; de ellos 13 acabaron en mastecto-
mía. Los dos únicos factores que influye-
ron en el éxito de la cirugía fueron el tama-
ño del tumor y la experiencia del cirujano.
142 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
En este estudio no se menciona el segui-
miento de las pacientes. El segundo traba-
jo de esta Institución, incluyó 36 pacientes
con CDIS tratadas con cirugía local sin
radioterapia (15 de ellas recibieron poste-
riormente tamoxifeno). Dos pacientes pre-
sentaron recaída a los 27 meses (recaída
intraductal) y a los 40 meses (recaída inva-
sora). También es este estudio se menciona
como base del éxito del tratamiento local
que la primera resección sea completa,
para lo que es imprescindible la experien-
cia del cirujano en el manejo de estas lesio-
nes.
Cirugía conservadora con radioterapia
Diez instituciones de Europa y EE.UU. 7,
proporcionaron datos de 268 mujeres con
CDIS tratadas con cirugía conservadora
(el 32% con linfadenectomía axilar) y
radioterapia, entre 1967 y 1985. La fre-
cuencia de recaída local a los 15 años de
seguimiento fue del 19% (7% a los 5 años
y 16% a los 10 años). Las recaídas tuvieron
carácter invasivo en el 53% de los casos.
La mamografía fue efectiva para detectar
la recaída en el 83% de los casos. En el 95%
de las pacientes con recaída local pudo
efectuarse cirugía de rescate con intención
curativa; el 84% de este grupo de pacien-
tes se encontraba libre de enfermedad a
los 4,2 años de seguimiento. A los 15 años
la supervivencia global de todo el grupo
fue del 87% y del 96% excluyendo causas
ajenas al cáncer de mama. Apareció cáncer
en la otra mama en el 9% de las pacientes.
Hubo tres tipos de pacientes en los que el
tratamiento fue especialmente eficaz:
pacientes con tumores menores de 2,5 cm
detectados por mamografía (6% de recaí-
das a los 15 años); tumores menores de 2,5
cm con márgenes de resección libres (7%
de recaídas) y tumores detectados mamo-
gráficamente y márgenes negativos (8%
de recaídas).
En el Joint Center for Radiation Therapy de
Boston 8, se han analizado los resultados
de 71 pacientes seleccionadas con CDIS de
mama, tratadas entre 1976 y 1990. La edad
media fue de 48 años y el diagnóstico
mamográfico en el 71% de las pacientes.
En los casos anteriores a 1985 solamente se
efectuó ampliación de márgenes en el 32%
de las pacientes y el volumen medio del
espécimen de resección fue de 31,6 cm3
Por el contrario, después de 1986 se efec-
tuó ampliación en el 93% de las ocasiones
y el volumen de tejido resecado fue de 74
cm 3. La dosis media de radiación en el
lecho tumoral fue de 61 Gy. El porcentaje
actuarial de recaídas a los 5 y 10 años fue
del 4% y 15%, respectivamente; el 57% de
ellas invasivas. Todas fueron detectadas
mamográficamente y pudieron ser trata-
das con mastectomía. Ninguna desarrolló
metástasis. La supervivencia actuarial a los
5 años fue del 100% y del 96%, a los 10
años. El diagnóstico subclínico y el volu-
men de tejido extirpado fueron los factores
más favorables frente al riesgo de recaída;
sin embargo, el estado de los márgenes no
tuvo influencia.
En el Breast Center de Van Nuys, con la
participación del Western Tumor Medical
Group 9, se ha llevado a cabo un estudio
sobre un grupo de 185 pacientes tratadas
entre 1979 y 1996. Se efectuó biopsia escisio-
nal (hasta 1985 no se efectuaba ampliación
de márgenes cuando éstos estaban afecta-
dos; después de 1986 la ampliación en esos
casos se hizo de rutina) y radioterapia de
46-50 Gy con fotones de 4-6 MeV y sobreim-
presión del lecho con 10-20 Gy, hasta 1990
habitualmente con I192 y después de esa
fecha con acelerador de electrones. La edad
media de las pacientes fue de 53 años y el
tamaño medio de los tumores de 17,7 mm.
Se efectuaron 112 linfadenectomías axilares,
siendo negativos los ganglios en todos los
casos. Con una mediana de seguimiento de
90 meses, se detectaron un 16% de recaídas
locales, el 53% invasivas. El riesgo de recaí-
 TRATAMIENTO DEL CARCINOMA DUCTAL IN SITU DE LA MAMA 143
Tabla IV Índice pronóstico de Van Nuys
Puntuación 1 2
Tamaño (mm) < 15
Márgenes (mm) > 10
Histología no alto grado
no necrosis
grado nuclear 1 y 2
Edad (años) > 50
da local fue analizado en relación con el
tamaño del tumor, con el subtipo histológi-
co, con el grado nuclear, con el estado de los
márgenes quirúrgicos y con la edad. En los
tumores iguales o menores de 15 mm hubo
7% de recaídas en los de 16 a 40 mm 24% y
en los mayores de 41 mm 55%. Los tumores
de la variedad comedo presentaron un sig-
nificativo mayor número de recaídas que
los no-comedo (p = 0.03). El grado nuclear 1
se vio seguido de 7% de recidivas, el 2 del
13% y el 3 del 24%. Cuando el tumor se
encontró alejado igual o más de 10 mm de
los márgenes de resección las recaídas fue-
ron del 3%; entre 1 y 9 mm del 15% y cuan-
do el margen fue inferior a 1 mm las recaí-
das se produjeron en el 25% de los casos. La
edad, estudiada posteriormente, se com-
portó como otra variable independiente: las
pacientes de menos de 40 años mostraron
un mayor porcentaje de recidivas que las
mayores de 50 años y era intermedio en el
grupo etario 40-50 10.
Con esta experiencia, el Grupo de Van
Nuys elaboró una clasificación pronóstica
del CDIS (Van Nuys Prognostic Index,
VNPI), que ha venido siendo utilizada por
algunas instituciones para determinar la
mejor opción terapéutica (Tabla IV). Esta
clasificación no ha sido validada por otros
grupos de trabajo, aunque las variables que
considera son unánimemente aceptadas 11.
La Universidad de Chicago 12, acaba de
publicar sus resultados sobre 103 pacien-
tes, con un seguimiento de 63 meses y 11%
3
16 a 40 > 41
1a9 <1
no alto grado alto grado, con
necrosis o sin necrosis
grado nuclear 1 y 2 grado nuclear 3
40 a 50 < 40
de recaídas, el 35% invasivas, tras cirugía
conservadora y radioterapia. El análisis
multivariable de los factores de riesgo de
recaída presenta una significación mante-
nida e independiente para tres característi-
cas: edad menor o mayor de 45 años (0.03),
márgenes positivos frente a negativos
(0.008) y grado nuclear 3 frente a 1 o 2
(0.02).
B) ENSAYOS ALEATORIZADOS
Hasta la fecha, se han llevado a cabo 3
ensayos prospectivos aleatorizados sobre
el tratamiento del CDIS: el National
Surgical Adjuvant Breast Proyect B-17 lleva-
do a cabo en EE.UU. y Canadá 13, el 10853
de la European Organization for Research and
Treatment of Cancer (EORTC) 14 y el DCIS
trialists in the UK, Australia, and New
Zealand 15.
El NSABP B-17, se diseñó para analizar
el papel de la radioterapia en el control de
las recaídas del CDIS de mama tratado con
cirugía conservadora. Fueron incluidas 818
pacientes; la mitad fue tratada con escisión
completa (se eligieron únicamente las
pacientes que tuvieron márgenes de resec-
ción libres en el estudio histológico) y
radioterapia; la otra mitad, solamente con
radioterapia. En el 39% de los casos se efec-
tuó linfadenectomía axilar. La radioterapia
consistió en una dosis de 50 Gy adminis-
trada en 25 días. En el Congreso de la
144 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
American Society of Clinical Oncology de
2002, se presentaron los resultados a los 90
meses de mediana de seguimiento. Se
detectaron 26% de recaídas en el brazo de
escisión local sola, el 50% fueron invasoras.
En el brazo de escisión más radioterapia
hubo 11% de recaídas (el doble in situ que
invasoras). La radioterapia redujo el riesgo
de recaída local en 59% (p<0.0001), con un
mayor efecto sobre las recaídas invasoras.
La presencia de comedonecrosis fue el fac-
tor predictivo más importante de recaída;
sin embargo, la afectación de los márgenes
quirúrgicos solamente presenta una
influencia marginal y el tamaño del tumor
no fue un factor predictivo de recaída. De
los 818 pacientes, solamente 14 fallecieron
por cáncer de mama; no obstante, la radio-
terapia, hasta la fecha, no ha tenido efecto
sobre la supervivencia.
La EORTC, puso en marcha en 1986 un
ensayo denominado 10853, para comparar
la escisión local con márgenes histológicos
libres, con y sin radioterapia posterior. No
se incluyeron tumores mayores de 5 cm ni
pacientes por encima de 70 años. La radio-
terapia se realizó antes de las 12 semanas
después de la cirugía, administrándose
una dosis de 50 Gy procedentes de una
fuente de Co60 o de un acelerador de elec-
trones de 4 MeV. Entraron en el ensayo
1.010 casos, la mitad no recibió radiotera-
pia. La lectura de resultados, efectuada con
una mediana de seguimiento de 71 meses,
muestra 20% de recaídas en el brazo de
escisión local y 11% en el que se añadió
radioterapia, con una reducción del riesgo
de recaída del 46% (p = 0.009), igual para
las formas invasoras que para las in situ. El
análisis multivariable de los factores de
riesgo asociados a recidiva local, muestra
significación estadística para la edad: más
o menos de 40 años (0.02); método de
detección: mamografía frente a examen clí-
nico (0.008); márgenes libres frente a dudo-
sos o comprometidos (0.0008); histoarqui-
tectura: clinging frente a los demás (0.012).
Tampoco en este ensayo la radioterapia,
por ahora, ha modificado la supervivencia.
En el Reino Unido, con la participación
de algunas instituciones de Australia y
Nueva Zelanda, se puso en marcha un
ensayo en el que, entre 1990 y 1998, se
reclutaron, 1.701 pacientes que, tras esci-
sión completa, fueron aleatorizadas a cua-
tro brazos: observación, radioterapia (50
Gy en 25 fracciones), tamoxifeno o radiote-
rapia y tamoxifeno. A los 52,6 meses de
seguimiento, se sabe ya que la radioterapia
reduce tanto el riesgo de recaída invasiva
homolateral (p = 0.01) como la in situ (p =
0.0004), pero no tiene efecto sobre el carci-
noma contralateral.
A la vista de todos estos datos, es evi-
dente que no puede determinarse una
pauta rígida de tratamiento y que deben
establecerse unas normas para elegir la
mejor opción para cada paciente.
Indicaciones de mastectomía
• Mujeres con dos o más áreas tumora-
les o con microcalcificaciones malig-
nas difusas.
• Persistencia de márgenes infiltrados
tras una escisión razonablemente
amplia.
• Pacientes con contraindicaciones para
la radioterapia.
• La mastectomía subcutánea, que
correctamente realizada extirpa el
95% de la glándula, ha sido llevada
a cabo en algunas instituciones con
buenos resultados 16 y podría ser una
alternativa válida para el control del
CDIS de la mama.
Indicaciones para cirugía conservadora
y radioterapia
• CDIS de hasta 4 cm, con una buena
relación volumen tumoral/volumen
 TRATAMIENTO DEL CARCINOMA DUCTAL IN SITU DE LA MAMA 145
mamario, e informe histológico de
márgenes libres.
• Queda por determinar si las biopsias
llevadas a cabo mediante técnicas
mínimamente invasivas (Advanced
Breast Biopsy Instrumentation –ABBI–),
dirigidas por estereotaxia, que con una
frecuencia superior al 60% son capaces
de extraer la totalidad de la lesión, pre-
cisan o no de cirugía posterior 17.
Indicaciones para cirugía conservadora,
sin radioterapia
• Aunque en algunos ensayos la radiote-
rapia ha demostrado un beneficio míni-
mo para algunos subgrupos de pacien-
tes, con los datos disponibles, hay que
aceptar que en pacientes con CDIS tra-
tados con cirugía conservadora no se
debe prescindir de la radioterapia 18.
Indicaciones para el manejo de la axila
• Por definición, el CDIS no precisa
exploración axilar porque no tiene
capacidad invasora. Sin embargo, en
la práctica, la mayoría de trabajos
refiere un pequeño porcentaje de casos
en los que se descubre afectación axi-
lar. Pendas y col. 19, han encontrado
que 5 de 87 pacientes (6%) con CDIS
presentaban enfermedad metastásica
en el ganglio centinela. Por ello, el
empleo de la técnica de detección y
estudio del ganglio centinela, parece
oportuno para pacientes con CDIS,
sobre todo para los de la variedad
comedo y alto grado nuclear.
El papel del tamoxifeno
• El empleo de tamoxifeno ha sido
estudiado en el ensayo B-24 del
NSABP 20, en el que se incluyeron
1.804 mujeres con CDIS tratadas con
escisión y radioterapia, que poste-
riormente se aleatorizaron a 20
mg/día de tamoxifeno o placebo,
durante 5 años. Con una mediana de
seguimiento de 74 meses, el tamoxi-
feno redujo el 37% los casos de cán-
cer de mama aparecidos (p = 0.0009);
el 43% de los casos infiltrantes (p =
0.004) y el 31% de los no infiltrantes
(p = 0.08). La reducción fue más sig-
nificativa en pacientes de menos de
50 años (38%) que en las mayores de
esa edad (22%) y se produjo tanto en
pacientes con márgenes afectados
como no afectados, aunque en estos
últimos la reducción del riesgo fue
mayor, lo cual permite hacer hinca-
pié en la importancia de la escisión
completa. Además, redujo el riesgo
de aparición de cáncer tanto en la
mama operada (30%) como en la con-
tralateral (52%). Los efectos colatera-
les del tamoxifeno fueron observados
detenidamente en este ensayo. En el
grupo de pacientes que tomó tamoxi-
feno el riesgo de aparición de cáncer
de endometrio se incrementó de 0,45
a 1,53 por 1.000 por año y el de trom-
bosis venosa del 0,2 al 1,0 por ciento.
No se detectaron casos de embolismo
pulmonar.
• En el Ensayo UK, con una mediana
de seguimiento de 52,6 meses, se
conoce que el tamoxifeno no reduce
la recaída invasiva homolateral pero
sí la recaída in situ (p = 0.03). No se ha
evidenciado interacción entre radio-
terapia y tamoxifeno.
Por todo ello, aunque el tamoxifeno no
sea parte integral del tratamiento del
CDIS, debe estudiarse la relación riesgo /
beneficio en cada paciente y obrar en con-
secuencia 21.
A la vista de la experiencia acumulada
en miles de pacientes tratadas de carcino-
146 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
ma ductal in situ de la mama, dentro de
ensayos clínicos, podría establecerse unas
pautas de tratamiento basadas en la
Evidencia 22 que se resumirían así:
CON UN NIVEL DE EVIDENCIA I:
1. El CDIS es un estado preinvasivo que
puede evolucionar a carcinoma inva-
sor, por lo que su erradicación es
necesaria.
2. La mastectomía, sin linfadenectomía,
es una intervención curativa del
CDIS.
CON UN NIVEL DE EVIDENCIA II:
3. La mastectomía debe ser el tratamien-
to de elección en pacientes con tumo-
res mayores de 5 cm, en aquéllos en
los que la re-resección no se ve segui-
da de márgenes libres y frente a las
recaídas invasivas.
4. Para pacientes con tumores menores
de 3 cm, sin signos de multifocalidad
o de multicentricidad, la tumorecto-
mía con márgenes quirúrgicos histo-
lógicamente libres, seguida de radio-
terapia, es un tratamiento válido.
CON UN NIVEL DE EVIDENCIA III-IV:
5. La radioterapia podría evitarse en
algún subgrupo de pacientes de más
edad, con tumores subclínicos, de
subtipo histológico favorable, bajo
grado nuclear y con márgenes qui-
rúrgicos alejados del tumor.
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10
Farmacogenética del cáncer de mama
Pablo Raña1, María Jesús Lamas Díaz2, Angel Carracedo1
1 Fundación Gallega de Medicina Genómica (SERGAS) y Grupo de Medicina Genómica

Universidad de Santiago de Compostela

2 Hospital de día de Oncología

Complejo Hospitalario Universitario de Santiago

CONTENIDOS: • Introducción • Aplicación clínica de la farmacogenética • Importancia de la

Farmacogenética en la terapia oncológica • Farmacogenética en el tratamiento del cáncer de
mama
 FARMACOGENÉTICA DEL CÁNCER DE MAMA 151
INTRODUCCIÓN
La Farmacogenética se encarga del estudio
de la variabilidad individual en la respues-
ta a los fármacos, según las características
genéticas de cada persona. Las terapias
farmacogenéticas son tratamientos indivi-
dualizados, que intentan minimizar la
resistencia y la toxicidad de los fármacos a
la vez que maximizan la respuesta de los
pacientes.
La secuenciación completa del genoma
humano ha acelerado en los últimos años
la identificación de variantes en las secuen-
cias de ADN, comúnmente llamadas poli-
morfismos. Un polimorfismo se define
como un locus, donde dos o más alelos
están presentes en la población con una
frecuencia mayor del 1%. Actualmente han
sido identificados más de cinco millones
de polimorfismos nucleotídicos simples
(Single Nucleotide Polymorphisms -SNPs-)
por parte de consorcios públicos y priva-
dos. El interés por la investigación en este
campo parece lógico, ya que se ha demos-
trado que ciertos polimorfismos pueden
informar al investigador de forma directa
o indirecta acerca de cómo predecir tanto
la respuesta como la toxicidad de los agen-
tes quimioterápicos. Mediante la potencial
identificación de pacientes con riesgo de
toxicidad severa o de aquéllos que se bene-
ficiarán de la terapia, los clínicos serán
capaces de individualizar los tratamientos
para el cáncer.
Sin olvidarnos de la influencia de facto-
res no genéticos, se ha estimado que la
herencia genética podría explicar del 20%
al 95% de la variabilidad individual en la
respuesta a un fármaco. La mayor parte
de la investigación se ha centrado en tres
mecanismos principales mediante los
cuales los polimorfismos genéticos pue-
den conducir a variaciones en la eficacia y
toxicidad: genes codificantes de enzimas
metabolizadoras de fármacos, transporta-
dores de fármacos y dianas para fárma-
cos.
Debido a que diferentes mecanismos
genéticos frecuentemente dan lugar a feno-
tipos distintos, la tarea de determinar qué
polimorfismos son relevantes en la predic-
152 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA

Figura 1 La Farmacogenética tiene el potencial de servir como herramienta para la predicción de

qué pacientes es probable que obtengan la respuesta deseada con el fármaco, aquéllos que es
probable que tengan poco o ningún beneficio y aquéllos con alto riesgo de toxicidad.

ción de la respuesta del paciente constitu-
ye uno de los mayores retos. Sin embargo,
la predicción de la respuesta a tratamien-
tos anticancerígenos basada en los poli-
morfismos se está transformando ya en
una realidad para fármacos como el 5-fluo-
ruracilo (5-FU) o el paclitaxel.
APLICACIÓN CLÍNICA DE LA
FARMACOGENÉTICA
La existencia de reacciones adversas gra-
ves o fatales ha sido estudiada amplia-
mente en pacientes hospitalizados. Un
metanálisis de 39 estudios prospectivos
en hospitales estadounidenses sugiere
que del 6% al 7% de los pacientes (2,2
millones de personas) tiene reacciones
adversas graves, causando aproximada-
mente 106.000 muertes al año y suponien-
do unos gastos de 4,3 billones de dólares.
Este hecho hace que las reacciones adver-
sas a los fármacos (a las dosis terapéuticas
y siguiendo el tratamiento adecuadamen-
te) se sitúen entre la cuarta y sexta causa
de muerte dentro de los pacientes hospi-
talizados 2.
La Figura 1, muestra el paradigma
actual del tratamiento farmacológico junto
con los posibles beneficios clínicos que
podría introducir la Farmacogenética.
Actualmente se utilizan dos aproximacio-
nes generales en el control farmacológico
de la enfermedad. La primera es la aproxi-
mación de ensayo y error, empleada para
patologías como la hipertensión, la diabe-
tes o la depresión. Para estas enfermeda-
des, hay muchos fármacos que pueden
utilizarse razonablemente como terapias
de primera línea. El procedimiento para
hallar el fármaco más efectivo para el
paciente suele realizarse mediante ensayo
y error, pudiendo incluso llevar meses
lograrlo. La otra aproximación para el
manejo de una enfermedad es la aproxi-
 FARMACOGENÉTICA DEL CÁNCER DE MAMA 153
mación por protocolo, donde el tratamien-
to para una enfermedad determinada es
esencialmente el mismo para toda la gente
que tiene el mismo diagnóstico. Ejemplos
de enfermedades tratadas así incluyen la
mayoría de los cánceres, infarto de mio-
cardio y trasplantes. En ambas aproxima-
ciones, un cierto porcentaje de pacientes
no obtiene beneficio del fármaco adminis-
trado o experimenta efectos adversos gra-
ves.
Por ello, hay dos objetivos principales
para la aplicación en clínica de la
Farmacogenética: la capacidad de predecir
cuáles van a ser los pacientes con un alto
grado de toxicidad (en los que se debería
administrar una dosis menor o un fármaco
diferente) y la capacidad para predecir qué
pacientes tienen más probabilidad de obte-
ner el efecto deseado con el fármaco.
IMPORTANCIA DE LA
FARMACOGENÉTICA EN LA TERAPIA
ONCOLÓGICA
Los mayores avances en el tratamiento del
cáncer son consecuencia de la reciente evo-
lución en las intervenciones médicas. Sin
embargo, se observa que existe una hetero-
geneidad significativa en la eficacia y toxi-
cidad de los agentes quimioterápicos entre
las distintas poblaciones humanas 3. La
administración de la misma dosis de un
cierto agente a una población de pacientes
da lugar a un amplio abanico de toxicida-
des, desde pacientes que apenas se ven
afectados hasta otros en los que éstas pue-
den ser fatales 4, 5. Muchas variables clíni-
cas han sido asociadas con la respuesta al
fármaco (edad, género, dieta, función
orgánica, biología del tumor), las diferen-
cias genéticas pueden tener, también, un
gran impacto en la misma. La identifica-
ción de las razones genéticas subyacentes,
en los problemas de toxicidad o falta de
respuesta del tumor, reducirán de forma
importante la frecuente impredecibilidad
del tratamiento anticancerígeno.
El papel de la Farmacogenética en la
terapia anticancerígena está cambiando
progresivamente. Además del clásico
ejemplo de tolerancia reducida a la qui-
mioterapia, los determinantes genéticos
pueden afectar también a la respuesta al
fármaco y a la supervivencia del paciente.
La estratificación genotípica de pacientes,
podría identificar subgrupos con un
mejor perfil pronóstico y aquéllos con ale-
los asociados con una respuesta reducida
a ciertos fármacos, lo cual podría servir de
guía para la selección de terapias alterna-
tivas.
La necesidad de optimización en la qui-
mioterapia es urgente. El ajuste de la
dosis por superficie corporal no corrige
las diferencias interindividuales en la
biodisponibilidad del fármaco. Además,
las características de los agentes quimio-
terápicos justifican su aplicabilidad en el
campo de la oncología:
- Los agentes anticancerígenos tienen
generalmente un estrecho margen
terapéutico.
- Muchos de estos agentes son profár-
macos que se metabolizan a su forma
activa mediante enzimas que presen-
tan polimorfismos genéticos.
- Ciertos agentes anticancerígenos son
detoxificados por sistemas enzimáti-
cos también polimórficos.
- Las formas activas de los fármacos
están relacionadas generalmente con
toxicidad.
- Además, las tasas de respuesta rara-
mente superan el 50% de los pacien-
tes tratados, por lo cual es necesario
recurrir a combinaciones que suelen
conllevar un aumento en las dosis y
en la toxicidad asociada.
Por todo ello, parece evidente la necesi-
dad de centrar todos los esfuerzos posibles
en paliar los problemas asociados a la tera-
pia oncológica.
154 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA

Tabla I Fármacos anticancerígenos y genes con variantes polimórficas asociados con su

respuesta

FÁRMACO GEN FUNCIÓN DEL GEN

Tamoxifeno CYP2D6 Metabolismo
SULT1A1 Eliminación de metabolitos activos
ER Diana
Inhibidores de la aromatasa CYP19 Diana

CYP1A2
CYP2C9 Metabolismo
CYP3A
5-Fluorouracilo (5-FU) DPYD Metabolismo
/Capecitabina TYMS Diana
DHP Metabolismo
CES-2 Metabolismo
CDD Metabolismo
Paclitaxel CYP2C8 Metabolismo
MDR1 Transportador
Docetaxel CYP3A4 Metabolismo
CYP3A5
MDR1 Transportador
Doxorrubicina GST Detoxificación de metabolitos
MDR1 Transportador
Epirrubicina UGT2B7 Inactivación del fármaco
Ciclofosfamida GST Detoxificación de metabolitos
Metotrexato MTHFR Regulación folatos intracelulares

FARMACOGENÉTICA EN EL podría emplearse para determinar la posi-

TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE MAMA
Los tratamientos sistémicos para el cáncer
de mama pueden dividirse en terapia hor-
monal, quimioterapia y terapias dirigidas.
La actividad antitumoral o la seguridad de
agentes específicos puede depender no
sólo de la dosis de la droga o del régimen
de utilización, sino también de dianas fun-
cionales, enzimas metabolizadoras de fár-
macos y transportadores. Asimismo, algu-
nos agentes actúan como profármacos, con
uno o más metabolitos, que pueden contri-
buir a la actividad antitumoral del fármaco
o a efectos secundarios específicos. La
determinación prospectiva de las variantes
genéticas de enzimas metabolizadoras,
transportadores o dianas de fármacos,
bilidad de respuesta y/o propensión a
efectos adversos.
En la Tabla I, se recogen los agentes que
se están usando en la actualidad para el
tratamiento del cáncer de mama, así como
los genes con variantes polimórficas rela-
cionados con su respuesta farmácológica.
1. Terapia hormonal
La terapia hormonal en el cáncer de mama
se usa en pacientes con el receptor estrogé-
nico positivo (RE+) y el receptor de pro-
gesterona positivo o negativo. También se
utiliza en estadios iniciales en aquellos
pacientes cuyo estatus hormonal sea des-
conocido para reducir el riesgo de recu-
 FARMACOGENÉTICA DEL CÁNCER DE MAMA 155
rrencia o en enfermedad metastásica con
fines paliativos. Asimismo, el tamoxifeno
ha demostrado una capacidad para reducir
la incidencia de cáncer de mama en muje-
res de alto riesgo.
TAMOXIFENO
El tamoxifeno es un fármaco no esteroideo,
con actividad mixta agonista y antagonista
que lleva a cabo su efecto mediante la
unión a los RE y modulando la transcrip-
ción inducida por los estrógenos. Se meta-
boliza intensivamente, a través del citocro-
mo P450, a su metabolito primario N-des-
metilado, pero también a una serie de
potentes metabolitos antiestrogénicos
incluyendo el 4-hidroxitamoxifeno y el 4-
hidroxi-N-desmetiltamoxifeno (endoxife-
no). No se sabe con certeza si un metaboli-
to específico o si la ratio relativa de los
metabolitos del tamoxifeno, son los que
llevan a cabo los efectos estrogénicos en
tejidos como el hueso o el útero o su activi-
dad antiestrogénica en la mama y/o en el
sistema nervioso central.
Los polimorfismos del citocromo P450,
son frecuentes en la población general.
Hasta la fecha se han identificado más de
50 alelos del CYP2D6. Un SNP funcional en
el CYP2D6 u otro enzima CYP, podría
influir en la concentración relativa de cada
metabolito del tamoxifeno. Se ha sugerido
que el 4-hidroxitamoxifeno, que es 100
veces más potente que el tamoxifeno en tér-
minos de unión al ER, podría jugar un
papel fundamental en la actividad antitu-
moral del tamoxifeno 6. Datos más recien-
tes, sugieren que otros metabolitos podrían
ser tan importantes como el 4-hidroxitamo-
xifeno en la actividad del tamoxifeno y que
éstos podrían estar influidos por efectos
farmacogenéticos. Mujeres con polimorfis-
mos en el CYP2D6, tuvieron concentracio-
nes significativamente menores del meta-
bolito endoxifeno, en comparación con las
mujeres que tenían el genotipo normal
(wild-type) 7. En un ensayo prospectivo más
extenso de mujeres que tomaban tamoxi-
feno, a las que se estudió el CYP2D6, las
que tenían variantes alélicas funcionales,
tuvieron menores concentraciones de
endoxifeno, pero no de tamoxifeno, N-
desmetiltamoxifeno o 4-hidroxitamoxife-
no. La comprensión de la importancia clí-
nica de estos descubrimientos necesita
más investigación.
Otra enzima en el que se ha centrado el
interés en los estudios farmacogenéticos
del tamoxifeno ha sido la sulfotransferasa
1A1. La SULT1A1, cataliza la sulfonación
de compuestos estrogénicos y es responsa-
ble, en parte, de la eliminación del 4-hidro-
xitamoxifeno. Un polimorfismo en el exón
7, que da lugar al alelo SUT1A1*2, está aso-
ciado con una actividad dos veces menor
del enzima comparado con el alelo más
común, el SULT1A1*1 8. Aunque el estudio
tenía una serie de limitaciones en los gru-
pos a estudio, estos resultados sugieren
que la diferente respuesta en pacientes tra-
tados con tamoxifeno podría estar relacio-
nada con la presencia del polimorfismo
genético.
El tamoxifeno también está asociado
con un riesgo incrementado de enferme-
dad tromboembólica. El efecto del genoti-
po en relación a la capacidad del estradiol
y el tamoxifeno para inducir agregación
plaquetaria podría explicar posiblemente
los efectos de estos fármacos en aspectos
cardiovasculares. Por ejemplo, un paciente
homocigoto para una variante en el exón 7
del gen de la sintetasa endotelial del óxido
nitrico (eNOS) podría ser más vulnerable a
la agregación plaquetaria por estrógenos
que el resto 9.
Los polimorfismos genéticos en el RE,
podrían también influir tanto en la res-
puesta como en la toxicidad del tamoxife-
no. Sin embargo, todavía existen muy
pocas investigaciones que hayan demos-
trado la posible relación entre las mutacio-
156 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
Figura 2 Rutas metabólicas para la capecitabina y el 5-FU.
nes en el RE y la resistencia al tamoxifeno
o al crecimiento estimulado por el tamoxi-
feno 10, 11. Los resultados existentes hasta la
fecha, sugieren que la variabilidad genéti-
ca en el metabolismo del tamoxifeno
puede tener importantes implicaciones clí-
nicas. La Farmacogenética podría propor-
cionar las herramientas necesarias para
diferenciar aquellas mujeres en las que
sería más probable obtener beneficio del
tratamiento con tamoxifeno de aquéllas en
las que lo sería menos o a las que incluso
podría perjudicar.
INHIBIDORES DE LA AROMATASA
Los inhibidores de la aromatasa (anastro-
zol, letrozol, exemestano), bloquean la
conversión de andrógenos en estrógenos,
ejerciendo su actividad antitumoral dismi-
nuyendo los estrógenos circulantes. Varios
estudios han demostrado la superioridad
de estos inhibidores frente al tamoxifeno,
tanto como tratamiento de primera línea
en cáncer de mama metastásico 12, como en
su uso después del tratamiento con tamo-
xifeno 13. Por ello cabe esperar que el uso
de los inhibidores de la aromatasa se incre-
mente en los próximos años.
Los efectos adversos de los inhibidores
de la aromatasa, derivados de una reduc-
ción de los estrógenos circulantes, incluyen
pérdida de masa ósea, artralgias/mialgias
y sofocos. Estudios ya iniciados pretenden
evaluar los polimorfismos en la aromatasa
(CYP19) y en enzimas que metabolizan a
los inhibidores de la aromatasa en relación
a las concentraciones de estrógenos, densi-
dad ósea y densidad de la mama. Los estu-
dios farmacogenéticos es previsible que
tengan en cuenta, además de la aromatasa
(CYP19) con polimorfismos descritos en el
exón 10 y en el intrón 4, los polimorfismos
 FARMACOGENÉTICA DEL CÁNCER DE MAMA 157
de los citocromos CYP1A2, CYP2C9 y
CYP3A que han sido asociados con el meta-
bolismo del anastrozol.
FULVESTRANT
El estudio del metabolismo de los trata-
mientos de nueva línea en la hormonotera-
pia, como el antagonista puro de los recep-
tores estrogénicos fulvestrant, conducirá al
conocimiento de los factores genéticos que
puedan influenciar su actividad.
2. Quimioterapia
Muchos agentes quimioterápicos son utili-
zados, solos o en combinación, como trata-
mientos efectivos contra el cáncer de
mama. La variación hereditaria en la acti-
vidad de enzimas metabolizadoras de cier-
tos fármacos quimioterápicos es bien cono-
cida, por lo que en la actualidad contamos
con muchos datos relativos a la farmacoge-
nética de los mismos.
RESPUESTA AL 5-FU: DPD, DHP, TS, CES-2
Y CDD
El 5-FU, es un fármaco ampliamente emple-
ado para el tratamiento de cáncer de mama.
La nueva fluorpirimidina oral, el profárma-
co del 5-FU capecitabina, es también
ampliamente utilizada. La comprensión del
metabolismo del 5-FU, ha conducido a una
mejor comprensión de los enzimas implica-
dos en las rutas metabólicas que pueden
determinar la toxicidad y la eficacia de
estos fármacos (Figura 2). Un metanálisis
que incluyó a 1.219 pacientes que utiliza-
ban 5-FU, demostró que el 31-34% experi-
mentó toxicidades de grado 3 ó 4 y en el
0’5% de los casos, la toxicidad fue letal 14.
Muchas investigaciones están centradas
actualmente en la identificación de los
factores genéticos que predisponen al
paciente a toxicidad severa por 5-FU. A
continuación, describimos los avances
farmacogenéticos que se han producido
en los últimos años con respecto a estos
fármacos y los enzimas que intervienen
en sus rutas metabólicas: DPD (dihidropi-
rimidina deshidrogenasa), DHP (dihidro-
pirimidinasa), TS (timidilato sintetasa),
CES-2 (carboxilesterasa-2) y CDD (citidi-
na desaminasa).
La DPD es la enzima inicial en el meta-
bolismo del 5-FU, que da lugar a una inac-
tivación de la dosis administrada superior
al 85%, al transformarlo en dihidro-5-FU.
El 5-FU se convierte en 5-fluor-2-desoxiuri-
dina monofosfato (5-FdUMP), que inhibe
la TS, enzima necesaria para la síntesis de
novo de pirimidinas. La DHP es la segunda
enzima del catabolismo del 5-FU, catali-
zando la conversión de dihidro 5-FU en
fluoro-!‚-ureido-propionato (FUPA).
A) DPD
Aunque la deficiencia total de DPD está
asociada con trastornos neurológicos, la
actividad reducida de DPD también tiene
un papel importante en la respuesta indi-
vidual al 5-FU. La actividad de DPD está
completamente anulada en un 0,1% de la
población y parcialmente disminuida en el
3-5% 15. Los pacientes con una deficiencia
completa o parcial en el enzima DPD,
sufren toxicidad severa tras la administra-
ción de 5-FU, principalmente mielosupre-
sión, que puede llegar a ser mortal.
El gen que codifica para la DPD se cono-
ce como DPYD. Se han descrito cerca de 20
mutaciones funcionales en este gen. Una
de las más estudiadas es la IVS14+1G-A
(que define al alelo DPYD*2A), en la que se
produce una transición en el sitio donador
del procesamiento del UNAM, dando
lugar a una proteína truncada sin el exón
14. El alelo DYPD*2A se ha asociado a efec-
tos letales en, al menos, cuatro pacientes
con cáncer 16.
158 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
B) TS
En otras investigaciones que han estudia-
do la relación entre el 5-FU, TS y DPD, se
ha demostrado que la actividad en la TS
puede afectar también a la respuesta al fár-
maco 17. La presencia de dos (TSER*2) o
tres (TSER*3) repeticiones en tándem de 28
bp en la región promotora del gen TYMS,
constituye un polimorfismo que determina
la expresión de TS 18. También se ha
demostrado que un mayor número de
repeticiones está asociado con una mayor
actividad de TS y con una peor respuesta a
la terapia con 5-FU 19, 20.
Asimismo, se han descrito otras varian-
tes con repercusión en la actividad del
enzima: una delección de 6bps en la región
3’UTR 19 y un SNP G —> C en el nucleótido
12 de la segunda repetición de TSER*3 20.
Los datos de las investigaciones sugie-
ren que el genotipado de los polimorfis-
mos de TS podría tener el potencial de
identificar pacientes con mayor posibili-
dad de responder a la terapia con 5-FU.
C) DHP
La deficiencia de DHP, es un trastorno
autosómico recesivo caracterizado por
dihidropirimidinuria. Aunque original-
mente se pensó que sólo los pacientes con
una deficiencia completa de DHP tendrían
riesgo de toxicidad con el 5-FU, un estudio
reciente ha descrito toxicidad severa aso-
ciada al 5-FU, en pacientes heterocigóticos
para una mutación sin sentido (G278D en
el exón 5), dando lugar a una deficiencia
parcial de DHP 21. Serán necesarios más
estudios farmacogenéticos para poder lle-
gar a conclusiones de mayor peso acerca
de la importancia del genotipado del gen
de la DHP en los pacientes que vayan a ser
tratados con 5-FU.
E) CES Y CDD
Una investigación reciente ha estudiado
los factores farmacogenéticos que influyen
en la respuesta a la capecitabina. En él se
estudiaron SNPs de la CES-2 y de la CDD
(genes que no habían sido previamente
analizados), así como las repeticiones
2R/3R en TS y la variante IVS14+1G —> A
de la DPD. Cabe destacar que en dicho
estudio se concluye la importancia del
genotipado de dos polimorfismos (C823G,
en la CES-2 y 943insC, en el CDD) para la
predicción de la incidencia del síndrome
mano-pie y para el beneficio clínico del fár-
maco en los casos de cáncer colorrectal o
de mama 22. Serán necesarios, también,
más estudios para contrastar los datos
obtenidos en el mismo.
RESPUESTA A TAXANOS: CITOCROMO
P450
Los polimorfismos genéticos en enzimas
metabolizadoras de fármacos y en trans-
portadores de fármacos, tienen una reper-
cusión importante, tanto en la farmacoci-
nética como en la farmacodinámica de los
agentes quimioterápicos. Las reacciones
metabólicas de fase I, en las que los fárma-
cos sufren transformaciones como la
hidrólisis, la reducción y la oxidación,
están mediadas por enzimas del citocromo
P450. La mayor parte de los fármacos anti-
cancerígenos sufren biotransformaciones
por el CYP3A, CYP1A, CYP2B y CYP2C.
Los taxanos (paclitaxel, docetaxel) son
agentes quimioterápicos que actúan pro-
moviendo el ensamblaje de los microtúbu-
los y la estabilización de su formación. El
paclitaxel es metabolizado por el CYP3A4
a un metabolito activo menor y por el
CYP2C8 a un metabolito inactivo mayor
(6-hidroxipaclitaxel). Seis variantes alélicas
del CYP2C8 han sido descritas hasta la
fecha. Dos de ellas han sido asociados con
un metabolismo defectuoso del paclitaxel,
la CYP2C8*2 y la CYP2C8*3. En el primer
caso se produce una sustitución de Ile a
Phe en el codón 269 del exón 5, mientras
que en la segunda variante se produce una
 FARMACOGENÉTICA DEL CÁNCER DE MAMA 159
sustitución de Arg a Lys en el codón 300
del exón 3. La repercusión de este cambio
metabólico en la eficacia/toxicidad del
paclitaxel todavía no se conoce y serán
necesarios más estudios al respecto para
ser aclarada. También cabe destacar que se
han hecho estudios farmacogenéticos del
paclitaxel investigando las mutaciones en
la !-tubulina de clase I, pero no se han
podido asociar a la diferente respuesta al
tratamiento 23.
Otro taxano, el docetaxel, es hidroxilado
por el CYP3A4 y el CYP3A5. Existe una
gran variabilidad en la actividad de los
CYP3A en humanos. Algunos investigado-
res han sugerido que es posible la valora-
ción de la actividad del CYP3A4 analizando
el metabolismo de otros fármacos para así
poder optimizar la dosis del docetaxel 24. La
importancia del CYP3A5 en el metabolismo
del docetaxel no ha sido todavía definida.
Polimorfismos comunes en el CYP3A5 pue-
den resultar de un aclaramiento renal alte-
rado de muchos fármacos comúnmente
prescritos, como la eritromicina. Por tanto,
es posible que un individuo con un
CYP3A5 polimórfico pueda requerir menos
dosis de la que se le prescribiría a un indivi-
duo con la forma nativa de la enzima 25.
También hay que destacar que uno de
los principales mecanismos de resistencia
a taxanos se debe a las glucoproteínas-P
(Pgp), producto del gen MDR1, que actúan
como proteínas de membrana expulsando
al fármaco de las células. Ya han sido des-
critos diversos polimorfismos en el gen,
por lo que es previsible la realización de
estudios farmacogenéticos para intentar
disminuir las resistencias a la aficacia de
los mismos.
RESPUESTA A LAS ANTRACICLINAS
(DOXORRUBICINA Y EPIRUBICINA)
La doxorrubicina, uno de los agentes más
utilizados en la quimioterapia del cáncer
de mama, forma un complejo con el ADN
intercalándose entre las bases dando lugar
a la formación de radicales libres y a la
consecuente inhibición de la actividad
catalítica de la ADN topoisomerasa II.
Además, activa las rutas de transducción
mediadas por la proteínkinasa C. La doxo-
rrubicina se metaboliza en el hígado a tra-
vés de las aldorreductasas citoplasmáticas
y a través del CYP450. Además, es también
un sustrato de la glucoproteína P (produc-
to del gen MDR1).
Muchos polimorfismos, en genes can-
didatos, podrían ser importantes en la
eficacia o toxicidad del fármaco. La gluta-
tion-S-transferasa (GST), detoxifica meta-
bolitos citotóxicos reactivos con el ADN.
Así, en un estudio se concluyó que los
individuos homocigóticos para las delec-
ciones GSTM1*0 Y GSTT1*0, es menos
probable que sufran recurrencia o muerte
en comparación con los que tienen los
alelos normales de GST 26. Variaciones
genéticas del MDR1 (transportador de
fármacos), han demostrado su influencia
en la biodisponibilidad de muchos fár-
macos. En un estudio efectuado en muje-
res que recibieron antes de la cirugía
antraciclinas, con o sin taxanos, la tasa de
respuesta fue mayor en aquéllas con la
forma nativa del MDR1, comparadas con
las que tenían el genotipo C3435T en el
exón 26 27.
La epirrubicina es el isómero 4’ de la
doxorrubicina y presenta menor cardioto-
xicidad que la doxorrubicina, posible-
mente debido a que se metaboliza de
manera diferente en el hígado, vía glucu-
ronización, por las UDP-glucuronosil-
transferasas (UGTs). Se ha determinado
que la glucuronización la lleva a cabo
específicamente la UGT2B7 28, una enzima
polimórfica, por lo que es previsible que
futuros estudios farmacogenéticos apor-
ten datos sobre la eficacia y toxicidad de
la Epirubicina, en pacientes con cáncer de
mama.
160 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
RESPUESTA A LA CICLOFOSFAMIDA
Los fármacos específicos utilizados en la
quimioterapia del cáncer de mama, han
evolucionado a lo largo de los años, pero la
ciclofosfamida se ha mantenido estable
como un componente de muchas combina-
ciones. La ciclofosfamida es un profármaco
que necesita ser activado por enzimas del
citocromo P450 a su forma activa, la 4-
hidroxiciclofosfamida, para poder ejercer
sus efectos. Muchas enzimas del citocromo
P450 han sido implicadas en la activación
metabólica de la ciclofosfamida, incluyen-
do CYP2A6, CYP2B6, CYP2C19, CYP2C9,
CYP3A4 y CYP3A5 29, 30, 31, pero la impor-
tancia relativa de cada uno de estas enzi-
mas, en el tratamiento del cáncer de mama
con ciclofosfamida, sigue siendo descono-
cida. De ellos, CYP2B6, CYP2C19, CYP2C9
y CYP3A5, tienen variantes alélicas conoci-
das que podrían estar asociadas con su
actividad metabólica y por tanto podrían
repercutir en la amplia variabilidad indivi-
dual que se observa en pacientes tratados
con ciclofosfamida 32, 33.
Asimismo, mutaciones en la GTS, podrí-
an estar asociadas con una menor detoxifi-
cación de la ciclofosfamida, dando lugar a
una mayor biodisponibilidad del fármaco,
en comparación con la enzima en su forma
nativa. En un estudio retrospectivo, en
mujeres que habían recibido ciclofosfami-
da como terapia adyuvante, se encontró
que el polimofismo Ile105Val en el gen de
la GST, estaba asociado con una mayor
supervivencia, en comparación con la
forma normal (wid-type) 34.
RESPUESTA AL METOTREXATO
Aunque el metotrexato no se usa como
agente único en el tratamiento del cáncer
de mama, uno de los más antiguos y utili-
zados regímenes de quimioterapia es el de
CMF (ciclofosfamida, metotrexato, 5-FU).
El régimen es bien tolerado por la mayoría
de las mujeres, excepto una pequeña pro-
porción que puede sufrir mielosupresión
aguda. Los investigadores han sugerido
que los polimorfismos del gen de la meti-
lentetrahidrofolatoreductasa (MTHFR)
podrían estar relacionados con la diferente
toxicidad de la terapia CMF. La MTHFR, se
encarga de regular el conjunto de folatos
intracelulares que está disponible para la
síntesis de ácidos nucleicos y de proteínas.
Un SNP en el exón 4 del gen de la
MTHFR (C677T), puede determinar una
enzima con baja actividad, alterando la
distribución de folatos intracelulares y
dando lugar a la retención de folatos.
Pacientes con cáncer de mama con este
genotipo, podrían ser más sensibles a la
toxicidad en la médula ósea durante el tra-
tamiento con CMF 35.
Aunque estos polimorfismos sean más
relevantes en procesos tumorales, en los
que el metotrexato se da a mayores dosis,
como los osteosarcomas, los conocimientos
farmacogenéticos del fármaco pueden
aportar también información importante
para los pacientes con cáncer de mama en
los que sea utilizado.
3. TERAPIAS DIRIGIDAS
Por último, no nos podemos olvidar de las
denominadas terapias dirigidas, que cada
vez están adquiriendo mayor importancia
en el cáncer de mama. Dentro de ellas, el
fármaco más experimentado es el anticuer-
po monoclonal trastuzumab, que actúa
como antagonista del receptor 2 del factor
de crecimiento epidérmico humano
(HER2) y que se utiliza en pacientes con
cáncer de mama metastático que sobreex-
presan dicho receptor. Otro anticuerpo
monoclonal, el bevacizumab, que actúa
como antagonista del factor de crecimiento
del endotelio vascular (VEGF) está siendo
probado en cáncer de mama y es previsible
 FARMACOGENÉTICA DEL CÁNCER DE MAMA 161
que adquiera importancia en los próximos
años.
También hay que nombrar dentro de
esas terapias, fármacos como el erlotinib o
el gefitinib, que actúan uniéndose al factor
de crecimiento epidérmico y que están
siendo ensayados para el tratamiento del
cáncer mama.
En todos estos casos son necesarios
estudios farmacogenéticos que posible-
mente nos permitirán reducir el porcentaje
de pacientes que sufren reacciones adver-
sas (como la toxicidad cardíaca en el tras-
tuzumab o los problemas vasculares en el
bevacizumab), así como mejorar la eficacia
de los mismos. El estudio de los polimor-
fismos en los receptores u otras proteínas
sobre los que actúan ambos fármacos,
parece un objetivo prioritario para comen-
zar estos estudios.
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11
Aspectos biológicos de los cánceres
de mama hormonoindependientes
Álvaro Ruibal Morell
Servicio de Medicina Nuclear
Hospital Clínico Universitario y Facultad de Medicina
Universidad de Santiago de Compostela

CONTENIDOS: • Introducción • Dificultades para clasificar adecuadamente el carácter

hormonal de un cáncer de mama • Tumores homonoindependientes • Aspectos de interés
fisiopatológico relacionados con los subtipos de receptores de estrógenos y progesterona
• Tumores RE - y RP + • Tumores RE + Y RP - • Aspectos terapéuticos • Nueva visión del
tema • Resumen
 ASPECTOS BIOLÓGICOS DE LOS CÁNCERES DE MAMA HORMONOINDEPENDIENTES 165
INTRODUCCIÓN
En los últimos años, y especialmente en las
mujeres de edades comprendidas entre los
40 y 69 años, se está constatando un aumen-
to en la incidencia de carcinomas mamarios
hormonodependientes, así como de los
tumores receptor de estrógenos positivos y
receptor de progesterona negativos
(RE+/RP-). Los primeros, parecen ser con-
secuencia de numerosas causas, mientras
que estos últimos son debidos, entre otros
factores, a la pérdida con la edad de la fun-
ción de la Sp1, con capacidad de unión al
ADN y esencial para la expresión del recep-
tor de progesterona inducida por el de
estrógeno, así como al aumento de P-Erk5,
marcador del estrés oxidativo.
Por el contrario, los tumores hormo-
noindependientes no han incrementado su
frecuencia, suelen representar el 20-40% de
todos los carcinomas mamarios, se mani-
fiestan en mujeres jóvenes y constituyen
un grupo muy heterogéneo desde un
punto de vista morfobiológico. A pesar de
que siempre se han asociado con una
mayor agresividad, un 43% no muestra
afectación ganglionar axilar y ciertos subti-
pos histológicos (carcinoma adenoide
quístico, carcinoma secretor) carecen de
RE, pero tienen un buen pronóstico.
Asimismo, la negatividad hormonal y la
desdiferenciación celular no siempre con-
llevan un peor comportamiento 1. Se ha
visto que las pacientes obesas, en las que se
reduce la dosis de quimioterapia por ries-
go de sobredosis, poseen un peor pronósti-
co y evolución si el tumor es RE-, pero no
si existe hormonodependencia hormonal.
Por ello, la reducción terapéutica podría
ser obviada en estas pacientes.
Independientemente de que la hormo-
noindependencia puede surgir a lo largo de
la evolución de tumores receptores positi-
vos, algunos estudios sugieren que aquella
es un fenómeno muy inicial en la historia
de un tumor y representa una vía fisiopato-
lógica distinta a la de los carcimonas hor-
166 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
monodependientes. También un porcentaje
importante de tumores RE- (29-47%) puede
derivar de células epiteliales luminales que
no expresan aquel receptor, pero sí otros
marcadores de células mioepiteliales como
el CD10, la actina y la S100 2, fenómeno aso-
ciado con la afectación ganglionar (82%,
64% y 38%, respectivamente). Lo que está
claro es que la pérdida de la hormonode-
pendencia está ligada a la progresión de los
tumores mamarios 3 y determina una
potenciación de las vías bioquímicas
mediadas por factores de crecimiento, que
conlleva la expresión de ciertos aspectos
celulares reflejo de un fenotipo más agresi-
vo y hormonorresistente 4.
Se conocen ciertos factores que inciden
en la hormonoindependencia tumoral,
destacando los étnicos, raciales, bajo nivel
económico y educacional, el hábito fuma-
dor (activos y ex-fumadores; RR: 2,21 y
2,67, respectivamente), la baja ingesta de
ácido fólico asociada al consumo de más
de 15g/día de alcohol y las dietas ricas en
hidratos de carbono. Otras posibles causas
son algunas cambios en los receptores este-
roideos (mutaciones, variantes, activación
independiente de los ligandos), alteracio-
nes farmacológicas, modificaciones de
genes diana de los RE y/o RP, cambios epi-
genéticos y ciertos genotipos de la UGT
(UDP-glucuronosiltransferasa) y de la
SULT (sulfotransferasa) 5. Recientemente,
se ha sugerido que el uso adyuvante del
anticuerpo monoclonal trastuzumab, en
mujeres con cáncer de mama de alto ries-
go, podría prevenir el desarrollo de tumo-
res contralaterales RE- 6.
DIFICULTADES PARA CLASIFICAR
ADECUADAMENTE EL CARÁCTER
HORMONAL DE UN CÁNCER DE MAMA
Hasta hace pocos años la única manera de
determinar las concentraciones tisulares
de RE y RP eran los ensayos de radioligan-
do (RLG) con isótopos radiactivos. Poste-
riormente, surgieron las técnicas inmu-
nohistoquímicas (IHQ), que poco a poco
han copado el uso clínico rutinario, mos-
trando, según algunos grupos, un discuti-
ble valor predictivo superior al método
bioquímico. La comparación de ambas
metodologías ha demostrado resultados
bastante similares, con un 80-90% de coin-
cidencias. Podemos decir que la principal
ventaja de las técnicas IHQ es que locali-
zan exactamente el carácter hormonal
celular, pero su cuantificación está íntima-
mente ligada a las características del anti-
cuerpo utilizado, la susceptibilidad del
facultativo y a la fiabilidad de las escalas
de valoración. Asimismo, una reacción
antígeno – anticuerpo no siempre refleja el
carácter funcional del receptor.
En relación con las técnicas isotópicas,
merece destacarse que permiten una valo-
ración cuantitativa reproducible, que la
concentración de proteína utilizada para el
análisis es vital para no dar falsos negati-
vos y que incrementos moderados de RE y
RP, pueden ser negativos tras el análisis
histoquímico. También se pueden determi-
nar los RE por citometría de flujo. El dintel
de positividad por este método ha sido
establecido por algún grupo en el 35%.
Recientemente se ha podido observar,
mediante IHQ, que el patrón de tinción de
los RE y RP es bimodal; es decir, muy posi-
tivo o negativo, siendo, en consecuencia,
muy escaso el número de tumores hormo-
nalmente inciertos 7, lo cual es de utilidad
práctica; posiblemente ello sea debido a
una mejoría de las técnicas empleadas.
TUMORES HOMONOINDEPENDIENTES
En general, se acepta que los tumores
mamarios son hormonoindependientes
cuando los RE son negativos, independien-
temente de cómo sea la expresión de los RP,
aunque, como luego veremos, pueden exis-
 ASPECTOS BIOLÓGICOS DE LOS CÁNCERES DE MAMA HORMONOINDEPENDIENTES 167

Tabla I Asociaciones estadísticas (tras análisis multivariante) entre ciertos hallazgos

morfológicos y factores pronósticos en los tumores receptor de estrógenos negativos*

HISTOLOGIA FACTOR PRONOSTICO p

Márgenes pujantes RA negativo 0,043
EGFR negativo 0,013
N+ 1 0,019
Ausencia invasión vascular 0,054
Premenopausia 0,005
Estroma linfoide GCDFP15 negativa 0,006
Grado tumoral 3 0,012
Necrosis tipo comedo RA negativo 0,00
CK5 positiva 0,011
Grado tumoral 3 0,04
Mayor tamaño 0,09
Células tumorales
Gigantes EGFR positivo 0,03
Diferenciación escamosa p53 negativo 0,018
RA negativo 0,04
Cambios basaloides bajo grado tumoral 0,000
Células en uso Cadherina E negativa 0,003

* Tomado de Putti y cols.1

tir, en ocasiones, ciertas diferencias de inte-
rés clínico. En el aspecto histológico, Putti y
cols. 1, han observado una serie de hechos,
algunos de los cuales se correlacionan con
factores pronósticos (Tabla I). Los infiltrados
linfoides, frecuentes e intensos en estos
tumores, son consecuencia de la hiperexpre-
sión de los genes de las inmunoglobulinas.
Y el tipo linfoplasmocítico se correlaciona
con un grado 3 y afectación ganglionar y
sobreexpresión del oncogen erbB2/neu. La
necrosis tipo comedo se asocia con la negati-
vidad para el receptor de andrógenos (RA),
alto grado histológico y mayor tamaño.
Independiente del método de estudio
de los RE, los carcinomas infiltrantes
mamarios con negatividad para este recep-
tor muestran una relación inversa con la
edad, se caracterizan por presentar fre-
cuentemente un grado histológico 3 (94%),
tamaño mayor de 2 cm (53%), afectación
axilar (49%), 4 o más ganglios afectados
(16%), invasión vascular (36%), ser gene-
ralmente ductales (85%) o medulares atípi-
cos (8%) y cursar con un índice pronóstico
de Nottingham medio de 5.
Asimismo, muestran mayor expresión
de cadherina E (89%), citoqueratina 18
(69%), p53 (60%), erbB2/neu (32%), recep-
tor del factor de crecimiento epidérmico
(EGFR; 41%), receptores de andrógenos
(RA, 24%), proteína del líquido quístico
mamario 15 (GCDFP-15; (19%), gen asocia-
do al cáncer de mama (BRCA1; 68%), cito-
queratinas 5-6 (45%), actina (26%) y
vimentina 1, 8. Además, se ha podido
demostrar que los carcinomas mamarios
RE-, poseen una alta expresión de ciertos
genes (BRCA2, cdc2, ciclina B1, ciclina D1,
ciclina E, IGFBP3, TNFalfa y TNFb2), así
como una menor expresión de otros
(TGFbR1), que pueden contribuir a definir
su comportamiento. En relación con los
RA, conviene recordar que su expresión es
menor en los tumores RE- (49%) frente a
los RE+ (89%) y que en aquellos la positivi-
168 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
dad se acompaña de un mayor intervalo
libre de enfermedad y supervivencia glo-
bal. También en los casos RE-/RA+, la
dehidroepiandrosterona sulfato inhibe la
proliferación celular, mientras que en los
RE+/RA+, la estimula.
Aunque muchos de los factores descri-
tos anteriormente sugieren un peor com-
portamiento y evolución, se ha visto que la
peor supervivencia de los tumores hormo-
nindependientes ocurre sólo en los prime-
ros cinco años de seguimiento, para poste-
riormente perderse 9. Asimismo, tras la
quimioterapia neoadyuvante, estos tumo-
res logran con mayor frecuencia una remi-
sión completa patológica, lo que influye
directamente en la supervivencia; paradó-
jicamente, este hecho no se aprecia en los
casos RE+ 10. En los carcinomas in situ, la
negatividad para el RE se asocia con un
mayor grado nuclear, negatividad para los
RP, positividad para el erbB2 y la p53, sien-
do un factor pronóstico de recidiva ipsila-
teral tras la terapia.
La psoriasina (S100A7), está sobreexpre-
sada en el carcinoma in situ y su persisten-
cia en el carcinoma invasivo se asocia con
un peor pronóstico. En nuestro caso es de
gran valor clínico, pues indica un peor
comportamiento y evolución en los tumo-
res RE- 13.
Entre los receptores evidenciados en los
carcinomas mamarios hormonoindepen-
dientes está el del factor de crecimiento
epidérmico (EGFR), cuya expresión está
aumentada. Su interés clínico se ha incre-
mentado en los últimos tiempos, no sólo
por el teórico uso potencial de inhibidores
del EGFR para la quimioprevención, sino
también porque los tumores RE- y EGFR+,
presentan un menor intervalo libre de
enfermedad y supervivencia global, tanto
en presencia como en ausencia de afecta-
ción axilar ganglionar; además, la combi-
nación de ambos receptores se comporta
como un factor pronóstico independiente.
En nuestra experiencia, la positividad para
el EGFR en los carcinomas RE- y RP-,
determinó una mayor proliferación, supe-
rior porcentaje de metástasis a distancia y
recidivas más frecuentemente.
En las Tablas II y III, se exponen diferen-
tes variables clínico-biológicas asociadas a
los tumores hormonindependientes y
cómo su expresión puede incidir en sus
características y comportamiento ulterior.
Recientemente, se ha sugerido que los
tumores RE- y RP-, que representan un 28%
de todos, podrían estar ligados a la ingesta
diaria prolongada de aspirina y que el estu-
dio de los RE en el tumor primitivo y en las
metástasis es de gran valor práctico, pues la
negatividad en ambas localizaciones es
indicadora de un peor comportamiento 12.
Es interesante recordar que los tumores aso-
ciados a mutaciones en el gen BRCA1 son
más frecuentemente RE- y RP-, mostrando
mayor interés biológico estos últimos.
Nuestro grupo 14, observó que los tumores
RE- y RP-, con afectación ganglionar axilar,
cursan con mayores concentraciones de
catepsina D que en ausencia de aquella, lo
cual sugiere el posible uso clínico rutinario
de la aspartilproteasa. También en estos car-
cinomas la positividad para la pS2, define
un subgrupo con una mayor hormonode-
pendencia y menor proliferación celular.
Así pues, conocemos en la práctica ciertos
aspectos biológicos que pueden ayudar a
definir subgrupos en los tumores en los que
no se constata una base hormonal.
ASPECTOS DE INTERÉS
FISIOPATOLÓGICO RELACIONADOS
CON LOS SUBTIPOS DE RECEPTORES
DE ESTRÓGENOS Y PROGESTERONA
En el momento actual, sabemos que existen
dos tipos de receptores de estrógenos (alfa
y beta) y otros dos de progesterona (A y B),
con funciones cada vez más conocidas y
que pueden ser responsables de ciertos
hechos fisiopatológicos 15. Según cual sea la
ASPECTOS BIOLÓGICOS DE LOS CÁNCERES DE MAMA HORMONOINDEPENDIENTES 169

Tabla II Algunas características biológicas de los tumores mamarios

hormonoindependientes

Mayor expresión de: Menor expresión de:

Metalotioneina pS2+:
p53 Pepsinógeno C
CKBB bcl-2
erbB2 Inhibición de la angiogénesis con el
NF-kappa B en fibroblastos tamoxifeno
nmt55 p27
IL6 y u-AP eNOS
IL1-alfa TGFb-RII
Actividad osteoclástica TGFbR1
Hipometilación gen GSTP1 Mamoglobina de alto PM
Moesina Smad4
GRP78 Angiogenina
Pérdida de alelos en 8p22 ZER6
Clusterina GREB1
Fascina NCOR1
AKt3 NET-6
Activación de Akt tras estrógenos LIV1
> Variantes ARNT LATS1 y LAST2
NF-kappa B Catepsina D
KLK5 Efp
Ciclina D1 CD147
COX-2 VEGF-D
Psoriasina Egr-1
Pérdidas alelos 10q21 PTEN
Survivina
Hipermetilación de ciertos genes
BRCA1,
BRCA2, GRP78: glucosa-regulated stress
Cdc2 protein
Ciclina B1
ARNT: aryl hydrocarbon receptor
Ciclina D1
Ciclina E, nuclear translocator
EGFP3 COX-2: ciclooxigenasa 2
TGF-alfa JAK: focal adhesion kinase
TGFbeta
Fra-1 GSTP1: glutation S-transferasa P1
YB-1 YB-1: Y-box binding protein
FAK
NCOR1: nuclear receptor co-repressor 1
erBb2
STAT5 RIG1: retinoid-inducible gene 1
Receptor de andrógenos LIV1: gen asociado al cáncer de mama
RIG1
Cadherina P LATS1 y LATS2: genes tumor
Proteinquinasa C epsilon supresores
Pérdidad de alelos en 17p13.3 Efp: estrogen-respomsive finger protein
CKs1
CKs1: ubiquitin ligase subunit 1
VEGF-D: factor de crecimiento del
endotelio vascular tipo D
Egr-1: early growth response gene 1
170 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA

Tabla III Cambios biológicos y características clínicas de los tumores RE -

MÁS AGRESIVIDAD PEOR PRONÓSTICO HORMONO-RESISTENCIA

p53 p53 pS2
Metalotioneina Pepsinógeno C nmt55
Moesina bcl-2 Cox-2
Fascina Ciclina E ZER6
Akt CKBB GREB1
Fra-1 Pérdida de alelos 8p22
Fak Fascina
YB-1 variante ARNT
LIV-1 KLK5
LATs1 y LATS2 TGFB-RII
Proteinquinasa C epsilon Psoriasina
Pérdida de alelos 10q21
Ciclina D1
Survina
NCOR1
LATs1 y LATS2
Catepsina D

MENOR DIFERENCIACIÓN MÁS CRECIMIENTO MÁS METÁSTASIS

Metalotioneina Ciclina E nmt55
Nmt55 nmt55 Moesina
Cox-2 Fra-1 Proteínquinasa C epsilon
STAT5 CD147
Catepsina D

RESISTENCIA APOPTOSIS MENOR RESPUESTA QUIMIOTERAPIA

GRP78 GRP78
Clusterina NET-6
Akt
NF-kappaB
Smadt-4

MÁS MOTILIDAD MÁS ANGIOGÉNESIS MÁS ACTIVACIÓN PROTEASAS

Fascina Fra-1 Fra-1
CD147

reducción de la expresión, las consecuen- merced a una desregulación de la

cias serán distintas y, por ello, queremos
resaltar ciertos hechos de interés asociados
a los diferentes subtipos de receptores:
Receptor de estrógenos alfa
a. Su expresión es activada durante el
inicio de la transformación maligna
caveolina 1.
b. Es reprimido por una fosfoserina
específica (SPBP).
c. La hipoxia reduce su expresión y ello
puede facilitar la progresión del
tumor
d. Se correlaciona inversamente con el
factor de crecimiento del endotelio
vascular (VEGF).
ASPECTOS BIOLÓGICOS DE LOS CÁNCERES DE MAMA HORMONOINDEPENDIENTES 171
e. Los tumores RE alfa-positivos se aso-
cian con la positividad para la ciclina
D1 y presentan menor pleomorfismo
nuclear y bajo índice mitótico. Si la
positividad del RE alfa se combina con
una reducida positividad para el Ki 67,
el tumor suele ser de bajo grado.
f. Los tumores RE alfa-positivos y RE
beta-negativos responden mejor al
tamoxifeno si se administra concomi-
tantemente procainamida.
g. En los tumores RE alfa-positivos que
no responden al tamoxifeno, la deter-
minación de GATA 3 ayuda a precisar
qué casos van a hacerlo.
h. En cultivos celulares se ha visto que
su expresión se reduce tras la irradia-
ción y desaparece a las 72 horas tras
una dosis de 8 Gy, lo cual es de inte-
rés terapéutico.
i. Se une al PPAR (peroxisome prolifera-
tor-activated receptor) gamma e inter-
fiere su señalización bioquímica
j. Es coactivado por el gen reparador
del ADN hNSH2.
k. Es inhibido por el ácido metilselénico
(MSA), hecho de interés para la qui-
mioprevención del cáncer de mama.
l. Es fundamental para que, en líneas
celulares, el estradiol determine una
mayor activación de la vía PI3K/Akt.
m. Su fosforilación en Serina 167, es de
utilidad para seleccionar pacientes
que se pueden beneficiar de una tera-
pia endocrina; asimismo, es un factor
pronóstico en los tumores mamarios
metastáticos.
n. Se une a la ciclina D1 y BRCA1 de
forma antagónica
Receptor de estrógenos beta
a. El 20% de los tumores son RE beta-
positivos
b. El 75% de los RE alfa-positivos y RP-
positivos son RE beta-positivos.
c. El 34% de los tumores RE alfa-negati-
vos expresan RE beta y ello es impor-
tante para la carcinogénesis.
d. La pérdida de este receptor es un
hecho fundamental en la carcinogé-
nesis de la mama y podría reflejar la
dediferenciación celular y represen-
tar una fase crítica en la progresión
de los tumores hormonodependien-
tes.
e. Ejerce un efecto protector.
f. El RE beta se asocia con ausencia de
afectación ganglionar axilar, bajo
grado histológico, reducida fase de
síntesis celular y estado premenopáu-
sico. Por tanto, está ligado a una
menor agresividad.
g. No se correlaciona con el RE alfa ni
con otros factores pronósticos conoci-
dos.
h. Bajas concentraciones predicen la
resistencia al tamoxifeno.
i. Es muy importante para el efecto gen
tumor-supresor del Com-1.
j. Inhibe la proliferación celular a través
de una serie de mecanismos bioquí-
micos como la represión de c-myc,
ciclinas D1, A y E, cdc25A, cdc2, p45,
y el aumento de la expresión de p21 y
p27. En consecuencia, se produce el
paro en la fase G2 del ciclo celular.
k. Una variante (REbcx) aumenta du-
rante la transformación tumoral. Así,
su expresión es negativa en el tejido
mamario normal, moderada en el car-
cinoma in situ y muy alta en el cáncer
invasivo.
l. Los tumores mamarios RE alfa-nega-
tivos muestran una expresión de dos
variantes del RE beta (1 y 5) similar a
la que se aprecia en los tumores RE
alfa- positivos, pero en ciertas razas,
los niveles de ambas variantes son, en
estos últimos cánceres, mayores sin
que ello se acompañe de cambios en
la isoforma alfa del receptor de estró-
genos.
172 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
La demostración de la existencia de 520
genes diferentemente expresados en los
tumores RE alfa-positivos, frente a los RE
alfa-negativos, siendo 47 de ellos hipoexpre-
sados 11, abre la posibilidad de poder cono-
cer cómo influye la presencia del subtipo de
receptor en el comportamiento ulterior de la
neoplasia. Debemos recordar, además, que
existen receptores de estrógenos que se loca-
lizan en la membrana celular, así como un
subtipo de receptores alfa (RREalfa) con
positividades del 55% en los cánceres de
mama y que se asocia con un mayor núme-
ro de recidivas y metástasis a distancia.
Receptores de progesterona
Existen dos subtipos de receptores de pro-
gesterona (A y B), cuya expresión es equi-
molar en el tejido mamario normal. Este
comportamiento se pierde con la transfor-
mación tumoral. Entre los hechos defini-
dos por los dos subtipos, merecen desta-
carse su papel en los tumores ligados a
genes de susceptibilidad hereditaria y que
sólo el RPA es inhibido por el tamoxifeno.
También estos receptores presentan una
expresión distinta en los carcinomas
mamarios en los que se aprecian mutacio-
nes en los genes BRCA1 y BRCA2.
TUMORES RE - Y RP +
Este subgrupo de carcinomas es poco fre-
cuente (0,1-7%, dependiendo de la técnica
utilizada) y se caracteriza por presentar
una mayor actividad proliferativa, más
agresividad y peor comportamiento. El
número de recidivas es superior al de los
tumores RE+ y RP+, pero similar al de los
RE- y RP-; asimismo, su mortalidad es tres
veces superior a la constatada en los casos
con ambos receptores positivos 16. La posi-
tividad para el RP hace que respondan a la
hormonoterapia y que el tamoxifeno
pueda ser eficaz, por lo menos los prime-
ros años 17. Cuando estos tumores mues-
tran positividad para el EGFR, su compor-
tamiento es peor.
TUMORES RE + Y RP -
Representan un 16-19% de los tumores
mamarios 17, se suelen observar en mujeres
mayores, presentan un mayor tamaño, alta
proliferación y aneuploidía, cuando se les
compara con los tumores RE+ /RP+.
Asimismo, cursan con mayor expresión de
EGFR (25% vs 8%) y erbB2 (21% vs 14%), lo
que se asocia con una menor superviven-
cia 18. Otros autores no han encontrado
grandes diferencias biológicas en relación
a los casos en los que ambos receptores son
positivos, a excepción de la respuesta a la
hormonoterapia (25% vs 55%) El intervalo
libre de enfermedad es del 77% y la super-
vivencia global del 72% 18. Algunos autores
consideran que la ausencia del RP sería el
reflejo de una mayor interacción funcional
entre el receptor de estrógenos y ciertos
factores de crecimiento, por lo que estos
tumores mamarios podrían ser tratados
con inhibidores de la aromatasa o combi-
nando la hormonoterapia con otros fárma-
cos que bloqueen alteraciones bioquímicas
moduladas por factores de crecimiento 19.
ASPECTOS TERAPÉUTICOS
A pesar de que se consideraba que los car-
cinomas mamarios hormonoindependien-
tes no eran tributarios de muchas opciones
terapéuticas, el mejor conocimiento de su
fisiopatología ha determinado la aparición
de nuevas fármacos, entre los cuales mere-
cen destacarse los siguientes:
- La medroxiprogesterona inhibe la
proliferación de las líneas celulares de
carcinomas mamarios RE- y RP -, a
través del receptor de andrógenos.
 ASPECTOS BIOLÓGICOS DE LOS CÁNCERES DE MAMA HORMONOINDEPENDIENTES 173
- La ascoclorina (antibiótico prenilfe-
nol) es activo en los tumores RE- y su
mecanismo de acción es a través de la
supresión de la actividad de la AP-1 y
la inducción de apoptosis 20.
- La epigalocatequina-3 galato, ejerce
un efecto anticarcinogénico en los
tumores RE-, modulando la expre-
sión de p53 y bax, así como activando
ciertas caspasas involucradas en la
apoptosis 21.
- Los progestágenos pueden ser utili-
zados, en los casos RE- y RP+, como
posible arma terapéutica 22.
- La presencia de expresión de EGFR
en muchos de los tumores hormo-
noindependientes, abre la posibilidad
de utilizarlo como diana de nuevos
fármacos empleados en otros tumo-
res.
- En los carcinomas ductales in situ, la
administración de inhibidores de la
ciclooxigenasa 2 puede ser de interés
clínico.
- También puede ser una opción tera-
péutica dar inhibidores del erbB2/
HER-2/neu, si es positivo. Conviene
tener presente que la expresión de
este oncogen se asocia a la de cicloo-
xigenasa 2.
- El tratamiento con alfa-difluormeti-
lornitina reduce la capacidad metas-
tática en pulmón y hueso de líneas
celulares de cáncer de mama hormo-
noindependientes.
NUEVA VISIÓN DEL TEMA
Los modernos estudios genéticos han
determinado la clasificación “molecular”
de los tumores mamarios: aquellos rela-
cionados con la positividad de los recep-
tores estrogénicos (tipos luminal A y B) y
los ligados a la negatividad de los mis-
mos, que engloba los subtipos HER2 y
basal 23. A nosotros nos interesan estos
últimos por su relación con el tema del
capítulo.
El subtipo HER-2, sin expresión de
receptores esteroideos, se caracteriza por
presentar una sobreexpresion de aquel
encogen o un exceso en el número de
copias por FISH, sobreexpresión de otros
genes como GRB7, mutaciones de p53 (40-
80%) y asociarse al grado histológico 3. No
se relacionan con la edad, raza ni con otros
factores de riesgo conocidos, pero sí con
una mayor capacidad de invasión ganglio-
nar axilar. A pesar de tener un mal pronós-
tico, son sensibles a ciertas pautas de qui-
mioterapia (antraciclinas y taxanos) con
porcentajes de respuestas muy importan-
tes. Asimismo, son tributarios de trata-
mientos específicos con anticuerpos mono-
clonales (trastuzumab).
El subtipo basal se caracteriza por la
negatividad de los receptores esteroideos,
baja expresión de HER-2 y alta positividad
inmunohistoquímica para las citoquerati-
nas basales 5,7 y 17 y de genes relacionados
con la proliferación celular. Asimismo, sue-
len cursar con mutaciones de p53, un
grado histológico 3 y la expresión de cier-
tos receptores de factores de crecimiento.
Merece destacarse que se asocian a muta-
ciones en el gen BRCA1 y a ciertos hechos
raciales y geográficos. Su pronóstico es
malo y no son susceptibles de terapia hor-
monal y anticuerpos monoclonales anti
HER-2, por lo que sólo pueden ser tratados
con quimioterapia, pero con muy buena
respuesta. Se ha constatado recientemente,
la existencia un porcentaje (6%) de carcino-
mas ductales in situ con este fenotipo
basal, que posiblemente puedan represen-
tar una forma precursora de los carcino-
mas invasivos 24.
RESUMEN
Los carcinomas mamarios RE- representan
un grupo distinto de gran interés etiopato-
174 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
génico y fisiopatológico, se asocian a cier-
tos subtipos histológicos (comedo, inflama-
torio y, sobre todo, medulares) y presentan
aspectos histológicos característicos (alto
grado, márgenes pujantes, estroma linfoi-
de, necrosis tipo comedo y necrosis cen-
tral/fibrosis), así como determinados fac-
tores biológicos que son responsables de
un fenotipo más agresivo. Sin embargo, no
siempre se asocian a un peor comporta-
miento y evolución 25 y ciertas peculiarida-
des bioquímicas sirven como base para
establecer subgrupos de riesgo y sentar las
bases para nuevas terapias 26. El profundi-
zar en el mejor conocimiento de los recep-
tores de estrógenos y de progesterona 27-30,
nos permitirá precisar mejor la biología,
comportamiento y terapia de los carcino-
mas hormonoindependientes, incluso en
aquellos en los que no existe invasión de la
matriz extracelular. Asimismo, precisar
qué genes regulados por estrógenos están
involucrados en la adaptación celular
tumoral a la deprivación hormonal, puede
ser de gran valor para abordar acciones
diagnósticas y terapéuticas 31.
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12
El patólogo frente al estudio
del ganglio centinela
J. Fernando González-Palacios Martínez
Departamento de Anatomía Patológica
Hospital Ramón y Cajal
Madrid

CONTENIDOS: • Introducción • Estudio morfológico del GC • Resumen

 EL PATÓLOGO FRENTE AL ESTUDIO DEL GANGLIO CENTINELA 179
INTRODUCCIÓN
El estado de los ganglios linfáticos axila-
res continúa siendo el factor pronóstico
más importante de las pacientes con cán-
cer de mama; se establece mediante el
estudio histológico estándar de los gan-
glios axilares extirpados. Si estos son
todos negativos su resección no aporta
beneficio alguno, por lo que la biopsia del
ganglio centinela (GC), un procedimiento
mínimamente invasivo, se ha convertido
en el método quirúrgico más frecuente
para encuadrar la enfermedad en un esta-
dio determinado.
Hay varios aspectos, bien conocidos, en
la técnica del GC que difieren según la ins-
titución que la realice. En cambio, los pro-
cedimientos técnicos para el estudio anato-
mopatológico y su interpretación se han
convertido en causa de discrepancia entre
diferentes laboratorios, discrepancia mal
valorada e importante 1. Hay que tener en
cuenta que la posibilidad de extrapolar el
valor predictivo y pronóstico del GC, de
las triadas clínicas a la práctica, va a
depender de los patólogos y de su habili-
dad para estandarizar su evaluación.
En evaluaciones realizadas por el
“European Working Group for Breast Screening
Pathology” se han demostrado diferencias
importantes en el manejo de los GC, (de
240 laboratorios evaluados, 123 tenían
diferente protocolo de estudio histológico)
y también baja concordancia en la valora-
ción de los mismos debida, fundamental-
mente, al uso heterogéneo de los términos
micrometástasis y células tumorales aisla-
das (CTA) 2. Las primeras se definen,
según la última clasificación TNM, como
metástasis de entre 2 mm y 0,2 mm de
tamaño y como CTA se consideran los gru-
pos celulares, (un término conceptualmen-
te más correcto es submicrometástasis),
menores de 0,2 mm y que además no pre-
sentan signos histológicos de actividad
metastásica (estroma, mitosis), ni localiza-
ción extravascular/extrasinusoidal. Las
CTA no se consideran metástasis y se valo-
ran como ganglio negativo pN0(i+), (la indi-
cación i+ se refiere a isolated, no a estudio
inmunohistoquímico) 3.
180 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
Tabla 1 Estudio intraoperatorio del GC
Ventajas
CORTES EN CONGELACIÓN
Diagnóstico tisular (arquitectura nodal)
Específico, menos diagnósticos diferidos
Fácil diferenciación macro-micrometástasis
Patólogos más familiarizados con el método
Puede complementarse con IHQ intraoperatoria
EXTENSIÓN CITOLÓGICA
Sencillo
Muestreo más extenso
Barato
Rápido
Puede dar excelentes detalles citológicos
Puede complementarse con ICQ intraoperatoria
IHQ: Inmunohistoquímica; ICQ: Inmunocitoquímica
ESTUDIO MORFOLÓGICO DEL GC
El estudio del GC debe dirigirse a encon-
trar metástasis ocultas, no detectables o con
dificultades en su detección por los proce-
dimientos técnicos habituales en el estudio
de los ganglios linfáticos. Su fin es reducir
lo más posible el número de falsos negati-
vos, demostrando las micrometástasis y el
mínimo exigible debe dirigirse a la demos-
tración de todas las macrometástasis.
1. Estudio macroscópico
Constituye el paso más importante en el
estudio anatomopatológico del GC y su
procedimiento es similar se estudie el gan-
glio intra o postoperatoriamente. Se separa
el tejido fibroadiposo de alrededor del
ganglio; los ganglios menores de 0,5 cm, se
estudian intactos o como los de diámetro
entre 0,5 y 1 cm, que se biseccionan
siguiendo su eje mayor (según la técnica
que empleemos). Los de mayor tamaño,
mayores de 1 cm, se preparan con cortes
inconvenientes
Artefactos de congelación
Más lento
Pérdida de tejido
Más caro
Puede haber error de muestreo
Menor precisión y más diferidos
No diferencia tamaño de las metástasis
Puede haber error de muestreo
Requiere cierta experiencia en citología
transversales a su eje mayor con una perio-
dicidad de 0,2 cm y se utilizan todas las
secciones resultantes para el estudio. La
fijación posterior se hará, como siempre,
con formol tamponado al 10 %.
2. Estudio microscópico
Aunque el tamaño de 2 mm, el límite que
separa micrometástasis y macrometástasis,
es arbitrario, el significado pronóstico de
las metástasis mayores de 2 mm está acep-
tado, no así el de las micrometástasis, por
lo que debe ser el tamaño diana de los pro-
tocolos empleados en el estudio del GC. Se
debe identificar la metástasis y demostrar
que es mayor de 2 mm. Para ello se precisa
de una metodología, que no difiere mucho
de la empleada rutinariamente en el estu-
dio ganglionar de cualquier neoplasia y
que no necesita de exhaustivos procedi-
mientos de laboratorio. Este estudio puede
tener un paso previo opcional, intraopera-
torio, cuyo objetivo es la disección axilar
completa si el GC es positivo. El inconve-
 EL PATÓLOGO FRENTE AL ESTUDIO DEL GANGLIO CENTINELA 181
Figura 1 Extensión citológica: grupo de células atípicas (carcinoma), rodeado de linfocitos. GC
positivo.
niente es su baja sensibilidad, por lo que un
porcentaje significativo de pacientes con
GC, negativo en su evaluación intraopera-
toria, tendrá micrometástasis en el estudio
definitivo o final, requiriendo una segunda
intervención para la linfadenectomía.
A) ESTUDIO INTRAOPERATORIO DEL GC
Las dos posibilidades técnicas para el estu-
dio intraoperatorio del GC, macroscópica-
mente negativo, son la realización de
extensiones citológicas mediante impron-
tas o raspado y el estudio de cortes por
congelación para examen microscópico.
Las ventajas e inconvenientes de estas téc-
nicas son bien conocidas (Tabla 1). La utili-
dad de ambos procedimientos está en rela-
ción con la experiencia que cada centro
tiene en ellos y su valoración, en cuanto al
número de falsos negativos, depende en
gran medida de lo detallado que sea el
estudio posterior. Los resultados en la lite-
ratura son muy heterogéneos aunque com-
parables, con cifras de adecuación y falsos
negativos que van del 79 al 98 % y del 9 al
52%, respectivamente, para cortes en con-
gelación y del 77 al 99% y del 5 al 70% para
el estudio de extensiones citológicas 4. La
elección debe ser individual (institucional)
dependiendo de los recursos, situación y
experiencia de cada centro, aunque lo más
acertado quizá sea el estudio citológico,
por la ausencia de daño tisular y de pérdi-
da de tejido, además de su mayor sencillez
técnica, ya que frecuentemente los GC son
bastante grasos y su corte en el criostato es
técnicamente difícil. Los métodos inmu-
nohistoquímicos (IHQ) rápidos para uso
intraoperatorio, además de engorrosos, no
aportan ventajas por sus dificultades técni-
cas y de interpretación y sólo deben reali-
zarse con fines de investigación.
En nuestro medio se realiza la evalua-
ción intraoperatoria del GC como primer
paso terapéutico y único, si el estudio defi-
nitivo confirma la ausencia de metástasis
microscópicas. Se efectúa una tecnificación
y evaluación macroscópica cuidadosa de
182 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA

Figura 2 GC con metástasis de carcinoma lobulillar. A) patrón metastásico dispuesto en pequeños

nidos. B) IHQ (AE1/AE3). C) células neoplásicas dispuestas difusamente, entremezcladas con
linfocitos. D) extensión citológica. Células moderadamente atípicas, de tamaño algo mayor que los
linfocitos, dispuestas en hilera. GC positivo.

todos los ganglios y el estudio citológico de B) ESTUDIO DEFINITIVO

cada sección y por cada una de sus superfi-
cies, preferentemente con técnica de raspa-
do con una hoja de bisturí, procurando
hacer una extensión concentrada en el
porta, fijación en alcohol etílico (96º) duran-
te un minuto y tinción con hematoxilina-
eosina (HE) o azul de metileno (Fig. 1). No
hacemos estudio de cortes en congelación.
Nuestros resultados, una vez adquirida
experiencia en el método durante la fase de
validación, son excelentes incluso para
detección de metástasis de carcinoma lobu-
lillar (Fig. 2), si bien la sensibilidad del
método es bastante baja y como está descri-
to, se relaciona fundamentalmente con el
tamaño de las metástasis 5; en las de tama-
ño menor de 0,5 mm llega a ser tan sólo de
alrededor del 20%, para pasar a más del
80% para las macrometástasis de 5 mm.
(POSTOPERATORIO) DEL GC
No hay acuerdo entre los diferentes grupos
de trabajo, sobre la metodología a seguir
en el estudio histológico del CG 6, 7, 8. Se
propugnan métodos con estudio casi total
del ganglio y otros en los que se enfatiza
más su manejo macroscópico, con realiza-
ción de secciones a intervalos de 0,2 cm y
algún corte histológico de las mismas. Hay
bastante confusión entre lo que serían
estudios de investigación y lo que es acon-
sejable en la práctica, que dependerá de la
trascendencia que tengan los resultados en
las decisiones de tratamiento.
El valor pronóstico de las micrometásta-
sis, su papel predictivo de la afectación de
los ganglios no centinelas y las consecuen-
cias clínicas de una inadecuada estadifica-
 EL PATÓLOGO FRENTE AL ESTUDIO DEL GANGLIO CENTINELA 183
Figura 3 CTA en un linfático capsular (IHQ AE1/AE3).
ción por micrometástasis no detectadas
está aún en estudio. No está justificado
emplear métodos exhaustivos para demos-
trar micrometástasis.
El empleo de cortes del GC a diferentes
niveles es controvertible. Aunque es cierto
que los cortes múltiples de un ganglio, ya
seccionado macroscópicamente de modo
completo y uniforme, pueden revelar
macrometástasis ocultas, no vistas en las
primeras secciones, algunas recomenda-
ciones propugnan la realización de seccio-
nes múltiples, aunque no hay acuerdo en
la distancia óptima entre las mismas, con
propuestas que varían desde numerosas
secciones, que abarcan la casi totalidad del
ganglio, hasta otras que consideran que el
estudio a tres niveles es suficiente. En este
sentido hay que tener en cuenta que el
requisito para la detección de todas las
macrometástasis es la completa inclusión
del ganglio y la distribución homogénea
de los cortes histológicos realizados,
teniendo en cuenta que puede ser más efi-
ciente hacer pocos cortes a intervalos regu-
lares y separados, que muchas secciones
histológicas a pequeños intervalos. Si
detectamos todas las metástasis iguales o
mayores de 2 mm de dimensión máxima,
la cifra teórica de metástasis no detectadas
no superará el 2%.
C) ESTUDIO INMUNOHISTOQUÍMICO DEL
GC
También es polémico el uso de IHQ en el
GC, aunque es una práctica extendida a la
184 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
Figura 4 Grupo de células neoplásicas adherido a la pared vascular, con una mitosis.
Micrometástasis.
casi totalidad de los laboratorios de Ana-
tomía Patológica, ya que el rango de con-
versión del GC de negativo a positivo con
su utilización (con diferentes protocolos)
varía entre el 2 y el 20%, con una media del
11%. Se emplean anticuerpos anticitoque-
ratina, CAM5.2 ó AE1/AE3 (Fig. 3).
La IHQ puede ayudar a detectar peque-
ñas metástasis o a demostrar su existencia
en casos dudosos (carcinoma lobulillar),
por lo que es recomendable su uso, aunque
contribuya poco a la identificación de
metástasis mayores de 2 mm. En pocos
casos se detecta la metástasis en primer
lugar con la IHQ y después se demuestra
retrospectivamente en los cortes teñidos
con HE, en ocasiones como parte de una
macrometástasis o, más frecuentemente,
como una micrometástasis.
D) VALORACIÓN MICROSCÓPICA DEL GC
El amplio uso de la biopsia del GC ha incre-
mentado el número de pacientes con gan-
glios positivos sin que se haya producido
un cambio significativo en el pronóstico de
la enfermedad. Esta migración en el estadio
y su potencial artefacto en el pronóstico,
dan una importancia clave a la diferencia-
ción entre metástasis que puedan o no ser
significativas. Un estudio reciente del
European Working Group for Breast Screening
Pathology” 9, demuestra que los términos
micrometástasis y CTA se utilizan hetero-
géneamente e indica que la definición de
estas categorías son insuficientemente des-
criptivas y el motivo principal de que las
discordancias diagnósticas sean bastante
altas. Éstas se producen, sobre todo, por la
 EL PATÓLOGO FRENTE AL ESTUDIO DEL GANGLIO CENTINELA 185
Figura 5 Nidos dispuestos de modo continuo, ligeramente separados. Supone un solo foco
metastásico (IHQ AE1/AE3).
interpretación de la definición de CTA,
especialmente respecto a su localización
dentro del ganglio. También por la falta de
guías para medirlas cuando son múltiples
y por la ausencia de criterios de valoración
de múltiples focos en el ganglio afectado.
DEFINICIÓN DE MICROMETÁSTASIS Y CTA
pN1mi. Micrometástasis: metástasis que
en su máxima dimensión es mayor de 0,2
mm pero no más de 2 mm.
pN0 (i+). CTA: células tumorales senci-
llas o pequeños grupos de células no
mayores de 0,2 mm en su mayor dimen-
sión, que generalmente se detectan con
métodos inmunohistoquímicos o molecu-
lares, pero que pueden demostrarse con
hematoxilina-eosina. Las CTA no deben
mostrar evidencia de actividad metastási-
ca (v. g. proliferación o reacción estromal)
ni penetración en la pared vascular o en los
senos linfáticos (Fig. 4).
pN0: ausencia de demostración histoló-
gica de metástasis ganglionar, sin estudio
para CTA.
pN0 (i-): ausencia de demostración his-
tológica de metástasis ganglionar, estudio
negativo para CTA.
pN0 (i+): ausencia de demostración his-
tológica de metástasis ganglionar, estudio
positivo para CTA.
MATIZACIONES A LA DEFINICIÓN DE
MICROMETÁSTASIS Y CTA
¿Cómo medir el tamaño de las CTA o de
las metástasis y determinar el número
de focos tumorales?:
• Si hay más de un foco, sólo se consi-
dera el de mayor tamaño.
• Si las células tumorales sueltas, en
grupos o nidos, están dispuestas de
forma continua o separadas por una
distancia equivalente a pocas células
(v. g. 2-5 células), se mide como un
186 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA

Figura 6
La presencia de un
grupo de glándulas
(a), o de células, de
un carcinoma
lobulillar ocupando
una parte del ganglio
(b) se debe valorar
como un solo foco
metastásico.

solo foco y se considera su mayor
tamaño (Fig. 5).
• Si están dispuestas de forma más ale-
jada, pero de modo homogéneo y
regular, (v. g. varias glándulas o célu-
las del carcinoma lobulillar separadas
por tejido linfoide, pero ocupando
una parte definida del ganglio, aun-
que sea su totalidad), se mide como
un foco (Fig. 6).
• Si están dispuestas sin continuidad e
irregularmente dispersas (v. g. grupos
dispuestos a cierta distancia unos de
otros), considerar como uno si la dis-
 EL PATÓLOGO FRENTE AL ESTUDIO DEL GANGLIO CENTINELA 187

a b

Figura 7 Varios grupos neoplásicos dispuestos en continuidad con escasa distancia entre sí (a).
Considerar un solo foco. Varios grupos periféricos (IHQ AE1/AE3) de apariencia continua
distantes entre sí (b). Considerar como varios focos y medir el mayor.

tancia entre los focos es menor que el

tamaño del foco más pequeño. Si hay
más distancia, considerar como varios
a
focos y medir el mayor. (Fig. 7).

CONSIDERACIONES SOBRE LA
LOCALIZACIÓN DE LAS CÉLULAS
TUMORALES
• La cápsula es parte del ganglio por lo
que las células tumorales que están
en ella (incluyendo las que están en
los vasos linfáticos), están en el gan-
glio. Si se disponen en la cápsula y
fuera de ella, se debe considerar
como afectación ganglionar (Fig. 8). b
• Si las células tumorales, aisladas o en
grupos, están claramente en el parén-
quima, no en los senos o en los espacios
vasculares, se deben categorizar como
micrometástasis (pN1mi), aunque mi-
dan menos de 0, 2 mm y no haya proli-
feración y reacción estromal (Fig. 9).

E) FALSOS POSITIVOS
Figura 8 CTA en la cápsula (a) (IHQ AE1/AE3)
El estudio reglado del GC ha llevado a una y (b) Metástasis con extensa afectación
disminución de los falsos negativos de extranodal.
afectación ganglionar. Aunque menos fre-
cuente, ocasionalmente, se producen falsos
188 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
Figura 9 Dos nidos neoplásicos menores de 0,2 mm, pero situados en el parénquima no en un
seno. (IHQ AE1/AE3). Micrometástasis.
positivos de metástasis ganglionar. Con la
experiencia que se adquiere en la fase de
validación es raro que se produzca un diag-
nóstico erróneo de metástasis por interpre-
tación citológica o histológica equivocada,
más aún con la prevención usual del pató-
logo a efectuar un diagnóstico de maligni-
dad sin absoluta certeza del mismo. Pero
hay hallazgos histológicos que pueden
inducir a dificultades de interpretación:
- Presencia de nidos de células melano-
cíticas en la cápsula o septos fibrosos
ganglionares, que pueden simular
metástasis sobre todo de carcinoma
lobulillar (Fig. 10).
- Grupos de células epitelioides o
endotelios venulares prominentes.
- Transporte artificial de tejido mama-
rio o incluso de células neoplásicas al
GC por biopsia previa. Más discutible
es el mecanismo de transporte induci-
do por el masaje mamario, que realiza
el cirujano durante la técnica del GC.
- Grupos de histiocitos cargados de
detritus de queratina fagocitados o
fallo en la interpretación de la presen-
cia normal en el ganglio de células
reticulares, positivas para citoquerati-
na de bajo peso molecular.
- Presencia de tejido mamario ectópico
en el GC, fenómeno muy infrecuente
o presencia en el ganglio de inclusio-
nes epiteliales.
RESUMEN
Con todo ello, es preciso un estudio anato-
mopatológico cuidadoso del ganglio centi-
nela, que permitirá detectar las metástasis
 EL PATÓLOGO FRENTE AL ESTUDIO DEL GANGLIO CENTINELA 189
Figura 10 Nido de células melanocíticas en la cápsula ganglionar.
mayores de 2 mm, pero también la casi tota-
lidad de las micrometástasis. Hacer cortes
múltiples, v. g. 5 cortes a intervalos de 200-
300 µm, en un ganglio bien estudiado
macroscópicamente y la realización de
inmunohistoquímica para citoqueratina,
constituye un método que no debería consi-
derarse exhaustivo en un centro que se plan-
tea la realización de la técnica del ganglio
centinela. El estudio intraoperatorio, aún
con la aceptación de falsos negativos para
micrometástasis, se debe considerar como
una gran ayuda en la estrategia terapéutica.
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13
Medicina nuclear y ganglio centinela
Sergi Vidal Sicart
Servicio de Medicina Nuclear
Hospital Clínico
Barcelona

CONTENIDOS: • Introducción • Aspectos teóricos del ganglio centinela en el cáncer de mama

• Detección del GC mediante técnicas de Medicina Nuclear
 MEDICINA NUCLEAR Y GANGLIO CENTINELA 193
INTRODUCCIÓN
La técnica de detección del GC y posterior
análisis del mismo, permite obviar la nece-
sidad de realizar una linfadenectomía elec-
tiva en diversas neoplasias, basándose en
que el primer ganglio linfático de la zona
de drenaje regional predice la presencia o
ausencia de afectación tumoral de esa
región
El concepto de GC implica la existencia
de un patrón ordenado de diseminación
linfática desde el tumor primitivo, de
manera que este GC pronostica el estado
histológico del resto de ganglios de aquella
estación linfática. De este modo, si el gan-
glio centinela es negativo para metástasis,
el resto de los ganglios también lo serán
con una fiabilidad cercana al 100%. De esta
manera se reduce de forma considerable el
número de linfadenectomías. Esta técnica,
desarrollada por Morton y cols 1, a partir
de los trabajos realizados en cáncer de
pene por Cabañas 2, en la década de los 70,
permite seleccionar, de forma mínimamen-
te invasiva, a los pacientes con estadios
precoces del tumor que presenten metásta-
sis o micrometástasis en el GC, para ser
sometidos posteriormente a una linfade-
nectomía regional.
La técnica del GC tiene ya más de una
década de existencia y ha conocido una
expansión casi sin precedentes en estos
años. En España, las primeras aplicaciones
de la técnica se iniciaron a finales de 1996
en pacientes con melanoma. No obstante,
siguiendo también el proceso observado
internacionalmente, pronto se empezó a
aplicar en otros tumores, especialmente en
el cáncer de mama.
La fase de validación de la técnica del
GC en cáncer de mama, ha sido larga y
procelosa. Así, la mayoría de centros que la
empezaron a validar, allá por 1997-98, pre-
cisaron de más de 100 pacientes para com-
probar que, efectivamente, el GC presenta-
ba un elevado valor predictivo negativo
(superior al 95%) y un índice de falsos
negativos aceptable (aproximadamente un
5%). A partir de estos hallazgos, la técnica
pasó a su fase de aplicación asistencial en
diversos centros (con validación previa) y,
194 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
en aras de homogeneizar o mostrar unas
directrices claras, se realizaron, en el año
2001, diversas reuniones de consenso,
tanto nacionales (Salamanca 3, Valencia 4)
como internacionales (Filadelfia 5), que
plasmaron unos puntos básicos para la
realización y optimización de la técnica y
sus resultados.
En la actualidad, es un recurso aceptado
internacionalmente como demuestra la
última modificación de la clasificación
TNM que se adapta a los hallazgos obteni-
dos a partir de esta técnica.
Tabla 1 Resumen de criterios
consensuados en Salamanca 3
Criterios de inclusión
Tumores T1 y T2 (hasta 3 cm)
Carcinoma ductal in situ extenso
Criterios de exclusión
Tamaño tumoral > 3 cm
Quimioterapia y radioterapia previas
Linfadenectomía y cirugía previa
Adenopatías axilares con PAAF positiva
Cánceres multifocales y multicéntricos
Mujeres gestantes
No aceptación por las pacientes
ASPECTOS TEÓRICOS DEL GANGLIO
CENTINELA EN EL CÁNCER DE MAMA
El GC, al ser el primer ganglio receptor del
flujo linfático procedente del área de refe-
rencia donde asienta un tumor, actúa
como primera localización de interacción
a distancia entre el huésped y el cáncer y,
si de inicia el proceso de metastatización
linfática, el GC es el ganglio con mayor
probabilidad de presentar la primera
metástasis.
De este modo, siguiendo la clasificación
TNM, la biopsia selectiva del GC permite
una reestadificación significativa de N0 a
N1 por micrometástasis (metástasis infe-
riores a 2 mm y superiores a 0,2 mm), que
podemos estimar en un 10%. Esta micro-
metastatización inicial se produce, de
forma específica, en el GC y no en el resto
de la zona linfática de drenaje, de manera
que se justifica un estudio exhaustivo del
GC en búsqueda de micrometástasis,
mediante técnicas sofisticadas de histopa-
tología, las cuales incluyen la inmunohis-
toquímica (IH) para citoqueratinas (CK) o,
incluso, biología molecular (PCR).
El drenaje linfático de la mama es rela-
tivamente complejo. En las descripciones
anatómicas coexisten tres sistemas de dre-
naje: el parenquimatoso o glandular, el
subareolar y el dérmico. El primero, qui-
zás mas pobre desde el puntuo de vista
funcional, desemboca por dos vías inde-
pendientes, bien hacia la superficie, bien
en profundidad. El sistema areolar con-
centra gran parte de la linfa de la zona
superficial de la mama y, desde el plexo de
Sappey, distribuye la linfa hacia la región
axilar, preferentemente. La vía dérmica,
que es muy rica en capilares linfáticos,
aboca la linfa de forma principal y casi
exclusiva a la región axilar. La vía especí-
fica del GC está en función del asiento del
tumor en la mama, es decir, del área de
referencia linfática concreta donde aparez-
ca la neoplasia. Si tenemos en cuenta estos
conceptos básicos sobre el drenaje linfáti-
co, podremos entender la aparición relati-
vamente frecuente de GC en localizacio-
nes extra-axilares, que podemos estimar
en el 25%.
El correcto enfoque de la localización
del GC, tanto axilar como extra-axilar,
depende en gran medida de las técnicas
usadas para su detección. Aunque la técni-
ca de localización con azul vital (azul de
isosulfan, patente o de metileno) tiene
numerosos adeptos, este método presenta
ciertas limitaciones. La utilización del colo-
rante permite la visualización de ganglios,
aunque asumiendo que se conoce previa-
mente la región linfática de drenaje. De
 MEDICINA NUCLEAR Y GANGLIO CENTINELA 195
este modo, un ganglio linfático teñido
puede no ser el único GC. Este punto justi-
fica la utilización de la linfogammagrafía
antes del acto quirúrgico.
En este sentido, los colorantes quirúrgi-
cos son poco útiles, ya que difícilmente pue-
den revelar la aparición de GC extra-axila-
res. Sólo la utilización de radiotrazadores,
normalmente con tecnecio (radiocoloides),
nos permite un correcto abordaje de esta
cuestión. Los radiotrazadores actúan como
señalizadores de la vía linfática, desde el
tumor hasta el GC (donde quedan reteni-
dos por acción de los macrófagos), ya que
el flujo linfático es unidireccional con
mecanismos valvulares antirretrógrados.
De esta manera se mimetiza el curso de las
células y émbolos tumorales que invaden
el espacio linfático. Los radiotrazadores
presentan la ventaja de poder ser visuali-
zados prequirúrgicamente mediante la lin-
fogammagrafía (cartografía lifática), que es
un paso trascendental para poder localizar
el GC fuera de los niveles externos de la
axila.
En resumen, la biopsia del GC aporta
dos funciones importantes, la principal es
que puede evitar la linfadenectomía axilar
en el 70% de las pacientes, lo que implica
una disminución notable de la morbilidad
asociada a aquella. La segunda función
importante es la posibilidad de detección
de micrometástasis, al estudiar de forma
exhaustiva el GC, que en épocas no dema-
siado lejanas podrían no haberse identifi-
cado o incluso no se hubiese extirpado el
ganglio portador de la metástasis al estar
fuera de la zona de extirpación de la linfa-
denectomía axilar clásica.
La aparición de la técnica del GC dentro
del armamentario diagnóstico ha llevado
recientemente a la reformulación de la cla-
sificación TNM de la UICC (edición 2002)
en el cáncer de mama. La nueva TNM con-
templa, y casi exige, la biopsia del GC,
incorporando la reestadificación tanto por
micrometástasis como por metástasis
extra-axilares, especialmente en la cadena
mamaria interna.
DETECCIÓN DEL GC MEDIANTE
TÉCNICAS DE MEDICINA NUCLEAR
Una exploración gammagráfica adecuada
precisa de una cuidada selección del traza-
dor, una administración correcta del
mismo y unas imágenes de calidad que
permitan marcar la situación del GC exter-
namente en la piel.
Existen, en nuestra opinión, algunos
puntos controvertidos en cada una de las
fases del desarrollo de la técnica. Cada cen-
tro que quiera realizar el procedimiento
deberá basarse esencialmente en su expe-
riencia, seleccionando entre las posibles
opciones la que les proporcione más segu-
ridad o les resulte de más fácil acceso. Se
ha de tener en cuenta, no obstante, que
para poner en marcha la detección del GC
es necesario un trabajo multidisciplinario,
actuando de manera coordinada entre
oncólogos, cirujanos, patólogos y radiólo-
gos.
Radiotrazadores
El agente ideal para realizar esta explora-
ción debería presentar la máxima capta-
ción del trazador en el GC, escasa reten-
ción en el lugar de la administración y
mínima distribución a los ganglios linfáti-
cos secundarios. Existen básicamente tres
radiofármacos usados ampliamente para
la detección del GC:
- Sulfuro de antimonio, con tamaño de
partícula menor de 40 nm.
- Coloide de albúmina humana, con
tamaño de partícula inferior a 80 nm
(nanocoloide).
- Sulfuro coloidal (filtrado o no) y sul-
furo de renio, con tamaños entre 80 y
600 nm.
196 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
- Coloide de albúmina humana, con
tamaño de partícula entre 200 y 1000
nm (microcoloide).
La visualización del GC depende del
transporte de las partículas marcadas por
la vía linfática desde la zona de inyección.
Cuando las partículas marcadas con un
radiotrazador alcanzan el GC son atrapa-
das y absorbidas mediante fagocitosis por
los macrófagos que se encuentran en el
ganglio.
Las partículas de tamaño reducido pue-
den penetrar en las membranas de los
capilares sanguíneos y, por tanto, ser cap-
tadas por los macrófagos del sistema reti-
culoendotelial, mientras que las de tamaño
superior a 500 nm son incapaces de migrar
desde el lugar de la inyección impidiendo
la visualización del drenaje linfático. Paga-
nelli y cols 6, utilizaron tres tamaños dife-
rentes de partículas coloidales (menores de
50 nm, entre 50-80 nm y entre 200-1.000
nm) para la localización de los GC en
pacientes con cáncer de mama, obteniendo
mejores resultados con las partículas de diá-
metro mayor. Por su parte, Glass y cols 7,
compararon el sulfuro coloidal, la albúmi-
na sérica humana y el coloide de albúmina
marcados con 99mTc. Los resultados obteni-
dos mostraron que la albúmina sérica
humana presenta un lavado más rápido de
los lugares de administración y proporcio-
na una mejor definición de los canales lin-
fáticos. Asimismo, la albúmina permite
una localización prequirúrgica e intraope-
ratoria más rápida. Sin embargo, la capaci-
dad de retención en los ganglios linfáticos
es reducida, añadiendo dificultad a la loca-
lización del GC si ésta se realiza en un
plazo superior a las 2-4 horas. En la revi-
sión realizada por Vázquez y Piera 8 se
aconseja utilizar en la detección del GC
partículas, ya sean de sulfuro coloidal o de
de albúmina coloidal, con tamaños próxi-
mos a los 100 nm, en concordancia tam-
bién con el resultado de un test realizado a
136 médicos nucleares europeos 9.
Linfogammagrafía
INYECCIÓN
El día previo a la intervención quirúrgica
se inyectan 111 MBq de un coloide marca-
do con 99mTc. En contraste con el melano-
ma, el cáncer de mama presenta una eleva-
da variabilidad en la administración del
trazador. En general puede hablarse de las
técnicas de inyección superficiales (peria-
reolares, intradérmicas o subdérmicas
sobre la proyección del tumor) o profun-
das (peritumorales, intratumorales). Las
primeras se basan en la aserción de que la
mama y la piel que la recubre comparten el
mismo drenaje linfático debido a que la
mama, embriológicamente proviene del
ectodermo. Las vías de inyección profun-
das se basan en el concepto de que el
radiotrazador cercano al tumor refleja con
mayor exactitud la ruta de drenaje del cán-
cer. No obstante, estas vías precisan, en
numerosas ocasiones (lesiones no palpa-
bles), de la colaboración del radiólogo
(estereotaxia, ecografía). El volumen de la
inyección varia en función de la vía de
administración utilizada, siendo de 0,2 a
0,5 ml para las vías subdérmica/subareo-
lar e intratumoral y de 1 ml en la vía peri-
tumoral.
TIEMPO DE LAS IMÁGENES
En todos los casos se realizan imágenes
estáticas tempranas (entre 15 y 30 minutos
después de la inyección) y tardías (a las 2
horas o posteriormente, si se considera
necesario). Únicamente en las pacientes en
las que se utiliza la vía de inyección sub-
dérmica/subareolar algunos efectúan un
estudio dinámico de 10 minutos de dura-
ción, mediante obtención de imágenes
cada 30 segundos en matriz de 128 x 128.
La linfogammagrafía se realiza en una
gammacámara de campo redondo o rec-
 MEDICINA NUCLEAR Y GANGLIO CENTINELA 197

tangular, utilizando un colimador de baja

energía y alta resolución. Habitualmente las
imágenes estáticas (tempranas y tardías) se
realizan con una matriz de 256 x 256 y una
duración entre 180 y 300 segundos por
imagen.

POSICIÓN DEL PACIENTE

Es, por lo general, en decúbito supino,

aunque puede realizarse la prueba en bipe-
destación o incluso en decúbito prono. Lo
que sí es importantes es que la marcación
externa final debe realizarse en la posición
lo más similar posible a la de la interven-
ción quirúrgica.

MARCACIÓN DE LA POSICIÓN DEL GC

Para delimitar el contorno de la paciente se

emplea un marcador de 57Co o de 99mTc
(haciendo un seguimiento del contorno con Figura 1 Linfogammagrafía que muestra
esta fuente puntual) o el uso de una técnica drenaje a la cadena mamaria interna y axila.
de atenuación corporal (con una fuente En la imagen inferior se observa la marcación
externa en la piel del GC de la cadena
plana de 57Co o un fantoma de metacrilato
mamaria interna.
relleno con agua y una dosis de 37 MBq de
99mTc) que permite proporcionar una ima-

gen de calidad suficiente para servir de 57Co y mostrando su localización en la piel

guía en la exéresis quirúrgica.
Se considera que el GC es el primer
ganglio o ganglios que aparecen en el
estudio dinámico (cuando éste se realiza)
o el primer ganglio que depende de un
canal linfático. Si ninguno de estos crite-
rios se cumple, el GC se considera el pri-
mero en aparecer en la linfogammagrafía
en cada región estudiada. Las imágenes
deben ser siempre adquiridas en, como
mínimo, dos proyecciones. Una proyec-
ción anterior y una lateral identifican la
localización del GC. Las imágenes obli-
cuas son muy útiles para identificar el GC
en situaciones equívocas, permitiendo,
además, la marcación de la proyección del
GC sobre la piel con ayuda de un lápiz de
con tinta indeleble (Figura 1).
Localización quirúrgica
La localización intraoperatoria del GC se
realiza mediante la utilización de una
sonda portátil. Existen numerosos equipos
en el mercado. Todos ellos se componen de
dos elementos: la sonda detectora y el ana-
lizador. Las sondas detectoras pueden ser
de dos tipos: de centelleo (con un cristal de
ioduro sódico (INa) acoplado a un tubo
fotomultiplicador) o semiconductoras, de
teluro de cadmio (CdTe). Los modelos
semiconductores son de menor tamaño y,
por este motivo, presentan una menor efi-
198 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
ciencia de contado; sin embargo, su menor
tamaño permite tener una mejor colima-
ción, lo que favorece una menor influencia
de la actividad de fondo en la detección
del GC.
Previamente a la incisión, se utiliza la
sonda para localizar el área con la mayor
actividad, que no sea la zona de inyección.
Esto ocurrirá en la gran mayoría de los
casos debido a que el GC retiene la mayor
cantidad de trazador dentro del área linfáti-
ca de drenaje. No obstante, hasta en un 10-
16% de los casos, el GC puede no ser el gan-
glio que presente la mayor actividad. Una
vez realizada la incisión quirúrgica se efec-
túa un rastreo cuidadoso por el área en
cuestión, dirigiendo la sonda hacia el lugar
de máxima actividad o con una actividad
significativa. La actividad observada en el
lugar del GC se compara con la actividad de
la zona circundante. No existe un criterio
estandarizado de cuál es el dintel de activi-
dad que debe conseguirse para asegurar
que el ganglio extirpado es el GC. La mayo-
ría de autores coinciden en un índice in vivo
superior a 3:1 y ex vivo superior a 10:1.
Se considera como GC al localizado en
la zona señalada por la gammagrafía y que
presenta un mayor número de cuentas por
segundo (actividad), así como cualquier
otro ganglio con una actividad superior al
10% de la del GC. Una vez realizada la
identificación del GC se procede a su exé-
resis y posterior rastreo del lecho quirúrgi-
co, para comprobar la actividad residual
que debe ser inferior al 10% de las cuentas
que tenía el GC. Posteriormente a la resec-
ción del GC, se realiza un rastreo por el
lecho quirúrgico con el fin de determinar
la existencia de actividad residual que
pudiese coincidir con otro GC.
El uso de colorantes vitales para la
detección del GC puede resultar comple-
mentario a la técnica isotópica. En diversos
estudios se concluye que usando una téc-
nica mixta aumenta tanto la sensibilidad
como la exactitud diagnóstica 10.
Radioprotección
Debido a que la técnica de la localización
del GC es multidisciplinaria, diversos pro-
fesionales, aparte del propio paciente,
están expuestos a las radiaciones ionizan-
tes procedentes de la dosis administrada.
Se han llevado a cabo estudios respecto a
la radioprotección necesaria en la detec-
ción del GC, y en todos ellos se concluye
que la tasa de radiación es mínima tanto
para el paciente como para el personal
sanitario 11, 12.
Aspectos controvertidos de la técnica
En los últimos años, se han celebrado 4 con-
ferencias internacionales centradas exclusi-
vamente en el GC (Amsterdam 1999, Santa
Mónica 2000, Yokohama 2002 y Los Angeles
2004). Realizando una revisión de las comu-
nicaciones presentadas en los citados con-
gresos, observamos que el cáncer de mama
ocupa un porcentaje no despreciable (apro-
ximadamente, el 36%) del global de comu-
nicaciones de cada congreso. No obstante, a
pesar del gran volumen de evidencia cientí-
fica sobre esta técnica y del aumento en la
aplicación del GC como herramienta para la
estadificación del cáncer de mama, persis-
ten ciertos aspectos controvertidos, espe-
cialmente en la realización de la técnica, que
no están totalmente consensuados y cada
grupo de trabajo realiza, en función de su
experiencia o afinidad, su protocolo de
actuación para determinar el GC.
Por otra parte, el abandono de la linfade-
nectomía axilar que, hasta hace poco era el
procedimiento estándar para la estadifica-
ción en el cáncer de mama y la progresiva
aplicación de la técnica del GC requiere con-
siderar nuevos aspectos desde el punto de
vista legal como es el de la especial impor-
tancia del consentimiento informado, previa
explicación detallada a la paciente de las
ventajas y los inconvenientes de la técnica.
 MEDICINA NUCLEAR Y GANGLIO CENTINELA 199
1. ¿QUÉ RADIOTRAZADOR DEBE
UTILIZARSE?
A pesar de la dilatada experiencia existen-
te en la literatura, con estudios de farmaco-
cinética y biodisponibilidad de numerosos
compuestos para realizar la linfogamma-
grafía y posteriores estudios aplicados al
GC 8, 13, persiste la controversia en cuál es
el trazador idóneo para realizar esta técni-
ca. Existen diversos preparados, todos
ellos en el rango de los nanómetros (de 5 a
1.000 nm), que han demostrado su validez
para identificar el GC. La disponibilidad
geográfica y los criterios personales o de la
experiencia con algunos de estos trazado-
res son los que dirimen la elección ulterior
del trazador a emplear.
2. ¿QUÉ DOSIS Y VOLUMEN DEBEN
UTILIZARSE?
La respuesta a estas preguntas viene dada
por el protocolo de imagen y de detección
intraoperatoria seguido. Existe una varia-
bilidad en la realización de la técnica en un
día (inyección del trazador y cirugía) o en
dos (inyección el día previo a la interven-
ción quirúrgica). La variabilidad de las
dosis y volúmenes también es un hecho
fehaciente. Se han descrito administracio-
nes del trazador en volúmenes de hasta 16
ml. Lo habitual es realizar la técnica con
volúmenes que varían entre 0,2-5 ml. Esta
variabilidad se ha basado en aquellos gru-
pos de trabajo que no “quieren alterar la
fisiología” del drenaje linfático (volúmenes
reducidos de trazador) y aquellos grupos
que sí “quieren alterar dicha fisiología”
aumentando la presión intersticial y, por
ende, el paso de partículas al torrente linfá-
tico. En nuestro centro adoptamos, desde
el principio de la técnica el protocolo de
dos días y administramos una dosis de 111
MBq (3 mCi) en un volumen de 0,5 cc (0,2
cc si el tumor es no palpable o realizamos
la técnica ROLL). Al principio realizába-
mos la inyección con un volumen de 3 ml,
pero nuestra experiencia con este volumen
no fue satisfactoria, especialmente en los
tumores situados en el CSE, donde el fenó-
meno del “shine-through” se hacía muy evi-
dente. Además, los resultados obtenidos
por otros grupos nos confirmaron que la
dosis y concentración del radiotrazador
eran un factor de especial importancia
para obtener una mejor visualización del
GC 14.
3. ¿CÓMO DEBE ADMINISTRARSE EL
TRAZADOR?
Este es uno de los puntos que ha generado
y genera más polémica en el GC en el cán-
cer de mama. En sus inicios existían dos
técnicas bien diferenciadas: una, emplean-
do la vía subdérmica/intradérmica, deri-
vada del aprendizaje ya realizado en el
melanoma y que fue propuesta por el
grupo de Milán, con una casuística y unos
resultados excelentes, mantenidos a lo
largo de los años. Y otra, la vía peritumo-
ral, posiblemente la más idónea, al deposi-
tar el trazador cerca del tumor y, por tanto,
recoger el drenaje directamente del
mismo. Con el paso de los años, se han
incorporado nuevas vías de administra-
ción, basándose en estudios rigurosos
pero, a la vez, contrapuestos. Así, en el
año 2000, el grupo del NKI de Ámster-
dam, describió la técnica intratumoral,
con unos resultados excelentes, que fue-
ron corroborados posteriormente por
estudios de reproducibilidad de la técnica.
Por otra parte, Smith y cols 15, y otros gru-
pos, propusieron la vía subareolar/peria-
reolar, basándose en el drenaje linfático
centrífugo a partir del plexo areolar de
Sappey. Esta vía de inyección presenta
numerosas ventajas como son su fácil eje-
cución, ser aplicable en tumores no palpa-
bles, evitar el fenómeno del “shine-
200 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
through” en las lesiones del CSE y muestra
un drenaje rápido hacia la axila.
No obstante, las inyecciones profundas,
peritumorales e intratumorales son las
únicas que garantizan el verdadero “traza-
do” de la vía linfática al GC, ya que se pro-
ducen directamente en el área de referen-
cia. Las vías superficiales, dérmica o suba-
reolar, casi siempre consiguen visualizar
algún ganglio de drenaje, aunque no apor-
tan el mismo nivel de fiabilidad. Estas
inyecciones no se producen directamente
en la referencia linfática, sino que se basan
en las anastomosis entre el sistema paren-
quimatoso y los sistemas superficiales.
Son, por tanto, vías indirectas que pueden
fallar como predictoras del GC y, además,
son casi “ciegas” a los drenajes profundos
(mamaria interna, grupo de Rotter). En la
Tabla 2 se expone una experiencia global
de las vías comentadas.
4. ¿DEBE REALIZARSE UNA REINYECCIÓN
POR OTRA O POR LA MISMA VÍA CUANDO
LA LINFOGAMMAGRAFÍA NO MUESTRA UN
GC?
Si se utilizan trazadores de tamaño de
partícula “grande” (microcoloide de
albúmina, sulfuro de renio o sulfuro
coloidal no filtrado), el porcentaje de no
Tabla 2 Resultados de localización del GC en cáncer de mama según diversas vías de
inyección del radiotrazador
Región Inyección
Peritumoral Intra/Subdérmica
Axila 92.0% 96.4%
(rango, 86%-100%) (rango, 93%-100%)
Mamaria 4.9% 0.6%
interna (rango, 0%-25.3%) (rango, 0%-4%)
Otras 0.6% 0%
(rango, 0%-8.4%)
visualizaciones del GC durante la gam-
magrafía puede alcanzar hasta el 10% 16.
En nuestra experiencia, el porcentaje de
no visualizaciones, en la fase de aplica-
ción, fue aproximadamente del 3%
(10/350). Decidimos no reinyectar otra
dosis y, a pesar de ello, localizamos el GC
durante la cirugía en 2 de estas 10 pacien-
tes. Existe la duda lícita, de que si se ha
administrado un trazador de forma intra-
tumoral o peritumoral, el administrar
otra dosis por vía subdérmica/subareolar
podrá obtener una mayor eficacia y loca-
lizar el GC que no se ha visualizado ante-
riormente. Este hecho, implica la vieja
diatriba de dónde debe realizarse la pun-
ción y si ésta es reflejo de la zona lesiona-
da. No obstante existen grupos que reali-
zan una técnica combinada peritumoral y
subareolar, denominada lymphoboost con
la que obtienen óptimos resultados en la
región axilar 17.
5. ¿CÓMO DEBEN ADQUIRIRSE LAS
IMÁGENES EN LA LINFOGAMMAGRAFÍA?
Los grupos que utilizan las vías de inyec-
ción superficiales realizan, en ocasiones,
estudios dinámicos (al igual que en el
melanoma) debido a la rapidez del drena-
je y que, al visualizar con bastante frecuen-
cia los canales linfáticos, permite distin-
guir los GC de los ganglios linfáticos
Periareolar/
Intratumoral
Subareolar
98.4% 92.0%
(rango, 94.2%-100%) (rango, 88%-96%)
0% 18.4%
(rango, 13%-43%)
0% 4.3%
(rango, 0%-33.1%)
 MEDICINA NUCLEAR Y GANGLIO CENTINELA 201

GC

Anterior
GC

Lateral izquierda

GC Oblicua anterior
izquierda

GC= ganglio centinela

Figura 2 Linfogammagrafía en tres proyecciones para facilitar la correcta localización del GC.

secundarios. En las administraciones por
vía profunda, prácticamente no se realizan
adquisiciones dinámicas, debido a la
mayor lentitud del drenaje. Por este moti-
vo se efectúan imágenes estáticas a tiem-
pos variables, según los diversos centros.
En el Hospital Clínic de Barcelona, reali-
zamos imágenes estáticas (180-300 s) a los
30 minutos y 2 horas después de la admi-
nistración del radiotrazador y, si no existe
migración, efectuamos controles a las 4-6
horas e incluso 18 horas después.
Habitualmente se coloca a la paciente en
posición en decúbito supino y se realizan
las proyecciones anterior y lateral (Figura
2). La proyección oblicua obliga a una
recolocación de la paciente y a veces al
desplazamiento de la mama, en pacientes
obesas, para evitar que la actividad oculte
los posibles GC. Este hecho es especial-
mente importante en las lesiones situadas
en el cuadrante súpero-externo. Por este
motivo, se plantean alternativas en el posi-
cionamiento de la paciente. El grupo
holandés del NKI, utiliza la proyección en
decúbito prono (mama colgante), en la que
se identifican con frecuencia GC intrama-
marios que con otras proyecciones son
muy difíciles de observar, a la vez que
ofrece una mayor separación entre la zona
de punción y la región axilar. En nuestro
centro realizamos una modificación en la
adquisición de las imágenes estáticas al
colocar a las pacientes, siempre que sea
posible, en bipedestación. Este hecho,
aumenta la distancia entre la zona de
inyección y la región axilar, a la vez que
facilita el posicionamiento de las proyec-
202 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
ciones realizadas (anterior, lateral, obli-
cua). En estos últimos 3 años se ha obser-
vado una mejora en las imágenes, pero
también debe tenerse en consideración
ciertas salvedades:
- La marcación externa cutánea final,
se realiza en decúbito (posición simi-
lar a la de la intervención quirúrgica).
- Cuando existe drenaje hacia la cade-
na mamaria interna, siempre debe
realizarse su marcación bajo gamma-
cámara y en decúbito, debido a que se
ha observado que existe una varia-
ción notable entre la marcación reali-
zada en decúbito y en bipedestación
(puede variar el GC en un espacio
intercostal).
6. ¿CUÁNTOS GC DEBEN EXTIRPARSE?
Idealmente debería ser uno, pero la mayo-
ría de series muestra que el número de GC
por paciente se aproxima a 2. No obstante,
existe una gran variabilidad y se han
publicado series con un rango de exéresis
de GC de 0 hasta 16. Uno de los factores
puede ser el tamaño de la partícula de
radiotrazador utilizado. Así, a mayor
tamaño menor probabilidad de un núme-
ro elevado de GC. Se han desarrollado
ciertos algoritmos prácticos para determi-
nar el límite de GC a extirpar. El más cono-
cido es la regla del 10% (adaptada del
melanoma) en el que se realiza la exéresis
de aquellos ganglios con una actividad
mayor del 10% del ganglio de mayor acti-
vidad.
Un estudio realizado en el Memorial
Sloan Kettering Cancer Center 18, demostró
que el 98% de los GC se localiza en los 3
primeros extirpados. Sin embargo, conclu-
yeron que no existía un límite superior en
cuanto a la exéresis de GC y que, en aras
de la morbilidad, debía valorarse indivi-
dualmente. Más recientemente, Duncan y
cols 19, demostraron que extirpar única-
mente el GC más activo podía producir un
error en el 35% de los casos y que si se
extirpaban 2 GC la exactitud del procedi-
miento era del 98,4%. Finalmente, el
grupo del estudio ALMANAC 20, analiza
sus resultados describiendo que se han
observado de 2 a 9 GC en el 65% de los
casos y que los factores asociados a esta
multiplicidad de ganglios son la edad
mayor de 50 años, un índice de masa cor-
poral reducido, localización del tumor en
los cuadrantes externos, la visualización
en la linfogammagrafía y un intervalo
entre la punción y la cirugía inferior a 12
horas.
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14
El papel de la cirugía
en el estudio del ganglio centinela
Juan M. San Román , José Díaz-Faes
1, 2 2

1 Fundación Jiménez Díaz. Madrid

2 Fundación de Estudios Mastológicos

CONTENIDOS: • Introducción • Indicaciones • Comentarios: Exploración del GC en pacientes

con axila negativa. El tamaño del tumor. La vía de administración del isótopo. ¿Cuál es el
número de ganglios centinela?. El problema de los falsos negativos. La problemática del
carcinoma intraductal. Contraindicaciones para el estudio del GC. Las recidivas axilares tras el
estudio negativo del GC. La exploración de la cadena mamaria interna. ¿Qué hacer cuando la
gammagrafía identifica un GC en la axila y en la mamaria interna o solamente en la mamaria
interna?
 EL PAPEL DE LA CIRUGÍA EN EL ESTUDIO DEL GANGLIO CENTINELA 207
INTRODUCCIÓN
La problemática del ganglio centinela (GC)
es, sin duda, el tema más actual de la ciru-
gía al servicio del tratamiento del cáncer
de mama. Raro es el mes en el que no apa-
recen en la literatura docenas de trabajos
sobre cualquiera de las especialidades que
concurren en este campo.
En el, tantas veces comentado por noso-
tros, camino de regreso del péndulo de la
cirugía al servicio de este tratamiento, el
GC representa un paso atrás más, y muy
importante. Ya no se trata de reducir el
campo quirúrgico de la propia glándula
sino que hemos comenzado a reducirlo en
la axila.
Pocas cosas están realmente claras y
consensuadas en este nuevo camino del
diagnóstico. Predominan las controver-
sias, pero no hay duda de que es una
realidad necesaria pese a sus lagunas y
puntos oscuros y creemos que ni pode-
mos ni debemos evitarla, aunque, como
todo en cirugía, con la suficiente pru-
dencia.
El origen de la técnica está claro y era
lógico. La evolución hacia un diagnóstico
más precoz del cáncer de mama (CM), era
evidente en la segunda mitad del siglo
pasado. El éxito de las campañas de criba-
do, la mayor concienciación y conocimien-
to de las pacientes y de las mujeres en
general y los avances de las técnicas de
diagnóstico radiológico, han conseguido
diagnósticos mucho más tempranos y en
ellos la mayoría de las axilas resultaban
negativas después del vaciamiento axilar
de los 3 niveles, tal como llevamos a cabo
siguiendo nuestro protocolo.
Sirva de ejemplo de la evolución del
estado de las axilas la Tabla 1, que recoge la
evolución de la frecuencia de axilas negati-
vas en nuestro Servicio de Cirugía de la
Mama de la Fundación Jiménez Díaz. En
ella vemos cómo, en la década de los
208 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
Tabla 1 Evolución de la frecuencia de las
axilas negativas en el Servicio de Cirugía
de Mama en la FJD
VACIAMIENTOS GANGLIONARES
Evolución de la frecuencia
de axilas negativas
• 1963 - 70 33,7%
• 1971 - 75 38,7%
• 1976 - 80 48,0%
• 1986 - 90 60%
En la actualidad
Consulta general 66,0%
Telefónica 74,0%
Biopsisas Rx 88,5%
sesenta, no eran más que el 33,7% y fueron
ascendiendo hasta el quinquenio 85-90 en
el que alcanzaron el 60%. Esta revisión fue
realizada en 1995 y los porcentajes llegaron
hasta el 90% en las lesiones no palpables,
procedentes de las campañas de screening.
En la búsqueda por el mundo científico
de métodos más inocuos para el diagnósti-
co del estado axilar, surgió la adaptación a
la mama de la técnica del GC, que había
comenzado a emplearse años atrás en el
melanoma. Llamamos GC al primer gan-
glio o ganglios que reciben el flujo linfático
procedente de la mama, el que tiene mayor
probabilidad de afectación metastática y
capacidad de predecir el estado ganglio-
nar. (Figura 1).
INDICACIONES
Las conclusiones, desde el punto de vista
quirúrgico, que se alcanzaron tras la
Reunión de Consenso sobre el GC llevada
a cabo en Valencia en 2001 1, entre las dife-
rentes especialidades que convergen en
este tema, fueron las siguientes:
- La exploración del GC se llevará a
cabo en pacientes clínicamente N0.
- El tamaño tumoral no debe exceder
los 2 cm.
- Se incluyen pacientes con carcinoma
intraductal extenso, de la variedad
comedo o de alto grado histológico.
- Se excluyen pacientes con quimiote-
rapia, radioterapia o cirugía previas;
gestantes y la multicentricidad.
- El isótopo puede administrarse peri-
tumoral o subareolar.
- Si el ganglio centinela se encuentra en
la cadena mamaria interna y es posi-
tivo, se llevará a cabo linfadenecto-
mía axilar.
COMENTARIOS
Exploración del GC en pacientes con
axila negativa
La indicación de llevar a cabo la explora-
ción del GC en pacientes con axila clínica-
mente negativa es lógica por encontrarse
entre ellas la mayoría de las mujeres en las
que puede evitarse el vaciamiento axilar y
hacer así a esta exploración rentable. Es
cierto que en la exploración clínica de la
axila todos encontramos casi una tercera
parte de falsos negativos y de falsos positi-
vos, pero apoyados además en el pequeño
tamaño del tumor y con el concurso de la
ecografía, este porcentaje disminuye nota-
blemente y hace a esta exploración más efi-
caz y con menos riesgos de GC falsos nega-
tivos.
En este sentido, una publicación del
Hospital Memorial de Nueva York 2, anali-
za la exploración a pacientes de dos tipos:
uno con axilas moderadamente sospecho-
sas y otro altamente sospechosas. Los fal-
sos negativos de la exploración clínica
alcanzaron el 41% (53% y 23%) y fueron
más frecuentes en razón del tamaño tumo-
ral (p = 0,002) y del alto grado histológico
(p = 0,002).
 EL PAPEL DE LA CIRUGÍA EN EL ESTUDIO DEL GANGLIO CENTINELA 209
Figura 1 Gammagrafía mostrando un GC axilar y otro accesorio.
El tamaño del tumor
Aunque en algunos protocolos estrictos,
sobre todo en los primeros años de puesta
en marcha de la técnica, el tamaño tumoral
no debía pasar de 2 cm, en la actualidad, la
mayoría, llega hasta los 3 cm. La razón está,
en primer lugar, en la rentabilidad de la téc-
nica. Desde la antigua experiencia de
Haagensen en 1971 3 sabemos cómo un
tumor hasta 3 cm, tiene un riesgo de afecta-
ción axilar del 30,5% y de 3 a 4 cm alcanza
el 46,7%. Merson y cols. 4, comunican en su
experiencia con GC, que en los T1 hay una
afectación del 21%, entre 2 y 3 cm del 48% y
en mas de 3 cm alcanza el 71%. Por otra
parte el tamaño tumoral es un factor de ries-
go estadísticamente significativo, en rela-
ción al número y frecuencia de falsos nega-
tivos, como lo recoge un estudio publicado
por la Universidad de Lousville 5, para
tumores de más de 25 mm. En los tumores
de mayor tamaño no es infrecuente el
incluir a estos pacientes en protocolos de
neoadyuvancia, dato recogido en nuestro
consenso entre las contraindicaciones.
La vía de administración del isótopo
La vía subareolar es la más utilizada; sin
embargo, hay que referir una comunica-
ción presentada en 2004, en la Reunión de
San Antonio, por el hospital Montefiore de
Nueva York, en la que, entre 145 biopsias
del GC, 111 de tumores externos y 34 inter-
nos, la gammagrafía y emigración del isó-
topo confirma vías de drenaje directo a la
axila en el 37 y 38%, respectivamente, sin
stop en la región subareolar, por lo que
210 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
Figura 2 Gammagrafía en la que se marcan
varios puntos calientes en región axilar. Se
extrajeron 4 ganglios que marcaban captación,
desapareciendo después ésta.
aconsejan la inyección peritumoral ó sub-
dérmica.
En cuanto a la vía profunda, en la litera-
tura se observan grandes diferencias en los
porcentajes de identificación del GC en la
cadena mamaria interna. En este sentido,
hay trabajos que comentan cómo la inyec-
ción del isótopo por debajo de la tumora-
ción, duplica y en muchos casos multiplica
sustancialmente, la presencia de un GC en
dicha cadena. Bevilaqua y cols 6 explican
cómo la razón estaría en la presencia del
plexo linfático subglandular, submamario,
que conecta la axila con la mamaria inter-
na y que sería la causa de que los tumores
profundos de la mama metastatizen en la
mamaria interna con más frecuencia que
los tumores más superficiales.
¿Cuál es el número de ganglios
centinela?
En la mayoría de las publicaciones se cita
normalmente la aparición de más de 1 gan-
glio; en general, oscilan entre 1 y 8 gan-
glios. Esto da lugar a un problema técnico
y es un dato decisivo de pronóstico y segu-
ridad de la exploración (Figura 2).
El problema es sin duda para los patólo-
gos que se encuentran en la necesidad de
efectuar un diagnóstico intraoperatorio de
varias adenopatías lo que alarga la inter-
vención y aumenta las complicaciones del
estudio. Por otra parte, es un dato funda-
mental como factor diagnóstico del estado
del resto de la axila, a la hora de considerar
la posibilidad de evitar el vaciamiento axi-
lar (VA), en algún grupo de pacientes con
GC positivo. Varios trabajos confirman
este concepto. Kennedy y cols 7, describen
cómo con 1 solo GC tienen 16,2% de falsos
negativos y extirpando varios, que en su
serie oscila de 1 a 5 (media de 2), el porcen-
taje es de 7,1%. Y más recientemente, una
amplia experiencia de Cardiff 8, confirma
los mismos resultados, oscilando los falsos
negativos de 10% con 1 GC a 1% con múl-
tiples (p = 0,10), influyendo factores como
la edad, la obesidad, la localización del
tumor y el intervalo transcurrido entre la
administración y la intervención, que ellos
aconsejan de menos de 12 horas.
El hecho de que cuando existe afectación
del GC, en el 50% de los casos es el único
afectado, hace pensar en la posibilidad de
hacer retroceder aún más el péndulo de la
cirugía en un intento de evitar el VA en
pacientes en las que el GC sea el único afec-
tado. En el meta-análisis llevado a cabo en la
Universidad de Michigan, en diciembre de
2003 9, los factores de riesgo de metástasis en
el resto de la axila son, en primer lugar, el
tamaño de las metástasis en el GC y el tama-
ño del tumor primario y seguidamente, la
invasión linfovascular, la extensión extra-
capsular y el número de GC positivos. Nos
y cols 10, del Instituto Curie, presentan resul-
tados similares en una serie de 800 pacien-
tes. Van Zee y cols 11, del Hospital Memorial
de Nueva York, en una amplia serie de
pacientes, han analizado el grado nuclear, la
invasión linfovascular, la multifocalidad, el
 EL PAPEL DE LA CIRUGÍA EN EL ESTUDIO DEL GANGLIO CENTINELA 211

Figura 3 Micrometástasis en un ganglio axilar con dos émbolos tumorales en dos linfáticos
subcapsulares. El resto de la axila, 18 adenopatías libres de patología. Metástasis única en la serie
de validación.

estado de los receptores estrogénicos, el En el momento actual, hay 3 ensayos en

número de GC y el número de los GC posi-
tivos, el tamaño tumoral y el método de
detección. Con todas estas variables, han
elaborado una escala con la que predicen el
estado del resto de la axila. Llama la aten-
ción que no incluyen el factor de riesgo más
aceptado en todos los trabajos: el tamaño de
las metástasis en el GC. La causa es el per-
manecer aún en debate la significación pro-
nóstica e incluso biológica de las microme-
tástasis (Figura 3). Viale y cols 12, en su serie
de 1.228 pacientes, encuentran significativos
el tamaño de las metástasis, el del tumor pri-
mario, el número de GC y la invasión peri-
tumoral, alcanzando un riesgo mínimo del
13% de afectación del resto de los ganglios
de la axila, por lo que aconsejan VA comple-
to si no es dentro de un ensayo clínico.
marcha: el ACOSOG Z0011, del American
College of Surgeons Oncologic Group, que
aleatoriza a observación o a VA a 1.900
pacientes después de un GC positivo; el
Almanac del College of Medicine University of
Walles que reunirá 1.300 pacientes con bra-
zos de aleatorización a VA o a radioterapia
axilar y el de la EORTC Breast Cancer Group
que aleatoriza 3.485 pacientes con GC
positivo a los mismos dos brazos.
El problema de los falsos negativos
Los falsos negativos obedecen fundamen-
talmente a dos causas: a la presencia de
micrometástasis ocultas y a la falta de la
experiencia en el desarrollo de la técnica.
212 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
El consenso español y el europeo coinciden
en que el porcentaje de identificación del
GC no debe de bajar del 95% y el porcenta-
je de falsos negativos no debe estar por
encima del 5%. Sin embargo, en la literatu-
ra encontramos con frecuencia cifras
mucho más altas, que en algunos casos
superan el 25%. En la Conferencia de
Consenso de Filadelfia 13 de 2001, las cifras
de falsos negativos oscilaron entre el 6,3%
y el 28,6% y en el 27th Annual San Antonio
Breast Cancer Symposium de 2004, Lyman 14,
comunica en un meta-análisis, en el que se
incluyen 69 ensayos con más de 8.000
pacientes, que los falsos negativos, oscilan
entre 0 y 29% con una media del 7%. En 11
trabajos del meta-análisis hay 0% de falsos
negativos y en 26 trabajos tienen falsos
negativos por encima del 10%. Los resulta-
dos preliminares del ensayo del NSABP-
B32 15, sobre 5.611 pacientes, comunican un
porcentaje de identificación del 97% y un
porcentaje de falsos negativos del 9,7%.
La problemática del carcinoma
intraductal
Por definición el carcinoma intraductal
(CDIS) no puede originar metástasis gan-
glionares. Sin embargo, en las lesiones
extensas, bien por un gran tamaño tumoral
o por una siembra de microcalcificaciones
extendidas por toda la mama, sobre todo
en casos de la variedad comedo o de alto
grado, sabemos que existe un pequeño
porcentaje de afectación axilar 16. En la ya
citada Reunión de San Antonio de 2004, los
responsables del Hospital Tenon de Paris
17, comunicaron su experiencia en afecta-
ción ganglionar en su serie de CDIS trata-
dos con diferentes abordajes quirúrgicos.
En total tienen una frecuencia de 3,8% en
103 casos de CDIS. En el Hospital M. D.
Anderson 18, han comunicado en una serie
de 388 casos con diagnóstico inicial de
CDIS, que 80 (20%) resultaron infiltrantes
en el estudio definitivo y refieren cómo el
riesgo de esta afectación está en relación
estadísticamente significativa con el tama-
ño tumoral (p = 0,001) y con el alto grado
histológico (p = 0,002) y, en menor grado
con la edad. De los 141 casos a los que
hicieron biopsia del GC, en relación con los
dos factores mencionados, 42 (30%) tenían
enfermedad invasiva en el estudio diferido
y 14 de ellos (10%) tuvieron GC positivo.
Hoy por hoy, la mayoría de los autores,
aconseja la biopsia del GC en pacientes con
CDIS de estas características. En nuestra
opinión, el estudio en estos casos, está
sobradamente justificado. Lo que se cues-
tiona más es el VA si el GC es positivo,
sobre todo si la lesión es una micrometás-
tasis.
Contraindicaciones para el estudio
del GC
• La multicentricidad. En principio
rechazamos estos pacientes para la
exploración del GC aunque podemos
comprobar en muchas ocasiones, tras
el VA, que la axila es negativa.
Layeeke y cols, de la Universidad de
Arkansas 9, comunican la utilización
de la vía subareolar para 40 pacientes
con tumores multicéntricos de distin-
to tipo histológico, en los que obser-
varon afectación del GC en el 63% de
los casos, comprobando que el GC
fue el único afectado en el 45% de los
casos. La sensibilidad fue del 100% y
no hubo falsos negativos.
• La cirugía previa. En un principio se
consideró que las maniobras quirúr-
gicas podrían alterar las vías linfáti-
cas de drenaje, e impedir o modificar
la emigración del isótopo ó del colo-
rante. Sin embargo, numerosas expe-
riencias han acabado con esta creen-
cia. Maza y cols 20, de la Universidad
de Berlín, utilizaron la vía subareolar
 EL PAPEL DE LA CIRUGÍA EN EL ESTUDIO DEL GANGLIO CENTINELA 213

Figura 4 Mamografías pre y post-neoadyuvancia. Respuesta radiológica completa en la glándula y

en la axila. En la segmentectomía solo hubo restos tumorales microscópicos, con márgenes
libres. En la axila 3 de 14 ganglios estudiados tenían metástasis.

en 147 pacientes a los que se había
realizado algún tipo de cirugía pre-
via. El drenaje a la axila homolateral
se confirmó en el 100% de los casos, lo
mismo que la identificación del GC y,
confirmando el mejor pronóstico de
estas pacientes, solo hubo afectación
del GC en 26 casos y únicamente 6
pacientes tenían afectación de más
ganglios.
• La quimioterapia previa. La exclusión
de pacientes que han sido sometidas a
neoadyuvancia para el estudio del
GC, es uno de los aspectos más con-
trovertidos y va a seguir siéndolo. Los
tumores que se someten a esta moda-
lidad de tratamiento son, en general,
mayores de 3 cm, casos en los que la
afectación axilar está presente en más
del 50% de los casos. Con el empleo
de taxanos, la respuesta favorable
(Figura 4) alcanza en ocasiones el 28%
de los casos 21. ¿Cómo se lleva a cabo
la regresión tumoral de las adenopatí-
as afectadas? ¿Sucede en sentido
inverso a su afectación? ¿El GC es el
último en normalizarse? Por el
momento no tenemos respuesta para
estas preguntas. La mayoría de traba-
jos publicados comunica una baja sen-
sibilidad del método para estas
pacientes y un alta tasa de falsos nega-
tivos. Los resultados publicados del
ensayo B-27 del NSABP 22, comunican
214 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
un porcentaje de identificación del
84%, con diferencias significativas
entre el colorante (78,1%) y el isótopo
(88,9%), —p<0.03—; el porcentaje de
falsos negativos fue del 10,7%. Con
estas cifras, creemos que, en el
momento actual, en estas pacientes,
debe realizarse el estudio del GC
antes de iniciarse la quimioterapia y
repetirla en el momento de la cirugía
definitiva, lo que redundaría en una
toma de decisión más correcta.
Las recidivas axilares tras el estudio
negativo del GC
La aparición de recaídas axilares es el testi-
monio más importante del fracaso de la
técnica de estudio del GC. La experiencia
más extensa en este aspecto ha sido publi-
cada por Naik y cols 23, del Hospital
Memorial de Nueva York, sobre una
amplia serie de 4.008 pacientes, aunque
con una mediana de seguimiento escaso
(31 meses). Para analizar las recidivas axi-
lares, dividen sus pacientes en cuatro gru-
pos. En el primero incluyen 326 pacientes a
las que con GC negativo realizan VA.
Naturalmente, no tienen recidivas axilares.
En el segundo (2.340 pacientes) no realizan
VA y tienen 3 recidivas axilares, lo que
representa el 0,12%. El tercer grupo (1.132
pacientes) con GC positivo, hacen VA y no
obstante aparecen 4 recidivas axilares
(0,35%). Y por último, en un cuarto grupo
de 210 pacientes con GC positivo, no reali-
zan disección axilar y en ellas aparecen 3
recidivas axilares (1,4%). Estos datos supo-
nen sin duda un avance al ensayo ACO-
SOG, actualmente en marcha, del que no
se tienen todavía resultados y tratan de
responder a los comentarios realizados
más arriba sobre la controversia de inten-
tar evitar el VA cuando el GC es positivo.
Analizan este cuarto grupo en el que han
realizado 149 tratamientos conservadores.
De este grupo han recibido radioterapia 53
pacientes y de éstas, 23 (43%) lo recibieron
solo sobre la mama y 30 (57%) recibieron
radioterapia también en la axila. En este
pequeño grupo no ha aparecido por el
momento ninguna recidiva axilar.
La exploración de la cadena mamaria
interna
En Octubre de 2004, presentábamos una
ponencia en la Reunión del Colegio
Internacional de Cirujanos celebrada en
Quito a la que dábamos el título: “¿Ha
resucitado la exploración de la mamaria
interna la técnica del ganglio centinela?” 24
y contestábamos que creemos que sí y que
esta misma pregunta se recogía como títu-
lo de dos publicaciones de la Universidad
de Chicago y del Instituto Holandés del
Cáncer 25, 26.
La llegada de los isótopos en la década
de los 90 para la exploración del GC, ha
hecho resurgir la controversia de su explo-
ración. En la gammagrafía de la mayoría
de las pacientes, aparece una emigración
del isótopo hacia los ganglios axilares,
pero en algunos casos aparece también un
claro foco de captación en la mamaria
interna (MI) y en unos pocos casos incluso
como único foco de captación (Figura 5).
¿Qué hacer entonces? Pues si queremos
lograr un diagnóstico real y cumplir los
objetivos de la clasificación correcta de
estas pacientes no tendremos otro remedio
que volver a explorar estos ganglios, con la
facilidad de necesitar tan solo la extirpa-
ción y análisis de una adenopatía sin nece-
sidad de disecar la totalidad de la cadena.
Esta exploración va a ocasionar una
serie de controversias. En primer lugar,
cambios en la clasificación. No hay que
olvidar que la MI seguía incluida en el
grupo N3 en la vieja clasificación TNM y
que en la última modificación del American
Joint Committee, no solo se mantiene su pre-
 EL PAPEL DE LA CIRUGÍA EN EL ESTUDIO DEL GANGLIO CENTINELA 215
Figura 5 Gammagrafía de una paciente con un único foco positivo de GC en la mamaria interna
en el 2º espacio intercostal.
sencia, sino incluso se hace hincapié explí-
cito en su afectación por estudio del GC,
matizando hasta la calidad de dicha afecta-
ción. Si queremos clasificar correctamente
estas pacientes no tendremos más remedio
que volver a explorar esta cadena.
En segundo lugar, cambios en el pronós-
tico y en el tratamiento. El GC axilar posi-
tivo convierte a las pacientes en N1, pero la
presencia de lesiones en la MI las convier-
te en IIIb y obliga a modificar la estrategia
de tratamiento 26, 27, 28.
El tercero de los cambios que podría
ocasionar es en la supervivencia, que es
uno de los temas más debatidos siempre
que se habla de la afectación en la MI. La
última comunicación al respecto de
Veronesi y su grupo 29, indica que, a los 30
años de seguimiento, no hay diferencias
significativas entre las pacientes a las que
se les practica la disección de la MI y las
que no. En nuestra opinión, las pacientes
que se incluyeron en su día en aquella serie
no tienen nada que ver con las que se
incluyen actualmente para la exploración
del GC, las de mejor pronóstico y las que
posiblemente pueda influir en ellas una
metástasis en un ganglio de la MI. Una
serie que coincide con nuestra experiencia
30, es la publicada por la Universidad de
Chicago 25, desde la investigación del GC,
que ofrece diferencias significativas a favor
de la exploración de la mamaria interna en
pacientes con axila positiva y tumores
grandes; en ambos casos, con p < 0.0001.
En las Tablas 2 y 3 se recoge la localiza-
ción del GC en la MI de diferentes series y
la escasa frecuencia con la que aparecen
metástasis en esta cadena con axila positi-
va y con axila negativa. Pacientes de este
tipo, en las que el pronóstico cambia de
una manera muy acusada, son escasísimas
216 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA

Tabla 2

FRECUENCIA DE LOCALIZACIÓN DEL G.C. EN M.I.

Jhonson (V-00) 10 / 80 (12,0%)
Carcoforo (VI-00) 27 / 143 (18,8%)
VanderEnt. (VII-01) 65 / 246 (25,0%)
Dupont (XII-01) 30 / 1.272 (2,4%)
Upponi (VIII-02) 12 / 62 (19,0%)
Tanis (IX-02) 105 / 59 (19,0%)
Galimberti (XI-02) 182 exploraciones
Esturgie (X-03) 130 exploraciones

Tabla 3

FRECUENCIA DE AFECTACIÓN DE LA M.I. CON AXILA NEGATIVA

Matástasis M.I. Axila — Axila +
Jhonson (V-00) 3
Carcoforo (VI-00) 20 4 16
VanderEnt. (VII-01) 11 3 8
Dupont (XII-01) 5 3 2
Galimberti (XI-02) 14 4 10
Esturgie (X-03) 22 9 13

y es difícil que pueda valorarse su signifi-
cación en estadísticas.
Los problemas de la técnica quirúrgica
para la exploración del GC en la cadena
MI, no deben ser la causa de su rechazo tal
como proponen Fabry y cols 31, que argu-
mentan una serie de razones que, desde
nuestro criterio, queremos refutar. En pri-
mer lugar, creemos que hoy día nadie
plantearía una disección de la MI como la
hacíamos hace años con un tratamiento
conservador y de cara al vaciamiento axi-
lar dependerá del diagnóstico del GC en la
axila. En segundo lugar, argumentar que
se trata de pocas pacientes las que se bene-
fician de la exploración, no responde a la
realidad y el porcentaje de éstas, en las que
se modifican los protocolos, alcanza a más
de una cuarta parte de los casos. En tercer
lugar: escasa sí, pero no nula repercusión
en la supervivencia. En series como la
nuestra, estas diferencias alcanzan sensi-
bilidad estadística. Creemos que para estas
pacientes el cambio del protocolo de trata-
miento es fundamental. La última de las
críticas que comenta este trabajo, es con la
que estamos más en desacuerdo. Habla de
alta morbilidad de la biopsia para-esternal.
Creemos que prácticamente no existe nin-
guna. Cuando hacíamos la disección de
toda la cadena podía lesionarse la pleura y
tampoco nos creaba problemas, se cerraba
con una malla de material acrílico y a lo
sumo se colocaba un tubo de aspiración
torácica. Nosotros cerrábamos la lesión
con un parche de la aponeurosis del recto
anterior que la teníamos en el campo ope-
ratorio y nunca tuvimos que poner tubo
 EL PAPEL DE LA CIRUGÍA EN EL ESTUDIO DEL GANGLIO CENTINELA 217

Figura 6 Exploración del GC en el 2º espacio intercostal. Incisión de 2 cm. Aparecen vena y

arteria con dos pequeñas adenopatías que se observaban en la gammagrafía.

Figura 7 Campo quirúrgico después de una segmentectomía SI. Exploración del GC en la cadena
mamaria interna. La pinza levanta vena y arteria y por dentro aparece una adenopatía grande que
se marcaba en la gammagrafía. No estaba afectada.
218 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
Figura 8 Dos pequeños émbolos tumorales en el seno de dos linfáticos subcapsulares de un
pequeño ganglio de la mamaria interna de los dos que se veían en la Fig. 6.
torácico. Las roturas eran pequeñas. Hoy,
en un único espacio intercostal, serían
mínimas, aun no nos ha sucedido y proba-
blemente bastaría con cerrar las fibras
musculares separadas del pectoral mayor.
La otra complicación sería la hemorragia
por lesión de la vena o arteria mamarias
internas. No es fácil lesionarlas. Los peque-
ños ganglios salen por disección roma y no
necesitamos ligar sus pequeños pedículos,
que ni los vemos y que se cierran espontá-
neamente. Y si se rompen los vasos mama-
rios, se ligan normalmente ó se coloca un
clip como en cualquier otra cirugía.
La técnica es muy cómoda. Si la exére-
sis del tumor se ha llevado a cabo en los
cuadrantes internos, no es necesaria otra
incisión y la hacemos en el mismo campo
operatorio, como cuando disecábamos la
cadena con nuestra técnica (Figura 6). Si la
intervención se ha efectuado en otro cua-
drante bastará una incisión de 2 cm, hori-
zontal, en el espacio intercostal que mar-
que la gammagrafía y solo quedará una
pequeña cicatriz. Desde la mastectomía,
sobra campo quirúrgico (Figura 7).
¿Qué hacer cuando la gammagrafía
identifica un GC en la axila y en la MI
o solamente en la MI?
Si aparecen marcadas las dos cadenas,
exploramos primero la axila y se extrae el
o los GC para estudio histológico intraope-
ratorio y decidir sobre la axila. Mientras
nos dan el diagnóstico hacemos la biopsia
del GC de la MI, que ya se estudia en dife-
 EL PAPEL DE LA CIRUGÍA EN EL ESTUDIO DEL GANGLIO CENTINELA 219
rido, pues su diagnóstico no va a modificar
la actitud quirúrgica y solo podría modifi-
car el tratamiento adyuvante (Figura 8).
El problema son los pocos casos en los
que solo se señala el punto caliente en la
MI. En este caso enviamos esta adenopatía
para estudio intraoperatorio. Tanto si es
positivo el diagnóstico, como si es negati-
vo, nos preocupa el que la falta de identifi-
cación del GC axilar en principio debe con-
dicionar la necesidad de un VA. En estos
casos hay que pensar que si son tumores
pequeños y axilas clínicas negativas tienen
poco riesgo de afectación, pero también
puede ocurrir que la carga tumoral de un
ganglio impida la entrada del colorante o
el isótopo, hecho que ha sido descrito. En
estos casos hacemos lo que nos parece más
prudente y previo consentimiento por si
hay que efectuar una segunda interven-
ción. Si el GC de la MI es negativo, a través
de una pequeña incisión, exploramos la
parte baja y externa de la axila para hacer
un muestreo (LOAD 32) y si éste fuera posi-
tivo, efectuamos un VA externo. Ambas
piezas, en los dos casos, se estudiarían en
diferido para decidir en función de los
datos histológicos definitivos de cada caso.
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15
Bases biológicas y farmacológicas
del dolor óseo metastásico
Isora Vidal Sernández, Iria Uhía Castro, Miguel González Barcia
Servicio de Farmacia
Hospital Clínico Universitario
Santiago de Compostela

CONTENIDOS: • Introducción • Fisiología ósea • Metástasis ósea: causas y consecuencias

• Mecanismos moleculares del dolor en el cáncer • Terapias en uso • Estrategias en estudio
 BASES BIOLÓGICAS Y FARMACOLÓGICAS DEL DOLOR ÓSEO METASTÁSICO 225
INTRODUCCIÓN
“El impacto negativo que el dolor de ori-
gen tumoral tiene en la calidad de vida no
debe ser infravalorado. Al mismo tiempo
que los avances en la detección y terapia
del cáncer están incrementando la espe-
ranza de vida de los pacientes con esta
enfermedad, hay un gran interés en mejo-
rar su calidad de vida. Para muchos
pacientes, el dolor es el primer signo de
cáncer y de un 30% a un 50% de todos los
pacientes experimentará dolor de modera-
do a severo. El cáncer puede causar dolor
en cualquier momento durante el curso de
la enfermedad, pero la frecuencia e intensi-
dad del dolor tienden a incrementarse en
los estadios avanzados. De hecho, del 75%
al 95% de los pacientes con cáncer metastá-
sico o un cáncer en estadio avanzado,
experimentará un significativo dolor indu-
cido por el tumor“ 1.
El hueso es el tercer órgano en impor-
tancia en desarrollo de metástasis, tras el
pulmón y el hígado 2. En el cáncer de
mama, el hueso es el segundo lugar más
común donde ocurren metástasis; de
hecho, el 90% de los pacientes que muere
por cáncer de mama tiene metástasis ósea.
Otros cánceres que comúnmente causan
metástasis óseas sintomáticas son el de
próstata, el de riñón, el de tiroides y el
mieloma múltiple.
El aumento de la esperanza de vida y de
la población, lleva a un incremento en el
número de casos de cáncer. Esto, acompa-
ñado de la mayor supervivencia del
paciente, incrementa la incidencia de lesio-
nes metastásicas óseas. Los pacientes con
metástasis ósea derivada de un cáncer de
mama tienen una media de supervivencia
de 2 años desde que presentan la primera
lesión ósea.
En la actualidad existen distintas alter-
nativas para el tratamiento del dolor
metastásico óseo, lo que indica que no se
ha llegado a ninguna realmente eficaz
(Tabla 1). Aunque la eliminación del dolor
consistiría en atacar el tumor primario, lo
que se usan son fármacos paliativos.
226 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
Tabla 1
Terapias actuales
Bisfosfonatos
Radioterapia
Quimioterapia y Hormonoterapia
Cirugía
Crioablación
1. FISIOLOGÍA ÓSEA
El tejido óseo es uno de los mayores del
organismo, con unas funciones claras:
- Servicio de soporte y protección de
las partes blandas.
- Sustento del movimiento mediante el
anclaje de los músculos.
- Reservorio de minerales.
- Almacén de la médula ósea.
Para ejercer todas estas funciones el
hueso debe mantener su calidad, concepto
en el que se integran tanto su grado de
mineralización como la microarquitectura
y la capacidad de restaurar las lesiones 3.
Los componentes extracelulares del
hueso están formados por una base mine-
ral sólida íntimamente unida a una
matriz orgánica, formada en un 90-95%
por colágeno tipo I. La porción no coláge-
na de la matriz orgánica contiene proteí-
nas procedentes del suero (albúmina y
glicoproteínas- "2-HS), proteínas con
ácido "-carboxilglutámico (AGL), la pro-
teína osteonectina, la fosfoproteína osteo-
pontina, sialoproteínas, tromboespondi-
na y otras proteínas no conocidas.
Algunas de estas proteínas pueden fun-
cionar iniciando la mineralización y pro-
moviendo la unión de la fase mineral a la
matriz. La fase mineral está formada por
calcio y fosfatos; se trata de una hidroxia-
patita escasamente cristalina. Al princi-
pio, la fase mineral del hueso se deposita
íntimamente unida a las fibrillas de colá-
Nuevas líneas de investigación
Inhibidores COX-2
Antagonistas RANK y RANKL. Agonistas
OPG
AMG 162
Antagonistas av!3 , Src y Catepsina K
Calcitonina
geno y se localiza específicamente en los
“intersticios” que dejan entre sí las fibri-
llas colágenas. Esta disposición estructu-
ral del mineral y la matriz origina un pro-
ducto o material bifásico muy adecuado
para resistir las fuerzas mecánicas.
Los osteoblastos sintetizan y secretan la
matriz orgánica. La mineralización de la
matriz, tanto en el hueso trabecular como
en las osteonas del hueso compacto cortical
(sistemas de Havers), comienza poco des-
pués de ser secretada (mineralización pri-
maria), pero no finaliza hasta algunas
semanas después (mineralización secunda-
ria). Los osteoblastos activos se caracteri-
zan por su localización y morfología, por
poseer una forma esquelética específica de
la fosfatasa alcalina, por disponer de recep-
tores para la PTH y la 1,25-dihidroxivitami-
na D y por su capacidad para sintetizar las
proteínas específicas de la matriz (como el
colágeno tipo I, la osteocalcina y la osteo-
pontina). Cuando un osteoblasto secreta la
matriz (que luego va a mineralizarse) acaba
convirtiéndose en un osteocito. Se cree que
los osteocitos son los mecanorreceptores
del hueso, que transmiten las señales a los
osteoblastos de superficie y a sus progeni-
tores a través de la red canalicular.
La resorción ósea la llevan a cabo princi-
palmente los osteoclastos, células multinu-
cleadas que se forman por fusión de las
células hematopoyéticas primitivas relacio-
nadas con la serie fagocítica mononuclear.
Se han identificado múltiples factores que
 BASES BIOLÓGICAS Y FARMACOLÓGICAS DEL DOLOR ÓSEO METASTÁSICO 227
regulan su desarrollo. El factor estimulante
de las colonias de macrófagos (M-CSF)
desempeña un papel esencial en las diver-
sas etapas de la vía que finalmente da lugar
a la fusión de las células progenitoras de los
osteoclastos para fomar los osteoclastos
multinucleados activos. El descubrimiento
de la vía de señales RANK proporciona
una nueva visión de los mecanismos que
relacionan el desarrollo de los osteoblastos
y osteclastos 4.
Equilibrio entre el depósito de hueso
y la absorción
Las tasas de depósito y de reabsorción de
hueso son iguales entre sí, de modo que la
masa ósea total permanece constante. Los
osteoclastos habitualmente se encuentran
en forma de masas pequeñas concentra-
das; cuando una de éstas comienza a desa-
rrollarse, suele fagocitar hueso durante
unas tres semanas, excavando un túnel. Al
cabo de este tiempo, los osteoclastos desa-
parecen y en lugar de ellos el túnel es inva-
dido por osteoblastos; entonces empieza a
desarrollarse hueso nuevo. El depósito de
hueso continúa durante varios meses y el
hueso nuevo se va depositando en sucesi-
vas capas concéntricas (lamelas), en las
superficies internas de la cavidad, hasta
que se llena el túnel. El depósito de hueso
nuevo cesa cuando empieza a invadir los
vasos sanguíneos que riegan el área. El
canal a través del cual transcurren esos
vasos, denominado conducto de Havers 5,
es lo único que queda de la cavidad origi-
nal. Cada nueva área de hueso depositada
de esta manera se denomina osteona 6.
Sistema de señales entre las células
óseas: RANK/RANKL/OPG
Las células del estroma osteoblástico están
esencialmente implicadas en la función y
diferenciación osteoclástica a través del
contacto célula-célula. Algunos estudios
demostraron la presencia de un factor en la
membrana de las células osteoblásticas,
miembro de la superfamilia de ligandos
del TNF: el RANKL (ligando del receptor
del activador del factor nuclear kappa B).
Su producción es máxima en las células
indiferenciadas del estroma y se reduce a
medida que madura el fenotipo osteoblás-
tico. Estimula la diferenciación, supervi-
vencia y fusión de las células precursoras
de osteoclastos, activa los osteoclastos
maduros y prolonga su vida útil. Como
resultado, permite la expansión de la masa
osteclástica activa capaz de formar sitios
de resorción ósea.
Los efectos del RANKL están mediados
por su unión a un receptor muy específico:
el RANK, al cual activan. Es una proteína
transmembrana tipo II expresada por los
osteoclastos. La unión del RANK (receptor
del activador del factor kappa B) con su
ligando (RANKL) induce la activación de
una cascada de acontecimientos intracelu-
lares que llevan a la diferenciación y acti-
vación de los osteoclastos.
Se ha logrado identificar una proteína
que inhibe el desarrollo de los osteoclastos:
la OPG (osteoprotegerina, factor inhibidor
de la osteoclastogénesis), también miem-
bro de la superfamilia de receptores del
TNF, que funciona como un factor soluble
segregado por los osteoblastos. Actúa
como receptor señuelo uniéndose al
RANKL y, neutralizándolo, ocupa e impi-
de su unión con el RANK. Inhibe la dife-
renciación, supervivencia y fusión de los
precursores de osteoclastos, bloquea la
activación de los osteoclastos maduros e
induce a su apoptosis.
En resumen, para diferenciarse y
madurar, las células de estirpe osteoclásti-
ca deben tener contacto directo con los
osteoblastos, interrelación mediante la
unión de un receptor a su ligando presen-
tes en las respectivas membranas. Si hay
228 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
Figura 1 Osteoclastogénesis. Desarrollo esquemático de la diferenciación del precursor de
células hematopoyéticas en.osteoclastos maduros.
Tomada de William J. Boyle 9.
suficiente OPG en el medio, se unirá al
RANKL de los osteoblastos impidiendo
su interacción con el RANK de los precur-
sores osteoclásticos, lo que frenará el pro-
ceso de funcionalización osteoclástica
(Figura 1) 7.
RANKL: EL LIGANDO
Es un polipéptido de 317 aminoácidos. Su
mayor producción tiene lugar en las célu-
las estromales de la médula ósea, osteo-
blastos, condrocitos, células del mesénqui-
ma, periostio, osteoclastos, células endote-
liales y células T. El gen promotor de
RANKL contiene elementos que respon-
den a glucocorticoides, a vitamina D y al
factor esencial de transcripción osteoblásti-
ca (cbfa-1).
RANK: EL RECEPTOR
Es una proteína transmembrana de 616
aminoácidos; su expresión está limitada a
los osteoclastos, células B y T, células den-
dríticas y fibroblastos. La expresión de
RANK sobre células osteoclásticas es esta-
ble y con una pequeña regulación por
agentes osteotrópicos, a diferencia del
RANKL y de la OPG que están regulados
por múltiples factores.
OPG: EL RECEPTOR SEÑUELO
Es un propéptido de 401 aminoácidos. A dife-
rencia del RANKL y el RANK, cuya expre-
sión es restringida, la OPG es expresada en
altas concentraciones por una variedad de
tejidos y tipos de células. En el hueso, la OPG
 BASES BIOLÓGICAS Y FARMACOLÓGICAS DEL DOLOR ÓSEO METASTÁSICO 229
Figura 2 Rutas de señalización de RANK en osteoclastos.
Tomada de William J. Boyle 9.
es principalmente producida por células de
la línea osteoblástica, con aumento de la pro-
ducción en células más diferenciadas.
Cascada intracelular: descripción
La activación de RANK por su ligando
(RANKL) conduce a:
- La expresión de genes específicos de
osteoclastos durante la diferencia-
ción.
- La activación de la resorción por osteo-
clastos maduros.
- La supervivencia y participación en
nuevos lugares alrededor del hueso
degradado (Figura 2).
El sistema RANK-RANKL está mediado
por factores citoplasmáticos que activan las
rutas de señalización que controlan funcio-
nes variadas. Al menos existen cinco casca-
das de señalización distintas mediadas por
proteín-quinasas, que se inducen durante
la osteoclastogénesis y la activación:
- Ruta del inhibidor de la quinasa ÎB
(IKK).
- Ruta de la quinasa c-jun N-terminal
(JNK).
- Ruta del p38.
- Ruta del ERK (extracellular signal-
regulated kinase).
- Ruta del Src.
El paso clave, inicial, en la señalización
a través de RANK es la unión de factores
citoplasmáticos asociados a TNFR, o
TRAFS, a dominios específicos de RANK.
Se ha demostrado que existe unión de
TRAF2, 5 y 6 a RANK. TRAF6 actúa como
un interruptor de la cascada proteica que
conduce a la diferenciación y activación.
La proteína p62 se une a TRAF6, jugando
un papel importante en la osteoclastogéne-
sis e induciendo el remodelado óseo. En
respuesta a varios estímulos, p62 interaccio-
na directamente con TRAF6, lo cual es esen-
cial en los mecanismos de señalización que
conducen a la activación del NF-#B en célu-
las estimuladas por RANKL, IL1 o NGF 8.
230 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
Las dos rutas más estudiadas son la acti-
vación de factores de transcripción NF-#B
y el activador de proteína 1 (AP-1), cuyas
actividades se inducen de forma rápida
con la unión del ligando. La activación de
estos factores de transcripción puede ser
inducida por cascadas de señalización
mediadas por proteín-quinasas, incluyen-
do IKK1/2 (NF-#B) y JNK1 (AP-1).
La proteín-quinasa p38 también partici-
pa en la cascada de señales inducida por
RANK y aparentemente se activa median-
te la fosforilación de la MKK6. La estimu-
lación de p38 provoca la activación del
regulador transcripcional mi/Mitf, que
controla la expresión de los genes que
codifican a las enzimas litícas TRAP (fosfa-
tasa ácida tartrato resistente) y CATK
(catepsina K). Mi/Mift, CATK y TRAP
también se necesitan para la activación de
los osteoclastos, lo que indica la importan-
cia de p38.
La quinasa ERK-1 también es activada
por RANK, y parece que se regula median-
te la activación de MEK1. Los inhibidores
de ERK (PD98059 y U0126) potencian la
diferenciación osteoclástica inducida por
RANKL, lo que sugiere que la ruta ERK
está implicada en la regulación negativa de
la osteoclastogénesis.
La proteína Src, que es necesaria para la
activación osteoclástica, también se une a
TRAF6, de este modo media la señaliza-
ción a través de la quinasa PI(3)K (3-OH
fosfatidil inositol quinasa) y de la AKT
(serina/treonina proteín-quinasa). Ambas
inducen la supervivencia celular, reorde-
namientos del citoesqueleto y la motilidad.
La quinasa lipídica SHIP regula negativa-
mente a PI(3)K (la deficiencia de SHIP en
ratones genera osteoporosis). La rapamici-
na, una pequeña molécula inhibidora de
mTOR (FRAP), que es un sustrato de AKT,
aumenta la osteoclastogénesis in vitro.
La señalización de RANK culmina en el
cambio de los patrones de expresión géni-
ca que caracterizan la activación osteoclás-
tica. Varios grupos han empleado ensayos
de expresión génica para cartografiar estos
cambios en cultivos celulares. Un descu-
brimiento importante es la trascendente
regulación al alta del factor nuclear de
células T activadas (NFAT)-2, un factor
transcripcional regulador de calcineurina
y calcio. De forma similar, el factor nucleo-
proteico Myc se induce durante la diferen-
ciación, y su actividad es necesaria para la
osteoclastogénesis in vitro. No está clara
cuál de la(s) ruta(s) de señalización condu-
ce a la activación de NFAT2 y Myc, aunque
la activación de NAFT2 se bloquea con
inhibidores de la calcineurina, ciclosporina
A y FK506 9.
Modulación de la osteoclastogénesis
inducida por RANK
Hay varios ámbitos de control de la casca-
da de RANK que aumentan o disminuyen
la osteoclastogénesis o la activación a la
que conduce RANKL. La activación de
receptores de superficie en los osteoclastos
para IL-1, c-Fms, TNF-", PFE2 y TGF-!
potencia la osteoclastogénesis in vitro y
puede estimular la resorción ósea in vivo.
La cascada de RANK está controlada nega-
tivamente por OPG in vitro e in vivo.
Además, los inhibidores químicos de
MEK1 y de mTOR conducen a un incre-
mento de la osteoclastogénesis in vitro, lo
que sugiere que la activación de las rutas
de Erk y Src puede también regular negati-
vamente la osteoclastogénesis. También
hay evidencias de retroalimentación nega-
tiva, que detiene la cascada de RANK una
vez está activada. La inducción de la oste-
oclastogénesis por RANK, conduce a la
inducción de IFN-!, que regula a la baja la
expresión de c-fos (un factor crítico
envuelto en el desarrollo osteoclástico). La
unión del IFN-$ a su receptor, conduce a la
degradación de TRAF6 y puede tener un
efecto inhibitorio en la osteoclastogénesis
 BASES BIOLÓGICAS Y FARMACOLÓGICAS DEL DOLOR ÓSEO METASTÁSICO 231
in vitro. Este resultado es sorprendente, ya
que el IFN es un fármaco aprobado para el
tratamiento de la osteopetrosis, donde su
efecto es aumentar la resorción ósea.
También se ha visto recientemente que la
citoquina IL4 regula negativamente la
osteoclastogénesis. Finalmente, la unión
de la calcitonina a su receptor también
inhibe la activación osteoclástica, aunque
su mecanismo de acción no está muy claro.
Control hormonal de la resorción ósea
Ciertas hormonas, citoquinas y factores
humorales producidos en órganos distan-
tes, también pueden influir en la densi-
dad ósea y en la homeostasis del calcio,
induciendo localmente la expresión de
RANKL en las células óseas. La mayoría
de las hormonas calciotrópicas y las cito-
quinas pro-resortivas regulan positiva-
mente la expresión del RNAm del
RANKL en osteoblastos. La OPG puede
inhibir la formación de osteoclastos y la
resorción ósea inducida por tratamiento con
factores calciotrópicos. La activación de las
células T incrementa la osteoclastogénesis y
la resorción ósea, lo que sugiere que los esta-
dos inflamatorios agudos y crónicos y cier-
tas leucemias contribuyen a la pérdida pato-
lógica de hueso. Los factores humorales que
disminuyen la resorción ósea e incrementan
la densidad, como los estrógenos, aumentan
la expresión de OPG y/o disminuyen la
expresión de RANKL. Recientemente, la
citoquina trombopoyetina, que regula el
nivel de plaquetas, se ha visto implicada en
la inducción de la expresión de OPG en ani-
males, lo que conduce a unos aumentos
anormales en la densidad ósea.
Metabolismo del calcio
La homeostasis del calcio se encuentra
regulada por un sistema de señales hormo-
nales que a su vez está regulado por facto-
res locales óseos los cuales mantienen un
equilibrio:
- La paratohormona (PTH) es secreta-
da por las glándulas paratiroideas.
Esta hormona aumenta la resorción
ósea, la reabsorción tubular renal de
calcio y su reabsorción intestinal, ya
que estimula la síntesis renal de 1,25-
vitamina D; por lo tanto aumenta la
calcemia.
- La vitamina D es producida princi-
palmente en la piel, donde se sinteti-
za por acción de la luz solar sobre el
7-dehidrocolesterol. Debe transfor-
marse en 1,25-vitamina D para ejercer
actividad biológica, paso que tiene
lugar principalmente en el riñón por
estímulo de la PTH. Produce un
aumento en la absorción intestinal de
calcio, manteniendo los niveles nor-
males de calcemia y contribuyendo a
la normal mineralización del hueso.
- La calcitonina es una hormona secre-
tada por las células C del tiroides. Su
secreción es estimulada por varios
factores, entre ellos el aumento de la
calcemia. Sus efectos predominantes
son el descenso de la resorción ósea y
de la reabsorción tubular de calcio.
Otras hormonas actúan sobre el metabo-
lismo del calcio y el hueso, como los este-
roides gonadales y suprarrenales, la tiroxi-
na, la insulina y la hormona de crecimien-
to, aunque, a diferencia de las hormonas
calciotropas, su secreción no depende
principalmente de la concentración extra-
celular de calcio 7.
2. METÁSTASIS ÓSEA: CAUSAS Y
CONSECUENCIAS
Los pacientes con cáncer de mama ó prós-
tata avanzado, casi siempre desarrollan
metástasis ósea, de modo que, en pacientes
que son originalmente diagnosticados de
232 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
alguno de estos cánceres, existe una carga
tumoral en el hueso superior a la del tumor
primario en el momento de la muerte.
Las metástasis óseas normalmente
están asociadas a dolor óseo severo, que
puede ser intratable. Los mecanismos res-
ponsables de este dolor parecen ser una
consecuencia de la osteolisis (rotura ósea).
La osteolisis también se acompaña de fra-
gilidad ósea incrementada y frecuente-
mente se sufren fracturas patológicas
como consecuencia de la metástasis. Otras
consecuencias de la metástasis ósea son:
anemia, leucopenia, deformación ósea,
hipercalcemia y síndromes de compresión
nerviosa.
Tradicionalmente se habla de metásta-
sis osteolíticas u osteoblásticas. Sus agen-
tes causales totalmente diferentes. Las
metástasis osteolíticas se piensa que
están causadas por factores activadores
de osteoclastos (el más importante podría
ser el PTH-rp, péptido relacionado con la
hormona paratiroidea) los cuales son
secretados por las células tumorales en el
microambiente óseo. Las metástasis osteo-
blásticas se cree que están causadas por
factores producidos por células cancero-
sas que estimulan la proliferación osteo-
blástica, la diferenciación y la formación
de hueso. Es importante conocer que
muchos pacientes tienen metástasis óseas
con ambos componentes 10.
Lesiones osteolíticas y osteoblásticas
En el cáncer de mama las metástasis óseas
son predominantemente osteolíticas. Esta
osteolisis es causada por la estimulación
osteoclástica, no por el efecto directo de las
células cancerosas sobre el hueso. Aunque
la lesión dominante es lítica y destructiva,
también hay una respuesta local de forma-
ción de hueso, que presumiblemente es un
intento de reparación ósea. Este incremen-
to en la formación de hueso, en pacientes
con lesiones osteolíticas, se refleja en un
aumento de los niveles de fosfatasa alcali-
na (marcador de actividad osteoblástica).
Sin embargo, a pesar de este incremento
local en la formación de hueso, el efecto
predominante es osteolítico.
Recientemente se han hecho estudios
sobre el curso del desarrollo de metástasis
osteoblásticas en cáncer de mama humano.
En ellos se ha observado que los tumores
metastáticos son inicialmente osteolíticos.
Esta actividad lítica, se ve seguida de una
ola de formación ósea, durante la cual la
actividad osteclástica se reduce. Los meca-
nismos moleculares exactos no se conocen.
Estos estudios tienen implicaciones impor-
tantes en lo referente a estrategias terapéu-
ticas. Los tratamientos dirigidos a inhibir
la resorción ósea, como los bisfosfonatos,
podrían ser efectivos no sólo en lesiones
que son primariamente osteolíticas, sino
también tratando las metástasis osteoblás-
ticas (si la respuesta osteoblástica es
dependiente de la actividad osteoclástica
previa).
Fisiopatología
Las células del tumor primario invaden el
tejido normal circundante mediante la pro-
ducción de enzimas proteolíticas que
penetran en la circulación. Las células lle-
gan a lugares distantes. Muchas no sobre-
viven a los mecanismos normales de
defensa del organismo en las fases inicia-
les. Las células que sobreviven pueden
penetrar en los sinusoides de la médula y
se posicionan de modo adecuado para for-
mar un foco metastásico. Para que esto
ocurra, las células cancerosas deben poseer
ciertas propiedades:
- Tener la capacidad de migrar a través
de la pared sinusoidal.
- Invadir el estroma medular.
- Generar su propio suministro de san-
gre.
 BASES BIOLÓGICAS Y FARMACOLÓGICAS DEL DOLOR ÓSEO METASTÁSICO 233
- Viajar a la superficie ósea. En este
lugar estimulan la actividad de los
osteoclastos u osteoblastos, determi-
nando si la subsiguiente metástasis
será osteolítica u osteoblástica
En cada uno de estos pasos hay interac-
ciones moleculares importantes entre las
células tumorales y las sanas, siendo cada
uno de aquellos una potencial diana para
el desarrollo de fármacos 10.
Mecanismos de la metástasis
osteolítica
En el cáncer de mama metastásico humano,
el péptido PTHrp es el principal mediador
de la activación osteoclástica: las células
cancerígenas osteolíticas de este tumor
expresan PTHrp in vivo. La expresión de
PTHrp es mayor cuando las células tumo-
rales están en el hueso que cuando están en
tejidos blandos como la mama. Esto indica
que PTHrp es un mediador específico de
osteolisis en el cáncer de mama metastási-
co. Algunos estudios clínicos y preclínicos
asocian la producción de PTHrp con un
mayor potencial metastásico. Esto podría
deberse a que las células tumorales que
expresan niveles altos de PTHrp son selec-
cionadas por su habilidad para metastati-
zar en el hueso o que el microambiente
óseo incrementa la expresión de PTHrp a
partir de las células tumorales allí existen-
tes. Este incremento de expresión de
PTHrp no es el único cambio fenotípico
que ocurre en estas células. También se han
asociado con metástasis ósea, mutaciones
en genes que codifican receptores estrogé-
nicos mutantes, IL8 y el receptor de PTH.
La osteolisis presente en las metástasis
del cáncer de mama parece ser bloqueada
por anticuerpos anti-PTHrp. Además, se
ha visto que los compuestos que disminu-
yen específicamente la expresión de
PTHrp disminuyen la osteolisis causada
por células tumorales de mama in vivo 10.
Mecanismos de la metástasis
osteoblástica
La endotelina-1 estimula la formación de
hueso y la proliferación de osteoblastos en
cultivos de células óseas. Este factor está
aumentado en la circulación de los pacien-
tes con metástasis osteoblásticas y cáncer
de próstata, y también es expresado por
líneas celulares de cáncer de mama que
causan metástasis osteoblásticas. La proli-
feración osteoblástica y la metástasis ósea
se ven inhibidas in vivo por los antagonis-
tas del receptor de endotelina A.
El microambiente óseo
Una razón por la cual algunos cánceres tie-
nen tanta avidez por el hueso podría ser
que la mayoría de las células tumorales cir-
culantes pasan a través de la médula ósea
como consecuencia de su vascularización.
Sin embargo, hay otros órganos muy vascu-
larizados en los cuales las células tumorales
raramente metastatizan, por tanto es proba-
ble que el ambiente del hueso proporcione
un lugar particularmente fértil para el creci-
miento y el comportamiento agresivo de las
células tumorales que llegan a él.
Ahora se empiezan a conocer algunos
mecanismos moleculares de metástasis
ósea por células de cáncer de mama. Estas
células, cuando están presentes en el
microambiente óseo, producen PTHrp lo
que conduce a resorción ósea osteoclástica.
Consecuentemente, se liberan desde el
hueso factores de crecimiento activos que
causan la proliferación de estas células
cancerosas. Esto, a su vez, estimula una
mayor producción de PTHrp, lo que causa
más pérdida ósea. Algunos estudios
demuestran que el IGF1, liberado durante
la resorción ósea, también puede inducir la
proliferación de células tumorales en simi-
lares circunstancias. De esta manera, se
establece un círculo vicioso entre las célu-
234 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
las tumorales y el hueso: el hueso que ha
sufrido resorción libera TGF ! e IGF1, por
tanto estimula la proliferación de las célu-
las tumorales y así mayor liberación de
PTHrp, el cual, a su vez, causa mayor
resorción ósea, liberación de factores de
crecimiento, y la subsiguiente liberación
de PTHrp desde el hueso que ha sufrido
resorción. El concepto del círculo vicioso
altera la aproximación al tratamiento de
las metástasis óseas, porque significa que
los inhibidores de la osteolisis podrían
también disminuir la presión del tumor
óseo 10.
Hipercalcemia
Es una complicación importante de la
metástasis osteolítica. Es relativamente fre-
cuente en pacientes con una extensa des-
trucción ósea, y es particularmente común
en cáncer de mama, pulmón, riñón, ovario
y páncreas, así como en el mieloma. Es
peligrosa para el paciente y debe ser trata-
da de forma contundente.
En la mayoría de los pacientes con cán-
cer, la hipercalcemia se debe a la producción
de PTHrp por el tumor. El PTHrp actúa en
los receptores PTH causando un aumento
en la resorción ósea y en la reabsorción
tubular renal de calcio. La destrucción ósea
es una causa importante de hipercalcemia,
pero la contribución de los mecanismos
renales ha sido subestimada 10.
Linfangiogénesis y metástasis
El paso de la célula tumoral hacia los gan-
glios linfáticos regionales es crucial en la
progresión del cáncer. La detección de
células tumorales en los gamglios linfáti-
cos es indicativa de la expansión del tumor
y se usa en la clínica como una herramien-
ta pronóstica y una guía para la terapia.
Sin embargo, los mecanismos moleculares
que controlan la expansión del cáncer a
estos ganglios son poco conocidos.
La proliferación de nuevos vasos linfáti-
cos (linfangiogénesis) es controlada en
parte por miembros de la familia del factor
de crecimiento vascular endotelial VEGFC
y VEGFD y su receptor en el endotelio lin-
fático, VEGFR3. Estos factores de creci-
miento son sintetizados como propéptidos
que son activados por proteolisis para for-
mar ligandos de alta afinidad que activan
VEGFR3 y estimulan la linfangiogénesis.
La identificación reciente de marcadores
moleculares que diferencian entre el endo-
telio linfático y el sanguíneo, ha permitido
el estudio de la formación de los vasos lin-
fáticos en modelos experimentales y en
tumores humanos. Estudios experimenta-
les con VEGFC y VEGFD han demostrado
que pueden inducir la linfangiogénesis
tumoral y la metástasis directa a los vasos y
ganglios linfáticos. En contraposición, los
factores angiogénicos actúan aumentando
el crecimiento de los tumores promoviendo
un mayor aporte de vasos sanguíneos.
La inhibición de la linfangiogénesis
tumoral, usando agentes inhibidores diri-
gidos a VEGFC, VEGFD o su receptor
VEGFR3 (como por ejemplo inhibidores de
la tirosín-quinasa y anticuerpos monoclo-
nales) puede ser útil para el tratamiento
antimetastásico de cáncer 11.
3. MECANISMOS MOLECULARES DEL
DOLOR EN EL CÁNCER
La información sensorial de los tejidos
periféricos es transmitida a la médula ósea
y al cerebro por neuronas sensoriales afe-
rentes. Las neuronas sensoriales especiali-
zadas, conocidas como nociceptores,
detectan y convierten los estímulos
medioambientales que son percibidos
como dolorosos en señales electroquími-
cas que son transmitidas al sistema ner-
vioso central.
 BASES BIOLÓGICAS Y FARMACOLÓGICAS DEL DOLOR ÓSEO METASTÁSICO 235
Un tumor está compuesto de muchos
tipos celulares distintos, incluyendo célu-
las del sistema inmune (como macrófagos,
neutrófilos y células T). Estas células secre-
tan varios factores que sensibilizan o exci-
tan directamente a las neuronas aferentes,
ya que éstas poseen receptores para
muchos de estos factores. Algunos ejem-
plos de factores son: prostaglandinas,
TNF- ", endotelinas, IL-1 y IL-6, factor de
crecimiento epidérmico, TGF- ! y factor de
crecimiento derivado de plaquetas.
Las prostaglandinas están implicadas en
la sensibilización y/o excitación directa de
los nociceptores a través de la unión a
varios receptores prostanoides presentes
en estos. Las células cancerígenas y los
macrófagos asociados a tumor, expresan
niveles altos de COX-2, lo que conduce a
una alta producción de prostaglandinas.
Las endotelinas (1, 2 y 3) son una familia
de péptidos vasoactivos que se expresan en
altos niveles por varios tipos de tumores.
Estudios clínicos han confirmado una corre-
lación entre la severidad del dolor y los
niveles plasmáticos de endotelina en
pacientes de cáncer de próstata. Las endote-
linas pueden contribuir al dolor por sensibi-
lización directa o estimulación de los noci-
ceptores, ya que un subgrupo de pequeñas
neuronas aferentes no mielinizadas expresa
receptores para endotelina A. Como las
prostaglandinas, las endotelinas produci-
das por células cancerígenas puede que
participen en la angiogénesis y el crecimien-
to tumoral. Éstos descubrimientos indican
que los antagonistas de endotelinas podrían
ser útiles no sólo en el tratamiento del dolor
por cáncer, sino también reduciendo el cre-
cimiento tumoral y la metástasis 1.
Acidosis inducida por el tumor
El pH intracelular y extracelular de los
tumores sólidos es más bajo que el que
rodea al tejido sano. Esta acidosis local es
un marcador de daño tisular. Hay varios
mecanismos por los cuales los tumores
pueden causar una disminución en el pH.
A la vez que las células inflamatorias inva-
den el tejido neoplásico, liberan protones
que generan una acidosis local. El alto
nivel de apoptosis que ocurre en el área
tumoral también contribuye a la acidosis,
ya que las células apoptóticas liberan iones
intracelulares para crear un ambiente
ácido. Esta caída del pH puede activar la
señalización a través de canales iónicos
sensibles a la acidez (ASIC) presentes en
los nociceptores.
Tanto los tumores osteolíticos como los
osteoblásticos se caracterizan por la prolife-
ración e hipertrofia de los osteoclastos. Estos
mantienen un ambiente extracelular de bajo
pH (4.0-5.0) necesario para la función resor-
tiva. Las neuronas sensoriales con canales
sensibles a la acidez son despolarizadas y
transmiten señales dolorosas a la médula
ósea cuando son expuestas a este ambiente
acidulado producido por los osteoclastos.
Los antagonistas de VR1 o ASIC podrí-
an ser útiles en la reducción del dolor en
pacientes con tumores blandos u óseos
(mediante el bloqueo de la excitación de
estos canales sensibles a la acidez). En la
actualidad este tipo de antagonistas está
en estudio 1.
Distensión de las fibras sensoriales
inducida por el tumor
Los tumores no están muy inervados por
neuronas sensoriales. Sin embargo, su creci-
miento rápido, frecuentemente, daña a los
nervios, causando lesión mecánica, compre-
sión, isquemia o proteolisis directa. Las
enzimas proteolíticas producidas por el
tumor también pueden dañar las fibras sen-
soriales y simpáticas causando dolor neuro-
pático. Aunque no se comprenden en pro-
fundidad los mecanismos por los que éste
se genera, han sido útiles varias terapias
236 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
para su control; por ejemplo, la gabapentina
(que fue inicialmente desarrollada como un
anticonvulsivante, cuyo mecanismo de
acción es desconocido) es efectiva en el tra-
tamiento de varias formas de dolor neuro-
pático y podría ser útil en el tratamiento de
dolor neuropático de origen tumoral.
Existen evidencias de que las células
tumorales pueden generar dolor por sí mis-
mas. Los mecanismos potenciales por los
que algunos agentes quimioterápicos
(como el paclitaxel y la vincristina) causan
neuropatía periférica, incluyen su habili-
dad para alterar la función de la tubulina.
La polimerización de la tubulina es necesa-
ria para el transporte axonal de factores tró-
ficos y las drogas que interfieren con este
proceso pueden causar la degeneración de
neuronas sensoriales y la liberación de cito-
quinas proinflamatorias que sensibilizan
directamente a los nociceptores aferentes 1.
Sensibilización central en el dolor por
cáncer
Estudios en ratones sobre el dolor óseo
provocado por cáncer han demostrado la
existencia de una reorganización neuro-
química extensa en los segmentos de la
médula ósea que reciben impulsos nervio-
sos de las neuronas aferentes que inervan
el hueso afectado por el tumor. Esta reor-
ganización incluye hipertrofia de los astro-
citos que se acompaña de una disminución
en la expresión de transportadores recap-
tadores de glutamato. Esto tiene como con-
secuencia un aumento en los niveles de
este neurotransmisor que produce excita-
ción y toxicidad concomitante en el siste-
ma nervioso central. También se observó
en la médula ósea de los animales con
tumor, la regulación al alta del péptido
pro-hiperalgésico dinorfina. La expresión
medular de dinorfina, que es un miembro
pro-nociceptivo de la familia opioide, se ha
observado en modelos animales con tumo-
res. Como resultado, las neuronas de la
médula ósea, que normalmente serían acti-
vadas sólo por estímulos nocivos, son esti-
muladas y lo son por estímulos normal-
mente no nocivos (a este tipo de dolor se le
conoce como alodinia). Por tanto, el dolor
por cáncer induce y es, por lo menos par-
cialmente, mantenido por un estado de
sensibilización central, en el cual cambios
neuroquímicos en la médula ósea y el cere-
bro, promueven una transmisión incre-
mentada de la información nociceptiva 1.
4. TERAPIAS EN USO
Bisfosfonatos
Son compuestos análogos a la molécula de
pirofosfato, en la que la estructura P-O-P
ha sido sustituida por la P-C-P; este doble
grupo fosfónico confiere particular resis-
tencia a la hidrólisis, que en el caso del
pirofosfato es muy rápida. Las dos valen-
cias libres del átomo de carbono se unen a
radicales R1 y R2. El R1, junto a los átomos
de fósforo, forma un “tridente” mediante
el cual el bisfosfonato se une a los cristales
de hidroxiapatita con gran afinidad. Esta
unión es particularmente firme cuando el
radical R1 es un radical –OH. El radical R2
determina la potencia antiresortiva del fár-
maco, que crece con la longitud de la cade-
na hidrocarbonada hasta un máximo de 3-
4 carbonos y aumenta con la existencia de
un grupo amino. Existen varios bisfosfona-
tos: clodronato, etidronato, pamidronato,
alendronato, zoledronato… (Tabla 2).
MECANISMO DE ACCIÓN Y ACCIONES
FARMACOLÓGICAS
A) EN EL ÁMBITO DE LA CALCIFICACIÓN
Por su gran afinidad por el fosfato cálcico
en fase sólida, los bisfosfonatos se unen a
la hidroxiapatita y se acumulan en el
 BASES BIOLÓGICAS Y FARMACOLÓGICAS DEL DOLOR ÓSEO METASTÁSICO 237
Tabla 2 Bifosfonatos
hueso. La unión puede ser bidentada: un
átomo de oxígeno de cada grupo fosfona-
to se une a un calcio de la hidroxiapatita.
Un ejemplo es el clodronato. Tridentada:
son la mayoría de los fármacos usados en
la actualidad. Se unen a una tercera loca-
lización a través del grupo hidroxilo del
carbono central. Esta unión es más fuerte
que la bidentada, lo que explica que el
clodronato sea menos eficaz. Un átomo de
nitrógeno puede ocupar el lugar del
grupo hidroxilo, como es el caso del linca-
dronato.
Los bisfosfonatos también inhiben la
formación y agregación de los cristales de
oxalato cálcico. Al igual que el pirofosfato,
pueden inhibir directamente tanto la for-
mación y la agregación, como la disolu-
ción, de los cristales de fosfato cálcico e
hidroxiapatita, aunque se admite que su
acción fundamental es su capacidad anti-
resortiva; es decir, la inhibición de la resor-
ción ósea como consecuencia de la inhibi-
ción que ejercen sobre la actividad de los
osteoclastos. De hecho, la actividad antire-
sortiva varía con independencia de su
capacidad para inhibir la mineralización.
Así, el alargamiento de R2 incrementa
fuertemente la potencia antiresortiva sin
modificar la potencia inhibidora de la
mineralización.
B) EN EL ÁMBITO DE LA RESORCIÓN
ÓSEA
Los bisfosfonatos inactivan a los osteo-
clastos y ejercen sobre ellos una acción
citotóxica como consecuencia de la facili-
tación de su apoptosis. Ello conduce a la
inhibición de la resorción ósea. El meca-
nismo molecular de la acción antiosteo-
clástica probablemente no es el mismo
para todos los compuestos. En el caso de
los bisfosfonatos nitrogenados, inhiben la
vía del mevalonato implicada en la sínte-
sis del colesterol (HMG-CoA —>
Mevalonato —> Geranilpirofosfato —>
Farnesilpirofosfato), actuando en el paso
tercero; el resultado es la imposibilidad
de la prenilación de las proteínas (por
ejemplo, Rho y Rap); es decir, la transfe-
rencia de cadenas de ácidos grasos que es
distinta para distintas funciones celulares.
Así actúan alendronato, risedronato,
pamidronato y zoledronato.
En el caso de los bisfosfonatos no nitro-
genados parece que son metabolizados a
un análogo no hidrolizable y tóxico del
ATP el adenosina-5`-% !, $ - dicloro - meti-
leno & trifosfato, que inhibe la función celu-
lar. Así actúa el etidronato.
El resultado en ambos casos es la inacti-
vación de los osteoclastos, con desapari-
ción de su borde rugoso así como el incre-
mento de su apoptosis. Otro mecanismo
común a ambos consiste en la reducción de
la actividad osteoclástica (incrementando
la secreción osteoblástica de un inhibidor
de la diferenciación osteoclástica) o de su
apoptosis inhibiendo la secreción osteo-
blástica de TGF-! (señal para la apoptosis
osteoclástica).
238 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
También inhiben la producción local de
factores de crecimiento derivados del
hueso implicados en el desarrollo de las
metástasis óseas, como por ejemplo el fac-
tor de crecimiento dependiente de insulina
y la Il-6.
El aumento de masa ósea es transitorio
debido a que la disminución del número
de unidades de remodelación no se pro-
longa más de uno o dos años. En cualquier
caso, la masa ósea será siempre mayor de
lo que hubiera sido de no tratar al enfermo,
y por ello las posibilidades de fractura
serán menores.
FARMACOCINÉTICA
Se absorben por vía oral con extrema difi-
cultad (biodisponibilidad del 1-10%), sien-
do este el motivo por el que no es la vía de
elección en el tratamiento de la metástasis
ósea. Se unen a proteínas plasmáticas en
un 60-70%. Se fijan al hueso en un 20-50%,
siendo su semivida de eliminación de 1-2
horas. El depósito en el tejido óseo es
mayor en las localizaciones que presentan
un mayor flujo sanguíneo y actividad
resortiva, como es el hueso trabecular. Por
lo tanto, la cantidad de fármaco fijado está
directamente relacionada con el grado de
remodelación ósea.
Resisten la hidrólisis, por lo que se elimi-
nan sin modificar por vía renal, con un
aclaramiento próximo al de la insulina. Al
fijarse tan intensamente al hueso, su acción
biológica persiste mucho más tiempo que
su presencia en plasma; de hecho, aunque
la resorción fisiológica libera el bisfosfona-
to en la solución circundante, es captado de
nuevo por las células y es fijado a la hidro-
xiapatita. Su acción persiste largo tiempo
después de suspendida la medicación.
La semivida de eliminación de los bis-
fosfonatos del hueso depende del grado de
remodelación, ello permite su administra-
ción de forma intermitente.
REACCIONES ADVERSAS
Algunos, fundamentalmente el etidronato
a dosis altas, pueden inhibir la mineraliza-
ción ósea provocando un estado osteoma-
lácico. En ocasiones, sobre todo tras su
administración intravenosa, el paciente
puede presentar una “reacción de fase
aguda”, similar a la que tiene lugar en pro-
cesos inflamatorios, con fiebre y malestar
general. Si la administración intravenosa
se efectúa demasiado deprisa puede tam-
bién producir hipocalcemia.
Se piensa que es posible que la adminis-
tración de bisfosfonatos durante mucho
tiempo y a dosis excesivas, pueda conducir
a una situación de “hueso congelado” en la
que la resorción ósea esté inhibida hasta el
extremo de que se haga imposible cualquier
renovación del tejido óseo. Ello sería contra-
producente porque la falta de renovación
ósea podría ocasionar la acumulación de
lesiones óseas por “fatiga”, que harían al
hueso más propenso a las fracturas
Pueden producir pirexia transitoria, que
puede ir acompañada de síntomas gripales
pero que desaparece en unos tres días.
PRECAUCIONES
Los bifosfonatos se deben mezclar con
soluciones que contengan calcio y es nece-
saria su administración intravenosa lenta
ya que la rápida ha conducido a fallo renal,
probablemente porque el bisfosfonato
forma una fase sólida en la sangre, que es
retenida por el riñón.
DOSIS
Se recomienda el pamidronato intravenoso
(90 mg, cada 4 semanas) o como alternati-
va el clodronato (que además de por vía
intravenosa se puede administrar por vía
oral a la dosis de 1.600 mg/día).
 BASES BIOLÓGICAS Y FARMACOLÓGICAS DEL DOLOR ÓSEO METASTÁSICO 239

Como ejemplo de medicamento apro- utilización habitual en pacientes con cáncer

bado para el tratamiento de la metástasis
ósea está el pamidronato: se encuadra
dentro de los bisfosfonatos nitrogenados;
la dosis recomendada es de 90 mg dilui-
dos en 250 ml de solución salina o dextro-
sa y se administra en un período de 2
horas, cada 3-4 semanas. Debido al riesgo
comprobado de deterioro en la función
renal, que puede progresar a fallo renal,
no se deben superar los 90 mg. Otra alter-
nativa más sencilla en lo referente a la
administración es el ácido zoledrónico; en
este caso se administrarían 4 mg en infu-
sión i.v. durante 15 minutos 12, 13, 14, 15.
5. ESTRATEGIAS EN ESTUDIO
no está indicada, debido a sus importantes
efectos adversos (úlceras gastrointestinales,
neutropenia, hemorragias y desregulación
de la función renal). Los inhibidores selec-
tivos de la COX-2 tienen un número de
efectos adversos significativamente menor,
aunque en la actualidad esto parece que
está en entredicho.
Los ensayos sobre la administración cró-
nica con inhibidores de la COX-2 fueron
llevados a cabo con el inhibidor selectivo
MF tricíclico ([3-(3,4-difluoro-fenil) -4-
(4)metilsulfonil]-2-(5H)-furanona). El MF
tricíclico mostró una selectividad 3.000
veces mayor por COX-2 que por COX-1,
siendo incluso más selectivo que el celeco-
xib o el rofecoxib (Figura 3).

Inhibidores de la COX-2

Muchas de las metástasis óseas expresan la

isoenzima ciclooxigenasa-2 (COX-2), que
participa en la síntesis de prostaglandinas.
En modelos experimentales animales, se
administró un inhibidor de la COX-2 selec-
tivo y se comprobó que atenuaba el dolor
continuo y también el dolor provocado
durante el movimiento, mientras que la
inhibición crónica de la COX-2 redujo de
forma significativa tanto el dolor continuo
como el provocado por movimiento y
redujo la presión tumoral, la osteoclastogé-
nesis y la destrucción ósea, en un porcenta-
je mayor del 50%. Estos resultados sugie-
ren que la administración crónica de un
inhibidor de la COX-2 bloquea la síntesis
Figura 3
de la COX-2 en múltiples lugares y puede
tener una utilidad clínica significativa en el
tratamiento del dolor óseo generado por Una razón importante para explicar la
cáncer. eficacia analgésica de la inhibición de la
Las prostaglandinas son eicosanoides COX-2 puede ser la inhibición simultánea
sintetizados a partir del ácido araquidónico de la síntesis de prostaglandinas en el
por dos isoenzimas de la COX: COX-1 y hueso afectado por el tumor y en el sistema
COX-2. Los AINEs inhiben ambas isoenzi- nervioso. Resultados previos han demos-
mas y, aunque son efectivos en atenuar el trado que las células tumorales regulan al
dolor óseo no relacionado con cáncer, su alta la COX-2 y la síntesis de prostaglandi-
240 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA

Tabla 3

Estrategias terapéuticas en el Sistema OPG/RANKL/RANK

RANKL Supresión de la expresión endógena de RANKL 17 ! -estradiol
Bloqueo de RANKL - OPG o análogos de la
OPG
- Proteínas solubles
neutralizantes de RANK
- Anticuerpos frente
a RANKL
RANK - Interrupción de la unión de RANKL
- Supresión de la señalización post-receptor (por 17 ! -estradiol)
OPG - Aumento de la producción endógena de OPG: bisfosfonatos, raloxifeno,
17 ! -estradiol…
- Sobreexpresión de OPG
- OPG o análogos de OPG

nas mediada por las mismas y la liberación
de prostaglandinas por estas células tumo-
rales sería la causa de la sensibilización de
las neuronas aferentes que inervan el
hueso afectado. Adicionalmente, la expre-
sión de la COX-2 por neuronas en la médu-
la ósea, juega un importante papel en la
generación y mantenimiento de la hiperal-
gesia y, por tanto, el bloqueo de la activi-
dad de la COX-2 espinal es efectivo como
atenuante de los estados de dolor crónico
severo.
La inhibición crónica de la COX-2 ate-
núa muchos cambios neuroquímicos, lo
que sugiere que esta inhibición reduce la
sensibilización, tanto periférica como cen-
tral, de terminaciones nerviosas sensitivas
y espinales que parecen estar íntimamente
relacionadas con la generación y manteni-
miento del dolor óseo.
Se ha sugerido un mecanismo por el
cual la inhibición crónica de COX-2 puede
reducir la resorción ósea inducida por
tumor. En estos estudios se ha demostrado
que las prostaglandinas (particularmente
la PGE2) pueden modular la función osteo-
clástica. Varios receptores de prostaglandi-
nas (incluyendo EP2 y EP4) son expresa-
dos en osteoclastos in vivo, y el bloqueo de
los mismos tiene como resultado la reduc-
ción de la actividad osteoclástica. Las pros-
taglandinas también inducen la expresión
de OPGL (ligando de OPG) por los osteo-
blastos, y una expresión aumentada de
OPGL conduce a la proliferación y activa-
ción de los osteoclastos cercanos. La expre-
sión de la OPGL se reduce con inhibidores
de la COX-2.
La inhibición crónica de la COX-2 puede
reducir la presión del tumor interrumpien-
do las rutas de señalización necesarias
para el crecimiento y supervivencia del
tumor, inhibiendo el factor de crecimiento
endotelial vascular requerido para la
angiogénesis o inhibiendo la fosforilación
PG-dependiente de los receptores de los
factores epidermoides de crecimiento 16.
Antagonistas RANK y RANKL;
agonistas de la OPG
Conceptualmente, una razón RANKL/
OPG elevada en el esqueleto, promueve la
pérdida de hueso, mientras que la restau-
ración del balance RANKL/OPG evita la
activación osteoclástica y por tanto la
resorción ósea. Con propósitos terapéuti-
 BASES BIOLÓGICAS Y FARMACOLÓGICAS DEL DOLOR ÓSEO METASTÁSICO 241
17 ! -estradiol
Figura 4
cos se pueden ensayar distintas estrategias
(Tabla 3):
Las proteínas de fusión OPG y RANK-
Fc son eficientes y bien toleradas en mode-
los animales de osteoporosis, enfermedad
periodontal, metástasis ósea e hipercalce-
mia maligna de origen humoral.
Los precursores osteoclásticos, son dia-
nas directas de la acción estrogénica. Así, el
17 ! -estradiol y otros compuestos protec-
tores del hueso (como los moduladores
selectivos de los receptores estrogénicos:
tamoxifeno y raloxifeno), se oponen a los
efectos diferenciadores del M-CSF y
RANKL, y reducen la formación de los
osteoclastos, desde precursores indiferen-
ciados (Figura 4). Aunque el estrógeno
inhibe la actividad de los osteoclastos
maduros y acorta su vida media mediante
la apoptosis, la observación de que una
dosis única de estrógeno reduce la forma-
ción de osteoclastos sugiere una acción
temprana que limita la diferenciación de
precursores en osteoclastos mononuclea-
res. Estas acciones son sugeridas por estu-
dios en los que se observa que el estrógeno
retarda la progresión de la línea celular
Raloxifeno
mieloide, siendo por tanto una influencia
negativa sobre el pool de células progenito-
ras mieloides, como GM-CSF, con la capaci-
dad de diferenciarse a osteoclastos. Estas
observaciones muestran claramente que el
estrógeno puede bloquear la formación de
osteoclastos inducida por RANKL/M-CSF.
En estudios recientes, se ha visto que el
estrógeno parece regular la expresión y
activación génica de c-Jun inducida por
RANKL, e inhibir la transcripción génica
de AP-1 mediada por c-Jun/c-Fos. El
receptor estrogénico inhibe directamente
las acciones del NF-#B sobre el promotor
de IL6.
AMG162, es un anticuerpo monoclonal
humano, con un mecanismo de acción
nuevo, similar al de la OPG, que consiste
en la inhibición de la actividad de RANKL
humano. Recientemente se ha anunciado el
inicio de estudios en fase III con este anti-
cuerpo en mujeres postmenopáusicas con
osteoporosis. Investigaciones actuales con
el mismo, también están evaluando la
influencia sobre la pérdida de masa ósea
inducida por tratamientos para la artritis
reumatoide y en las metástasis óseas 17, 18, 19.
242 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA

Tabla 4

Mecanismo de acción
Antagonistas de av!3 Bloquean la adhesión de los osteoclastos al hueso
Inhibidores de Src Bloquean la ruta del Src
Inhibidores de catepsina K Bloquean la actividad colagenasa específica de los
osteoclastos
Calcitonina Agonista del receptor de calcitonina, por lo que
disminuye la actividad osteoclástica

Otras dianas terapéuticas en el disociación entre el efecto antiproliferativo

Sistema RANK/RANKL/OPG
Otras posibles dianas terapéuticas son dis-
tintas moléculas inducidas en los osteoclas-
tos por la estimulación de RANK por
RANKL, como por ejemplo, la integrina av!3,
Src, catepsina K y calcitonina (Tabla 4) 9.
Análogos de la Vitamina D
Durante las dos últimas décadas se han
desarrollado varios análogos de la vitamina
D, con potentes efectos antiproliferativos en
cáncer, en ensayos in vitro y efectos reduci-
dos en el metabolismo del calcio y del
hueso. Varios análogos potentes han sido
probados en modelos animales para el tra-
tamiento de diferentes cánceres. Además de
la inhibición del crecimiento, la vitamina D
y sus análogos, pueden ejercer sus efectos
antitumorales mediante la inhibición de la
angiogénesis y reduciendo la capacidad
invasiva de las células cancerígenas. Un
efecto antitumoral adicional puede ser la
inhibición de la hipercalcemia maligna cau-
sada por el PTHrp. Observaciones in vivo e
in vitro demostraron que estas moléculas
reducen los niveles del RNAm codificante
de PTHrp en células tumorales y también la
secreción de PTHrp.
Recientemente se ha sintetizado una
nueva generación de análogos no esteroi-
deos con una estructura nueva y una clara
y el calcémico. La mayoría de los efectos
biológicos de la vitamina D se cree que
están mediados a través de la unión al
receptor de vitamina D (VDR). Se ha
demostrado que los análogos de la vitami-
na D aumentan la vida media del VDR e
inducen diferentes cambios en la confor-
mación del complejo VDR-ligando. Estos
cambios mejoran la dimerización del VDR
con RXR. El complejo VDR-RXR interactúa
con los VDREs en la región promotora de
los genes. Este complejo, junto con coacti-
vadores y represores, activará o inhibirá la
transcripción de diferentes genes, como los
genes reguladores del ciclo celular. La inte-
rrupción del crecimiento, inducida por
vitamina D y análogos, está asociada con
un bloqueo en la fase G0-G1 del ciclo celu-
lar. Además, la vitamina D regula al alta la
expresión de quinasas dependientes de
ciclina (P21 y P27). Otro mecanismo por el
que la vitamina D y sus análogos inhiben
el crecimiento celular es la inducción de la
apoptosis. En relación con esto, la expre-
sión de varios oncogenes (c-myc y bcl2) y
genes supresores de tumores (retinoblasto-
ma) son regulados por la vitamina D y sus
análogos 20.
Antagonistas de la PTHrp
La producción celular de PTHrp en el
hueso es un factor importante para el cre-
 BASES BIOLÓGICAS Y FARMACOLÓGICAS DEL DOLOR ÓSEO METASTÁSICO 243
6-Tioguanosina
Figura 5
cimiento del tumor; debido a ello, se han
investigado moléculas inhibidoras de la
producción de PTHrp, mediante la bús-
queda de inhibidores de la transcripción, a
través del promotor del gen PTHrp. Se han
encontrado dos moléculas que parecen ser
activas en ensayos in vivo e in vitro, la 6-tio-
guanina y la 6-tioguanosina (Figura 5).
Ambos compuestos son efectivos comba-
tiendo la hipercalcemia y el crecimiento
del tumor óseo en modelos experimentales
murinos.
Las moléculas descubiertas durante los
screening del promotor de PTHrp, deberían
evalularse también por su habilidad para
inhibir la estimulación de TGF- , ya que su
efecto sobre la producción de PTHrp es
tanto transcripcional como post-transduc-
cional. Se ha visto que un inhibidor de la
proteín-quinasa C, calfostín C, inhibe la
actividad del promotor PTHrp, con lo cual
los inhibidores de la proteín-quinasa C
podrían constituir otra clase de compuestos
que merece la pena investigar como inhibi-
dores de la producción de PTHrp.
La reducción de la acción o de la dispo-
nibilidad de PTHrp podría conseguirse
con anticuerpos humanizados anti-PTHrp.
6-Tioguanina
Actualmente, esta opción se encuentra en
estudios clínicos en fase III 21.
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16
Irradiación parcial de la mama
en el cáncer de mama
Felipe A. Calvo Manuel , Fco. Javier Serrano Andreu
1, 2 2
1Departamento de Oncología. Hospital Universitario Gregorio Marañón
2Unidad Oncología Radioterápica. Clínica La Luz
Madrid

CONTENIDOS: • Introducción • Técnicas de irradiación parcial de la mama • Braquiterapia

intersticial mediante múltiples catéteres • Braquiterapia intersticial mediante múltiples
catéteres • Braquiterapia mediante catéter-balón • Radioterapia externa • Radioterapia
intraoperatoria
 IRRADIACIÓN PARCIAL DE LA MAMA EN EL CÁNCER DE MAMA 247
INTRODUCCIÓN
La estrategia más aceptada en el trata-
miento conservador del cáncer de mama
localizado es la resección quirúrgica de la
lesión primaria (tumorectomía) seguida de
radioterapia externa sobre la totalidad de
la mama, consistente en fracciones de irra-
diación diarias, cinco días a la semana,
durante un periodo de 5 a 6 semanas.
Con los actuales procedimientos qui-
rúrgicos y las modernas técnicas de radio-
terapia, se consiguen excelentes resulta-
dos estéticos, con unos índices de control
local superiores al 90%, por lo que la efica-
cia de este enfoque terapéutico compara-
do con la mastectomía radical ha quedado
demostrada, validada y consolidada,
como se ha visto en recientes publicacio-
nes de varios ensayos aleatorizados de
fase III con un seguimiento superior a 20
años 1, 2.
No obstante, a pesar de que el trata-
miento conservador de mama se ha con-
vertido en el patrón de recomendación
(standard of care) en prácticamente la totali-
dad de las instituciones sanitarias, la admi-
nistración del tratamiento radioterápico
puede llegar a ser un verdadero problema
logístico para numerosas pacientes (inac-
cesibilidad a recursos sanitarios de Onco-
logía Radioterápica, imposibilidad de des-
plazamiento al centro hospitalario, etc).
Esto queda reflejado en el alto porcentaje
de pacientes con cáncer de mama localiza-
do que aun optan por someterse a una
mastectomía o a una tumorectomía sin tra-
tamiento radioterápico posterior, lo que
potencialmente supone un mayor riesgo
de padecer una recidiva local.
248 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
Figura 1 Braquiterapia intersticial de la mama mediante múltiples catéteres.
A. Aspecto exterior del implante. B. Distribución dosimétrica.
Tomada de Arthur DW, Vicini FA 18.
TÉCNICAS DE IRRADIACIÓN PARCIAL
DE LA MAMA
Los dos principios básicos en los que
se ha basado el tratamiento conserva-
dor de la mama han sido, por un lado,
la firme convicción de que la enferme-
dad residual microscópica tras la
tumorectomía se encontraba en el inte-
rior de la mama y, por otro, la factibili-
dad y accesibilidad de las técnicas
para llevar a cabo una irradiación
completa de la mama. Sin embargo, si
revisamos la evidencia disponible, los
datos clínico-patológicos sugieren que
la región que realmente requiere trata-
miento radioterápico tras una tumo-
rectomía con márgenes quirúrgicos
libres, probablemente se limita a 1-2
cm alrededor de la cavidad quirúrgica
3-12. Por tanto, si consiguiéramos redu-
cir el volumen de tratamiento a menos
del 50% de la totalidad de la mama, se
podría acelerar la administración de la
dosis de irradiación y, así, completar el
tratamiento incluso en menos de una
semana.
Durante los últimos años, numerosos
estudios 13-17, han intentado justificar y
detallar la aplicación de diversas técni-
cas de irradiación parcial de la mama
(PBI -Partial Breast Irradiation-), que se
define como la irradiación del lecho de
resección quirúrgica y el tejido mama-
rio adyacente. Hay que diferenciarla de
la irradiación parcial acelerada de la
mama (APBI -Accelerated Partial Breast
Irradiation-), que se definiría como una
PBI que emplea fracciones mayores de
180-200 cGy, durante un periodo infe-
rior a las 5-6 semanas, empleando algu-
na de las siguientes técnicas:
 IRRADIACIÓN PARCIAL DE LA MAMA EN EL CÁNCER DE MAMA 249

Figura 2 Braquiterapia de mama mediante dispositivo MammoSite RTS.

A. Aspecto exterior del implante. B. Distribución dosimétrica.
Tomada de Arthur DW, Vicini FA 18.

Braquiterapia intersticial mediante Braquiterapia mediante catéter-balón

múltiples catéteres (MammoSite device)

Los catéteres de carga diferida son coloca-
dos a través de la mama abarcando la cavi-
dad quirúrgica existente tras la tumorecto-
mía, generalmente separados entre ellos
por intervalos de 1-1,5 cm, para evitar la
aparición de puntos calientes o de infrado-
sificación. Un implante de este tipo requie-
re la colocación de entre 15 a 20 catéteres,
dependiendo de las características de los
mismos y del tamaño del volumen de irra-
diación. Con la incorporación de las técni-
cas de implantación guiadas por imagen
(mamografía, ecografía o TAC) y la planifi-
cación dosimétrica en 3D, la braquiterapia
intersticial se ha convertido en una técnica
de APBI enormemente versátil, capaz de
adaptarse a distintas localizaciones, tama-
ños y formas de volumen blanco (Fig. 1).
La MammoSite Radiation Therapy System
(RTS), fue la primera alternativa al implan-
te intersticial para la APBI, y se desarrolló
para optimizar la distribución dosimétrica
del implante reproduciendo la forma de la
cavidad quirúrgica tras la tumorectomía.
Consiste en un catéter de carga diferida de
doble luz, que se rodea de un balón expan-
dible en su extremo, el cual se expande con
agua destilada desde el exterior, adoptan-
do la forma de la cavidad quirúrgica. El
dispositivo puede ser colocado en el inte-
rior de la mama durante o después del acto
quirúrgico. Una vez verificada la correcta
colocación del balón, y aprobada la planifi-
cación dosimétrica, se procede a adminis-
trar el tratamiento mediante la aplicación
de una única fuente central de alta tasa de
250 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
Figura 3 Irradiación parcial de la mama mediante radioterapia externa conformacional 3D.
A. Incidencia de los haces de irradiación. B. Distribución dosimétrica.
Tomada de Arthur DW, Vicini FA 18.
dosis, sobre un volumen blanco que englo-
ba toda la superficie del balón con un mar-
gen circunferencial de 1 centímetro (Fig. 2).
Radioterapia externa (Conformal 3D /
IMRT)
A pesar de que la APBI aun está dominada
por las distintas técnicas de braquiterapia,
su abordaje mediante la administración de
haces externos de irradiación utilizando
radioterapia conformacional 3D o bien
radioterapia con modulación de intensi-
dad (IMRT -Intensity Modulated Radiation
Therapy-) está suscitando el interés de los
oncólogos radioterapéutas, debido al enor-
me atractivo de esta técnica: 1) es un proce-
dimiento no invasivo, 2) obtiene una dis-
tribución de dosis muy homogénea dentro
del volumen blanco y 3) permite una
potencial reducción de la toxicidad en el
tejido mamario sano (Fig 3).
Radioterapia intraoperatoria
Fuera de los Estados Unidos, la radiotera-
pia intraoperatoria ha sido el principal
campo de investigación para la implanta-
ción de la APBI. Esta técnica ofrece la
máxima aceleración en el proceso de
administración de la dosis, ya que la tota-
lidad de la misma se deposita en el lecho
quirúrgico mamario mediante una única
fracción, habitualmente entre 2.000-2.100
cGy, en el momento de la resección quirúr-
gica 19-21. El Instituto Europeo de Onco-
logía en Milán, ha utilizado la aplicación
intraoperatoria de electrones, generados a
través de un acelerador lineal portátil
(ELLIOT), administrando una dosis única
de 2.100 cGy, inmediatamente tras la
tumorectomía, para llevar a cabo su pro-
grama de APBI (37 JCO) (Fig. 4).
Cada una de estás técnicas se encuentra
en una fase diferente de desarrollo tecnoló-
gico y de aceptación clínica. La mayoría de
 IRRADIACIÓN PARCIAL DE LA MAMA EN EL CÁNCER DE MAMA 251

estudios publicados acerca de la APBI, uti-

liza la braquiterapia intersticial con catéte-
res, pues es la técnica que acumula más
experiencia y de la que se dispone de un
mayor seguimiento. Estos estudios supo-
nen la experiencia de cientos de pacientes
con cáncer de mama y muestran una tasa
de control local superior al 95% y unos
resultados estéticos excelentes, en la mayo-
ría de los casos.
Se han publicado diversos esquemas de
tratamiento adyuvante a la cirugía, admi-
nistrando 3.400 cGy, en 10 fracciones, dos
veces al día, durante 5 días, o 3.200 cGy en
8 fracciones, dos veces al día, a lo largo de
4 días, así como programas utilizando bra-
quiterapia de baja tasa de dosis, con resul- Figura 4 Acelerador lineal portátil durante el
tados clínicos satisfactorios (24-36 JCO). procedimiento de radioterapia intraoperatoria
Así, el William Beaumont Hospital publicó en mama.
en 2003 su experiencia con braquiterapia Tomada de Veronesi y cols 19.
intersticial en 199 pacientes, tanto con alta
como con baja tasa de dosis, mostrando un
índice de recurrencia local actuarial a los 5
años de tan solo el 1% 22. - Carcinoma ductal infiltrante.
Por el contrario, la experiencia con - Tumores de 3 cm o menores.
MammoSite RTS es más limitada. El estu- - Márgenes quirúrgicos libres.
dio con más seguimiento fue publicado - Ganglios axilares negativos.
también en 2003 y analizó los resultados - 45 o más años de edad.
en 43 pacientes con cáncer de mama loca- Así, el carcinoma ductal in situ, el carci-
lizado, logrando una tasa de control local noma ductal infiltrante con presencia de
del 100%, con una mediana de seguimien- componente intraductal extenso o los már-
to de 29 meses y obteniendo unos resulta- genes quirúrgicos próximos, el carcinoma
dos estéticos excelentes en el 84% de los lobulillar infiltrante, la afectación ganglio-
casos 23-25. nar axilar o la edad menor de 45 años, han
No hay que olvidar que una de las cla- sido considerados factores de exclusión,
ves para que la implantación de la APBI se con la intención de ser lo más selectivos
lleve a cabo con éxito, es una correcta posible a la hora de extraer conclusiones,
selección de pacientes. Así, los casos con hasta el momento en que resultados más
un riesgo significativo de albergar enfer- definitivos estén disponibles acerca de las
medad residual microscópica mamaria, verdaderas indicaciones de la APBI.
fuera del volumen de tratamiento estable-
cido (1-2 cm más allá de la cavidad del
lecho quirúrgico), no serían candidatos BIBLIOGRAFÍA
óptimos para la realización de esta técnica.
La American Society of Brachytherapy, recoge 1. Fisher B, Jeong JH, Anderson S, Bryant J,
los siguientes criterios de selección de Fisher ER, Wolmark N. Twenty-five year
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252 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
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 IRRADIACIÓN PARCIAL DE LA MAMA EN EL CÁNCER DE MAMA 253
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17
Nuevas terapias en el cáncer de mama
Teresa Sanpedro Gimeno, José Ángel García Sáenz, Antonio Casado Herráez
Servicio de Oncología Médica
Hospital Universitario San Carlos
Madrid

CONTENIDOS: • Introducción • Tratamiento adyuvante del cáncer de mama • Tratamiento del

cáncer de mama metastásico
 NUEVAS TERAPIAS EN EL CÁNCER DE MAMA 257
INTRODUCCIÓN
El tratamiento del cáncer de mama ha
sufrido importantes cambios en los últi-
mos años, a pesar de que no ha podido
establecerse el valor de los esquemas de
quimioterapia intensiva y transplante
autólogo de médula ósea y las técnicas qui-
rúrgicas agresivas en las recidivas locales,
así como la cirugía en las metástasis.
Ya a finales del siglo XX se vislumbraba
el papel que iban a jugar los inhibidores de
la aromatasa (IA) en el tratamiento hormo-
nal del cáncer de mama, el anticuerpo
monoclonal trastuzumab como tratamien-
to de diana molecular, la utilidad de los
taxanos (paclitaxel, docetaxel) o la capeci-
tabina (Xeloda®) en enfermas metastásicas,
la alternativa a las clásicas antraciclinas en
forma de compuestos pegilados como la
doxorrubicina liposomal (Caelyx®, Doxil®)
y las nuevas combinaciones de fármacos.
Además, han ido surgiendo nuevas dianas
terapéuticas basadas en un profundo cono-
cimiento de la biología de la célula tumoral
que han permitido desarrollar agentes
muy sofisticados que neutralizan específi-
camente los mecanismos biológicos del
cáncer. Los agentes de diana molecular se
caracterizan por inhibir la proliferación
celular y con ello el crecimiento tumoral a
través de varios mecanismos: caminos de
traducción de la señal, apoptosis, angiogé-
nesis, e interacción celular. Esto está per-
mitiendo diseñar combinaciones de fárma-
cos en función de los perfiles fenotípicos o
moleculares que puedan predecir su efica-
cia.
1. TRATAMIENTO ADYUVANTE DEL
CÁNCER DE MAMA
La terapia sistémica adyuvante se basa en
la administración de fármacos quimioterá-
picos, hormonales o agentes biológicos,
como anticuerpos monoclonales, que se
administran después de la cirugía, con el
fin de evitar o retrasar al máximo la apari-
ción de metástasis.
El primer ensayo clínico que evaluó el
papel del tratamiento adyuvante en el cán-
258 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
cer de mama se realizó hace 50 años, pero
no fue hasta la década de 1970 cuando, a
partir del mayor conocimiento de los meca-
nismos de diseminación tumoral, se volvió
a plantear esta posibilidad, 1, 2. Durante los
últimos 30 años se han llevado a cabo más
de 200 ensayos clínicos para determinar el
tratamiento adyuvante más adecuado en
cada estadio tumoral. De esta manera, a
finales del siglo XX, se demostró que la
terapia adyuvante reduce de forma consi-
derable la tasa de recaídas y muerte en
mujeres con cáncer de mama, independien-
temente de la edad, del estadio tumoral, o
el estado de los receptores hormonales.
Los datos más relevantes del papel de la
quimioterapia adyuvante en el cáncer de
mama se han comunicado gracias a los
investigadores del grupo internacional
Early Breast Cancer Trialists' Collaborative
Group (EBCTCG), que cada 5 años recoge
los resultados de los principales ensayos clí-
nicos llevados a cabo 3, 4, 5. El mayor benefi-
cio de la quimioterapia adyuvante se obser-
vó en mujeres jóvenes con afectación de los
ganglios axilares. De esta forma, en las
mujeres menores de 50 años sin afectación
ganglionar axilar, la quimioterapia adyu-
vante mejora la supervivencia en un 7% (de
71% a 78%); si hay afectación ganglionar
axilar, la supervivencia con quimioterapia
mejora un 11% (del 42% a 53%). Este incre-
mento en la supervivencia es menor en
mujeres mayores de 50 años: un 2% en
mujeres sin afectación axilar (67% frente
69%) y un 3% en las mujeres con afectación
ganglionar axilar (46% frente a 49%).
Existe suficiente evidencia científica de
que los esquemas de poliquimioterapia
son mejores que la monoterapia; que los
esquemas basados en antraciclinas (doxo-
rubicina, epidoxorubicina) son más efica-
ces que los esquemas sin éstas; que la
duración óptima del tratamiento debe ser
entre 4 y 6 meses, así como que es conve-
niente continuar con tratamiento hormo-
nal tras la quimioterapia cuando los recep-
tores hormonales en el tumor son positi-
vos, independientemente del estado gan-
glionar axilar 6, 7, 8.
Se ha estudiado el valor de la quimiote-
rapia adyuvante de alta intensidad de
dosis, con reinfusión de células progenito-
ras hematopoyéticas recolectadas en san-
gre periférica, en mujeres con cáncer de
mama de alto riesgo. En un único estudio
se concluye un beneficio de esta modali-
dad terapéutica en mujeres con cáncer de
mama con afectación de más de 10 gan-
glios linfáticos axilares 9. Sin embargo, en
los demás estudios, la quimioterapia
adyuvante de altas dosis no parece supo-
ner un beneficio significativo para estas
pacientes 10, 11, 12, 13, 14, 15.
En los últimos años, se han llevado a
cabo estudios para valorar la eficacia y
seguridad de los taxanos; la comparación
entre monoterapia secuencial o combina-
ciones de fármacos concurrentes; la impor-
tancia de la densidad de dosis y la eficacia
de la quimioterapia neoadyuvante.
El papel de los taxanos en adyuvancia
Paclitaxel y docetaxel son derivados sinté-
ticos del taxol que actúan estabilizando los
microtúbulos e induciendo una parada del
ciclo celular en la fase G2 16.
A partir de los resultados obtenidos en
el cáncer de mama metastásico, comenzó a
investigarse el papel de paclitaxel en esta-
dios más iniciales. Un estudio del grupo
Cancer and Leukemia Group B (CALGB
9344), demostró el beneficio añadido de
paclitaxel en los esquemas de quimiotera-
pia adyuvante de las pacientes con cáncer
de mama con afectación axilar 17. Por su
parte, el estudio del grupo National Surgical
Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP
B28) demostró que paclitaxel consigue
reducir el riesgo de recaída tumoral en
mujeres de cáncer de mama, aunque esto
no se traduce en la supervivencia global 18.
 NUEVAS TERAPIAS EN EL CÁNCER DE MAMA 259
Docetaxel ha sido estudiado en adyu-
vancia por el Breast Cancer Internacional
Research Group (BCIRG), que ha publicado
recientemente los resultados del ensayo
BCIRG 001, en el que se comparó la combi-
nación estándar FAC (5-fluoracilo, adria-
micina y ciclofosfamida) o TAC (docetaxel,
adriamicina y ciclofosfamida) en pacientes
con cáncer de mama con ganglios afectos.
Docetaxel demostró un beneficio significa-
tivo en la supervivencia libre de enferme-
dad (75% vs 68%) y en la supervivencia
global (87% vs 81%) 19. Un estudio francés
(PACS 01), también demostró que 3 ciclos
de docetaxel tras 3 ciclos de FEC (5-fluora-
cilo, epiadriamicina y ciclofosfamida) ofre-
cen mayor supervivencia libre de enferme-
dad y global (78% vs 73% y 91% vs 87%)
comparados con 6 ciclos de FEC, en muje-
res con cáncer de mama con ganglios afec-
tos 20. En este sentido, el grupo español
para la investigación en cáncer de mama
(GEICAM) ha comparado, en enfermas con
ganglios positivos, el tratamiento con 6
ciclos de quimioterapia adyuvante tipo
FEC (5-fluorouracilo, 600 mg/m2, epirubi-
cina, 90 mg/m2 y ciclofosfamida, 600
mg/m2, vía i.v., cada 21 días) con 4 trata-
mientos del mismo esquema FEC, seguidos
de 8 administraciones de taxol semanal, a
dosis de 100 mg/m2. Los datos prelimina-
res de este estudio, recientemente comuni-
cados en San Antonio, USA, arrojan un
beneficio a favor del uso de taxol semanal
en términos de supervivencia libre de
enfermedad a los 4 años (85 vs 79%,
p=0.0008) (Miguel Martín, et al. SABCS,
2005; abstract 39).
Existe por lo tanto suficiente evidencia
de que las combinaciones con taxanos son
eficaces en el tratamiento adyuvante del
cáncer de mama. Sin embargo, no existe un
consenso al considerar cuál es el esquema
estándar de tratamiento. El beneficio de los
taxanos se ha demostrado principalmente
en pacientes con ganglios infiltrados por
tumor y, aunque existen pocos datos publi-
cados en mujeres con ganglios negativos,
parece también que hay beneficio en este
grupo, especialmente en pacientes de alto
riesgo (es decir, enfermas con receptores
hormonales negativos y/o tamaño tumo-
ral mayor de 2 centímetros y/o grado his-
tológico II-III).
El trastuzumab
Aproximadamente el 30% de los cánceres
de mama sobreexpresan HER-2/neu (c-
ErbB-2), una glicoproteína transmembrana
que forma parte de la familia c-erbB y que
posee actividad tirosin-quinasa. Trastuzu-
mab es un anticuerpo monoclonal huma-
nizado que se une a un epítopo concreto de
la proteína Her2-neu, y cuya interacción
supone la inhibición de la señal de trans-
ducción intracelular inducida por los fac-
tores de crecimiento. Esta inhibición de
señalización intracelular supone el cese de
la proliferación celular y la disminución
del potencial maligno tumoral. Trastuzu-
mab representa una nueva modalidad de
tratamiento frente al cáncer de mama, con
un mecanismo de acción al margen de los
agentes quimioterápicos convencionales,
con escasos efectos secundarios. En 2005,
se han comunicado los resultados de 4
estudios donde se demuestra el papel de
trastuzumab en el contexto del tratamiento
adyuvante del cáncer de mama.
A) ENSAYOS DE GRUPO NORTH AMERICAN
COOPERATIVE GROUP
Estos investigadores diseñaron 2 ensayos,
el NSABP B-31 y el N-9831. En el primero,
1.736 mujeres con ganglios positivos y
sobreexpresión de Her-2/neu recibieron 4
ciclos de doxorubicina-ciclofosfamida
seguido de 4 ciclos de paclitaxel; posterior-
mente las pacientes fueron asignadas a
recibir o no trastuzumab semanal. En el
260 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
segundo estudio, 1.615 mujeres con sobre-
expression de Her-2/neu y ganglios afec-
tos, o ganglios negativos pero de alto ries-
go, recibieron 4 ciclos de doxorubicina-
ciclofosfamida y seguidamente paclitaxel
semanal, 12 semanas, o bien paclitaxel
semanal, 12 semanas, seguido de 51 ciclos
semanales de trastuzumab, o bien final-
mente paclitaxel y trastuzumab durante 12
semanas, seguido de 51 ciclos semanales
de trastuzumab 21, 22.
En el análisis conjunto de ambos estudios
se demostró una disminución del riesgo de
recaída en el grupo que recibió trastuzumab
(supervivencia libre de enfermedad del
85% vs 67%, HR: 48), así como un 33% de
reducción en el riesgo de muerte (supervi-
vencia global 91% vs 87%, HR: 0,67). La res-
puesta de si es mejor el tratamiento de tras-
tuzumab secuencial o concurrente con
paclitaxel está por contestar y, aunque lo
resultados provisionales parecen favorecer
a la pauta secuencial, ésta podría acompa-
ñarse de mayor cardiotoxicidad.
B) ENSAYO HERA
Ha previsto incluir 5.090 mujeres con cán-
cer de mama no metastático que expresen
Her-2/neu. Las 3.387 pacientes reclutadas
hasta ahora, cuya tercera parte no presen-
taba ganglios linfáticos afectos, recibieron
un esquema de quimioterapia estándar (en
su mayoría sin incluir taxanos), siendo
posteriormente asignadas a una rama con-
trol de observación, o a una con trastuzu-
mab, durante 1 ó 2 años. Con un año de
seguimiento, la reducción en la recaída de
la enfermedad ha sido de 46% 23.
C) ENSAYO BCIRG006
En este estudio 3.222 mujeres con expre-
sión de Her-2/neu y ganglios afectos, o
ganglios negativos pero de alto riesgo, fue-
ron asignadas a una rama control que reci-
bió 4 ciclos de adriamicina-ciclofosfamida
y otros 4 de docetaxel, o a una rama de la
misma quimioterapia y un año de trastu-
zumab, administrado semanalmente, a
partir del inicio de docetaxel, o a una terce-
ra rama con 6 ciclos docetaxel y carboplati-
no, con trastuzumab semanal, durante 1
año. Se han comunicado recientemente los
primeros resultados en los que se observa
una diferencia estadísticamente significati-
va en la supervivencia libre de progresión
a favor de las dos ramas que contenían
trastuzumab 24.
Los tratamientos combinados con tras-
tuzumab se asocian a un 2-3% de cardioto-
xicidad, por lo que se recomienda llevar a
cabo un seguimiento de la función cardia-
ca durante el tratamiento, debiendo sus-
penderse el mismo ante la evidencia de
síntomas. Es importante tener en cuenta el
balance entre el riesgo y el beneficio en
estas pacientes que, por otro lado, presen-
tan un peor pronóstico que la población de
mujeres con cáncer de mama sin expresión
de Her-2/neu.
2. TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE
MAMA METASTÁSICO
A pesar de que el cáncer de mama es uno
de los tumores sólidos más sensible a la
quimioterapia, la curación de la enferme-
dad metastásica es extraordinariamente
poco probable.
Todavía resulta controvertido si la poli-
quimioterapia es superior a la monoqui-
mioterapia como primera línea de trata-
miento en la enfermedad metastásica. Esta
cuestión se ha intentado resolver en un
estudio en el que las pacientes fueron asig-
nadas a recibir quimioterapia con paclita-
xel y adriamicina, en combinación o de
forma secuencial 25. Se demostró que la
tasa de respuestas objetivas y la supervi-
vencia libre de progresión fue mejor en el
 NUEVAS TERAPIAS EN EL CÁNCER DE MAMA 261
grupo de poliquimioterapia, aunque no
hubo diferencias en lo que respecta a la
supervivencia global.
Otro aspecto controvertido es la duración
óptima del tratamiento. En pacientes que
obtienen respuesta tras quimioterapia de
primera línea, existen dos estudios que no
han podido demostrar que continuar con
quimioterapia de mantenimiento sea mejor
que la vigilancia y diferir el tratamiento
hasta el momento de la recidiva 26, 27.
Un tercer punto a debatir es si se obtie-
ne mayor benefició con mayor densidad
de dosis; en el momento actual la quimio-
terapia de dosis altas no es superior a la
quimioterapia a dosis convencionales 28, 29.
El desarrollo en los últimos años de nue-
vos tratamientos, no sólo citotóxicos sino
también citostáticos, como los fármacos
dirigidos hacia dianas moleculares, ha con-
tribuido a prolongar la supervivencia de las
mujeres con cáncer de mama metastásico 30.
Agentes citotóxicos en investigación
ANTRACICLINAS Y ANTRAQUINONAS
Las antraciclinas continúan siendo la pie-
dra angular del tratamiento adyuvante del
cáncer de mama y han sido, hasta la apari-
ción de los taxanos, los fármacos de refe-
rencia en el cáncer de mama metastático.
La tasa de respuestas de las antraciclinas
en la primera línea de la enfermedad
metastásica es del 35-50%. La doxorrubici-
na y la epirubicina, son más eficaces que
mitoxantrone, aunque también presentan
mayor tasa de efectos secundarios tales
como náuseas, vómitos, alopecia o mielo-
supresión 31, 32.
Debido a la cardiotoxicidad de este
grupo de citotóxicos, se han desarrollado
nuevas antraciclinas liposómicas, como la
doxorubicina liposomal pegilada (Caelyx®),
que permiten la administración de dosis
acumulativas con menor incidencia de mio-
cardiopatía 33, 34. Esta nuevas antraciclinas
tienen un perfil de toxicidad diferente, sien-
do el más característico el síndrome mano-
pie o eritrodisestesia palmo-plantar. Otras
doxorubicinas liposomales, no pegiladas,
como Myocet© no están asociadas al síndro-
me eritrodisestésico palmoplantar. El valor
de estas doxorubicinas liposomales en el
tratamiento adyuvante del cáncer de mama
está siendo objeto de investigación.
FLUOROPIRIMIDINAS
Las fluoropirimidinas, inicialmente el 5-
fluoracilo (5FU), tienen un papel relevante
en el cáncer de mama. En los últimos años
las fluoropirimidinas orales han resultado
muy útiles en el manejo de la enfermedad
avanzada.
La capecitabina es una prodroga precur-
sora del 5-FU. En monoterapia prolonga el
tiempo hasta la recaída en un 15-28%,
incluso en pacientes tratadas previamente
con 5-FU o con tumores refractarios a otros
tratamientos 35, 36. La dosis recomendada
en monoterapia es de 2.500 mg/m2 al día,
repartido en dos dosis, dos de cada tres
semanas. Las pacientes mayores o con alte-
raciones de la función renal pueden preci-
sar dosis más reducidas 37. En combinación
con docetaxel, ha demostrado ser más efi-
caz que docetaxel en monoterapia 38. El
valor de la capecitabina, como tratamiento
adyuvante, en el contexto del cáncer de
mama en estadios I-II de alto riesgo, es
motivo de investigación actual. La toxici-
dad limitante de dosis de estos fármacos lo
constituye principalmente el síndrome
mano-pie, que tiene lugar en un 20% de las
pacientes.
GEMCITABINA
Un 15-40% de las pacientes con cáncer de
mama metastático se beneficia de gemcita-
262 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
bina en monoterapia (primera línea) 39.
Como tratamiento de segundas y terceras
líneas, la tasa de respuestas ha sido del 23-
42%. La gemcitabina ha sido ampliamente
desarrollada en cáncer de mama. Este fár-
maco habitualmente se utiliza en combina-
ción y es más eficaz cuando se asocia a
vinorelbina o taxanos, alcanzando tasas de
respuesta del 36-80% 40, 41, 42.
TAXANOS
El paclitaxel es uno de los fármacos más
activos en cáncer de mama, tanto en las
pacientes que no han recibido doxorubici-
na, como en las pacientes resistentes a
ésta 43, 44, y hoy juega un papel importan-
te en el tratamiento de esta enfermedad.
Como tratamiento de primera línea en cán-
cer de mama metastático alcanza respues-
tas en el rango de 32-62%. En segundas
líneas, en enfermas resistentes a antacicli-
nas, se han descrito tasas de respuesta del
6-48%. Las dosis más habituales son de 175
mg/m2 cada 3 semanas. Un estudio del
grupo de investigadores de CALGB
(CALGB 9840) comparó la pauta semanal
de paclitaxel (80 mg/m2/semana) con la
trisemanal (175 mg/m2/3 semanas) en
mujeres con cáncer de mama metastático.
Observaron una mayor tasa de respuestas
y de la supervivencia libre de progresión
con la pauta semanal. Sin embargo la
supervivencia global no variaba 45.
Abraxano (nab-paclitaxel, ABI-007) es
una partícula de 130 nanómetros, obtenida
de la homogenización del paclitaxel con
albúmina humana. Esta partícula no con-
tiene cremophor (responsable de las reac-
ciones de hipersensibilidad derivadas de
la administración de paclitaxel) 46.
Abraxano posee un perfil de toxicidad más
favorable que paclitaxel. Tanto la pauta
semanal como la trisemanal del Abraxano
han demostrado ser activas y bien tolera-
das en pacientes con cáncer de mama
metastático aparentemente refractarias a
taxanos 47. Un estudio de fase III comuni-
cado en 2005, demostró que la tasa de res-
puestas con Abraxano fue superior a pacli-
taxel en mujeres con cáncer de mama (33%
frente a 19%); también fue superior el tiem-
po hasta la progresión (22 semanas frente a
16 semanas), y además el perfil de toxici-
dad hematológica fue más favorable 48.
Xiotax (CT-2103; paclitaxel poliglumex)
es una nueva macromolécula diseñada
para incrementar la eficacia de paclitaxel al
conjugarlo con ácido poli-L-glutámico. De
este modo, Xiotax se acumula en el tejido
tumoral impidiendo el aporte vascular
sanguíneo y el drenaje linfático, permitien-
do así un mayor contacto del citotóxico
con las células tumorales y una menor tasa
de efectos secundarios sistémicos 49, 50.
Docetaxel es uno de los fármacos más
activo en pacientes con cáncer de mama,
teniendo actualmente un papel relevante
en el tratamiento del cáncer de mama
metástasico refractario, con una tasa de
respuestas en primera línea del 52-68%, y
en el rango del 2 a 58% en segundas líne-
as. Docetaxel se usa a dosis de 60-100
mg/m2 en infusión de una hora cada 21
días. No existe resistencia cruzada entre el
paclitaxel y el docetaxel; un 25% de
pacientes que progresa al primero respon-
de al segundo 51, 52, 53. Docetaxel se emplea
en monoterapia, en regímenes secuencia-
les con otros citotóxicos o en combinación
(poliquimioterapia).
EPOTILONAS
Se trata de un grupo de fármacos no taxa-
nos que actúa provocando la polimeriza-
ción de la tubulina y estabilizando los
microtúbulos, de forma que el ciclo celular
se detiene en la transición entre la fase G2
y M. A mediados de la década de los 90, el
NCI Americano observó que las epotilonas
poseen una actividad citotóxica potente.
 NUEVAS TERAPIAS EN EL CÁNCER DE MAMA 263
Las epotilonas son activas frente a diferen-
tes líneas celulares que son resistentes a los
taxanos. Una de las espotilonas más estu-
diada es la Ixabepilona (BMS-247550), aná-
logo de la epotilona B. La dosis total reco-
mendada es de 40 mg/m2 por ciclo 54.
Ixabepilona es activa en mujeres con cáncer
de mama metastásico que han progresado
a taxanos 55 Actualmente, este fármaco está
en un avanzado estado de desarrollo clíni-
co, en estudios fase III.
ALCALOIDES DE LA VINCA
Este grupo de fármacos impide la unión de
los microtúbulos, inhibiendo la replicación
del ADN. La vincristina es el fármaco más
conocido. Uno de sus problemas más
importante es la neurotoxicidad, sobre
todo en enfermos por encima de los 70
años.
Vinorelbina es otro fármaco ampliamen-
te empleado en el cáncer de mama metas-
tático; puede combinarse con facilidad con
diferentes fármacos, como gemcitabina y
taxol. Cuando han fracasado otras líneas
de quimioterapia, vinorelbina presenta
cierta actividad con un perfil de toxicidad
favorable 56, 57, 58. Se dispone de una formu-
lación por vía oral, bien tolerada, con acti-
vidad antitumoral similar a la administra-
ción por vía intravenosa. Se administra a
dosis de 60 mg/m2, las tres primeras sema-
nas y posteriormente de 80 mg/m2, a la
semana. Están en marcha estudios de fase
I-II que combinan vinorelbina oral con
capecitabina o con trastuzumab.
La vinflunina es un nuevo derivado
fluorinado semisintético de los alcaloides
de la vinca, que ha demostrado actividad
significativa en cáncer de mama. En un
estudio en el que participó nuestro grupo,
se incluyeron 60 pacientes con cáncer de
mama metastático que progresaron bajo
tratamiento o después de recibir un régi-
men basado en antraciclinas y taxanos.
Vinflunina fue administrada a dosis de 320
mg/m2, cada 21 días. De los 45 pacientes
evaluables, 16 alcanzaron una remisión
parcial de su proceso (35,6%) y 15 pacientes
alcanzaron una estabilización (33,3%). La
mediana de supervivencia libre de progre-
sión fue de 4,2 meses. La toxicidad fue
manejable y reversible 59.
ANTIMETABOLITOS
Pemetrexed (Alimta®) inhibe la síntesis de
pirimidina y purina a través de su activi-
dad antifolato. Este fármaco actúa sobre
diferentes enzimas, como la timidilato sin-
tetasa, la dihidrofolato reductasa y la glici-
namida ribonucleótido forniltransferasa.
Alimta ha sido aprobado por la FDA para
el tratamiento del mesotelioma pleural
maligno en combinación con cisplatino. La
principal toxicidad asociada al tratamiento
con pemetrexed es la mielosupresión, la
cual se reduce por la coadministración de
ácido polínico y vitamina B12. Los estu-
dios fase II en cáncer de mama, han
demostrado unas tasas de respuesta en
primera y segunda línea de alrededor del
31%. Alimta® se ha podido combinar con
compuestos de platino (cisplatino, carbo-
platino, oxaliplatino), vinorelbina, gemci-
tabina y doxorubicina. Estas combinacio-
nes requieren estudios adicionales 60.
Trastuzumab
En 1999 se comunicó la eficacia del trata-
miento con trastuzumab (Herceptin®)
cuando se empleaba en monoterapia en
pacientes con cáncer de mama refractarias
a otros tratamientos 61. Aunque las técnicas
de inmunohistoquímica son las más
empleadas para la determinación de la
sobreexpresión de Her-2/neu, éstas pre-
sentan un porcentaje de falsos positivos.
Por este motivo la hibridación in situ con
264 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
fluorescencia (FISH) es la técnica de elec-
ción para determinar la sobrexpresión de
Her-2/neu 62, 63. Se ha observado que, a
pesar de que el tratamiento con trastuzu-
mab mejora las tasas de respuesta y de
supervivencia, en las mujeres con cáncer
de mama metastático, no se llega a evitar la
aparición de metástasis en el sistema ner-
vioso central 64. Este fenómeno podría ser
explicado por la dificultad que presenta el
fármaco para atravesar la barrera hemato-
encefálica dado su elevado peso molecular.
En un estudio publicado en 2002 sobre la
eficacia del trastuzumab, como tratamien-
to en primera línea en mujeres con cáncer
de mama metastático, que presentaban
sobreexpresión de Her-2/neu, la tasa de
respuesta en monoterapia para la primera
línea de la enfermedad metastásica fue de
35% 65.
Los estudios preclínicos y clínicos actua-
les demuestran la actividad aditiva o inclu-
so sinergística de trastuzumab con algunos
agentes citotóxicos como paclitaxel, doce-
taxel, platino o sus análogos, como el car-
boplatino, antraciclinas, vinorelbina o
ciclofosfamida, entre otros.
Combinaciones de trastuzumab y
antraciclinas
La eficacia y seguridad de esta combina-
ción fue analizada como primera línea de la
enfermedad metástasica en un ensayo clí-
nico multicéntrico llevado a cabo con muje-
res con cáncer de mama y sobreexpresión
de Her2-neu. El tiempo hasta la progresión
se vio incrementado al añadir trastuzumab
(7,4 meses vs 4,6 meses), lográndose una
mayor tasa de respuestas (50% vs 32%) y
mayor supervivencia global (25,1 meses vs
20,3 meses). Sin embargo, la combinación
de antraciclinas y trastuzumab resultó ser
extraordinariamente cardiotóxica, por lo
que hoy se evita el empleo conjunto de
ambos fármacos 66.
Combinaciones de trastuzumab y
taxanos
Se ha demostrado que la combinación de
trastuzumab con paclitaxel es superior a
paclitaxel solo, en pacientes con cáncer de
mama metastásico con sobreexpresión de
Her2-neu y refractario a antraciclinas. La
combinación presenta una mayor tasa de
respuestas, con un mayor tiempo hasta la
progresión y supervivencia global 67.
La combinación de trastuzumab y
paclitaxel semanal parece ser bien tolera-
da, con una tasa de respuestas que varía
entre el 67 y el 81% 68. También se han
obtenido resultados similares al combinar
docetaxel y trastuzumab 69, 70. Aunque
hasta el momento ningún ensayo ha com-
parado la eficacia del trastuzumab en
combinación con docetaxel vs trastuzu-
mab en monoterapia, en los estudios pre-
clínicos, los taxanos y trastuzumab tienen
un efecto sinérgico, por lo que pueden
representar la primera línea para cáncer
de mama metastático en pacientes con
sobreexpresión de HER-2/neu 71.
Combinaciones de trastuzumab y
platino y sus análogos
Estudios preclínicos indican que las sales
de platino, docetaxel y la combinación de
ambos fármacos, son muy activas suma-
das a Herceptin®. Los resultados de estu-
dios fase II con docetaxel, sales de platino
y Herceptin®, han demostrado que estas
combinaciones son seguras y muy activas
en cáncer de mama avanzado. En un
estudio de fase III, en cáncer de mama
metastático y sobreexpresión de Her2-
neu, las pacientes fueron asignadas a
recibir trastuzumab y paclitaxel con o sin
carboplatino. Los resultados indicaron
que la eficacia de la combinación con los
tres fármacos fue significativamente
mayor 72.
 NUEVAS TERAPIAS EN EL CÁNCER DE MAMA 265
Combinaciones de trastuzumab y
vinorelbina
Se han realizado estudios con esta combi-
nación, cuyos resultados demuestran su
alta actividad en pacientes HER2-neu posi-
tivas que han progresado al tratamiento
con antraciclinas o taxanos 73.
Terapias con trastuzumab tras la
progresión después de trastuzumab
Resulta controvertido si tras la progresión
después de trastuzumab se debe conti-
nuar con otra combinación del fármaco
con algún citotóxico. En un estudio multi-
céntrico se ofreció a las pacientes conti-
nuar con trastuzumab en monoterapia
tras progresar la enfermedad a una prime-
ra línea de quimioterapia con trastuzumab
y se pudo demostrar una tasa de respues-
ta del 14% con una mediana de duración
de respuesta de 6,7 meses 74. En un estudio
reciente de pacientes con cáncer de mama
metástasico y sobreexpresión de Her-
2/neu, se describió la actividad de sucesi-
vas líneas de quimioterapia con trastuzu-
mab, concluyendo que es más probable
obtener una respuesta en las siguientes
líneas cuando se alcanzó una respuesta
objetiva en la primera 75.
Estos estudios sugieren que la adminis-
tración de nuevas combinaciones del fár-
maco tras la progresión es una opción tera-
péutica eficaz y segura.
BEVACIZUMAB
Bevacizumab (Avastin ®) es un anticuerpo
monoclonal dirigido frente al factor de cre-
cimiento del endotelio vascular (VEGF).
VEGF es el factor más importante del pro-
ceso de angiogénesis tumoral y juega un
papel fundamental en el crecimiento y la
progresión tumoral. Los efectos secunda-
rios de Bevacizumab son la hipertensión,
la proteinuria, el sangrado y la trombosis.
Un pequeño estudio llevado a cabo en 75
mujeres con cáncer de mama metastático
refractario a otras terapias, reportó una tasa
de respuestas de 9,3% con bevacizumab en
monoterapia 76. Sin embargo, en combina-
ción con quimioterapia citotóxica, su activi-
dad antitumoral es mayor. En un estudio se
comprobó que la tasa de respuestas de
capecitabina con bevacizumab fue superior
en comparación con capecitabina sola en
mujeres con cáncer de mama multirrefrac-
tario; se plantea el interrogante de si beva-
cizumab en primera línea pudiera suponer
un beneficio para las mujeres con cáncer de
mama metastásico 77.
Un ensayo clínico del grupo Eastern
Cooperative Oncology Group, valoró el bene-
ficio de combinar bevacizumab con pacli-
taxel, frente a paclitaxel en monoterapia,
en 715 pacientes con cáncer de mama local-
mente avanzado o metastático, que no
habían recibido tratamiento previo para su
enfermedad metastática. Los resultados
indicaron que la tasa de respuestas fue sig-
nificativamente mayor (28% vs 14%), con
una mayor supervivencia libre de enfer-
medad (11 meses vs 6 meses), sin disponer-
se en el momento actual de datos de la
supervivencia global 78.
AGENTES DIRIGIDOS FRENTE AL
RECEPTOR DE VEGF (VEGF-R)
- SU011248 es un inhibidor de la activi-
dad tirosin-quinasa de los receptores
VEGF-R, c-kit y Flt-1, que ha demos-
trado actividad frente a los sarcomas
del estroma gastrointestinal (GIST).
En cáncer de mama, ha demostrado
actividad antitumoral en los estudios
preclínicos 79.
- PTK787 es un pan-inhibidor de
VGEF-R, PDGFR, c-kit y c-Fms, con
un perfil tóxico favorable 80. Están en
266 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
marcha varios ensayos clínicos para
valorar la eficacia de este agente en
cáncer de mama.
- ZD6474 es un inhibidor de VEGF-R y
de EGFR, que también ha demostra-
do su actividad antitumoral en ensa-
yos preclínicos. Se han publicado los
resultados de un estudio en cáncer de
mama metastático refractario, que
demuestran una modesta actividad
antitumoral 81.
- AG-013736 es un derivado imidazol
con efecto antiangiogénico directo
mediado por una potente inhibición
de la actividad tirosin-quinasa del
receptor 2 del factor de crecimiento
vascular endotelial (VEGFR-2, KDR).
Este producto es también un potente
inhibidor del receptor beta del factor
de crecimiento derivado de las pla-
quetas, de c-kit y del VEGFR-1. AG-
013736 está siendo evaluado en leuce-
mias y diferentes tumores sólidos,
entre ellos, en el cáncer de mama.
INHIBIDORES DEL RECEPTOR DEL FACTOR
DE CRECIMIENTO EPIDÉRMICO (EGFR)
La familia del EGFR, está constituida por
cuatro proteínas que son receptores de
membrana con actividad tirosin-quinasa.
EGFR/HEr1, HER2neu/c-EbB2, HER3/
ErbB3 y HER4/ErbB4. Al unirse los ligan-
dos naturales a los receptores ErbB, se pro-
duce una hetero u homodimerización, que
conduce a la fosforilación de varias tirosi-
nas específicas en la porción intracitoplas-
mática del receptor, lo que inicia una casca-
da de señales hacia el núcleo celular. Hoy, la
familia de receptores ErbB humanos consti-
tuye un área de intensa investigación.
Varios inhibidores de tirosin-quinasa, como
el GW572016, que inhibe tanto ErbB1 como
ErbB2, están bajo evaluación en la clínica.
Algunos estudios preclínicos han
demostrado que la resistencia al tratamien-
to hormonal en el cáncer de mama puede
estar relacionada con una mayor expresión
del factor de crecimiento epidérmico
(EGFR-erbB tipo 1) y HER 2. La hipótesis
es que el empleo de agentes anti-EGFR
podría retrasar o evitar la aparición de
resistencia a este tratamiento hormonal 82.
Por ello, entre otras razones, se ha estudia-
do la eficacia de erlotinib o gefitinib en
cáncer de mama. Gefitinib ha sido aproba-
do por la FDA para el tratamiento en
segunda y tercera línea en enfermos diag-
nosticados de cáncer de pulmón no de
célula pequeña. Sin embargo, el tratamien-
to en monoterapia en cáncer de mama ha
arrojado resultados muy pobres, con tasas
de respuesta entre 0 y 7%.
La doble inhibición de ErbB-1 (EGFR) y
ErbB-2 (HER-2) parece potenciar el efecto
a la hora de interrumpir vías de señaliza-
ción celular que favorecen la superviven-
cia y proliferación celular. El lapatinib
(GW572016) es una molécula de pequeño
tamaño que inhibe ambas tirosin-quinasas,
EGFR y HER-2. Con lapatinib se han
observado respuestas parciales en cáncer
de mama metastático. Es un estudio de
fase I, en enfermos con tumores sólidos,
dosis de hasta 1.800 mg diarios fueron bien
toleradas, sin evidenciarse grados 4 de
toxicidad y sólo dos enfermos presentaron
una diarrea grado III. Actualmente, este
fármaco está en fase III, comparando su
valor terapéutico en combinación con cito-
tóxicos como paclitaxel o capecitabina.
También se ha observado que lapatinib
mejora la sensibilidad al tratamiento hor-
monal 83. Por ello, lapatinib, también está
siendo evaluado en combinación con tera-
pia hormonal. El estudio EGF 30008 com-
para tratamiento hormonal con letrozol
como agente único versus una combina-
ción de letrozol y lapatinib, en enfermas
con cáncer de mama avanzado y recepto-
res hormonales positivos. En algunos
ensayos preclínicos, lapatinib, en combina-
ción con inhibidores selectivos de ErbB2,
 NUEVAS TERAPIAS EN EL CÁNCER DE MAMA 267
incrementa la eficacia antitumoral 84. Sin
embargo, la combinación de trastuzumab
y gefitinib no proporciona beneficio con
respecto al trastuzumab como agente
único.
INHIBIDORES DE mTOR
mTOR es una quinasa serina-treonina,
miembro de la vía de fosfatidil-inositol-tri-
fosfato (PI3K), involucrada en múltiples
funciones biológicas del ciclo celular, como
mediador de la vía de señalización de
PI3K/Akt. En el cáncer de mama, esta vía
se activa a través de receptores de mem-
brana de la familia erbB, receptor del factor
de crecimiento insulina-like o receptor
estrogénico, entre otros. Existe evidencia
de que Akt promueve la supervivencia de
las células tumorales, así como la resisten-
cia a algunos agentes como trastuzumab o
tamoxifeno.
Rapamicina, es un antagonista específi-
co de mTOR que bloquea la vía de señali-
zación dependiente de PI3K/Akt, dete-
niendo el ciclo celular en la fase G1 85. Se
han realizado varios estudios para evaluar
la eficacia de la rapamicina y nuevos aná-
logos (CCI-779, RAD 001 y AP23573 entre
otros) en cáncer de mama 86. Reciente-
mente se ha estudiado la eficacia y seguri-
dad de temsirolimus (CCI-779), un agente
que está siendo desarrollado como admi-
nistración intravenosa y en formulación
oral. En un estudio en el que se valoraba su
eficacia en mujeres con cáncer de mama
metastático quimiorrefractario, la tasa de
respuestas parciales fue del 9,2%, y la
mediana de tiempo hasta la progresión de
12 semanas. Los efectos adversos fueron
mucositis, exantema y náuseas 87. Este
agente está siendo estudiado en la actuali-
dad por vía oral a dosis de 30 mg diarios,
en combinación con letrozol, frente a letro-
zol como agente único (estudio 3066A1-
303-WW).
MESILATO DE IMATINIB
El mesilato de imatinib, es un potente inhi-
bidor de las proteínas tirosin quinasa Abl,
KIT y PDGFR. Este fármaco es útil y eficaz
en leucemias mieloides crónicas y sarco-
mas del estroma gastrointestinal (GIST).
Estas proteínas, con actividad tirosin-qui-
nasa, tienen una expresión heterogénea en
cáncer de mama. Un pequeño estudio en
cáncer de mama con 16 pacientes (una de
ellas KIT + y cuatro PDGFR +), reportó la
nula actividad de este fármaco para esta
población 88.
INHIBIDORES DE LA FARNESIL
TRANSFERASA
Se han comunicado estudios con tipifarnib
(R115777, Zarnestra), administrado por
vía oral. En un estudio de fase II con 76
pacientes con cáncer avanzado de mama,
las tasas de respuesta han sido del 10%
con la administración continua, y del 14%
con la administración intermitente 89. En
líneas celulares, la combinación de taxol y
tipifarnib es aditiva y la combinación de
ambos agentes podría ser más eficaz.
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18
Avances en el diagnóstico por la
imagen
Armando Tejerina Gómez, Francisco Rabadán Doreste,
Alfonso Escalonilla García, Antonio Tejerina Bernal
Centro de Patología de la Mama
Fundación Tejerina
Madrid

CONTENIDOS: • Introducción • La mamografía digital • La ecografía mamaria tridimensional

• La resonancia magnética • La radiología intervencionista
 AVANCES EN EL DIAGNÓSTICO POR LA IMAGEN 275
INTRODUCCIÓN
El cáncer de mama es uno de los proble-
mas médicos más acuciantes en los países
industrializados. Su incidencia ocupa el
primer lugar de los cánceres en las mujeres
y es su principal causa de muerte entre los
35 y 55 años. En Estados Unidos, una de
cada nueve mujeres lo padecerá a lo largo
de su vida y cada año se contabilizan
180.000 nuevos casos, falleciendo por esta
causa más de 46.000. Se estima que en el
mundo, cada año, se producen cerca de un
millón de nuevos casos. En Europa las
cifras alcanzan en algunos países 100 casos
por cada 100.000 mujeres sanas, siendo la
mortalidad de 32 por 100.000. De estos
datos se desprende la importancia de la
enfermedad y del interés porque su diag-
nóstico sea lo más temprano posible.
El diagnóstico inicial de la enfermedad
neoplásica mamaria mejora las cifras de
morbimortalidad a medio y a largo plazo,
de tal modo que los esfuerzos se encami-
nan a efectuar diagnósticos de cáncer
mamario lo más inicial posible, mediante
campañas de screening, pautas de segui-
miento y campañas de información, apoya-
das en la nueva tecnología de diagnóstico
por la imagen desarrollada en los últimos
años, con técnicas tan sofisticadas como la
mamografía digital, la ecografía tridimen-
sional y la resonancia magnética.
La mamografía continúa hoy día siendo
la prueba por excelencia en el diagnóstico
mamario, en la mayoría de los casos. Las
microcalcificaciones, que constituyen la
mayor parte de los hallazgos radiológicos
en el caso de lesiones subclínicas, sólo son
susceptibles de ser diagnosticadas radioló-
gicamente. La aparición de depósitos cálci-
cos de características sospechosas conlle-
va, en un tercio de los casos, la existencia
de un proceso maligno. Con el adveni-
miento de nuevos mamógrafos de foco
fino digitales y la posibilidad de manipula-
ción de la imagen para su estudio, hemos
podido acceder al diagnóstico del carcino-
ma subclínico. Éste, permite aumentar las
posibilidades de curación, con una mejor
calidad de vida: conservación de la mama
y de la axila.
276 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
A lo largo de nuestra experiencia, hemos
ido aprendiendo que el seguimiento perió-
dico nos ha permitido diagnosticar peque-
ños cánceres en una proporción de dos a
tres veces mayor que la que aparece en la
población general y en estadios más inicia-
les. Las Unidades de Mama constituyen,
por tanto, la piedra angular en el diagnós-
tico de la patología mamaria. Las funciones
desarrolladas por estas unidades han sido
fundamentalmente de diagnóstico y segui-
miento. Además, en muchos países, se han
desarrollado programas de screening al
haberse comprobado su papel beneficioso
en cuanto a disminución de la mortalidad
por cáncer de mama.
Vamos a referirnos en este capítulo a los
avances de cuatro aspectos del papel de la
imagen en el estudio de la patología
mamaria: mamografía digital, ecografía
tridimensional, resonancia magnética y
radiología intervencionista.
1. LA MAMOGRAFÍA DIGITAL
El equipo de mamografía digital está cons-
tituido por tubo de rayos X con doble pista
de rhodio o tungsteno-rhenio y un detector
digital, verdadero corazón del sistema, que
consta de un panel plano de silicio amorfo
con yoduro de cesio o selenio, que permite
la optimización en la detección de rayos X.
La imagen obtenida en el detector digital
pasa a un sistema analógico-digital y es
procesada con un software adecuado. La
pantalla de yoduro de cesio absorbe los
fotones de rayos X y los convierte en luz. El
panel de silicio amorfo absorbe la luz y la
convierte en una señal electrónica. Cada
fotodiodo representa un píxel o elemento
de imagen, de tal forma que la carga de
píxel es leída por un contador electrónico
de bajo ruido, convirtiéndola en datos digi-
tales que son evidenciados en el procesador.
Mediante la mamografía digital se con-
sigue la optimización de la imagen en
bruto, por medio de una colimación ade-
cuada y la transformación y manipulación
de los niveles de brillo y contraste en la
pantalla, consiguiendo una uniformidad
del espesor de la glándula mamaria por
medio de la aplicación de un algoritmo
matemático que consigue una mejor visua-
lización de los tejidos subcutáneos. Se trata
de un sistema modular que elimina la
necesidad de chasis de película y aprove-
cha la tecnología digital tanto en imagen
de pantalla, redes, impresiones en película
especial y archivo de las mismas.
La mamografía digital consigue obtener
con un mínimo de disparos, el número de
imágenes que se precise, mediante la
manipulación de la imagen primitiva obte-
nida de un solo disparo lo que proporcio-
na menor irradiación y mayor rapidez en
la realización de cada estudio 1.
Las microcalcificaciones son evaluadas
en la estación de trabajo, aplicando ele-
mentos de realce, de contraste, de magnifi-
cación y de visualización especial sobre
todo en las mamas densas. También es
posible realizar estudios comparativos con
la mama contralateral, consiguiendo hacer
almacenamiento imperecedero de imáge-
nes para el estudio comparativo de las mis-
mas y crear un archivo de datos. Las imá-
genes se presentan mediante tecnología
láser evitando así los errores propios del
revelado fotográfico. La dosis de irradia-
ción se calcula que se ve disminuida, gra-
cias a un parrilla antidifusora, entre el 20 y
el 40%, respecto de la mamografía analógi-
ca. Por todo ello, tenemos el convenci-
miento que la mamografía digital de
campo completo va a desplazar en años
venideros a la mamografía analógica 2, 3.
La resolución de la imagen, en el
momento actual, consigue la obtención de
un píxel de tamaño inferior a 100 micras y
es factible que, en los próximos años, la
resolución de pares de líneas por milíme-
tro de pantalla, pueda todavía ser muchísi-
mo más evidente. También proporciona un
 AVANCES EN EL DIAGNÓSTICO POR LA IMAGEN 277
Figura 1 Equipo de mamografía digital de campo completo e imagen radiológica con tratamiento
digital de la misma.
rango dinámico superior respecto a la ana-
lógica; en la capacidad de diferenciación
de los grises éste es 16 veces mayor; es
decir, que frente a una escala de 1/100 en
mamografía analógica, la digital es de
1/1.600 4.
Al emplear técnicas digitales la imagen
queda en función del tamaño del píxel y
éste es completamente independiente de la
sensibilidad de la película y de la dosis de
irradiación El sistema láser de impresión
de alta resolución, hace desaparecer la pre-
sencia de artefactos, cosa que no sucede
con las placas radiográficas convenciona-
les en las que, al entrar en juego el estado
de los rodillos, las cubetas de inmersión en
líquidos, la temperatura de secado, etc., se
pueden provocar defectos y artefactos que,
a veces, “crean” imágenes que no son más
que defectos de la emulsión fotográfica o
del revelado (Figura 1). El campo de detec-
ción suele ser de 21 x 29 cm, lo que permi-
te visualizar imágenes completas, sin res-
tricciones del tamaño de la mama 5.
En relación al tratamiento inicial de la
imagen, debemos mencionar la aplicación
de las nuevas tecnologías CR, con las que,
mediante nuevos sistemas de detección y
nuevos lectores digitales, se consigue obte-
ner una lectura digital de una imagen
adquirida analógicamente, evitando los
costosos equipamientos de mamografía
digital directa. Lectores CR únicos pueden
ofertar la posibilidad de trabajar a la vez
con varias estaciones de adquisición con
similares resultados diagnósticos que la
mamografía digital de campo completo
(Figura 2).
Otra aplicación informática es el diag-
nóstico asistido por computador, con el
278 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
Figura 2 Sistema de tecnología CR, que permite utilizar varios equipos radiológicos de forma
conjunta.
que la aplicación de la tecnología informá-
tica a la mamografía digital nos abre un
amplio futuro de posibilidades. Por medio
de la aplicación de un programa específico
que detecta lesiones concretas de la mamo-
grafía: asimetrías de densidad, distorsio-
nes, microcalcificaciones etc., se mejora el
rendimiento, centrando la atención en
zonas de la mamografía que indica el equi-
po, permitiendo así una segunda opinión o
una segunda observación 6. El diagnóstico
asistido por ordenador analiza las imáge-
nes mediante una inteligencia artificial y
puede complementar y autoevaluar al
radiólogo constituyéndose en una segunda
lectura 7.
Nuestro grupo de trabajo fue pionero en
España, en junio de 2000, en el empleo de
la mamografía digital. Después de casi 7
años utilizando equipos digitales, pode-
mos decir categóricamente que la aporta-
ción de la mamografía digital en el diag-
nóstico de las lesiones mamarias abarca
varios aspectos fundamentales:
1. Menor dosis de radiación.
2. Regularidad en la información: datos
de exposición siempre correctos.
3. Óptima calidad de imagen.
4. Posterior manipulación de la imagen.
5. Mayor rango de contrastes.
6. Almacenamiento, reproducción y
envío.
7. Agilidad en la realización del estudio.
8. Calidad en la presentación (láser).
9. Aplicación de las técnicas informáti-
cas.
 AVANCES EN EL DIAGNÓSTICO POR LA IMAGEN 279
2. LA ECOGRAFÍA MAMARIA
TRIDIMENSIONAL
La ecografía es una técnica que utiliza los
ultrasonidos para el diagnóstico (ondas
mecánicas no ionizantes de frecuencia
superior a 20.000 hercios). Es un método
de diagnóstico por la imagen distinto, que
aporta su propio carácter en el diagnóstico
diferencial entre nódulos quísticos o sóli-
dos, ya sean palpables o no y permite
determinar, en función de la respuesta
sónica de los tejidos, la aparición de posi-
bles signos del cáncer de mama.
En algunos casos aporta datos de
importante relevancia en el diagnóstico
temprano, aunque su papel en la patología
mamaria es el de ser un método comple-
mentario de la exploración radiológica. La
experiencia de nuestro grupo de trabajo,
después de más de 30 años utilizando la
ecografía, nos permite adjudicar las
siguientes indicaciones a este método
diagnóstico:
1. Mamas densas y mujeres embaraza-
das.
2. Diferenciación de lesiones quísticas
o sólidas (valoración morfológica).
3. Seguimiento de las lesiones quísti-
cas después de la punción-aspira-
ción.
4. Valoración de las paredes y del con-
tenido de los quistes.
5. Evaluación de complicaciones post-
operatorias.
6. Valoración de asimetrías mamarias
radiológicas.
7. Marcación y localización preopera-
toria de lesiones no palpables o
como guía para punción-aspiración.
8. Seguimiento del tratamiento conser-
vador.
9. Evaluación de adenopatías axilares
o supraclaviculares.
10. Evaluación de la respuesta a la qui-
mioterapia neoadyuvante en el car-
cinoma avanzado.
En los últimos años, la tecnología eco-
gráfica ha desarrollado un software especí-
fico para la aplicación ultrasónica en tres
dimensiones (3D), que permite evaluar
lesiones tumorales en un volumen tridi-
mensional predeterminado y conseguir
estudiar in situ la morfología de la lesión y
su entorno.
La imagen ecográfica en 3D se obtiene
mediante la utilización de múltiples pla-
nos de corte en un volumen determinado.
Para ello es preciso utilizar una sonda tra-
pezoidal en la que se encuentran repre-
sentados todos los planos bidimensiona-
les de corte posibles. El sumatorio de los
mismos, permite el estudio de un volu-
men glandular mamario de tamaño simi-
lar al de la sonda trapezoidal utilizada.
Un sistema complejo de software, permite
la reconstrucción en distintas modalida-
des del volumen glandular estudiado, de
tal forma que es factible desarrollar múlti-
ples sistemas de imágenes. Así, se pueden
conseguir proyecciones multiplanares,
con la obtención de distintos cortes en
varios planos del espacio de la lesión
determinada en el volumen ecográfico
estudiado, lo que permite valorar en volu-
men, la forma del tumor y el tipo y exten-
sión de la infiltración. También permite
visualizar la imagen de la aguja de biop-
sia y guiarla hacia la posición correcta
(Figura 3).
Tiene especial interés en la planificación
del tratamiento quirúrgico conservador,
para valorar la distancia de la lesión a la
piel y al plano profundo. El estudio eco-
gráfico 3D puede llevarse a cabo en el
mismo acto operatorio, obteniéndose con
ello la extirpación de estas lesiones con
márgenes libres suficientes.
En otro orden de cosas la aplicación de
la tecnología Doppler al estudio vascular
de la mama ha permitido evaluar criterios
funcionales en las lesiones tumorales, con-
siguiendo efectuar estudios pronósticos de
las mismas.
280 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
Figura 3 Ecografía 3D y 4D. Sistema de sonda e imagen.
3. LA RESONANCIA MAGNÉTICA
El principio de la técnica podríamos resu-
mirlo en que las señales de radiofrecuencia
emitidas por núcleos atómicos convergen-
tes en un campo magnético intenso y cons-
tante, revelan la actividad de los átomos y
moléculas que componen los tejidos de los
organismos vivos, de forma incruenta.
Mediante la aplicación de un pulso de
radiofrecuencia externa, se consigue, al
cesar la aplicación del mismo, la obtención
de una emisión de energía que, una vez
analizada mediante un software específico,
a través de una antena, consigue la obten-
ción de imágenes tomográficas.
El proceso de relajación puede ser tipo
T1 o longitudinal o tipo T2 o transversal,
pudiéndose realizar distintos métodos de
relajación para obtener distintas imágenes
funcionales. La existencia de los cambios
de la hidratación de la mama, tanto en su
estado fisiológico como en relación al ciclo
menstrual, puede dificultar a veces la
exploración. La grasa suele tener un T1
corto y un T2 largo; el músculo estriado T1
largo. Son aspectos que van a permitir rea-
lizar una aproximación morfológica en
algunas patologías.
En la actualidad, con equipos de alto
campo de 1,5 teslas y el soporte informáti-
co adecuado, la resonancia magnética
 AVANCES EN EL DIAGNÓSTICO POR LA IMAGEN 281

Figura 4 Imagen de resonancia mamaria de campo total, obtenida con el equipo con software
específico para mama, que se utiliza en nuestro Centro.

mamaria se ha convertido en una técnica sustracción, en la que desaparecen las

prácticamente indispensable en el estudio
de la mama 8-10 (Figura 4).
Además de las frecuencias T1 y T2, tam-
bién se emplea la STIR (técnica de supre-
sión grasa), los estudios en 2D o 3D con
alta resolución (cortes en los que se puede
obtener imágenes axiales sagitales y coro-
nales de proyección multiplanar) y los
estudios dinámicos, que parten de un estu-
dio en T1 con supresión grasa basal. A par-
tir de aquí, se inyecta el contraste obtenién-
dose una secuencia de imágenes que va
dando lugar a la consecución de curvas
intensidad/tiempo desde 1 a 8 minutos.
En este estudio existe la posibilidad de
ver cómo se comporta el contraste en las
diferentes secuencias, especialmente en la
estructuras mamarias y solamente son
visibles los vasos y lo que realce a través
de ellos el contraste: el tejido fibroquístico,
un tumor, benigno o maligno, etc. Es aquí
donde, posteriormente, se obtendrá la
medición de la curva de tiempo e intensi-
dad en los puntos o áreas de mayor realce.
La supresión grasa visualiza con mayor
claridad las estructuras que tengan un
componente vascular o de predominio
liquido como puede ser el sistema ductal,
vasos o procesos inflamatorios, quistes,
tumores vascularizados, etc.
En la mastopatía fibroquística suele
existir parénquima con escasa proporción
de tejido graso y por tanto una zona iso-
intensa en secuencias T1, con respecto al
282 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
tejido fibroglandular. Los hematomas sue-
len ser claramente identificables pues la
hemoglobina presenta en las primeras
fases acortamiento de T1 y aumento de T2.
El lipoma suele caracterizarse por imagen
capsular con T1 corto y T2 acortado. El
fibroadenoma presenta baja intensidad en
T1 y T2, dependiendo del componente
fibroso que contenga.
Los tumores siempre o casi siempre son
hipo-intensos respecto al resto del parén-
quima glandular y, por supuesto, al tejido
célulo-adiposo, pero a veces esa hipo-
intensidad es tan sutil que las secuencias
T1 y T2 pueden ser similares y difíciles de
diferenciar; eso mismo ocurre con los
fibroadenomas de predominio fibroso,
que pueden pasar desapercibidos en T1.
Por ello, para el estudio de tumores, la
secuencias más importantes son las de
sustracción y supresión grasa, dado que
al sustraer el resto de las estructuras
mamarias y solamente quedarnos con las
zonas que realzan, éstas se pueden estu-
diar mejor en su morfología, tanto en la
captación de contraste como por la propia
lesión en sí. Comparar la secuencia de T1
sin contraste y de T2 y de la supresión
grasa aislada, nos proporcionan una
información conjunta de los patrones de
la lesión: bordes lisos o espiculados,
homogénea o heterogénea, lineal o ramifi-
cada, parcheada o segmentaria, focal o
difusa, etc. En el aspecto dinámico: si
realza o no realza, si el realce es homogé-
neo o no, si es circular periférico, si es cen-
trípeto, si es lineal o ramificado, si es par-
cheado, etc.
Existen algunas contraindicaciones para
llevar a cabo una resonancia magnética de
la mama. Entre ellas, mencionar la presen-
cia de marcapasos, clips metálicos cerebra-
les, implantes con mecanismos electro-
magnéticos, cocleares u oculares, válvulas
protésicas y filtros intravasculares.
Nuestro grupo de trabajo, pionero en
España en la utilización de la resonancia
magnética de alto campo de la mama, asig-
na a esta exploración las siguientes indica-
ciones:
1. Estudios preoperatorios valorando
el tamaño tumoral y su extensión.
2. Pacientes con estudios mamográfi-
cos discordantes.
3. Pacientes con mamas de alto riesgo
y carga genética familiar.
4. Carcinoma oculto de mama o de ori-
gen desconocido.
5. Sospecha de carcinoma múltiple
bilateral o afectación de la pared
torácica.
6. Antes de instaurar tratamientos
neoadyuvantes.
7. Márgenes quirúrgicos positivos.
8. Diferenciación entre cicatriz post-
operatoria y recaída.
9. Seguimiento tras cirugía conserva-
dora.
10. Seguimiento de reconstrucciones.
12. Valoración de implantes mamarios.
13. Biopsias dirigidas y estudios ducto-
gráficos.
4. LA RADIOLOGÍA INTERVENCIONISTA
La mamografía continúa hoy día siendo la
prueba por excelencia en el diagnóstico
mamario. La sistematización de los progra-
mas de screening y la concienciación de las
mujeres, que acuden cada vez con más fre-
cuencia a revisiones periódicas, ha aumen-
tado de forma considerable el descubri-
miento de lesiones iniciales, muchas veces
no palpables, que requieren en ocasiones,
la práctica de biopsia para su correcta cata-
logación y obrar en consecuencia.
Las microcalcificaciones constituyen la
mayor parte de estos hallazgos subclínicos
y se asocian con frecuencia al cáncer en
sus inicios, de manera especial al carcino-
ma intraductal, dato de especial interés
desde el punto de vista terapéutico. El
estudio histológico de estas lesiones no
 AVANCES EN EL DIAGNÓSTICO POR LA IMAGEN 283
Figura 5 Biopsia de una lesión sospechosa mediante ABBI, en mesa de estereotaxia.
palpables puede ser llevado a cabo de
varias formas:
1. Biopsia radioquirúrgica: previo mar-
cado radiológico de la lesión, con un
reparo metálico o mediante carbón, se
efectúa la extirpación quirúrgica
completa de la misma, seguida del
estudio radiológico intraoperatorio
del espécimen quirúrgico, para com-
probar que la exéresis ha sido com-
pleta. Es el método habitual para la
exéresis de microcalcificaciones.
2. Biopsia con aguja gruesa o core-biopsy:
se trata de un procedimiento guiado
por estereotaxia o ecografía, que per-
mite extraer un fragmento del tejido
mamario sospechoso. Su indicación
más precisa son las opacidades sólidas.
3. Biopsia por aspiración con aguja fina.
Este método permite obtener células
de una lesión sospechosa. No se con-
sidera una biopsia, ya que se trata de
un estudio citológico y no histológico.
Esta técnica no invalida la realización
posterior de biopsia con aguja gruesa
o biopsia radioquirúrgica.
4. La contribución mas reciente a la téc-
nica de la biopsia radioguiada de
lesiones no palpables de la mama, ha
sido la aparición de la Biopsia-
Cirugía Robótica mínimamente inva-
siva (ABBI), automatizada, guiada
por radiología estereotáxica digital,
desarrollada por la USCC en Estados
Unidos 11 (Figura 5).
Se trata de un sistema estereotáxico
basado en la mamografía digital interacti-
va, que permite, mediante el uso de cánu-
las de grosor variable, la extirpación de
lesiones no palpables de mama dentro de
un cilindro de tejido de entre 0,5 y 3 cm de
diámetro. La cánula consiste en una broca
hueca, con cuchillas rotatorias. Actual-
mente, se trabaja en el diseño de cánulas
de mayor calibre. Nuestro grupo, viene
realizando esta técnica desde 1997.
El procedimiento se lleva a cabo bajo
anestesia local, con la paciente en decúbito
prono, sobre una mesa estereotáxica y con
la mama inmovilizada en el sistema de
comprensión de la guía estereotáxica. En
un primer paso, se efectúa la localización
de la lesión realizándose proyecciones a
+15º y a -15º, localizándose trigonométri-
camente el punto diana de la lesión.
Se coloca la cánula en el brazo del robot
quirúrgico y se introducen los datos de la
ubicación de la lesión en los puntos especí-
ficos de éste. Seguidamente se realiza una
pequeña incisión cutánea en la zona de
proyección de la lesión y el brazo quirúrgi-
co hace que la cánula penetre en el tejido
mamario incluyendo en su interior un
cilindro en cuyo centro se encuentra la
284 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
lesión sospechosa. A la vez que se va extra-
yendo la cánula, se efectúa hemostasia
mediante un sistema incorporado de dia-
termia. Puede precisarse la coagulación de
algún pequeño vaso sangrante y, tras la
sutura cutánea, se da por finalizado el pro-
cedimiento.
En una serie retrospectiva de nuestro
grupo de trabajo, sobre un total de 347
casos, se pudo comprobar cómo aparecie-
ron escasas complicaciones: 12 casos de
hematoma, 1 caso de lipotimia y 1 caso de
intolerancia a la colocación del anestésico
local en el lugar de la lesión. El tiempo pro-
medio del procedimiento fue de 50 minu-
tos, correspondiendo la mayor parte de
éste a la localización y determinación de
las coordenadas de la lesión.
El tipo de imagen radiológica más fre-
cuente correspondiente a estas lesiones
fueron las microcalcificaciones agrupadas
48%; imagen nodular 12%; asimetría focal
4%; imagen estelar 7% y mixtas, el resto.
Desde el punto de vista histológico, el 73%
correspondió a lesiones benignas y el 27 %
a lesiones malignas. De los 91 carcinomas
encontrados, 43 fueron infiltrantes (35 duc-
tales, 5 lobulillares, 1 tubular, 1 papilar y 1
linfoma tipo B) y 48 in situ (42 ductales y 6
lobulillares).
El porcentaje de carcinomas detectados
del total de lesiones no palpables biopsia-
das (27%) puede ser considerado algo
bajo y es debido a que en nuestro centro
las lesiones no palpables típicas de cán-
cer, son sometidas directamente a cirugía
con intención curativa, previa biopsia con
tru-cut y son excluidas de este procedi-
miento.
Dos tercios de los carcinomas invasores
estaban centrados en la pieza de biopsia, no
alcanzando los bordes de la misma, mien-
tras que estos se hallaban invadidos en
aproximadamente dos tercios de los carci-
nomas in situ, siendo esta diferencia esta-
dísticamente significativa. Por el momento,
consideramos esta técnica como diagnósti-
ca, por lo que indicamos cirugía posterior
para todas las pacientes.
Se revisaron los 64 casos con diagnósti-
co de carcinoma operados en nuestro cen-
tro; 34 fueron ductales infiltrantes, 2 infil-
trantes con componente in situ y 28 in situ.
La cirugía consistió en la extirpación de un
manguito amplio de tejido mamario alre-
dedor del lecho de la biopsia robótica pre-
via, seguida de linfadenectomía de los
niveles I-II para todos los carcinomas infil-
trantes y del nivel I o estudio del ganglio
centinela en el resto de los casos.
La frecuente ausencia de invasión de los
bordes de la biopsia se ve confirmada en la
intervención. De los 34 carcinomas infil-
trantes operados, 21 tenían los bordes de la
biopsia robótica libres (38,2%). De los 13
casos con bordes afectados, 3 casos lo fue-
ron por carcinoma invasor y 10 por carci-
noma in situ. De los 28 carcinomas in situ
intervenidos, 17 presentaron afectación de
bordes (60,7%).
En cuanto a la eventual utilización tera-
péutica de este procedimiento, para lesio-
nes malignas seleccionadas, nuestro grupo
de trabajo fue pionero en plantearse esta
posibilidad, como una opción de futuro y
en realizar los primeros estudios encami-
nados a fijar los límites de la misma 12. Este
aspecto, debería ser llevado a cabo en el
marco de un ensayo clínico perfectamente
regulado.
La utilidad diagnóstica del sistema
robótico, en base a todos estos datos, es
unánimemente aceptada, aunque su
potencial terapéutico para lesiones malig-
nas es todavía objeto de discusión 13, 14. Lo
que sí está claro que gracias a la interven-
ción quirúrgica estereotáxica radiológica,
se consigue disminuir el porcentaje de
intervenciones escisionales clásicas, evi-
tando aproximadamente el 72% de ellas al
realizarse este procedimiento en lesiones
benignas, disminuyendo los costes, posi-
bles complicaciones y con resultados esté-
ticos muy superiores a los de la biopsia
 AVANCES EN EL DIAGNÓSTICO POR LA IMAGEN 285
quirúrgica clásica. En términos generales,
gracias a un procedimiento mínimamente
invasivo, excelentemente tolerado, ambu-
latorio, realizado bajo anestesia local, con
una tasa de complicaciones despreciables,
3 de cada 4 pacientes se verán definitiva-
mente liberadas de su angustia, situación
que no se puede afirmar con este grado de
certeza, utilizando otras alternativas no
quirúrgicas existentes.
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19
La tomografía por emisión de
positrones (PET) en el cáncer de mama
Aída Sánchez Salmón, Álvaro Ruibal Morell
Servicio de Medicina Nuclear
Hospital Clínico Universitario
Santiago de Compostela

CONTENIDOS: • Introducción • PET y cáncer de mama: Evaluación loco-regional. Evaluación

del estatus axilar. Evaluación del mediastino y de la cadena mamaria interna. Detección de
metástasis a distancia. Detección de metástasis a distancia. Evaluación de las respuesta a la
terapia. Mujeres asintomáticas con elevación de marcadores tumorales. Planificación de trata-
mientos con radioterapia. Estrategias futuras
 LA TOMOGRAFÍA POR EMISIÓN DE POSITRONES (PET) EN EL CÁNCER DE MAMA 289
INTRODUCCIÓN
El desarrollo y utilización de las técnicas
de imagen en el campo de la oncología
representan un atractivo tema y es objeto
de atención por parte de importantes gru-
pos de investigación 1. Una de ellas, es la
tomografía por emisión de positrones
(PET), técnica no invasiva, de introducción
reciente, que ha determinado un cambio
de mentalidad en la clínica diaria, pues
aporta una información metabólica o fun-
cional y no morfológica, como hasta ahora
estábamos acostumbrados. Además, según
cual sea el radiofármaco utilizado, la infor-
mación será diferente y reflejo de una
determinada actividad bioquímica del teji-
do que queramos analizar.
Los isótopos radiactivos emisores de
positrones, fueron descubiertos en los años
30 del siglo pasado. Se caracterizan por
tener un corto semiperíodo (vida media
radiactiva) y, en su gran mayoría, son isó-
topos de elementos biológicos presentes en
cualquier molécula del organismo: carbo-
no (11C), oxígeno (15O) y nitrógeno (13N)
y, como no hay ningún hidrógeno emisor
de positrones, se utiliza el fluor (18F) en su
lugar. Ello hace que cualquier molécula
pueda ser, en teoría, marcada con un isóto-
po radiactivo y utilizada para evidenciar
un evento bioquímico-molecular. Existen
otros radioisótopos emisores de positrones
no biológicos como el rubidio (82Rb) y el
galio (68Ga).
Conviene recordar que los isótopos emi-
sores de positrones tienen una actividad
específica elevada y no alteran las caracte-
rísticas fisiológicas de las moléculas, lo
cual, unido a su cortísima vida media
(tiempo en el que emite la radiación), per-
miten obtener imágenes de alta calidad
con baja exposición para el paciente y con
sensibilidades del orden de picomoles.
290 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
El único radiofármaco autorizado para
uso clínico en España es la 18F-FDG (fluor-
2-deoxiglucosa, marcada con 18 F) que
tiene una vida media de 109,8 minutos. La
18F-FDG es captada por las células del
organismo de un modo similar al de la glu-
cosa; luego es fosforilada por la hexoqui-
nasa pero, a diferencia de aquella, no expe-
rimenta más pasos metabólicos, quedando
atrapada, por lo que su “acúmulo” es un
indicador del consumo de glucosa por
parte de las células.
Los tejidos tumorales presentan una glu-
colisis acelerada y una menor capacidad
para generar energía vía glucolisis aeróbica,
por lo que la captación de glucosa se incre-
menta notablemente. De ahí que sea preci-
samente la oncología una de las aplicacio-
nes clínicas más importantes de la PET.
Sin embargo, hay que tener en cuenta
que, dado que existe un consumo de glu-
cosa por todas las células del organismo,
incluso en condiciones fisiológicas, no
podemos establecer que todo acúmulo de
18F-FDG sea sinónimo de tumor, pues teji-
dos en reparación, inflamaciones y otros
procesos no neoplásicos, pueden determi-
nar un incremento tisular de glucosa. Por
ello, la FDG resulta un marcador muy sen-
sible, pero poco específico.
Asimismo, todos aquellos factores que
condicionen un reducido consumo de glu-
cosa por parte de una lesión tumoral harán
que no sea detectable por esta técnica de
imagen, dando lugar a un falso negativo.
Sin embargo y a pesar de estos inconve-
nientes, el uso de 18F-FDG ha permitido
avanzar en la estadificación y control de
muchos tumores, modificando, en un alto
porcentaje de casos, la planificación tera-
péutica y aportando una información pro-
nóstica de interés práctico.
Debemos resaltar que es una técnica de
uso tutelado, lo que conlleva un control
estricto y unas indicaciones clínicas preci-
sas, entre las que no se encuentra en España
el cáncer de mama. Sin embargo, en estos
tumores ha demostrado una gran utilidad
en ciertas situaciones que vamos a analizar.
PET Y CÁNCER DE MAMA
La PET se ha utilizado en el despistaje,
detección del tumor primario, diagnóstico
de metástasis ganglionares, recidivas
tumorales y metástasis a distancia, así
como en el control evolutivo tras trata-
miento, pero no siempre ha aportado
resultados de interés práctico. En las dife-
rentes facetas descritas, merece destacarse
lo siguiente:
Evaluación loco-regional
La evaluación inicial del cáncer de mama
es esencial para la estadificación, planifica-
ción de la terapia, control de la respuesta
terapéutica y seguimiento del paciente. En
relación con la PET, existen grandes discre-
pancias en los resultados obtenidos por los
diferentes autores sobre los valores estadís-
ticos en la detección del cáncer de mama
primario, principalmente debido al núme-
ro, subtipo histológico y tamaño del tumor.
Como hemos visto anteriormente, el radio-
fármaco utilizado es un análogo de la glu-
cosa y su consumo varía según cual sea el
tipo histológico, de tal forma que los ducta-
les infiltrantes captan más glucosa que los
lobulillares infiltrantes, entidades estas
últimas, que pueden asociarse hasta con un
65% de falsos negativos 2. Este hecho, pare-
ce estar relacionado con la concentración
del transportador de glucosa GLUT-1, la
actividad hexoquinasa, el índice mitótico y
el grado de necrosis 3. Además, todos los
factores que condicionen la captación de
glucosa por el tumor, pueden influir direc-
tamente en la imagen PET, destacando la
vascularización, grado nuclear, necrosis,
densidad celular, tasa de proliferación y la
heterogeneidad celular y antigénica 4.
 LA TOMOGRAFÍA POR EMISIÓN DE POSITRONES (PET) EN EL CÁNCER DE MAMA 291
Otro factor condicionante de la eficacia
de la PET es el tamaño, de tal forma que,
sólo en los tumores superiores a 1 cm, se
logran sensibilidades y especificidades
mayores del 90%. Conviene recordar que
el límite de resolución de los equipos PET
es de aproximadamente 6 mm, cifra que
puede reducirse con los equipos de nueva
generación. Asimismo, los avances en la
resolución espacial y los PET, específica-
mente diseñados para mama (PEM), pue-
den lograr detecciones de tumores con
menor tamaño e, incluso, ser útiles para
evidenciar carcinomas in situ 5. Como cau-
sas de falsos positivos, debemos recordar
los procesos inflamatorios benignos y en
ocasiones los fibroadenomas.
En los tumores primitivos de mama, se
ha descrito una sensibilidad del 90%, espe-
cificidad del 92% y eficacia del 93% 6, 7. Sin
embargo, es muy interesante el trabajo de
Danfoht y cols. 8, que obtienen, en los esta-
dios I y II, una sensibilidad del 83,3%, sien-
do negativa la prueba en los casos de afec-
tación cutánea, mama contralateral y
mamaria interna, en concordancia con los
datos clínicos y radiológicos de las pacien-
tes. Por el contrario, en los estadios III y IV,
la sensibilidad de la PET fue del 90,5% en
el tumor primario, detectándose la afecta-
ción cutánea en el 76,9% y la de la cadena
mamaria interna en el 25% de los casos.
Cuando se administra quimioterapia
adyuvante, se constata una estrecha rela-
ción entre la respuesta clínica, los hallaz-
gos patológicos y la PET. Podemos decir
pues que esta nueva técnica de imagen
tiene una mayor utilidad práctica en los
estadios III y IV.
La avidez de la lesión por la FDG se
puede evaluar y una de las variables que la
reflejan de forma semicuantitativa es el
SUV (valor estandarizado de la captación),
que representa el índice de acumulación
de FDG en el tejido. Su empleo en los car-
cinomas mamarios ha demostrado que es
modulada por el tipo histológico, el patrón
de crecimiento y la proliferación celular. Su
valor práctico es reducido y no se correla-
ciona con aspectos clínico-biológicos de
interés clínico, como ocurre en otros tumo-
res. Así, se observa que este SUV está
influido por el tipo histológico, el patrón
de crecimiento (nodular o difuso), la inmu-
norreactividad con el anticuerpo monoclo-
nal MIB-1, que refleja la proliferación celu-
lar y, sobre todo, por el transportador de
glucosa GLUT-1. Sin embargo, no parece
tener correlación con el estado de los gan-
glios axilares, el porcentaje de células
tumorales, la presencia de células inflama-
torias, el tamaño del tumor, el grado histo-
patológico, la positividad de los receptores
estrogénicos, el p53 y el C-erbB-2.
Debemos recordar que la imagen PET
no está influida por la densidad de las
mamas, implantes de silicona o tratamien-
tos previos con radioterapia 9. Además,
esta técnica puede tener utilidad en la
detección de lesiones multifocales.
Evaluación del estatus axilar
Según los diferentes autores, la sensibili-
dad de la PET en la detección de la afecta-
ción ganglionar axilar oscila entre el 42 y
85% (mediana 70%), la especificidad entre
el 66-100% (mediana 93%), el valor predic-
tivo positivo entre el 60-64% y el valor pre-
dictivo negativo entre el 76 y 81%, respecti-
vamente 10, 11. Si clasificamos los pacientes
por estadios, la sensibilidad es del 43% en
los estadios I y II, y del 77% en los estadios
III y IV 8. Los falsos negativos pueden
alcanzar porcentajes importantes (60%) y
suelen apreciarse en los tumores de reduci-
do tamaño y en los casos en los que el
número de ganglios afectados es muy
pequeño, aunque la detección de más de
dos focos captantes en la axila es muy sos-
pechosa de metástasis (valor predictivo
positivo: 78-83%). Si empleamos la capta-
ción del radiotrazador (SUV) y con un din-
292 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
tel superior a 1.8, la sensibilidad es del 32%
y el valor predictivo positivo cercano al
90%. La mayor eficacia del PET en el estu-
dio de la afectación axilar, se logra en los
tumores de gran tamaño, alto grado histo-
lógico (menor diferenciación celular) y
cuando el número de ganglios metastáti-
cos es importante.
Podemos concluir diciendo que la PET
tiene un moderado valor clínico, no debe
ser utilizada de forma rutinaria y que su
sensibilidad es inferior a la del ganglio
centinela, ya que las micrometástasis no se
suelen detectar con esta prueba de imagen
nuclear y, obviamente, a la disección gan-
glionar axilar. Algunos grupos postulan la
realización de disección axilar en las
pacientes con PET positivo y del ganglio
centinela cuando el PET es negativo 12, 13.
No obstante, la PET puede ser de gran
valor en los casos localmente avanzados,
pues puede variar el estadio en un 36% de
los casos y evidenciar la afectación axilar
no sospechada hasta en un 20% de los mis-
mos 14.
Evaluación del mediastino y de la
cadena mamaria interna
La tomografía por emisión de positrones es
más sensible (85% vs 54%) que la tomogra-
fía axial computarizada para la detección
de metástasis ganglionares mediastínicas y
en la mamaria interna, resulta también más
eficaz (88% vs 73%), pero la especificidad es
similar (90% vs 85%) con ambas técnicas.
Detección de metástasis a distancia
En esta situación clínica, la PET muestra
una sensibilidad muy alta (84-93%), que
puede reducirse discretamente en algunas
localizaciones, así como un importante
valor predictivo negativo (>90%) y especi-
ficidad (88%) 5, 6, 10, 15.
En el grupo de metástasis óseas, la gam-
magrafía ósea convencional con SPECT
(estudio tomográfico) mostró mayor sensi-
bilidad (85% vs 17%) y eficacia (96% vs 85%),
pero similar especificidad (99% vs 100%)
que la PET 16. Al distinguir entre metástasis
líticas y osteoblásticas, la gammagrafía ósea
detecta el 92% de las osteoblásticas y el 35%
de las osteolíticas, mientras que la PET evi-
dencia el 6% de las osteoblásticas y el 90%
de las osteolíticas. Algunos autores han
descrito la detección mediante PET de
metástasis a distancia sin sospecha previa,
en el 30% de los pacientes 10. Debemos
recordar que, en la gammagrafía ósea con
SPECT, se evidencia la respuesta blástica a
la destrucción ósea, mientras que en la PET
se pone de manifiesto la actividad metabó-
lica de las células tumorales. El ión 18F
tiene una altísima capacidad de detección
de lesiones óseas, superando a la gamma-
grafía ósea, pero su uso no es rutinario.
Asimismo, un tratamiento previo y la pro-
pia agresividad del tumor pueden condi-
cionar los resultados de la PET. En ocasio-
nes, esta técnica ha sido útil en la detección
de metástasis óseas en situaciones de dis-
plasia fibrosa asociada y algunos estudios
recomiendan la utilidad del PET/TAC
para la detección de metástasis líticas. Las
metástasis cerebrales no son evidenciadas
por la PET, dado el alto consumo de gluco-
sa por el cerebro de forma fisiológica. En
las sospechas de recidivas en pacientes
asintomáticos, la sensibilidad es del 94% y
el VPP del 96%. Como fuente de falsos
positivos debemos recordar las captacio-
nes musculares e intestinales, inflamacio-
nes, algunos artefactos quirúrgicos y el
fondo vascular.
En la presentación de los carcinomas
mamarios, la existencia de metástasis a
distancia es escasa (<5%) 10, pero cuando se
utiliza esta prueba en el seguimiento de los
pacientes, la PET muestra una sensibilidad
del 93% y una especificidad del 82% para
detectar metástasis a distancia, siendo la
 LA TOMOGRAFÍA POR EMISIÓN DE POSITRONES (PET) EN EL CÁNCER DE MAMA 293
tasa de falsos positivos del 11% 15. A este
respecto, Eubank y cols. 13, realizaron cam-
bios en la estadificación de la enfermedad
en el 67% de los tumores, siendo los luga-
res más frecuentes de afectación tumoral el
mediastino, fosas supraclaviculares, axila
y mamaria interna.
Evaluación de las respuesta a la
terapia
Al evidenciar una imagen metabólica, la
exploración PET es muy sensible a los
cambios cuando una terapéutica es eficaz e
incluso permite, tras un solo ciclo de trata-
miento de quimioterapia, conocer la res-
puesta, pues los cambios en la captación
del radiofármaco (SUV) se correlacionan
con la eficacia y la respuesta clínica. Así,
un descenso significativo del SUV, permite
diferenciar grupos de pacientes en función
de su futura respuesta al tratamiento De
esta forma, en los tumores diseminados el
descenso de la SUV al 72%+/-21%, tras el
primer ciclo y al 54%+/-16%, tras el segun-
do, permite distinguir los pacientes que
respondieron o no a la quimioterapia, mos-
trando una supervivencia global de 19,2 vs
8,8 meses, respectivamente. 17, 18. Es nece-
sario recordar que los tumores receptores
de estrógenos positivos muestran, a los 7-
10 días, tras la administración de terapia
hormonal, una hipercaptación transitoria
de la FDG en los focos metastáticos, fenó-
meno que parece ser un indicador de la
efectividad terapéutica .
Mujeres asintomáticas con elevación
de marcadores tumorales
En los pacientes en los que se constata una
elevación mantenida de los marcadores
tumorales, principalmente CEA y CA15.3,
la PET puede ser de un gran interés clínico,
especialmente cuando el resto de las prue-
bas de imagen es negativo. Liu y cols. 19,
detectan 35/38 lugares tumorales y 25/28
pacientes con recidiva, lo que significa una
sensibilidad del 96% y una eficacia del
90%. Similares porcentajes hemos observa-
do nosotros.
Planificación de tratamientos con
radioterapia
Los estudios con PET han demostrado y
evidenciado la heterogeneidad metabólica
del tumor y ello ha sido la base para su
empleo en la planificación de los tratamien-
tos con radioterapia. La finalidad es doble:
adecuar las dosis al consumo de glucosa,
reflejo de la proliferación-vascularización y
respetar los tejidos sanos vecinos. Los
resultados son prometedores y el empleo
de PET/TAC ha modificado la planifica-
ción del tratamiento inicial en el 26% de los
pacientes, determinando cambios en la
terapia en el 34% de los mismos 20.
Estrategias futuras
Conviene recordar que, en el ámbito de la
medicina pública en España, el empleo de
la PET no está autorizado en pacientes con
cáncer de mama, aunque en USA fue acep-
tad su utilización en noviembre del 2004
como una técnica de imagen útil para la
estadificación de pacientes con metástasis a
distancia o reestadificación, cuando mostra-
ban una recidiva loco-regional y en la moni-
torización de la respuesta a la terapia, en los
tumores localmente avanzados o metastáti-
cos, con la finalidad de modificarla lo más
pronto posible. No fue aceptada en el diag-
nóstico inicial ni en la estadificación axilar.
A modo de resumen, podemos decir que
las principales aplicaciones de la PET en el
cáncer de mama son las siguientes:
1. Pacientes con sospecha de recidiva
tumoral.
294 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
2. Identificación de pacientes con tumor
multifocal o metástasis a distancia,
cuando se sospecha que padecen una
recidiva loco-regional aislada y
potencialmente curable.
3. Evaluación de la respuesta a la tera-
pia.
4. Detección de un tumor en pacientes
con síndromes paraneoplásicos.
Sin embargo, algunos autores, conside-
ran que su uso en las pacientes afectas de
cáncer de mama debe ser restringido,
dado el impacto económico y su escasa
repercusión en la supervivencia de las
mismas 21.
El único radiofármaco autorizado es la
18F-FDG, cuya similitud funcional con la
glucosa determina una gran sensibilidad
tumoral, pero no una adecuada especifici-
dad, por cuanto todo proceso inflamatorio
o infeccioso puede determinar falsos posi-
tivos. Un aspecto de interés por reseñar es
el incremento en la captación de FDG, con
el tiempo, en las lesiones malignas, mien-
tras que en las inflamatorias o en la propia
mama normal, se reduce. Se ha descrito
que un cambio en la SUV de +3,75, con el
tiempo, puede ser de interés como dintel
clínico diferenciador entre procesos tumo-
rales e inflamatorios. También los tumores
“poco consumidores” de glucosa pueden
cursar con negatividad para esta explora-
ción. Por ello, se están buscando nuevos
radiofármacos que obvien estos inconve-
nientes y determinen unas exploraciones
más útiles desde el punto de vista oncoló-
gico, siendo reflejo de diferentes aspectos
fisiopatológicos. Entre los nuevos radiofár-
macos están:
a) Marcadores de proliferación celular:
incluyen los análogos de la timidina
(11C-timidina); se correlacionan con la
respuesta a la terapia y permiten
detectar más metástasis mediastínicas
que la FDG, por la menor actividad de
fondo que se observa en ese ámbito.
Asimismo, su interés se incrementa
cuando se valoran con determinados
métodos matemáticos. Los receptores
sigma pueden verse con 11C-2. El
11C-camptotecin facilita la imagen de
la topoisomerasa I. También se están
buscando otros ligandos indicadores
de actividad proliferativa, de síntesis
de proteínas, de receptores hormona-
les y de membrana que complemen-
ten la información obtenida con la
18F-FDG.
b) Marcadores de apoptosis: la 18F-ane-
xina V se fija a la fosfatidilserina pre-
sente en la membrana de las células
apoptóticas.
c) Marcadores de hormonodependen-
cia: el 17F-fluoroestradiol es capaz de
evidenciar los receptores de estróge-
nos, tanto en el primitivo como en las
metástasis, siendo la negatividad en
ambas localizaciones un factor pro-
nóstico independiente.
d) Marcadores de hipoxia: el 18F-fluor-
misonidazol, pone de manifiesto este
aspecto molecular, siendo factor pro-
nóstico de un peor comportamiento y
evolución.
e) Marcadores de la multidrogo-resis-
tencia: el 68Ga-ENBDMPI, permite la
visualización de la glucoproteína p y
también los receptores D3 de la dopa-
mina con 11-C-GR218231, logran evi-
denciarla y cuantificarla.
f) Marcadores de angiogénesis y metás-
tasis: el 64Cu-DOTA-E (c-RGDyK)2 y
la 64Cu-DOTA-E- (c-RGDfK)2, son
agonistas de la integrina alfa v beta
3, que se relacionada con aquellos
dos procesos biológicos. El 11C-
metil-halo-CGS 27023 y el 11C-
FMAME, son análogos de inhibido-
res de metaloproteasas y las ponen
de manifiesto.
g) Masas hepáticas: el 11C-acetato, es de
gran utilidad para la evaluación de
masas hepáticas, tanto primitivas
como metastáticas.
 LA TOMOGRAFÍA POR EMISIÓN DE POSITRONES (PET) EN EL CÁNCER DE MAMA 295
h) Otros radiofármacos:
- La 18F-xeloda (capecitabina), permi-
te visualizar enzimas como la timidin
fosforilasa y la uridin-fosforilasa.
- La 11C-colina, puede ser empleada
como marcador del cáncer de mama.
- Fragmentos de anticuerpos anti
diferentes antígenos o receptores
marcados con 64Cu ó 124-I.
- 64Cu- TP3982: los análogos del poli-
péptido vasointestinal (VIP), eviden-
cian la sobreexpresión del gen de los
receptores de aquel ligando.
- 19F-FMAU: evidencian la expresión
de HSV1-t.
- 11C-metoximetil-benzil gunanidi-
nas: visualizan los enzimas reparado-
res del ADN (alquil-ADN alquiltrans-
ferasa).
- 11C-metilsulfonas: útiles para cono-
cer y valorar la expresión de ciclooxi-
genasa 2.
- 18F-hidroxiflutamida: indicada en
los tumores con receptores de andró-
genos, los cuales poseen interés en los
de origen mamario.
- 18F-SU11248: permite evidenciar la
tirosinquinasa.
- 11C-ML-3: útil para ver el receptor
del factor de crecimiento epidérmico
(EGFR) sobreexpresado.
Paralelamente, se está avanzando con la
tecnología y el PET/TAC (aparato que
combina ambas exploraciones) es ya una
realidad, permitiendo mejorar la localiza-
ción anatómica de las lesiones detectadas
por la PET, reducir el tiempo de la explora-
ción e integrar diferentes imágenes 22.
Koomen y cols. 23, consideran que las estra-
tegias futuras en el cáncer de mama son:
lograr nuevas versiones de la mamografía,
mejorar el diagnóstico temprano con estra-
tegias que definen el riesgo, el control por
imagen de la efectividad terapéutica para
dar terapias menos invasivas y el control
de la enfermedad avanzada. En estos últi-
mos apartados se localizarían la PET y los
nuevos radiofármacos. Por último, cabe
señalar la utilización de 18F-FDG a altas
dosis, para tratar los tumores de mama,
pues estudios experimentales han demos-
trado su posible interés, contribuyendo la
GLUT1 y la GLUT4, a la fijación del radio-
fármaco en la neoformación maligna 25, 26.
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20
Quimioprevención del cáncer de
mama
Ana Lluch Hernández, Isabel Chirivella González, Amelia Insa Mollá
Servicio de Hematología y Oncología Médica
Hospital Clínico Universitario
Valencia

CONTENIDOS: • Estrógenos y carcinogénesis en el cáncer de mama • Fármacos utilizados en

la quimioprevención • Inhibidores de la enzima aromatasa • Retinoides • Anti-inflamatorios
no esteroideos, inhibidores de COX-2 (AINEs) • Otros posible agentes • Conclusiones
 QUIMIOPREVENCIÓN DEL CÁNCER DE MAMA 299
El término quimioprevención, fue emplea-
do por primera vez en el año 1976, por
Michael Sporn 1, y definido como la “inter-
vención farmacológica con nutrientes
específicos o agentes químicos para supri-
mir o invertir la carcinogénesis y prevenir
el desarrollo de cáncer invasivo”. En otras
palabras, es la utilización de sustancias
que permitan inhibir el desarrollo de cán-
ceres invasores impidiendo el daño mole-
cular del ADN o, si éste ya se produjo,
revirtiendo la progresión de estas células
premalignas hacia una diferenciación
maligna definitiva.
El 5-10% de los cánceres de mama son
hereditarios, y una alta proporción de éstos
son debidos a mutaciones en los genes
BRCA1/2. Los modelos de riesgo de Gail 2
y Claus 3, infraestiman el riesgo individual
de cáncer de mama en familias portadoras
de mutación BRCA, mientras sobreestiman
el riesgo en no portadoras. Debido a esto,
han sido estudiados otros modelos para
estimar la probabilidad de que una mujer
concreta sea portadora de mutación en
BRCA1 o en BRCA2, los más utilizados son
los modelos de Couch, Frank y el BRCA-
PRO. El más utilizado es este último, desa-
rrollado por Berry y Parmigiani 4, 5. Utiliza
un método matemático probabilístico basa-
do en la herencia mendeliana y aplica las
bases del teorema de Bayes. Estima la pro-
babilidad individual de ser portador de una
mutación en BRCA1 o BRCA2, según la his-
toria familiar. Este modelo se basa en la
edad y en la incidencia acumulada de cán-
cer de mama y ovario en pacientes portado-
ras de mutación BRCA, comparada con la
incidencia en las pacientes no portadoras.
El cálculo de la probabilidad final incorpo-
ra la edad y la información de la historia
familiar de cáncer de los familiares de 1° y
2° orden, según la herencia mendeliana de
los genes autosómicos dominantes. La limi-
tación de este estudio se debe a que la
muestra seleccionada se compone de muje-
res con una importante historia familiar de
cáncer de mama y de ovario. Por tanto, este
300 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
modelo predice de forma correcta cuando la
familia estudiada tiene un alto riesgo de
presentar mutaciones en BRCA1 o BRCA2.
Existen diferentes estrategias para la
prevención del cáncer de mama, como la
modificación del estilo de vida, la mastec-
tomía profiláctica o la quimioprevención.
La quimioprevención es un método
menos drástico que la mastectomía bilate-
ral y podría proponerse a un grupo mayor
de mujeres con riesgo de cáncer de mama.
Se conoce que los estrógenos tienen un
papel en la carcinogénesis mamaria, por
tanto, resulta lógico emplear fármacos que
se opongan a su acción. El tamoxifeno fue
introducido en la clínica en los años 1970
como antiestrógeno. Los ensayos de trata-
miento adyuvante permitieron observar
una reducción en la incidencia de cáncer
de mama contralateral 6 y los experimen-
tos de laboratorio mostraron que tamoxi-
feno podía resultar efectivo en quimiopre-
vención. Con esta justificación se inició la
primera generación de ensayos clínicos de
quimioprevención en cáncer de mama y
tras, conocer los resultados de dichos
ensayos y la disminución del riesgo de
cáncer de mama, tamoxifeno ha sido apro-
bado en Estados Unidos por la Food and
Drug Administration (FDA), para mujeres
con alto riesgo de desarrollar cáncer de
mama.
Dado que la quimioprevención es apli-
cable a personas sanas, los fármacos en
estudio han de estar prácticamente despro-
vistos de efectos adversos severos, por lo
que hoy en día, hay varios ensayos clínicos
con fármacos que producen menos efectos
adversos que tamoxifeno.
ESTRÓGENOS Y CARCINOGÉNESIS EN
EL CÁNCER DE MAMA
La conexión entre los estrógenos y el cán-
cer de mama se conoce desde finales del
siglo XIX, cuando Beatson demostró que la
ooforectomía era capaz de obtener remi-
siones en el cáncer de mama.
Desde el punto de vista preclínico los
estrógenos inducen la proliferación en cul-
tivos de células humanas de cáncer de
mama y son capaces de dar lugar a tumo-
res en ratones. Aunque los mecanismos
exactos por los que causan este efecto no
son totalmente conocidos se ha postulado
que los estrógenos pueden ser carcinogéni-
cos, ya sea directamente por la inducción
de enzimas y proteínas relacionadas con la
síntesis de ácidos nucleicos y la activación
de oncogenes, o indirectamente a través de
la estimulación de la secreción de prolacti-
na o factores de crecimiento como el TGF-
alfa o el EGF.
FÁRMACOS UTILIZADOS EN LA
QUIMIOPREVENCIÓN
- MODULADORES DE LOS RECEPTORES
SELECTIVOS DE LOS ESTRÓGENOS O
SERM (Selective Estrogen Receptor
Modulator).
1. Tamoxifeno
Tamoxifeno es un modulador de los recepto-
res selectivos de los estrógenos o SERM de
primera generación, con potente acción
antiestrogénica y agonista estrogénica par-
cial, dependiendo de los tejidos donde actúa.
En pacientes con cáncer de mama, actúa
principalmente como antiestrógeno, previ-
niendo la unión del estrógeno al receptor
estrogénico. Tamoxifeno tiene efecto estrogé-
nico en el endometrio, hueso e hígado.
Reduce los niveles de colesterol sanguíneo
total y de las lipoproteínas de baja densidad
(LDL) en mujeres posmenopáusicas. Tamo-
xifeno ha sido utilizado en el tratamiento del
cáncer de mama durante más de 25 años,
desde que fue aprobado por la FDA.
 QUIMIOPREVENCIÓN DEL CÁNCER DE MAMA 301

Tabla 1 Criterios de inclusión en los principales ensayos clínicos con tamoxifeno versus
placebo

Ensayo clínico Rango de edad Criterios de inclusión Criterios de exclusión

NSABP P-1 ≥ 35 Edad ≥ 60 o 35-59 con THS concomitante,
(Fisher, 1998) Riesgo CM a 5 años antecedentes TVP, TEP,
≥ 1.66% (modelo de Gail) CDIS, anticonceptivos 3
o CLIS previo meses previos
Royal Marsden 30-70 Familiares de 1º grado Antecedentes de cualquier
(Ponles, 1998) con CM cáncer, TVP o TEP
Estudio italiano 35-70 Histerectomía previa; no Antecedentes de TVP o TEP
(Veronesi, 1998) requiere aumento del riesgo
de CM
IBIS-1 35-70 Aumento del riesgo de CM Antecedentes de cualquier
(Cuzick, 2001) según un modelo tipo de cáncer, TVP, TEP o
CDIS

NSABP P-1: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project; IBIS: International Breast Cancer
Intervention Study; CM: cáncer de mama; CLIS: carcinoma lobulillar in situ; TVP: trombosis venosa
profunda; TEP: tromboembolismo pulmonar; CDIS: carcinoma ductal in situ.
NOTA. El total de cáncer incluye cáncer de mama y carcinoma ductal in situ, pero excluye cáncer
lobulillar in situ. Todos los ensayos con 5 años de tamoxifeno excepto el del Royal Marsden con
8 años.

Se han realizado 4 estudios para conocer
el efecto de tamoxifeno en la prevención
del cáncer de mama. Uno de ellos es norte-
americano, y es el que ha incluido mayor
número de mujeres. Los otros tres se han
realizado en Europa. Los criterios de inclu-
sión son diferentes (Tabla 1), así como los
resultados. Gracias al meta-análisis publi-
cado en el año 2003 por Cuzick 7, tenemos
información que nos ayuda a la toma de
decisiones sobre las mujeres que se benefi-
ciarían de una quimioprevención en cán-
cer de mama.
ENSAYO NORTEAMERICANO NSABP P-1 8 Durante el ensayo abandonaron el trata-
Es un ensayo fase III, aleatorizado y doble
ciego, en el que se administró tamoxifeno,
20 mg/día o placebo, durante 5 años. Su
objetivo primario fue la reducción de la
incidencia de cáncer de mama. Sus objeti-
vos secundarios, conocer su efecto sobre el
infarto de miocardio, los fenómenos trom-
boembólicos, las fracturas óseas y otros
efectos de la utilización del fármaco. Entre
los años 1992 y 1997 se reclutaron 13.388
mujeres, seleccionadas por los siguientes
criterios: edad superior a los 60 años; edad
entre los 35 y los 59 años, con un riesgo
estimado de cáncer de mama a los 5 años
por el modelo de Gail superior a 1.66% y/o
mujeres con antecedentes de carcinoma
lobulillar in situ (CLIS).
El estudio se cerró con una mediana de
seguimiento de 54 meses, tras la realiza-
ción de un análisis en el que se observó
beneficio en la rama de tamoxifeno.
miento el 23% de las mujeres que tomaba
tamoxifeno y el 19% del grupo placebo.
La edad media de las mujeres fue de 52
años y el 30% era mayor de 60 años. El 75%
tenía antecedentes familiares de primer
grado de cáncer de mama y el 7% tenía his-
toria de CLIS. Ninguna mujer utilizó tera-
302 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
Figura 1 Tamoxifeno reduce el cáncer invasivo de mama en todos los grupos de edad
pia hormonal sustitutiva y el grado de
cumplimiento fue del 80%.
Se observaron 368 casos de cáncer de
mama: 244 en el grupo placebo y 124 en el
grupo de tamoxifeno. La reducción de la
incidencia de carcinoma infiltrante y carci-
noma in situ, en el grupo de tamoxifeno,
fue de 49% y 50%, respectivamente, ambos
estadísticamente significativos (p<0.0001).
El análisis de subgrupos mostró que el
beneficio afectaba a todas las edades
(Figura 1), a los diferentes grados de ries-
gos estimado por el modelo de Gail, tanto
si existían o no antecedentes familiares con
cáncer de mama, hiperplasia atípica o car-
cinoma lobulillar in situ. Sin embargo, la
reducción del riesgo estuvo limitada exclu-
sivamente a los tumores con receptores
hormonales positivos, con un riesgo relati-
vo (RR) 0.31 (intervalo de confianza (IC)
95%: 0.22-0.45). No se observó beneficio
alguno en la incidencia de tumores de
mama con receptores hormonales negati-
vos (se detectaron 38 tumores en el grupo
de tamoxifeno y 31 en el grupo de placebo,
RR 1.22, IC 95%: 0.74-2.03). En el grupo de
186 mujeres con CLIS, el desarrollo de cán-
cer de mama invasivo fue significativa-
mente menor en el grupo de tamoxifeno
(5.7 vs 13 por 1.000).
Tamoxifeno incrementó la incidencia
de cáncer de endometrio (RR: 2.53; IC
95%: 1.35-4.97). Todos los tumores endo-
metriales fueron diagnosticados en esta-
dio I y no hubo muertes provocadas por
este tumor. Tamoxifeno también incre-
mentó el número de ictus cerebrales,
tromboembolismos pulmonares, y trom-
bosis venosas periféricas con un riesgo
relativo de 1.59, 3.01 y 1.60, respectiva-
mente. Otro efecto adverso fue el incre-
mento de cataratas y la necesidad de
corrección mediante cirugía. Tamoxifeno
redujo el número de fracturas osteoporó-
ticas, pero las diferencias no fueron signi-
ficativas. No se observaron diferencias en
la incidencia de infarto de miocardio ni
otros accidentes cardiacos. Los efectos
secundarios fueron mayores en el grupo
de mujeres mayores de 50 años. La cali-
dad de vida fue objeto de un estudio
específico dentro de este ensayo. Las dife-
rencias atribuibles a tamoxifeno se centra-
ron en los síntomas vasomotores (sofoca-
ciones o acaloramientos: 81%, vs 69% en
mujeres del grupo placebo). No se obser-
varon diferencias en las escalas de bienes-
tar general o emocional, a pesar de la
mayor frecuencia de síntomas inducidos
por el tamoxifeno. No hubo diferencias en
 QUIMIOPREVENCIÓN DEL CÁNCER DE MAMA 303
la ganancia de peso, cambios dérmicos,
retención de fluidos ni náuseas.
La mortalidad específica por cáncer de
mama y general fue baja, como era de
esperar. Tres mujeres murieron por cáncer
de mama en el grupo tratado con tamoxi-
feno y 6 en el grupo placebo. La mortali-
dad general fue casi idéntica, 67 mujeres
fallecieron en el grupo tratado con tamoxi-
feno y 71 en el grupo placebo. Tampoco
hubo diferencias respecto a la superviven-
cia en el grupo de tamoxifeno respecto al
grupo de placebo.
Una cuestión suscitada por este ensayo
es la explicación biológica del beneficio
observado por tamoxifeno. No conocemos
si la disminución del número de tumores
es debido a la prevención de nuevos tumo-
res o al tratamiento de los tumores ocultos
pero presentes al inicio del tratamiento con
tamoxifeno. Admitiendo que esta pregun-
ta no puede tener una respuesta categóri-
ca, se ha intentado responder mediante
modelos de simulación informática, asu-
miendo varios modelos de crecimiento
gompertziano y exponencial, tomando los
datos de incidencia del ensayo NSABP P-1,
y analizando los resultados con técnicas
estadísticas de máxima verosimilitud. El
resultado indica que tamoxifeno redujo
entre un 40% y un 80% la formación de
nuevos tumores, y redujo el crecimiento de
tumores ocultos entre un 6% y un 63% 9.
El impacto de tamoxifeno en mujeres de
alto riesgo de cáncer de mama asociado a
mutaciones BRCA1 y BRCA2, también ha
sido analizado posteriormente 10. Se reali-
zó el análisis genético para detectar a las
portadoras de mutaciones hereditarias en
BRCA1 y BRCA2, en 288 de las 315 muje-
res que desarrollaron cáncer de mama
durante el estudio. Se detectaron mutacio-
nes en 19 mujeres (6,6%). Ocho casos de
cáncer de mama asociado a BRCA1: 5 en el
grupo de tamoxifeno y 3 en el grupo de
placebo (RR: 1.67; IC 95%: 0.32-10.7). De
los 11 casos con mutación en BRCA2, 3
recibieron tamoxifeno y 8 placebo (RR:
0.38; IC 95%: 0.06-1.56). Los autores con-
cluyen que tamoxifeno reduce el riesgo de
cáncer entre las portadoras de mutación en
el gen BRCA2 de forma similar al resto de
la población incluida en el ensayo NSABP-
P1, mientras que no produce ningún bene-
ficio a las portadoras de mutaciones en el
gen BRCA1. Sin embargo, estos datos
deben considerarse preliminares, debido al
bajo número de mutaciones detectadas.
Una de las principales críticas de este estu-
dio es que no se conoce la duración óptima
del tratamiento con tamoxifeno, ni si lo
que produce es una prevención o un retra-
so en el diagnóstico.
ENSAYO BRITÁNICO DEL ROYAL
MARSDEN 11
En este estudio se reclutaron 2.494 mujeres,
entre 1986 y 1996, con una edad compren-
dida entre los 30 y 70 años. El seguimiento
mediano fue de 70 meses. Se incluyeron
pacientes con aumento de riesgo de pade-
cer cáncer de mama, teniendo en cuenta
únicamente el riesgo de cáncer de mama
familiar, de forma que el 100% de las muje-
res tenía antecedentes familiares de primer
grado. No se excluyeron mujeres en trata-
miento con terapia hormonal sustitutiva y
no se interrumpió dicho tratamiento. Las
mujeres se aleatorizaron a recibir trata-
miento con tamoxifeno, 20 mg/día durante
8 años o placebo.
La edad media fue de 47 años. No se
incluyó ninguna paciente con CLIS. El 42%
recibió al mismo tiempo terapia hormonal
sustitutiva y el grado de cumplimiento del
tratamiento con tamoxifeno fue del 69%.
No hubo disminución de la incidencia de
cáncer de mama en este grupo. Se diagnos-
ticaron 75 casos en el grupo placebo y 62
en el grupo de tamoxifeno. Estas diferen-
cias no fueron estadísticamente significati-
vas. La mortalidad por cáncer de mama y
304 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
la mortalidad general fueron muy bajas,
como era esperable en una población tan
joven. Una mujer del grupo placebo falle-
ció por cáncer de mama y 4 en el grupo de
tamoxifeno. La mortalidad general fue de
15 mujeres: 9 en el grupo de tamoxifeno y
6 en el de placebo.
Las mujeres que recibieron tratamiento
hormonal sustitutivo previo a la incorpo-
ración al estudio, tuvieron una incidencia
mayor de cáncer de mama respecto a las
que no lo recibieron; sin embargo, las que
llevaron este tratamiento concomitante-
mente con tamoxifeno, tuvieron una inci-
dencia igual que el grupo placebo.
Contrariamente al ensayo del NSABP-
P1, en este estudio no se encuentra una
menor incidencia de cáncer de mama en
las mujeres que tomaron tamoxifeno, pro-
bablemente debido a que las poblaciones
estudiadas son diferentes. En este estudio
el criterio de selección es la historia fami-
liar (riesgo genético) y en mujeres con
mutaciones en el gen BRCA1, debido a que
no suelen presentar receptores hormona-
les, el tamoxifeno no tendría efecto preven-
tivo.
ENSAYO ITALIANO 12
Entre 1992 y 1997, reclutó 5.408 mujeres,
entre 30 y 70 años, con histerectomía pre-
via, ya que los investigadores querían evi-
tar el riesgo de cáncer de endometrio aso-
ciado al tamoxifeno. En el momento de su
publicación la mediana de seguimiento era
de 46 meses.
Es importante destacar que no había
ningún criterio especial que confiriera un
alto riesgo de padecer cáncer de mama y
en el 48% de las mujeres se había realizado
una ovariectomía bilateral previamente,
por lo que se trataba en realidad de un
grupo de bajo riesgo. El objetivo principal
era evaluar la incidencia y la mortalidad
de cáncer de mama. Las mujeres se aleato-
rizaron a recibir tamoxifeno, 20 mg/día
durante 5 años o placebo. La edad media
fue de 51 años y el 12% tenía más de 60
años. El 21% de las mujeres tenía antece-
dentes familiares de primer grado y el 19%
recibió terapia hormonal sustitutiva. El
grado de cumplimiento del tratamiento
con tamoxifeno fue del 74%. Se diagnosti-
caron 45 cánceres de mama en el grupo
placebo y 34 en el grupo tratado con tamo-
xifeno. Estas diferencias no fueron estadís-
ticamente significativas. No hubo ninguna
muerte por cáncer de mama en el estudio,
y sólo fallecieron 15 mujeres por otras cau-
sas, 6 en el grupo con tamoxifeno y 9 en el
grupo placebo.
Según este estudio, tamoxifeno no dismi-
nuye el riesgo de cáncer de mama en muje-
res con riesgo normal o disminuido, por lo
menos, durante el tiempo de seguimiento
realizado en este ensayo, por tanto, se
requiere un seguimiento mayor para eva-
luar el impacto de tamoxifeno en la morta-
lidad por cáncer de mama y sus beneficios.
La crítica fundamental a este estudio es el
alto índice de abandono, ya que de las 5.408
pacientes reclutadas, solo 149 completaron
el tratamiento durante 5 años.
IBIS-1 (INTERNATIONAL BREAST CANCER
INTERVENTION STUDY) 13
Se reclutaron 7.152 mujeres y los resulta-
dos se publicaron con una mediana de
seguimiento de 50 meses. Respecto a los
criterios de selección, se describe un mode-
lo para identificar mujeres de alto riesgo
de padecer cáncer de mama que incluye a
mujeres con antecedentes familiares de
cáncer de mama, carcinoma lobulillar in
situ e hiperplasia atípica. Un dato impor-
tante, que lo diferencia del estudio
NSABP-P1, es que las mujeres se realiza-
ron una mamografía previamente, lo que
permitió que se diagnosticaran 13 cánceres
de mama.
 QUIMIOPREVENCIÓN DEL CÁNCER DE MAMA 305

Tabla 3 Disminución del riesgo de cáncer de mama en los principales ensayos clínicos
con tamoxifeno versus placebo y características de la población estudiada

Ensayo THS Familiares Nº incluido Nº CM OR (IC 95%)

clínico concomitante de 1º grado (TAM/placebo) diagnosticado
(%) (%) (TAM/placebo)
NSABP P-1 0 75 6681/6707 124/244 0.51 (0.39-0.66)
(Fisher 1998)
Royal Marsden 42 100 1250/1244 62/75 0.83 (0.58-1.16)
(Powles 1998)
Estudio 19 21 2700/2708 34/45 0.76 (0.47-1.6)
italiano
(Veronesi
1998)
IBIS-1 40 96 3709/3701 68/101 0.67 (0.49-0.91)
(Cuzick
2001)

NSABP P-1: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project; IBIS: International Breast Cancer
Intervention Study; THS: terapia hormonal sustitutiva; TAM: tamoxifeno; OR: odds ratio; IC:
intervalo de confianza.
NOTA. El total de cáncer incluye cáncer de mama y carcinoma ductal in situ, pero excluye cáncer
lobulillar in situ. Todos los ensayos con 5 años de tamoxifeno excepto el del Royal Marsden con
8 años.

Las mujeres fueron aleatorizadas a reci-
bir tratamiento con tamoxifeno, 20 mg/día
o placebo durante 5 años. La edad media
fue de 51 años y el 12% de las mujeres era
mayor de 60 años. El 96% tenía anteceden-
tes familiares de primer grado de cáncer de
mama. El 40% utilizó de forma concomi-
tante terapia hormonal sustitutiva. La inci-
dencia de cáncer de mama, al igual que el
ensayo NSABP-1, disminuyó con tamoxi-
feno. Se observaron 101 casos en el grupo
placebo y 69 en el grupo de tamoxifeno
(RR 0.67; IC 95%: 0.49-0.91).
Cuatro mujeres fallecieron por cáncer de
mama, 2 en cada grupo. La mortalidad gene-
ral fue de 25 casos en el grupo que recibió
tamoxifeno y 11 en el grupo placebo. Este
exceso de mortalidad se atribuye al aumento
de accidentes vasculares en las pacientes en
tratamiento con tamoxifeno, especialmente
en los períodos postoperatorios.
Como podemos ver, los ensayos euro-
peos ni confirman ni contradicen los resul-
tados del ensayo norteamericano. El ensa-
yo inglés y el italiano presentaron una
menor incidencia de cáncer de mama que
el NSABP P-1, pero ambos admitieron la
administración de tratamiento hormonal y
tuvieron una alta tasa de incumplimientos
y abandonos. Todos estos factores pudie-
ron contribuir a la dilución del beneficio
del tamoxifeno. El ensayo inglés empleó
como criterio de selección los anteceden-
tes familiares, pero este criterio es menos
restrictivo que el modelo de Gail porque
no cuenta con el factor edad. El estudio
italiano seleccionó a las mujeres por el
antecedente de histerectomía para evitar
el cáncer de endometrio inducido por
tamoxifeno, pero esta intervención estuvo
asociada a ovariectomía bilateral en el
48% de las mujeres, con lo que se explica
la selección de una población de bajo ries-
go. Los resultados del IBIS-1, están más en
consonancia con los del NSABP-P1, ya
que muestran una reducción en la inciden-
306 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
Figura 2 Todos los ensayos de cáncer de mama (incluyendo intraductal)
cia de cáncer de mama en el grupo de
tamoxifeno (Tabla 3).
Existe un meta-análisis de los 4 ensayos
con tamoxifeno versus placebo en quimio-
prevención 7. Tamoxifeno mostró una reduc-
ción en la incidencia de cáncer de mama del
38% (p<0.0001) (Figura 2). No hubo efecto
en los tumores con receptores hormonales
negativos (RR 1.22, IC 95%: 0.89-1.67, p =
0.21), pero en los tumores con receptores
hormonales positivos la incidencia disminu-
yó un 48%. Tamoxifeno aumentó la inciden-
cia de cáncer de endometrio (RR 2.4; IC 95%:
1.5-4.0) y de los accidentes tromboembólicos
(RR 1.9; IC 95%: 1.4-2.6). La conclusión es
que hay una clara evidencia de que tamoxi-
feno disminuye el riesgo de cáncer de mama
en los tumores con receptores positivos,
aunque no debe recomendarse como qui-
mioprevención, excepto en las mujeres con
un muy alto riesgo de cáncer de mama y
bajo riesgo de efecto secundarios.
2. Raloxifeno
Raloxifeno es un modulador selectivo del
receptor de estrógeno (SERM) con efecto
estrogénico sobre hueso, lípidos y coagu-
lación y un efecto antiestrogénico sobre
mama y endometrio. Esta droga comenzó
a estudiarse en 1980 junto al tamoxifeno,
pero fue abandonada debido a que su
efecto era menor; sin embargo, siguió
empleándose en la prevención de la osteo-
porosis.
Se han llevado a cabo tres grandes estu-
dios aleatorizados y prospectivos que eva-
lúan raloxifeno y el riesgo de cáncer de
mama (Tabla 4).
ESTUDIO MORE (MULTIPLE OUTCOMES OF
RALOXIFEN EVALUATION) 14
Fue diseñado con el objetivo primario de
evaluar el efecto de raloxifeno sobre la dis-
minución de las fracturas osteoporóticas.
La valoración de la incidencia de cáncer de
mama fue un objetivo secundario. Se inclu-
yeron 7.705 mujeres posmenopáusicas, con
osteoporosis y menores de 80 años. Se
excluyeron las mujeres con antecedentes
de cáncer de mama o cáncer de endome-
trio. Las pacientes se aleatorizaron a recibir
placebo o raloxifeno a dosis de 60 mg o 120
 QUIMIOPREVENCIÓN DEL CÁNCER DE MAMA 307
Tabla 4 Ensayos actuales de quimioprevención con raloxifeno
Estudio Criterios de Fármacos en
inclusión estudio
RUTH Posmenopáusica Raloxifeno vs
con aumento del placebo
riesgo coronario
STAR Aumento del Tamoxifeno vs
riesgo de cáncer raloxifeno
de mama
mg/día, durante 4 años. Para valorar la
eficacia se sumaron las dos ramas de ralo-
xifeno y se compararon con placebo.
La edad media de las mujeres fue de 66
años. Más del 80% tenía más de 60 años y
el 12% tenía antecedentes familiares de pri-
mer grado de cáncer de mama. Menos del
10% recibió terapia hormonal sustitutiva,
pero cuando esto ocurría las mujeres deja-
ban de utilizar raloxifeno.
Raloxifeno disminuyó de forma eviden-
te la incidencia de cáncer de mama. Se
diagnosticaron 43 casos en el grupo de pla-
cebo y 33 casos en el grupo tratado con
raloxifeno, lo que significa una reducción
del riesgo relativo del 76% (RR: 0.28; IC
95%: 0.17-0.46) a los 3 años de tratamiento.
La reducción de la incidencia se produjo a
expensas de los tumores con receptores
hormonales positivos (10 vs 31). Nueve
casos de cáncer de mama con receptores
hormonales negativos se diagnosticaron
en el grupo de raloxifeno frente a 4 en el
grupo placebo.
En cuanto a efectos secundarios, raloxi-
feno incrementó la frecuencia de síntomas
vasomotores, calambres en las piernas,
edema periférico, y fenómenos tromboem-
bólicos (TEP: 0.2% placebo vs 0.4% raloxi-
feno; TVP: 0.3% placebo vs 0.8% raloxife-
no; p = 0.003). La mortalidad por cáncer de
mama y la mortalidad general no fueron
evaluadas.
Como se puede ver, la reducción del
riesgo relativo en el estudio MORE es
Nº mujeres Situación del Comunicación
incluidas estudio de resultados
10.101 Finalizada la 2005
inclusión
19.000 Finalizada la 2006
inclusión
superior a la del NSABP P-1; sin embargo,
por los criterios de selección en los que se
excluyó a los mujeres premenopáusicas,
la incidencia de tumores con receptores
hormonales negativos es menor y por ello
hay un menor efecto del beneficio de ralo-
xifeno.
El estudio MORE ha permitido confir-
mar las observaciones previas indicativas
de que el riesgo de desarrollar cáncer de
mama está incrementado en las mujeres
con una alta exposición crónica a estróge-
nos, definiendo ésta como mujeres con
una mayor densidad mineral ósea
(DMO). Aunque el beneficio de raloxife-
no afectó a todos los grupos de riesgo, los
subgrupos que mayor beneficio obtuvie-
ron fueron las mujeres con mayor DMO y
las que tenían antecedentes familiares de
cáncer de mama. Se midieron los niveles
de estrógenos circulantes y se observó
que entre las mujeres que recibieron pla-
cebo, las que tenían niveles superiores a
10 pmol/l sufrieron una incidencia de
cáncer de mama 3 veces superior con res-
pecto a las que tenían niveles indetecta-
bles (3% vs 0,6%). El beneficio de raloxife-
no mostró una clara interacción con los
niveles basales de estrógenos. Entre las
mujeres con niveles superiores a 10
pmol/l, raloxifeno produjo una disminu-
ción de incidencia absoluta de 2,2%,
mientras que en las mujeres con niveles
inferiores a 10 pmol/l, raloxifeno no pro-
dujo reducción de la incidencia 15. Esta
308 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
observación es la primera propuesta sóli-
da de factor predictivo para investigar en
la quimioprevención del cáncer de
mama.
Se analizó el posible impacto de ralo-
xifeno sobre la función cognitiva de las
pacientes en tratamiento. Globalmente
no hubo un efecto apreciable sobre la
puntuación obtenida en las pruebas,
pero se observó una tendencia hacia una
menor pérdida en las pruebas de memo-
ria verbal y atención atribuibles al ralo-
xifeno. También se estudió la incidencia
en accidentes cardiovasculares y corona-
rios. En el subgrupo de 1.035 mujeres
con alto riesgo de enfermedad cardio-
vascular, raloxifeno produjo una reduc-
ción del riesgo relativo de 0,6 (IC 95%:
0.38-0.95).
ENSAYO RUTH 16
Ha incluido a 10.101 mujeres posmeno-
páusicas con aumento del riesgo cardio-
vascular (cardiopatía, arteriopatía periféri-
ca o múltiples factores de riesgo corona-
rio). Se aleatorizaron entre raloxifeno, 60
mg al día durante 5 años o placebo. La
inclusión de pacientes ya ha finalizado y
está pendiente de comunicar los resulta-
dos.
ENSAYO STAR (NSABP P-2) 17
Es un estudio fase III, doble ciego, que ha
incluido a más de 19.000 mujeres meno-
páusicas; se aleatorizaron entre tamoxife-
no, 20 mg al día y raloxifeno, 60 mg al día,
durante 5 años.
El objetivo primario es evaluar si el tra-
tamiento prolongado con tamoxifeno es
capaz de prevenir el cáncer de mama en
mujeres de alto riesgo de padecer esta
enfermedad y compararlo con tamoxifeno,
que es el único tratamiento aprobado para
este fin. Los criterios de selección son tres:
mujeres mayores de 60 años; mujeres con
antecedentes de CLIS y/o mujeres entre
35-59 años con riesgo de cáncer de mama
según el método de Gail, equivalente o
mayor al de una mujer de 60-64 años de
edad.
Este estudio está limitado a mujeres
posmenopáusicas, debido a que no se
conoce si raloxifeno es seguro a largo plazo
en mujeres premenopáusicas. Las mujeres
que toman tratamiento hormonal sustituti-
vo no pueden entrar en el ensayo. El estu-
dio se cerró a mediados de 2004 y está pen-
diente de comunicar los resultados.
- INHIBIDORES DE LA ENZIMA
AROMATASA
Los inhibidores de aromatasa de tercera
generación (letrozol, anastrozol y exemes-
tano) constituyen en la actualidad el trata-
miento de primera línea de elección para
la enfermedad metastásica con receptores
hormonales positivos, en mujeres posme-
nopáusicas y han pasado a formar parte
del tratamiento hormonal adyuvante del
cáncer de mama en estadios iniciales, en
mujeres posmenopáusicas con receptores
hormonales positivos. Tres estudios alea-
torizados fase III, con los inhibidores de
aromatasa de tercera generación, anastro-
zol, exemestano ó letrozol, han demostra-
do la superioridad de estos agentes frente
a tamoxifeno, tanto en supervivencia libre
de enfermedad como en la disminución
del riesgo de cáncer de mama contralate-
ral 18-21.
Estos datos demuestran que los inhibi-
dores de aromatasa son superiores a tamo-
xifeno en el tratamiento del cáncer de
mama y sugieren que también pueden
serlo en la reducción de la incidencia del
cáncer de mama contralateral. En los
modelos de cáncer de mama inducidos por
los carcinógenos NMU y DMBA, los inhi-
 QUIMIOPREVENCIÓN DEL CÁNCER DE MAMA 309

Tabla 5 Ensayos actuales de quimioprevención con inhibidores de la aromatasa

Estudio Criterios de Fármacos en Nº inclusión Situación del Comunicación

inclusión estudio previsto estudio de resultados
IBIS-2 Aumento del Anastrozol vs 6.000 Comenzado 2007
riesgo de CM placebo
IBIS-2 DCIS Operadas de Anastrozol vs 4.000 Comenzado 2007
CDIS tamoxifeno
MAP-3 Posmenopáusicas. Exemestano vs 4.560 Comenzado 2009
(NCIC- Alto riesgo CM placebo
GEICAM) (Gail > 1.66,
DA, CLIS,
CDIS-MRM
previa)
B-35 Operadas Anastrozol vs 3.000 Comenzado 2008
De CDIS tamoxifeno

CM: cáncer de mama; HDA: hiperplasia ductal atípica; CLIS: carcinoma lobulillar in situ; CDIS:
carcinoma ductal in situ; MRM: mastectomía radical modificada.

bidores de la aromatasa letrozol, amino- cardiovascular) para el futuro desarrollo

glutetimida, fadrozol y vorozol, de los cua-
les los tres últimos ya no se usan de forma
habitual en el tratamiento del cáncer de
mama, han demostrado inhibición tanto
de la aparición de nuevos tumores como
de su multiplicidad.
Los agentes antiaromatasa carecen de
efectos estrogénicos, lo que les confiere
la ventaja sobre los SERM al no presen-
tar efectos secundarios tromboembólicos
ni endometriales, que son intrínsicos al
propio efecto estrogénico. Pero la supre-
sión de estrógenos puede tener efectos
adversos sobre el esqueleto, metabolis-
mo lipídico, riesgo cardiovascular y tal
vez sobre la función cognitiva. El objeti-
vo de prevenir el cáncer de mama no
puede realizarse a expensas de dañar
otros aspectos de la salud. A este respec-
to los datos del ATAC también parecen
confirmar que anastrozol induce un
incremento de fracturas (5,9% versus
3,7%) en comparación con tamoxifeno.
Es fundamental conocer con precisión
los efectos secundarios (especialmente
respecto al esqueleto, lípidos, y sistema
de los agentes antiaromatasa en la qui-
mioprevención. Las diferencias molecu-
lares entre inhibidores e inactivadores
de la aromatasa pueden conllevar cam-
bios en el perfil de efectos secundarios,
ya que exemestano tiene un débil efecto
androgénico que puede ser suficiente
para proteger al esqueleto de la pérdida
de masa ósea inducida por la supresión
estrogénica.
Actualmente se están incluyendo
pacientes en varios ensayos clínicos con
inhibidores de aromatasa en quimiopre-
vención de cáncer de mama (Tabla 5).
Uno de ellos es el IBIS 2 (Internacional
Breast Cancer Intervention Study). Este
estudio compara anastrozol frente a pla-
cebo en mujeres posmenopáusicas consi-
deradas de riesgo por los mismos crite-
rios que se usaron en el estudio IBIS 1,
junto con unos nuevos criterios: mujeres
tratadas con mastectomía por carcinoma
ductal infiltrante, mujeres con alta densi-
dad en la mamografía de cribado y muje-
res con un riesgo equivalente al doble del
riesgo de la población general. Se preten-
310 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
de incluir a más de 6.000 mujeres posme-
nopáusicas.
El IBIS-2 DCIS, incluye a mujeres opera-
das de carcinoma intraductal de mama.
Pretende incluir a 4.000 mujeres y las
ramas de tratamiento son anastrozol frente
a tamoxifeno. No se conocerán los resulta-
dos hasta 2007.
Otro estudio es el MAP3, del Instituto
Nacional del Cáncer Canadiense, en el que
participa el grupo español GEICAM. Es un
ensayo fase III, aleatorizado, que compara
exemestano frente a placebo, en mujeres
posmenopáusicas con riesgo aumentado
de desarrollar cáncer de mama. Pretende
incluir unas 4.500 mujeres posmenopáusi-
cas con alguno de los siguientes criterios
de alto riesgo: mayores de 60 años o entre
35 y 60 años con una puntuación de Gail
mayor de 1.6 o un diagnóstico previo de
hiperplasia ductal atípica, hiperplasia
lobular atípica, carcinoma lobulillar in situ
o carcinoma ductal in situ tratado median-
te mastectomía. El objetivo primario es
determinar si exemestano reduce la inci-
dencia de carcinoma de mama infiltrante
en comparación con placebo. Entre los
objetivos secundarios se encuentran el
determinar si exemestano disminuye la
incidencia de de CDI, CLIS y HDA; valorar
efectos secundarios y calidad de vida.
El ensayo B-35 pretende incluir a 3.000
mujeres operadas de carcinoma ductal in
situ y compara anastrozol frente a tamoxi-
feno. La inclusión de pacientes se ha inicia-
do en el año 2005.
- RETINOIDES
Fenretinida es una amida sintética del
ácido retinoico que induce la apoptosis a
través de los receptores retinoicos 22. En
modelos in vivo, fenretida previno el desa-
rrollo de N-nitroso-N-metilurea en ratas
con cáncer de mama. Recientemente, se ha
demostrado que disminuye en plasma los
niveles de IGF-1 en las pacientes con cán-
cer de mama temprano, lo que sugiere un
potencial efecto quimiopreventivo. En un
ensayo fase III 23, el uso de fenretinida se
asoció con una reducción de cáncer de
mama contralateral en mujeres premeno-
páusicas con historia previa de cáncer de
mama.
- ANTI-INFLAMATORIOS NO
ESTEROIDEOS, INHIBIDORES DE
COX-2 (AINES) 24
Los AINEs, especialmente los inhibidores
de COX-2, pueden representar un meca-
nismo de quimioprevención que se aseme-
ja a la carcinogénesis. Hay estudios epide-
miológicos que investigan la relación entre
los AINEs y el cáncer de mama, encontran-
do algunos de ellos relación y otros no. La
posible relación de COX-2 y la carcinogé-
nesis de la mama se ha descrito en un estu-
dio que demuestra que la sobre-expresión
de COX-2 en un tumor de mama de ratón,
con un virus promotor, fue suficiente para
formar un tumor de mama en el 85% de los
ratones.
El desarrollo de inhibidores de aromata-
sas junto con inhibidores de COX-2 (cele-
coxib) se ha suspendido debido al aumen-
to del riesgo cardiovascular que pueden
producir los inhibidores de COX-2.
- OTROS POSIBLE AGENTES
Se han estudiado otros agentes en quimio-
prevención, especialmente aquellos cuyo
mecanismo de acción es inducir la apopto-
sis, interrumpir el ciclo celular o modificar
las proteínas necesarias en la señal de
transducción y que aumentan la expresión
de IGF-IIR, posiblemente un gen supresor
del cáncer de mama.
Ganistein, una isoflavona que se
encuentra en alta concentración en la soja,
 QUIMIOPREVENCIÓN DEL CÁNCER DE MAMA 311
inhibe la síntesis de estradiol al inhibir la
aromatasa, inhibe la ADN topoisomerasa y
la expresión de los factores c-fos y c-jun en
la transcripción del ADN 25.
También se han propuesto como posi-
bles agentes en la quimioprevención del
cáncer de mama a los moduladores de la
señal de transducción, como los inhibido-
res de EGFR y los inhibidores de la farne-
siltransferasa (FTIs). Estos agentes están en
estudio y aun no se conocen los resultados
de los ensayos fase I-II.
CONCLUSIONES
• Tamoxifeno es el único fármaco apro-
bado en Estados Unidos en la quimio-
prevención del cáncer de mama en
mujeres de alto riesgo de desarrollar
esta enfermedad definido por un ries-
go mayor de 1.66 según el modelo de
Gail y en mujeres posmenopáusicas
mayores de 60 años.
• El riesgo/beneficio en mujeres mayo-
res debe ser cuidadosamente valora-
do.
• No se conoce con exactitud el benefi-
cio en mujeres que presentan muta-
ciones en los genes BRCA1 o BRCA2,
aunque parece que sólo hay beneficio
en mujeres con mutaciones en el gen
BRCA2.
• Raloxifeno y los inhibidores de aro-
matasa, prometen aumento del bene-
ficio y menor toxicidad, pero habrá
que esperar a los resultados de los
ensayos en marcha.
• Debido a que tamoxifeno sólo previe-
ne tumores con receptores hormonales
positivos, es necesario el estudio de
fármacos que actúen sobre tumores
con receptores hormonales negativos.
Los inhibidores de COX-2 pueden ser
los candidatos, pero permanecen bajo
vigilancia al haber presentado efectos
secundarios no esperados que pueden
producir aumento del riesgo cardio-
vascular.
• Los resultados de los ensayos fase II
de nuevas moléculas utilizadas en
quimioprevención o como marcado-
res biológicos, ayudarán a realizar
una intervención apropiada en las
mujeres con alto riesgo de desarrollar
cáncer de mama.
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21
La cirugía en la prevención del
cáncer de mama
José Díaz-Faes 1, Carlos Vázquez Albaladejo 1, 2

1 Fundación de Estudios Mastológicos

2 Instituto Valenciano de Oncología
 LA CIRUGÍA EN LA PREVENCIÓN DEL CÁNCER DE MAMA 315
Los métodos de prevención del cáncer de
mama, en mujeres con riesgo elevado de
padecer la enfermedad, incluyen el segui-
miento estricto, la quimioprevención y la
cirugía.
La vigilancia habitual para mujeres de
alto riesgo de padecer cáncer de mama
consiste en el examen físico y la mamogra-
fía anual, bilateral, en dos proyecciones, a
partir de los 30 años –se especula con la
mayor eficacia de la resonancia magnética
en edades jóvenes –. La alta densidad de la
mama en mujeres jóvenes hace que no sea
infrecuente el hallazgo de tumores en un
estadio más avanzando del deseado. Hasta
el momento, no se contempla la determi-
nación periódica de marcadores tumora-
les.
La quimioprevención del cáncer de
mama es un hecho comprobado. Se sabe
que la utilización durante 5 años de tamo-
xifeno a pacientes tratadas quirúrgica-
mente de cáncer de mama reduce en cerca
del 40% el riesgo de cáncer en la otra
mama 1. El beneficio de su utilización en
pacientes sin cáncer, pero con alto riesgo
de padecerlo, ha sido demostrado ya en
Estados Unidos donde, desde 1998 se
administra tamoxifeno a pacientes de ries-
go 2; en la Comunidad Europea, los ensa-
yos llevados a cabo no habían podido
demostrar hasta el momento este benefi-
cio; sin embargo, una publicación de 2002
de un ensayo británico, comunica por pri-
mera vez los mismos resultados que los
ensayos norteamericanos 3. Por otra parte,
se ha publicado que la prevención con
tamoxifeno es aún más eficaz en mujeres
que presentan mutaciones en los genes
BRCA1 y BRCA2; en éstas, la reducción del
riesgo si se asocia ooforectomía, llega al
84% 4.
Tradicionalmente, se estiman como
posibles candidatas a cirugía preventiva
frente al cáncer de mama mujeres con
lesiones benignas consideradas de alto
riesgo, entre las que se incluyen:
- La neoplasia lobulillar (carcinoma
lobulillar in situ).
- La hiperplasia ductal o lobulillar atí-
picas.
- La papilomatosis múltiple.
316 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA

Tabla I Cáncer de mama después de mastectomía simple bilateral profiláctica (MP) en

mujeres con mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2. Rotterdam Family Cancer Clinic 6

Pacientes 139 Cánceres Seguimiento

- MP 76 0 2,9 ± 1,4 años
- Observación 63 8 3,0 ± 1,5 años
p = 0,003

- El tumor phyllodes de mama primario tomía bilateral y a 63 se efectuó vigilancia,

y el recidivado.
Desde hace ya unos años, se conoce bien
que las mujeres en las que se detectan
mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2
presentan una significativa elevación del
riesgo de desarrollar cáncer de mama. El
riesgo de desarrollar cáncer en la segunda
mama en pacientes que han sido tratadas
de cáncer de mama y presentan mutacio-
nes del gen BRCA1 se eleva al 87% en
mujeres que alcancen la edad de 70 años 5.
No existe unanimidad en el modelo qui-
rúrgico a seguir para tratar a mujeres con
alto riesgo de padecer cáncer de mama.
Resulta paradójico que cuando se ha llega-
do a un consenso universal en la validez
del tratamiento quirúrgico conservador de
la mama frente al cáncer invasor, se pro-
pugne la mastectomía bilateral cuando
todavía no ha aparecido un cáncer y tal vez
nunca vaya a aparecer. Intervenciones
menos agresivas que la mastectomía bila-
teral, como pueden ser la mastectomía eco-
nómica de piel o la mastectomía subcutá-
nea, con conservación de la totalidad de la
piel que recubre a la mama, no soportan la
crítica de que, al no extirpar la totalidad
del tejido mamario, no previenen con
seguridad frente al riesgo de contraer la
enfermedad.
La mastectomía bilateral profiláctica, ha
sido estudiada en pacientes que presentan
mutaciones de los genes BRCA1 y BRCA2.
Un análisis llevado a cabo en la Univer-
sidad de Rotterdam sobre un grupo de 139
mujeres de las que a 76 se practicó mastec-
concluye que esta intervención, tras un
seguimiento de tan solo 3 años, reduce la
incidencia de cáncer de mama (p =0.003) 6.
Es significativo que en este estudio, en el
grupo de pacientes sometidas a vigilancia,
aparecieron 8 cánceres de mama, frente a
ninguno entre las mastectomizadas y que
el tamaño medio de los tumores fue de
18,3 mm, con afectación axilar en el 50% de
los casos, a pesar de estar siendo controla-
das de forma estricta (Tablas 1 y 2). En el
mismo sentido, el PROSE Study Group 7, ha
publicado un estudio efectuado en 483
mujeres con mutaciones en los genes
BRCA1/2, de las que 105 fueron interveni-
das con mastectomía bilateral simple profi-
láctica frente al resto de 378 que se some-
tieron a control. Tras un seguimiento de 7
años, han aparecido 2 cánceres de mama
en las operadas (1,9%) y 184 en las contro-
ladas (48,7%). La reducción es del 90% y
alcanza el 95% cuando se asocia ovariecto-
mía.
La reconstrucción de la mama tras una
mastectomía no es un problema quirúrgico
menor. Para recuperar el volumen mama-
rio pueden utilizarse tejidos propios de la
paciente o bien prótesis. La ventaja de los
primeros es una mejor tolerancia; los incon-
venientes, intervenciones notablemente
más complejas, mayor número de cicatrices
y, en general, peor resultado estético. Las
prótesis, que son de más fácil utilización,
no dejan de ser cuerpos extraños que, en
ocasiones, no son bien toleradas – forma-
ción de cápsulas periprotésicas –, provocan
 LA CIRUGÍA EN LA PREVENCIÓN DEL CÁNCER DE MAMA 317
Tabla II Cáncer de mama en mujeres en observación con mutaciones en los genes BRCA1
y BRCA2. Rotterdam Family Cancer Clinic 6
T (mm) N*
1. 25 1/15
2. 40 2/13
3. 18 0/1 GC
4. 7 3/21
5. 20 6/18
6. 12 0/19
7. 10 0/1 GC
8. 15 0/1 GC
rechazo y se ven acompañadas de una
mayor incidencia de infecciones quirúrgi-
cas. El complejo areola-pezón presenta
también problemas a la hora de la recons-
trucción, que se solucionan con complejos
artilugios técnicos. El resultado final, a
veces tras varias intervenciones, es en no
pocas ocasiones insatisfactorio para la
paciente y para el cirujano. Tampoco está
claro cuándo es el mejor momento para la
reconstrucción. Existen partidarios de lle-
varla a cabo de forma inmediata a la mas-
tectomía; otros, prefieren realizarla diferi-
da.
Una forma de mastectomía, menos
radical, en cuanto a su capacidad para eli-
minar la totalidad del tejido glandular, es
la mastectomía económica de piel o skin-
sparing mastectomy 8. La piel extirpada con
la mama se reduce al complejo areola-
pezón y a un huso de piel más o menos
amplio que incluye la superficie de pro-
yección del tumor. Esta actitud permite
recubrir el material empleado para crear el
volumen mamario con la piel de la propia
paciente. El resultado estético suele ser
más satisfactorio.
La mastectomía subcutánea o subdérmi-
ca o adenomastectomía, consiste en la exé-
resis del tejido glandular preservando la
totalidad o parte de la cubierta cutánea de
la mama, incluidos la areola y el pezón, en
función de que, por razones estéticas, con-
Histología Grado
Ductal III
Ductal III
Ductal III
Ductal III
Ductal III
Ductal III
Ductal II
Ductal III
venga o no reducir la piel. La liberación del
parénquima mamario de la delgada lámi-
na adiposa que lo separa de la piel, hace
difícil la extirpación de la totalidad del
mismo manteniendo la viabilidad de la
piel. Por otra parte, el pezón debe ser con-
siderado tejido mamario y para que no se
produzca necrosis de éste o de la areola,
debe preservarse por detrás de ambos una
pequeña lámina de tejido mamario. Todo
ello hace que, aun efectuada con la mejor
intención oncológica, la mastectomía sub-
cutánea hay que aceptar que deja alrede-
dor del 5% del parénquima mamario, teji-
do que, naturalmente, es susceptible de
cancerización. El volumen mamario se
obtiene generalmente con el empleo de
prótesis. Recientemente se ha incorporado
la endoscopia a la práctica de esta inter-
vención con, al parecer, notable mejoría de
los resultados estéticos 9.
En un estudio retrospectivo llevado a
cabo en la Clínica Mayo entre 1960 y 1993,
para comprobar la eficacia de la mastecto-
mía profiláctica en mujeres con historia
familiar de cáncer de mama, se observaron
7 apariciones de cáncer de mama entre 573
mastectomías subcutáneas bilaterales, des-
pués de un seguimiento medio de 14 años
(frecuencia del 0,81%) 10.
Esta intervención, seguida de linfadenec-
tomía axilar, ha sido comparada reciente-
mente con la mastectomía radical como
318 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
forma de tratamiento del cáncer de mama
con componente intraductal extenso que no
permite la conservación mamaria. En un
estudio efectuado en la Universidad de
Gunma, en Japón 11, se compararon 133
mastectomías subcutáneas con linfadenecto-
mía axilar con 910 mastectomías radicales.
Las recidivas locales fueron más frecuentes
en el grupo tratado con mastectomía subcu-
tánea (pacientes significativamente más
jóvenes), pero las tasas de supervivencia de
éstas fueron superiores a las que presenta-
ron las mastectomizadas.
Dado que, hasta el momento, no han
sido definidos los criterios que convierten
a una mujer en candidata a la prevención
mediante cirugía y que tampoco se conoce
cuál es la mejor cirugía preventiva que
puede ofrecerse a estas mujeres de alto
riesgo, en tanto se llevan a cabo ensayos
que aclaren estas cuestiones, la cirugía en
la prevención debe ser considerada indivi-
dualmente y valorada con suma pondera-
ción 12.
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22
Xenoestrógenos y cáncer de mama
Nicolás Olea, Mariana F. Fernández Cabrera
Hospital Clínico S. Cecilio
Departamento de Radiología
Universidad de Granada

CONTENIDOS: • Estrógenos naturales y sintéticos • Xenoestrógenos como disruptores

endocrinos • Estrógenos, xenoestrógenos y cáncer de mama
 XENOESTRÓGENOS Y CÁNCER DE MAMA 321
ESTRÓGENOS NATURALES
Y SINTÉTICOS
El término de estrógeno se aplica a cual-
quier sustancia química, esteroidea o no,
capaz de inducir el estro en la hembra, o
una respuesta biológica asociada con el
estro, independientemente de su estructura
química o mecanismo de acción. Los estró-
genos a los que un individuo puede estar
expuesto, se pueden clasificar atendiendo
a diferentes criterios: origen, estructura
química o actividad. En lo que respecta a
su origen, los estrógenos pueden ser natu-
rales o sintéticos. Dentro del grupo de los
naturales los hay de procedencia animal y
de procedencia vegetal 1. Los estrógenos
de procedencia animal, constituyen una
clase de hormonas de estructura esteroidea
cuya propiedad es regular el crecimiento,
desarrollo y diferenciación de los órganos
sexuales secundarios de la hembra. Los
estrógenos que no tienen procedencia ani-
mal, se han descrito tanto en plantas (fito-
estrógenos) como en hongos (micoestróge-
nos). No tienen similitud estructural con
los estrógenos ováricos, pero muestran su
actividad hormonal cuando actúan sobre
el animal adecuado 2. La función de dichos
compuestos en las propias plantas o en los
hongos, no es bien conocida y se especula
con la idea de que actúan como mecanis-
mo de defensa frente a herbívoros y agen-
tes patógenos 3.
Los estrógenos sintéticos son sustancias
que han sido diseñadas basándose en las
características estructurales de los estróge-
nos naturales de origen humano/animal,
buscando el efecto farmacológico. En otras
ocasiones, la actividad biológica fue descu-
bierta casualmente, como es el caso de los
hidroxiestilbenos, no esteroideos, entre los
que se encuentra el dietilestilbestrol o DES,
utilizado en clínica médica y veterinaria.
Estructuralmente, muchos de los estró-
genos naturales y sintéticos son esteroides,
es decir, químicamente formados por una
serie de cuatro anillos de carbono unidos
entre sí para constituir la unidad básica lla-
mada ciclopentanoperhidrofenantreno. Se
trata de sustancias solubles en grasa que
difunden fácilmente a través de las mem-
322 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
branas celulares y una vez dentro de las
células, se unen a su proteína receptora
específica, denominada receptor estrogéni-
co (RE). El complejo hormona-proteína
receptora, entra en el núcleo y se une al
ADN. La combinación de hormona-recep-
tor, se constituye como un factor de tras-
cripción que se une a un elemento de res-
puesta estrogénica (ERE), lo que finalmente
induce la expresión o regulación de ciertos
genes. Se ha descrito que existen al menos
dos receptores estrogénicos, el receptor clá-
sico o RE" y el nuevo o RE! 4, con distinta
afinidad por los diferentes ligandos. El
RE", se ha localizado en los órganos y teji-
dos clásicamente dependiente de los estró-
genos, mientras que el segundo, se ha aisla-
do en próstata, testículos, ovarios y algunas
áreas del cerebro. Ligandos agonistas y
antagonistas, actuarían en diferentes pun-
tos del receptor, mientras que los agonistas
parciales tendrían afinidad por sus estados
conformacionales 5.
Los fitoestrógenos, son componentes
naturales de las plantas, incorporados por
los animales y el hombre en su dieta habi-
tual 6, 7. Se han clasificado, desde el punto
de vista químico, en tres grupos: a) ligna-
nos, como la enterolactona y el enterodiol,
formados a partir de precursores vegeta-
les gracias a la acción de bacterias intesti-
nales 8; b) flavonas e isoflavonas, como la
genisteina, daidzeina, biochanina A y for-
mononetina o metabolitos de los mismos,
como el equol, producidos en el rumen de
ganado ovino; y c) cumestanos, como el
cumestrol y sus derivados, encontrados
en la alfalfa. Ninguno de estos compues-
tos presenta estructura esteroidea.
Numerosos casos ilustran la actividad
hormonal de estas sustancias. El micoes-
trógeno más conocido es la zearalenona la
cual es sintetizada por distintas especies
de mohos pertenecientes al genero
Fusarium, típicas de climas templados.
Tanto la zearalenona como el zeranol, son
capaces de unirse al receptor de estradiol
debido a su similitud con dicho compues-
to. Knight y Eden 9, han considerado la
soja como la fuente más rica de fitoestróge-
nos para los humanos, aunque también
otros alimentos, como las legumbres y los
cereales enteros, contribuyen de manera
importante. Por todo esto, la exposición a
fitoestrógenos y micoestrógenos, a través
de la dieta, puede ser importante, sobre
todo en las dietas vegetarianas o semi-
vegetarianas, muy frecuentes en los países
en desarrollo 10.
El efecto estrogénico de los fitoestróge-
nos puede ser agonista o antagonista,
dependiendo no sólo de las concentraciones
tisulares alcanzadas sino también de los
niveles de estrógenos endógenos presentes
en la época fértil o en la menopausia 11.
XENOESTRÓGENOS COMO
DISRUPTORES ENDOCRINOS
Desde la década de los ochenta, son
muchos los estudios de investigación que
relacionan a ciertos compuestos químicos,
liberados al medioambiente, con el incre-
mento de la incidencia de determinadas
enfermedades, entre las que destacan los
tumores malignos 12. Datos experimentales
revelan que ciertas sustancias exógenas al
organismo humano y animal, conocidas
como xenohormonas, mimetizadores hor-
monales o el nombre más genérico de dis-
ruptores endocrinos, serían responsables
de la génesis de algunas enfermedades
cuya etiología es difícilmente explicable de
acuerdo a los factores de riesgo estableci-
dos 13.
El término disruptor endocrino hace
referencia a un concepto amplio ya que
define cualquier sustancia que interfiere
con la homeostasis hormonal y ejerce su
acción a través de distintos mecanismos de
acción. Así, bajo este epígrafe, se incluyen
sustancias con propiedades estrogénicas
y/o antiestrogénicas (mimetizadores o
 XENOESTRÓGENOS Y CÁNCER DE MAMA 323

Tabla 1 Xenoestrógenos

Compuestos Usos y vías de exposición

DDT y sus metabolitos: Plaguicida: DDT fue prohibido en 1972, pero este
o,p’-DDT producto, así como sus metabolitos, aparecen aún
p,p’-DDT hoy en día en sangre y tejidos humanos
o,p’-DDD
p,p’-DDD
p,p’-DDE
Dieldrín Plaguicida prohibido en U.S.A. en 1974
Clordecona (Kepona) Plaguicida prohibido en U.S.A. en 1977
Endosulfán y compuestos relacionados: Plaguicida actualmente en uso
!-Endosulfán
"-Endosulfán
Endosulfán-eter
Endosulfán-diol
Metoxicloro e hidroximetabolitos: Plaguicida estructuralmente similar al DDT
Toxafeno Plaguicida prohibido en U.S.A. en 1982
Alquilfenol polietoxilatos (n<2) Surfactantes industriales presentes en
Alquilfenoles (R>4 carbonos): detergentes; componentes de plásticos con
p-nonilfenol propiedades antioxidantes y/o maleables
p-octilfenol
Ftalatos: n-butil ftalato Plastificantes del PVC
Benzilbutilftalato Cosméticos
Bisfenol A y compuestos relacionados Precursores de resinas epoxi; subproductos de
Bisfenol F plásticos tras digestión microbiana
Bisfenol AF
Butilhidroxianisol (BHA) Antioxidante
PCBs Transformadores eléctricos, prohibidos en 1970
Fenilfenol Limpiadores, desinfectantes
Acido amsónico Blanqueadores
PBBs Retardadores de la llama
PBDEs Retardadores de la llama

antagonistas de la acción de estradiol), con La Tabla 1, muestra algunos ejemplos de

propiedades androgénicas y/o antiandro-
génicas (mimetizadores o antagonistas de
la acción de los andrógenos) o mimetiza-
dores o antagonistas de las hormonas tiroi-
deas, entre otros. Por lo tanto, disruptor
endocrino engloba a un grupo muy diver-
so de sustancias que no tienen obviamente
similitud estructural pero que han proba-
do su interferencia sobre la homeostasis
hormonal.
sustancias químicas incluidas en los censos
de disruptores endocrinos. La información
existente sobre los xenoestrógenos es sig-
nificativamente más abundante que para
cualquier otra clase de disruptores endo-
crinos. Las propiedades estrogénicas del
pesticida DDT y sus análogos, fueron esta-
blecidas en 1969; sin embargo, fue necesa-
ria más de una generación para poder esta-
blecer la asociación entre estas sustancias y
324 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
las anomalías reproductivas que presenta-
ban los trabajadores profesionalmente
expuestos a este pesticida. Desde entonces,
son muchos los compuestos añadidos a la
lista de xenoestrógenos, que contiene, hoy
día, otros pesticidas y sus metabolitos, fta-
latos, bisfenoles, bifenilos policlorados
(PCBs) y polibromados (PBBs y PBDEs),
alquilfenoles y metales pesados.
Los pesticidas o plaguicidas estrogéni-
cos hasta ahora conocidos, son general-
mente compuestos organoclorados que,
además de DDT y metabolitos, incluyen
ciclodienos, clordano, dieldrin y endosul-
fán, hexaclorociclohexanos y clordecona.
Los bifenilos policlorados (PCBs) son
sustancias químicas sintéticas de origen
industrial que poseen dos anillos de ben-
ceno a los que se une un número variable
de átomos de cloro, por lo que son tam-
bién compuestos organoclorados. Según el
número de átomos de cloro y la posición
que ocupen, se forman los diferentes con-
géneres, resultando 209 combinaciones
diferentes. Durante mucho tiempo, se les
consideró sustancias con grandes ventajas
y tuvieron un gran número de aplicacio-
nes industriales, debido a su gran estabili-
dad química, elevado punto de ebullición,
difícil combustión y propiedades aislan-
tes. Pero en los años 60 la comunidad cien-
tífica dio las primeras voces de alarma
sobre su peligrosidad, debido a su toxici-
dad ambiental y a su persistencia 14. La
degradación de estas sustancias supone la
sustitución de átomos de cloro por otros
de hidrógeno, mediante procesos de oxi-
dación, favoreciendo la solubilización y
eliminación de los nuevos metabolitos
producidos 14.
La liberación de un alquilfenol conocido
como p-nonilfenol de tubos de poliestire-
no, utilizados en la práctica habitual de
cualquier laboratorio, mostró ser la causa
de que cultivos de células humanas de cán-
cer de mama estrógeno-dependientes pro-
liferaran sin la presencia de estradiol 15.
Alquilfenoles es el término genérico de un
grupo de sustancias de síntesis utilizadas
como antioxidantes para prevenir, por
ejemplo, el amarilleamiento de algunos
plásticos. También pertenecen a este grupo
los surfactantes no iónicos que son, o han
sido, la base de los detergentes industria-
les, los inertes añadidos a las formulacio-
nes de pesticidas o los espermicidas
comercializados en España.
Otra clase de xenoestrógenos son los
bisfenoles, que incluyen sustancias tales
como bisfenol A, bisfenol F, bisfenol AF,
que han demostrado poseer propiedades
estrogénicas 16-19. Los bisfenoles, constitu-
yen un grupo importante de sustancias
químicas en la producción de policarbona-
tos, resinas epoxi, poliésteres y poliacrila-
tos con múltiples aplicaciones industriales
y domésticas.
Los ftalatos tienen un largo historial de
empleo como plastificantes, aunque su uso
en la manufactura del plástico en contacto
con alimentos, se ha restringido o prohibi-
do muy recientemente. Los compuestos
butilbencil ftalato y n-butil ftalato, son
también mimetizadores estrogénicos 15.
Por último, un grupo de especial interés, es
el formado por los llamados bifenilos poli-
bromados (PBB) y éteres difenil polibro-
mados (PBDE), compuestos disruptores
endocrinos que tienen una similitud
estructural con los PCBs y que están sien-
do regulados por la UE debido a la eviden-
cia de su persistencia medioambiental y
bioacumulación en los seres vivos.
El uso de algunos de los compuestos
mencionados hasta ahora ha sido prohibi-
do o restringido en muchos de los países
industrializados, pero la mayoría sigue
utilizándose bajo la consideración de su
inocuidad biológica. En algunos casos se
trata de compuestos muy lipofílicos que se
bioacumulan en los ecosistemas. Como el
hombre está al final de la cadena alimenta-
ria, todas estás sustancias se encuentran de
manera habitual en tejidos y fluidos huma-
 XENOESTRÓGENOS Y CÁNCER DE MAMA 325
nos, incluso en habitantes de regiones
donde nunca se han utilizado 20. Preci-
samente la hipótesis de trabajo que trata de
asociar xenoestrógenos y cáncer de mama
se fundamenta en la exposición interna,
inadvertida y continuada que las pacientes
afectas sufren durante largos periodos de
tiempo, ya sea atribuida a compuestos bio-
acumulables y persistentes o se trate de
compuestos de vida media corta, pero en
exposiciones puntuales importantes.
ESTRÓGENOS, XENOESTRÓGENOS Y
CÁNCER DE MAMA
Se acepta de forma generalizada que el cán-
cer de mama está relacionado con la expo-
sición de las células mamarias a las hormo-
nas estrógénicas 21. De hecho, los estróge-
nos y los progestágenos están implicados
en el desarrollo y crecimiento de las neo-
plasias mamarias, actuando como promo-
tores de la enfermedad a través de su
acción estimuladora sobre el desarrollo,
crecimiento y funcionalidad de la glándula
mamaria 22. A pesar de ello, aun no se han
dilucidado de forma precisa algunos de los
mecanismos exactos de actuación de las
hormonas esteroideas en el proceso de car-
cinogénesis 23. Algunos datos de observa-
ción clínica confirman la asociación entre
estrógenos y cáncer de mama, por ejemplo,
la extirpación de los ovarios a una edad
temprana confiere protección frente a la
enfermedad tumoral y las mujeres de
menarquia tardía y menopausia temprana
parecen estar más protegidas frente al ries-
go de transformación maligna 24-25, lo cual
sugiere que la reducción en el tiempo de
exposición hormonal se acompaña de un
menor riesgo de enfermedad. Los estudios
clínicos sobre pacientes bajo terapia estro-
génica sustitutiva o de reemplazo, hacen
pensar, además, que los estrógenos podrían
actuar como promotores de la enfermedad
y afectar al desarrollo de la neoplasia, a
pesar de que la exposición haya ocurrido
en un periodo de tiempo reciente, cercano
al diagnóstico de la enfermedad 25-28.
Para entender cómo los estrógenos
endógenos afectan al desarrollo de la
enfermedad tumoral habría que centrar la
atención no sólo en los niveles de hormona
circulante sino también en el momento
preciso en que ocurre la exposición. Así,
por ejemplo, una alta exposición a estróge-
nos durante el desarrollo perinatal 29, la
adolescencia, el embarazo o la década
anterior a la menopausia es considerada
relevante para la transformación celular
mamaria 30 y crítica para el desarrollo de la
enfermedad tumoral 31.
El cáncer de mama se ha asociado tanto
con la sociedad industrializada como con
el estilo de vida occidental. Desde el fin de
la segunda guerra mundial, son muchos
los factores que han cambiado en el estilo
de vida en las sociedades industrializadas;
por ejemplo, en lo que se refiere a los cam-
bios en la dieta respecto a la ingesta de
energía, grasa, carne, leche, pescado, fibra,
o verduras frescas 25, 32. Los modos de vida
actuales se identifican con sobrealimenta-
ción, exceso de peso y baja actividad física,
causas que pueden inducir, por si mismas,
una desregulación hormonal. Estos cam-
bios pueden, además, empezar a edades
tempranas lo que podría estar relacionado
con la incidencia de cáncer de mama en
mujeres jóvenes.
Los estudios epidemiológicos (Tablas 2
y 3) que han intentado probar la asociación
entre la exposición a xenoestrógenos, fun-
damentalmente pesticidas organoclorados
y el riesgo de padecimiento de cáncer de
mama son, cuanto menos, reiterativos e
insuficientes, si es que hemos de buscar
una definición de la situación actual 33. La
mayor crítica de estos estudios es que se
han ceñido a valorar la exposición humana
a uno o unos pocos compuestos. Esta apro-
ximación es insuficiente si se considera la
gran variedad de sustancias químicas pre-
326 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA

Tabla 2 Resumen de algunos estudios epidemiológicos, con diseño caso-control, de

cáncer de mama y su asociación con la concentración en sangre de DDE

Período Número
Autor OR (95% IC) Tendencia Asociación
estudio caso / control
Krieger 38 1964–1971 150 / 150 1.3 (0.7-2.2) p = 0.43 Ninguna
- Blanca 50 / 50 2.4 (0.5-10.6) p = 0.23 Ninguna
- Negra 50 / 50 3.8 (0.9-16.0) p = 0.06
- Asiática 50 / 50 0.7 (0.2-2.2) p = 0.51 Ninguna
Helzlsouer 49 1974–1989 346 / 346 0.7 (0.4-1.3) p = 0.13 Ninguna
Høyer 47 1976 240 / 477 0.9 (0.6-1.4) p = 0.52 Ninguna
Høyer 48 1976–1978 155 / 274 1.4 (0.7-2.8) Ninguna
Wolff 54 1985–1991 58 / 171 3.7 (1.0-13.5) p = 0.03 Positiva
Wolff 55 1987–1992 148 / 295
110 / 213 1.3 (0.5-3.3) p = 0.99 Ninguna
- RE negativo 23 / 42
- RE positivo 44 / 83
Hunter 43 1989–1990 236 / 236 0.7 (0.4-1.4) p = 0.47 Ninguna
Ward 53 1973–1999 150 / 150 1.2 p = 0.84 Ninguna
Laden 57 1989–1994 372 / 372 0.8 (0.5-1.4) p = 0.15 Ninguna
Moysich 62 1986–1991 154 / 192 1.3 (0.7-2.5) p = 0.25 Ninguna
- No lactancia 46 / 61 1.8 (0.6-5.3) p = 0.24 Ninguna
- Si lactancia 85 / 106 1.3 (0.5-3.0) p = 0.44 Ninguna
Romieu 60 1990–1995 120 / 126 3.8 (1.1-12.8) p = 0.02 Positiva
Millikan 59 1993–1996
- Blancas 292 / 270 0.9 (0.7-14.3) Ninguna
- Afroamericanas 456 / 381 1.4 (0.9-2.3) Ninguna
López-Carrillo 42 1994–1996 141/141 0.8 (0.4-1.4) Ninguna
Wolff 56 1994–1996 175 / 355 0.9 (0.6-1.5) Ninguna
Demers 52 1994–1997 314 / 218 1.3 (0.7 - 2.6) Ninguna
314 / 305 1.0 (0.6 - 1.7) Ninguna
Olaya-Contreras 45 1995–1996 153 / 153 1.9 (1.1 - 3.5) p = 0.09 Positiva
Mendonça 50 1995–1996 151/ 306 0.8 (0.4 - 1.6) p = 0.79 Ninguna
Zheng 51 1995–1997 475 / 502 0.9 (0.7-1.4) p = 0.58 Ninguna
– RE negativo 163/ Ninguna
– RE positivo 140/ Ninguna
Gammon 63 1996–1997 646 / 429 1.2 (0.7 -1.9) Ninguna

OR: odd ratio; IC: Intervalo de confianza; RE: Receptor estrogénico

sentes en el medio ambiente, que entran investigar la exposición a un único com-

dentro de la clasificación de organoclorados
y que se amplía de forma considerable si se
considera el conjunto de los disruptores
endocrinos con carácter estrogénico. Por
esta razón, los estudios diseñados para
puesto químico y el riesgo de padecimiento
de cáncer de mama que concurren negati-
vamente, deberían limitarse a esa conclu-
sión de forma exclusiva y precisa, y no
extender la conclusión al conjunto de todos
 XENOESTRÓGENOS Y CÁNCER DE MAMA 327

Tabla 3 Resumen de algunos estudios epidemiológicos, con diseño caso-control, de

cáncer mama y su asociación con la concentración, en tejido adiposo, de DDE

Período Número
Autor OR (95% IC) Tendencia Asociación
estudio caso / control
Unger 37 década 80 14/21 Ninguna
Falck 35 1987 20/20 p = 0.07 Positiva
Dewaillly 36 1991–1992 /17
– RE negativo 9/ Ninguna
– RE positivo 9/ p = 0.02 Positiva
Djordievic 39 década 90 5/5 Positiva
Güttes 46 1993–1994 45/20 p = 0.01 Positiva
Zheng 51 1994–1997 304/186 0.9 (0.5 -1.5) p = 0.46 Ninguna
van´t Veer 41 1996 347/374 0.5 (0.2 -0.9) p = 0.02 Negativa
Stellman 44 1994–1996 232/323 0.7 (0.4 -1.2) p = 0.3 Ninguna
Aronson 58 1995–1997 217/213 1.6 (0.8 -3.1) Ninguna
Woolcott 61

– RE negativo 2.4 (1.0 -5.4)

– RE positivo 1.1 (0.6 -1.9) p = 0.03 Positiva

OR: odd ratio; CI: Intervalo de confianza; ER: Receptor estrogénico

los pesticidas organoclorados y a los xeno- miológicos de numerosísimos autores 37-65,

estrógenos. A pesar de que se contabilizan
más de 30 estudios epidemiológicos, lo
cierto es que estos tienen defectos de dise-
ño que impiden extraer conclusiones váli-
das y sesgan su interpretación 34.
Los datos de bioacumulación de
DDT/DDE en el tejido adiposo y su libera-
ción a la sangre, pueden ofrecer alguna
información adicional en el estudio de la
hipótesis medio ambiental en cáncer de
mama. Los resultados de los estudios epi-
demiológicos que han utilizado estos teji-
dos para la cuantificación de la exposición
parecen ser algo más convincentes en la
demostración de la hipótesis. Por ejemplo,
el DDE parece estar un 50% más elevado
en el tejido graso mamario de las enfermas
afectas de cáncer que en enfermas sin
tumores mamarios malignos 35. Estas dife-
rencias se hacen aun más visibles cuando
se determinan los niveles de DDE en
pacientes con tumores positivos para el
receptor estrogénico 36. Los estudios epide-
han investigado la asociación entre la
exposición a pesticidas organoclorados y
cáncer de mama con resultados muy dis-
pares. La inconsistencia en los resultados
puede deberse a los sesgos en la elección
de la población o a los subgrupos étnicos
seleccionados para hacer el estudio 66.
Además, la hipótesis de asociación entre
compuestos organoclorados y cáncer de
mama no se puede analizar en base a la
medida de uno solo, o unos pocos com-
puestos, sin tener en cuenta las interaccio-
nes sinérgicas, aditivas o antagonistas
entre estas sustancias. Existe muy poca
información en este sentido y se han estu-
diado muy pocos compuestos 67-69.
Se han propuesto diferentes métodos
para estudiar estas interacciones, como el
establecido por Payne y colaboradores 69,
que predice el efecto de una mezcla en fun-
ción de la potencia individual de sus com-
ponentes, siempre y cuando el efecto de
los compuestos individuales y la mezcla
328 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
puedan ser analizados dentro del mismo
sistema, en relación a idénticos objetivos.
Muestras biológicas diversas, como por
ejemplo sangre-suero, saliva, leche mater-
na o tejido graso, pueden servir como teji-
do de inicio para la aplicación de los bio-
marcadores de exposición a xenoestróge-
nos. Mediante técnicas bioquímicas senci-
llas, se pueden extraer los xenobióticos
hormonales allí contenidos y probar su
actividad estrogénica-antiestrogénica. La
actividad biológica una vez cuantificada
puede ser transformada en unidades equi-
valentes de estradiol; es decir, en la con-
centración de estradiol que produciría un
efecto similar. Además, mediante la utili-
zación de métodos analíticos, se puede
completar el estudio con la identificación y
cuantificación de los compuestos químicos
responsables de tal efecto hormonal. Esa
aproximación conceptual, permitió desa-
rrollar y estandarizar una metodología que
estima de forma cuantitativa la carga estro-
génica total efectiva (TEXB) en muestras
humanas de tejido adiposo 1, 19, 67, 70-74. El
método propuesto, que extrae y separa los
estrógenos exógenos de los estrógenos
ováricos y donde la actividad biológica de
las muestras se prueba en un ensayo bioló-
gico, fue aplicado a un estudio epidemio-
lógico de casos y controles de base hospita-
laria en cáncer de mama, que tenía como
propósito analizar la relación existente
entre los xenoestrógenos contenidos en
tejido adiposo y el riesgo de padecer cán-
cer de mama 74.
Durante los años 1996-1998, se recluta-
ron 198 mujeres con cáncer de mama que
fueron comparadas con 260 controles en
tres hospitales del sureste español 65. El
rango de edad de las mujeres participantes
fue de 35 a 70 años. Se definió caso como
mujer diagnosticada e intervenida quirúr-
gicamente de cáncer de mama en cualquie-
ra de los hospitales elegidos, que firmara el
consentimiento informado y que no conta-
ra con antecedentes previos de cáncer; y
control como mujer intervenida quirúrgica-
mente de cualquier patología no oncológi-
ca, ginecológica o endocrina en el mismo
hospital y con edad no superior o inferior
en tres años a su caso control.
Las muestras de tejido adiposo obteni-
das en el momento de la cirugía, fueron
extraídas y procesadas mediante cromato-
grafía HPLC. Se colectaron dos fracciones
cromatográficas: fracción alfa que contiene
xenoestrógenos y fracción beta donde flu-
yen las hormonas endógenas y xenoestró-
genos más polares y distintos a los encon-
trados en la fracción alfa. Los pesticidas
organoclorados como DDT y sus metaboli-
tos, endosulfán, aldrin, y lindano, entre
otros, son cuantificados e identificados
posteriormente mediante cromatografía de
gases y espectrometría de masas. Las dos
fracciones fueron posteriormente analiza-
das en el bioensayo de estrogenicidad E-
Screen 15, 75. Este test, basado en la prolife-
ración de células de cáncer de mama
MCF7, expresa la estrogenicidad de los
extractos en equivalentes de estradiol y
define la carga estrogénica total efectiva
(TEXB-alfa y TEXB-beta). El valor de equi-
valentes de estradiol obtenido se corrige
por la concentración de lípidos contenidos
en cada muestra.
Las estimaciones de riesgo obtenidas en
el estudio de casos y controles fueron esta-
dísticamente significativas para:
• Estado civil, casadas frente a solteras,
OR: 0.30 (IC 95%: 0.12-0.76).
• Nivel educativo, universitarias frente a
mujeres sin estudios, OR: 6.48 (IC
95%: 2.48-16.95).
• Ocupación, ejecutivas-directoras frente
a amas de casa, OR (4.74; IC 95%: 1.26-
17.88).
• Clase económico-social, la más alta fren-
te a la menor, OR: 4.16 (IC 95%: 1.27-
13.6).
• Concepción, embarazos frente a la
ausencia de ellos, OR: 0.48 (IC 95%:
0.4-0.97).
 XENOESTRÓGENOS Y CÁNCER DE MAMA 329
• Paridad, si o no, OR: 0.48 (IC 95% 0.25-
0.92); el número de hijos es significativo
a partir de cuatro; edad al primer emba-
razo, más de 26.5 años versus menos de
26 años, OR: 2.45 (IC 95%: 1.34-4.45).
• Número de meses de lactancia, más de
33 meses totales frente a no amaman-
tar, OR: 0.43 (IC 95%: 0.25-0.74).
• Antecedentes familiares de cáncer de
mama, madres si o no, OR: 10.90 (IC
95%: 1.35-87.92); hermanas si o no,
OR: 2.98 (IC 95%: 1.11-7.97).
• Consumo de alcohol, si frente a no, OR:
1.99 (IC 95%: 1.2-3.32); consumo de
alcohol en función de la cantidad y de
los días OR: 2.5 (IC 95%: 1.05-5.49).
• Tabaco, fumadoras frente a no fuma-
doras, OR: 2.23 (IC 95%: 1.25-3.97).
Estos resultados, vienen a confirmar
algunas de las observaciones comentadas
previamente sobre los factores de riesgo
identificados en otras series de cáncer de
mama y resaltan que, en el modelo de
regresión logística, las variables con mayor
significación estadística son el número de
hijos, edad al primer hijo, antecedentes
familiares, estado civil, ocupación, y con-
sumo de alcohol.
En lo que se refiere a la exposición a dis-
ruptores endocrinos, no obstante, se añade
algo nuevo a la hipótesis de los estrógenos
ambientales ya que, tras ajustar por la
variables de confusión, la estimación del
riesgo de cáncer de mama para los dieci-
séis pesticidas organoclorados medidos en
la población de estudio, fue estadística-
mente significativa para el insecticida
aldrín (OR: 1.73; IC 95%: 1.09-2.73).
Además, cuando se estratificó la población
en función del estatus menopáusico, el
riesgo para aldrin aumentó de forma signi-
ficativa (OR: 1.97; IC 95%: 1.09-3.53) para
las mujeres posmenopáusicas y en esa
misma población apareció también esta-
dísticamente significativa la exposición a
lindano como un factor de riesgo de cáncer
de mama (OR: 1.80; IC 95%: 1.04-3.14).
En ese mismo grupo de pacientes posme-
nopáusicas, la estrogenicidad de la fracción
alfa (TEXB-alfa), expresada en equivalentes
de estradiol, mostró una OR de 2.00, 2.41 y
1.49 para el segundo, tercero y cuarto cuar-
tel, cuando se compara con el primero (IC
95%: 1.12-5.19), lo cual señala el valor de la
carga estrogénica para identificar exposi-
ción y riesgo de cáncer de mama. Pero, fue
aun más interesante el resultado obtenido al
estratificar las pacientes en función de la
mediana del índice de masa corporal (IMC)
ya que se demostró que en la población de
pacientes situadas por debajo del valor
mediana de IMC, la carga estrogénica total
efectiva de la fracción alfa (TEXB-alfa) se
asocia con un mayor riesgo de padecimien-
to de cáncer de mama (OR de 1.05, 1.93 y
2.48 para el segundo, tercero y cuarto cuar-
tel, cuando se compara con el primero (IC
95%: 1.05-5.87). Además, cuando en el aná-
lisis de regresión logística se incluye la
estrogenicidad de la fracción beta (TEXB-
beta), el riesgo aumenta hasta alcanzar una
OR de 3.80 (1.37-10.56), al comparar el cuar-
to cuartil con el de referencia.
Por último, resulta interesante señalar
algunas de las asociaciones señaladas entre
carga estrogénica de las fracciones alfa y
beta y los factores de riesgo para cáncer de
mama más frecuentemente referidos como
estadísticamente significativos. Así, por
ejemplo, se asocia, de forma estadística-
mente significativa, la caída de los valores
de carga hormonal y el establecimiento de
la menopausia, hecho que no es de sor-
prender para la estrogenicidad de la frac-
ción beta, que expresa fielmente la activi-
dad hormonal de producción endógena.
No obstante, la explicación es menos senci-
lla para el caso de la estrogenicidad debida
a los xenoestrógenos, la cual también
decrece con la edad de las pacientes a pesar
de que algunos de los pesticidas organoclo-
rados medidos evolucionan en sentido con-
trario; es decir, las pacientes de mayor edad
tienen mayores niveles de DDE. La explica-
330 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
ción a esta caída de carga hormonal exóge-
na pudiera venir dada por algunas otras
circunstancias que se dan en las pacientes
de la serie; por ejemplo, se ha observado
cómo lactancia y embarazos resultan en
una pérdida importante de la estrogenici-
dad acumulada. Este proceso de limpieza
de xenobióticos, frecuentemente denuncia-
do, que ocurre en esos períodos, explicaría
la caída de la actividad hormonal y vendría
a señalar a la madre como una de las fuen-
tes de exposición más importantes para el
feto y el lactante. A este respecto, la exposi-
ción familiar, ya sea relacionada con el
ambiente común en el que se desenvuelve
la vida de madres, hijas y hermanas o que
las idénticas habilidades para detoxicar
xenobióticos bioacumulados, determina un
idéntico grado de exposición cuando ésta
se estima mediante la medida de la carga
estrogénica total efectiva de la fracción alfa.
Esta asociación entre un factor de riesgo
tan potente y el marcador de exposición, no
hacen sino añadir interés al estudio del sig-
nificado biológico de este último.
Los resultados sugieren que la actividad
biológica correspondiente a los xenoestró-
genos bioacumulados en tejido adiposo, es
un factor de riesgo de cáncer de mama y
que esa actividad hormonal puede ser eva-
luada retrospectivamente mediante la apli-
cación de biomarcadores de exposición y
efecto como el que aquí se describe.
Además, confirman que es el efecto combi-
nado de los xenoestrógenos el factor que
debe ser investigado y sitúan a la exposi-
ción ambiental en un lugar preponderante
entre los factores de riesgo evidenciados
en cáncer mamario.
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23
Inhibidores de la aromatasa en el
tratamiento del cáncer de mama
Daniel Allemand
Unidad de Ginecología y Patología Mamaria del Hospital Fernández
Servicio de Patología Mamaria del Hospital Francés
Buenos Aires

CONTENIDOS: • Introducción • Inhibidores de la aromatasa versus tamoxifeno en la

enfermedad metastásica • IA como tratamiento adyuvante • Ensayo IES • Ensayo ATAC
• El porqué del switch o de la adyuvancia extendida • ¿Puede cambiarse el tratamiento
adyuvante de tamoxifeno a un IA? • Inhibidores de la aromatasa y expresión del HER-2
• Algunas cuestiones pendientes • Conclusiones
 INHIBIDORES DE LA AROMATASA EN EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE MAMA 337
INTRODUCCIÓN
El tamoxifeno ha sido el tratamiento
endocrino de elección para las pacientes
con cáncer de mama. Sin embargo, el
reciente desarrollo de los inhibidores
selectivos de la aromatasa (IA) ha ofreci-
do una nueva alternativa en la indicación
de tratamiento hormonal. El propósito de
esta actualización es la de revisar los tra-
bajos disponibles sobre la comparación
del uso de los IA con el tamoxifeno y su
empleo como tratamiento adyuvante ini-
cial.
El tratamiento endocrino del cáncer de
mama es sin duda el más antiguo, el más
seguro y tal vez el mejor establecido como
tratamiento sistémico, con la posibilidad
de ser indicado en todos los estadios de la
enfermedad. Inicialmente fue empleado en
el tratamiento de la enfermedad metastási-
ca y más tarde como un recurso más para
el tratamiento adyuvante e inclusive neo-
adyuvante 1. En algunas publicaciones
recientes, la terapia hormonal aparece
cumpliendo un rol no solo en la preven-
ción de la recurrencia sino también en la
prevención de un nuevo cáncer de mama
primario 2.
Los mecanismos de acción de los trata-
mientos hormonales son varios, uno de
ellos es disminuyendo el nivel de estróge-
nos en el tumor (castración, inhibidores
de las aromatasas); otro, mediante la
modulación de los receptores de estróge-
nos (SERM´S, tamoxifeno, toremifeno,
etc.) o mediante una actividad agonista
pura sobre los receptores, como por ejem-
plo el Fulvestrant ®. Aunque las altas
dosis de estrógenos, gestágenos y andró-
338 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
genos poseen una actividad sobre los
tumores con receptores hormonales posi-
tivos (RH+), el mecanismo exacto de su
modo de acción todavía no está del todo
aclarado.
Ante la variada oferta de tratamientos
hormonales para el cáncer de mama,
debemos recordar que el tamoxifeno sigue
siendo el “gold standard” como tratamien-
to hormonal de primera línea en pacientes
con cáncer de mama y receptores hormo-
nales positivos, libres de tratamiento pre-
vio y, en los casos de recaída, cuando exis-
te un largo periodo entre el tratamiento
primario y la enfermedad metastásica. El
tamoxifeno fue aprobado en el año 1970
como tratamiento para la enfermedad
metastásica 3 y en 1986, como tratamiento
adyuvante en las pacientes posmenopáu-
sicas con axila negativa 4. En 1990 demos-
tró ser efectivo en la prevención del cáncer
de mama y en el tratamiento del carcino-
ma ductal in situ 5. El tamoxifeno se ha
empleado durante más de 20 años y, a tra-
vés de múltiples ensayos clínicos, se ha
podido determinar de manera muy preci-
sa los beneficios de su uso, su toxicidad a
largo plazo y el esquema habitual de trata-
miento.
Sabemos que las pacientes con enfer-
medad metastásica pueden progresar
Figura 1 Mecanismo de acción de los IA
Androstenodiona
Aromatasa
Estrona (E1)
Esteroideo (Tipo I)
Exemestano
Compite con los andrógenos
como precursor de la enzima
Irreversible
con tamoxifeno, lo que requiere el
empleo de tratamiento hormonal adicio-
nal. Históricamente, se han empleado
inhibidores de las aromatasas no selecti-
vos, pero su toxicidad ha limitado
mucho su empleo; en cambio, un gestá-
geno (acetato de megestrol) ha sido
empleado después del tamoxifeno. El
reciente desarrollo de inhibidores selec-
tivos ha podido modificar la opción ante
el fracaso del tamoxifeno.
Los IA disminuyen el nivel de los
estrógenos en el tumor. En las mujeres
posmenopáusicas, la fuente primaria de
estrógenos deriva de la conversión peri-
férica (piel, tejido adiposo y mama) de la
androstenodiona (producida en las
suprarrenales) a estrona y estradiol.
Debido a la fuerte producción de estró-
genos en los ovarios, estos agentes no
son efectivos en la premenopausia. La
enzima responsable de la conversión
periférica es la aromatasa. Los IA, por lo
tanto, bloquean la conversión de andros-
tenodiona a estrona y de testosterona a
estradiol (Figura 1).
Los primeros IA también afectaban el
metabolismo de los corticoides en las
suprarrenales, lo que producía una gran
toxicidad. Actualmente, en cambio, existen
disponibles tres inhibidores selectivos que
Testosterona
Estradiol (E2)
No esteroideo (Tipo II)
Anastrozol/Letrozol
Compite con los andrógenos
Reversible
 INHIBIDORES DE LA AROMATASA EN EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE MAMA 339
ofrecen una mayor seguridad, con muchas
ventajas sobre sus antecesores. Estos nue-
vos agentes se pueden dividir en dos cate-
gorías:
- No esteroideos y reversibles de la
inhibición de la síntesis de los estró-
genos: anastrozol y letrozol.
- Esteroideos e irreversibles: exemesta-
no.
Los tres reducen el nivel de estrógenos
circulantes previos al tratamiento a cifras
entre el 1-10% 6.
Las cuestiones que involucran el empleo
de los IA, en relación con el tratamiento
del cáncer de mama, son varias: tratamien-
to adyuvante, tratamiento de la enferme-
dad metastásica y prevención.
Es muy importante saber, ante la elec-
ción de un inhibidor, su naturaleza esteroi-
dea o no-esteroidea, ya que no existe una
resistencia cruzada entre estas dos clases
de IA. Es decir que los beneficios clínicos
pueden ocurrir cuando un inhibidor no
esteroideo se indica luego de un esteroideo
y viceversa. Se han demostrado beneficios
con anastrozol luego del empleo de exe-
mestano 7 y también de exemestano luego
de anastrozol 8
INHIBIDORES DE LA AROMATASA
VERSUS TAMOXIFENO
Los IA disponibles hasta el momento, han
sido comparados con tamoxifeno en varios
ensayos internacionales; en dos de ellos,
TARGET y ATAC 9-14, he participado como
co-investigador y también con el gestáge-
no megestrol y el inhibidor no selectivo
amino-glutetimida 8.
El TARGET 9, fue un ensayo aleatori-
zado que comparó anastrozol, 1 mg ver-
sus tamoxifeno, 20 mg. Se incluyeron 668
pacientes con enfermedad metastásica,
con RH+ o desconocidos; de ellas, 340
fueron aleatorizadas para recibir anastro-
zol y 328 para tamoxifeno. Más de la
mitad de las pacientes tenía RH descono-
cidos. La tasa objetiva de respuesta fue
del 33% en ambos ramas, el tiempo hasta
la progresión fue de 8,2 meses con anas-
trozol y de 8,3 meses con tamoxifeno, por
lo que no se pudieron demostrar diferen-
cias significativas. Un estudio similar 10,
evaluó las pacientes con receptores de
estrógenos positivos (RE+) o receptores
de estrógenos negativos (RE-)/recepto-
res de progesterona positivos (RP+). De
las 353 pacientes evaluables, 182 fueron
tratadas con 20 mg de tamoxifeno y 171
con 1 mg de anastrozol. La tasa de res-
puesta fue del 17% con tamoxifeno y del
21% con anastrozol, sin resultados esta-
dísticos significativos. El tiempo hasta la
progresión fue de 5,6 meses con tamoxi-
feno y de 11,1 meses en la otra rama
(p=0.005).
El ensayo de Barcelona 11, evaluó 238
pacientes con RE+. Una de las ramas con
117 pacientes, con 40 mg de tamoxifeno y
la otra con 121 pacientes, con 1 mg de
anastrozol. No hubo diferencias significati-
vas en la tasa de respuestas, pero sin
embargo el tiempo hasta la progresión fue
de 5 meses con tamoxifeno y de 9 meses
con anastrozol (p=0.005). Aunque, la
mayoría de los ensayos aleatorizados han
confirmado beneficios similares o tal vez
mejores que con tamoxifeno (el gold stan-
dard de estos estudios), el anastrozol no
solo no parece ser más tóxico que el tamo-
xifeno, sino que en algunos casos es más
seguro.
La European Organization for Research and
Treatment of Cancer (EORTC), ha publicado
un ensayo Fase II 12, que comparó exemes-
tano versus tamoxifeno en primera línea de
cáncer de mama metastásico. En una de las
ramas, 56 pacientes recibieron 20 mg de
tamoxifeno y en la otra, el mismo número
de pacientes, 25 mg de exemestano. La tasa
de respuesta al exemestano fue del 44%,
mientras que al tamoxifeno solo del 14 %
(p≥0.005).
340 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
Otro ensayo que comparó letrozol con
tamoxifeno fue el de Mouridsen y cols. 13,
como primera línea de tratamiento en
cáncer avanzado de mama. La población
en estudio consistió en 907 pacientes
posmenopáusicas con cáncer avanzado,
recurrencia local y/o enfermedad metas-
tásica con RE+ y/o RP+ y/o desconoci-
dos. En este ensayo, doble ciego aleatori-
zado, las pacientes fueron tratadas con
20 mg diarios de tamoxifeno o 2,5 mg
diarios de letrozol; si progresaban tenían
la opción de continuar con la droga de la
otra rama (crossover option). Si luego de la
progresión o la suspensión del trata-
miento, la paciente estaba en condiciones
de recibir terapia endocrina, el trata-
miento alternativo en un nuevo ensayo
doble ciego fue opcional. Cuando se rea-
lizó el crossover, la progresión ocurrió en
el 52% de las pacientes tratadas con letro-
zol y en el 50% de la rama con tamoxife-
no. El tiempo de progresión en el crosso-
ver fue de 17 meses con letrozol compa-
rado con los 13 meses del grupo con
tamoxifeno. El tiempo hasta la progre-
sión fue uno de los endpoint del estudio,
que estuvo a favor del uso del letrozol
como primera línea.
Se analizaron otros puntos como la tasa
de respuesta, la duración de los beneficios
clínicos, el tiempo hasta el fracaso del tra-
tamiento, la sobrevida y la seguridad/tole-
rancia. Las dos ramas del estudio incluye-
ron 453 pacientes con letrozol y 454 con
tamoxifeno. Los grupos estuvieron ade-
cuadamente balanceados en términos de
edad, tiempo libre de enfermedad, enfer-
medad dominante, y el estado de los RH
(65% de las pacientes tenía RH+ en el
grupo de letrozol y 67% en el de tamoxife-
no). Habían recibido quimioterapia previa
y terapia antiestrogénica 19% del grupo de
letrozol y 18% del de tamoxifeno. El tiem-
po medio hasta la progresión, que era uno
de los objetivos primarios del ensayo, fue
de 9,4 meses para el letrozol y de 6 meses
en la rama con tamoxifeno (p=0.0001). El
porcentaje de pacientes que progresó fue
de 79% con letrozol y de 85% con tamoxi-
feno, con una hazard ratio (HR) de 0.72
(p≥0.0001). El tiempo hasta el fracaso del
tratamiento fue de 9 meses con letrozol y
de 5,7 meses con tamoxifeno; HR 0.73
(p≥0.0001).
En setiembre de 2001, 11% de las
pacientes aún recibía el tratamiento ini-
cial con letrozol, frente al 6% de la rama
con tamoxifeno. La respuesta al letrozol
fue independiente del tipo de terapia
adyuvante inicial. Las pacientes de la
rama con tamoxifeno, que antes ya habí-
an recibido tamoxifeno, tuvieron una
menor tasa de respuestas. El letrozol fue
superior al tamoxifeno en la tasa de res-
puestas y en los beneficios clínicos: 32%
RC, RP vs 21%. Los beneficios clínicos
pudieron demostrarse en el 50% de las
pacientes tratadas con letrozol y solo en
el 38% de aquellas tratadas con tamoxi-
feno. De igual modo la duración media
de la respuesta fue más corta. La super-
vivencia media fue de 34 meses en el
grupo de letrozol y de 30 meses en el de
tamoxifeno, aunque el impacto del cros-
sover parecía ser todavía más significati-
vo. Si se observan las curvas de supervi-
vencia en el momento del crossover, el
letrozol proporcionó una supervivencia
media de 42 meses y el tamoxifeno solo
de 30. En los casos en los que no hubo
crossover la supervivencia media fue de
33 meses con letrozol y de 19 meses con
tamoxifeno.
La toxicidad de los fármacos es una
variable muy importante en el momento
de la elección del tratamiento del estadio
IV. El letrozol y el tamoxifeno son muy
similares en relación con las náuseas, los
vómitos y los sofocos 12, 14. Otra de las
cuestiones a tener en cuenta son los epi-
sodios trombo-embólicos; la incidencia
fue mayor en el grupo con tamoxifeno
(2% vs 1%).
 INHIBIDORES DE LA AROMATASA EN EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE MAMA 341
De acuerdo con toda esta informa-
ción disponible podemos concluir que
en las pacientes posmenopáusicas con
RE+ y enfermedad metastásica, la tasa
de respuesta con los IA es al menos
igual y en algunos casos mayor que con
tamoxifeno, e inclusive el tiempo hasta
la progresión es mayor con los IA.
Aunque la supervivencia es similar, los
perfiles de toxicidad de estos agentes
ofrecen una ligera ventaja sobe el tamo-
xifeno.
IA COMO TRATAMIENTO ADYUVANTE
Una vez demostrada la actividad de los
IA en las pacientes posmenopáusicas con
cáncer de mama avanzado, el paso lógico
siguiente fue probar el uso de estos agen-
tes en el tratamiento adyuvante. El propó-
sito del tratamiento hormonal adyuvante
del cáncer de mama es el de prevenir la
recurrencia y mejorar la sobrevida en las
pacientes con RH+. Estos efectos benefi-
ciosos ya han sido muy bien documen-
tados con el tamoxifeno 14-18. También su
toxicidad, que incluye sofocos, leuco-
rrea, aumento del riesgo de trombosis y
de cáncer de endometrio, sarcomas ute-
rinos, enfermedades cerebro-vasculares,
etc, también ha sido exhaustivamente
estudiada. En la elección del tratamien-
to adyuvante estos riesgos se asumen
ante la importancia de prevenir o evitar
la muerte por cáncer de mama. Millones
de pacientes/año son tratados con
tamoxifeno, que ha demostrado su efi-
cacia y seguridad, con pocos efectos
secundarios. Los otros tratamientos hor-
monales que se han empleado en adi-
ción al tamoxifeno, incluyen la castra-
ción o la supresión hormonal, en las
mujeres premenopáusicas con RE+ y el
empleo de otros SERMS o inhibidores
no selectivos de la aromatasa, como la
amino-glutetimida 19, 20.
La eficacia de los IA como tratamiento
adyuvante, una vez demostrada en la
enfermedad metastásica, ha sido estu-
diada en dos ensayos aleatorizados,
comparándola directamente con el
tamoxifeno.
ENSAYO IES 21
Se trata de un estudio diseñado para com-
parar la secuencia de tamoxifeno seguido
de exemestano, con 5 años de tamoxifeno:
Este inhibidor de la aromatasa ha mos-
trado los beneficios siguientes:
• Inhibe in vitro la aromatización en
casi un 98% 21.
• Es muy superior al acetato de meges-
trol, en el tiempo hasta la progresión
y sobrevida, en el cáncer avanzado de
la mama 22.
• Es activo como agente anti-tumoral en
las pacientes refractarias a los IA de
tercera generación no esteroideos 23.
• Los resultados preliminares indican
su superioridad sobre el tamoxifeno,
como agente de primera línea en el
tratamiento del cáncer de mama
avanzado 24.
• En general es muy bien tolerado 25.
El propósito de este estudio fue el de
comparar la eficacia y seguridad de conti-
nuar el tratamiento estándar adyuvante
con tamoxifeno vs el cambio a exemestano,
en mujeres posmenopáusicas tratadas de
cáncer de mama, libres de recurrencia, des-
pués de haber recibido 2-3 años de tamoxi-
feno como adyuvancia.
Se trata de un estudio internacional coo-
perativo Fase III, aleatorizado, doble ciego.
Los objetivos del estudio eran el tiempo
libre de enfermedad, el tiempo desde la
aleatorización hasta la recaída en cualquier
sitio, el tiempo hasta la aparición de un
segundo cáncer de mama y la superviven-
cia global, incluyendo el fallecimiento por
cualquier causa.
342 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
Los objetivos secundarios del estudio
fueron el análisis de las toxicidades, el
tiempo hasta la aparición de un cáncer de
mama contralateral y el análisis de la tole-
rancia.
Los criterios de selección para la inclu-
sión de las pacientes fueron la confirma-
ción histológica con resección completa de
un cáncer unilateral, el estado de los RE+ o
RE desconocidos, mujeres posmenopáusi-
cas con amenorrea mayor de 2 años o ame-
norrea natural durante más de un año en el
momento del diagnóstico, haber sido trata-
das previamente con tratamiento adyuvan-
te con tamoxifeno con una duración míni-
ma de 2 años y máxima de 3 años y 1 mes.
La mayoría (97%) recibió 20 mg día.
Aquellas que recibieron 30 mg, podían
también ser incorporadas y continuaban
con la misma dosis si eran aleatorizadas a
tamoxifeno.
En relación con las consideraciones esta-
dísticas, el primer análisis se planeó con la
aparición de por lo menos 716 fracasos,
considerando como tales las recaídas loca-
les, recaídas a distancia, cáncer primario
de mama contralateral o muerte.
Estaban previstos 3 análisis intermedios
tras la aparición de 1/2, 1/4 y 1/3 de los
fracasos planteados. Los límites de eficacia
de O’Brien-Fleming fueron superados con
una p=0.004; el Independent Data Moni-
toring Comitee, entonces, recomendó comu-
nicar los resultados.
El cambio de tamoxifeno a exemestano,
tras 2-3 años de tratamiento, obtuvo mejo-
res resultados comparado con el tamoxife-
no solo.
– La HR para el tiempo libre de enfer-
medad: 0.68 (95% CI: 0.56–0.82) p =
0.00005 con un beneficio absoluto del:
4.7% (95% CI: 90.0– 92.7).
– El tiempo libre de enfermedad a los 3
años fue del 91,5%, comparado con el
88% con tamoxifeno.
– Un tiempo mayor hasta la aparición
de un segundo cáncer de mama y un
menor número de segundos cánceres
de mama (p < 0.05).
– Una posible disminución de segun-
dos cánceres no mamarios.
El cambio de tamoxifeno a exemestano,
después de 2-3 años, se asoció con un perfil
de tolerancia y seguridad que, comparado
con los 5 años de tamoxifeno exclusiva-
mente, ofreció menos síntomas ginecológi-
cos, hemorragias vaginales, efectos trom-
bo-embólicos y una menor incidencia de
cáncer de endometrio.
La estrategia del cambio de tamoxifeno
a exemestano a los 2–3 años, mejora los
resultados de manera significativa, con un
perfil de seguridad comparable al del
tamoxifeno solo.
Los resultados del ensayo IES podrían
producir un cambio en el tratamiento
adyuvante estándar con tamoxifeno solo
durante 5 años.
El uso secuencial de los IA, después
de tamoxifeno, parece ser un importan-
te recurso terapéutico que podría mejo-
rar los resultados del tratamiento adyu-
vante en las pacientes con cáncer de
mama RE +. El tratamiento con tamoxi-
feno solo durante 5 años, después de la
cirugía, es en realidad subóptimo; por lo
tanto se podría considerar el cambio a
exemestano después de haber completa-
do 2-3 años de tratamiento con tamoxi-
feno.
Existen otros ensayos en curso y planea-
dos con exemestano en mujeres con cáncer
de mama, como son los estudios TEAM
(Tamoxifen Exemestane Adjuvant Multinatio-
nal), SOFT (Suppression of Ovarian Function
Trial), TEXT (Tamoxifen and Exemestane
Trial) y NCIC MA 27 (North American Inter-
group).
El estudio TEAM tiene gran importan-
cia ya que incluye un brazo de exemestano
administrado de inicio tras la cirugía y otro
brazo en el que las pacientes reciben pri-
mero tamoxifeno durante 2-3 años seguido
de exemestano 3-2 años.
 INHIBIDORES DE LA AROMATASA EN EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE MAMA 343
ENSAYO ATAC 26
Se trata de un estudio diseñado para com-
parar anastrozol como único agente, con
tamoxifeno y con la combinación de las
dos drogas. Un total de 9.366 pacientes
posmenopáusicas, con cáncer de mama
invasor, con el tratamiento primario com-
pleto, fueron aleatorizadas en tres ramas:
1) Anastrozol, 1 mg/día, más tamoxifeno-
placebo (3.125 pacientes). 2) Anastrozol-
placebo más tamoxifeno, 20 mg/día (3.116
pacientes). Y 3) anastrozol más tamoxifeno
(3.125 pacientes). El tratamiento fue plane-
ado para 5 años. Se investigaron múltiples
“endpoints”, entre ellos, la aparición del
primer efecto adverso en términos de tiem-
po libre de enfermedad, recurrencia loco-
regional y a distancia, nuevo cáncer prima-
rio y causa de muerte. La tolerancia y la
seguridad también fueron investigadas. La
supervivencia de las pacientes con RE+,
fue estudiada en un sub-grupo con un pro-
tocolo independiente. Con respecto a la
edad de las pacientes, el peso, el estado de
los receptores y el tratamiento primario
que recibieron (cirugía y quimioterapia)
fueron muy similares en las tres ramas.
Solo un pequeño porcentaje de pacientes
había recibido tamoxifeno previo. La
mayoría de las pacientes dentro de este
ensayo tenía tumores T2 o más pequeños,
y un tercio de ellas axila positiva. Un quin-
to de las pacientes también fue tratado con
quimioterapia.
La primera comunicación de resultados
se presentó en el San Antonio Breast Cancer
Simposium 27 y evaluó 1.079 efectos adver-
sos (24,25%). El número total de primeros
efectos adversos, dentro de la población
con RE+, fue de 766. El tiempo medio de la
duración del tratamiento fue de 30,7
meses y el tiempo medio de seguimiento
de 34,3 meses. Las curvas de Kaplan-
Meier para tiempo libre de enfermedad,
demostraron una ventaja en la rama de las
pacientes tratadas con anastrozol en rela-
ción con las tratadas con tamoxifeno solo
o combinado. El tiempo libre de enferme-
dad a los tres años, fue del 89,4% con anas-
trozol y del 87,4% con tamoxifeno (HR
0.83, IC 0.71-0.86; p =0.13). La rama con el
tratamiento combinado tuvo resultados
similares a las que utilizaron tamoxifeno
solamente. El primer efecto adverso se
presentó en 317 pacientes en la rama con
anastrozol, en 379 pacientes en la rama
con tamoxifeno y en 383 en la rama trata-
da con ambas drogas. La metástasis a dis-
tancia fue el primer efecto adverso en la
mayoría de los casos. Es interesante
comentar que el cáncer contralateral inva-
sor y no invasor fue de 30 y 23 casos, res-
pectivamente, en la rama combinada y con
tamoxifeno y solo de 9 en la rama con
anastrozol. Las muertes ocurridas por otra
causa no neoplásica fueron similares en
todos los grupos: 78 en la rama de anastro-
zol, 81 en la de tamoxifeno y 70 en la com-
binada. En las pacientes con RE+, la HR
para tiempo libre de enfermedad fue
mayor con anastrozol (0.78) comparada
con la combinación de anastrozol y tamo-
xifeno (1.02). Un sub-análisis del tiempo
de aparición del nuevo primario contrala-
teral, demostró una ventaja del anastrozol
comparado con las otras dos ramas. Un
mayor número de fracturas y trastornos
músculo esqueléticos ocurrió en el grupo
tratado con anastrozol.
Los resultados iniciales del ensayo
ATAC han mostrado que el anastrozol es
superior al tamoxifeno en relación con el
tiempo libre de enfermedad en toda la
población y particularmente entre las
pacientes con RE+ y también en cuanto a la
reducción del cáncer de mama contralate-
ral en la población general. Las ventajas
del anastrozol, en relación con el tamoxife-
no, también están en relación con un
menor riesgo de cáncer de endometrio y
una menor incidencia de efectos sobre la
vagina. También hubo una menor inciden-
cia de accidentes vasculares, menos trom-
344 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
bosis de venas profundas, menos aumento
de peso y menos sofocos.
Desde el ensayo ATAC, podemos con-
cluir que, con un tiempo medio de trata-
miento de 2,5 años, el anastrozol parece ser
superior al tamoxifeno en términos de efi-
cacia y tolerancia, pero es necesario todavía
un seguimiento mayor, con particular aten-
ción en términos de costo/beneficio, sobre
todo en relación con la supervivencia glo-
bal y con la toxicidad específica en forma
de coagulopatías, nivel de comprensión y
densidad mineral ósea. Fundamentada en
los resultados del ensayo ATAC, la FDA
aprobó el uso del anastrozol como trata-
miento adyuvante del cáncer de mama en
las pacientes posmenopáusicas con RE+.
EL PORQUÉ DEL SWITCH O DE LA
ADYUVANCIA EXTENDIDA
Un gran número de pacientes recae dentro
de los 5 años. En ese plazo puede aparecer
resistencia a tamoxifeno. Debido a rees-
tructuración del receptor, el tamoxifeno
puede en algunas pacientes actuar como
agonista. Los AEs de tamoxifeno aumen-
tan con el uso prolongado. Por lo tanto,
cambiar en 2-3 años, podría maximizar los
beneficios y minimizar los riesgos de cada
fármaco.
¿PUEDE CAMBIARSE EL TRATAMIENTO
ADYUVANTE DE TAMOXIFENO A UN IA?
Es una cuestión muy importante que
puede surgir a partir de los ensayos dispo-
nibles y de otros pendientes. Algunos ensa-
yos están investigando la terapia secuen-
cial. Uno de estos estudios, el BIG 01-98 del
European Breast International Group, ha alea-
torizado pacientes con estadios iniciales
con RE+ o RP+, en cuatro brazos:
1) Tamoxifeno durante 5 años. 2) Letro-
zol durante 5 años. 3) Tamoxifeno durante
2 años seguido de letrozol durante 3 años
y 4) Letrozol durante 2 años seguido de
tamoxifeno durante 3 años 28.
Otro ensayo, el NCCTG-CAN-MA 29,
del Intergroup Study, ha completado el
reclutamiento de 4.800 pacientes posmeno-
páusicas hasta la primavera del 2002, que
han sido aleatorizadas para recibir 5 años
de letrozol o un placebo luego de comple-
tar 5 años de tamoxifeno. Los “endpoints”
que se han fijado, son el tiempo libre de
enfermedad, la calidad de vida y la tole-
rancia. En Europa, tanto exemestano como
letrozol están aprobados para ser utiliza-
dos en adyuvancia.
INHIBIDORES DE LA AROMATASA
Y EXPRESIÓN DEL HER-2
Un gran número de observaciones ha
documentado la potencial interacción
entre la expresión del HER-2 y la respues-
ta o beneficio del tratamiento hormonal
para el cáncer de mama 30, 31. Ellis y col. 32,
han publicado un ensayo aleatorizado
sobre neoadyuvancia comparando el
tamoxifeno y el letrozol preoperatorio. En
39 pacientes con expresión del HER-2, la
respuesta al tratamiento fue del 69% en el
grupo tratado con letrozol y solo del 17%
en el grupo tratado con tamoxifeno. En
otro análisis del mismo grupo, las pacien-
tes con RH+, más la expresión del HER-2,
tuvieron una respuesta del 88% con letro-
zol y solo del 21% con tamoxifeno.
En un estudio retrospectivo de Lipton y
cols. 33, sobre el análisis del suero de las
pacientes con cáncer de mama metastático
tratado con letrozol o tamoxifeno, el 29 %
de las pacientes tenía elevados los niveles
séricos de HER2, definido como concentra-
ciones extracelulares elevadas por encima
de 15 ng/ml. La tasa global de respuesta,
beneficio clínico y tiempo hasta la progre-
sión, fue mucho mas reducida con niveles
altos de HER2, en contraste con aquellas
 INHIBIDORES DE LA AROMATASA EN EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE MAMA 345
con niveles normales. Entre las pacientes
con niveles elevados, parece no haber dife-
rencia en ninguna de las variables medi-
das, con letrozol o tamoxifeno. Lipton y
col. 34, publicaron posteriormente un
extenso análisis sobre el suero de 719
pacientes que fueron aleatorizadas para
recibir tres tratamientos hormonales com-
parables de segunda línea. Los resultados
tienden a demostrar como conclusión que
el HER2, es un marcador molecular de
pobre respuesta al tratamiento hormonal
del cáncer de mama. En este estudio, todas
las pacientes tenían enfermedad metastáti-
ca. La terapia hormonal incluyó, acetato de
megestrol vs fadrozol (dos estudios) y ace-
tato de megestrol vs letrozol (un estudio).
La posibilidad de obtener un beneficio clí-
nico con la administración de tratamiento
hormonal es menor del 50%, si los niveles
de HER2 extracelular estaban elevados por
encima de 15 ng/ml. La tasa de respuesta
(RC, RP, y enfermedad estable) fue solo del
23% para aquellas pacientes con elevados
niveles séricos de HER2 y del 45% en aque-
llas con niveles normales. La duración
media de la respuesta fue de 11,7 meses en
las pacientes con niveles elevados y de 17,4
meses con niveles normales. El tiempo
hasta la progresión y el tiempo hasta el fra-
caso del tratamiento fue significativamen-
te más corto (3 vs 6; p<0.0001) en las
pacientes con niveles elevados. El mecanis-
mo de acción, responsable de este efecto,
no es todavía bien conocido y continúa en
investigación. Uno de los mecanismos
posibles propuesto por estos autores, es el
aumento de la fosforilación de los residuos
serina y tirosina en los RE, con una activa-
ción de las vías del RAS/MAPK en el cán-
cer de mama con una sobre expresión del
HER2. Estos dos metabolitos podrían
interferir en el efecto inhibitorio del tamo-
xifeno sobre la trascripción de los RE.
Un ensayo prospectivo, conducido por
Colomer y col. 35, también ha intentado
dilucidar esta cuestión. Este estudio inclu-
yó pacientes posmenopáusicas con tumo-
res RE+ y RP+, que habían recibido tamo-
xifeno como tratamiento previo. El “end-
point” de este ensayo fue el tiempo hasta el
fracaso al tratamiento con letrozol, en las
pacientes con la expresión del HER2, en
contraste con aquellas sin la expresión. La
expresión del HER2 fue considerada posi-
tiva con niveles séricos por encima de 30
ng/ml. De las 211 pacientes evaluables, 16
(8%), tenían HER2 positivo. El tiempo
hasta el fracaso del tratamiento fue de 5,6
meses entre aquellas con HER2 positivo y
de 11,6 meses en pacientes con HER2 nor-
mal (p=0.005), lo cual es consistente con la
posibilidad que la expresión del HER2
tenga influencia sobre el monto del benefi-
cio del tratamiento hormonal.
En la última reunión de San Antonio
(SABCS-05), Viale y cols. 36, comunicaron
los resultados del ensayo BIG 1-98 en los
que se incluyó la revisión en un laboratorio
centralizado del estado de los receptores
hormonales y el HER-2/neu, de ensayo
que reclutó 8.010 pacientes postmenopáu-
sicas randomizadas a recibir 20 mg/día de
tamoxifeno o 2,5 mg/día de letrozol. Este
ensayo 37, ha mostrado un impacto en el
tiempo libre de enfermedad, con resulta-
dos similares a los del ensayo ATAC con
anastrozol.
Un análisis no planeado de los resulta-
dos del estudio ATAC mostró que las
pacientes con RH + para estrógenos y RH -
para progesterona tuvieron mayor bene-
ficio al recibir anastrozol cuando se las
comparó con las pacientes con ambos
receptores positivos 38. Pero en el ensayo
BIG 1-98 el impacto sobre el tiempo libre
de enfermedad fue similar para ambos
grupos de pacientes.
En el análisis comunicado en este
Simposio sobre el estudio del estado de los
receptores y del HER-2 neu en 4.399 pacien-
tes no se pudo demostrar un mayor benefi-
cio entre las pacientes con RE + y RP -, por
lo tanto el ensayo BIG 1-98 sugiere que en
346 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
la práctica clínica no debería emplearse
este criterio para el empleo de Tamoxifeno
o IAs.
ALGUNAS CUESTIONES PENDIENTES
En algunas situaciones en las que se ha
seleccionado un IA, una cuestión difícil de
resolver es cuál de los tres agentes disponi-
bles (anastrozol, letrozol o exemestano) es
preferible. Ya existe un ensayo que va a
contribuir a responder a esta pregunta. El
ensayo FEMINT-01 39, ha incorporado 713
pacientes posmenopáusicas con cáncer de
mama localmente avanzado o metastático
y RE+, que han progresado con tamoxife-
no. Estas pacientes fueron aleatorizadas en
dos ramas para recibir, anastrozol, 1
mg/día (357 pacientes) y letrozol, 2,5
mg/día (356 pacientes). Para el tiempo
hasta el fracaso del tratamiento, no hubo
diferencias. En cambio, en la tasa de res-
puestas, hubo una ligera ventaja a favor del
letrozol, pero esto fue solamente visto en
aquellas pacientes con receptores hormona-
les desconocidos. En las pacientes con RE+,
la actividad antitumoral del anastrozol y
del letrozol fue similar. Si la significación de
los resultados entre las comunidades con
RE+ conocidos es del 100%, es todavía
incierta. Por lo tanto no está todavía
demostrada una diferencia entre la eficacia
de estos dos inhibidores no esteroides de
las aromatasas. Algunos datos preclínicos
han sugerido que el inhibidor esteroide
exemestano puede ser un agente protector
contra la pérdida de masa ósea 20, si los
ensayos clínicos confirmaran esto, podría
ser un importante argumento para la selec-
ción del tratamiento adyuvante entre los
agentes disponibles. Pero también hay que
recordar que cualquiera de los bifosfona-
tos, ya sean empleados por vía endovenosa
o por vía oral, pueden mitigar el impacto
negativo sobre el metabolismo óseo de
cualquiera de los inhibidores.
Otra de las cuestiones que se encuentran
bajo investigación es el impacto de estos
fármacos sobre el metabolismo lipídico y
su relación con la aterosclerosis, teniendo
en cuenta que éstas son dos potenciales
consecuencias de la severa deprivación de
los estrógenos inducida por el empleo de
los inhibidores de la aromatas. En la reu-
nion de San Antonio de 2005, se presenta-
ron los resultados de un trabajo de
McCloskey y col. 40; se trata del estudio
fase I (Letrozole, Exemestane, and Anastrozole
Pharmacodynamics-LEAP) que comparó la
farmacodinamica de los inhibidores este-
roideos y no esteroideos de la aromatasa
disponibles en el mercado (exemestano 25
mg/día, letrozol 2,5 mg/día y anastrozol 1
mg/día), en 96 mujeres postmenopáusicas,
sanas e incorporadas voluntariamente.
Las diferencias en relación con el coles-
terol total no fueron significativas, tras 12 y
24 semanas de tratamiento. Pero se pudie-
ron identificar las siguientes cuestiones
- Un aumento significativo en la rela-
ción LDL/HDL a la semana 12 y 24,
para el exemestano cuando se compa-
ró con anastrozol, debido a una dis-
minución en el HDL por el exemesta-
no.
- Un aumento significativo en la rela-
ción ApoB/Apo A-1 para el exemes-
tano comparado con el anastrozol a la
semana 24.
- Un aumento significativo de los tri-
glicéridos a la semana 12 de la inges-
ta del letrozol, comparado con el
anastrazol, pero no hubo diferencias
entre los agentes a la semana 24.
El otro trabajo que ha sido publicado en
relación con este punto es el de Lonning y
col. 41, que aleatorizaron 147 pacientes para
recibir exemestano 25 mg/día vs placebo.
El perfil lipídico y los niveles de homocis-
teína fueron evaluados al inicio, luego a los
27, 30 y 36 meses de comenzado el trata-
miento y a los 3, 6 y 12 meses de suspendi-
do. Solo se registró un ligero incremento
 INHIBIDORES DE LA AROMATASA EN EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE MAMA 347
en las lipoproteínas de alta densidad y en
las apolipoproteínas-A1 tras dos años de
exemestano y un incremento mayor en los
niveles de homocisteína. Todas estas alte-
raciones desparecieron después de tres
meses de finalizado el tratamiento y no se
pudieron comprobar alteraciones persis-
tentes a largo plazo.
Este tipo de alteraciones en el perfil lipí-
dico requieren estudios a largo plazo para
poder determinar si están o no asociadas a
un aumento en el riesgo de la morbilidad
cardiovascular. Un incremento en el núme-
ro de efectos adversos cardiovasculares fue
observado en el ensayo BIG 98-1 que com-
paró letrozol con tamoxifeno (2,1% vs
1,1%), pero esta observación no fue comu-
nicada cuando se comparó letrozol con
placebo, después de 5 años con tamoxife-
no, en el ensayo MA.17, o cuando tamoxi-
feno fue comparado con anastrozol en el
ensayo ATAC, o con exemestano en el estu-
dio del Intergroup Exemestane Study.
CONCLUSIONES
Los modernos IA, claramente representan
un importante avance en el tratamiento del
cáncer de mama de las mujeres posmeno-
páusicas. Ofrecen mayor actividad que el
tamoxifeno en una gran variedad de
hechos, tanto como tratamiento hormonal
de primera o segunda línea del cáncer de
mama avanzado como en el tratamiento
adyuvante. Estos beneficios están asocia-
dos, al menos con igual o menor toxicidad,
en la mayoría de los casos. Además, ha
quedado demostrado el rol en el trata-
miento del cáncer avanzado en las pacien-
tes posmenopáusicas hormono responde-
doras y en el tratamiento adyuvante.
Aun queda por resolver la incorpora-
ción de estos agentes, junto a la ablación
ovárica, en las mujeres jóvenes y la poten-
cial diferencia de respuesta entre ellos. Con
más de un siglo desde la primera demos-
tración de George Beatson, en 1896, sobre
las hormonas y su impacto en la historia
natural del cáncer de mama, quedan toda-
vía un gran número de estudios a desarro-
llar en esta área del tratamiento.
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Treat. 2005;94 San Antonio Breast Cancer
Symposium 2005
24
Microarrays en el cáncer de mama
Ana Osorio
Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO)
Madrid

CONTENIDOS: • Introducción • Aplicación de la tecnología de microarrays al estudio del

cáncer de mama como modelo • Conclusiones
 MICROARRAYS EN EL CÁNCER DE MAMA 353
1. INTRODUCCIÓN
El origen del cáncer reside en la capacidad
que adquieren ciertas células para escapar
de los mecanismos que regulan el creci-
miento celular normal, llegando así a pro-
liferar de una forma descontrolada. Este
escape se produce por la acumulación de
alteraciones en los genes implicados en los
mecanismos de control celular, por lo que,
desde este punto de vista, se puede afir-
mar que el cáncer tiene un origen genético.
En los últimos años se han descubierto
multitud de genes implicados en procesos
tumorales, tales como los oncogenes
(implicados en la proliferación y diferen-
ciación celular), genes supresores de tumo-
res, genes implicados en la reparación del
ADN, apoptosis, metástasis, etc., para los
que se ha demostrado su participación en
distintos procesos tumorales 1.
A pesar de esto, son pocos los marcado-
res genéticos que actualmente se utilizan
en el diagnóstico, pronóstico y tratamien-
to de los tumores. En el caso del cáncer de
mama, uno de los más estudiados, tan
sólo los receptores de estrógenos (RE) y
progesterona (RP) y el oncogen HER-2,
han sido ampliamente aceptados como
marcadores de rutina como factores pre-
dictivos para la terapia endocrina o con
Herceptín®, respectivamente 2. En la
mayoría de los casos, los métodos de clasi-
ficación y pronóstico actuales, para
muchos tumores, siguen basándose en
observaciones empíricas como la morfolo-
gía tumoral, el grado de diferenciación y
mitosis, la presencia o ausencia de metás-
tasis y la expresión de ciertas proteínas,
mediante ensayos de inmunohistoquími-
ca. Estos métodos, de indudable valor y
los únicos aplicables en la práctica actual-
mente, podrían mejorar con un conoci-
miento más profundo de las bases genéti-
cas del desarrollo tumoral.
Actualmente la investigación en cáncer
se está enfocando a:
• La identificación de los mecanismos
genéticos que originan el tumor.
• La clasificación de los tumores con
mayor precisión, en base a estos
mecanismos.
354 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA

Figura 1 1A) Ejemplo de un microarray de expresión de ADN. A partir del ARN mensajero de una
muestra de referencia y una muestra tumoral, se sintetiza un ADNc (ADN copia), marcado con un
fluorocromo de diferente color en cada caso. Ese ADNc corresponde a los genes que se estén
expresando en ese momento en cada muestra. 1B) a) La mezcla de ADNcs se hibrida en un
microarray que contiene miles de clones de ADNc impresos en un porta. b) Mediante un láser, se
miden las señales de fluorescencia en cada uno de los puntos del porta, indicando el nivel de
expresión de cada uno de los genes en la muestra a estudio con respecto a la muestra de
referencia. (Adaptada de Hedenfalk y cols 3).

• La elección de terapias específicas, en (clones). La parte más innovadora de esta

base a esta clasificación.
Este reto va a ser posible gracias a la
reciente secuenciación del genoma huma-
no, unida al desarrollo tecnológico experi-
mentado en los últimos años con los micro-
arrays o micro-matrices, que permiten el
análisis de miles de genes a la vez, en un
solo experimento.
Concepto de microarray
Los microarrays o micro matrices, se podrían
definir como ensayos en miniatura que per-
miten el análisis de miles de marcadores
genéticos simultáneamente. En la Figura 1,
se muestra el ejemplo de un microarray de
ADNc, uno de los más utilizados. La base
de estos análisis de expresión génica a gran
escala, es una hibridación competitiva
entre un ARN de referencia y un ARN pro-
blema, sobre una plataforma en la que se
han impreso fragmentos de ADN corres-
pondientes a secuencias de genes de interés
tecnología, reside en que la plataforma uti-
lizada es un porta objetos de 25x75 mm, en
el que se imprimen de forma ordenada
miles de puntos, cada uno de ellos corres-
pondiente a un gen; de esta forma, en un
solo experimento, es posible analizar la
expresión de miles de genes a la vez en
una sola muestra. Los clones se disponen
mediante robots que son capaces de
imprimir hasta 50.000 puntos por porta, lo
que actualmente nos permite analizar
todos los genes del genoma, en una mues-
tra determinada, en un solo experimento
(Figura 1).
Tipos de microarrays
La tecnología de microarrays fue introducida
en los años 90 y aunque el primer artículo
sobre al aplicación de un micorarray de
expresión fue publicado en 1995 4, ha sido en
los últimos años cuando esta tecnología ha
alcanzado su apogeo. Si bien los microarrays
 MICROARRAYS EN EL CÁNCER DE MAMA 355

Figura 2 a) Microarray de ADNc, b) Microarray de oligonucleótidos cortos, c) Micorarray de

oligonucleótidos largos. (Adaptada de Barrett y Kawasaki 5).

de expresión de ADNc fueron los pioneros, análisis de mutaciones y polimorfismos en

en estos años se han ido desarrollando dis-
tintos tipos de plataformas, no solo para ana-
lizar la expresión génica a gran escala, sino
con otros objetivos, como el análisis de alte-
raciones en el número de copias del ADN
(microarrays de CGH), análisis inmunohisto-
químicos a gran escala (tissue microarrays),
línea germinal, microarrays de proteínas y
más recientemente microarrays celulares 5-8.
En este capítulo, nos centraremos en los
microarrays de expresión, ya que, hasta el
momento, son los que han mostrado resulta-
dos más prometedores como aplicación a la
clínica en un futuro próximo.
356 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
Tipos de microarrays de expresión
Como se ha mencionado anteriormente, la
muestra biológica de partida en los expe-
rimentos de expresión genética es siempre
el ARN mensajero (ARNm) del tejido que
se quiera analizar. Este ARNm representa
a los genes que se estén expresando en el
tejido en ese momento. Sin embargo, la
plataforma sobre la que se hibrida el
ARNm, puede ser diferente, dependiendo
de los elementos que estén dispuestos
sobre el microarray. Existen en este sentido
tres tipos fundamentales de microrarrays
de expresión: microarrays de ADNc, de oli-
gonucleótidos cortos (25-30 bases) y oligo-
nucleótidos largos (50-80 bases). Cada uno
de ellos presenta sus ventajas e inconve-
nientes.
Los de ADNc fueron los primeros que
se fabricaron, ya que en este caso los pun-
tos impresos en el porta son clones expre-
sados en tejidos, extraídos de bancos de
ADNc, por lo que se pudieron desarrollar
antes de que estuviera disponible la
secuenciación del genoma humano. Estos
clones, la mayoría de las veces, correspon-
den a genes conocidos, pero esta condi-
ción no es indispensable para su construc-
ción. El mayor problema que presentan es
la falta de reproducibilidad de los resulta-
dos, ya que, en cada experimento, miles
de SDNc, altamente heterogéneos en
cuanto a su longitud y composición de
bases, son sometidos a unas condiciones
de hibridación estándar.
Los microarrays de oligonucleótidos cor-
tos, fueron los siguientes en desarrollarse.
En este caso, los oligonucleótidos siempre
corresponden a secuencias conocidas y no
se imprimen en el porta, como en el caso
de los ADNc, sino que son sintetizados in
situ, mediante foto litografía 9. La fabrica-
ción es más cara y son menos flexibles
que los de ADNc, ya que, si existe nueva
información sobre secuencias, los ele-
mentos del porta no se pueden cambiar.
Sin embargo, representan una tecnología
mucho más automatizada y reproduci-
ble.
Por último, el uso de oligonucleótidos
largos, aunque menos utilizados hasta el
momento, parecen ser los más prometedo-
res, ya que aúnan las ventajas que presen-
tan cada uno de los anteriores. Al presentar
una mayor longitud, resultan más específi-
cos en las hibridaciones que los oligonucle-
ótidos cortos. Al ser todos siempre de la
misma longitud y con una composición de
bases similar, dan lugar a resultados más
reproducibles, considerando que las condi-
ciones de hibridación son estándar y no tie-
nen en cuenta las diferencias que pueda
haber entre los distintos elementos de ADN
del porta. Pueden ser dispuestos mediante
un robot, igual que en el caso de los ADNc,
adquiriendo mayor flexibilidad. En la
Figura 2, se muestran los tres tipos de
microarrays de expresión 10.
Análisis de los datos obtenidos de los
microarrays de expresión
El análisis y almacenamiento de los datos
obtenidos de los experimentos de microa-
rrays, es uno de los pasos más difíciles del
proceso. Por cada muestra analizada, se
obtienen valores de expresión de miles de
genes, que deberán ser visualizados, filtra-
dos en base a unas variables de control de
calidad y posteriormente clasificados en
relación al perfil de expresión obtenido
para el resto de las muestras que compon-
gan un experimento dado. Una vez organi-
zados los resultados, el investigador adop-
tará la estrategia de análisis adecuada a las
preguntas que haya planteado en el diseño
inicial. Para todos estos procesos, se han
desarrollado programas informáticos
especializados.
Aunque todo este proceso es muy com-
plicado, en general, podemos decir que
existen dos estrategias principales de aná-
 MICROARRAYS EN EL CÁNCER DE MAMA 357

Figura 3 Típico dendrograma representando los datos de expresión génica obtenidos con los micro-
arrays. En la parte superior se encuentran las muestras analizadas en el experimento y en vertical
los genes analizados. El resultado es un árbol jerárquico, en el que las muestras se agrupan en
base a su similitud en cuanto al perfil de expresión. En este caso, se representan las 122 mues-
tras (en horizontal) y 540 genes analizados (en vertical). Mediante un análisis no supervisado de
los datos, las muestras se agruparon en 5 sub grupos previamente desconocidos. (Adaptada de
Sorlie y cols 12).

lisis, que permiten visualizar y establecer
el grado de diferencia o similitud existente
entre las múltiples muestras que compo-
nen un experimento, en base al perfil de
expresión obtenido: análisis no supervisa-
do y análisis supervisado.
Los protocolos no supervisados, se
basan en el análisis de los datos de expre-
sión, sin hacer ninguna asunción previa
sobre las muestras que se están estudian-
do. Si se está estudiando, por ejemplo, un
grupo de muestras tumorales frente a un
grupo de muestras normales, los datos se
analizarán “a ciegas”, sin saber a qué
grupo pertenece cada muestra. En este
caso, los programas informáticos clasifica-
358 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
rán las muestras en base a su similitud en
cuanto al perfil de expresión, generando
dendrogramas en los que los genes se
representan por colores y la distancia entre
las muestras es mayor o menor, depen-
diendo de los similares o distintas que
sean en cuanto a su perfil de expresión
(Figura 3). Esta estrategia se utilizaría, por
ejemplo, para sub-clasificar tumores histo-
lógicamente similares.
En un protocolo no supervisado, al con-
trario que en el caso anterior, antes de ana-
lizar los datos de expresión, se asigna cada
muestra a una clase determinada. En el
ejemplo anterior, el investigador indicaría
al programa informático, qué muestras son
tumorales y qué muestras son normales.
Lo que se obtiene entonces es una lista con
los genes que son significativamente dis-
tintos y por lo tanto mejor diferencian
ambos grupos de muestras. Esta estrategia
se utiliza para definir un grupo discreto de
genes, cuyo análisis posterior en una
muestra determinada nos permita saber a
qué grupo pertenece.
2. APLICACIÓN DE LA TECNOLOGÍA
DE MICROARRAYS AL ESTUDIO
DEL CÁNCER DE MAMA COMO
MODELO
El cáncer de mama, es la neoplasia más
frecuente entre las mujeres del mundo
occidental. La alta prevalencia de este
tumor, hace que se convierta en uno de
los más estudiados y sobre los que más
trabajos de investigación se publican, tra-
tando de conocer en detalle los genes
implicados en su desarrollo. La posibili-
dad de analizar los niveles de expresión
de miles de genes mediante el uso de los
microarrays, ha permitido, en éste y otros
tipos de cáncer, dos avances fundamenta-
les: 1. La sub-clasificación de tumores con
histología similar en base a su perfil de
expresión y 2. La identificación de perfiles
de expresión asociados con el pronóstico
de los tumores.
Taxonomía molecular de los tumores
de mama
El primer descubrimiento clave en cáncer
de mama, utilizando la tecnología de
microarrays de ADN, mediante un análisis
no supervisado, fue la clasificación de
estos tumores en grupos previamente no
reconocidos 11. Sobre un total de 40 tumo-
res de mama y utilizando un microarray de
ADNc, los autores identificaron tres gru-
pos biológicamente distintos dentro de los
tumores ER-negativos, que definieron
como: tumores con fenotipo basal (basal-
like), caracterizados por la expresión de
citoqueratina-5 y citoqueratina-17; tumo-
res ErbB2 (con expresión de ErbB2 y varios
genes cercanos) y tumores con fenotipo de
mama normal (normal-breast-like), que
expresaban genes de células adiposas y
otras células de origen no epitelial. Los
tumores ER-positivos, clasificados como
un solo grupo en el trabajo original, fueron
posteriormente separados en al menos dos
grupos distintos: el subtipo luminal A (con
altos niveles de expresión de citoquerati-
na-8 y citoqueratina-18) y el luminal B. En
la Figura 3, se muestra la clasificación de
estos tumores en los cinco grupos mencio-
nados según los valores de expresión de
los distintos genes estudiados por los auto-
res. La importancia de esta sub-clasifica-
ción, reside en la definición de grupos clí-
nicamente distintos. Así, el grupo con
fenotipo basal y el grupo ErbB2 positivo,
se asocian con el tiempo de supervivencia
más corto, mientras que los tumores del
subtipo luminal A, son los que tienen el
mejor pronóstico de todos. Estos hallazgos
han sido confirmados en otras series inde-
pendientes, paso fundamental para una
eventual aplicación de estos resultados a la
práctica clínica.
 MICROARRAYS EN EL CÁNCER DE MAMA 359
Identificación de nuevos marcadores
pronósticos
En el año 2002, fue publicado uno de los
artículos más relevantes en cuanto a la
aplicación de los microarrays para predecir
el comportamiento clínico de los tumores
de mama 13. El trabajo consistía en un estu-
dio retrospectivo de 117 tumores de muje-
res jóvenes, sin afectación ganglionar, de
las cuales se disponía de al menos 10 años
de seguimiento. En este caso, se utilizó un
microarray de oligonucleótidos largos,
representando 25.000 genes, sobre el que se
hibridaron muestras de ARN procedentes
de tejido congelado de los tumores. Se
identificó un perfil de expresión de 70
genes, que eran los que mejor diferencia-
ban a aquellos tumores que habían presen-
tado metástasis a distancia, frente a los que
no metastatizaron, estableciéndose así una
“firma molecular” de buen pronóstico y
otra de mal pronóstico. La firma molecular
de mal pronóstico, incluía, como era espe-
rable, genes implicados en el ciclo celular,
invasión, metástasis, angiogénesis y trans-
ducción de señales. La firma de 70 genes,
fue posteriormente validada con una
cohorte de 295 pacientes, incluyendo esta
vez tumores con y sin afectación ganglio-
nar 14. El análisis multivariante demostró,
que la firma molecular era el factor predic-
tivo más fuerte de supervivencia libre de
metástasis y de supervivencia global.
Según este estudio, mediante el análisis de
expresión, se habría conseguido una clasi-
ficación más correcta que utilizando los
criterios clínicos clásicos y se habría evita-
do un tratamiento adyuvante innecesario
en aquellos casos que expresaran la firma
de buen pronóstico.
Estos resultados son muy prometedo-
res, ya que supondrían una mejora sobre
los factores pronósticos de los que se dis-
pone actualmente. Sin embargo, como ya
se ha mencionado anteriormente, la vali-
dación, en series de tumores independien-
tes, es un paso obligatorio antes de que se
pueda plantear el uso de estas firmas
moleculares en la práctica. La firma de 70
genes está actualmente siendo validada en
series de otros hospitales así como en un
estudio prospectivo diseñado por el con-
sorcio internacional de investigación
transnacional TransBIG (Tranlational
Research Breast International Group 15). La
confirmación en el estudio prospectivo es
imprescindible, ya que un factor pronósti-
co, solamente se puede definir en ausencia
de tratamiento y en el marco de un ensayo
clínico riguroso.
Predicción de resistencia a drogas
La Farmacogenómica, es otro de los cam-
pos a los que se puede aplicar la tecnología
de microarrays, en este caso el objetivo sería
correlacionar un perfil de expresión tumo-
ral con la respuesta a un tratamiento deter-
minado. En el caso del cáncer de mama,
tan solo dos estudios han mostrado asocia-
ciones entre un perfil de expresión tumoral
y la sensibilidad a taxotere y a una combi-
nación que contenía antraciclinas, respecti-
vamente 16, 17. Sin embargo, los resultados,
aunque prometedores, no presentan la sig-
nificación estadística suficiente como para
ser utilizados en la clínica.
3. CONCLUSIONES
La tecnología de los microarrays nos está
permitiendo profundizar en el conocimien-
to de la biología molecular de los tumores,
paso necesario para mejorar e individuali-
zar el diagnóstico, pronóstico y tratamien-
to. Los microarrays de expresión, empiezan
a mostrar resultados prometedores que se
podrán aplicar en la clínica en un futuro no
muy lejano. El diseño de los ensayos clíni-
cos apropiados, en combinación con análi-
sis genómicos a gran escala, optimizados y
360 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
validados, nos permitirán entender los
mecanismos que controlan el comporta-
miento de los tumores y eventualmente
mejorar el tratamiento de los pacientes.
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