18/11/2018

DEPARTEMENT DE PHARMACIE
LABORATOIRE DE PHARMACIE GALENIQUE

Octobre 2018 Dr HADDAD

Introduction
A – Solubilisation
Les différentes approches :
- Solutions micellaires
- Cyclodextrines CD
- Dispersions solides DS
B- Dispersions
- Emulsions
- Suspension
- Mousses
- Aerosols

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Dans le domaine pharmaceutique , un grand nombre de

substances actives posent des problèmes de mise en
forme , notamment du fait de leur faible solubilité
aqueuse entrainent une mauvaise biodisponibilité
Différentes approches permettent d’améliorer leur
hydrosolubilité
Lorsque ces approches ne sont pas possible , le formateur
s’oriente vers la préparation de dispersions : suspension ,
émulsions..

 Opération par laquelle on amène une substance à l'état

de solution, le fait de rendre soluble ou plus soluble un
produit, une substance.

 Rendre soluble par un traitement physique ou chimique

approprié.

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 Utilisationde co-solvant
 Ajustement de pH
 Solutions micellaires
 Cyclodextrines
 Solutions solides

Utilisation de co-solvant:
Diminution de la polarité de l’eau :
 Addition d’un solvant miscible a l’eau dans lequel la
substance est soluble

Exemple: éthanol, propylène glycol , glycérol….

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Ajustement du pH:

PA acide faible  augmentation du pH

PA base faible  diminution du pH

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Surfactifs
- Composés naturels ou synthétiques
- Corps amphiphiles: une partie hydrophile ou
polaire et une partie lipophile ou apolaire

 la concentration micellaire critique (CMC):

Lorsqu'on augmente la quantité de tensioactif, sa
concentration augmente de manière proportionnelle
jusqu'à atteindre une valeur limite: la CMC
À partir de cette dernière le tensioactif ajouté forme des
micelles

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Solubilisation micellaire:
 Les micelles sont utilisées pour aider à la solubilisation
des substances faiblement solubles dans l’eau.

 Le positionnement de la substance dans la micelle est

fonction de sa polarité

Exemple : Paclitaxel
« anticancereux »
Surfactant : Cremophor-EL

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 Oligosaccharides cycliques produits par dégradation

enzymatique de l’amidon
 L’enzyme CGTASE
Les cyclodextrines comportent 6,7, ou 8 unités de
glucose , ce sont les α, β et γ cyclodextrines

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Liaison α(1-4)
Configuration chaise

Principe de l’inclusion en milieu liquide:

 Lorsque une cyclodextrine est en solution , les
molécules d’eau à l’ intérieur de la cavité se trouvent
dans un environnement hydrophobe. Elles ont donc
tendance à sortir de la cavité de la cyclodextrine, ou,
tout au moins, à être plus souvent hors la cavité qu’à
l’intérieur.
 Dans ces conditions, lorsqu’une molécule, moins
hydrophile que l’eau elle-même, se trouve dans
l’environnement de la cyclodextrine elle est en quelque
sorte captée par la cavité de la cyclodextrine

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 La réaction est une succession d’équilibres caractérisée

par une constante de stabilité K qui présente l’équilibre
entre l’inclusion sous sa forme supramolécule et sous sa
forme dissociée:

Principe actif solide ⇄ principe actif dissous

Principe actif dissous + cyclodextrine dissoute ⇄ Inclusion
dissoute
Inclusion dissoute ⇄ inclusion solide.

 Inclusion en milieu solide:

Dans certains cas, la formation du complexe en phase
solide est thermodynamiquement spontanée, bien que sa
stabilité soit plus grande en solution aqueuse qu’en phase
solide.

Aspirine + CD

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Complexes d’inclusion de type 1 :1:à une molécule de cyclodextrine

correspond une molécule invitée.

Cependant, dans certains cas, le rapport des molécules hôte-invitée est

différent : 1 :2, 1 :3, 2 :1, 2 :3, 3 :2.

 Amélioration de la biodisponibilité:
Elle résulte à la fois d’une amélioration de la solubilité et
de l’absorption, elle représente un des avantages des
complexes d’inclusions : le complexe PA- CD permet
l’augmentation de la vitesse de dissolution ce qui
améliore la biodisponibilité.
Le mécanisme est le suivant : le complexe d’inclusion
solide se dissout dans les liquides biologiques, les CDs
ne traversent pas les membranes biologiques car elles
sont hydrophiles et de masse moléculaire élevée, elles
sont éliminées et seul le principe actif est absorbé.

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 Amélioration de la stabilité
 Diminution des effets secondaires
 Inclusion des substances indésirables
 Pouvoir émulsifiant

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Définition:
 Ce sont des systèmes constitués par un ou plusieurs
principes actifs dispersés a l’état solide ( sous forme de
molécule ou de particules) dans un véhicule , encore
appelé transporteur inerte.

Notion de véhicule

 Mélange eutectique
Un eutectique est formé d’un ensemble de microcristaux,
de deux ou plusieurs substances en concentrations
réciproque bien déterminées imbriqués les uns dans les
autres

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 Il présente un point de fusion net comme un corps pure

, inferieur aux points de fusion des composants.
 Il permet d’améliorer la vitesse de dissolution:
- Petite taille des microcristaux
- Effet solubilisant du véhicule
- Bon mouillage de la surface des particules

Exemple: -Mélange 25%asperine,75%urée

- Mélange 52% paracetamol, 48%urée

 Solution solide:
Comme les solutions liquides , ce sont des dispersions
dans lesquelles les molécules d’un premier corps sont
dispersées dans celles d’un autre corps

Substitution Inclusion

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 Mélanges solides à T° ambiante, composés d’une matrice

très hydrosoluble, inactive du point de vue
pharmacologique et d’une substance peu soluble
 Fusion et mélange de ces 2 composants jusqu’à
refroidissement total (solidification).
 Le produit solide est pulvérisé. PA à l’état moléculaire. Au
contact eau ou liquide biologique, matrice se dissout
rapidement.
- Libération PA à l’état moléculaire. Augmentation vitesse
dissolution, donc de la vitesse absorption dans l’organisme.

Systèmes vitreux:
 Ce sont des systèmes que l’on peut considérer comme
amorphe transparents et pouvant se briser , obtenus en
théorie après refroidissement d’une masse en fusion

 On peut concevoir des solutions vitreuses de PA au sein

d’un verre hydrosoluble.

 Exemple: sucre , acide citrique et tartrique, pvp

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 Méthodologie de préparation:
PA:
- Faible posologie 50 à 60mg par prise
- Peu soluble dans l’eau
- Faible vitesse de dissolution

Méthode de préparation:
- Point de fusion
- Stabilité a la chaleur
- Solubilité

Choix du véhicule:
- Grande hydrosolubilité
- Innocuité physiologique
- Stabilité a la chaleur

Définition:
 La dispersion résulte de la fragmentation d’une
substance en particules de petite taille distribuées de
façon homogène au sein d’une autre substance. Ces
deux substances ne peuvent pas se mélanger et peuvent
se trouver sous différents états physiques, solide,
liquide ou gazeux.

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Homogénéité:
 Dispersion homogène:
Particules dispersées identiques
 Dispersion hétérogène:
particules dispersées de tailles différentes

Finesse des particules:

 Dispersion macroscopique.
 Dispersion colloïdale ( invisible) dont la taille des
particules est entre 1 et 103 nm

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Inconvénients de
l’emploi des dispersions instabilité.

utilisation des tensioactifs.

(s’adsorbent à l’interphase)

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 Émulsions:

 Suspensions:

 Mousses:

 Aérosols:

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Définition:
 Dispersion d’un liquide divisé en gouttelettes dans un autre
liquide non miscible.
 Une émulsion est composée au minimum de 3 parties :
- Phase lipophile (constituée d’huiles et de corps gras...) .
- Phase hydrophile (constituée d’eau et de corps hydrosolubles).
- l’émulsionnant qui fera tenir l’émulsion.

Classification:

 les émulsions simples (basiques)

les émulsions L/H : phase dispersante hydrophile
phase dispersée lipophile,
Les émulsions H/L, les phases sont inversées par rapport
à l’émulsion L/H.
 les émulsions multiples
L/H/L ou H/L/H.
pénétration cutanée favorisée

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Selon la consistance:

 Les laits sont des émulsions, ils sont plus fluides que
les crèmes, leur étalement sur une grande surface est
optimisé.

 Les crèmes sont des émulsions, elles sont plus ou

moins épaisses et riches.

Préparation:
a. Préparation des phases :
Les deux phases seront amenées séparément à la même
température.

b. Mélange des phases

- Par addition :
- Par inversion :
- Par alternance :

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c. Homogénéisation :
dans certains cas, il est nécessaire d’homogénéiser
l’émulsion pour que les gouttelettes de la phase dispersée
soient suffisamment fines et toutes de mêmes
dimensions.

Définition:
 dispersion de solides, sous forme de poudres très fines,
au sein d’un liquide dans lequel ils ne sont pas solubles.

Composition:
 PA sous forme solide
 Substances auxiliaires :épaississant stabilisant et
dispersant

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Problématiques:

- Mauvaise mouillabilité
- Sédimentation

Etiquetage : « agiter avant l’emploi »

flocon
cake

Sédiment très compact et très difficile à Les particules forment des flocons
redisperser. C’est le phénomène de poreux gorgés de liquide, se remettant
Caking qui rend la suspension facilement en suspension par simple
inutilisable. agitation.

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Préparation :
 Réduction de la taille des particules:
Par voie physique:
 Le microbroyage à sec :

• Le broyeur à percussion

• Broyeur à cylindre

• Les microniseurs à air comprimé ou broyeurs à jet

 Le microbroyage en milieu liquide:

• Les broyeurs planétaires à boulets.

• Les broyeurs colloïdaux

Par voie chimique:

Précipitation contrôlée:
 Par synthèse dans le milieu:
Ex: l’obtention de Mg(OH)2 par réaction du Mg(SO4) avec NaOH à
chaud.

 Par modification du pH.

Appliquée au PA ayant des solubilités différentes en fonction de pH.
Ex : sulfamide Na+ + H+ sulfamide

Dessiccation des solutions :

 Lyophilisation.
 Nébulisation.

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 Dispersion d’un volume important de gaz dans un

liquide.
Tensio-actifs: Pouvoir moussant

Classification:

 Mousses aqueuses
 Mousses non aqueuses (huiles mousseuses)
 Mousses hydroalcooliques.

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 Préparation :
Pour former une mousse il faut mélanger intimement un
gaz et un liquide, il faut aussi un troisième composant ,un
surfactif  Agent moussant.
1-Formation de bulles:
- Désorption d’un gaz dissous ( cavitation, ébullition)
- Sollicitation mécanique (agitation ,ultrason …)
- Introduction d’un gaz (bullage , barbotage ou
brassage).
-Réaction chimique.

2- Adsorption du surfactif:
Vitesse d’adsorption est fonction de:
- Concentration du surfactif.
- Viscosité de la phase liquide.

3- Ségrégation gravitationnelle des bulles et du liquide

Une fois la mousse formée on observe des mouvements
et des réarrangements des bulles pendant quelques
secondes dus a l’effet de la gravité.

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 Présentation:
Les mousses sont formées au moment de l’administration
à partir d’une préparation liquide contenue dans un
récipient pressurisé dont le principe actif et les
constituants sont semblables à ceux qui sont décrits pour
les aérosols.
Le récipient est muni d’un dispositif constitué d’une
valve et d’un bouton poussoir adapté à la distribution de
la mousse.

Définition:
 Dispersion de liquides ou de solides, sous forme de
poudres fines, au sein d’un gaz.
 Les aérosols sont contenus dans un récipient spécial qui
supporte la pression du gaz.

Générateurs d’aérosols

Transforment extemporanément le liquide

médicamenteux en fines particules de l’ordre du micron.

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 Aérosols, Inhalateurs, Nébuliseurs sont des appareils

permettant de transformer certains liquides en un nuage
de particules extrêmement fines pour le traitement des
maladies respiratoires.

La source d’air comprimé est constituée par une

bouteille d’air comprimé ou un compresseur.

Suivant l’usage, ces appareils sont également munis de

masques destinés à être appliqués sur la bouche ou
d’embouts de formes diverses (pour aérosols
intrasinusaux ou gynécologiques).

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 Contrôles visuels:

Une observation attentive de l’échantillon permet de

conclure à la conformité visuelle de la préparation.
- Homogénéité;
- Absence de grumeaux;
- Absence de corps étranger;
- Coloration.

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 Contrôles physico-chimiques:
Différents contrôles peuvent être effectués:
- pH
- Viscosité
- Température
- Densité
- Indice de réfraction
- Osmolarité ..etc

 Contrôles process:
Ils portent sur les valeurs physiques des instruments de
mesure installés sur les équipements, telles que:

- Vitesse et durée d’agitation;

- Température ;
- Pression.

Ces instruments de mesure devront au préalable avoir été

étalonnés.

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 Technique d’analyse de la stabilité physique:

- Observation visuelle,
- Granulométrie,
- Diffusion de la lumière,
- Rhéologie,

l’évolution du ou des paramètres en fonction du temps

 Technique d’analyse de la stabilité physique:

- Accélération de la déstabilisation:

 Augmentation de la température
 Centrifugation

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