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Cancer du sein avancé

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Cancer du sein avancé
Sous la direction de Daniel Serin
et Gaëtan de Rauglaudre

29es Journées de la Société Française


de Sénologie et Pathologie Mammaire
(SFSPM)
Avignon, 14-16 novembre 2007
Daniel Serin
Institut Sainte-Catherine
Chemin du Lavarin
BP 846
84082 Avignon cedex

Gaëtan de Rauglaudre
Institut Sainte-Catherine
Chemin du Lavarin
BP 846
84082 Avignon cedex

ISBN-13 : 978-2-287-72614-9 Springer Paris Berlin Heidelberg New York

© Springer-Verlag France, 2007


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littérature existante.

Maquette de couverture : Jean-François Montmarché


Liste des auteurs
Aide Nicolas bd Jacques-Monod
Centre François Baclesse 44805 Nantes cedex Saint-Herblain
3, avenue Général Harris
BP 5026 Besse Philippe
14076 Caen cedex 05 Inserm U563
Institut Claudius Regaud
Allouache Djellila 20-24, rue du pont Saint-Pierre
Centre François Baclesse 31052 Toulouse cedex ;
3, avenue Général Harris Laboratoire de statistiques
BP 5026 et probabilités, Institut
14076 Caen cedex 05 de mathématiques de Toulouse
Avril Antoine Université Paul Sabatier
Institut Bergonié, Centre régional 31062 Toulouse cedex 9
de lutte contre le cancer Blanc-Fournier Cécile
229, cours de l’Argonne Laboratoire d’anatomie pathologique
33076 Bordeaux cedex Centre François Baclesse
Bardet Stéphane 3, avenue Général Harris
Centre François Baclesse 14076 Caen cedex 05
3, avenue Général Harris Bonichon Françoise
BP 5026 Institut Bergonié
14076 Caen cedex 05 Centre régional de lutte
Belkacémi Yazid contre le cancer
Département Universitaire 229, cours de l’Argonne
de radiothérapie 33076 Bordeaux cedex
Centre Oscar Lambret Botton Estelle
et Université Lille II Centre Eugène Marquis
3, rue Frédéric-Combemale Rue de la Bataille Flandres-Dunkerque
59000 Lille CS 44229
35042 Rennes cedex
Berthet Pascaline
Centre François Baclesse Bouchardy Christine
3, avenue Général Harris 55, bd de la Cluse
BP 5026 1205 Genève
14076 Caen cedex 05 Suisse
Berton-Rigaud Dominique Boulle Nathalie
CLCC, René Gauducheau Service de biologie cellulaire
Institut du Cancer Nantes-Atlantique et hormonale
VI Liste des auteurs

Hôpital Arnaud de Villeneuve Chamorey Emmanuel


295, avenue du Doyen Gaston Giraud Centre Antoine Lacassagne
34295 Montpellier cedex 5 33, avenue de Valombrose
06189 Nice cedex 2
Bourbouloux Emmanuelle
CLCC, René Gauducheau
Institut du Cancer Nantes-Atlantique Chatellier Thierry
bd Jacques-Monod CLCC, René Gauducheau
44805 Nantes cedex Saint-Herblain Institut du Cancer Nantes-Atlantique
bd Jacques-Monod
Brain Étienne 44805 Nantes cedex Saint-Herblain
Département d’oncologie médicale
Centre René Huguenin Clough Krishna
35, rue Dailly Institut du Sein
92210 Saint-Cloud ; Paris Breast Center
Programme d’action concertée GERICO 7, avenue Bugeaud
de la Fédération nationale 75016 Paris
des centres de lutte contre le cancer
101, rue de Tolbiac
Collignon Marie-Anne
75654 Paris cedex 13
Service de chirurgie gynécologique
Bugat Roland et cancérologique
Institut national du cancer Hôpital Européen Georges Pompidou
52, avenue André-Morizet 20, rue Leblanc
92513 Boulogne Billancourt cedex 75015 Paris
Buy Xavier
Département de radiologie Courdi Adel
et imagerie médicale Centre Antoine Lacassagne
Faculté de médecine de Strasbourg 33, avenue de Valombrose
4, rue Kirschleger 06189 Nice cedex 2
67085 Strasbourg cedex
Crouet Hubert
Campone Mario Unité de sénologie, service de chirurgie
CLCC, René Gauducheau Centre François Baclesse
Institut du Cancer Nantes-Atlantique 3, avenue Général Harris
bd Jacques-Monod 14076 Caen cedex 05
44805 Nantes cedex Saint-Herblain
Cannone Patrice Cyteval Catherine
Service d’oncologie médicale Service d’imagerie médicale
AP-HM, CHU Timone Adultes Hôpital Lapeyronnie
264, rue Saint-Pierre 371, avenue du Doyen Gaston Giraud
13005 Marseille 34295 Montpellier cedex 5
Liste des auteurs VII

Dalenc Florence Doyen J.


Département d’oncologie médicale Centre Antoine Lacassagne
Institut Claudius Regaud 33, avenue de Valombrose
20-24, rue du pont Saint-Pierre 06189 Nice cedex 2
31052 Toulouse cedex
Dudoit Éric
Debled Marc Responsable de l’unité de psychologie
Institut Bergonié, Centre régional Service d’oncologie médicale, AP-HM
de lutte contre le cancer CHU Timone Adultes
229, cours de l’Argonne 264, rue Saint-Pierre
33076 Bordeaux cedex 13005 Marseille

Dejean Sébastien Dupuy Jean-François


Inserm U563 Inserm U563
Institut Claudius Regaud Institut Claudius Regaud
20-24, rue du pont Saint-Pierre 20-24, rue du pont Saint-Pierre
31052 Toulouse cedex ; 31052 Toulouse cedex ;
Laboratoire de statistiques Laboratoire de statistiques
et probabilités et probabilités
Institut de mathématiques de Toulouse Institut de mathématiques de Toulouse
Université Paul Sabatier Université Paul Sabatier
31062 Toulouse cedex 9 31062 Toulouse cedex 9

Delcambre Corinne Durand Michel


Centre François Baclesse Institut Bergonié
3, avenue Général Harris Centre régional de lutte
BP 5026 contre le cancer
14076 Caen cedex 05 229, cours de l’Argonne
33076 Bordeaux cedex
Delozier Thierry
Centre François Baclesse Emily-Toudic Floriane
3, avenue Général Harris Centre François Baclesse
BP 5036 3, avenue Général Harris
14076 Caen cedex 05 BP 5026
14076 Caen cedex 05
Devaux Marine
Service d’imagerie médicale Ettore Francette
Hôpital Lapeyronnie Centre Antoine Lacassagne
371, avenue du Doyen Gaston Giraud 33, avenue de Valombrose
34295 Montpellier cedex 5 06189 Nice cedex 2
VIII Liste des auteurs

Falcou Marie-Christine Granier Cécile


Département de biostatistiques Service d’imagerie médicale
Institut Curie Hôpital Lapeyronnie
26, rue d’Ulm 371, avenue du Doyen Gaston Giraud
75005 Paris 34295 Montpellier cedex 5
Favrot Marie-Christine Guilloit Jean-Marc
Département de biologie intégrée, Service de chirurgie
cancérologie biologique et biothérapies Centre François Baclesse
Pavillon B, Hôpital de la Tronche 3, avenue Général Harris
CHU Grenoble 14076 Caen cedex 05
BP 217
38043 Grenoble cedex 09 Gunzer Katharina
Centre François Baclesse
Ferrero Jean-Marc 3, avenue Général Harris
Centre Antoine Lacassagne BP 5026
33, avenue de Valombrose 14076 Caen cedex 05
06189 Nice cedex 2
Hardouin Agnès
Frenel Jean Sébastien
Centre François Baclesse
CLCC, René Gauducheau
3, avenue Général Harris
Institut du Cancer Nantes-Atlantique
BP 5026
bd Jacques-Monod
14076 Caen cedex 05
44805 Nantes cedex Saint-Herblain
Gallon Élise Huchet Virginie
Service de psycho-oncologie Centre François Baclesse
Institut Sainte Catherine 3, avenue Général Harris
84082 Avignon cedex 2 BP 5026
14076 Caen cedex 05
Gangi Afsihn
Département de radiologie Kerbrat Pierre
et imagerie médicale Centre Eugène Marquis
Faculté de médecine de Strasbourg Rue de la bataille Flandres-Dunkerque
4, rue Kirschleger CS 44229
67085 Strasbourg cedex 35442 Rennes cedex
Université de Rennes I
Gligorov Joseph
Service d’oncologie médicale Khalil Ahmed
APHP Tenon, Cancer Est Service d’oncologie médicale
Université Pierre et Marie Curie Paris VI APHP Tenon, Cancer Est
20, rue de la Chine 20, rue de la Chine
75970 Paris cedex 20 75970 Paris cedex 20
Liste des auteurs IX

Lacroix-Triki Magali Lecuru Fabrice


Inserm U563 Service de chirurgie gynécologique
Institut Claudius Regaud et cancérologique
20-24, rue du pont Saint-Pierre Hôpital Européen Georges Pompidou
31052 Toulouse cedex ; 20, rue Leblanc
Laboratoire de statistiques 75015 Paris
et probabilités
Institut de mathématiques de Toulouse Lesieur B.
Université Paul Sabatier Service de chirurgie gynécologique
31062 Toulouse cedex 9 et cancérologique
Hôpital Européen Georges Pompidou
Lallement Michel 20, rue Leblanc
Centre Antoine Lacassagne 75015 Paris
33, avenue de Valombrose
06189 Nice cedex 2 Lesur Anne
Unité de sénologie
Largillier Rémy Centre Alexis Vautrin
Centre azuréen de cancérologie Route de Bourgogne
1, place du Docteur J.L. Broquerie 54511 Vandœuvre-lès-Nancy cedex
06250 Mougins
Lévy Christelle
Centre François Baclesse
Lartigau Éric
3, avenue Général Harris
Département universitaire
BP 5026
de radiothérapie
14076 Caen cedex 05
Centre Oscar Lambret
et Université Lille II Loridon Brigitte
3, rue Frédéric-Combemale Centre de pathologie
59000 Lillle 19, rue de Passy
75016 Paris
Le Frère-Belda Marie-Aude
Service de chirurgie gynécologique Lotz Jean-Pierre
et cancérologique Service d’oncologie médicale
Hôpital Européen Georges Pompidou APHP Tenon, Cancer Est
20, rue Leblanc 20, rue de la Chine
75015 Paris 75790 Paris cedex 20

Le Pourhiet Annick Luporsi Élisabeth


CLCC, René Gauducheau Service de recherche clinique
Institut du Cancer Nantes-Atlantique Centre Alexis Vautrin
bd Jacques-Monod Avenue de Bourgogne
44805 Nantes cedex Saint-Herblain 54511 Vandœuvre-lès-Nancy cedex
X Liste des auteurs

Maestro Catherine Maudelonde Thierry


Centre Antoine Lacassagne Service de biologie cellulaire
33, avenue de Valombrose et hormonale
06189 Nice cedex 2 Hôpital Arnaud de Villeneuve
371, av. du Doyen Gaston Giraud
Mariani Pascale 34295 Montpellier cedex 5
Institut Curie
26, rue d’Ulm Mauriac Louis
75005 Paris Institut Bergonié
Centre régional
Marie David de lutte contre le cancer
Service d’oncologie médicale, AP-HM 229, cours de l’Argonne
CHU Timone Adultes 33076 Bordeaux cedex
264, rue Saint-Pierre
13005 Marseille Namer Moïse
472, route de Bellet
Martin Pierre-Marie 06200 Nice
Assistance Publique Hôpitaux
de Marseille, CHU Nord Nos Claude
Laboratoire de transfert Service de chirurgie gynécologique
en oncologie biologique et cancérologique
13000 Marseille ; Hôpital Européen Georges Pompidou
Inserm, E359, Marseille ; 20, rue Leblanc
Université de la Méditerranée 75015 Paris ;
Aix-Marseille II, Faculté de médecine Institut du Sein
de Marseille Secteur Nord 7, avenue Bugeaud
IFR Jean Roche, Laboratoire 75016 Paris
de cancérologie expérimentale
bd Pierre-Dramard Ollivier Jean-Michel
13916 Marseille cedex 20 Centre François Baclesse
3, avenue Général Harris
Martin Sandrine BP 5026
Service de chirurgie 14076 Caen cedex 05
Centre François Baclesse
3, avenue Général Harris Ouafik L’Houcine
14076 Caen cedex 05 Inserm, E359, Marseille,
Université de la Méditerranée
Marx Gilles Aix-Marseille II, Faculté de médecine
Unité de psycho-oncologie de Marseille Secteur Nord
Centre René Huguenin IFR Jean Roche, Laboratoire
35, rue Dailly de cancérologie expérimentale
92210 Saint-Cloud bd Pierre-Dramard
Liste des auteurs XI

13916 Marseille cedex 20 ; 31052 Toulouse cedex ;


Assistance Publique Hôpitaux Laboratoire de statistiques
de Marseille, CHU Nord, Laboratoire et probabilités
de transfert en oncologie biologique Institut de mathématiques de Toulouse
13000 Marseille Université Paul Sabatier
31062 Toulouse cedex 9
Pierga Jean-Yves
Département d’oncologie médicale Rouanet Philippe
Institut Curie CRLC Val d’Aurelle, Montpellier
26, rue d’Ulm 208, rue des Apothicaires
75005 Paris Parc EuroMédecine
34298 Montpellier cedex 5
Pouillart Pierre
Département d’oncologie médicale Rouëssé Jacques
Institut Curie Fédération française des oncologues
26, rue d’Ulm médicaux, Domus Médica
75005 Paris 79, rue de Tocqueville
75017 Paris
Poulet Bruno
Institut de pathologie de Paris Sadot Sophie
49, rue du Ranelagh CLCC, René Gauducheau
75016 Paris Institut du Cancer Nantes-Atlantique
Raoust Inès bd Jacques-Monod
Centre Antoine Lacassagne 44805 Nantes cedex Saint-Herblain
33, avenue de Valombrose Salmon Rémy
06189 Nice cedex 2 Département de chirurgie
Rapiti Elisabetta Institut Curie
55, bd de la Cluse 26, rue d’Ulm
1205 Genève 75005 Paris
Suisse
Ségura Carine
Rivière Alain Centre François Baclesse
Centre François Baclesse 3, avenue Général Harris
3, avenue Général Harris BP 5026
BP 5026 14076 Caen cedex 05
14076 Caen cedex 05
Selle Frédéric
Roché Henri Service d’oncologie médicale
Inserm U563 APHP Tenon, Cancer Est
Institut Claudius Regaud 20, rue de la Chine
20-24, rue du pont Saint-Pierre 75970 Paris cedex 20
XII Liste des auteurs

Solassol Jérôme de lutte contre le cancer


Service de biologie cellulaire 229, cours de l’Argonne
et hormonale 33076 Bordeaux cedex
Hôpital Arnaud de Villeneuve
295, avenue du Doyen Gaston Giraud Vagner Stéphan
34295 Montpellier cedex 5 Inserm U563
Spano Jean-Philippe Institut Claudius Regaud
Département d’oncologie médicale 20-24, rue du pont Saint-Pierre
Groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière 31052 Toulouse cedex ;
47, bd de l’Hôpital Laboratoire de statistiques
75013 Paris ; et probabilités
Université Paris VI Institut de mathématiques de Toulouse
Université Paul Sabatier
Stines Joseph 31062 Toulouse cedex 9
Service de radiodiagnostic
Centre Alexis Vautrin Verkooijen Helena
54511 Vandœuvre-lès-Nancy cedex 55, bd de la Cluse
Suau Aurélien 1205 Genève ;
Service d’imagerie médicale Department of Community
Hôpital Lapeyronnie Occupational and Family Medicine
371, avenue du Doyen Gaston Giraud National University of Singapore
34295 Montpellier cedex 5 16 Medical Drive
117597 Singapore
Switsers Odile
Centre François Baclesse Vlastos Georges
3, avenue Général Harris Hôpitaux Universitaires de Genève
BP 5026 Département de gynécologie
14076 Caen cedex 05 et d’obstétrique
Taourel Patrice Service de gynécologie
Service d’imagerie médicale Unité de sénologie
Hôpital Lapeyronnie et oncogynécologie chirurgicales
371, avenue du Doyen Gaston Giraud 30, bd de la Cluse
34295 Montpellier cedex 5 1211 Genève 14
Suisse
Troufléau Philippe
Service de radiodiagnostic Zerbib Éric
Centre Alexis Vautrin
Centre Imagerie médicale
54511 Vandœuvre-lès-Nancy cedex
de l’Ouest parisien
Tunon de Lara Christine CIMOP-Val d’Or
Institut Bergonié 16, rue Pasteur
Centre régional 92211 Saint-Cloud
Sommaire

Avant-propos.......................................................................................... 1

Comment prouver l’origine mammaire d’une métastase prévalente ? Y


aurait-il un intérêt à biopsier les métastases d’un cancer du sein connu ?
F. Dalenc et M. Lacroix-Triki........................................................................... 3

SESSION PLÉNIÈRE 1
Le cancer du sein métastatique. Définitions actuelles, épidémiologie, présen-
tations cliniques
E. Luporsi ........................................................................................................ 17

SESSION PLÉNIÈRE 2
Le phénotype biologique du potentiel métastatique des cancers du sein
existe-t-il ?
T. Maudelonde, N. Boulle et J. Solassol ............................................................ 27

SESSION PLÉNIÈRE 3
Nouveauté et analyse critique des facteurs de pronostic et de réponses thé-
rapeutiques
J.-P. Spano ....................................................................................................... 49

SESSION PLÉNIÈRE 4
Imagerie de la maladie métastatique dans le cancer du sein
P. Taourel, C. Cyteval, C. Granier, M. Devaux et A. Suau ............................... 55
Influence de la concentration sérique de CA 15-3 sur les performances
diagnostiques de la TEP FDG chez patientes ayant un cancer du sein avec
imagerie négative
N. Aide, O. Switsers, D. Allouache, C. Lévy, C. Delcambre-Lair, V. Huchet,
T. Delozier, A. Hardouin et S. Bardet .............................................................. 67

SESSION PLÉNIÈRE 5
Le cancer du sein métastatique d’emblée : place du traitement locorégional
du sein
G. Vlastos, E. Rapiti, H.M. Verkooijen et C. Bouchardy.................................... 71
XIV Sommaire

Curages axillaires séparés sein-bras dans les cancers du sein avancés


C. Nos, B. Lesieur, M.A. Collignon, E. Zerbib, M.A. Le Frère-Belda, B. Poulet,
B. Loridon, K. Clough et F. Lecuru .................................................................. 81

MATINALE
Place de l’imagerie dans le bilan d’extension et l’évaluation de la réponse
thérapeutique des cancers du sein
J. Stines et P. Troufléau..................................................................................... 85

SESSION PLÉNIÈRE 6
LEÇON CHARLES-MARIE GROS
Interactions entre les cellules tumorales et le microenvironnement tissulaire
« Quand le dialogue remplace le monologue » ............................................... 97
P.M. Martin et L’H. Ouafik

SESSION PLÉNIÈRE 8
Évaluation des facteurs pronostiques déterminants pour la stratégie thérapeu-
tique des patientes métastatiques après cancer du sein. Évaluation de la prise
en charge de 1 096 patientes traitées entre 1980 et 2005 au centre Antoine
Lacassagne-Nice
R. Largillier, E. Chamorey, J. Doyen, A. Courdi, F. Ettore, C. Maestro, I. Raoust,
M. Lallement, M. Namer et J.M. Ferrero ......................................................... 127

SESSION PLÉNIÈRE 9
Évolution de l’histoire naturelle et du pronostic des métastases des cancers du
sein sur quatre décennies. Étude de 4 110 cancers du sein métastasés
T. Delozier, O. Switsers, J.M. Ollivier, C. Lévy, A. Rivière, D. Allouache,
C. Delcambre, P. Berthet et K. Gunzer ............................................................. 131
Mécanismes de résistance à la chimiothérapie
M. Campone, E. Bourbouloux, D. Berton-Rigaud, A. Le Pourhiet, S. Sadot,
T. Chatellier et J.S. Frenel ................................................................................ 139

SESSION PLÉNIÈRE 10
Bilan des traitements ciblés de la phase métastatique : quelles perspectives pour
demain ?
J. Gligorov, A. Khalil, F. Selle et J.-P. Lotz......................................................... 159

SESSION PLÉNIÈRE 11
Informer en phase métastatique : Un défi ? Quelles limites ?
J. Rouëssé et G. Marx....................................................................................... 167
Sommaire XV

L’annonce de la rechute du cancer du sein… entre rupture et continuité


E. Gallon, J Guérin et I. Piollet ....................................................................... 175

SESSION PLÉNIÈRE 12
Soins palliatifs : peut-on parler de qualité de vie en phase métastatique ?
P. Kerbrat et E. Botton ..................................................................................... 181
Sensualité, sexualité et cancer du sein : l’expérience d’ateliers esthétiques
P. Cannone, D. Marie et E. Dudoit ................................................................. 191

VESPÉRALE
Le cancer du sein métastatique chez la femme âgée : revue synthétique de l’en-
semble des options thérapeutiques
E. Brain........................................................................................................... 197

SESSION PLÉNIÈRE 13
La nanomédecine est-elle une réalité ? Quelles perspectives en cancérologie ?
M.C. Favrot..................................................................................................... 207

SESSION PLÉNIÈRE 14
Chirurgie de rattrapage des cancers du sein localement évolués et des récidives
locales agressives
P. Rouanet........................................................................................................ 217
Conservation mammaire et survie à long terme après chimiothérapie néo-
adjuvante. Expérience de l’Institut Bergonié
M. Debled, M. Durand, A. Avril, C. Tunon de Lara, F. Bonichon et L. Mauriac
pour le Groupe Sein de l’Institut Bergonié ......................................................... 227

SESSION PLÉNIÈRE 15
Chirurgie des métastases hépatiques de cancer du sein
R -J. Salmon, P. Mariani, J.-Y. Pierga, M.-C. Falcou, P. Pouillart .................... 231
Métastases hépatiques : vers une amélioration de la survie ?
C. Ségura, C. Lévy, D. Allouache, C. Delcambre, O. Switsers, JM. Ollivier,
P. Berthet, F. Emily-Toudic et T. Delozier ......................................................... 233

SESSION PLÉNIÈRE 16
Métastases ovariennes, péritonéales et rétropéritonéales du cancer du sein
H. Crouet, A. Lesur, C. Blanc-Fournier, S. Martin et J.-M. Guilloit................. 239
XVI Sommaire

Altérations de l’expression, et implications pronostique et thérapeutique, des


protéines régulatrices de l’épissage des ARNm dans les cancers du sein
M. Lacroix-Triki, J.F. Dupuy, F. Dalenc, S. Dejean, P. Besse, H. Roché et S. Vagner.. 253
Irradiation des métastases cérébrales des tumeurs du sein
E. Lartigau et Y. Belkacémi .............................................................................. 257
Contrôle local des métastases vertébrales
A. Gangi et X. Buy .......................................................................................... 259
La chimiothérapie orale, le point de vue de l’INCa
R. Bugat .......................................................................................................... 265
Avant-propos

Les 29es journées de la Société française de sénologie et de pathologie mam-


maire (SFSPM), qui se tiennent pour la troisième fois à Avignon (1987, 1997
et 2007), sont consacrées cette année au cancer du sein avancé. Si ce sujet
regroupe deux entités bien définies – le cancer du sein localement évolué et
le cancer du sein métastatique – son actualité reste très prégnante tant au
niveau épidémiologique qu’au niveau du développement des connaissances
scientifiques et de l’amélioration constantes des résultats thérapeutiques ; le
comité scientifique de la SFSPM a donc considéré que ce thème méritait d’être
développé sur la totalité de ces journées.
En effet, si la pratique du dépistage systématique du cancer du sein amène
à découvrir des cancers du sein à un stade de plus en plus précoce (15 % de
cancers in situ en France), il existe en revanche un chiffre toujours considé-
rable de Françaises dont la lésion mammaire est découverte à un stade avancé.
Par ailleurs, si le nombre de Françaises qui décèdent chaque année de méta-
stases de cancer du sein a tendance à se stabiliser autour de 11 000 depuis le
début des années 2000, il n’a pas encore amorcé de décrue significative.
Outre que ces seules considérations épidémiologiques justifient que la
SFSPM consacre ses journées nationales à ce thème, l’avancée des connais-
sances dans ce domaine comme les progrès thérapeutiques considérables réa-
lisés ces dernières années renforcent l’intérêt du sujet.
En effet, si les approches néo-adjuvantes sont considérées aujourd’hui
comme un domaine particulièrement pertinent pour tester les nouvelles molé-
cules et les nouvelles stratégies, les progrès réalisés dans le traitement de la
phase métastatique ont non seulement allongé la survie globale des patientes
(autour de 30 mois aujourd’hui) mais aussi amélioré leur qualité de vie.
Nos remerciements vont donc au comité scientifique qui nous a confié un
sujet passionnant à traiter et à toutes celles et à tous ceux qui ont accepté de
travailler sur ces sujets, d’y apporter leur compétence, d’avoir pris le temps
de la réflexion et de l’écriture pour nous fournir la matière de ce livre qui
s’inscrit totalement dans la mission de formation médicale continue à laquelle
s’est attachée la SFSPM depuis sa création.
2 Avant-Propos

Le thème du cancer du sein avancé a été pour le comité d’organisation


l’occasion de mettre une fois de plus en exergue la pluridisciplinarité qui est
un des piliers de la SFSPM. Comme chacun le sait, la prise en charge des
patientes porteuses d’un cancer du sein localement avancé comme des
patientes en phase métastatique ne se réduit à une seule pratique oncologique
médicale ou radiothérapique.
Les réunions de concertation pluridisciplinaires sont devenues le lieu où
s’exprime le mieux cette nécessaire mise en commun des connaissances et des
compétences. Les radiologues, les chirurgiens, les gynécologues, les oncologues
radiothérapeutes ou médicaux, les acteurs des soins de supports, les infirmières
engagées dans le dispositif autour de l’annonce, les médecins généralistes,
chacun a sa place et nous avons voulu leur donner la parole lors des
29es Journées et dans ce livre.
Alors un grand merci à tous.
Bon congrès et bon séjour à Avignon !

Daniel Serin, Gaëtan de Rauglaudre, Anne Lesur


Comment prouver l’origine mammaire
d’une métastase prévalente ? Y aurait-il
un intérêt à biopsier les métastases
d’un cancer du sein connu ?
F. Dalenc et M. Lacroix-Triki

Ces questions et les réponses qui en découlent soulignent le rôle croissant des
pathologistes dans le diagnostic mais aussi dans l’aide à la décision de la prise
en charge thérapeutique des cancers du sein, y compris à un stade métasta-
tique.
Hier, à ce stade avancé de la maladie, les décisions thérapeutiques étaient
principalement prises en tenant compte des caractéristiques cliniques (méta-
stases viscérales ou non, âge des patientes) et biologiques sériques (taux de
LDH, bilan hépatique). Mais d’ores et déjà et encore plus dans un futur
proche, du moins peut-on l’espérer, les décisions tiendront compte des profils
immunohistochimiques voire moléculaires tumoraux, constituant des facteurs
prédictifs de réponse aux traitements et donc des compléments d’information
pouvant potentialiser la prise en charge des patientes.
Ces profils biologiques tumoraux varient-ils au cours de l’histoire naturelle
d’une tumeur et sous l’effet des différents traitements médicaux ? Sont-ils rela-
tivement identiques chez une patiente donnée entre la tumeur primitive et
les métastases et entre les métastases elles-mêmes ?

Comment prouver l’origine mammaire


d’une métastase prévalente ?
Lorsque, dans un contexte connu et prouvé de carcinome mammaire, le bilan
d’extension utilisant les méthodes classiques d’imagerie (radiographie du
4 F. Dalenc et M. Lacroix-Triki

thorax, échographie hépatique, scintigraphie osseuse, voire scanner) révèle plu-


sieurs lésions d’allure secondaire et réparties sur des organes, classiquement
le siège de site métastatique des cancers du sein, le diagnostic fait assez peu
de doute. Le clinicien pousse alors rarement plus loin les investigations. À
l’inverse, lorsque la lésion survient à distance du primo-diagnostic, qu’elle est
unique, d’aspect radiologique et/ou de localisation atypique, le clinicien se
trouve souvent dans l’interrogation. Il peut alors avoir recours au dosage des
marqueurs tumoraux. Mais ni le CA15-3 ni l’ACE ne sont des paramètres
fiables, suffisamment sensibles et spécifiques pour affirmer l’origine mammaire
d’une métastase. Dans ce contexte, seule une biopsie, pour analyse anato-
mopathologique, pourra être tentée dans l’espoir de prouver l’origine secon-
daire et mammaire de la lésion.
Le pathologiste peut parfois suspecter l’origine mammaire d’une méta-
stase d’après son aspect morphologique, et idéalement, en le comparant,
lorsque que cela est possible, à celui de la lésion mammaire primitive.
Toutefois, deux carcinomes d’une origine tissulaire différente peuvent avoir
une morphologie très ressemblante et, par conséquent, le diagnostic diffé-
rentiel peut être très difficile. De plus, cette analyse morphologique est
parfois rendue délicate par des prélèvements de petites tailles, plus ou moins
fragmentés, et contenant donc uniquement quelques cellules cancéreuses,
éventuellement noyées dans un matériel nécrotique ou inflammatoire. Une
étude immunohistochimique complémentaire, avec une interprétation fine
et détaillée de l’expression d’un panel bien choisi de protéines, peut alors
être d’une aide précieuse et orienter vers l’origine mammaire ou non de la
métastase. La recherche d’une expression des récepteurs hormonaux (RE et
RP) est systématiquement réalisée mais 30 à 40 % des carcinomes mam-
maires sont négatifs. De plus, cette expression n’est pas spécifique. Certains
adénocarcinomes, ovariens ou bronchiques par exemple, peuvent exprimer
le RE. En revanche, la surexpression de HER-2, quand elle existe, oriente
fortement vers l’origine mammaire, car peu de carcinomes surexpriment ainsi
cette oncoprotéine. La présence de la mammaglobine (MGB1) détectée au
moyen d’un anticorps commercialisé pour l’immunohistochimie, quand elle
existe, oriente très fortement vers l’origine mammaire (1). Quand le doute
existe avec un adénocarcinome d’origine bronchique, la présence de TTF1
(thyroid transcription factor-1) n’a de valeur que positive et exclura l’origine
mammaire. Enfin, quand le doute existe avec un carcinome d’origine diges-
tive, l’expression différentielle des cytokératines 20 et 7 guidera le patholo-
giste ; les carcinomes mammaires étant CK7+ et CK20– et les carcinomes
digestifs CK7– et CK20+.
Comment prouver l’origine mammaire d’une métastase prévalente ? 5

En conclusion, la preuve de l’origine mammaire d’une métastase prévalente


peut parfois être difficile. C’est le plus souvent un diagnostic anatomopa-
thologique, morphologique et immunohistochimique qui nécessite un dia-
logue entre clinicien et pathologiste. Les avancées en biologie moléculaire per-
mettront peut être un jour une meilleure connaissance de l’histogenèse des
lésions et de leur filiation par rapport au tissu d’origine.

Y aurait-il un intérêt à biopsier


les métastases d’un cancer du sein connu ?
Est-il pertinent de biopsier une métastase chez une patiente ayant présenté
un cancer du sein prouvé ? Quel pourrait être l’intérêt ou les intérêts réel(s)
d’un geste potentiellement invasif (risque de douleurs post-biopsie, risque
hémorragique, risque de pneumothorax…) et anxiogène pour les patientes ?

Intérêt diagnostique
On peut s’assurer qu’il s’agit bien d’une métastase du carcinome mammaire
connu et non d’une seconde tumeur primitive.
Plus de 15 registres, pour la plupart européens, regroupant un nombre
variable de femmes (de plusieurs milliers à plus de 500 000) et ayant pré-
senté un cancer du sein primitif ont été, à ce jour, publiés (2, 3). Après un
suivi médian variable, allant de 8 ans à plus de 30 ans, il apparaît que 10 %
de ces femmes présenteront un second cancer primitif au cours de leur vie,
ce qui correspond à une augmentation d’incidence de 20 à 30 % par rapport
à une population témoin. Cet excès de risque concerne de nombreuses
tumeurs : cancers de l’ovaire, du poumon, du rein, sarcomes des tissus mous,
mélanomes mais aussi tumeurs de la thyroïde, des glandes salivaires, du côlon,
de l’œsophage et leucémies. Le rôle de facteurs génétiques, des hormones
endogènes, des facteurs environnementaux et des traitements du cancer du
sein primitif (hormonothérapie, chimiothérapie et radiothérapie) est forte-
ment discuté. Il s’agit donc de situations auxquelles il faut savoir penser et
notamment, dès que la présentation clinique et/ou radiologique s’avère un
peu atypique. Il faut également avoir en mémoire le fait qu’une patiente peut
développer une seconde tumeur primitive alors que son cancer du sein méta-
statique, éventuellement lentement évolutif, est contrôlé par les traitements.
6 F. Dalenc et M. Lacroix-Triki

Intérêt thérapeutique
Le pathologiste identifie des biomarqueurs prédictifs de la réponse aux trai-
tements. Deux sont utilisés quotidiennement : l’expression des récepteurs hor-
monaux (RH) et celle du récepteur tyrosine kinase HER-2. Peut-être y en
aura t-il d’autres demain ? Quoi qu’il en soit, cela est essentiel et guide le
thérapeute dans ses décisions (hormonothérapies et inhibiteurs de HER-2).
Deux questions se posent donc :
– Existe-t-il des variations phénotypiques, en particulier des variations d’ex-
pression des RH et de HER-2 entre la tumeur primitive et la ou les métastase(s) ?
– Existe-t-il des variations phénotypiques sous l’effet des traitements médicaux?
La tumorigenèse mammaire résulte d’une cascade d’événements génétiques,
s’étalant sur plusieurs générations cellulaires, pour aboutir, finalement, à une
prolifération sélective et non contrôlée d’un clone tumoral. À ce jour, la nature
et la séquence exacte de ces événements successifs et cumulatifs ne sont pas
connues et l’on pense que plusieurs scénarios sont possibles, aboutissant in
fine à une grande hétérogénéité des cancers du sein. Contrairement à ce que
l’on pensait il y a quelques années, la comparaison des profils d’expression
génique des tumeurs primitives du sein et des métastases, rendue à présent
possible grâce aux développements des techniques d’analyse génomique à large
échelle (puces à ADN), objective une assez grande similarité de ces profils chez
une même patiente (4). Cela suggère que la capacité métastatique d’une tumeur
du sein est inhérente à la tumeur et non fondée sur une sélection clonale. Les
recommandations thérapeutiques reposant sur le profil d’expression de la
tumeur primitive semblent donc pouvoir constituer une approche rationnelle
pour la prévention de la croissance des métastases. Cependant, au-delà du
primo-traitement et avec le temps, d’autres événements génétiques apparais-
sent naturellement. De plus, on ne peut exclure que les traitements médicaux
induisent eux-mêmes certains changements. Par conséquent, on peut craindre
qu’en situation métastatique, le profil d’expression de la tumeur primitive pour-
rait ne pas toujours refléter celui des métastases.

Variation d’expression des RH et de HER-2


entre tumeur primitive et métastases
Expression des RH
Parmi l’abondante littérature, concernant les RH et les carcinomes mam-
maires, peu d’études se sont intéressées à la question. Ces études, déjà
Comment prouver l’origine mammaire d’une métastase prévalente ? 7

anciennes, ont été réalisées sur un petit nombre de patientes et/ou à partir
de matériaux tissulaires très hétérogènes. Les RH ont été dosés par méthode
biochimique et trop souvent, en particulier au niveau des métastases, il y a
possiblement eu une contamination par des cellules non tumorales. Les taux
de concordance pour trois de ces études sont de 46 %, 76 % et 85 % res-
pectivement (5-7). Plus récemment, en 1996, Kuukasjärvi et al. (8) ont évalué
le statut RE et RP par immunohistochimie au niveau de la tumeur primi-
tive et d’une métastase chez 50 patientes n’ayant reçu qu’un traitement initial
locorégional. Environ 70 % (n = 35) des tumeurs primitives étaient RE+ et
60 % (n = 30) étaient RP+. Le taux de discordance entre tumeur primitive
et métastase est de 36 % (n = 18). Ils observent une perte d’expression du
RE dans six cas, une perte d’expression du RP dans six cas et enfin une perte
d’expression des 2 RH dans six cas également. Seulement une patiente sur
huit présentant une métastase RE–, a répondu au tamoxifène (12,5 %) alors
que 14 patientes sur 19 présentant une métastase RE+ y ont été sensibles
(74 %). Point important, aucune patiente présentant initialement une tumeur
RH– n’a présenté par la suite une métastase RH+. Cela laisse sous-entendre
qu’en ne réévaluant pas le statut RH au niveau d’une métastase, le risque de
ne pas faire bénéficier une hormonothérapie à une patiente est quasiment
nulle.
Expression de HER-2
La surexpression de l’oncoprotéine HER-2 et/ou l’amplification du gène cor-
respondant semblent être un événement précoce de la cancérogenèse mam-
maire et qui se maintient au cours du temps. Une analyse de la littérature
rapporte des taux de concordance entre la tumeur primitive et les métastases
variant de plus de 80 à 100 % selon les études et les techniques utilisées (le
plus souvent > à 90 %) (9-20). Une synthèse non exhaustive est rapportée
dans le tableau I. Il faut cependant souligner que, dans ces études, les femmes
n’avaient pas reçu de traitement par trastuzumab en adjuvant. À première
vue, chez les patientes, au moment la rechute, il apparaît donc logique de
ne biopsier la métastase dans le but de déterminer le statut HER-2 qu’en cas
de situations particulières : statut HER-2 de la tumeur initiale indisponible,
statut HER-2 de la tumeur initial douteux (++ en IHC sans CISH ou FISH
techniquement possible) ou si la tumeur primitive est essentiellement intra-
canalaire. Dans les autres cas, la décision d’administrer ou pas une thérapie
ciblée anti-HER-2 peut être prise en tenant compte du phénotype de la
tumeur primitive. Mais, finalement, le risque maximal, pour nos patientes,
en évaluant incorrectement le statut HER-2 serait de ne pas administrer à
8 F. Dalenc et M. Lacroix-Triki

une femme, présentant une tumeur HER-2 +++, une thérapie ciblée sus-
ceptible d’améliorer son pronostic de survie. Or, il apparaît, et essentielle-
ment à partir des données les plus récentes, que dans un faible pourcentage
de cas, des métastases puissent être HER-2 +++ alors que la tumeur primi-
tive ne surexprimait pas la protéine. Si bien que l’on peut être tenté de pro-
poser la biopsie d’une métastase, chaque fois qu’il en existe une de facile-
ment accessible, afin de s’assurer de l’absence d’indication à prescrire une
thérapie anti-HER2.
Seule une étude publiée en 2004 (21) est en contradiction avec ces données
et suggère que l’amplification du gène codant pour la protéine HER-2 pour-
rait être un événement apparaissant tardivement lors de la progression du
cancer du sein. En effet, les auteurs rapportent l’apparition d’une amplifica-
tion du gène HER-2 au niveau de cellules tumorales circulantes chez neuf
patientes sur 24 qui présentaient une tumeur initialement considérée comme
HER-2 négative. Quatre de ces neuf femmes ont reçu un traitement conte-
nant du trastuzumab et trois semblent y avoir été sensibles. Cependant, la
technique utilisée dans cette étude est critiquable (le phénotype des cellules
circulantes est-il le reflet des cellules formant les métastases ?) et non aisé-
ment reproductible en pratique quotidienne.

Nbre Fréquence
Références de cas variation (%) +→– –→+
Tapia, 2007 (20) 105 FISH 8 (7,6 %) 5 3 (2,85 %)
Zidan, 2005 (18) 58 IHC 8 (13,8 %) 1 7 (3 réponses au
trast.) (12 %)
Regitnig, 2004 (17) 17 FISH 4 (23,5 %) 0 4 (23.5 %)
Gong, 2003 (19) 60 FISH 2 (3,3 %) 2 0
Bozzeti, 2003 (16) 14 FISH 0 0 0
Vincent-Salomon, 2002 (15) 44 IHC 2 (4,5 %) 2 0
Gancberg, 2002 (14) 107 IHC 6 (5,6 %) 0 6 (5,6 %)
68 FISH 5 (7,35 %) 2 3 (4,4 %)
Tanner, 2001 (13) 46 FISH 0 0 0
Schimizu, 2000 (12) 21 IHC 0 0 0

Tableau I – Analyse de la littérature rapportant des taux de concordance entre la tumeur pri-
mitive et les métastases.
Comment prouver l’origine mammaire d’une métastase prévalente ? 9

Variations phénotypiques sous l’effet des traitements

Expression des RH sous l’effet d’une hormonothérapie (HT)

Plusieurs études suggèrent qu’une HT, et en particulier le tamoxifène, pour-


rait inhiber la croissance des cellules tumorale RE+, alors que les cellules
RE– continueraient à proliférer. En 1995, Jonhston et al. (22) rapportent
une perte d’expression du REa dans 39 % des cas (7 cas sur 18), après un
traitement adjuvant par tamoxifène pour une tumeur primitive RE+.
L’étude plus récente de Dowsett et al. (23), réalisée dans la même situa-
tion clinique, n’affiche une perte d’expression du REa que dans 17 % des
cas (5 cas sur 29).

Expression des RH sous l’effet du trastuzumab

En raison des interrelations, mises en évidence in vitro, entre les voies du


REa et celles découlant des récepteurs à activité tyrosine kinase, une
équipe milanaise (24) a étudié l’impact d’un traitement par trastuzumab
± chimiothérapie sur l’expression des RH et de HER-2 chez dix patientes
présentant une tumeur initialement RE–, RP– et HER-2 +++. Après une
période médiane de 9 semaines (allant de 3 à 37 semaines), une deuxième
biopsie pour analyse de l’expression de chacune de ces trois protéines a
été réalisée : alors que toutes les tumeurs continuent à surexprimer l’on-
coprotéine HER-2 ; trois tumeurs sont devenues RH+ (valeur seuil
> 10 %). Deux de ces patientes ont ensuite reçu une HT et l’une d’entre
elle n’a pas manifesté de signe de progression sous létrozole pendant 3 ans.
Bien que portant sur un très faible nombre de cas, cette étude illustre
bien le fait que des thérapies ciblées, et notamment le trastuzumab, pour-
raient parfois provoquer une expression des RH par les tumeurs et donc
peut être une certaine hormonosensibilité offrant la possibilité aux thé-
rapeutes d’envisager dans un second temps des traitements hormonaux.
Cela reste à confirmer par d’autres études conduites à plus grande échelle
et prospectives. De plus, l’expression des RH ne permet pas d’affirmer
une hormonosensibilité. Dans l’immédiat, on ne peut recommander de
biopsier pour réévaluer le statut RH (initialement négatif ) après un trai-
tement par trastuzumab, sauf exceptionnellement : par exemple, en cas
de lésions très accessibles (notamment cutanées) et d’évolutivité relative-
ment lente.
10 F. Dalenc et M. Lacroix-Triki

Expression de HER-2 sous l’effet du trastuzumab


Nous méconnaissons, à ce jour, le taux de concordance concernant la surex-
pression de HER-2 entre la tumeur primitive et les métastases pour les
femmes traitées par trastuzumab en situation adjuvante ou néoadjuvante. Il
s’agit pourtant d’une situation clinique qui va être de plus en plus fréquente
en raison de la prescription de l’anticorps depuis plus de deux ans mainte-
nant dès le stade précoce. Seule une étude grecque permet d’aborder la
réponse (25). Les auteurs ont comparé l’expression de HER-2 entre la tumeur
primitive le plus souvent (n = 10) ou une métastase (n = 6) et une métastase
après traitement par trastuzumab : ils rapportent une perte de surexpression
de HER-2 dans un tiers des cas. Cela pourrait être une des causes d’échap-
pement plus rapide (temps médian jusqu’à progression de 9,5 mois versus 12
mois ; p = 0,001). Mais quelle en est la signification ? S’agit il d’une « down
regulation » de HER-2 sous l’effet de l’anticorps par extrapolation à ce qui
a pu être décrit in vitro ou bien est-ce la conséquence d’une sélection de clones
tumoraux différents, c’est-à-dire surexprimant ou pas HER-2 ? Dans quelle
mesure cela pourrait impacter la décision des thérapeutes à la progression ?
D’autant plus que la seule présence de la cible HER-2 ne suffit pas à garantir
un effet antitumoral du trastuzumab et que, de plus, des travaux récents sug-
gèrent des effets possibles même en l’absence de surexpression de HER-2 (en
cas de forte expression de la neuréguline). Tout cela est loin d’être clair et
toute conclusion définitive serait trop hâtive en particulier parce que l’étude
porte sur un petit nombre de patientes (n = 16).
Expression des RH et de HER-2 sous l’effet des chimiothérapies
Plusieurs études ont comparé l’expression des RH et/ou de HER-2 par les
cellules de la tumeur primitive avant et après chimiothérapie et parfois en
comparant par rapport à une série témoin n’ayant pas reçu de traitement
néoadjuvant (biopsie versus pièce opératoire). L’étude française de Vincent
Salomon (15) retrouve une assez bonne concordance d’expression de HER-
2 par la tumeur primitive avant et après une chimiothérapie de type FAC.
Quinze tumeurs primitives sur 59 surexprimaient HER-2. Après chimiothé-
rapie, le statut HER-2 a été évaluable chez 13 des 15 patientes car il y avait
deux réponses histologiques complètes. La surexpression de HER-2 a été
retrouvée dans 11 cas. Dans deux cas seulement, une perte d’expression a pu
être constatée. D’autres équipes se sont également intéressées à la question
et retrouvent un pourcentage de discordance similaire voire à peine plus
important (26-28). Par exemple, Quddus et al. (28) relatent une perte de
Comment prouver l’origine mammaire d’une métastase prévalente ? 11

surexpression de HER-2 (3+ → 0) chez 5 patientes sur 39 soit dans 12,5 % ;


alors que cela n’est observé que dans deux cas sur 60 (soit 3,3 %) chez des
patientes témoins n’ayant pas reçu de CT néoadjuvante. Deux études (29,
30), portant sur des petits nombres de patientes (n = 21 et 59) rapportent
une variation d’expression du RE et du RP dans environ 50 % des cas.
Toutefois, une modification du statut RH (seul élément important car pris
en compte par le thérapeute) avant et après chimiothérapie néoadjuvante n’est
observée que dans 6 et 5 % des cas. Lee et al. (30) relatent le même taux de
discordance du statut RH chez une population témoin. Là aussi, il faut être
prudent dans l’interprétation des données : s’agit-il d’une sélection de clones
tumoraux sous l’effet des cytotoxiques ou d’une fausse appréciation initiale
du phénotype car réalisée sur un prélèvement de petite taille (micro-biopsie)
et donc peu représentatif ?

Quel est l’intérêt pour la connaissance


de la cancérogenèse mammaire ?
Quel est l’intérêt pour la connaissance de la cancérogenèse mammaire et un
meilleur développement des nouvelles molécules et en particulier des théra-
pies ciblées ? Compte tenu de la possible perte d’expression (spontanée ou
induite par le tamoxifène) des RH, dans un pourcentage de cas qui n’est peut
être pas négligeable, entre la tumeur primitive et les métastases, une nouvelle
évaluation systématique du statut RH avant tout traitement par HT (seule
ou associée à une autre thérapie ciblée) à un stade métastatique serait sou-
haitable (du moins à chaque fois qu’une tumeur est assez facilement acces-
sible) pour une meilleure évaluation et interprétation des données d’effica-
cité, notamment lorsqu’il s’agit d’une étude clinique prospective. La perte
d’expression des RH est très loin d’être le seul facteur pouvant déclencher
une hormonorésistance mais reste une des causes envisageables.
D’autre part, dans les études cliniques prospectives conduites en phase
métastatique, la recherche de facteurs biologiques tumoraux (recherche de la
cible ou étude de la fonctionnalité des voies de signalisation en aval de la
cible) prédictifs de la sensibilité aux traitements devrait systématiquement être
réalisée à partir du tissu tumoral métastatique et non à partir de la tumeur
primitive. Des biopsies réalisées au moment de l’échappement aux traitements
médicaux pourraient aussi nous permettre de mieux en comprendre les méca-
nismes, sachant toutefois que d’autres paramètres (pharmacogénomique ou
pharmacodynamique), indépendants de la tumeur, peuvent être en cause et
12 F. Dalenc et M. Lacroix-Triki

ne doivent donc pas être oubliés. Il est toutefois très difficile de proposer ces
biopsies itératives et invasives aux patientes ; mais elles pourraient au moins
se réaliser lorsqu’il existe une métastase facilement accessible.

Cas particuliers
La biopsie d’une métastase chez des patientes qui auraient présenté deux ou
plusieurs tumeurs primitives mammaires de phénotype différent, synchrones
ou non, paraît indispensable dans le but de définir le profil d’expression des
RH et de HER-2 et pour guider au mieux le choix thérapeutique.
On peut conseiller la biopsie d’une métastase chez une patiente qui rechute
plusieurs années après le primo-traitement (en moyenne 5 ans). Dans ces cas-
là, l’appréciation du statut RH (surtout si considéré comme négatif au niveau
de la tumeur primitive) peut avoir été incorrecte pour des raisons techniques
par exemple. Dans ce cas précis, la biopsie aura aussi pour but de confirmer
l’origine mammaire de la métastase.
Si le choix se présente quel(s) tissu(s) biopsier préférentiellement ? Il paraît
logique de biopsier le site le plus aisément accessible, par exemple des méta-
stases cutanées et ou ganglionnaires superficielles quand elles existent. Le geste
sera moins traumatisant et moins risqué pour la patiente. Il faut, dans la
mesure du possible, éviter de biopsier les métastases osseuses. La décalcifica-
tion obligatoire du matériel au cours de la technique anatomopathologique
rend moins fiable les analyses immunohistochimiques dont la lecture est
déterminante pour le diagnostic de certitude et pour le choix des traitements
systémiques (analyse des facteurs prédictifs de réponse).

Conclusion
En routine, on ne peut recommander en systématique la biopsie d’une méta-
stase. Celle-ci ne doit être envisagée que dans des cas particuliers : soit dans
le but de vérifier un diagnostic histologique, soit dans le but de préciser le
statut HER-2 et RH afin d’orienter le thérapeute dans son choix et de ne
faire perdre aucune chance aux patientes de recevoir un possible traitement
ciblé. En ce qui concerne les RH, il apparaît que la discordance se fasse excep-
tionnellement d’une négativité initiale vers une positivité. La perte de chance
pour les patientes à ne pas recevoir d’HT paraît donc très faible. À l’inverse,
Comment prouver l’origine mammaire d’une métastase prévalente ? 13

pour les raisons exposées ci-dessus, on aurait tendance à proposer une rééva-
luation du statut HER-2, à chaque fois qu’il existe une métastase facilement
accessible.

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2 overexpressing stage II or III breast cancer: a pilot study. J Clin Oncol 21: 46-53
27. Varga Z, Caduff R, Pestalozzi B (2005) Stability of the HER-2 gene after primary che-
motherapy in advanced breast cancer. Virchows Arch 446: 136-41
28. Quddus MR, Sung CJ, Zhang C et al. (2005) HER-2/neu expression in locally advanced
breast carcinomas: pre and post neoadjuvant chemotherapy. Breast Cancer 12: 294-8
29. Jain V, Landry M, Levine EA (1996) The stability of estrogen and progesterone recep-
tors in patients receiving preoperative chemotherapy for locally advanced breast carcinoma.
Am Surg 62: 162-5
30. Lee SH, Maureen A, Chung MD et al. (2003) The effect of neoadjuvant chemotherapy
on estrogen and progesterone receptor expression and hormone receptor status in breast
cancer. Am J Surg 186: 348-50

Déclaration de conflits d’intérêts


Auteur Aucune Participation Contrat consultant, Activité donnant Autres liens Sans réponse
situation financière interventions lieu à versement Sans
d’intérêt dans le capital ponctuelles, au budget rémunération
particulière d’une entreprise expertises, d’une structure
conférences,
formation
Florence
X
Dalenc
Le cancer du sein métastatique
Définitions actuelles, épidémiologie,
présentations cliniques
E. Luporsi

Introduction
Le pronostic du cancer du sein métastatique reste un problème majeur pour
l’oncologue ; depuis ces sept dernières années, les progrès thérapeutiques, du
fait des nouveaux traitements mais aussi de l’évaluation de nouvelles straté-
gies, montrent une amélioration significative de la survie. De plus, les soins
de support et la prise en charge psychologique ont modifié considérablement
le contexte de cette maladie. La meilleure connaissance des facteurs biologiques
est une donnée capitale pour les données à venir et devrait permettre de sélec-
tionner les populations dans le cadre des essais cliniques.
Les tumeurs évoluées ou métastatiques entrent dans le cadre de la multi-
disciplinarité et l’édition récente de guidelines montre tout l’intérêt d’une
structuration des stratégies thérapeutiques dans le but d’une prise en charge
optimale. La participation des patientes à ces guides de bonne pratiques nous
a fait bannir ces deux dernières années les termes de maladie non curable et
de maladie chronique au profit de traitement adapté en fonction de l’évolu-
tion de la maladie.

Définitions actuelles
Types de maladie métastatique
Deux formes sont décrites classiquement : le cancer du sein métastatique d’em-
blée qui représente 1 % des cas de cancer et plus fréquemment le cancer du
18 E. Luporsi

sein traité au stade précoce qui devient métastatique au cours du temps. On


parle également de cancer du sein au stade IV.
Il s’agit d’une maladie hétérogène avec deux extrêmes : la maladie peut
être à progression rapide avec de nombreuses localisations viscérales, résis-
tantes à l’hormonothérapie et ou à la chimiothérapie avec une survie courte
ou bien la maladie est indolente, lente d’évolution avec métastases osseuses
par exemple, sensibles à l’hormonothérapie et à la chimiothérapie avec plu-
sieurs années de survie.
Les facteurs qui peuvent expliquer la différence sont : l’intervalle libre sans
maladie par rapport au traitement adjuvant, le statut des récepteurs hormo-
naux, les sites de la maladie métastatique, le volume de la maladie métasta-
tique, le performance status et les co-morbidités, le statut HER2-neu et la
réponse au premier traitement (hormonothérapie et/ou chimiothérapie).
Cependant, il y a certains facteurs liés à l’individu qui ne sont pas identifiés
et qui sont importants à évaluer et ceci ne peut être réalisé qu’en mettant en
place des bases de données.

Survie de la maladie métastatique


Les deux objectifs du traitement d’un cancer du sein métastatique sont de
prolonger la survie et d’améliorer la qualité de vie. La connaissance d’un taux
de réponse à un traitement donné permet de déterminer la probabilité qu’a
une maladie de répondre à ce traitement. Cette probabilité doit être mise en
balance avec la toxicité potentielle du traitement envisagé.
L’objectif de la survie globale en situation métastatique n’est plus l’élé-
ment majeur mais c’est la survie sans progression qui a pris le pas ces der-
nières années. L’efficacité des traitements adjuvants rend complexe la prise
en charge du cancer du sein métastatique. Les stratégies thérapeutiques, en
particulier avec l’utilisation des thérapeutiques ciblées, ont modifié la maladie
avec des périodes plus longues de rémission.
Si la survie à 5 ans dans les stades précoces est de 80 %, la médiane de
survie, pour les stades métastatiques, est comprise entre 18 et 30 mois (1,
2). Actuellement, de nombreuses évolutions thérapeutiques ont vu le jour ces
dernières années et on assiste à une survie sans progression significative (3).
De nombreuses stratégies thérapeutiques ont leur place, qu’il s’agisse de chi-
miothérapie anticancéreuse, de thérapeutiques ciblées, d’immunothérapie,
d’hormonothérapie mais également de radiothérapie et de chirurgie. La
recherche clinique a une place de choix dans le cancer du sein métastatique
Le cancer du sein métastatique 19

et toute patiente devrait avoir la possibilité de rentrer dans un essai clinique,


si les critères d’inclusion le permettent.
Les recommandations pour la pratique clinique et les conférences de
consensus sont plus nombreuses. Ainsi le groupe de travail des recomman-
dations de Saint-Paul-de-Vence (2007)1 et le groupe de travail allemand d’on-
cologie gynécologique (2006)2 ont émis des recommandations. La probabi-
lité de réussite du traitement en situation métastatique repose sur des facteurs
prédictifs :
– la positivité des récepteurs hormonaux sur la tumeur primitive et sur les
métastases ;
– la réponse à une première ligne d’hormonothérapie induira la réponse
à une deuxième ligne ;
– la réponse à une première ligne de chimiothérapie induira une réponse
à une deuxième ligne ;
– la présence de métastases osseuses nécessitera des biphosphonates.

Épidémiologie
Certaines données peuvent être estimées. En France, l’incidence du cancer
du sein est de 42 000 nouveaux cas de cancer du sein infiltrant par an. Grâce
au dépistage, à la prise en charge plus précoce et plus adaptée, la mortalité
est stable depuis 1975. Le cancer du sein est responsable de 8 800 décès par
an. La survie médiane des cancers du sein métastatique est de 2 à 3 ans. Donc
43 700 patientes par an vivent en France avec un cancer du sein métasta-
tique.
Le nombre de patientes métastatiques ne diminue pas au cours du temps ;
si on note des intervalles libres de métastases plus importants, les explications
peuvent être multiples, tumeurs plus petites (du fait du diagnostic plus précoce
lié au dépistage), diagnostic anatomopathologique plus précis (marqueurs de
risque de rechute : HER2, emboles vasculaires...), doses plus fortes données
lors du traitement adjuvant et nouvelles molécules prescrites ces six dernières
années.

1. Recommandations Saint-Paul-de-Vence 2007, Springer (sous presse).


2. Von Minckwitz Evidence-based treatment of metastatic breast cancer, 2006. Recommendations by the
AGO Breast Commission.
20 E. Luporsi

Présentations cliniques
Le jugement clinique basé sur le tableau clinique est le guide le plus pertinent
de la stratégie thérapeutique du cancer du sein métastatique.
Les synthèses méthodiques de la littérature permettent de dégager des situa-
tions cliniques qui seront des facteurs décisionnels dans la décision de la stra-
tégie thérapeutique.

Existence d’un traitement adjuvant


Le délai entre le traitement initial et l’apparition de la première métastase est
un élément à prendre en compte (4, 5). Plus l’intervalle libre entre la tumeur
initiale et la survenue de la maladie métastatique est long, meilleur sera le
pronostic et cela quel que soit le type de métastases (cutanées, osseuses ou
viscérales). Pour certains auteurs, la valeur pronostique diminue ou disparaît
s’il y a eu une chimiothérapie adjuvante et surtout si celle-ci n’a pas été asso-
ciée à une hormonothérapie. L’intervalle libre défini est en général inférieur
à 6 mois, entre 6 mois et un an et supérieur à 1 an.
Le type de traitement adjuvant (chimiothérapie et/ou hormonothérapie) (6,
7) a son importance mais l’étude de la littérature est difficile à interpréter
car deux éléments sont intriqués : l’existence d’une résistance au traitement
et le fait de sélectionner les patientes car celles qui ont une tumeur plus agres-
sive reçoivent une chimiothérapie. Pour l’hormonothérapie, on manque de
recul par rapport aux antiaromatases. Les données de la méta-analyse de
EBCTG (Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group) pourront nous
apporter des éléments supplémentaires. Une évolution sous hormonothérapie
serait péjorative, mais dans certaines études l’état des récepteurs hormonaux
était inconnu.

Type de métastase (8-10)

Classiquement, on distingue deux grands types de métastases : les métastases


viscérales et les autres, en particulier les métastases osseuses ou cutanées.
L’urgence thérapeutique sera fonction du type de la localisation métastatique
en particulier hépatique, pulmonaire et séreuse. L’existence de métastases céré-
brales est une entité à prendre en compte de façon particulière. Il existe une
relation entre le site de la métastase et les caractéristiques de la tumeur pri-
Le cancer du sein métastatique 21

mitive : les métastases localisées au niveau cutané ou des parties molles et


osseuses sont plus fréquentes dans des tumeurs mieux différenciées de grade
SBR I ou II et surviennent plus tardivement, le plus souvent pour les tumeurs
avec des récepteurs hormonaux positifs, alors que les métastases hépatiques
pulmonaires et cérébrales et les sites métastatiques multiples s’observeront le
plus souvent dans les cas de tumeurs de grade III avec des récepteurs d’es-
trogène et de progestérone négatifs. Les métastases hépatiques et cérébrales
seraient plus fréquentes pour les tumeurs de type « basal-like » définies par
le profil RE- RP- HER2-.
Après métastase osseuse, la dissémination viscérale secondaire est un facteur
pronostique discuté dans la littérature, péjoratif pour certains et sans influence
pour d’autres. La survenue de localisation osseuse après une métastase viscé-
rale initiale a un meilleur pronostic que les métastases viscérales exclusives.

Nombre de métastases (11)


Le nombre est un facteur péjoratif : plus le nombre de sites ou le nombre
de métastases dans un site est grand, plus le pronostic est aggravé.

Facteurs liés à la tumeur primitive (12, 13)


Ceux-ci ont un poids pronostique moins important que les caractéristiques
propres de la métastase. Plus l’envahissement ganglionnaire est élevé, plus la
survie en phase métastatique est courte. Plus la taille tumorale histologique est
importante, moins bon sera le pronostic. Le pronostic de la maladie métasta-
tique est plus mauvais pour les grades SBR III par rapport aux grades I et II.
Pour les formes lobulaires, les sites métastatiques sont plus volontiers abdo-
minaux mais le type histologique n’influence pas la survie en phase méta-
statique.
L’existence de récepteurs hormonaux et du statut HER2 sur la tumeur ini-
tiale et/ou sur la métastase est à prendre en compte.

Éléments propres à la patiente (14, 15)


L’âge réel physiologique et l’espérance de vie sont des éléments importants à
prendre en compte : les patientes âgées auraient un pronostic plus mauvais
22 E. Luporsi

mais ce facteur est discuté car ces patientes n’ont pu accéder aux essais thé-
rapeutiques. Le fait que la patiente soit ménopausée ou pas est un élément
qui intervient dans la décision thérapeutique.
Le performance status intervient dans le pronostic, plus celui-ci est mauvais
moins bon est le pronostic.
L’état général et les co-morbidités sont à prendre en compte dans la déci-
sion thérapeutique.

Cas particuliers des métastases d’emblée (16)


Les facteurs pronostiques sont le nombre de métastases, leur localisation, l’en-
vahissement ganglionnaire et les récepteurs hormonaux. Il n’y a pas d’études
comparant de façon directe la survie des formes métastatiques d’emblée et des
formes métastatiques secondaires, mais la survie est meilleure en cas de méta-
stases osseuses initiales d’emblée, c’est une situation qui est cependant rare.

Perspectives
La disponibilité de nouvelles molécules efficaces permet de proposer aux
malades différentes associations et stratégies thérapeutiques. Les notions de
qualité de vie ou de soins ambulatoires se développent notamment au travers
des réseaux de soins. Cependant, de nombreuses questions restent en suspens :
définition des facteurs pronostiques et de sous-populations afin d’optimiser
les prises en charge, enchaînement des traitements, utilisation de toutes les
nouvelles thérapeutiques, durée optimale des traitements.
La dynamique révélée par les nombreuses études cliniques menées dans le
monde montre que les cliniciens et les industriels sont très sensibles à l’amé-
lioration de la prise en charge de ces malades. Des progrès ont déjà été
observés, d’autres suivront.
L’avenir est dans les bio-marqueurs prédictifs du bénéfice des divers trai-
tements mais la recherche sur ces bio-marqueurs se heurte actuellement à des
problèmes de méthodologie, de conclusions peu pertinentes sur le plan sta-
tistique et d’effectifs.
Pas moins de quatre vingt huit références médicamenteuses sont réperto-
riées dans le cancer du sein métastatique. Si la médiane de survie a aug-
menté ces dernières décades, en particulier chez les patientes avec une maladie
Le cancer du sein métastatique 23

hormono-dépendante, cela correspond aux progrès de l’hormonothérapie.


Une meilleure définition de l’expression génique permet d’identifier différents
sous-types de cancers du sein. Ces nouvelles définitions interviennent depuis
récemment dans certaines décisions thérapeutiques et vont apparaître dans
les différentes stratégies de traitement. L’hétérogénéité de la maladie fait qu’il
y a plusieurs sous-types différents, il est donc important dans le cadre des
essais cliniques de caractériser les différences entre les populations de patients.
Une meilleure structuration de nos connaissances sur les facteurs biologiques,
sur les nouveaux facteurs pronostiques et prédictifs nous permettra d’évoluer
vers une stratégie d’évaluation en fonction des différentes phases (17).

Conclusion
Actuellement, la preuve de l’efficacité par des marqueurs biologiques doit
devenir un objectif prioritaire, en particulier pour les essais thérapeutiques,
tout en sachant que cela nécessitera une évolution dans la méthodologie et
donc un changement pour les évaluations thérapeutiques. Si diminuer les
symptômes et prolonger la survie dans les meilleures conditions pour la
patiente a permis une avancée certaine dans la prise en charge, la priorité à
l’avenir est de trouver pour une catégorie de patientes donnée le traitement
qui sera le plus actif. Le clinicien a du mal à estimer la survie des patientes
métastatiques, mais les patients souhaitent une meilleure connaissance de
l’évolution métastatique. Le fait que des guidelines voient le jour dans cette
situation montre un souhait de standardiser les stratégies thérapeutiques. Il
serait utile de développer et de mettre en place un score pronostic basé sur
les variables pronostiques du cancer du sein métastatique. Un meilleur recueil
de l’information clinique permettrait d’adapter des plans appropriés et ainsi
de partager avec le patient le projet thérapeutique car la stratégie thérapeu-
tique sera toujours individuelle et adaptée à chaque patient.

Références
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over a 20-year period: a retrospective analysis based on individual patient data from six
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3. O’Shaughnessy J (2005) Extending survival with chemotherapy in metastatic breast cancer.
Oncologist 10 Suppl 3: 20-9
24 E. Luporsi

4. Chang J, Clark GM, Allred DC et al. (2003) Survival of patients with metastatic breast
carcinoma: importance of prognostic markers of the primary tumor. Cancer 97: 545-53
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tatic or recurrent carcinoma of the breast–a randomized phase III trial comparing CAF
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erbB-2 proto-oncogene. Jpn J Clin Oncol 22: 244-9
10. Lionetto R, Pronzato P, Bertelli GF et al. (1986) Survival of patients with relapsing breast
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11. Falkson G, Gelman RS, Pandya KJ et al. (1998) Eastern Cooperative Oncology Group ran-
domized trials of observation versus maintenance therapy for patients with metastatic breast
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13. Solomayer EF, Diel IJ, Meyberg GC et al. (2000) Metastatic breast cancer: clinical course,
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16. Khan SA, Stewart AK, Morrow M (2002) Does aggressive local therapy improve survival
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17. Stone PC, Lund S (2007) Predicting prognosis in patient with advanced cancer. Ann Oncol
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Déclaration de conflits d’intérêts
Auteur Aucune Participation Contrat consultant, Activité donnant Autres liens Sans réponse
situation financière interventions lieu à versement Sans
d’intérêt dans le capital ponctuelles, au budget rémunération
particulière d’une entreprise expertises, d’une structure
conférences,
formation
Élisabeth
X
Luporsi
Le phénotype biologique
du potentiel métastatique
des cancers du sein existe-t-il ?
T. Maudelonde, N. Boulle et J. Solassol

Introduction
L’acquisition par les cellules cancéreuses d’un phénotype métastatique repré-
sente un des aspects les plus péjoratifs de la progression tumorale. Ce phéno-
type se caractérise par l’invasion des tissus voisins, par la migration des cel-
lules métastatiques via le sang et la lymphe, vers des organes qu’elles sont
capables d’envahir et dans lesquels elles prolifèrent. Ces événements résultent
de l’implication directe des produits de l’activité de certains gènes, des fonc-
tions intégrées provenant des molécules organiques synthétisées par la cellule,
d’une dérégulation de l’homéostasie tumorale par des phénomènes inflam-
matoires et/ou des modifications d’activité enzymatique. Les innovations tech-
nologiques récentes permettent d’envisager le concept de signature molécu-
laire des tumeurs. Elles peuvent évaluer l’expression de plusieurs gènes à la
fois. Le génome humain possède 30 000 à 40 000 gènes. Leur expression
donne naissance à plus d’un million de protéines. Un gène peut donc être à
l’origine de plusieurs protéines. Le choix de la synthèse d’une protéine donnée
va donc dépendre non seulement de la transcription du gène en ARN mais
aussi d’autres mécanismes dont les régulations sont complexes et vont varier
d’un tissu à l’autre. On appelle génome, l’ADN total, le transcriptome, l’en-
semble des ARN et protéome, les protéines synthétisées dans la cellule. Au
cours de la cancérogenèse se produisent des anomalies de l’expression des gènes
qui vont modifier ces trois grands groupes de molécules. L’étude de la géno-
mique fonctionnelle (ARN) et de la protéomique devrait donc montrer des
profils biologiques spécifique de cancers du sein métastatiques.
28 T. Maudelonde, N. Boulle et J. Solassol

Aspects physiopathologiques
de la formation des métastases
Depuis longtemps, les cliniciens savent que la progression tumorale n’est pas
obligatoirement corrélée à son potentiel métastatique et la recherche de mar-
queur spécifique du potentiel métastatique d’un cancer récemment diagnos-
tiqué est un des enjeux majeurs de la cancérologie. Cet objectif passe par une
bonne compréhension des mécanismes intimes du potentiel métastatique afin
d’envisager des thérapies plus spécifiques dirigées contre les voies métabo-
liques impliquées.

Hypothèses mécanistiques
de l’évolution métastatique d’un cancer
Plusieurs modèles d’évolution métastatique ont été proposés :
– Il s’agit d’un événement tardif de la cancérogenèse. Quelques cellules can-
céreuses, durant la croissance tumorale, acquièrent la capacité de métastaser
par le biais de mutations additionnelles mais il n’y a pas de corrélation entre
la taille tumorale et l’apparition de métastase.
– Il s’agit d’un événement précoce et il existe deux possibilités : ou bien les
sous-populations de cellules métastatiques sont relativement instables résul-
tant dans un équilibre entre la génération et la perte de ces variants cellu-
laires, ou bien une fois que le clone métastatique a émergé, il prolifère à
grande vitesse et domine la masse tumorale elle-même (théorie dite clonale
dominante de métastase).
Il n’est pas encore possible de trancher entre ces deux hypothèses ; cepen-
dant, les études de profil d’expression génique suggèrent fortement que la
capacité à métastaser est un événement précoce de la tumorigenèse mammaire.
En effet, le transcriptome des tumeurs primaires et celui des métastases qui
se développent plusieurs années après sont très semblables. Ces données, asso-
ciées à la théorie émergente du développement des tumeurs cancéreuses à
partir des cellules souches mammaires (1, 2), suggèrent qu’il existerait des
cancers à fort potentiel métastatique et d’autres à faible potentiel (fig. 1). À
partir des tumeurs de type métastatique, probablement sous l’influence des
fibroblastes du stroma, des sous-populations pourraient essaimer. Ces variants
métastatiques proviendraient de cellules souches cancéreuses subissant des
mutations oncogéniques générant des tumeurs de mauvais pronostic. Au
Le phénotype biologique du potentiel métastatique des cancers du sein 29

contraire, si des événements génétiques se produisent dans des cellules pro-


génitrices différenciées (provenant de cellules souches par division asymé-
trique), cela aboutirait à un cancer de bon pronostic non ou peu métasta-
tique. Les mutations qui arrivent à différents moments de la différenciation
tumorale vont alors contrôler la capacité à métastaser. Certaines cellules méta-
statiques pourraient exprimer un set de gènes spécifique d’un tissu permet-
tant à la cellule cancéreuse de se développer dans un tissu particulier (os,
poumon, foie…).

Agents Agents
carcinogènes carcinogènes Division
asymétrique
et
différenciation Tumeur
Division
symétrique

Cellule souche Cellule souche


transformée

Embryon Adulte jeune Adulte âgé

Fig. 1 – Hypothèse de carcinogenèse à partir des cellules souches (Modifiée d’après Murrell A.
(2006) The ScientificWorld J 6: 1888-910).

Mécanismes moléculaires de la diffusion métastatique

Le processus de diffusion métastatique peut être divisé en trois étapes (fig. 2) :


– détachement de la cellule tumorale de son milieu d’origine et invasion
de la matrice environnante ;
– passage dans la circulation sanguine ou lymphatique ;
– extravasation, survie et multiplication dans un site secondaire.
Le passage dans la circulation des cellules tumorales semble une étape « faci-
lement » franchie par les cellules tumorales. À l’opposé, la première étape et
plus particulièrement la troisième étape semblent être des étapes limitantes
du processus métastatique.
30 T. Maudelonde, N. Boulle et J. Solassol

1-détachement/migration 2-passage dans la circulation 3-survie et multiplication


dans un site étranger
Lame basale

vaisseaux
Matrice
extracellulaire

Étape limitante Étape peu limitante Étape limitante

Fig. 2 – Étapes de la diffusion métastatique.

Détachement du milieu d’origine et invasion de la matrice environnante


Cette étape met en jeu les molécules d’adhésion et les protéases extra-
cellulaires.
Molécules d’adhésion
Les interactions de la cellule avec les cellules voisines et avec la matrice extra-
cellulaire régulent son comportement en induisant différents signaux impli-
qués dans la survie, la prolifération ou la différenciation cellulaire. Ces inter-
actions se font par l’intermédiaire des molécules d’adhésion : molécules de
la famille des cadhérines, calcium-dépendantes (exemple : cadhérine-E) ou
de la superfamille des immunoglobulines, indépendantes du calcium
(exemple : N-CAM ou neural cell adhesion molecule) pour les interactions
cellule/cellule, molécules de la famille des intégrines pour les interactions
cellule/matrice extracellulaire. L’adéquation de la cellule normale avec son
environnement est validée par ces molécules d’adhésion et est nécessaire à sa
survie : ainsi, une cellule normale, placée dans un environnement étranger,
ne peut pas survivre et est vouée à l’apoptose. La cellule tumorale présente
une modification de ses molécules d’adhésion. Les tissus cancéreux sont fré-
quemment caractérisés par la perte de la cadhérine-E et des modifications
des molécules d’adhésion de la superfamille des immunoglobulines (N-CAM,
etc.) ont été également décrites. La cellule tumorale devient capable de se
détacher de son environnement habituel et d’établir de nouvelles liaisons
adhésives. Par ailleurs, la cellule tumorale présente une résistance accrue à
Le phénotype biologique du potentiel métastatique des cancers du sein 31

l’apoptose qui lui permet de survivre hors de son environnement naturel et


en l’absence des interactions normales avec ses cellules voisines et la matrice
extracellulaire.
Protéases extracellulaires
Elles appartiennent à différentes familles telles que la famille des métallo-
protéases matricielles (MMP), des sérines protéases (plasmine…) ou des
aspartyl protéases (cathepsine D…). Elles sont fréquemment surexprimées
dans les tissus tumoraux et elles sont impliquées dans la migration et l’inva-
sion tumorale par différents mécanismes :
– la dégradation de la matrice extracellulaire et de la lame basale, favori-
sant la migration cellulaire ;
– la libération de facteurs de croissance et de survie séquestrés au sein de
cette matrice (exemple : le facteur de croissance FGF) ;
– le clivage de molécules d’adhésion telles que la cadhérine-E ;
– une stimulation de la migration cellulaire.

Passage des cellules tumorales dans la circulation


Le suivi, dans des modèles animaux, de cellules tumorales injectées dans la
circulation a permis de montrer que la survie des cellules tumorales dans le
système vasculaire, leur arrêt puis l’extravasation sur un site secondaire ne
constituent pas des étapes limitantes du processus métastatique (peu de pertes
cellulaires). Le problème posé par cette étape est de pouvoir détecter les cel-
lules tumorales circulantes afin d’évaluer le risque d’apparition de métastases
chez un patient porteur d’une tumeur. Plusieurs approches ont été propo-
sées pour cela, notamment des approches de biologie moléculaire ou de repé-
rage des cellules tumorales présentes dans le sang, par exemple à l’aide d’an-
ticorps spécifiques.

Survie et multiplication dans un site étranger


Peu de cellules tumorales sont capables de survivre et de proliférer sur un
site différent de leur site d’origine (site secondaire). Ainsi, dans une expé-
rience menée sur une lignée tumorale d’origine cutanée (mélanome B16F1)
injectée dans la veine mésentérique de souris, on a pu montrer que 83 %
des cellules tumorales injectées atteignaient le parenchyme hépatique, que 2 %
de ces cellules formaient des micrométastases et que seulement 0,02 % des
cellules injectées formaient des métastases cliniquement décelables, capables
d’entraîner le décès de l’animal.
32 T. Maudelonde, N. Boulle et J. Solassol

Différents obstacles s’opposent à la survie et à la prolifération de la cellule


tumorale dans un site (environnement) étranger. Ces obstacles sont notam-
ment l’inadéquation entre les molécules d’adhésion présentes à la surface de
la cellule tumorale et celles présentées par son nouvel environnement (cel-
lules, matrice extracellulaire) et l’inadéquation des facteurs de croissance et
de survie présents au niveau du site secondaire. Ces inadéquations entraî-
nent, dans une cellule normale, l’arrêt du cycle cellulaire et l’apoptose. Un
autre obstacle important rencontré par la cellule tumorale est la réponse
immunitaire antitumorale du nouveau site colonisé. Lorsqu’une cellule tumo-
rale survit dans le site secondaire dans lequel elle a migré, elle peut donner
lieu à :
– une cellule tumorale dormante, qui reste localisée dans le site secondaire
mais ne prolifère pas (ni prolifération, ni apoptose). La présence de telles cel-
lules permettrait d’expliquer la survenue, parfois plusieurs années après le trai-
tement d’une tumeur primitive, de métastases secondaires ;
– des micrométastases. Dans ce cas, la cellule tumorale est capable de pro-
liférer dans le site secondaire mais cette prolifération serait contrebalancée
par une apoptose cellulaire limitant son développement. Ces micrométastases
restent très difficiles à détecter car de petites tailles (< 2 mm) ;
– des métastases actives. À ce stade, les cellules tumorales prolifèrent au
niveau du site secondaire. L’angiogenèse se développe permettant l’expansion
des métastases, qui deviennent cliniquement décelables et capables de menacer
le pronostic vital.
De nombreuses questions restent posées sur cette troisième étape et font
l’objet de recherches actives : quelles sont les cellules tumorales qui, parve-
nues au niveau du site secondaire, vont évoluer vers des métastases actives,
et quelles sont leurs caractéristiques ? Quels sont les gènes impliqués dans ce
processus ?

Spécificité tissulaire des métastases


Le site des métastases secondaires est lié à l’affinité particulière des cellules
cancéreuses issu d’un organe donné pour certains tissus. Ainsi, le cancer du
sein donnera surtout des métastases ganglionnaires, pulmonaires, hépatiques
et osseuses (fig. 3). Plusieurs hypothèses, non exclusives, permettent d’expli-
quer la spécificité tissulaire des métastases.
– L’hypothèse « mécanique » : L’arrêt et la prolifération des cellules tumo-
rales dans un site secondaire sont liés au trajet emprunté par les cellules tumo-
Le phénotype biologique du potentiel métastatique des cancers du sein 33

ganglion
poumon

Récepteur
CXCR4

Chimiokine
CXCL12

foie

os

Fig. 3 – Mécanisme de la spécificité tissulaire des métastases.

rales et aux contraintes mécaniques subies par ces cellules. Ainsi, la cellule
tumorale est contrainte de s’arrêter lorsque la taille des capillaires se réduit
et va coloniser le tissu à proximité de ces capillaires.
– L’hypothèse « soil and seed » : Les cellules tumorales ne peuvent proliférer
dans un site secondaire qu’en présence des facteurs adéquats, nécessaires à
leur survie et à leur prolifération (facteurs de croissance, molécules d’adhé-
sion, etc.). Ainsi, les cellules tumorales issues de cancer du sein sont proba-
blement stimulées par des facteurs produits par les cellules osseuses (ostéo-
blastes, ostéoclastes) tels que le TGF-β ou la PTH-RP (parathyroid hormone
related protein), alors que des cellules tumorales issues d’autres tumeurs pri-
mitives n’y sont pas sensibles.
– L’hypothèse des chimiokines : Récemment, il a été montré que les cellules
tumorales étaient attirées, comme les globules blancs, sur des sites secondaires
par des chimiokines spécifiquement produites au niveau de ces sites. Les cel-
lules de cancer du sein expriment abondamment le récepteur transmembra-
naire CXCR4, qui lie la chimiokine CXCL12. Or, cette chimiokine est pro-
duite de manière spécifique par les tissus pulmonaire, osseux, ganglionnaire et
hépatique qui sont les sites préférentiels de métastases du cancer du sein. Un
aspect intéressant de cette hypothèse est qu’elle permet d’envisager des théra-
peutiques ciblées contre les métastases. Ainsi, des auteurs travaillant sur le cancer
du sein ont-ils diminué très significativement le développement de métastases
34 T. Maudelonde, N. Boulle et J. Solassol

ganglionnaires et pulmonaires en traitant des souris, auxquelles on avait injecté


des cellules issues de tumeur du sein, par des anticorps anti-CXCR4.
Au total, une cellule cancéreuse métastatique paraît avoir des caractéris-
tiques qui devraient la différencier des autres cellules cancéreuses et depuis
plusieurs années les auteurs recherchent le ou les marqueurs permettant de
les détecter.

Marqueurs de métastases
La recherche de marqueurs de métastases a évolué en plusieurs étapes. Tout
d’abord ce fut la corrélation entre l’intervalle libre de récidive, la survie globale
et des marqueurs protéiques détectée sur la base d’une hypothèse mécanis-
tique (exemple : protéases, facteurs intervenant dans la croissance cellulaire)
puis, sous l’impulsion donnée par le séquençage du génome humain, l’étude
comparative de l’expression génique des cellules normales et de celle des cel-
lules tumorales s’est développée définissant la notion de famille de gènes carac-
téristiques d’un cancer ou cluster de gènes. La dernière étape qui est en cours
de développement est l’approche protéomique, plus complexe et qui est encore
limitée par des aspects technologiques, mais qui est peut-être celle qui appor-
tera le plus d’éclaircissement.

Marqueurs classiques

Ils sont essentiellement cliniques. Le cancer du sein métastase préférentielle-


ment dans l’os, le foie et le poumon. Le risque de métastase augmente avec
l’existence d’un envahissement ganglionnaire, la taille de la tumeur et la perte
de différenciation cellulaire au niveau histologique. Chez les femmes sans
envahissement ganglionnaire, l’envahissement vasculaire est un paramètre pré-
dictif important. 30 % des femmes sans envahissement ganglionnaire auront
des métastases et 30 % des femmes avec envahissement ganglionnaire n’au-
ront pas de métastase plus de 10 ans après le traitement local. Les marqueurs
biologiques permettant de détecter la localisation métastatique restent encore
à trouver. Cependant, les cancers du sein avec des récepteurs aux estrogènes
métastasent plus à l’os et les cancers lobulaires au niveau de l’ovaire ou du
tractus digestif.
Le phénotype biologique du potentiel métastatique des cancers du sein 35

Marqueurs récents
Ils sont surtout biologiques. Les premiers correspondent à des gènes dont l’ac-
tivité dans les cellules cancéreuses a une logique biologique reconnue :
– ERBB2 ou HER2 qui est un membre de la famille du récepteur de l’EGF
(HER1) est retrouvé amplifié ou surexprimé dans 30 % environ des cancers
du sein et est associé à un mauvais pronostic dans les formes avec envahis-
sement ganglionnaire. L’utilisation d’anticorps humanisés inhibiteurs d’HER2
comme traitement adjuvant des cancers du sein ayant une amplification de
HER2 améliore de façon spectaculaire leur pronostic.
– La détection de cellules cancéreuses disséminées circulantes, dans la moelle
osseuse ou dans les ganglions. Quelques études ont recherché des cellules can-
céreuses circulantes par marquage immuno-histochimique ou par RT-PCR.
Sur de petites séries, il a été retrouvé une corrélation entre les cellules détec-
tées par la recherche de l’ARN messager de la cytokératine 19 ou de la mam-
moglobine et un raccourcissement de l’intervalle libre de récidive. Des études
plus nombreuses montrent que la présence de cellules cancéreuses mammaires
dans la moelle osseuse, utilisant des anticorps contre des protéines épithé-
liales, principalement des cytokératines, est un marqueur de raccourcissement
de l’intervalle libre de récidive et de la survie globale mais tous ces résultats
sont très controversés. Il est possible que la difficulté à établir une corréla-
tion entre la présence de cellules cancéreuses à distance du foyer originel et
le développement de métastases proviennent du fait que moins de 0,1 % des
cellules cancéreuses circulantes sont capables d’établir des lésions métasta-
tiques. Ceci voudrait dire que la plupart des cellules cytokératine-positives
des micrométastases retrouvées dans la moelle osseuse ne sont pas capables
de former des métastases.
– L’urokinase type activateur du plasminogène (uPA) et son inhibiteur (PAI1)
qui intervient dans les étapes précoces de la cascade métastatique caractérisée
par la dégradation de la membrane basale et de la matrice extracellulaire. Cette
invasion s’accompagne de l’activation de systèmes enzymatiques dont celui
des métalloprotéases et celui de l’uPA. Ce dernier est associé à un récepteur
et à deux inhibiteurs (PAI1 et PAI2). L’uPA active le plasminogène en plas-
mine qui dégrade les composants de la matrice extracellulaire et active les
métalloprotéases. PAI1 est produit par le stroma et souligne l’importance des
relations entre la tumeur et le stroma, notamment pour contrôler les méca-
nismes de la protéolyse initiée par le cancer. Les patientes présentant un cancer
du sein, avec ou sans métastase ganglionnaire et ayant une élévation de l’ac-
tivité uPA ont un mauvais pronostic avec un risque élevé d’apparition de
36 T. Maudelonde, N. Boulle et J. Solassol

métastases (3). Une augmentation associée de PAI1 renforce la valeur pro-


nostique de l’uPA. L’intérêt pronostique de l’étude de l’activité uPA associée
à celle de PAI1 a été évalué favorablement par le « Tumour Marker Utility
Grading System » mais il n’a pas encore une large application en clinique.
L’étude du profil d’expression génique des cancers du sein devrait permettre
de mieux appréhender l’hétérogénéité et d’augmenter notre efficacité théra-
peutique comme l’attestent plusieurs travaux récents qui montrent qu’un
cancer ne s’explique pas par l’altération d’un seul gène mais plutôt par une
famille de gènes qu’on appelle cluster. Ce cluster serait spécifique d’un type
de cancer.

Méthodologie

Ces méthodes exploitent une propriété des molécules d’ADN et d’ARN qui
est l’hybridation par complémentarité des bases azotées des nucléotides que
constituent les acides nucléiques. Une séquence d’ADN synthétisée in vitro
et fixée sur un support devient ainsi une sonde capable de reconnaître sa
séquence complémentaire dans un milieu contenant des ARN ou de l’ADN.
On est capable de fixer sur une surface, parfois inférieure à 1 cm2, plusieurs
milliers de sondes permettant ainsi d’apprécier le transcriptome d’un type cel-
lulaire (4). Deux technologies existent : la société Affymetrix synthétise des
sondes de petite taille (20-25 nucléotides), in situ sur le support, concernant
plusieurs milliers de gènes. D’autres synthétisent des sondes qui sont souvent
plus longues, puis les fixent sur le support afin de former ainsi des puces
dites « à façon », car les gènes recherchés sont choisis par le chercheur
concerné. La cible à détecter est auparavant rendue fluorescente, aussi, lors-
qu’elle est retenue par sa sonde complémentaire, elle émet un signal fluores-
cent facilement visible. Cette intensité va varier en fonction du nombre de
molécules d’ARN correspondant présentes dans le milieu à analyser. Puisqu’il
s’agit de plusieurs milliers de gènes, les variations d’expression mises en évi-
dence par les puces à ADN vont générer énormément d’informations qui ne
peuvent être interprétées sans l’aide de la bio-informatique qui permet de les
traiter de façon globale.
Grâce à cette méthodologie, certaines équipes ont mis en évidence des clus-
ters de gènes dont l’expression est altérée durant la cancérogenèse mammaire.
Malheureusement, ces études sont faites sur un nombre d’échantillon encore
insuffisant pour maîtriser la variabilité biologique (5).
Le phénotype biologique du potentiel métastatique des cancers du sein 37

Une première étude a permis de montrer l’existence de cinq groupes de


cancer du sein non décrits auparavant (6-8) et présentant des pronostics dif-
férents. Une classification hiérarchique met en évidence les récepteurs aux
estrogènes comme le facteur informatif le plus important. Les cancers du sein
se divisent en RE+ et en RE-. Tout d’abord trois sous-groupes de cancer sans
expression de RE α : un « type basal » qui exprime les cytokératines 5/6 et
17 et celui des tumeurs surexprimant HER2, tous deux de très mauvais pro-
nostic ; un sous-groupe intitulé « semblable au sein normal » qui exprime les
gènes des adipocytes et des autres cellules mammaires d’origine non épithé-
liale. Le groupe des cancers avec expression du RE α était divisé en trois sous-
groupes : des tumeurs étiquetées « luminales A » qui surexpriment les cyto-
kératines 8 et 18, et des tumeurs « luminales B » et « luminales C » qui ont
des taux plus faibles de cytokératines et qui ont un moins bon pronostic.
L’existence de ces groupes de cancers a été validée dans des séries de patientes
indépendantes des groupes de caractérisation. Ces différentes classes ont des
signatures biologiques très différentes qui suggèrent des mécanismes molé-
culaires particuliers à chaque type biologique étudié et permet d’espérer des
thérapies ciblées adaptées (9). Cependant, des études sur de plus larges popu-
lations de patientes, de l’intérêt en tant que marqueur pronostique et d’in-
dicateur thérapeutique, sont nécessaires avant d’envisager ce phénotypage bio-
logique des cancers du sein en routine.
La seconde étude a été faite de façon rétrospective dans un groupe de
98 patientes de moins de 55 ans dont certaines avec des métastases à distance
(n = 34), d’autres avec une forme familiale (n = 20) et ayant un suivi moyen
de 10 ans afin de caractériser un sous-groupe de patientes à haut risque de
métastase à distance (10). Une signature de mauvais pronostic basée sur le
profil d’expression de 70 gènes a été retrouvée. Les gènes impliqués inter-
viennent dans le cycle cellulaire, l’invasion, les métastases, l’angiogenèse et la
transduction du signal. Cette signature comprend aussi des gènes exclusive-
ment produits par les cellules stromales telles que les métalloprotéases MMP1
et MMP9 qui participent à la dégradation de la matrice extracellulaire souli-
gnant l’importance du rôle du stroma dans l’agressivité tumorale. Cette signa-
ture a été validée dans une cohorte de 295 patientes avec ou sans envahisse-
ment ganglionnaire (11) et la classification obtenue paraissait être en accord
avec les consignes de Saint-Gallen ou celles du NIH. Cette signature qui paraît
donc du plus haut intérêt est en cours de validation sur des larges séries rétros-
pectives de patientes sous le contrôle d’un Consortium international (Trans
BIG) (12). La finalité de ce travail est de savoir si l’étude de ces 70 gènes per-
mettrait de remplacer la classique classification clinicopathologique.
38 T. Maudelonde, N. Boulle et J. Solassol

Une autre étude faite dans un groupe de 115 cancers du sein sans enva-
hissement ganglionnaire afin de prédire leur devenir a retrouvé un groupe de
76 gènes dont 60 pour les tumeurs ayant des RE α et 16 pour les tumeurs
sans RE α (13). Une validation a été faite sur un autre groupe de
171 patientes sans envahissement ganglionnaire. La signature représente un
marqueur pronostique indépendant permettant de définir un sous-groupe de
tumeur ayant un haut risque de métastase et un raccourcissement de la survie
globale. D’autres travaux ont été faits et suggèrent fortement que la classifi-
cation des cancers du sein pourrait être redéfinie par l’étude des profils d’ex-
pression génique. En outre, les gènes qui auront montré une dérégulation
dans ces classes définies moléculairement pourraient constituer des cibles thé-
rapeutiques.
Il a aussi été tenté de caractériser les tumeurs métastasiantes par l’étude
des profils protéiques. L’approche protéomique est basée sur le couplage de
trois technologies de pointe :
– l’électrophorèse bidimensionnelle (2-DE) qui permet de séparer plusieurs
milliers de protéines d’un même échantillon ;
– la spectrométrie de masse (MS) qui permet d’identifier ces protéines et
de mettre en évidence leurs modifications post-traductionnelles ;
– la bio-informatique qui permet la quantification du niveau des protéines
et la constitution de bases de données.

Méthodes classiques de protéomique


La méthode classique d’électrophorèse bidimensionnelle, associée à la spec-
trométrie de masse (MALDI-TOF), repose sur la séparation des protéines en
fonction de deux caractéristiques biochimiques : le point isoélectrique (PI)
et la masse moléculaire. Une fois la 2-DE réalisée, les protéines sont révélées
selon différentes méthodes de détection. Les taches d’intérêt retrouvées sur
le gel, chacune pouvant contenir une ou plusieurs protéines, sont découpées
et traitées individuellement. L’identification des protéines se fait par spec-
trométrie de masse de type MALDI-MS (matrix assisted laser desorption/ioni-
sation –mass spectrometry) ou ESI-MS (electro-spray ionisation) couplée à la
chromatographie liquide (LC). La tache du mélange séché est bombardée sous
vide par un laser pulsé à 337 nm qui excite les molécules et ionise les pep-
tides entraînés dans le champ électrique d’un aimant qui accélère les ions
vers un détecteur. Tous les MALDI-MS actuels permettent une acquisition
automatique des données et des bombardements programmables. Ils sont
Le phénotype biologique du potentiel métastatique des cancers du sein 39

équipés du mode de détection en Temps de Vol (TOF ou time of flight) et


du mode Réflectron, l’arrivée des peptides chargés se faisant dans le détec-
teur TOF dans l’ordre croissant de masse, les plus lourds étant ralentis voire
éliminés, le Réflectron permettant de focaliser la distribution isotopique et
d’améliorer la résolution en diminuant la dispersion isotopique.
L’automatisation de toutes ces étapes, de la 2DE à l’analyse par MALDI-MS
correspond à ce que l’on appelle la protéomique à haut débit menant à iden-
tifier plusieurs centaines de protéines dans un même échantillon. Deux logi-
ciels, MASCOT et PROFOUND, fondés sur des algorithmes différents, per-
mettent d’interroger les principales banques de données protéiques
SWISSPROT, PROTSITE et celle de la NCBI (US National Center for
Biology Information) qui contiennent les traductions des séquences d’ADN
de la GeneBank et les résultats de clivage par les protéases de séquences pep-
tidiques connues. Lorsque la protéine n’est pas présente dans la banque de
donnée, il est possible d’obtenir des informations sur la séquence en acides
aminées des peptides trypsiques en mode MS/MS (double spectrométrie) à
l’aide d’un spectromètre de masse de type nano-electro-spray.

Méthode de « puces » à protéines


Une nouvelle méthode est apparue, appelée SELDI-TOF pour surface
enhanced laser desorption ionisation - time of flight. Développée par Ciphergen
biosystems, cette plateforme protéomique associe le principe de « puce » à la
spectrométrie de masse. La séparation, la détection et l’analyse des protéines
se font directement à partir de l’échantillon biologique avec une sensibilité
de l’ordre du fentomole. En pratique, quelques microgrammes de protéines
issues d’échantillon variés (liquides biologiques, extraits cellulaire ou tissu-
laire) sont directement adsorbés sur une surface de 2 mm2 (spot) présentant
des propriétés chromatographiques variées. En fonction de la surface chro-
matographique, le mélange protéique subit un fractionnement qui dépend
de la propriété chimique (anionique, cationique, hydrophobe, hydrophile ou
d’affinité aux métaux) ou biologique (liaison à un anticorps, un peptide, un
récepteur, un ligand ou un acide nucléique). La puce à protéine est intro-
duite dans un spectromètre de masse. Sous l’action du rayonnement laser,
les protéines liées à la « puce » sont désorbées/ionisées et analysées en termes
de masse sur charge (m/z) d’après leur temps de vol pour atteindre le détec-
teur. Les signaux traités par des moyens informatiques sont traduits en spectre
d’abondance relative versus la masse moléculaire des espèces détectées. Au final,
40 T. Maudelonde, N. Boulle et J. Solassol

on obtient une vue d’ensemble de peptides et de protéines présents dans


l’échantillon sous la forme de profils protéiques. Ces derniers sont ensuite
normalisés et calibrés afin de limiter les biais liés à l’opérateur, à la surface
chromatique ou à l’instrumentation elle-même. Ce système est particulière-
ment intéressant en analyse différentielle de type patient/témoin pour mettre
en évidence des profils d’expression spécifiques. Par la suite, l’identification
de marqueurs potentiels nécessite des étapes de purification supplémentaires
par des méthodes électrophorétiques ou chromatographiques classiques afin
de caractériser précisément des protéines d’intérêt. Méthode de microanalyse
réalisée à partir de faibles quantités protéiques de l’ordre du microgramme,
elle permet l’établissement de profils d’expression protéique à partir de
mélanges complexes. Elle est toutefois encore limitée dans la taille des pro-
téines qu’elle peut analyser.

Applications de la protéomique aux cancers du sein

Protéomique et tissus tumoraux


La plupart des études sur le sein avaient pour but d’identifier les protéines
qui sont différentiellement exprimées dans le tissu normal et le tissu cancé-
reux. Afin de parvenir à ce résultat, la microdissection par capture laser a
été utilisée. Elle permet d’isoler les cellules tumorales du stroma environ-
nant et du tissu normal (14) et de permettre la caractérisation du tissu can-
céreux sans contamination par le tissu voisin à l’aide des diverses techniques
de protéomique (14, 15). Environ 30 000 à 50 000 cellules semblent suf-
fisantes pour obtenir des données exploitables. Quelques études faites sur
un petit nombre de cancers du sein invasifs ont été publiées et un certain
nombre de différences dans l’expression protéique ont été trouvées, bien que
70 à 85 % de ces protéines ne sont pas significativement différentes entre
le tissu tumoral et le tissu cancéreux (16, 17). Un autre travail portant sur
une petite quantité de carcinomes in situ canalaires objective 57 protéines
différemment exprimées du sein normal (15). Beaucoup de ces protéines
n’avaient pas encore été associées aux cancers du sein démontrant le grand
intérêt de développer cette technologie dans la problématique des cancers
du sein. Un travail récent recherchant l’expression de protéines dans la
tumeur mammaire primaire, pouvant prédire l’envahissement ganglionnaire
utilisant la microdissection laser associée au SELDI-TOF, a isolé deux pics
Le phénotype biologique du potentiel métastatique des cancers du sein 41

protéiques localisés à 4 871 et 8 596 daltons qui pourraient être considérés


comme des marqueurs potentiels de métastases (18). Leur identification est
en cours.
Un petit nombre d’équipes a tenté de caractériser des marqueurs spéci-
fiques de métastases par le biais des cultures de cellules mammaires cancé-
reuses à fort potentiel métastatique soit en induisant une résistance à une
drogue (adryamycine, paclitaxel) (19-21) et ont mis en évidence des pro-
téines qui, souvent, ne sont pas des marqueurs classiques de métastases. Une
des études les plus récentes (21), utilisant une technique HPLC/MS/MS,
compare une lignée de cellules mammaires cancéreuses métastatiques
(M4A4) à une lignée de cellules cancéreuses mammaires non métastatiques
(NM2C5). Les auteurs ont mis en évidence 43 protéines différentiellement
exprimées par les deux lignées dont 16 sont uniquement exprimées dans une
des deux lignées. Douze d’entre elles sont hyperexprimées dans la lignée
métastatique et ont un rôle dans l’invasion, la motilité cellulaire, le méta-
bolisme et la transduction du signal. Parmi elles, la galectine-1 et NM23-
H2. La galectine-1, membre de la famille des protéines de liaison de la
β-galactoside, régule la prolifération et est impliquée dans les interactions
cellule-cellule et cellule matrice extracellulaire. Elle a déjà été proposée
comme marqueur de métastases dans les cancers du sein (22) et elle est
exprimée très souvent avec HER2 (erbB-2) qui est un facteur de mauvais
pronostic. NM23-H2 est une enzyme multifonctionnelle qui régule la trans-
cription d’un certain nombre de gènes (23). Dans une lignée résistante au
Taxol®, Dowling et al. (19), analysant les protéines membranaires de ces cel-
lules, ont retrouvé une hyperexpression de 16 protéines dont la galectine-3
et la cofiline qui intervient dans la motilité cellulaire et qui est connue pour
avoir une expression altérée dans les cancers du sein (24). Certaines de ces
protéines avaient été retrouvées hyperexprimées dans une lignée non méta-
statique par les auteurs précédents (HSP70, annexine II). Une troisième
étude (20), portant sur une lignée de MCF7 résistante à l’adriamycine,
montre une hyperexpression de la GST-pi, de l’annexine-5, de la chaîne B
de la lactate déshydrogénase et une hypoexpression de la COMT, qui est
une enzyme de détoxification utilisée notamment pour le métabolisme des
estrogènes. Une autre étude portant sur des lignées de cellules mammaires
cancéreuses hyperexprimant HER2 (SKBr3, BT-474) hyperexpriment aussi
des enzymes du métabolisme intermédiaire et de détoxification (25) telles
que l’acide gras synthétase, la glyoxalase 1, l’Hsp27.
42 T. Maudelonde, N. Boulle et J. Solassol

Sérum des cancers du sein et plateforme SELDI-TOF


Les premiers travaux concernant cette technologie ont été publiés par
Petricoin et al. en 2002. Utilisant les puces à protéines ils ont consisté à ana-
lyser le sérum de malades atteints de cancer de l’ovaire et de cancer de la
prostate (26). Ils rapportaient qu’un profil protéique spécifique sans identi-
fication des protéines d’intérêt était capable de diagnostiquer ce cancer au
stade infraclinique avec une spécificité de 95 %, une sensibilité de 100 % et
une valeur prédictive positive de 94 % et de différentier le cancer de la pros-
tate de l’hyperplasie bénigne (27). D’autres exemples pouvaient être donnés
dans le cancer colorectal (28), le cancer du sein (29-31), l’hépatocarci-
nome (32), le mélanome (33) et le cancer du pancréas (34).
Cependant, plusieurs groupes de recherche utilisant les mêmes approches
expérimentales et travaillant sur la même pathologie n’ont pas mis en évi-
dence les mêmes pics permettant de discriminer le tissu normal du tissu
pathologique et ont proposé des marqueurs ou des profils protéiques diffé-
rents (35, 36). Diamandis (37) a mis en exergue de nombreux paramètres
qui affectent la reproductibilité de cette technique : la variabilité dans le recueil
des échantillons, leur traitement, le type de conservation, la diversité des
groupes de patients, leur statut hormonal, leurs habitudes alimentaires, l’usage
de médicament, ainsi que les biais statistiques ou la variation de la stabilité
des spectromètres de masse et/ou des puces à protéines. De même, la com-
plexité des outils informatiques augmente la probabilité d’interprétation
erronée et de résultats non reproductibles.
Par ailleurs, la sensibilité de la détection n’atteint pas les concentrations
inférieures à 1 mg/mL alors que les marqueurs tumoraux usuels sont à des
concentrations beaucoup plus faibles et ne sont donc pas suffisamment
détectés. De sorte que jusqu’à présent, dans les quelques cas où la caractéri-
sation des marqueurs a été effectuée, les protéines identifiées correspondent
à des protéines majoritaires du sérum. Il s’agit notamment de l’apolipopro-
téine A, des formes tronquées de la transthyrétine, de la chaîne lourde de
l’inhibiteur de l’alphatrypsine et de la sous-unité alpha de l’haptoglobine dans
le cancer de l’ovaire (36, 38), des alpha 1 et alpha 2 défensine dans le cancer
de la vessie (39) ou encore d’une protéine de liaison à la vitamine D dans le
cancer de la prostate (40). Il reste à savoir si ces marqueurs ont leur expres-
sion altérée spécifiquement en réponse à la prolifération tumorale ou de
manière non spécifique en réponse à des épiphénomènes dépendant de la
tumeur.
Le phénotype biologique du potentiel métastatique des cancers du sein 43

Les biomarqueurs identifiés jusqu’ici par SELDI-TOF s’avèrent pour la


plupart être des protéines majoritaires de la réponse inflammatoire produites
par l’environnement péritumoral ou par les cellules immunitaires plutôt que
par la tumeur elle-même (35, 41, 42). Ces protéines sont néanmoins poten-
tiellement instructives s’il est démontré qu’il s’agit de fragments protéolytiques
dérivés des protéines inflammatoires de la tumeur, spécifiques de chaque
tumeur en fonction de son contenu enzymatique (42).
L’observation par Liotta et al. — certains des marqueurs identifiés par
SELDI-TOF sont des formes dégradées de protéines sériques — fait avancer
l’hypothèse que l’abondance de ces marqueurs clivés est le reflet direct d’évé-
nements pathologiques induits par le microenvironnement tumoral (43). Des
études récentes montrent que l’équilibre entre des protéases et leurs inhibi-
teurs cellulaires est modifié dans le sérum et le tissu des patients en réponse
à la prolifération tumorale (44). Différents membres des familles de protéases
comme les métallo-protéases ou les kallikréines plasmatiques et tissulaires ont
leur expression augmentée ou diminuée dans certains cancers (45-47). Ces
modifications pourraient avoir un retentissement direct sur la capacité des
protéases à cliver des protéines sériques et à générer ainsi une signature molé-
culaire spécifique. Malgré la bonne sensibilité de la technique SELDI-TOF,
la détection de ces protéines minoritaires est encore délicate car elle est
masquée par la présence de protéines majoritaires telles que l’albumine et les
immunoglobulines (37). La détection de la fraction du sérum représentant
ces protéines minoritaires est un défi technologique nécessaire à surmonter,
afin d’assurer le développement du diagnostic des formes précoces des cancers.
Pour conclure, une signature moléculaire des cancers du sein avancés paraît
réalisable mais n’est pas encore réalisée. L’association des informations pro-
venant de la recherche en génomique fonctionnelle et en protéomique devrait
nous permettre d’appréhender les voies métaboliques utilisées par la cellule
tumorale et de mieux choisir la thérapie ciblée la plus efficace.

Références
1. Al-Hajj M, Clarke MF (2004) Self-renewal and solid tumor stem cells. Oncogene 23:
7274-82
2. Smalley M, Ashworth A (2003) Stem cells and breast cancer: a field in transit. Nature
Rev Cancer 3: 832-44
3. Janicke F, Prechtl A, Thomssen C et al. (2001) Randomized adjuvant chemotherapy trial
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Déclaration de conflits d’intérêts


Auteur Aucune Participation Contrat consultant, Activité donnant Autres liens Sans réponse
situation financière interventions lieu à versement Sans
d’intérêt dans le capital ponctuelles, au budget rémunération
particulière d’une entreprise expertises, d’une structure
conférences,
formation
Thierry
X
Maudelonde
Nouveauté et analyse critique
des facteurs de pronostic
et de réponses thérapeutiques
J.-P. Spano

Approximativement 10 % des patientes atteintes de cancer du sein nouvelle-


ment diagnostiquées présentent une tumeur localement avancée ou métasta-
tique, et 20 à 85 % de l’ensemble de ces patientes, en fonction du stade initial,
de la biologie tumorale et du traitement récidiveront soit sous forme locale,
soit sous forme métastatique. L’objet de cette présentation est de présenter quels
sont les facteurs pronostiques indépendants et de les distinguer des facteurs
prédictifs de réponse thérapeutique, à la lumière des données actuelles (tableau I).
Mis à part la radiothérapie, les cliniciens ont actuellement trois types de moda-
lités thérapeutiques différents à leur disposition pour une patiente atteinte d’un
cancer du sein avancé : l’hormonothérapie, la chimiothérapie et les thérapies
dites ciblées. En matière d’hormonothérapie, il est évident que dans un futur
très proche, le traitement optimal et le type de séquence seront basés sur le
profil génomique ou moléculaire de la tumeur. Plusieurs études précliniques
et cliniques suggèrent que les mécanismes de résistance, spécialement pour les

Factors predicting the risk for recurrence Low risk Moderate/high risk
Hormone receptor status Positive Negative
HER-2 expression status Negative Positive
Disease-free interval > 2 years < 2 years
Metastatic burden Limited Extensive
Metastatic sites Soft tissues, bones Viscera
Vital organ involvement No Yes

Tableau I – Metastatic breast cancer: risk evaluation according to factors that affect prognosis
(d’après Tacca et al.).
50 J.-P. Spano

antiestrogènes, pourraient être associés à une dérégulation des signaux issus


de la famille HER, secondaires à des interactions entre les récepteurs RE et
HER 1 et HER2. D’autres déterminants moléculaires semblent jouer un rôle
en termes de réponse, en particulier au tamoxifène comme AIB1, IGFR, la
survivine, ou encore KI67 qui pourrait être un marqueur prédictif de réponse
aux inhibiteurs de l’aromatase type anastrozole (cf. études néoadjuvantes). À
ce titre, il est fort probable que le traitement hormonal de demain soit un
traitement combiné avec un traitement ciblé (anti-REGF, anti-HER2, TKI
ou AC monoclonaux, MMPI, inhibiteur de COX2, etc.).
Quant à la chimiothérapie, particulièrement indiquée chez les patientes
RE et/ou HER2 négatives, les drogues les plus actives restent les anthracy-
clines, les taxanes, les antimétabolites et les vinca-alkaloïdes. En dépit de plu-
sieurs années de recherche de transfert dans ce domaine, il n’existe pas à
l’heure actuelle de facteurs prédictifs de réponse réellement validés en routine.
Bien entendu, la surexpression de HER2 reste associée à une meilleure effi-
cacité en termes de réponse avec les anthracyclines et les taxanes comparée à
celle obtenue avec du CMF. Le facteur le plus prometteur repose sur le niveau
d’expression de la topo-isomérase II alpha, comme facteur prédictif de réponse
aux anthracyclines. Sinon la P53 et les tubulines pour les taxanes, la thymi-
dilate synthase et thymidine phosphorylase pour les chimiothérapies à base
de 5FU. L’écueil pour déterminer ces facteurs prédictifs est que nous man-
quons de données prospectives. Cependant, l’utilisation de nouvelles tech-
niques, comme les cADN microarrays et les nouvelles classifications molé-
culaires du cancer du sein, devrait nous aider à mieux définir les profiles
moléculaires à valeur diagnostique et prédictive de réponse. Ces hypothèses
sont actuellement étudiées grâce aux nouvelles générations d’études biolo-
giques prospectives et il est évident que leurs résultats devraient modifier radi-
calement dans un futur proche nos habitudes thérapeutiques.
Enfin, quant aux thérapies ciblées, une fois de plus la génomique et la
protéomique vont permettre d’identifier les nouvelles cibles de demain. Ces
cibles ou molécules sont impliquées à différents niveaux de la biologie de la
cellule cancéreuse, que ce soit au niveau du cycle cellulaire, de la transduc-
tion des signaux, de l’apoptose, de l’angiogenèse et la diffusion métastatique.
Au-delà de HER2 qui a largement fait ses preuves en matière de cible molé-
culaire, HER1 est en cours d’étude et les molécules associées (MAPK, PI3K,
AKT, src, c-myc, etc). En revanche, VEGF et VEGFR n’ont pour l’instant
pas réellement montré des résultats significatifs en termes de facteurs pré-
dictifs de réponse alors que le bevacizumab vient d’être approuvé en première
ligne métastatique, associé au paclitaxel.
Nouveauté et analyse critique des facteurs de pronostic… 51

Enfin, l’autre message fort de cette présentation repose sur le fait que le niveau
d’expression de ces facteurs pronostiques et prédictifs peut varier tout au long de
l’histoire de la maladie tumorale. En particulier, cette variation concerne le niveau
d’expression des récepteurs hormonaux et HER2. Il en résulte qu’il est de nos
jours nécessaire d’avoir une réévaluation histologique au moment de la récidive
et si un traitement néoadjuvant est appliqué, mieux vaut tenir compte du statut
d’expression des facteurs après chirurgie que celui issu de la biopsie initiale.
Au total, si le traitement d’un cancer du sein avancé est encore de nos
jours un véritable challenge, il est clair que la connaissance de plus en plus
complexe de la biologie tumorale, le développement extrêmement rapide des
nouvelles drogues et les résultats obtenus à partir des études de phase III et
de transfert devraient profondément modifier nos standards dans les cinq pro-
chaines années.

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Déclaration de conflits d’intérêts


Auteur Aucune Participation Contrat consultant, Activité donnant Autres liens Sans réponse
situation financière interventions lieu à versement Sans
d’intérêt dans le capital ponctuelles, au budget rémunération
particulière d’une entreprise expertises, d’une structure
conférences,
formation
Jean-Philippe
X
Spano
Imagerie de la maladie métastatique
dans le cancer du sein
P. Taourel, C. Cyteval, C. Granier, M. Devaux et A. Suau

Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez la femme dans les pays
développés avec plus de 40 000 nouveaux cas par an en France et environ
10 000 morts chaque année. La très grande majorité des décès en rapport
avec un cancer du sein est due à des métastases, en particulier osseuses, pul-
monaires, hépatiques et cérébrales. Le processus métastatique est un processus
complexe comprenant l’invasion de cellules tumorales à travers la membrane
basale, leur passage dans le système vasculaire, la survie de ces cellules tumo-
rales dans la circulation sanguine, la colonisation de la paroi vasculaire et l’ex-
travasation des cellules tumorales dans les organes cibles et, enfin, la crois-
sance tumorale au sein des organes cibles pour former une métastase (1).
L’objectif de cette mise au point est de rappeler l’épidémiologie et la fré-
quence des métastases dans les différents organes cibles, de décrire la séméio-
logie en imagerie des métastases du cancer du sein, et de proposer des stra-
tégies diagnostiques tant au moment du diagnostic de cancer du sein que dans
le suivi d’une patiente traitée pour un cancer du sein.

Épidémiologie des métastases


d’un cancer du sein
Les métastases d’un cancer du sein sont plus fréquentes dans les grosses tumeurs,
dans les tumeurs de grade III (2) et chez les femmes jeunes. Cependant, il existe
un certain nombre de critères biologiques intrinsèques à la tumeur expliquant
la survenue possible de métastases même dans des cancers du sein invasifs de
taille infra-centimétrique. Les métastases de cancer du sein siègent de façon
préférentielle au niveau de l’os, du foie, du poumon et du cerveau.
56 P. Taourel, C. Cyteval, C. Granier, M. Devaux et A. Suau

La fréquence exacte des métastases de cancers du sein est difficile à évaluer


car elle dépend d’une part du stade du cancer et, d’autre part, du mode de
recherche de la métastase avec, par exemple, une proportion élevée de méta-
stases dans les séries autopsiques qui ne répertorient, le plus souvent, que des
patientes décédées d’atteintes néoplasiques. Cela explique, par exemple, le taux
atteignant 20 % de métastases ovariennes de cancer du sein classiquement rap-
portées dans la littérature (2). De façon plus fiable, peuvent être évaluées les
fréquences relatives des métastases de cancer du sein. Dans une série incluant
784 patients présentant des cancers du sein dits avancés, il a été retrouvé un
taux de métastases osseuses de 48 %, de métastases hépatiques de 30 %, de
métastases pulmonaires de 26 %, de métastases cérébrales de 7 % et de méta-
stases pleurales de 7 %. Chez ces patientes présentant un cancer du sein avancé,
deux tiers présentaient une métastase ganglionnaire (4).
Les métastases cérébrales sont en augmentation chez les patientes sous
Herceptin® car cette chimiothérapie ne franchit pas la barrière hématomé-
ningée. Un certain nombre de métastases plus rares sont classiques dans les
cancers du sein. Il s’agit, d’une part, des métastases ovariennes, près d’un tiers
des métastases ovariennes sont d’origine mammaire et, d’autre part, des méta-
stases choroïdiennes. Les métastases aux autres organes tels que le rein, la rate
ou l’utérus sont relativement rares. Les cancers du sein présentent classique-
ment des métastases dans environ 15 à 20 % des cas, au moment du dia-
gnostic et chez environ 60 % des patientes au moment de l’autopsie (1).

Sémiologie des métastases en imagerie


Métastases osseuses
L’os constitue donc le site métastatique le plus fréquent et représente le
premier site métastatique chez près de la moitié des patientes (5). Les signes
cliniques des métastases osseuses sont les douleurs osseuses, les fractures patho-
logiques, l’hypercalcémie et ses signes fonctionnels et les signes de compres-
sion médullaire. Les métastases osseuses siègent préférentiellement là où existe
de la moelle hématopoïétique, c’est-à-dire au niveau du squelette axial, et
affectent en première intention le rachis pour le cancer du sein.
Les métastases osseuses du cancer du sein sont le plus souvent ostéolytiques
ou mixtes, plus rarement ostéocondensantes. Elles sont plus souvent multiples
qu’uniques.
Imagerie de la maladie métastatique dans le cancer du sein 57

La scintigraphie osseuse constitue l’examen le plus souvent employé dans


la détection des métastases osseuses. La fixation scintigraphique dépend de
l’activité ostéoblastique locale en première intention et du flux sanguin local.
La scintigraphie est sensible pour détecter les métastases osseuses du cancer
du sein. Les faux négatifs sont rares, rencontrés dans les métastases ostéoly-
tiques pures, de croissance rapide ou lorsque le site métastatique est avascu-
laire. En revanche, la spécificité est moyenne avec des faux positifs en rapport
avec des processus traumatiques ou inflammatoires. Il est classiquement admis
que même chez une patiente présentant un cancer ostéophile, environ un
tiers des fixations sont bénignes et ce taux est encore plus élevé si l’hyper-
fixation est costale et isolée. En dehors des faux négatifs rares et des faux posi-
tifs plus fréquents, la scintigraphie osseuse rencontre d’autres problèmes. Le
suivi de la réponse tumorale est difficile en particulier dans les premiers mois
puisque la réponse tumorale s’accompagne d’une augmentation de la fixa-
tion en scintigraphie du fait de la néoformation osseuse formée par le pro-
cessus de réparation. Aussi, la différenciation entre un phénomène de répa-
ration et une aggravation des lésions est difficile pendant les 6 mois qui
suivent la fin du traitement.
En radiologie conventionnelle, les lésions osseuses secondaires dans le
cancer du sein sont de type ostéolytique ou mixte plus souvent que conden-
sant. Les lésions ostéolytiques sont bien limitées ou bien présentent un aspect
mité ou perméatif, elles sont plus souvent de siège intramédullaire mais
peuvent être de siège intracortical se traduisant par une ostéolyse corticale
excentrée, ou par une destruction complète de la corticale. Les lésions mixtes
s’accompagnent souvent d’une réaction périphérique condensante. Les méta-
stases rachidiennes se traduisent par une disparition d’un contour cortical et
par un tassement vertébral. Les disques intervertébraux sont classiquement
épargnés par ces métastases. Tout tassement situé au-dessus de D4 en dehors
d’un contexte traumatique très franc doit être considéré comme suspect
jusqu’à preuve du contraire. La radiologie conventionnelle est moins sensible
(sensibilité autour de 50 %) que la scintigraphie pour le diagnostic de méta-
stases osseuses. Aussi, les indications de radio conventionnelle sont réservées
aux patientes présentant une symptomatologie clinique qui oriente le siège
de la radiographie et aux patientes présentant une lésion possible mais non
certaine en scintigraphie. La réponse tumorale est difficile à évaluer en radio-
logie conventionnelle.
La tomodensitométrie est nettement supérieure à la radiologie convention-
nelle en particulier pour l’étude du rachis ; sa sensibilité est supérieure à 80 %.
Elle permet de dépister des lésions métastatiques au sein de la moelle avant
58 P. Taourel, C. Cyteval, C. Granier, M. Devaux et A. Suau

que la destruction osseuse soit visualisée en radiologie. Elle permet une éva-
luation fiable de la réponse tumorale dans les lésions lytiques bien limitées.
L’IRM est vraisemblablement la technique la plus sensible pour dépister
l’infiltration tumorale de la moelle osseuse. Elle dépiste cette infiltration avant
la détection scintigraphique de la réaction ostéoblastique associée aux méta-
stases. L’utilisation des séquences en diffusion peut être utile pour des bilans
corps entiers de métastases, et l’injection de produit de contraste peut per-
mettre de différencier une tumeur viable de tissu nécrotique et donc de mieux
évaluer la réponse tumorale.

Métastases hépatiques
Les métastases hépatiques de cancer du sein sont le plus souvent métachrones
et plus rarement synchrones. Elles sont en général hypoéchogènes sous forme
de nodules multiples ou de plages infiltrantes et exceptionnellement hyper-
échogènes. En tomodensitométrie, les lésions sont le plus souvent hypodenses
au temps portal ; dans moins d’un quart des cas, elles ont une hypervascu-
larisation individualisable à leur phase artérielle. Cependant, dans une série
de 300 patientes où 26 % avaient des métastases hépatiques (6), la phase
artérielle n’a dépisté des lésions supplémentaires que chez moins de 5 % des
patientes, patientes pour lesquelles la phase portale avait déjà permis de visua-
liser d’autres lésions hépatiques et de faire le diagnostic de maladie métasta-
tique. Or, dans la prise en charge thérapeutique du cancer du sein métasta-
tique, pour lequel un geste de réduction hépatique n’est pas recommandé,
l’individualisation de l’ensemble des lésions hépatiques chez une patiente qui
a déjà une métastase hépatique a peu d’impact thérapeutique.
De façon classique mais rare, une infiltration diffuse avec des remaniements
vasculaires et fibreux et une dysmorphie hépatique donnant un aspect de cir-
rhose hépatique peuvent être rencontrées dans les métastases de cancer du sein,
en particulier si une chimiothérapie est associée. Par ailleurs, une augmenta-
tion ou une diminution de la taille des métastases hépatiques au cours de l’évo-
lution sous traitement s’accompagnent souvent d’une rétraction hépatique (7).
Les patientes sous Tamoxifène® vont développer dans plus de 40 % des
cas une stéatose hépatique (8) qui, lorsqu’elle est nodulaire, ne devra pas être
confondue avec des métastases hépatiques. Cette stéatose régresse le plus
souvent à l’arrêt du traitement.
En pratique clinique, chez une patiente qui présente un cancer pour lequel
des lésions hépatiques sont découvertes, la caractérisation de petites lésions
Imagerie de la maladie métastatique dans le cancer du sein 59

(inférieures à 1,5 cm de diamètre) est un problème fréquent et difficile. Elles


correspondent dans la majorité des cas à des lésions bénignes (kyste biliaire,
angiome ou hamartome), et dans le cas contraire seule l’augmentation de taille
de la lésion permettra d’affirmer sa nature métastatique (9, 10).

Métastases pulmonaires
Les métastases pulmonaires des cancers du sein surviennent à la fois par voie
hématogène et lymphatique. Tous les aspects radiologiques des métastases pul-
monaires sont observés (11), isolément ou en association avec d’autres
atteintes comme l’atteinte musculaire pariétale, médiastinale ou ganglionnaire.
Les métastases pulmonaires se présentent typiquement sous la forme de
nodules parenchymateux, multiples, prédominant à la périphérie des paren-
chymes, parfois excavés, en particulier chez les patientes sous chimiothérapie.
La deuxième forme de présentation des lésions secondaires pulmonaires
est celle d’une lymphangite carcinomateuse qui, bien que classiquement bila-
térale, peut être unilatérale dans le cadre du cancer du sein. La tomodensi-
tométrie retrouve des épaississements nodulaires et irréguliers des septa inter-
lobaires et du tissu interstitiel péribronchovasculaire.
Les métastases pulmonaires se présentent plus rarement sous la forme d’un
nodule parenchymateux unique. La découverte d’un nodule parenchymateux
unique chez une patiente présentant un cancer du sein n’est pas toujours en
rapport avec une métastase pulmonaire. Dans une série incluant 1 416
patientes avec un cancer du sein (12), 3 % avaient une lésion parenchyma-
teuse pulmonaire unique vue à la radiographie du thorax. Cette lésion cor-
respondait dans 52 % des cas à un cancer primitif du poumon, dans 5 %
des cas à une lésion bénigne et dans 43 % des cas à une lésion métastatique.
En dehors du parenchyme pulmonaire et des ganglions médiastinaux, le
cancer du sein peut diffuser à la plèvre avec un aspect de métastases pleu-
rales associant un épanchement pleural et un épaississement de la plèvre
pariétale ou viscérale, ou au péricarde et de façon beaucoup plus excep-
tionnelle au myocarde.

Métastases cérébrales
Bien que donnant plus rarement des métastases cérébrales que des métastases
osseuses ou hépatiques, le cancer du sein constitue la deuxième cause de méta-
60 P. Taourel, C. Cyteval, C. Granier, M. Devaux et A. Suau

stases cérébrales. Les métastases cérébrales sont rarement isolées et le plus souvent
associées à des métastases pulmonaires ou hépatiques. La symptomatologie, lors
du diagnostic des métastases cérébrales, comporte principalement des céphalées,
des crises comitiales, des troubles cognitifs, un syndrome déficitaire, plus rare-
ment une paralysie des nerfs crâniens ou un syndrome cérébelleux. Les méta-
stases cérébrales sont diagnostiquées par la tomodensitométrie et l’IRM. En
tomodensitométrie, les métastases se présentent comme des lésions souvent arron-
dies, spontanément hypodenses, rehaussées par le produit de contraste et entou-
rées d’une hypodensité correspondant à de l’œdème périlésionnel.
En IRM, l’aspect est habituellement hypo- ou iso-intense en séquence pon-
dérée en T1 sans injection, en hypersignal sur les séquences pondérées en
T2. Après injection de gadolinium, le rehaussement des métastases est souvent
de forme arrondie, et peut prendre un aspect homogène, hétérogène ou en
cocarde. Les métastases uniques sont difficiles à différencier d’un gliome.
L’IRM est plus sensible que la tomodensitométrie dans le dépistage de méta-
stases cérébrales et devra être réalisée préférentiellement à cette tomodensi-
tométrie en cas de suspicion clinique de métastases cérébrales (13).
En dehors des métastases cérébrales, les métastases méningées constituent
une complication métastatique en augmentation dans le cancer du sein (14).
Elles se manifestent le plus souvent par une faiblesse des membres inférieurs
accompagnée de paresthésies, auxquelles peuvent être associés d’autres signes
neurologiques témoignant de lésions secondaires du système nerveux central.
L’IRM recherchera un rehaussement anormal méningé.

Métastases plus rares


Les métastases osseuses, hépatiques, pulmonaires ou cérébrales constituent
plus de 95 % des métastases de cancer du sein. Néanmoins, les métastases
d’un cancer du sein peuvent toucher d’autres organes comme le péritoine ou
les muscles. Citons comme cause classique de métastases de cancer du sein
la choroïde et les ovaires.
La choroïde représente le site le plus fréquent des métastases oculaires et les
cancers du sein, et constitue la cause la plus fréquente de métastases oculaires (15).
Le cancer du sein constitue après le tube digestif la deuxième cause de
métastases ovariennes. Devant une lésion tumorale tissulaire ovarienne, chez
une patiente présentant un cancer du sein, le problème posé reste celui de
différencier une métastase d’un cancer primitif ovarien associé, d’autant plus
que les cancers du sein et de l’ovaire ont la même épidémiologie.
Imagerie de la maladie métastatique dans le cancer du sein 61

Stratégie diagnostique :
quelle imagerie utiliser
et dans quelles situations ?
Les indications et le rôle de l’imagerie dans le diagnostic et le suivi de méta-
stases de cancer du sein dépendent de la situation clinique de la patiente et
trois situations doivent être individualisées :
– la recherche de métastases chez une patiente asymptomatique ;
– la recherche de métastases chez une patiente symptomatique ;
– le suivi d’une métastase diagnostiquée et traitée.

Recherche d’une métastase


chez une patiente asymptomatique
Dans la pratique clinique, la stratégie d’imagerie chez une patiente, présen-
tant un cancer du sein récemment diagnostiqué et sans symptôme clinique
en faveur d’une métastase, incluait dans un certain nombre de pays des bilans
d’imagerie systématique. Ainsi, le registre italien retrouve 81 % de scinti-
graphies osseuses réalisées dans le bilan d’extension des cancers du sein jusqu’à
l’an 2000 (16). Une imagerie systématique dans le bilan d’extension à dis-
tance d’un cancer pourrait être défendue par le fait que près de 25 % des
patientes présentant un cancer opérable vont développer des métastases méta-
chromes dans le suivi de leur maladie. Cette donnée plaide pour l’existence
d’une maladie microscopique ou passée inaperçue au moment du diagnostic
de cancer du sein.
Un certain nombre de travaux ont évalué l’efficacité de la recherche de méta-
stases chez une patiente asymptomatique au moment du diagnostic de cancer
du sein. Les tests évalués ont été la scintigraphie osseuse pour la recherche de
métastases osseuses, l’échographie pour la recherche de métastases hépatiques
et la radiographie du thorax pour la recherche de métastases pulmonaires.
Dans la recherche de métastases hépatiques, une étude rétrospective fran-
çaise conduite par Bruneton et al. (17) incluant 6 649 patientes avec un
cancer du sein opérable a démontré un taux de détection de métastases
hépatiques de seulement 0,51 %, ne justifiant pas du fait des faux posi-
tifs associés l’échographie systématique dans le dépistage de métastases
hépatiques.
62 P. Taourel, C. Cyteval, C. Granier, M. Devaux et A. Suau

Le même type de résultat a été retrouvé pour la radiographie pulmonaire,


avec dans une étude incluant 1 493 patientes présentant un cancer du sein
de stade I ou II, un taux de détection de cancer du poumon de seulement
0,1 % au moment du diagnostic du cancer (18). Des résultats négatifs ont
été également rapportés dans la recherche de métastases osseuses avec, dans
une étude rétrospective incluant 3 627 patientes (19), un taux de détection
de seulement 0,9 % de métastases osseuses sur la scintigraphie osseuse, variant
entre 0,18 % et 1,46 % en fonction du stade de la maladie. Cependant, l’ef-
ficacité de la scintigraphie osseuse, chez les patientes présentant une maladie
de stade III, a été réévaluée et atteindrait jusqu’à 16 % (20).
Un certain nombre d’études a évalué l’efficacité d’une stratégie diagnos-
tique associant de façon conjointe une radiographie du thorax, une écho-
graphie hépatique et une scintigraphie osseuse au moment du diagnostic de
métastases de cancer du sein.
L’étude allemande de Gerber (21) inclut 1 198 patientes avec un cancer
du sein dont 28 % sont de stade IIb ou de stade III. Les examens d’imagerie
retrouvent des lésions métastatiques chez 2,8 % des patientes de siège le plus
souvent osseux, puis hépatique. Ils montrent d’autre part des lésions classées
comme suspectes chez 12,1 % des patientes. Parmi les patientes ayant des
lésions suspectes, seules 5,4 % auront une lésion métastatique. L’imagerie
n’aura donc dépisté une maladie métastatique que chez 3,4 % des patientes
et aura induit les faux positifs chez plus de 10 % des patientes. Les méta-
stases étaient le plus souvent rencontrées chez des patientes présentant une
tumeur volumineuse ou des ganglions axillaires envahis d’autant plus qu’ils
étaient nombreux. Dans l’étude italienne de Ravaioli (22) incluant 1 218
patientes, dont 27 % avec un cancer de stade IIb ou III, une métastase a été
dépistée par l’imagerie chez 4,6 % des patientes. Une taille importante de la
tumeur et des ganglions envahis d’autant plus qu’ils sont nombreux repré-
sentait un facteur de risque significatif de métastases. Les recommandations
nord-américaines proposées en 2006 (23) tiennent compte de ces données
et ne recommandent pas une imagerie systématique dans le bilan d’exten-
sion métastatique d’un cancer du sein. Cette imagerie doit être réalisée s’il
existe des signes fonctionnels évocateurs de maladie métastatique, en cas de
perturbations du bilan biologique hépatique et dans les tumeurs de stade III.
Dans les tumeurs de stade IIa ou IIb, le dépistage par imagerie d’une maladie
métastatique est optionnel, mais de nombreuses équipes réalisent des scinti-
graphies osseuses, en particulier dans les stades IIb.
Étant donné la fréquence (30 %) des maladies métastasiques métachrones
dans le cancer du sein, il était normal que la place de l’imagerie en suivi pour
Imagerie de la maladie métastatique dans le cancer du sein 63

le diagnostic précoce de métastases soit évaluée. Deux études de référence


largement citées, italiennes, multicentriques, randomisées publiées dans le
JAMA en 1994 (24, 25), ont évalué l’impact sur la survie d’une stratégie
incluant un suivi clinique et mammographique, versus une stratégie incluant
en plus une imagerie à la recherche de métastase avec scintigraphie osseuse,
échographie hépatique et radiographie du thorax. Chez les patientes ayant
un suivi par imagerie, il a été détecté un taux plus élevé de métastases isolées
thoraciques, osseuses ou hépatiques. En revanche, en termes de mortalité à
5 ans, il n’y avait aucune différence significative entre les patientes suivies
par examen clinique et mammographie et les patientes ayant en plus un suivi
par imagerie pour le dépistage précoce de métastases.
La méta-analyse récente conduite par la Librairie Cochrane (26) reprend
quatre études randomisées comparatives, bien conduites, parmi lesquelles les
deux sus-citées sont largement dominantes, elle conclut que le simple suivi
local par un examen clinique et une mammographie est aussi performant (en
termes de survie globale et de qualité de la survie) qu’une stratégie incluant
en plus une surveillance biologique, une radiographie du thorax, une écho-
graphie hépatique et une scintigraphie osseuse.
Il faut néanmoins noter que ces conclusions sont basées sur des travaux
incluant des patientes traitées par chimiothérapie il y a 15 à 20 ans et que
ces attitudes devraient impérativement être évaluées avec les chimiothérapies
données aujourd’hui, plus efficaces et mieux tolérées.

Stratégie diagnostique chez une patiente présentant


des signes cliniques compatibles avec une métastase
Devant une suspicion de métastases osseuses, sera réalisée une radiologie
conventionnelle localisée sur le site douloureux ou fracturaire et un scanner
ou une IRM, le scanner étant plus souvent proposé pour les lésions des
membres et de la paroi thoracique et l’IRM pour les lésions du rachis.
Devant une suspicion de métastases hépatiques, le couple échographie-
scanner est certainement le plus performant, en termes de coût-efficacité, et
la place de l’IRM dans le dépistage de métastase hépatique reste à démontrer.
Pour une suspicion clinique de lésions pulmonaires, une radiographie du
thorax et surtout un scanner thoracique devront être réalisés.
Pour une suspicion clinique de lésions secondaires cérébrales, l’IRM est
plus performante que la tomodensitométrie.
64 P. Taourel, C. Cyteval, C. Granier, M. Devaux et A. Suau

Suivi d’une métastase connue


Le suivi d’une métastase connue de cancer du sein est aujourd’hui encore
principalement basé sur l’imagerie morphologique afin de déceler des modi-
fications de taille de la tumeur définissant une réponse ou une progression.
Les critères les plus souvent utilisés pour cette évaluation qui doit toujours
être faite avec la même technique sont les critères RECIST. Les critères
RECIST se basent uniquement sur la mesure unidimensionnelle des lésions
et ont pour objectif de simplifier et d’uniformiser les critères d’évaluation des
essais cliniques. Ils nécessitent des lésions dites mesurables qui sont des lésions
dont le plus grand axe est supérieur ou égal à 10 mm pour le scanner spiralé
ou dont le plus grand axe est supérieur ou égal à 20 mm pour la radiogra-
phie pulmonaire. Les lésions non mesurables sont les lésions infra-centimé-
triques ou les lésions dont la mesure est considérée comme non fiable car les
limites sont difficiles à définir : lésions osseuses, leptoméningées, péritonéales.
Dans le cadre du suivi du cancer du sein métastatique, les métastases sont le
plus souvent osseuses et dans ce cas considérées dans près des deux tiers des
cas comme non mesurables (27).
Un certain nombre de critiques peuvent être logiquement apportées à la
mesure unidimensionnelle utilisée dans le système RECIST. Elle n’est pas
représentative pour des lésions ayant des formes irrégulières et elle n’échan-
tillonne pas une modification hétérogène du volume tumorale dans les trois
plans de l’espace. La facilité des reconstructions développées par le scanner
volumique amène à discuter l’intérêt de la mesure volumique en termes d’une
part de reproductibilité et d’autre part de facteur prédictif de réponse au trai-
tement. Les résultats des premières études sont encore contradictoires mais
donnent à penser que la mesure volumique des lésions paraît très promet-
teuse mais doit bénéficier d’amélioration technique afin de pouvoir être uti-
lisée dans la routine clinique, elle paraît pouvoir d’abord être mise en place
de manière automatique ou semi-automatique dans les lésions parenchyma-
teuses pulmonaires, qui ne représentent pas le mode d’extension métastatique
le plus fréquent des lésions mammaires.

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66 P. Taourel, C. Cyteval, C. Granier, M. Devaux et A. Suau

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27. Whitlock JP, Evans AJ, Jackson L et al. (2001) Imaging of metastatic breast cancer: dis-
tribution and radiological assessment at presentation. Clin Oncol 13: 181-6

Déclaration de conflits d’intérêts


Auteur Aucune Participation Contrat consultant, Activité donnant Autres liens Sans réponse
situation financière interventions lieu à versement Sans
d’intérêt dans le capital ponctuelles, au budget rémunération
particulière d’une entreprise expertises, d’une structure
conférences,
formation
Patrice
X
Taourel
Abstract n° 22

Influence de la concentration sérique


de CA 15-3 sur les performances
diagnostiques de la TEP FDG
chez patientes ayant un cancer du sein
avec imagerie négative

N. Aide, O. Switsers, D. Allouache, C. Lévy, C. Delcambre-Lair,


V. Huchet, T. Delozier, A. Hardouin et S. Bardet

But de l’étude : Étudier l’influence de la concentration sérique de CA 15-3


et de son temps de doublement sur les performances diagnostiques de la tomo-
graphie d’émission de positons au FDG (TEP FDG) chez des patientes ayant
un cancer du sein avec suspicion de rechute occulte (clinique et imagerie
conventionnelle négative).
Matériel et méthodes : 32 patientes, ayant un taux de CA 15-3 supérieure
à la normale (moyenne = 82, [28-669]) et un bilan d’imagerie convention-
nelle négatif (dans les 3 mois précédent la TEP FDG) ont bénéficié d’une
TEP-FDG (2 TEP pour 3 patientes) et ont été incluses dans cette étude rétros-
pective. Pour 27 patientes, nous disposons de deux dosages de CA 15-3 réa-
lisés avant TEP, selon la même technique, avec un intervalle inférieur à 6 mois,
sans modification thérapeutique entre ces deux dosages, permettant de cal-
culer le temps de doublement (TD).
Résultats : 23 TEP FDG sont positives (21 VP, 2 FP), 12 sont négatives
(7FN, 5 VN). Les sensibilité, spécificité, VPN et VPP sont respectivement
de 78 %, 71 %, 45 %, 76 %.
Le taux de CA 15-3 est significativement plus élevé dans le groupe TEP
positive (100 U/mL) que dans le groupe TEP négative (65 U/mL) (p = 0,04).
68 N. Aide, O. Switsers, D. Allouache, et al.

La probabilité d’avoir une TEP-FDG positive est plus élevée si :


– temps de doublement court (< 180 j) (p = 0,05) ;
– dosage de CA15-3 > 60 U/mL (p = 0,05) ;
– temps de doublement court associé à un taux de CA 15-3 > 60 U/mL
(p = 0,03).
Conclusion : la probabilité de découvrir des sites métastatiques sur la TEP
FDG augmente avec l’importance de la concentration sérique de CA 15-3 et
son temps de doublement, reflétant la plus grande agressivité de la maladie.
Des études complémentaires sont nécessaires pour confirmer que la sélection
des patientes basées sur ces critères peut améliorer la sensibilité de la TEP dans
la recherche des rechutes, en particulier pour des taux bas de CA 15-3.

Déclaration de conflits d’intérêts


Auteur Aucune Participation Contrat consultant, Activité donnant Autres liens Sans réponse
situation financière interventions lieu à versement Sans
d’intérêt dans le capital ponctuelles, au budget rémunération
particulière d’une entreprise expertises, d’une structure
conférences,
formation
Odile
X X
Switsers
Le cancer du sein métastatique
d’emblée : place du traitement
locorégional du sein
G. Vlastos, E. Rapiti, H.M. Verkooijen et C. Bouchardy

Introduction
Le cancer du sein métastatique est considéré comme une maladie incu-
rable (1, 2). Après le diagnostic, la survie globale à 5 ans n’excède pas 20 %
pour la plupart des patientes (3). L’approche thérapeutique est purement pal-
liative et consiste en une association de différents traitements systémiques, tels
que la chimiothérapie, l’hormonothérapie, les thérapies ciblées… dont l’objectif
principal est de prolonger la survie (4-6). La chirurgie d’exérèse des métastases
a une indication limitée dans le traitement de patientes sélectionnées (7-11).
La place de la chirurgie locale dans le traitement du cancer du sein précoce
est bien établie (12, 13). Pour les patientes métastatiques d’emblée, le rôle du
traitement locorégional semblait jusqu’à présent limité à prévenir les compli-
cations locales telles qu’ulcérations, saignements ou infections. La chirurgie
de la tumeur primaire ne semblait pas apporter un quelconque bénéfice en
termes de survie, une fois que les métastases étaient apparues. Cette approche
était même considérée, pour certains, comme dangereuse, car parfois suivie
d’une prolifération métastatique postopératoire.
Aucun essai clinique randomisé n’a prouvé le bien fondé de cet argument.
Toutefois, plusieurs études d’observation récemment ont démontré l’impor-
tance de la chirurgie de la tumeur primaire dans le traitement des patientes
atteintes d’un cancer du sein métastatique d’emblée. Ces études seront pré-
sentées et discutées dans ce chapitre et serviront à apporter des recomman-
dations utiles dans la pratique clinique.
72 G. Vlastos, E. Rapiti, H.M. Verkooijen et C. Bouchardy

Études
Seules quatre études relatives au rôle du traitement locorégional ont été
publiées à ce jour (PubMed jusqu’à avril 2007) (14-17). Parmi celles-ci, trois
constituent des séries importantes qui fournissent des résultats robustes du
point de vue statistique (14, 16, 17). La quatrième série (15) porte sur un
nombre de patientes plus limité, mais arrive à des conclusions similaires.
Une autre étude similaire a été récemment présentée sous forme de com-
munication lors d’un congrès international (18), mais n’a pas encore été
publiée. Au vue de son intérêt, elle sera également présentée dans cette revue.

Étude de S.A. Khan et al., Northwestern University


Medical School, Chicago, IL, États-Unis

L’étude de Khan SA et al. de la Northwestern University Medical School,


Chicago, IL, États-Unis, est la première étude (14) qui s’est intéressée à la
place de la chirurgie de la tumeur primaire pour les patientes atteintes d’un
cancer du sein métastatique d’emblée. Elle repose sur la base de données de
l’American College of Surgeons (ACS)- National Cancer Data Base (NCDB)
et inclut un total de 16 023 patientes diagnostiquées initialement au stade
IV entre 1990 à 1993. Ce groupe représente 4,1 % de tous les cas de cancer
du sein traité durant cette période. Parmi ces patientes, 6 861 (42,8 %) n’ont
pas été opérées et ont bénéficié seulement de diverses procédures diagnos-
tiques ou de palliation et, 9 162 (57,2 %) ont été traitées chirurgicalement
soit par traitement conservateur (3 513, 38,3 %), soit par mastectomie (5 649,
61,7 %). La plupart des patientes ont reçu des traitements systémiques adé-
quats sous forme d’hormonothérapie (6 880) ou de chimiothérapie, seule ou
en association avec d’autres traitements (7 779). Une faible proportion des
patientes a été traitée par chirurgie seulement (1 432, 8,9 %).
Dans cette large série, la survie à 3 ans était de 24,9 %. La survie était
respectivement de 39 %, avec en particulier une survie de 35 % à 3 ans si
les marges chirurgicales obtenues sont négatives, de 26 % avec des marges
positives et de 17,3 % pour les patientes qui n’ont pas été opérées
(p < 0,0001). En revanche, la chirurgie axillaire ne contribue pas de manière
significative à une amélioration de la survie.
Le cancer du sein métastatique d’emblée : place du traitement locorégional 73

Après prise en compte dans un modèle de Cox des autres variables liées
au pronostic, à savoir l’étendue du traitement, le nombre de sites métasta-
tiques, l’effet de la chirurgie fait baisser d’environ 30 % la mortalité.
Les auteurs sur la base de ces résultats ont proposé l’initiation d’un essai
clinique prospectif randomisé pour confirmer le bénéfice de la chirurgie dans
le cancer du sein métastatique.

Étude de A.R. Carmichael et al., Edinburgh Breast


Unit, Western General Hospital, Edinburgh,
Grande-Bretagne
Carmichael et al. (15) ont présenté l’expérience de l’Edinburgh Breast Unit
du Western General Hospital à Edinburgh, Grande-Bretagne. Cette étude
s’est intéressée au rôle de la chirurgie de la tumeur primaire chez des
patientes métastatiques d’emblée ou chez qui une métastase a été décou-
verte le premier mois après la chirurgie. Vingt patientes ont été traitées dans
cette institution de 1993 à 1999. Cette étude s’est intéressée à la survie et
aux récidives locales. Le suivi médian était de 23 mois. Toutes les patientes
ont reçu des traitements systémiques appropriés. Parmi celles-ci, dix étaient
vivantes sans signes de récidive locale à 20 mois et trois sont décédées en
ayant développé une récidive locale. Toutefois, un contrôle local a été
obtenu pour 85 % des cas.
Les auteurs concluent que la chirurgie de la tumeur primaire a un rôle
dans le contrôle de l’évolution de la maladie en général et dans le contrôle
local pour un groupe sélectionné de patientes avec une maladie métastatique
stable. Ils proposent que la chirurgie soit discutée dans une approche multi-
disciplinaire et intégrée au traitement.

Étude de E. Rapiti et al., Registre des tumeurs


et Hôpitaux universitaires de Genève, Genève, Suisse
L’étude de Rapiti et al. porte sur l’ensemble des patientes diagnostiquées avec
un cancer métastatique dans la population genevoise entre 1977-1996 (16).
Il s’agissait de cas avec des métastases à distance lors du diagnostic (stade IV
ou autres, mais avec mention de métastases).
74 G. Vlastos, E. Rapiti, H.M. Verkooijen et C. Bouchardy

Près de 300 patientes ont été prises en compte, soit environ 6 % du total
des patientes diagnostiquées avec un cancer du sein durant cette période.
Les analyses multivariées ont montré l’effet significatif sur la mortalité de
nombreux facteurs. Il convient surtout de mentionner le rôle aggravant des
métastases « viscérales » estimé à 50 % et celui des métastases du système
nerveux central qui augmentent le risque de près de 100 %. En ce qui
concerne les traitements, leur prise en compte dans les analyses statistiques
montre que leur administration s’accompagne, en général, d’une mortalité
par cancer du sein réduite. Ainsi, par exemple, l’absence d’un traitement hor-
monal est associée à une augmentation du taux de mortalité d’environ 160 %,
lorsque celui-ci est calculé dans une optique multivariée prenant en compte
toutes les autres variables mentionnées ci-dessus. Le même phénomène se
manifeste également pour la radiothérapie, mais de manière moins impor-
tante et d’ailleurs non significative.
La mise en évidence des effets de la chirurgie, en distinguant les cas avec
métastases où l’excision est réalisée en tissu sain et ceux où les métastases ne
sont qu’osseuses, montre des différences importantes et statistiquement signi-
ficatives. Une des situations les plus favorables est celle où les marges chi-
rurgicales sont négatives, car le risque est alors réduit de 40 %. En cas de
métastases osseuses, le risque n’est plus que le 20 % de celui que l’on observe
en l’absence de chirurgie locale. Le bénéfice d’une chirurgie locale avec exci-
sion en tissu sain subsiste lorsque les métastases sont situées dans d’autres
organes, mais de façon beaucoup moins importante et d’ailleurs non signi-
ficative.
Les auteurs concluent en suggérant que la chirurgie de la tumeur primaire
en cas de cancer du sein métastatique apporte un gain de survie surtout pour
les patientes avec des métastases osseuses. Monica Morrow et Lori Goldstein
plaident en faveur de ces arguments dans un éditorial du JCO (19).

Étude de G.V. Barbiera et al., The University of Texas


MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, États-Unis
Barbiera et al. (17) ont revu les cas de cancer du sein d’emblée métastatiques
ou ayant développé des métastases dans les 3 mois qui suivaient le diagnostic
et qui avaient été traités par chirurgie à l’Université du Texas MD Anderson
Cancer Center de 1997 à 2002. Parmi les 224 patientes identifiées, 82 (37 %)
ont bénéficié de chirurgie pour la tumeur primaire, respectivement 39 (48 %)
un traitement conservateur et 43 (52 %) une mastectomie, alors que 142
Le cancer du sein métastatique d’emblée : place du traitement locorégional 75

(63 %) n’ont pas eu de chirurgie. Le suivi médian était de 32,1 mois. L’analyse
multivariée a démontré que la présence d’un seul site de métastase et l’ab-
sence d’amplification d’Her2/neu étaient associées à un gain de survie globale.
Toutefois, après ajustement pour d’autres variables, la chirurgie d’exérèse de
la tumeur primaire était associée à une amélioration de la survie globale pour
ce groupe de patientes (p = 0,12, risque relatif, 0,50 ; 95 % CI, 0,21-1,19)
et une amélioration de l’intervalle de progression vers des métastases
(p = 0,0007 ; risque relatif, 0,54 ; 95 % CI 0,38-0,77). Ceci semblait parti-
culièrement plus marqué pour les patientes avec une tumeur hormonosen-
sible aux estrogènes.
Au terme de cette étude, tout en mentionnant que la période de suivi
était courte, les auteurs relèvent l’importance de la chirurgie de la tumeur
primaire, en particulier pour les patientes jeunes, Her2/neu positives, trai-
tées par chimiothérapie, avec peu de ganglions axillaires envahis et un seul
site de métastases.

Communications scientifiques

Étude de D.K. Blanchard et al., Breast Care Center,


Baylor College of Medicine, Houston, TX, États-Unis
Blanchard et al. (18) ont récemment présenté sous forme de communication
(poster) au congrès international Breast Cancer Symposium de San Antonio
en décembre 2006 l’expérience du Baylor College. Parmi les10 000 patientes
incluses dans la base de données de cette institution, 807 étaient des patientes
diagnostiquées au stade IV (8,1 %). Parmi celles-ci, 427 ont survécu plus
de 90 jours et ont été analysées. Dans cette étude, 169 patientes (39,6 %)
n’ont pas été opérées et respectivement, 258 (60,4 %) l’ont été. Les patientes
opérées étaient plus âgées, Caucasiennes, avec une tumeur hormonosensible
aux estrogènes et/ou à la progestérone, sans métastases viscérales ou des méta-
stases isolées. La chirurgie de la tumeur primaire était associée à un meilleur
pronostic, même après ajustement pour les récepteurs positifs pour les estro-
gènes et/ou la progestérone et le nombre de sites métastatiques. L’impact
des marges chirurgicales n’a pas pu être étudié dans cette étude, car cette
information n’était pas disponible de manière fiable dans cette database.
Toutefois, comme la plupart de ces patientes opérées ont été traitées par
76 G. Vlastos, E. Rapiti, H.M. Verkooijen et C. Bouchardy

mastectomie, on peut extrapoler en postulant que celles-ci étaient négatives.


Les auteurs insistent également sur la nécessité d’une étude prospective
randomisée.

Implications dans la prise en charge clinique


des patientes métastatiques d’emblée
La survie chez les patientes métastatiques d’emblée est de 16 à 24 mois. Les
différentes études rétrospectives (14-18) démontrent une diminution de la
mortalité jusqu’à 50 % pour les patientes ayant bénéficié d’une chirurgie de
la tumeur primaire.
Bien que Khan, Rapiti et Barbiera (14, 16, 17) aient ajusté pour des fac-
teurs comme le nombre de sites métastatiques, la localisation des métastases
(viscérales ou osseuses), le type de traitements systémiques qui aurait pu varier
entre le groupe opéré et non opéré, tous les auteurs s’accordent à dire que
des facteurs de sélection non reconnus peuvent avoir influencé ces analyses
et avoir contribué au bénéfice de survie observé pour les patientes opérées.
Il semble aussi intéressant de noter qu’un meilleur contrôle local de la
maladie semble influencer la maladie à distance, en évitant la survenue de
métastases ou en ralentissant le développement de celles-ci lorsqu’elles exis-
tent déjà (20).
Il est important de mentionner que les tumeurs d’emblée métastatiques étaient
accessibles à la chirurgie, respectivement 45 % des cas sont des T1-T2 dans
l’étude de Khan (14) et 31 % dans celle de Rapiti (16) par exemple. La chi-
rurgie mammaire est une chirurgie avec une mortalité et une morbidité minime
de nos jours qui, dans la plupart des cas, pourrait même être conservatrice.
En revanche, la chirurgie axillaire ne semble pas contribuer de manière
significative sur la survie. En effet, la présence de métastases axillaires est
plutôt un marqueur de présence de micro-métastases systémiques ; d’ailleurs,
après la publication de l’essai B-04 du NSABP (National Surgical Adjuvant
Breast and Bowel Project) (21), le curage axillaire est considéré comme une
procédure diagnostique et non thérapeutique.
D’autre part, il est possible que d’autres formes de traitement locorégional
comme la radiothérapie pourraient influencer le pronostic des patientes méta-
statiques. En particulier, il a été démontré dans des essais prospectifs randomisés
que la radiothérapie après mastectomie, chez des patientes ganglions positifs rece-
vant de la chimiothérapie ou de l’hormonothérapie, améliore la survie (22).
Le cancer du sein métastatique d’emblée : place du traitement locorégional 77

Le même concept ressort de la méta-analyse d’Oxford (23) concernant le


rôle de la radiothérapie dans le traitement conservateur. On observe avec la
diminution du risque de récidive locale une amélioration de la survie à 15 ans.
Le rôle d’un meilleur contrôle local semble être démontré, car il évite un ense-
mencement par la tumeur.

Perspectives
Seul un essai clinique prospectif randomisé va pouvoir répondre à la ques-
tion de savoir s’il faut opérer ou non les patientes métastatiques d’emblée,
de déterminer la relation biologique entre la tumeur primaire et les méta-
stases et enfin de déterminer quels marqueurs pourraient jouer un rôle dans
le développement des métastases et en particuliers quelles patientes pourraient
bénéficier de chirurgie.
Nous allons réaliser une étude randomisée en tirant au sort des femmes
avec des tumeurs métastatiques qui seront ou pas opérées ou rendues opé-
rables par un traitement systémique néoadjuvant (downstaging). Un nombre
de 80 patientes au minimum dans chaque groupe permettra d’obtenir une
puissance statistique suffisante pour démontrer une baisse de la mortalité de
20 %. Une analyse multivariée permettra de corriger les biais. Le protocole
est en cours de rédaction et devrait être conduit sous les hospices de l’IBCSG
(International Breast Cancer Study Group).

Conclusion
Les patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique d’emblée sont consi-
dérées comme incurables. Le traitement de choix est systémique et palliatif.
La chirurgie de la tumeur primaire n’est en principe proposée qu’avec un but
de palliation des complications locales.
Toutefois, des études récentes semblent démontrer que la chirurgie d’exé-
rèse de la tumeur primaire améliore la survie globale, en particulier pour les
patientes chez qui des marges chirurgicales négatives ont pu être obtenues,
ou chez celles avec des métastases osseuses.
Seul un essai clinique randomisé permettra définitivement d’établir la place
du traitement locorégional pour les patientes métastatiques. Cette question
est d’autant plus importante de nos jours où les modalités d’imagerie moderne
permettent de diagnostiquer une maladie métastatique à ses débuts.
78 G. Vlastos, E. Rapiti, H.M. Verkooijen et C. Bouchardy

Références
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cancer patients who present with stage IV disease and a intact primary tumor. Ann Surg
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Le cancer du sein métastatique d’emblée : place du traitement locorégional 79

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overview of the randomised trials. Lancet 366: 2087-106

Déclaration de conflits d’intérêts


Auteur Aucune Participation Contrat consultant, Activité donnant Autres liens Sans réponse
situation financière interventions lieu à versement Sans
d’intérêt dans le capital ponctuelles*, au budget rémunération
particulière d’une entreprise expertises, d’une structure
conférences,
formation
Georges
X X
Vlastos

* Pas de contrat fixe


Abstract n° 1

Curages axillaires séparés sein-bras


dans les cancers du sein avancés

C. Nos, B. Lesieur, M.A. Collignon, E. Zerbib, M.A. Le Frère-Belda,


B. Poulet, B. Loridon, K. Clough et F. Lecuru

Mots-clés : cancer du sein, curage axillaire, ganglion sentinelle, lymphœdème

Résumé

Objectifs : Le traitement locorégional de l’aisselle dans les cancers du sein


avancés comporte un curage axillaire suivi, s’il existe un ou plusieurs ganglions
envahis, d’une irradiation des aires ganglionnaires (1). Ce schéma thérapeu-
tique expose particulièrement au risque de lymphœdème du membre supé-
rieur. Pour diminuer ce risque, nous proposons de pratiquer un curage axil-
laire séparant les ganglions en rapport avec le sein, susceptibles d’être
métastatiques, des ganglions en rapport avec le bras qu’il faudrait essayer d’in-
dividualiser. Le principe de détection est d’injecter un traceur lymphophile
dans le membre supérieur, qui permet l’identification des trajets lymphatiques
en rapport avec le bras. Il s’agit d’une nouvelle approche chirurgicale qui a
été validée chez l’animal (2) et qui a fait l’objet d’une publication récente à
propos d’une étude pilote utilisant le bleu patent (3). Nous proposons de pour-
suivre ces travaux en utilisant une méthode de détection isotopique.
Méthodes utilisées : De juillet 2006 à mars 2007, 14 patientes présentant
un cancer du sein avancé ont été opérées d’un curage axillaire avec l’objectif
de distinguer les ganglions drainant le sein des ganglions drainant le bras. Pour
l’identification des voies de drainage lymphatique et des ganglions sentinelles
82 C. Nos, B. Lesieur, M.A. Collignon et al.

du bras (GSB), les patientes ont reçu la veille de l’intervention une injection
de nanocolloïde marqué (60 MBq) dans le premier espace interdigital de la
main homolatérale au curage. Une lymphoscintigraphie était réalisée en pré-
opératoire afin de déterminer la présence au niveau axillaire de GSB radio-
marqués. L’identification des ganglions en rapport avec le sein reposait sur
l’injection en début d’intervention de 2 mL de bleu patenté en péritumoral.
En peropératoire, les ganglions bleus relatifs au drainage du sein et les gan-
glions non chauds situés dans l’aire normale du curage étaient prélevés consti-
tuant un prélèvement intitulé « curage axillaire », tandis que les ganglions
axillaires chauds situés dans les limites du curage axillaire classique détectés
à l’aide de la gamma-caméra étaient également prélevés et analysés séparé-
ment constituant le prélèvement appelé « GSB ».
Résultats : Quatorze patientes d’âge moyen 46 ans ont reçu ce protocole :
elles présentaient toutes un cancer du sein avancé associé à une aisselle cli-
niquement N0 ou N1a dans six cas, N1b dans trois cas et N2a dans cinq
cas (tableau I). La lymphoscintigraphie du bras montrait dans 13 cas sur 14
un ou plusieurs ganglions axillaires chauds. Dans 13 cas l’identification des
GSB a été possible avec une moyenne de 1,7 ganglion prélevé séparément.
Le curage axillaire a ramené 11,7 (7-20) ganglions en moyenne. L’analyse his-
tologique montre un curage axillaire envahi dans 12 cas avec 4,6 (1-11) gan-
glions envahis en moyenne. Chez les 12 patientes présentant un envahisse-
ment axillaire, seules deux présentaient un envahissement des GSB associé à
un envahissement massif du curage (patientes n°3 et 6). La patiente chez qui
le GSB n’a pas identifié présentait un T4dN2a avec une aisselle totalement
envahie (N°5).
Conclusion : En cas de cancer du sein avancé, le curage axillaire avec iso-
lement des ganglions en rapport avec le drainage lymphatique du bras est
techniquement possible par méthode isotopique. Ces ganglions sont indemnes
d’envahissement sauf en cas d’envahissement métastatique complet de l’ais-
selle. Cette constatation incite à une poursuite de l’étude à une plus grande
échelle dans le cadre d’un protocole de façon à savoir si cette méthode est
reproductible et pertinente.

Références
1. Comité d’experts consensus sur les cancers du sein (1991) Quels volumes cibles ganglion-
naires irradier dans le traitement conservateur du cancer du sein T1, T2 < 3 cm, N0, N1.
Bull Cancer/Radiother 78: 115-7
Curages axillaires séparés sein-bras dans les cancers du sein avancés 83

2. Hama Y, Koyama Y, Urano Y et al. (2007) Simultaneous two-color spectral fluorescence


lymphangiography with near infrared quantum dots to map two lymphatic flows from the
breast and the upper extremity. Breast Cancer Res Treat 103: 23-8
3. Nos C, Lesieur B, Clough K, Lecuru F (in press) Blue dye injection in the arm in order
to conserve the lymphatic drainage of the arm in breast cancer patients requiring an axillary
dissection. A pilot study. Ann Surg Oncol

Tableau I – Résultats de la lymphoscintigraphie du bras.


Résultat Résultat
Patiente Âge IMC Stade LS « CA » « GSB »
1 42 26,7 T1N0* oui 8N- 4N-
2 41 42,3 T4dN2a* oui 4N+/ 18 2 N-
3 56 24,4 T4bN1b oui 9N+/ 11 1N+
4 40 19,4 T2N0 oui 1N+/ 13 2N-i
5 69 33,2 T4N2a* échec 7N+/ 7 /
6 74 21,3 T3N2a oui 10N+/ 11 1N+
7 49 25,8 T2N1b oui 2N+/ 9 2N-i
8 44 23,9 T2N0* oui 1N+/ 7 1N-i
9 47 21,3 T1N0 oui 1N+/ 9 3N-i
10 36 21,5 T2N1b oui 2N+/ 12 3N-i
11 34 19,5 T2N0* oui 8N- 1N-i
12 34 19,5 T3N2a oui 11N+/ 11 2N-i
13 40 23,5 T4dN2a* oui 1N+/ 7 2N-i
14 38 28,3 T2N1a* oui 7N+/ 9 1N-i

IMC : indice de masse corporelle ; Stade : stade pré-traitement, * = patiente ayant reçu une
chimiothérapie néo-adjuvante ; LS : identification lymphoscintigraphique des ganglions axil-
laires chauds.
Résultat « CA » : résultat de l’analyse histologique du prélèvement intitulé « curage axillaire » :
nombre de ganglions envahis (N+) ou indemnes (N-).
Résultat « GSB » : résultat de l’analyse histologique du prélèvement intitulé « ganglion sen-
tinelle du bras » : nombre de ganglions envahis (N+) ou indemnes (N-) ; i = ganglions ana-
lysés en immunohistochimie.

Déclaration de conflits d’intérêts


Auteur Aucune Participation Contrat consultant, Activité donnant Autres liens Sans réponse
situation financière interventions lieu à versement Sans
d’intérêt dans le capital ponctuelles, au budget rémunération
particulière d’une entreprise expertises, d’une structure
conférences,
formation
Claude Nos X
Place de l’imagerie
dans le bilan d’extension et l’évaluation
de la réponse thérapeutique
des cancers du sein
J. Stines et P. Troufléau

Place dans le bilan d’extension


Le bilan d’extension d’un cancer du sein a pour but de définir son extension
locale, régionale et générale apparente basée sur la clinique (et l’imagerie) ou
sur des constatations anatomo-pathologiques. Il permet de préciser les fac-
teurs pronostiques.
Pour les cancers du sein sans métastases viscérales ou osseuses, l’existence
de métastases ganglionnaires est le facteur pronostique principal (1). Elle est
prédictive d’une maladie métastatique. La taille tumorale est le facteur qui
vient en second. C’est pour ces deux facteurs que l’imagerie peut avoir un
impact. Les autres facteurs sont histologiques et biologiques.
Les anatomo-pathologistes nous ont appris de longue date que les cancers du
sein étaient, au moment de leur découverte, souvent multifocaux ou multicen-
triques voire bilatéraux. Les protocoles thérapeutiques tiennent compte très lar-
gement de la possibilité de ces lésions multiples. La radiothérapie permet d’éra-
diquer des microfoyers tumoraux mais est moins efficace sur des lésions de plus
grande taille. Il importe donc de détecter celles-ci avant la décision thérapeutique.

La tumeur
La mammographie est considérée comme la référence pour déterminer la taille
tumorale (2). Une étude de Coombs de 2005 a porté sur 800 patientes et a
86 J. Stines et P. Troufléau

montré que la probabilité de métastases dépendait de la masse tumorale


globale et que c’est ce dernier élément qui doit être pris en compte pour les
décisions de traitements adjuvants (3). La mammographie est cependant plus
ou moins performante selon les caractéristiques morphologiques des tumeurs
et la densité du sein. Les formes nodulaires sont plus faciles à mesurer que
les formes stellaires ou que celles où les microcalcifications sont l’élément
séméiologique prédominant. On recommande pour les masses stellaires de
mesurer à la fois le centre dense et la masse avec les spiculations, mais on
sait que celles-ci ne correspondent pas nécessairement à des extensions
tumorales.
Une question que l’on peut poser ensuite est de déterminer comment on
évalue la taille tumorale en cas de foyers multiples : on peut utiliser soit la
plus grande dimension de la lésion la plus volumineuse, soit l’addition des
dimensions des différentes lésions élémentaires (4).
La densité du sein limite aussi la précision des mesures (5). On sait aussi
que d’une manière générale il y a des discordances entre la taille tumorale
radiologique et la taille échographique, mais l’échographie est mieux corrélée
à la taille anatomopathologique dans les seins denses et la densité du sein
n’affecte pas les mensurations en cas de sein dense, alors que la discordance
avec la mammographie peut atteindre jusqu’à 1 cm lorsque le sein corres-
pond au type IV de la classification BI-RADS. Dans les seins denses, l’écho-
graphie doit être utilisée systématiquement pour évaluer la taille tumorale si
on veut éviter le risque de sous-évaluation (6). Une étude de Wilkinson a
démontré un impact significatif de l’exploration ultrasonore pour le diagnostic
de multifocalité avec un changement de traitement dans 8 % des cas (7). La
classification TNM permet d’indiquer les cas où on utilise l’addition des foyers
multiples pour définir la taille tumorale (8).
On a proposé également d’utiliser la TDM multidétecteur pour évaluer la
taille tumorale (9). C’est une méthode acceptable en cas de grosse tumeur
mais c’est incontestablement l’IRM qui est la référence si on veut des infor-
mations plus précises après que l’on ait déjà utilisé la mammographie et
l’échographie.
En raison de sa grande sensibilité, l’IRM doit avoir un impact important
sur la précision du bilan d’extension tant pour évaluer de manière précise la
taille tumorale que pour rechercher la multifocalité. L’IRM trouve des foyers
additionnels chez 16 % (6 à 34 %) des patientes (10). Les lésions siègent
deux fois sur trois dans le même quadrant (11). Il est toutefois très impor-
tant d’avoir la confirmation histologique avant de décider d’une modifica-
tion thérapeutique.
Place de l’imagerie dans le bilan d’extension et l’évaluation… 87

L’étude multicentrique italienne de Sardanelli a montré que la différence


se faisait essentiellement dans les seins qui ne sont pas entièrement grais-
seux (12).
L’IRM est aussi la méthode la plus performante pour la détection des
cancers du sein controlatéral invasifs ou in situ. Ceci concerne 6 % (3 à 24 %)
des patientes (10).
La question que l’on peut poser est l’impact de l’IRM sur la survie. Celui-
ci n’est pas connu à ce jour mais certains auteurs la recommandent (13-15)
et il y a des polémiques sur de possibles effets négatifs avec des sur-traite-
ments potentiellement induits. Il semble cependant que l’IRM préalable aux
traitements influence favorablement les taux de récidive locale en incitant à
adapter les protocoles (16).
Certaines formes histologiques sont particulièrement difficiles à évaluer en
mammographie et en échographie et plus particulièrement chaque fois que le
sein est dense. C’est le cas en particulier des carcinomes lobulaires infiltrants
pour lesquels on a recours très souvent à l’IRM complémentaire pour préciser
l’extension locale (17). On peut ajouter à cette indication les seins denses et
difficiles à lire et les patientes chez lesquelles la mammographie est négative
alors que la tumeur est palpable ou visible en échographie. Il est important
toutefois de noter que si on a recours aux techniques complémentaires, il est
indispensable d’avoir les moyens d’obtenir la preuve histologique ou au moins
cytologique de la nature carcinomateuse des lésions additionnelles.

Bilan ganglionnaire
Le deuxième volet du bilan d’extension des cancers du sein est le bilan gan-
glionnaire. Force est de constater que, dans ce domaine, l’imagerie n’a pas
pu concurrencer les méthodes de prélèvement chirurgicales. Aucune des
méthodes d’exploration de l’aisselle utilisées habituellement n’a des perfor-
mances qui permettraient de concurrencer les techniques de ganglion senti-
nelle ou les curages chirurgicaux (18, 19). La place des examens d’imagerie
reste encore discutée, mais son rôle se limite principalement à sélectionner
un sous-groupe de patientes pour lesquelles on peut annuler la procédure de
ganglion sentinelle quand on a pu démontrer qu’il y avait un envahissement
ganglionnaire axillaire (20).
La sensibilité de l’échographie lorsqu’il n’y a pas de ganglion palpable se
situe entre 67 et 84 % et celle de la cytoponction entre 35 et 86 %. Pour
cette dernière, la spécificité est en pratique de 100 % et il est donc tout à
88 J. Stines et P. Troufléau

fait possible d’éviter un certain nombre de procédures chirurgicales diagnos-


tiques (ganglion sentinelle) en associant l’échographie et la cytoponction écho-
guidée (21). L’utilisation d’autres méthodes d’imagerie (IRM, explorations iso-
topiques) fait l’objet de recherche mais reste en pratique peu utile, en
particulier dans le cas de petites tumeurs sans adénopathie palpable (22-26).

Recherche de métastases
Il n’y a pas de nouveauté en ce qui concerne la recherche de métastases vis-
cérales ou osseuses au moment du bilan d’extension initial. Dans les SOR,
il est indiqué : « Il n’y a pas d’indication à réaliser un bilan d’extension avant
la confirmation du diagnostic de carcinome infiltrant. Aucun bilan d’exten-
sion n’est réalisé dans le cas de carcinome in situ (standard) », mais on pourra
le faire avant une mastectomie pour éviter une mutilation inutile chez une
patiente qui serait déjà métastatique. « Si une mastectomie est envisagée
(tumeur de petite taille), le bilan d’extension pourra être fait en préopéra-
toire afin d’éviter une mutilation à une femme déjà métastatique, même si
le risque est faible. En l’absence de signe d’appel, le bilan d’extension ne doit
être réalisé qu’après évaluation des facteurs de risque métastatique (recom-
mandation) » (27). Les examens couramment utilisés pour le bilan d’exten-
sion sont la radiographique thoracique, la scintigraphie osseuse, l’échogra-
phie hépatique (en première intention). Les autres méthodes d’imagerie seront
utilisées à la demande. Le rôle du TEP scan reste à préciser (28-30).
Même les études récentes continuent à estimer qu’il faut réserver la
recherche systématique de métastases osseuses aux patientes à haut risque (31).
Nous n’aborderons pas ici la problématique de l’ « ultrastaging » qui ne
concerne pas directement l’imagerie classique mais des études sont en cours
pour valider son utilité (32).
Par ailleurs, nous n’aborderons pas ici le rôle de l’imagerie dans la détec-
tion et/ou le repérage des ganglions sentinelles bien que ce ne soit pas un
sujet dénué d’intérêt et d’utilité pratique (33-35).

Évaluation de la réponse thérapeutique


L’évaluation de la réponse thérapeutique est également un domaine où l’ima-
gerie peut apporter des éléments d’appréciation objectifs.
Place de l’imagerie dans le bilan d’extension et l’évaluation… 89

Évaluation de la réponse
sous chimiothérapie néo-adjuvante
L’équipe de l’Institut Curie a publié récemment dans European Radiology une
excellente revue de l’état actuel de nos connaissances dans ce domaine (36).
Il existe actuellement des protocoles de chimiothérapie dite néo-adjuvante
dont l’objectif est de proposer pour une chirurgie conservatrice des patientes
qui initialement étaient candidates pour une chirurgie mutilante. Dans ces
protocoles, on se rend compte souvent que la seule évaluation clinique de
l’effet de la chimiothérapie est insuffisante et il y a donc un souhait très fort
des oncologues d’avoir des indications aussi précoces que possible de l’effi-
cacité des drogues utilisées et de la prédiction de la réponse qui sera obtenue
en fin de traitement.
L’évaluation de la réponse tumorale nécessite quelle(s) que soi(ent)t la ou
les méthodes utilisées un bilan initial de très bonne qualité.
L’évaluation de la réponse tumorale peut se faire à travers les critères OMS
ou RECIST, ce qui suppose une adaptation des mesures de cibles selon le
référentiel qui aura été retenu.
La mammographie garde une place importante pour l’évaluation de la taille
tumorale au cours d’une chimiothérapie néo-adjuvante. Dans certains cas
(présence à la mammographie d’une masse ou de calcifications), elle est supé-
rieure à l’examen clinique (37), mais les performances sont dépendantes du
type de sein, de la nature histologique de la lésion et d’une manière générale
de la morphologie de la tumeur et de ses caractères séméiologiques (masse,
anomalies d’architecture, microcalcifications) et de son environnement tis-
sulaire. La masse peut disparaître alors que les microcalcifications augmen-
tent.
Les anomalies d’architecture se modifient peu. Le meilleur critère est la
réduction de volume d’une masse à condition que plus de 50 % de son
contour soit identifiable (38). Dans le cas contraire, le recours à d’autres tech-
niques d’imagerie est nécessaire.
La valeur de l’échographie a fait l’objet de controverses. Quand la densité
tumorale diminue sur la mammographie (ce qui n’est pas quantifiable),
l’échographie peut être utile. Des erreurs sont possibles quand la tumeur se
fractionne, est plurifocale ou plus grande que la largeur de la sonde d’écho-
graphie. L’évaluation peut être difficile aussi s’il ne reste que de tous petits
foyers et, bien sûr, aussi dans tous les cas où l’échographie initiale n’était pas
performante pour évaluer la taille lésionnelle.
90 J. Stines et P. Troufléau

L’échographie permet en revanche un bon suivi de l’épaississement cutané


et de l’envahissement ganglionnaire axillaire. Le doppler et l’utilisation de pro-
duits de contraste ultrasonore peuvent également donner des informations
mais, pour ces techniques, la standardisation des résultats reste difficile et les
évaluations restent largement dépendantes des matériels et des réglages uti-
lisés ainsi que des opérateurs.
L’IRM fournit des informations à la fois morphologiques et cinétiques.
C’est la méthode de référence pour l’évaluation de l’extension locale des
cancers et la littérature confirme la bonne corrélation des résultats de l’IRM
avec l’histologie. L’IRM est supérieure à la mammographie pour l’évaluation
initiale et pour celle de la maladie résiduelle.
Bien que l’IRM soit de loin supérieure au couple mammographie-écho-
graphie pour l’évaluation de la réponse complète ou l’absence de réponse à
la chimiothérapie néo-adjuvante, l’estimation de la maladie résiduelle peut
être problématique en raison des modifications de la vascularisation qui
peuvent être induites par la chimiothérapie (39). La chimiothérapie peut
entraîner une diminution de l’intensité de la prise de contraste et une modi-
fication de la cinétique. On considérera qu’il faut prendre en compte toute
prise de contraste post-chimiothérapique située dans le site de la tumeur ini-
tiale comme suspecte quel que soit le type de courbe de rehaussement. Par
ailleurs, s’il y a eu une chirurgie en dehors du contexte de chimiothérapie
néo-adjuvante, il peut y avoir une surestimation des résidus tumoraux à cause
de lésions inflammatoires concomitantes. Cette surestimation peut atteindre
jusqu’à 50 % selon certains auteurs et peut nécessiter des biopsies complé-
mentaires avant de décider de l’étendue de l’exérèse.
La diminution du volume tumoral est généralement concentrique mais il
peut y avoir également un effet de fragmentation de la tumeur qui peut
entraîner une sous-estimation du résidu tumoral (une réduction concentrique
de la lésion tumorale permet de sélectionner les bonnes candidates pour une
chirurgie conservatrice, et une régression tumorale fragmentée est prédictive
de marges positives lors de la tumorectomie).
Ce que l’on attend aussi de l’IRM serait de détecter de manière précoce
la résistance à la chimiothérapie. L’IRM est une méthode d’imagerie très
robuste pour prédire la non-réponse et la progression tumorale. Globalement,
il semble que la diminution ou une augmentation de volume de la tumeur
dès la première cure soit fortement corrélée à la réponse finale (40, 41).
Il y a toutefois une sous-estimation fréquente et il n’est pas exceptionnel
de retrouver des foyers tumoraux résiduels alors que l’IRM ne montrait plus
aucune anomalie. L’IRM permet également d’étudier la cinétique de prise de
Place de l’imagerie dans le bilan d’extension et l’évaluation… 91

contraste de la tumeur. Typiquement, les tumeurs malignes présentent un


wash-out. Après chimiothérapie, on peut observer un aplatissement de la
courbe dans l’intensité qui est également un élément prédictif d’une bonne
réponse.
Mammographie, échographie et IRM correspondent aux trois méthodes
d’imagerie utilisées de manière habituelle pour évaluer la réponse tumorale
au cours de la chimiothérapie néo-adjuvante, mais il y a d’autres méthodes
qui pourraient être utilisées (spectro-IRM, utilisation de nouveaux produits
de contraste IRM, TEP-FDG et imagerie moléculaire). Ces techniques sont
en cours de développement mais on peut supposer que, compte tenu des
enjeux, si l’une ou l’autre de ces méthodes s’avère réellement efficace, elle
sera probablement amenée à jouer un rôle de plus en plus important dans
la prise en charge des patientes qui sont soumises à une chimiothérapie néo-
adjuvante.

Évaluation du résidu tumoral


après exérèse incomplète
Il arrive dans un certain nombre de cas que l’on n’ait pas obtenu des marges
saines lors de la tumorectomie et, dans ce cas, le risque de récidive après
radiothérapie est augmenté. On considère généralement qu’après chirurgie,
la spécificité de l’IRM est moindre et l’on conseille dans ce contexte que
l’IRM ait lieu quatre semaines après la chirurgie (42). Il y a un risque de
faux positifs lié en particulier à des granulomes inflammatoires que l’on
peut trouver autour des collections postopératoires. Il est conseillé de s’at-
tacher plus particulièrement à la recherche d’épaississements nodulaires
irréguliers à proximité des parois des cavités d’exérèse ou de nodules à dis-
tance. Une confirmation histologique de ces anomalies est recom-
mandée (43).
Au total, on peut considérer que les différentes méthodes d’imagerie jouent
un rôle de plus ou plus important dans l’évaluation initiale et dans le suivi
des lésions mammaires. La mammographie et l’échographie mammaire restent
très utilisées mais ont des performances limitées. L’IRM est la méthode de
routine actuellement la plus performante. Des méthodes d’imagerie complé-
mentaires ou alternatives sont en cours de développement.
92 J. Stines et P. Troufléau

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Déclaration de conflits d’intérêts


Auteur Aucune Participation Contrat consultant, Activité donnant Autres liens Sans réponse
situation financière interventions lieu à versement Sans
d’intérêt dans le capital ponctuelles, au budget rémunération
particulière d’une entreprise expertises, d’une structure
conférences,
formation
Joseph
X
Stines
Interactions entre les cellules tumorales
et le microenvironnement tissulaire :
« Quand le dialogue remplace
le monologue »
P.-M. Martin et L’H. Ouafik

Dès 1970, le cancer du sein a été une des premières pathologies tumorales à
bénéficier d’une approche analytique biologique à application clinique
promue par le groupe du Pr W.L. McGuire. Le plan cancer décidé par le
Président R. Nixon a permis le développement de programmes de recherche
qui se sont concrétisés par des progrès rapides dans la compréhension des pro-
cessus de cancérogenèse et tumorigenèse.
Nous développons un second aspect de la pathologie tumorale, montrant
l’importance à ce stade de la pathologie des interactions entre les cellules tumo-
rales et leur microenvironnement tissulaire. Ces interactions présentent deux
phases caractéristiques :
– une où le microenvironnement est non permissif, les cellules tumorales
sont contenues et contraintes dans leur développement à une prolifération
minimale in situ ;
– la seconde est une phase de bascule où le microenvironnement devient
permissif et coopérateur. Le développement tumoral devient rapide, invasif,
métastatique.
Cet aspect fondamental d’interaction tumeur/microenvironnement a été
résumé par R.A. Weinberg « Quand le dialogue remplace le monologue ».

Généralités
Depuis 1970, nos connaissances sur la biologie du cancer ont progressé de
façon extrêmement importante grâce à une approche analytique moléculaire
98 P.-M. Martin et L’H. Ouafik

de plus en plus performante et le développement des techniques permettant


des analyses à haute densité multiparamétriques, avec, dans un premier temps,
la mise en évidence des gènes appelés oncogènes, gènes suppresseurs, puis le
décryptage progressif des voies associées aux réceptivités cellulaires activées,
voies transmettant en cascade un signal à l’intérieur de la cellule pour déclen-
cher au niveau du noyau une réponse spécifique aux stimulus extérieurs. Mais
ceci s’est accompagné d’une vue réductionniste du phénomène cancéreux,
validée sur des modèles cellulaires in vitro, à savoir qu’une dérégulation de
gènes spécifiques (en perte de gain de fonction) se traduit dans une compo-
sante cellulaire épithéliale proliférative et invasive. Cependant, depuis 1970
en parallèle, s’est développé un concept plus complexe d’interaction hétéro-
typique épithélium/stroma environnant sur le plan physiologique, puis sur
le plan pathologique. Moins mis en exergue, ce concept a débuté dans
quelques équipes, celle de Cunha en 1971-72 (1), puis le groupe de Bissell
en 1981-82 (2). Il a été repris et développé progressivement dans d’autres
groupes. Dans le même temps, parmi les interactions spécifiques tumeur-
microenvironnement émergeait le concept de néo-angiogenèse comme
élément fondamental et indispensable au développement tumoral. Le champ
de l’angiogenèse tumorale a été ouvert à l’étude expérimentale dans les années
1970 par les travaux de Gullino au NCI à Frederick puis Folkman au Harvard
Medical School (3-4).
Dès 1973, Cunha montre que la composante cellulaire embryonnaire plu-
ripotente est, en fin de migration, différenciée et spécialisée en fonction du
stroma du site de colonisation et de localisation définitive (5, 6). Ainsi, la
composante embryonnaire migrante de la crête neurale s’immobilisant dans
un stroma de la chaîne mammaire va donner naissance au bourgeon
embryonnaire épithélial mammaire puis à la glande mammaire. Cette même
composante épithéliale expérimentale mise en contact avec un stroma de loca-
lisation urogénital prostatique ou un stroma de localisation vésicale donnera
soit un bourgeon embryonnaire et le développement d’une glande prosta-
tique, soit un bourgeon embryonnaire et le développement d’un épithélium
vésical. Le groupe de Cunha, étudiant avec des modèles in vitro, in vivo le
développement et la fonction de la glande prostatique met en évidence le
rôle fondamental de la matrice extracellulaire et du stroma dans la différen-
ciation fonctionnelle tissulaire et la réponse à la stimulation androgénique (7).
Un travail identique sur la glande mammaire a été fait par le groupe de
Bissell (8, 9). Ce groupe montre le rôle de la matrice extracellulaire dans la
polarisation et la fonction différenciée de l’épithélium. Dans des modèles de
cultures tridimensionnelles par ailleurs, ils mettent en évidence la possibilité
Interactions entre les cellules tumorales et le microenvironnement tissulaire 99

de modulation de la différenciation induite par la modification des compo-


santes de la matrice extracellulaire. Ces travaux ont été confirmés indépen-
damment par d’autres groupes, sur des modèles de cellules tumorales
humaines hormonosensibles (10), avec la mise en évidence que les facteurs
régulant la différenciation des cellules épithéliales (activine/inhibine) sont
modulés par les interactions stroma épithélium (11). L’étude des modèles
expérimentaux in vivo démontre que les interactions hétérotypiques sont à
double sens (12), soit une molécule informative sécrétée par l’épithélium
normal ou pathologique (tel le PDGF) a pour cible dans le compartiment
stromal, les cellules fibroblastiques, myofibroblastiques, macrophages qui
expriment le récepteur spécifique à ce facteur (PDGF) ; soit en sens inverse
les cellules stromales peuvent émettre des facteurs dont les cibles sont les cel-
lules épithéliales. Ainsi, les facteurs IGF-1 et -2, sécrétés par les cellules stro-
males ciblent les cellules épithéliales qui seules expriment les récepteurs spé-
cifiques de ces facteurs. Les facteurs IGF-1 et -2 jouent un rôle extrêmement
important de survie et trophicité, dans les zones et les périodes d’hypoxie
cellulaire et tissulaire. Dans ces interactions intervient le rôle de la matrice
extracellulaire (EMC), celle-ci est un réseau complexe formé de différents
composants de type collagénique (I, IV…), macromoléculaire (laminine,
fibronectine, vitronectine), mais également heparanglycanes/protéogly-
canes (13). Ces différentes macromolécules jouent un rôle dans l’attachement,
la polarisation des cellules épithéliales et leur différenciation. De plus, les hepa-
ranglycanes/protéoglycanes jouent un rôle de compartiment de stockage grâce
à leur forte polarité. Cette caractéristique leur permet de trapper des molé-
cules de charge complémentaire. De ce fait, les facteurs de croissance sécrétés
par la composante épithéliale ou stromale sont séquestrés sous forme de pro-
molécules ou de molécules actives. Les facteurs séquestrés peuvent jouer secon-
dairement un rôle avec une biodisponibilité rapide en cas de lésion tissulaire,
leur libération étant consécutive à la destruction ou remodelages des consti-
tuants de la matrice extracellulaire par des protéases/héparinase. Ces facteurs
de croissance jouent un rôle extrêmement important dans la réparation phy-
siologique tissulaire post-traumatique, qui se déroule selon trois processus et
une durée limitée dans le temps, 10 à 21 jours :
– le premier processus est le phénomène physiologique de réparation tis-
sulaire post-traumatique ;
– le second est le processus de cicatrisation qui intervient au terme de la
réparation tissulaire avec la reconstruction de la continuité épithéliale ;
– le troisième processus est la réparation de capillaires lésés par le développe-
ment de la néo-angiogenèse et rétablissement d’une vascularisation fonctionnelle.
100 P.-M. Martin et L’H. Ouafik

Ainsi, les cellules stromales, tels les fibroblastes, macrophages, cellules endo-
théliales quiescentes, dans les tissus normaux différenciés, sont activées et
jouent un rôle capital dans ces trois processus physiologiques.
Si, dans un premier temps, les interactions hétérotypiques, épithé-
lium/microenvironnement, ont été étudiées par les groupes de Cuhna et
Bissell, dans le développement physiologique et la fonction différenciée tis-
sulaire, ces mêmes groupes ont démontré secondairement que ces mêmes
interactions hétérotypiques sont, certes, modifiées, réduites mais restent pré-
sentes dans le développement tumoral. Ils démontrent que quand bien
même la cellule cancéreuse acquiert des caractéristiques d’indépendance à
la signalisation de régulation externe, une indépendance à l’ancrage cellu-
laire et perte de polarisation, la cellule épithéliale tumorale reste cependant
dépendante de ses interactions avec le stroma (14-25). Les processus phy-
siologiques complexes associés à ces interactions hétérotypiques ne sont pas
éliminés mais détournés de leur finalité physiologique au profit de la crois-
sance tumorale.
La complexité des interactions hétérotypiques, épithélium/stroma mise en
évidence dans les processus pathologiques tumoraux posent deux questions :
– est-ce que cette signalisation complexe hétérotypique se construit ou
émerge petit à petit « de novo » durant la tumorigenèse avec une complexité
progressive lors du passage du statut de cellule normale à cellule transformée,
de cellule transformée à cellule en prolifération autonome in situ puis en pro-
lifération invasive et métastatique ?
– ou est-ce que la cellule tumorale exploite des programmes biologiques
physiologiques normaux préexistants en les détournant à son avantage ?
Il semble que ce soit cette hypothèse qui soit la plus vraisemblable (26-28).

Réparation tissulaire :
fibroblastes/myofibroblastes
En 1986, Dvorak montre que le processus de réparation tissulaire pouvait
être similaire à certaines interactions observées entre tumeurs et microenvi-
ronnement. Si le processus physiologique de réparation tissulaire est limité
dans le temps, le processus pathologique peut perdurer plusieurs années avec
le développement tumoral. Dvorak le résume en ces termes : « la tumeur est
un processus de réparation tissulaire qui ne cicatrise pas… » (29).
Interactions entre les cellules tumorales et le microenvironnement tissulaire 101

Réparation tissulaire physiologique


Pour mieux comprendre la similitude entre interactions hétérotypiques pré-
sentes dans le développement d’un processus tumoral in situ puis invasif et
le processus de réparation tissulaire post-traumatique, deux aspects sont à
prendre en compte :
1. le rôle de la composante stromale ;
2. le rôle de la composante épithéliale comme acteur et cible.
Au niveau du stroma, le traumatisme tissulaire entraîne une lésion avec
discontinuité des capillaires, et une réaction instantanée physiologique d’agré-
gation plaquettaire, suivie d’une dégranulation des plaquettes avec relarguage
de facteurs tels : PDGF, TGF-β1, associé à un phénomène vasoactif impor-
tant avec une perméabilité capillaire accrue entraînant une exudation et une
séquestration locale du fibrinogène.
Le PDGF relargué des plaquettes est un facteur attractant et d’activation
des fibroblastes du stroma les transformant en cellules activées ou myofi-
broblastes. Le TGF-β1 stimule la synthèse et la sécrétion de facteurs par les
myofibroblastes, amplifiant par ailleurs le phénomène d’activation induit par
le PDGF. L’activation du fibroblaste en myofibroblaste se traduit par un chan-
gement du phénotype cellulaire avec sécrétion de collagène de type III, de
fibronectine, de protéoglycane, de glycoaminoglycane (30). Ces marqueurs
peuvent être mis en évidence à l’examen anatomopathologique, on recouvre
ce processus sous le terme de desmoplasie du stroma. Le phénomène phy-
siologique de réparation tissulaire post-traumatique dure quelques jours
(environ 10 à 21 jours), par contre, une réaction similaire desmoplasique est
présente dans le stroma tumoral plusieurs mois voire plusieurs années dans
la lente progression du phénomène tumoral (31).
L’activation des myofibroblastes induit la sécrétion de pro-activateur du plas-
minogène type urokinase, (pro uPA) qui, activé en uPA, transforme le plasmi-
nogène (proenzyme à diffusion ubiquitaire dans le stroma), en enzyme protéo-
lytique active, la plasmine (32). En cascade, la plasmine est capable d’activer par
clivage toutes les autres proprotéases, entre autres métalloprotéases sécrétées et/ou
séquestrées dans la matrice extracellulaire (EMC). Cette activation en cascade
permet lors de la destruction et remodelage de la matrice extracellulaire une libé-
ration et une biodisponibilité rapide de facteurs attractants et de croissance, néces-
saire à la réparation tissulaire et cicatrisations. Ainsi les myofibroblastes sécrè-
tent en plus de la pro-uPA des métalloprotéases (MMP9, MMP5) mises en jeu
dans la fibrinolyse, le remodelage de la matrice extracellulaire. Un des premiers
impacts des MMP5 sécrétées et activées est de libérer à partir du fibrinogène
102 P.-M. Martin et L’H. Ouafik

transsudé et séquestré dans le stroma des fibrinopeptides, ceux-ci possèdent un


pouvoir attractant pour les fibroblastes, mais également pour les monocytes
macrophages, cellules immunitaires, éosinophiles, lymphocytes.

Réaction stroma associé au cancer/similitude


avec la réparation tissulaire
Ce phénomène détourné dans l’interaction des cellules tumorales avec leur
microenvironnement permet la croissance tumorale avec l’induction d’une néo-
angiogenèse tumorale et l’invasivité tumorale (33-34). Dans les modèles expé-
rimentaux in vivo de xénogreffes, le recrutement des fibroblastes de l’animal
hâte leur activation en myofibroblaste est essentiellement sous la dépendance
du PDGF et TGFβ1 relargués par la composante épithéliale tumorale.
Le recrutement de cellules stromales, dans la réparation tissulaire physiolo-
gique, peut être régulé par le TGF-β2. Par contre, dans le stroma tumoral les
cellules stromales activées ne répondent plus à cette régulation par le TGF-β2.
Il en est de même dans le stroma associé aux foyers d’hyperplasie épithéliale,
qui vont évoluer à terme dans les modèles expérimentaux vers un carcinome.
Les fibroblastes associés au cancer sont une population mixte de fibroblastes
et de myofibroblastes. Les analyses globales du transcriptome de cette popula-
tion cellulaire mixte isolée par microdissection/capture laser, montrent une simi-
litude étroite entre les fibroblastes/myofibroblastes associés au cancer, et les fibro-
blastes/myofibroblastes présents dans le phénomène de réparation tissulaire
post-traumatique (35). L’étude du transcriptome des myofibroblastes de répa-
ration tissulaire met en évidence deux types d’expressions, à savoir : un ensemble
de gènes associés au cycle cellulaire et un autre ensemble de gènes ne variant
pas avec le cycle cellulaire (gènes soit activés, soit réprimés). L’analyse des myo-
fibroblastes/fibroblastes du stroma tumoral met en évidence l’expression de ces
gènes invariant avec le cycle cellulaire, au sein desquels l’activateur du plasmi-
nogène type urokinase joue un rôle extrêmement important, confronté à l’évo-
lution clinique, ils se révèlent être des facteurs cliniques pronostiques. Utilisant
ces mêmes techniques de microdissection/laser capture, le groupe de Eng (36),
analysant les tissus humains après dissociation des composantes épithéliales et
stromales, a développé l’analyse combinée des pertes d’hétérozygotie sur la tota-
lité du génome, soit dans la composante épithéliale isolée, soit dans la compo-
sante stromale isolé, ces analyses mettent en évidence de multiples pertes d’hé-
térozygotie dans la composante stromale, ainsi que la présence de mutations du
gène codant pour P53 ou la phosphatase PTEN dans la composante stromale.
Interactions entre les cellules tumorales et le microenvironnement tissulaire 103

Les modèles expérimentaux in vivo permettent de mettre en évidence une


autre particularité des fibroblastes activés, à savoir leur rôle capital pour une
forte promotion des cellules épithéliales humaines immortalisées mais en elle-
même faiblement tumorigènes. Ainsi, l’implantation en xénogreffes de cel-
lules épithéliales humaines immortalisées par le SV40 induit chez 50 % des
animaux des tumeurs avec un délai long de plus de deux mois environ. Si
l’on implante ces mêmes cellules épithéliales associées à une matrice artifi-
cielle (type Matrigel), il se fait alors un recrutement lent des fibroblastes de
l’hôte avec une croissance tumorale toujours lente et progressive, mais une
prise dans 100 % des animaux. Si en revanche on implante ces mêmes cel-
lules humaines immortalisées avec des myofibroblastes isolés du stroma de
tumeurs humaines, on observe un développement de tumeurs dans 100 %
des animaux associé à une croissance tumorale deux fois plus rapide (37).
Ces expériences qui montrent la participation importante de la composante
stromale activée dans la promotion de tumeurs épithéliales sont à rapprocher
des travaux d’expérimentation du groupe de Sonnenschein (38). Ce groupe
démontre, dans la carcinogenèse chimique induite, que la cible première est le
stroma, celui-ci est indispensable à la transformation secondaire de l’épithélium.
Ainsi, dans leur modèle de xénogreffes, un stroma normal différencié ne permet
qu’une transformation faible d’un épithélium normal par un carcinogène chi-
mique, soit un contrôle négatif de la prolifération de cellules épithéliales déjà
transformées par un carcinogène chimique. En revanche, dans ces mêmes
modèles, un stroma anormal soit extrait de tumeur, soit modifié au préalable
par irradiation ou mise en contact avec un carcinogène, permet une plus haute
fréquence d’induction de la cancérogenèse chimio-induite dans la composante
épithéliale normale. Enfin, un stroma anormal ou modifié œuvre en synergie
avec un épithélium déjà transformé pour le développement tumoral.

Processus de cicatrisation : macrophages et


phénomène de transition phénotypique
épithélium mésenchyme (EMT)
Second processus physiologique
Un second processus physiologique, la cicatrisation tissulaire, intervient en
fin de réparation tissulaire avec la reconstitution de la continuité épithéliale.
104 P.-M. Martin et L’H. Ouafik

Ce processus est associé au recrutement et à l’activation d’une composante


cellulaire stromale : les macrophages (38-40, 58).
Les macrophages recrutés par la première phase de réparation tissulaire sont
capables de répondre dans un contexte hypoxique, par la sécrétion de trois
types de facteurs : des facteurs type hereguline (HER1/EGF), protéases
(MMP5-MMP9), et des facteurs angiogéniques (VEGF-interleukine 8). La
première boucle d’interaction mettant en jeu HER1/EGF a pour cible la
cellule épithéliale qui exprime le récepteur spécifique à HER1 (REGF) en
augmentant sa prolifération. La sécrétion de MMP5-MMP9 peut avoir plu-
sieurs impacts : le clivage de la protéine sérique de transfert IGFBP2, la des-
truction des matrices extracellulaires. Le clivage de la protéine IGFBP2 libère
les facteurs IGF-1 et -2 qui ont également pour cible la cellule épithéliale
tumorale qui exprime les récepteurs spécifiques à ces facteurs de survie et pro-
lifération. Les métalloprotéases MMP5-MMP9 sont associées à uPA et à la
boucle plasminogène/plasmine, déjà présentée, qui intervient dans la des-
truction des différentes composantes de la matrice extracellulaire, la libéra-
tion et l’activation des pro-facteurs de croissance. Parmi ceux-ci, sont activés
des facteurs de croissance dont la cible est la cellule tumorale mais également
d’autres facteurs de croissance à potentialité angiogénique dont la cible est
la cellule endothéliale. Dans le stroma tumoral, on retrouve des facteurs direc-
tement sécrétés par les macrophages en réponse à l’hypoxie (type VEGF-inter-
leukine 8…), facteurs sous dépendance du facteur de transcription spécifi-
quement activé (stabilisé) sous hypoxie, le facteur HIFα. (41).
L’impact des facteurs sécrétés et activés par les macrophages actifs associés à
la réparation et la cicatrisation tissulaire permet la modification de la cellule épi-
théliale en cellule de transition épithéliale/mésenchymateuse. Ce processus phy-
siologique (EMT) indispensable à la cicatrisation permet à la cellule épithéliale
de redevenir mobilisable avec perte du phénotype épithélial différencié et pola-
risé (42). L’acquisition de ce phénotype particulier « mésenchyme-like » EMT
exprimé par les cellules épithéliales situées dans les berges des sites de répara-
tion tissulaire permet la restauration de la continuité épithéliale. Le phénotype
EMT se traduit par une modification de la relation de la cellule activée avec les
constituants de la membrane extracellulaire : perte de la polarisation, modifi-
cation d’expression de molécule membranaire. Ainsi, les molécules d’adhésion
cellulaire, la N-cadhérine est exprimée par la cellule EMT alors que l’expression
de la E-cadhérine est réprimée dans son expression. La cellule épithéliale EMT
exprime également de nouveaux récepteurs membranaires dont HGF récepteur,
et le récepteur à l’urokinase. Le récepteur à HGF rend la cellule sensible à la
stimulation par HGF/SF facteur sécrété par les myofibroblastes et macrophages
Interactions entre les cellules tumorales et le microenvironnement tissulaire 105

activés, facteur induisant la migration cellulaire et le récepteur de l’urokinase,


ce dernier récepteur participe également au phénomène de migration cellulaire,
par un mécanisme que nous détaillerons ultérieurement.

Macrophages associés aux tumeurs


Depuis longtemps observés par les anatomo-pathologistes, ils sont l’objet d’un
paradoxe apparent. Théoriquement, les macrophages, éléments du système
immunitaire, devraient être adaptés pour contrôler ou détruire des cellules
anormales de type tumoral. Or, les macrophages associés aux tumeurs sont
corrélés à une évolution tumorale péjorative sur le plan expérimental et cli-
nique. Dans les modèles expérimentaux, plusieurs interactions hétérotypiques
macrophage-tumeur ont pu être démontrées. La cellule tumorale sécrète des
facteurs : PDGF, CSF1et MCP1 (40), qui sont des facteurs attractants des
monocytes circulants, qui deviennent associés et activés en macrophages dans
l’environnement tumoral. Les phénomènes physiologiques mis en jeu pour
la cicatrisation dans le processus de réparation tissulaire sont détournés par
la cellule tumorale dans le phénomène de prolifération et d’invasivité tissu-
laire qui se déroule en plusieurs temps (43, 44).
Les structures épithéliales conservent dans un premier temps leur matrice extra-
cellulaire, présentent une phase d’hyperplasie/prolifération in situ, mais la com-
posante cellulaire épithéliale basale (cellule myoépithéliale) disparaît progressive-
ment, traduisant entre autre la perte de réponse au TGFβ2 (43, 44). La cellule
myoépithéliale est indispensable pour la synthèse et la structuration normale des
matrices extracellulaires différenciées, elle est aussi la composante cellulaire épi-
théliale à partir duquel se fait le renouvellement lent du comportement épithé-
lial. Sur le plan morphologique, la disparition sans apoptose traduit un change-
ment phénotypique cellulaire, la cellule myoépithéliale perd sa différenciation
spécifique et participe au phénomène de transition phénotypique EMT. Cette
phase amorce la dégradation de la matrice extracellulaire permettant des zones
micro-invasives puis invasives de la composante cellulaire tumorale (45-47).

Phénomène inflammatoire associé au processus


d’activation, réparation, cicatrisation
Durant les étapes d’activation des cellules stromales (myofibroblastes, macro-
phage, cellule endothéliale) mais également durant le processus EMT des cel-
106 P.-M. Martin et L’H. Ouafik

lules épithéliales, on met en évidence un changement majeur dans les voies


métaboliques de l’acide arachidonique et linoléique membranaires avec répres-
sion de la voie des lipoxygénases (Lox 1/2) et induction de la voie des cyclo-
oxygénases (Cox 1,2).
La répression des voies lipoxygénases Lox 1/2 entraîne une disparition des
produits métaboliques I5HETE de l’acide arachidonique 13HODE de l’acide
linoléique qui sont associés à la différenciation cellulaire et sensibilité à l’in-
duction de l’apoptose. L’induction de la voie des cyclo-oxygénases (Cox 1,2)
entraîne en cascade l’activation des enzymes peroxydases et prostaglandines
synthétases aboutissant à une surproduction de prostaglandine PGE2. Ce
changement métabolique majeur démontré dans les cancers du sein dès 1980
(48) est observable dans toutes les pathologies. La surproduction de prosta-
glandines PGE2 se traduit par un phénomène global de type inflammatoire
et sur le plan cellulaire par une perte de l’inhibition de contact, prolifération
cellulaire indépendante de l’attachement, répression de l’expression de la
E-cadhérine et stimulation de la prolifération par induction synthèse
βFGF/amphirégulline/EGF/protéases (49, 50). Ce changement métabolique
est observable dans toutes les pathologies dans le comportement stromal
activé, puis épithélial (51). Cependant dans certaines pathologies, tel le cancer
du sein, ce changement métabolique intervient très précocement et de façon
prévalente dans le comportement épithélial (48-52).

Hypoxie, P53, switch angiogénique


La croissance épithéliale « in situ » est limitée à l’hypoxie centrale des foyers
d’hyperplasie lorsque le diamètre est supérieur à 0,4 mm, distance au-delà
de laquelle la diffusion passive à partir des capillaires préexistants de l’oxy-
gène n’est plus efficace. Une fois cette limite atteinte et dépassée, l’hypoxie
entraîne un arrêt de la prolifération avec zone d’apoptose et de nécrose cen-
trale en cas de non-établissement d’une néo-angiogenèse fonctionnelle.
Le groupe de Folkman a développé un modèle d’évolution spontanée de
foyers d’hyperplasie, tumeurs pancréatiques à partir d’îlots langerhansiens de
cellules β (53-54) (modèle Rip tag modèle). Ce modèle est spontanément
évolutif en fonction de l’âge de la souris. En dessous de 5 semaines, les îlots
de Langerhans sont morphologiquement normaux. Entre 5 à 7 semaines,
50 % des îlots deviennent hyperplasiques avec un diamètre de 0,1 à 0,2 mm.
De 7 à 12 semaines, 10 % des îlots hyperplasiques deviennent angiogéniques,
ce que Folkman décrit comme le « switch angiogénique ». Enfin, entre 12
Interactions entre les cellules tumorales et le microenvironnement tissulaire 107

et 14 semaines, 2 % des îlots hyperplasiques et angiogéniques deviennent des


tumeurs invasives.
Ce modèle met en évidence l’importance de la réponse à l’hypoxie avec la
possibilité de tumeurs latentes, d’un diamètre maximum de 0,4 mm, contrô-
lées dans leur prolifération par l’hypoxie en cas de non-réduction de celle-ci
par le développement du processus de néo-angiogenèse.
L’hypoxie cellulaire consécutive à un apport inadéquat en oxygène et nutri-
ments entraîne un taux élevé en dioxyde de carbone, des dérivés métabo-
liques dont une accumulation d’acide lactique qui acidifie le pH cellulaire et
péricellulaire. Cette hypoxie non contrôlée enclenche le processus d’apoptose
p53 dépendant stimulé par TSP1.
En 1996, Kinzler et Vogelstein (55), étudiant les événements moléculaires
intervenant dans la croissance tumorale, démontrent une haute fréquence
d’induction de mutation de P53 dans les zones hypoxiques. Les mutations
de p53 permettent aux cellules de résister à l’arrêt du cycle et à l’induction
de l’apoptose p53 dépendante. Les cellules ayant muté et acquis un avantage
de croissance et de résistance à l’hypoxie deviennent peu à peu prédominantes
dans la tumeur. L’autre alternative à la reprise de la croissance tumorale est
le déclenchement d’un processus de néo-angiogenèse tumorale fonctionnelle
ou « switch angiogénique ».
Ceci est possible par induction d’une interaction entre foyer épithélial
hyperplasique et les cellules du stroma qui sont attirées et activées dans l’en-
vironnement immédiat du foyer épithélial, prolifératif.
1. Les cellules monocytaires/macrophages sont recrutées via la sécrétion
par les cellules épithéliales prolifératives du CSF1 (40, 56). Les macrophages
activés sécrètent, entre autres, les protéases MMP5, MMP9 (57, 58), parti-
cipent à la destruction de la matrice extracellulaire avec libération de facteur
angiogénique séquestré type VEGF (58-60) avec l’activation de la plasmine
par uPA, l’activation en cascade de nombreuses protéases, que nous avons
décrite avec la destruction de la matrice extracellulaire, la libération et acti-
vation de facteurs à potentialité angiogénique tels FGF basique, TGFβ1,
PDGF herégulines dont EGFs, heparin binding EGF, IFNγ.
2. Les fibroblastes activés en myofibroblastes jouent un rôle important éga-
lement en sécrétant MMP5, MMP9 mais également un facteur attractant
pour la cellule endothéliale la chémokine SDF1/CXCL12 (61).
L’étude morphologique microscopique met en évidence ces phénomènes
d’attraction et activation cellulaire dans le stroma péritumoral. En 2005, une
étude intéressante (62) montre l’étroite corrélation entre recrutement et acti-
108 P.-M. Martin et L’H. Ouafik

vation des cellules stromales (dont les macrophages) et le développement de


microvaisseaux péritumoraux.

Néo-angiogenèse/
cellules endothéliales/péricytes
Le troisième processus mettant en jeu des interactions entre la tumeur et son
microenvironnement est la néo-angiogenèse tumorale. Ceci a été mis en évi-
dence par Folkman dès 1970 (3, 4, 63, 64). Une publication de synthèse de
Folkman pointait dès 1990 ce processus comme étant une clef du dévelop-
pement tumoral et une cible thérapeutique majeure (65). Le ciblage théra-
peutique devenait possible par la découverte en 1989 par quatre groupes, ce
de façon indépendante du facteur majeur de la vasculogenèse et angiogenèse
le VEGF (66-70). Deux notions importantes sont à rappeler.

Vasculogenèse
La vasculogenèse recouvre le développement de l’arbre vasculaire dans les
étapes précoces de l’embryogenèse à partir d’îlots (71) cellulaires spécifiques
pluripotents composés de cellules précurseurs du système endothélial et héma-
topoïétique. Ces précurseurs peuvent être identifiés par des antigènes de mem-
brane CD spécifique et communs. Durant toute l’embryogenèse, le déve-
loppement de la vascularisation à partir d’îlots cellulaires précurseurs peut
être observé. Ce phénomène est sous la totale dépendance du VEGF. Ainsi,
dans les modèles « knock-out », l’absence d’expression des gènes VEGF A et
B ou de ces récepteurs VEGFR1/VEGFR2 est létale et ne peut être remplacée
par aucun autre substrat pour le développement princeps de la vascularisa-
tion embryonnaire organisée (72-75).
L’absence de VEGF et de toute expression du récepteur VEGFR2/
flk1/KDR ne permet pas la première étape indispensable avec le développe-
ment des îlots primaires de cellules précurseurs pluripotentes endothé-
liales (74). En revanche, l’absence du second récepteur VEGFR1/flt-1 permet
cette première étape mais non le développement secondaire, à partir de ces
îlots de cellules différenciés, précurseurs endothéliaux, d’une vascularisation
organisée (75).
Interactions entre les cellules tumorales et le microenvironnement tissulaire 109

Le développement, à partir d’îlots de cellules précurseurs, d’une vasculari-


sation tissulaire s’observe durant l’embryogenèse mais jamais dans les tissus
différenciés adultes. Dans l’analyse du développement du processus tumoral,
des arguments de plus en plus nombreux, expérimentaux et cliniques, démon-
trent la reprise possible de ce processus de recrutement de cellules précurseurs
pluripotents d’origine médullaire comme complément ou alternative au déve-
loppement de la néo-angiogenèse tumorale à partir des capillaires préexistants.

Angiogenèse physiologique
L’angiogenèse physiologique, quant à elle, recouvre le développement de nou-
veaux capillaires sanguins à partir des capillaires pré-existants. Ce processus phy-
siologique existe durant l’embryogenèse en complément de la vasculogenèse ou
indépendamment selon les tissus (76) mais c’est par contre le processus de déve-
loppement et renouvellement qui s’observe seul dans l’organisme adulte :
– un marqueur spécifique de l’angiogenèse est l’expression par les cellules
endothéliales des intégrines ανβ3 (77) ;
– la non-expression de ανβ3 (knock-out) bloque tout développement de
l’angiogenèse ;
– chez l’adulte, l’angiogenèse est un processus physiologique qui fait partie
de la réparation tissulaire post-traumatique mais joue également un rôle impor-
tant dans la reproduction. L’angiogenèse physiologique vasculaire fait appel
aux différents isoformes du VEGF A/B, leur récepteur spécifique VEGFR1R2,
mais également à de nombreux facteurs angiogéniques FGFB, PDGF, heré-
gulines, amphiréguline entre autre, et leurs récepteurs cellulaires spécifiques.
L’angiogenèse est contrôlée par des facteurs inhibiteurs physiologiques dont
les premiers ont été mis en évidence par Folkman. La vascularisation capil-
laire stable à partir de laquelle va se développer la néo-angiogenèse est carac-
térisée par des structures capillaires où les cellules endothéliales interagissent
avec les péricytes pour la synthèse des éléments de la matrice extracellulaire
et le maintien d’une structure fonctionnelle. Les cellules endothéliales expri-
ment à la surface de leur membrane externe le récepteur Tie2 récepteur spé-
cifique des angiopoïétines. Le facteur stabilisant, l’angiopoïétine 1, est sécrété
par les cellules endothéliales différenciées et agit en boucle autocrine. La liaison
angiopoïétine 1/Tie2 se traduit par l’expression de molécule d’adhésion cel-
lulaire permettant l’association cellule endothéliale-péricytes, par ailleurs, les
cellules endothéliales, différenciées et stables n’expriment pas le récepteur au
VEGF (78).
110 P.-M. Martin et L’H. Ouafik

Néo-angiogenèse tumorale
Aspect morphologique
Sur le plan morphologique, celle-ci aboutit à une angiogenèse différente de
l’angiogenèse physiologique. Les néo-capillaires tumoraux ont un diamètre
trois fois plus important que ceux observés dans les tissus différenciés. Ils ont
de plus une perméabilité à la fibrine dix fois plus importante que celle
observée dans les capillaires physiologiques. Ces néo-capillaires tumoraux
comportent par ailleurs des espaces intercellulaires fréquents et la participa-
tion des cellules tumorales à cette fraction des parois de pseudo-capillaires
(vasculomimicrie) (23).
La discontinuité des néo-capillaires et la perméabilité accrue se traduisent
sur le plan macroscopique par des dépôts de fibrine péricapillaire et intra-
tumoral. Une organisation chaotique s’observe également au niveau des néo-
lymphatiques tumoraux et péritumoraux, leur développement met en jeu
les VEGF, C et D et le récepteur VEGFR3 exprimé sur les cellules consti-
tutives des capillaires lymphatiques. La structure de ces néocapillaires non
associée à une membrane basale est faiblement efficace car facilement écrasée
par la pression intratumorale élevée qui augmente régulièrement.
L’augmentation de pression intratumorale est consécutive au non-drainage
lymphatique efficace associé à une forte perméabilité des néo-capillaires san-
guins qui, eux, résistent mieux à la pression intra- et péritumorale, du fait
de leur structuration plus complexe avec cellules endothéliales péricytes,
matrice extracellulaire.

Développement dynamique de la néo-angiogenèse


Le développement de la néo-angiogenèse tumorale se fait schématiquement
en trois phases.
– Une phase de déstabilisation et activation des cellules endothéliales quies-
centes stables induite par l’hypoxie tumorale. Les protéases et les facteurs de
croissance libérés par les cellules stromales activées et les cellules tumorales
hypoxiques induisent la sécrétion d’angiopoïétine 2. L’angiopoïétine 2 entre
en compétition avec l’angiopoïétine 1 sur le récepteur Tie2 des cellules endo-
théliales. La liaison angiopoïétine 2/Tie2 a pour conséquence de déstabiliser
les structures capillaires avec perte des interactions fortes cellulaires (cellule
endothéliale/péricytes) et expression des récepteurs VEGF de type R1 par les
cellules endothéliales activées.
Interactions entre les cellules tumorales et le microenvironnement tissulaire 111

– Les phases ultérieures sont les phases de prolifération et migration.


– La troisième phase est la croissance, migration, stabilisation transitoire
des cellules endothéliales déstabilisées. La prolifération des cellules endothé-
liales est secondaire à la stimulation par les facteurs de croissance angiogé-
nique dont le VEGF (si ceux-ci sont absents, les cellules endothéliales acti-
vées déstabilisées entrent en apoptose). Les facteurs de croissance angiogénique
(FCA) sont sécrétés par les cellules tumorales mises en hypoxie du fait de la
croissance de la masse tumorale rapide autonome. Comme nous l’avons vu,
les cellules tumorales sécrètent également des facteurs activant les macrophages
péritumoraux, ceux-ci, en réponse, produisent d’autres facteurs angiogéniques
et attractants pour les cellules endothéliales activées déstabilisées. Enfin, les
protéases et héparinases sécrétées par les cellules tumorales et stromales par-
ticipent à la dégradation des constituants des membranes basales, permettant
la libération et l’activation par d’autres protéases des facteurs de croissance
angiogéniques séquestrés.
La migration cellulaire est un phénomène complexe avec projection de
lamellipodes en expansion frontale de la cellule endothéliale, d’attache-
ment-détachement de la cellule migrante sous stimulation de facteurs
attractants. Les intégrines ανβ3 jouent un rôle important que nous décri-
vons plus loin. Au terme de cette migration, les cellules endothéliales s’as-
socient en néotubule, se stabilisent par interactions avec des cellules pré-
sentant une différenciation en péricyte. L’ensemble cellules
endothéliales/péricytes sécrète les différents constituants de la matrice extra-
cellulaire et permet aux néocapillaires transitoirement stabilisés, d’être fonc-
tionnels.
La néoangiogenèse tumorale est un phénomène dynamique en perpé-
tuel remaniement déstabilisation/stabilisation dans un environnement
riche en protéases. La sécrétion d’inhibiteurs PAI1-TIMP et d’angio-
poïétine 1 permet une stabilisation temporaire des cellules endothéliales
et péricytaires stromales. L’adrénomédulline, peptide amidé dont l’ex-
pression est régulée par l’hypoxie, joue un rôle majeur dans la stabilisa-
tion des complexes cellules endothéliales/péricytes et la fonctionnalité de
la néo-angiogenèse.
La prise en compte de la néo-angiogenèse est sa quantification, ou celle
de facteurs spécifiques intervenant dans son développement (protéases, fac-
teurs angiogéniques…). Ce sont des facteurs pronostiques majeurs pour les
tumeurs invasives non cliniquement métastatiques (79).
112 P.-M. Martin et L’H. Ouafik

Points communs dans la réponse


à l’hypoxie cellulaire post-traumatique
ou hypoxie tissulaire tumorale
Ils recouvrent deux choses : la stabilisation de HIF1α et les protéases acti-
vées par uPA.

HIF1α
HIF1α est un facteur fondamental mis en jeu dans la réponse à l’hypoxie et
régulation de la transcription de gènes nécessaires au développement d’une
néo-angiogenèse, à un apport accru d’oxygène et la mise en route de voies
et processus métaboliques nécessaires à la survie cellulaire dans une phase d’hy-
poxie transitoire (80). HIFα/β est une molécule agissant comme facteur de
transcription après dimérisation et fixation sur l’élément de réponse HRE, il
existe deux isoformes isolées HIF1, HIF2 avec deux sous-unités α et β. HIF
est en fait synthétisé de façon continue par les cellules mais en cas de nor-
moxie cette molécule cytoplasmique est instable car hydroxylée sur les résidus
proline p402 et p564 par la propylhydroxylase (PMD 1.23). HIF hydroxylé
se couple à la protéine de van Hippel Lindau qui joue le rôle de protéine de
transport et d’adressage, de ce fait HIF1α hydroxylé est dégradé dans le pro-
téasome. En cas d’hypoxie, HIF non hydroxylé est stabilisé, après une trans-
location dans le noyau, dimérisation, il s’associe à l’élément de réponse HRE.
Certains facteurs induisent une augmentation de la transcription de base de
HIF, à savoir les facteurs de croissance mettant en jeu des récepteurs mem-
branaires à activité tyrosine kinase. Tels IGFR, HER1, HER2, CCR-abl, les
voies de transmission du signal AKT mTOR, les prostaglandines PGE2, ces
dernières facilitent par ailleurs la translocation des HIF non hydroxylés/sta-
bilisés dans le compartiment nucléaire.
La dimérisation HIFα β et la liaison au HRE induisent la transcription
de plusieurs dizaines de facteurs (80-82). Globalement, HIF1α induit la
transcription :
– de facteurs mis en jeu dans l’angiogenèse tels les facteurs angiogéniques,
(VEGF, ANG1, PDGFβ, adrénomédulline, endothéline 1), et les protéases
uPA, Cat D, MMP2, UPAR PAI1 ;
– de facteurs mis en jeu dans le transport d’oxygène telle l’érythropoïétine
(EPO) ;
Interactions entre les cellules tumorales et le microenvironnement tissulaire 113

– de facteurs permettant la survie dans un contexte de stress


hypoxique telles IGF2/EPO qui inhibent l’apoptose induite par le stress
hypoxique ;
– de facteurs impliqués dans le métabolisme du glucose en condition d’aci-
dose hypoxique, avec entre autre l’induction des enzymes GLUT1 et GLUT3,
la répression de GLUT2 et augmentation des transporteurs du glucose.
De nombreux facteurs mis en jeu dans les processus physiologiques de répa-
ration/cicatrisation et néo-angiogenèse de réparation sont sous dépendance
de HIF et agissent en synergie (80).

Protéases activées par uPA


La néo-angiogenèse et l’invasivité tumorale locale mettent en jeu une coopé-
ration entre tumeur et microenvironnement dans laquelle de multiples pro-
téases jouent un rôle important. Trois classes de protéases prédominent : les
sérines protéases avec l’activateur du plasminogène type urokinase uPA, les
métalloprotéases MMP2, MMP5, MMP9 (collagénases) ou MMP10, MMP7
(stromélysines) et les cathepsines (BDL).
Toutes ces protéases sont en fait sécrétées par les cellules tumorales ou les
cellules de l’environnement tumoral sous forme de proenzyme inactive.
Différents systèmes interagissent dans un but d’activation en cascade de
proenzymes en enzymes actives. Chaque protéase cible des séquences spéci-
fiques présentes dans les macromolécules constitutives des MEC et stroma
fibrillaire (14-18) mais également des macromolécules tels les facteurs de
croissance. Le système d’activation du plasminogène est un système pro-
téolytique complexe capable de produire de grandes quantités de plasmine
(enzymes actives à partir de son précurseur le plasminogène). Le plasmino-
gène est une prosérine protéase de 90 kDa produite par le foie et sécrétée
dans le système vasculaire à très haute concentration (1,5 à 2 mM). Le plas-
minogène peut également être trappé dans les compartiments extravascu-
laires (83, 84). De ce fait, cette proenzyme plasmatique et tissulaire est dis-
ponible de façon importante et ubiquitaire pour une activation par des
systèmes spécifiques. L’activation du plasminogène est catalysée par deux
types d’activateurs différents, les activateurs de type urokinase (uPA) et de
type tissulaire (tPA). Récemment, il a également été montré que le facteur
XIIa était également un activateur physiologique du plasminogène (85).
L’activation du plasminogène par uPA libère la plasmine, protéase relative-
ment polyvalente et peu spécifique. La plasmine peut, directement ou en
114 P.-M. Martin et L’H. Ouafik

cascade à travers sa capacité d’activer des prometalloprotéases, dégrader la


plupart des constituants de la matrice extracellulaire (86-89). De plus, la
plasmine active diverses macromolécules tels que les profacteurs de crois-
sance (à titre d’exemple, le TGFβ) (90-91) qui, comme nous l’avons vu,
modulent les interactions intervenant entre tumeur et environnement (92-
95). Parmi les produits de la protéolyse il a été mis en évidence que la néo-
angiogenèse pouvait être inhibée par un fragment du plasminogène (l’an-
giotensine) (96-97).
De très nombreux arguments suggèrent un rôle majeur de l’activation
du plasminogène par uPA durant l’invasivité tumorale et l’établissement
de la néo-angiogenèse tumorale. Les études par immunohistochimie et
hybridation in situ des modèles expérimentaux ou des tumeurs humaines
ont montré que l’uPA et uPAR et PAI1 sont exprimés dans le comparti-
ment épithélial tumoral mais également dans le compartiment stromal,
dans et autour des foyers tumoraux invasifs associés à une forte angioge-
nèse (98, 99). Plusieurs modèles expérimentaux ont montré un retard à
la croissance, que ce soit des tumeurs primitives ou des métastases, lorsque
l’activité uPA est inhibée (100-103). Enfin, dans un modèle de souris trans-
génique uPA-/-, il a été montré que la transformation cellulaire maligne
et la croissance des tumeurs chimiquement induites étaient fortement
réduites (104).

Rôle de uPA
Le rôle de uPA dans la croissance tumorale et l’invasivité couvre deux aspects
différents :
– l’un, protéolytique, est décrit ci-dessus ;
– l’autre est la migration cellulaire. uPA via sa liaison à son récepteur
membranaire UPAR présent sur les cellules tumorales, et endothéliales
activées, participe à la migration cellulaire. Le récepteur uPAR étant exter-
nalisé à l’extrémité des lamellipodes au pôle cellulaire antérieur, uPA
associé à son récepteur spécifique se lie sans protéolyse à la vitronec-
tine/fibronectine. Cette liaison en association avec les intégrines ανβ3 et
le cytosquelette déclenche un capping postérieur. Au pôle cellulaire pos-
térieur, il y a dissociation du complexe vitronectine uPA/uPAR et inter-
nalisation d’uPAR. Après trafic intracellulaire, une réexternalisation de
uPAR se fait au nouveau pôle antérieur des lamellipodes cellulaires
rendant possible une nouvelle interaction avec la vitronectine et le dépla-
cement cellulaire.
Interactions entre les cellules tumorales et le microenvironnement tissulaire 115

Rôle de PAI1
Le rôle de PAI1 dans le développement tumoral est complexe. Il joue pro-
bablement des rôles différents. Plusieurs voies d’action peuvent être propo-
sées quant au rôle de PAI1 dans la progression tumorale.
1. PAI1 est lié à la néo-angiogenèse. Exprimé dans les capillaires borgnes,
il est de ce fait un marqueur de l’intensité de la pénétration de la néo-vas-
cularisation dans la tumeur.
2. PAI1 joue un rôle dans l’établissement de l’invasivité et la dissémina-
tion des cellules tumorales et endothéliales, en réduisant l’adhésion cellulaire
par une dissociation par compétition d’UPA/UPAR de son interaction avec
la vitronectine, PAI1 ayant une affinité plus grande pour la séquence de vitro-
nectine que UPA.
3. PAI1 protège l’ensemble du stroma tumoral de l’autodégradation secon-
daire à la plasmine activée par l’uPA, ce qui est important dans la réparation
tissulaire, mais outrepasse dans la croissance et l’invasivité tumorale.
4. PAI1Il joue un rôle important dans la stabilisation définitive de la
néovascularisation de la réparation tissulaire. Mais il joue un rôle tempo-
raire dans la stabilisation de la néo-angiogenèse tumorale permettant sa
fonctionnalité transitoire après établissement d’une interaction cellules
endothéliales/péricytes et formation d’une matrice extracellulaire élémen-
taire. Cette stabilisation est temporaire dans un contexte stromal péritu-
moral riche en protéases et modulé par l’hypoxie cellulaire qui entraîne
un phénomène dynamique perpétuel de remodelage de la vascularisation
tumorale.

Cibles du stroma et du système angiogénique


Indispensable à la croissance tumorale, la néo-angiogenèse tumorale est un pro-
cessus dynamique en remodelage constant alternant phase de déstabilisation,
expansion et stabilisation transitoire. Dans ce processus, le VEGF joue un rôle
important dans la phase d’initiation mais peu à peu un nombre de plus en
plus important de facteurs angiogéniques accompagne le développement
tumoral, particulièrement lors des phases d’échappement thérapeutique (60).
Parmi cette mixture angiogénique de plus en plus complexe, un facteur,
l’adrénomédulline (AM) fait l’objet depuis 1998 d’une attention croissante
et de nombreux travaux (110, 111).
116 P.-M. Martin et L’H. Ouafik

Adrénomédulline
Depuis les premières publications (111), plusieurs travaux (112-115) ont
démontré et confirmé le rôle de l’AM dans la croissance tumorale par l’in-
duction d’une néovascularisation fonctionnelle consécutive au recrutement
de toutes les cellules du stroma et leur activation ainsi qu’un recrutement de
précurseurs.
Les modèles murins « knock-out » du gène de l’AM démontrent le rôle
essentiel de l’AM dans la vasculogenèse embryonnaire et la revascularisation
post-ischémique. L’expression de l’AM est stimulée par l’hypoxie (via
HIF1α/HRE) dans les tumeurs solides humaines et joue un rôle dans le recru-
tement et l’activation des différents partenaires cellulaires du stroma mis en
jeu dans les différents processus que nous avons décrits dans le développe-
ment de la tumorigenèse et l’angiogenèse.
Les mécanismes moléculaires identifiés mis en jeu dans les interactions
hétérotypiques entre la tumeur et son micro-environnement ayant pour
conséquence le recrutement et l’activation dans le stroma péritumoral des
fibroblastes-macrophages, la cellule endothéliale et les précurseurs partici-
pant au développement dynamique d’une néo-angiogenèse sont proposés
comme étant les cibles à privilégier dans le développement des « thérapeu-
tiques ciblées » (115, 116).

Remerciements
Les auteurs remercient Véronique Gagna pour sa compétence et pour son
aide efficace dans l’établissement du manuscrit.

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122 P.-M. Martin et L’H. Ouafik

103. Axelrod JH, Reich R, Miskin R (1989) Expression of human recombinant plasminogen
activators enhances invasion and experimental metastasis of H-ras-transformed NIH 3T3
cells. Mol Cell Biol 9: 2133-41
104. Cajot JF, Barnat J, Bergonzelli GE et al. (1990) Plasminogen-activator inhibitor type 1
is a potent natural inhibitor of extracellular matrix degradation by fibrosarcoma and colon
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105. Hollas W, Blasi F, Boyd D (1991) Role of the urokinase receptor in facilitating extra-
cellular matrix invasion by cultured colon cancer. Cancer Res 51: 3690-5
106. Kobayashi H, Ohi H, Sugimura M et al. (1992) Inhibition of in vitro ovarian cancer
cell invasion by modulation of urokinase-type plasminogen activator and cathepsin B.
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107. Wilhelm O, Schmitt M, Hohl S et al. (1995) Antisens inhibiion of urokinase reduces
spread of human ovarian cancer in mice. Clin Exp Metastasis 13: 296-302
108. Holst-Hansen C, Johannessen B, Hoyer-Hansen G et al. (1996) Urokinase-type plas-
minogen activation in three human breast cancer cell lines correlates with their in vitro
invasiveness. Clin Exp Metastasis 14: 297-307
109. Shapiro RL, Duquette JG, Roses DF et al. (1996) Induction of primary cutaneous mela-
nocytic neoplasms in urokinase-type plasminogen activator (upa)-deficient and wild -
type mice - cellular blue nevi invade but do not progress to malignant melanoma in
upa-deficient animals. Cancer Res 56: 3597-604
110. Nikitenko LL, Fox SB, Kehoe S et al.(2006) Adrenomedullin and tumour angiogenesis.
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111. Bruick RK, McKnight SL (2002) Transcription. Oxygen sensing gets a second wind.
Science 295: 807-8
112. Ouafik L, Sauze S, Boudouresque F et al. (2002) Neutralization of adrenomedullin inhi-
bits the growth of human glioblasma. Cell lines in vitro and supresses tumor xenograft
growth in vivo. Am J Pathol 160: 1279-92
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Endothelial Cells in the multistep process of angiogenesis: involvement of CRLR/RAMP2
and CRLR/RAMP3 receptors. Int J Cancer 108: 797-804
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Autocrine/Paracrine Factor Induced by Androgen Withdrawal, Stimulates
« Neuroendocrine Phenotype » in LNCaP Prostate Tumor Cells. Oncogene (in press)
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116. Cairns R, Papandreou I, Denko N (2006) Overcoming physiologic barriers to cancer treat-
ment by molecularly targeting the tumor microenvironment. Mol Cancer Res 4: 61-70
Interactions entre les cellules tumorales et le microenvironnement tissulaire 123

Annexe. Abréviations communes usitées dans ce chapitre.

AM Adrenomedullin
CSF1 Colony Stimulating Factor 1
ECM Extra Cellular Matrix
EGF Epidermal Growth Factor (HER1 = Hereguline 1)
EGFR Epidermal Growth Factor (HER1) Receptor
EMT Epithelial Mesenchyme Transition
FGF Fibroblast Growth Factor (Type 1-2)
HGF/SF Hepatocytes Growth Factor/Scattering Factor
HIF1/2α Hypoxia Induced Factor α (Type 1-2 α β)
HRE Hypoxia Responsive Element
IGF Insuline « like » Growth Factor (type 1-2)
IGFBP Insuline Growth Factor Binding Protein
MCP1 Monocytes Chemo attractive Proteins 1
MEC Matrice extracellulaire
MMP Metalloproteases
PAI Plasminogen Inhibitor (type 1)
PDGF Plaquette Derived Growth Factor
TAM Tumor Associated Macrophage
TGFα Tumor Growth Factor Type α
TGFβ1 Tumor Growth Factor (type 1-2)
TP/PDECGF Thymidine Phosphatase/Plaquette Derived Endothelium
Cell Growth Factors.
UPA Urokinase Plasminogen Activator
UPAR Urokinase Plasminogen Activator Receptor
VEGF Vascular Endothelium Growth Factor (4 types : A, B, C, D)
VEGFR Vascular Endothelium Growth Factor Receptor (3 types :
R1, R2, R3)

Déclaration de conflits d’intérêts


Auteur Aucune Participation Contrat consultant, Activité donnant Autres liens Sans réponse
situation financière interventions lieu à versement Sans
d’intérêt dans le capital ponctuelles, au budget rémunération
particulière d’une entreprise expertises, d’une structure
conférences,
formation
Pierre-Marie
X
Martin
Abstract n° 15

Évaluation des facteurs pronostiques


déterminants pour la stratégie
thérapeutique des patientes
métastatiques après cancer du sein.
Évaluation de la prise en charge
de 1 096 patientes traitées entre 1980 et 2005
au centre Antoine Lacassagne-Nice

R. Largillier, E. Chamorey, J. Doyen, A. Courdi, F. Ettore, C. Maestro,


I. Raoust, M. Lallement, M. Namer et J.M. Ferrero

Introduction : Depuis 25 ans, la prise en charge des cancers du sein en situa-


tion adjuvante et métastatique s’est modifiée de manière importante avec l’ap-
parition de nouvelles thérapeutiques en hormonothérapie, en chimiothérapie
et en thérapeutique ciblée. L’objectif de cette étude est d’évaluer les facteurs
pronostiques classiques influençant la décision thérapeutique et la survie en
situation métastatique. D’autre part, cette étude épidémiologique a pour but
d’évaluer l’évolution de la survie des patientes liées aux modifications théra-
peutiques mises en place depuis 25 ans.
Patientes et méthodes : Il s’agit d’une étude rétrospective à partir des analyses
de bases de données du centre Antoine Lacassagne. 4 600 patientes ont été
opérées avec un traitement locorégional standard entre 1980 et 2005. Elles ont
toutes reçu un traitement adjuvant standard au moment du diagnostic initial.
Parmi ces patientes, 1 096 patientes ont évolué sur un mode métastatique. Ces
patientes métastatiques ont constitué notre cohorte d’étude. Les caractéristiques
initiales des tumeurs des thérapeutiques adjuvantes et le devenir de ces patientes
ont été étudiés pour la survie spécifique en analyse univariée par le test de
LogRank et en analyse multivariée en utilisant un modèle de Cox.
128 R. Largillier, E. Chamorey, J. Doyen et al.

Résultats : Les variables pronostiques de la survie en situation métastatique


significative sur le plan statistique sont l’atteinte ganglionnaire axillaire initiale
(p < 10–6), les récepteurs hormonaux (p < 10–6), le type de localisation tumo-
rale (p < 10-6), le traitement adjuvant postopératoire (p < 10–6), le délai de l’ap-
parition de la métastase (p < 10–6), le grade SBR (p = 0,000051), la taille tumo-
rale (p = 0,000970), l’âge au diagnostic de la métastase (p = 0,001008) et la
période de la prise en charge thérapeutique en situation métastatique
(p = 0,003547), le test HER2 n’a pas été utilisé dans notre étude par absence
de données avant les années 2000. En analyse multivariée, les variables pro-
nostiques significatives de la survie en situation métastatique sont le type de
localisation tumorale métastatique (p < 0,008), les récepteurs hormonaux
(p = 0,000100) et la notion de traitement adjuvant antérieur (p < 0,01) et l’âge
(p = 0,000055). La notion de délai d’apparition des métastases après traite-
ment initial n’apparaît pas comme le facteur pronostique indépendant.
L’évaluation de la survie des patientes métastatiques prise en charge entre 1980-
2005 met en évidence une amélioration globale de la médiane de survie des
patientes en fonction du moment de leur prise en charge (80-85, 18 mois ;
85-90, 23 mois ; 90-95, 30 mois ; 95-00, 28 mois ; 00-05, 32 mois unique-
ment pour les patientes récepteurs hormonaux positifs). La prise en charge des
patientes aux récepteurs hormonaux négatifs ne s’est pas améliorée en 25 ans
avec des médianes de survie globale stable à 10 mois entre 1980-2005.
Conclusion : Les facteurs pronostiques significatifs de la survie spécifique
en situation métastatique d’un cancer du sein sont le type de localisation méta-
statique, la notion de positivité des récepteurs hormonaux, la notion de trai-
tement adjuvant antérieur et l’âge au diagnostic des métastases. Le délai d’ap-
parition des métastases par rapport au traitement initial n’est pas significatif
en analyse multivariée. Nous avons mis en évidence une amélioration signi-
ficative de la prise en charge des patientes pour la survie globale entre 1980-
2005, uniquement pour les patientes aux récepteurs hormonaux positifs.

Déclaration de conflits d’intérêts


Auteur Aucune Participation Contrat consultant, Activité donnant Autres liens Sans réponse
situation financière interventions lieu à versement Sans
d’intérêt dans le capital ponctuelles, au budget rémunération
particulière d’une entreprise expertises, d’une structure
conférences,
formation
Rémy
X X
Largillier
Évolution de l’histoire naturelle
et du pronostic des métastases
des cancers du sein sur quatre décennies
Étude de 4 110 cancers du sein métastasés
T. Delozier, O. Switsers, J.M. Ollivier, C. Lévy, A. Rivière, D. Allouache,
C. Delcambre, P. Berthet et K. Gunzer

Introduction
Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez la femme, dans les pays
occidentaux. Il a fait l’objet d’une attention particulière pour en diminuer la
morbidité et la mortalité.
Le dépistage organisé par mammographie a été institué puis généralisé à
toute la France. Les traitements locaux ont évolué vers la conservation du sein.
Les traitements adjuvants, hormonothérapie et chimiothérapie, ont fait leur
apparition dans la fin des années 70. Ils ont apporté une diminution signifi-
cative des rechutes métastatiques. Les traitements adjuvants les plus récents
ont encore accru le bénéfice (inhibiteurs de l’aromatase en hormonothérapie,
anthracyclines puis taxanes en chimiothérapie). Depuis peu, les thérapeutiques
ciblées font partie de notre arsenal thérapeutique. Malgré tous ces progrès,
30 % des patientes présentent encore une évolution métastatique.
La prise en charge de la phase métastatique a, elle aussi, évolué. L’arsenal
thérapeutique s’est accru dans cette phase de la maladie, de nouvelles chi-
miothérapies et hormonothérapies sont disponibles et les thérapeutiques ciblées
y ont également fait leur apparition. D’autre part, les patientes prises en charge
pour métastases ont de plus en plus souvent reçu un traitement adjuvant.
Nous avons tenté d’évaluer l’évolution de l’histoire naturelle des métastases
au cours des quatre dernières décennies, en tenant compte en particulier des
modalités de la prise en charge au moment de la tumeur primitive, l’évolu-
tion de la prise en charge des métastases et le pronostic des cancers du sein
métastatiques.
132 T. Delozier, O. Switsers, J.M. Ollivier et al.

Matériel et méthode
Nous avons revu, dans une population homogène de cancers traités dans
un seul centre, les modes de présentation des métastases, les traitements anté-
rieurs, les traitements appliqués en première ligne et la survie des patientes.
Depuis 1973, les données cliniques de toutes les femmes prises en charge
au centre François Baclesse pour un cancer du sein sont enregistrées dans
un fichier prospectif. Nous avons extrait du fichier les patientes qui avaient
présenté une évolution métastatique entre 1973 et septembre 2003. Les
4 110 patientes ont été regroupées en quatre cohortes en fonction de la date
d’apparition de la métastase : 70 pour les métastases apparues entre 1973
et 1979 (n = 1 034), 80 pour les métastases apparues entre 1980 et 1989
(n = 1 596), 90 pour les métastases apparues entre 1990 et 1999
(n = 1 315), 2000 pour les métastases apparues entre 2000 et 2003 (n = 178).
Pour chaque patiente, nous avons revu les données de la maladie initiale,
du traitement initial (chirurgie notion d’hormonothérapie ou de chimio-
thérapie adjuvante), les localisations des métastases ainsi que le traitement
appliqué en première ligne. Toutes les métastases qui touchaient plusieurs
organes ont été classées en métastases multiples. Les probabilités de survie
ont été calculées selon la méthode Kaplan et Meyer et les comparaisons effec-
tuées par un test du Log-Rank. Les comparaisons de pourcentages ont été
effectuées par un test du khi2.

Résultats
Les données de la tumeur initiale sont détaillées dans le tableau I. Il y a
peu de variation de l’âge selon les décennies des métastases. Les tumeurs
T1 sont en augmentation alors les T4 sont en diminution (p < 0,001).
Les tumeurs lobulaires sont en augmentation, elles représentent mainte-
nant 15 % des cancers métastasés. Les tumeurs SBR3 sont les plus fré-
quentes parmi les cancers métastasés, les tumeurs de grade 1 sont les moins
nombreuses. Les deux tiers des cancers métastasés sont hormono-sensibles
(RE+ ou RP+), leur fréquence a augmenté depuis les années 90. Les trois
quarts des cancers métastasés présentaient initialement un envahissement
ganglionnaire axillaire. Ce taux est stable au cours des décennies. Les trai-
tements initiaux reçus varient dans le temps avec une augmentation impor-
tante des traitements adjuvants, chimiothérapie et hormonothérapie.
Évolution de l’histoire naturelle et du pronostic des métastases… 133

Décennies des métastases


Années Années Années Années
70-79 80-89 90-99 2000 et +
Âge au traitement initial
Âge moyen 58,4 57,7 57,3 59,8 p = 0,02
Tumeur primitive
T1 (%) 9,0 12,9 17,4 20,1
T2 (%) 31,4 38,7 38,9 38,1
T3 (%) 22,1 17,8 15,3 16,9
T4 (%) 37,6 30,6 28,4 20,6 p < 0,001
Type histologique
Canalaire 89,1 87,7 82,1 74,4
Lobulaire 3,5 6,4 10,2 14,9
Mixte 2,0 2,7 5,3 7,5
Autre type 5,5 3,2 2,4 3,2 p < 0,001
Grade histologique
Grade SBR1 (%) 6,8 10,5 7,5 5,0
Grade SBR2 (%) 56,8 54,8 48,4 45,9
Grade SBR3 (%) 36,4 34,7 44,1 49,1 p < 0,001
Récepteurs hormonaux
RE+ ou RP+ (%) 34,1 55,6 68,8 67,0 p < 0,001
Envahissement ganglionnaire
N+ (%) 78,8 716 72,9 73,9 p = 0,09
Traitements initiaux
Chirurgie (%) 79,1 83,5 87,6 76,9 p < 0,001
Radiothérapie (%) 71,8 66,6 71,0 61,6 p = 0,001
Hormonothérapie (%) 37,4 39,4 58,8 63,2 p < 0,001
Chimiothérapie (%) 13,4 25,2 35,2 42,5 p < 0,001

Tableau I – Caractéristiques des tumeurs initiales.

L’histoire naturelle des métastases est détaillée dans le tableau II. L’âge au
moment de la découverte des métastases est stable. Le taux de métastases
d’emblée est plus élevé dans la dernière décennie, il peut s’agir d’un biais de
recrutement. Au fil des ans, les rechutes dans la première année de surveillance
diminuent. Il peut s’agir d’un bénéfice du traitement adjuvant qui retarde
certaines évolutions. La localisation des métastases montre une augmentation
des métastases multiples, ce qui peut s’expliquer par les progrès de l’imagerie.
La répartition métastases osseuses et viscérales est relativement stable.
L’augmentation isolée du Ca15-3 se retrouve en majorité dans les années
134 T. Delozier, O. Switsers, J.M. Ollivier et al.

Décennies des métastases


Années Années Années Années
70-79 80-89 90-99 2000 et +
Âge au moment des métastases
Âge moyen 60,7 61,0 61,4 62,0 p = 0,36
Délai d’apparition
Concomitante 17,5 16,0 15,6 26,8
< 12 mois 23,6 14,2 12,6 10,9
> 12 mois 58,8 69,8 71,8 62,3 p < 0,001
Localisation des métastases
Ganglions, tissus mous 7,6 9,7 7,3 3,9
Os 34,4 34,1 29,7 29,6
Viscères 28,0 26,4 24,4 20,6
Cerveau 3,1 2,4 3,2 2,9
Ca 15-3 isolé 0 0,6 4,4 0,3
Métastases multiples 26,9 26,9 30,9 42,8 p < 0,001

Tableau II – Histoire naturelle des métastases selon les décennies.

1990, lorsque le Ca 15-3 était surveillé régulièrement. Il ne se retrouve plus


dans les années 2000, faute de recherche systématique.
La prise en charge médicale des métastases et l’évolution (tableau III)
ont été étudiées chez les femmes de moins de 70 ans au moment de la méta-
stase. La prise en charge a évolué au cours des décennies avec moins d’hor-
monothérapie seule et plus de chimiothérapie. L’hormonothérapie seule ne
concerne que 29,9 % des femmes dans les années 2000 contre 54 % dans
les années 1980. Aux même dates, la chimiothérapie, seule ou en associa-
tion, est proposée à 61,7 % des femmes contre 37,7. Sur l’ensemble de la
population, la probabilité de survie s’est améliorée dans la décennie 80 avec
peu de changement dans la décennie suivante. La probabilité de survie la
plus importante (fig. 1) est retrouvée chez les femmes traitées récemment.
Les médianes de survie sont respectivement de 12, 18, 18 et 23 mois
(p < 0,0001). Chez les femmes qui n’ont pas reçu de chimiothérapie adju-
vante (fig. 2), l’amélioration de la survie dans le groupe 2000 paraît plus
évidente. Les médianes de survies sont respectivement de 13, 21, 20 et > 43
mois. L’augmentation de la survie ne se retrouve pas pour toutes le locali-
sations, en particulier le pronostic des métastases cérébrales reste toujours
aussi péjoratif. En analyse multivariée sur l’ensemble de la population, la
décennie de prise en charge reste un facteur pronostique (tableau IV).
Évolution de l’histoire naturelle et du pronostic des métastases… 135

Décennies des métastases


Années Années Années Années
70-79 80-89 90-99 2000 et +
Prise en charge
Soins de confort 9,4 8,1 6,0 8,5
Hormonothérapie 49,3 54,2 50,2 29,9
Chimiothérapie 13,5 23,3 28,2 32,8
Hormono. + chimio. 27,9 14,4 15,7 28,9 p < 0,001
Médianes de survie (mois)
Globale 12 18 18 23 p < 0,0001
Soins de confort 6 5 6 1 p = 0,12
Hormonothérapie 12 25 27 > 31 p < 0,0001
Chimiothérapie 9 11 10 10 p = 0,88
Hormono + chimio 14 18 22 31 p = 0,004
Médiane de survie en fonction de la chimiothérapie adjuvante
Chimiothérapie adjuvante 11 12 16 16 p = 0,03
Pas de chimiothérapie 12 22 20 > 43 p < 0,0001
adjuvante
Médiane de survie en fonction de la localisation métastatique
Ganglions, tissus mous 16 19 22 - 0,22
Os 15 26 28 > 41 0,0001
Viscères 9 15 14 14 0,32
Cerveau 4 4 10 3 0,03
Ca 15-3 isolé - 103 51 - 0,23
Métastases multiples 8 15 12 20 0,009

Tableau III – Prise en charge et pronostic des métastases selon les décennies chez les femmes
de moins de 70 ans.

Facteur pronostique p
Grade SBR p < 0,001
Récepteurs hormonaux (RE ou RP) p < 0,001
Décennie de prise en charge p < 0,001
Réponse au traitement de première ligne p < 0,001
Localisation de la métastase p = 0,010
Chimiothérapie adjuvante p = 0,043
Âge (tranches de 10 ans) p = 0,059
Délai d’apparition p = 0,077
Envahissement ganglionnaire initial p = 0,095
Tableau IV – Facteurs pronostiques de survie en analyse multivariée.
136 T. Delozier, O. Switsers, J.M. Ollivier et al.

Survie cumulée

Survie après métastase


Fig. 1 – Probabilité de survie des cancers du sein métastasés selon la décennie de leur appa-
rition.
Survie cumulée

Survie après métastase

Fig. 2 – Probabilité de survie des cancers du sein métastasés naïfs de chimiothérapie adju-
vante.
Évolution de l’histoire naturelle et du pronostic des métastases… 137

Conclusions
L’histoire naturelle des cancers du sein métastatique a peu évolué durant les
quatre dernières décennies. Les localisations métastatiques les plus fréquentes
restent le squelette, le foie et le poumon. Si les progrès sont incontestables
dans les cancers du sein localisés, au moment de la rechute métastatique,
malgré l’augmentation de notre arsenal thérapeutique, les progrès sont signi-
ficatifs mais modestes. L’apparition du tamoxifène et des anthracyclines peut
expliquer les progrès depuis les années 1970. Ces progrès ont été vite gommés
par l’utilisation de ces molécules dans le traitement adjuvant, ne laissant au
stade métastatique que des patientes déjà résistantes à ces traitements. Au stade
métastatique, l’effet des nouvelles chimiothérapies se manifeste essentiellement
chez les patientes non traitées en adjuvant.

Déclaration de conflits d’intérêts


Auteur Aucune Participation Contrat consultant, Activité donnant Autres liens Sans réponse
situation financière interventions lieu à versement Sans
d’intérêt dans le capital ponctuelles, au budget rémunération
particulière d’une entreprise expertises, d’une structure
conférences,
formation
Thierry
X
Delozier
Mécanismes de résistance
à la chimiothérapie
M. Campone, E. Bourbouloux, D. Berton-Rigaud, A. Le Pourhiet,
S. Sadot, T. Chatellier et J.-S. Frenel

Le développement de mécanisme de résistance par la tumeur est un obstacle


majeur de l’efficacité à la chimiothérapie. Ces mécanismes sont complexes et
multifactoriels. Ils sont le reflet du polymorphisme de la tumeur (instabilité
génomique et mutations).
On distingue des mécanismes de résistance primaire (intrinsèque) présents
au diagnostic et des mécanismes de résistance secondaire (acquis) présents lors
de la rechute après exposition à la chimiothérapie.
Nous allons définir, à travers cet article, les mécanismes impliqués dans la
chimiorésistance et nous aborderons les moyens thérapeutiques pour les
contourner. Une définition de la chimiorésistance pourrait être la suivante. Il

Métabolisme

Influx Cible

Activation

ADN

EFFLUX
Stockage

Apoptose

ADN

Fig. 1. – Schéma général des mécanismes de chimiorésistance.


140 M. Campone, E. Bourbouloux, D. Berton-Rigaud et al.

s’agit d’une exposition inadéquate de la drogue au niveau de sa cible ou/et


altération moléculaire de la cible (fig. 1).

Exposition inadéquate de la drogue


au niveau de sa cible
La délivrance de la dose optimale d’un agent donné au sein du tissu tumoral
dépend des caractéristiques du microenvironnement tumoral (désorganisation
du réseau vasculaire, modification des pressions interstitielles, hypoxie) et les
paramètres de pharmacocinétiques/pharmacodynamie (absorption, distribu-
tion, élimination).

Paramètres de pharmacocinétique/pharmacodynamie
des agents
Par définition, un agent cytotoxique est délivré à sa dose recommandée, selon
un schéma d’administration (orale, IV, hebdomadaire, tout les 3 semaines)
déterminé lors des études de phase I. Les paramètres de pharmacocinétique
et de pharmacodynamie de la drogue sont pris en compte pour établir cette
dose recommandée. Ils regroupent les données d’absorption, de distribution,
du métabolisme et d’élimination de la drogue (1).
Ainsi, toute modification de l’un de ces paramètres aboutira à une concen-
tration inadéquate de l’agent au niveau de sa cible.

Absorption
Si nous prenons le cas d’un agent cytotoxique oral, l’absorption orale de cet
agent sera fonction des caractéristiques physicochimiques de la molécule
(agent hydrosoluble ou pas, mécanismes actif ou passif de l’absorption). La
biodisponibilité de cet agent peut ainsi varier en fonction de facteurs ali-
mentaires, d’association médicamenteuse et de l’effet premier passage (tube
digestif, hépatique).

Distribution
Après avoir pénétré dans l’organisme, tout médicament est transporté soit
sous sa forme libre (forme active), soit lié aux protéines (forme inactive).
Mécanismes de résistance à la chimiothérapie 141

Un agent présent en majorité sous forme liée aux protéines aura une concen-
tration au niveau de sa cible diminuée. Le volume de distribution peut être
influencé par l’état physiopathologique du patient (obésité, ascite…), ou par
des phénomènes de compétition entre médicaments sur un même site de
fixation.

Métabolisme/élimination
Très souvent, les agents cytotoxiques subissent des phénomènes métaboliques
dont la finalité est d’augmenter leur élimination (détoxification). On consi-
dère qu’il existe deux grands groupes de réactions métaboliques : les réac-
tions d’oxydoréduction (groupe I) et les réactions de conjugaison (groupe II).
Les différents métabolites, ainsi produits, peuvent être plus ou moins actifs
ou même constituer la forme active du médicament (2).
Réactions de groupe I
Ces réactions métaboliques impliquent la famille des cytochromes P450 (par-
ticulièrement les sous-familles : CYP1, CYP2 et CYP3) ainsi que la dihy-
dropyrimidine déshydrogénase (DPD). Nous pouvons citer l’exemple du
docétaxel et du 5-FU.
Le docétaxel est détoxifié par le cytochrome CYP3A4 (3). Myoshi
démontre qu’il existe une corrélation entre l’expression intratumorale du
CYP3 et une résistance au docétaxel (4).
Des données précliniques et clinique semblent démontrer qu’une surex-
pression de la DPD confère une résistance au 5FU (5-9).
Réactions de groupe II
Il s’agit de réactions de conjugaisons des produits des réactions du groupe I
en vue de leur élimination. Elles regroupent des réactions de glucuroconju-
gaison (système glucuronide : UGT), glutathion transférase (GST), aldhé-
hyde déshydrogénase (ALDH 1 et 2) et NAD (P) H quinone réductase.
– Détoxification par le système glucuronide : Le CPT 11 est une pro-
drogue qui est activée par une enzyme, la carboxylestérase en SN38. Ce méta-
bolite actif est inactivé après glucuroconjuguaison par l’enzyme l’UGT1 (10).
Des modèles précliniques démontrent qu’une surexpression de UGT1
confère une résistance au SN38 (11). Cette résistance est levée en inhibant
l’activité UGT1 (12).
– Détoxification par le système aldhéhyde déshydrogénase : Le cyclo-
phosphamide est détoxifié par le système ALDH. Une étude clinique a
142 M. Campone, E. Bourbouloux, D. Berton-Rigaud et al.

démontré qu’il existait une corrélation entre une résistance au cyclophos-


phamide et un niveau d’expression élevé du ALDH 1A1 (13).
– Détoxification par le système gluthation-S- transférase (GST) : Les réac-
tions GST sont impliquées dans la détoxification des sels de platine, des
anthracyclines, de la cytarabine et du cyclophosphamide. Une étude incluant
245 patients présentant un cancer du sein traité par un régime comprenant
du cyclophosmamide a étudié le polymorphisme de l’expression de la GST.
Les auteurs démontrent que le polymorphisme GST B*B* est corrélé à
une meilleure survie que le polymorphisme GST A*A* (sauvage) ou
GSTA*B* avec respectivement une survie à 5 ans de 86 vs 66 % (14).

Diminution de la diffusion de la drogue


au sein de la tumeur
Sanctuaire
Les sanctuaires sont définis comme des régions protégées, où la chimiothé-
rapie ne peut diffuser. Le cerveau est un sanctuaire protégé des agressions
extérieures par la barrière hémato-méningée.

Désorganisation du réseau vasculaire


Le réseau péritumoral se caractérise entre autres par une désorganisation archi-
tecturale du réseau vasculaire, responsable d’une augmentation de la pression
interstitielle. Il existe un gradient de prolifération cellulaire inverse du gradient
d’oxygénation de la tumeur. Les zones tumorales à distance du réseau vascu-
laire ont des taux de prolifération moins important et les cellules qui les com-
posent ont une capacité de survie en milieu acide et hypoxique. La résultante
étant une non-accessibilité des agents dans ces zones peu vascularisées (15).

Altération de cible au sein de la cellule


Au sein du tissu tumoral, l’agent cytotoxique doit traverser la membrane cyto-
plasmique de la cellule tumorale. Cette diffusion est soit passive, soit active par
l’intermédiaire d’un transporteur (influx). Puis il doit rester au sein du cyto-
plasme sans en être expulsé (efflux). Sa cible atteinte, la drogue va engendrer
des dommages sur l’ADN tumoral irréversibles. Dommages qui induiront l’en-
Mécanismes de résistance à la chimiothérapie 143

clenchement du programme apoptotique de la cellule. Les mécanismes de résis-


tance résultants seront liés à l’influx/efflux, altération de la cible, système de
réparation de ADN, apoptose/cycle cellulaire et les signaux de survie cellulaire.

Influx/efflux
La diffusion à travers de la membrane cytoplasmique peut être passive (agent
liposoluble) mais aussi active (agent hydrosoluble). Cet influx de drogue est
réalisé par l’intermédiaire de canaux ou de transporteurs transmembranaire.
Le méthotrexate, inhibiteur de la voie des folates, traverse la membrane cyto-
plasmique via son transporteur dénommé RCF (reduced folate carrier) (16).
Des données précliniques et cliniques ont démontré qu’une inactivation du
RCF par mutation (génotype 80 GG) ou par répression du site promoteur
induit une résistance au méthotrexate et autres agents antifolates (17-19).
Cependant, toutes les cellules ont mis en place un système de transporteurs
ou des canaux ioniques qui vont favoriser l’expulsion dans le milieu extérieur
des drogues. On parle de mécanisme d’efflux (20).
Ces transporteurs appartiennent à la famille des protéines « ABC-cassette »
comprenant les protéines P-gp, MRP, LRP, BCRP (tableau I). Des données
Dénomination commune Gène
ABCA2 ABCA2
Pgp/MDR1 ABCB1
MDR2/MDR3 ABCB4
ABCB5
BSEP/SPGP ABCB11
MRP1 ABCC1
MRP2/cMOAT ABCC2
MRP3 ABCC3
MRP4 ABCC4
MRP5 ABCC5
MRP6 ABCC6
MRP7 ABCC10
MRP8 ABCC11
MRP9 ABCC12
BCRP ABCG2
Tableau I – Les protéines de la famille des ABC cassettes.
144 M. Campone, E. Bourbouloux, D. Berton-Rigaud et al.

précliniques et cliniques semblent démontrer que les membres de cette famille


sont impliqués dans les mécanismes de résistance soit primaire, soit secon-
daire aux agents cytotoxiques (tableau II) (21-23).

Vincas alcaloïdes • Vincristine


• Vinblastine
• Vinorelbine
Anthracyclines • Doxorubicine
• Daunorubicine
• Idarubicine
Épipodophyllotoxines • Étoposide
• Téniposide
Taxanes • Paclitaxel
• Docétaxel
Autres • Dactinomycine
• Mithramycine
• Mitomycine
Tableau II – Drogue induisant un phénotype MDR.

Inactivation de la drogue
Toute altération du niveau d’expression de la cible thérapeutique aura une
conséquence directe sur l’activité d’un agent thérapeutique. Pour illustrer nos
propos, nous prendrons l’exemple du 5-FU, des anthracyclines et des taxanes.
La cible thérapeutique du 5-FU est la thymidylate synthase (TS). Il est
démontré qu’un faible niveau d’expression (en immunohistochimie/ou en RT-
PCR) de la TS est prédictif de la réponse au 5-FU (24, 25). Une étude portant
sur le polymorphisme du site promoteur de la TS (TSER3/TSER3 vs
TSRE2/TSER2-TSER2/TSER3) a établi une parfaite corrélation entre poly-
morphisme d’expression de la TS et réponse au 5FU (favorable pour le poly-
morphisme TSER3/TSER3) (26). Une surexpression de la TS semble aussi
prédictive de résistance aux antifolates (Tomudex®, MTA) sur des données
précliniques (27).
Mécanismes de résistance à la chimiothérapie 145

La cible thérapeutique des anthracyclines est la topo-isomérase II. Il est


décrit des mutation/amplification de la topo-isomérase II prédictives de la
réponse aux anthracyclines (28).
Les taxanes sont des agents cytotoxiques qui inhibent la dépolymérisation
des microtubules lors de la mitose. Ces microtubulines sont constituées de
sous-unités α et β de tubuline (29).
Il a été décrit des résistances au paclitaxel liées soit à des mutations des
sous-unités α de la tubuline (30-33), soit à une surexpression de la protéine
Tau (34).

Complexe de réparation de l’ADN

L’interaction entre l’agent cytotoxique et sa cible va aboutir à des altérations


de l’ADN.
En théorie la cellule possède tout un équipement enzymatique qui va lui
permettre de réparer ces altérations.
Les voies impliquées dans les mécanismes de réparation comportent entre
autres la voie NER (nucleotide excission repair) et MMR (DNA mismatch
repair).
Parmi les protéines impliquées dans la voie NER, les protéines ERCC1
(excission repair cross-complementig protein) et XPA (Xeroderma pigmentasum
group A) sont impliquées dans les mécanismes de réparation des lésions
de l’ADN induites par les sels de platine. Les résultats des données pré-
cliniques et cliniques semblent démontrer qu’un déficit de la voie NER
(ERCC1) serait prédictif de réponse aux sels de platine (35-42). Il suffit
de restaurer cette voie pour induire une résistance aux sels de platine (43).
La voie MMR, et notamment les protéines hMLH1 et hMSH2, sont
impliquées dans les mécanismes de réparation de l’ADN après exposition
aux sels de platine, et à des inhibiteurs des topo-isomérases II, comme les
anthracyclines. Les données de modèles précliniques démontrent qu’une
perte d’expression de hMLH1 et hMSH2 induit une résistance aux anthra-
cyclines et aux sels de platine (44-46). Il semblerait que cette perte d’ex-
pression soit liée à un mécanisme de méthylation du gène sur son site pro-
moteur (47).
146 M. Campone, E. Bourbouloux, D. Berton-Rigaud et al.

Cycle cellulaire/apoptose/signaux de survie


Cycle cellulaire
Une fois la cible neutralisée et les altérations sur l’ADN produites, la cellule
peut soit réparer les anomalies, soit, si cela n’est pas possible, enclencher son
programme de mort cellulaire (apoptose).
La protéine p53 joue un rôle clef dans la régulation du cycle cellulaire et
de la mort cellulaire (48, 49). Le gène p53 est muté dans environ 50 % des
cas. L’expression de la p53 est sous la dépendance d’un certain nombre de
kinases liées aux dommages de l’ADN : ATM (ataxia-telangiectasia-mutated),
ATR (ATM and Rad-3 related), DNA-PK (DNA-dependant protein kinase). La
kinase MDM2 va favoriser la dégradation par le protéosome de la p53 (50).
Le facteur de transcription p53 va induire l’expression de protéines impli-
quées dans l’arrêt du cycle cellulaire (p21 WAF-1/CIP1, GADD45) et dans
l’exécution du programme apoptotique.
Les modèles in vitro semblent démontrer que les mutations de p53 indui-
sent une résistance à un certain nombre d’agents dont les anthracyclines, les
sels de platine, et le 5-FU (51-62).

Apoptose
L’apoptose, ou mort cellulaire programmée, se déroule en trois étapes. Une
phase d’induction, d’engagement et d’exécution. Elle est régulée par des
signaux extracellulaires et intracellulaires qui sont amplifiés par des seconds
messagers aboutissant à son exécution par les caspases. Il existe une voie intrin-
sèque (contrôle), médiée par les membres des protéines de la famille Bcl2 et
une voie extrinsèque (activation) médiée par les récepteurs de la famille
TNF (63).
Les protéines de la famille Bcl-2 possèdent des homologies et se répartis-
sent en membres pro-apoptotiques (Bax, Bak, Bok) ou anti-apoptotiques
(Bcl-2, Bcl-Xl, Bcl-w, Mcl-1, A1) et des protéines dénommées « BH3 only »
pro-apoptotique (Bik, Bad, Bim, Bmf, Hrk, Noxa, Puma). Les protéines pro-
apoptiques vont permettre la libération au niveau de la mitochondrie, du cyto-
chrome C, qui va constituer un complexe (apoptosome) avec la protéine Apaf-
1/caspase 9 pour activer la voie terminale des caspases. La voie extrinsèque
est médiée par la famille des récepteurs transmembranaires du TNF : Fas,
DR4 ou TRAIL-R1, DR5 ou TRAIL-R2. La fixation du ligand à son récep-
teur va induire l’activation de la caspase 8 qui va cliver la protéine Bid acti-
vant à son tour la voie terminale de l’apoptose.
Mécanismes de résistance à la chimiothérapie 147

Les caspases peuvent être inhibés par des inhibiteurs de caspase : IAP
(IAP1, IAP2) XIAP, survivine.
Les mécanismes de résistance à l’apoptose actuellement décrits sont liés à :
– la voie intrinsèque : une résistance peut être induite soit par une surex-
pression des protéines de survie (bcl-2, Bcl-xl), soit par la perte d’expression
des protéines pro-apoptiques (Bax) (64, 65) ;
– la voie extrinsèque : il a été décrit après exposition au 5-FU une induc-
tion de l’expression de Fas ligand à la surface des cellules tumorales aboutis-
sant à l’activation de Fas au niveau des cellules du système immunitaire et
l’activation de l’apoptose des cellules immunitaires (66-68) ;
– les inhibiteurs des caspases : une surexpression de la survivine est cor-
rélée à une résistance des agents cytotoxiques (69-71).

Voies de survie cellulaire


Tout comme les thérapeutiques ciblées, l’agent cytotoxique va mettre en jeu
des voies de transduction du signal pour induire la mort cellulaire. Il semble
établi que chaque clone tumoral met en jeu sa propre voie de transduction
de survie et par conséquence de résistance. Les deux voies qui semblent actuel-
lement les plus impliquées dans « les signaux de survie » sont la voie
PI3Kinase/AKT/mTor, et la voie STAT.
Les lipides transmembranaires jouent un rôle important dans la trans-
duction de seconds messagers. Ils sont riches en résidu phosphatidyInositol
(PtdIns). Ces phospholipides peuvent être activés par des réactions de phos-
phorylisation par une phosphoInositol 3 kinase (PI3K). L’activation de ces
phospholipides par la PI3K permet d’activer un certain nombre d’effecteurs.
Le principal effecteur est la kinase AKT (72). Elle inhibe le programme apop-
totique cellulaire en neutralisant Bad et les membres de la famille de trans-
cription Forkhead (FKHR).
Elle va dissocier le complexe IkB/NFkB en activant la kinase IKKB. IkB
va être dégradé par le protéosone (ubiquination) et le facteur de transcrip-
tion NFkB va pouvoir induire la transcription de gènes impliqués dans la
survie cellulaire (protéine de la famille bcl-2 et IAP).
La voie STAT transduit les signaux médiés par les cytokines via les récep-
teurs JAK (73, 74).
Sont décrits les mécanismes de résistance suivants :
– la voie PI3K/AKT/mTor est la voie la plus impliquée dans les méca-
nismes de résistance à la chimiothérapie et par conséquent de survie cel-
lulaire ;
148 M. Campone, E. Bourbouloux, D. Berton-Rigaud et al.

Interaction avec
Facteur de
Gènes cibles autres facteurs de Agent cytotoxique
transcription
transcription
c-Myc Bax, p53,YB-1 Sp1, Max Sels de platine
NF-KB Fas/FasL, MDR1 I-KB, c-Jun Sels de platine,
paclitaxel,
anthracycline, 5-FU
AP-1 (c-Jun) GST, MDR1, NF-KB Sels de platine
ERCC1
p53/p73 Bax, MDR1 HMG1,YB-1,p300 Sels de platine
HIF-1α MDR1 DNA-PK Sels de platine
Sp1 MDR1, p300 Anthracycline
Topo-isomérase II
ATF4 Zing Finger 143 Sels de platine
YB-1 MDR1, p53, PCNA Sels de platine,
Topo-isomérase II mitomycine
Tableau III – Facteurs de transcription impliqués dans les mécanismes de chimiorésistance.

– Real a démontré dans des modèles précliniques qu’une surexpression de


STAT3 induisait une surexpression de Bcl-2, donc une résistance aux agents
cytotoxiques (75). L’inhibition de STAT3 rétablit la sensibilité au 5-FU dans
des lignées cellulaires (76) ;
– une surexpression de facteur de transcription induit une résistance à la
chimiothérapie (77-79) (tableau III).

Perspectives thérapeutiques
Elles vont tenir compte des différents mécanismes décrits (tableau IV).

Exposition inadéquate de la drogue


au niveau de sa cible
Pour augmenter l’exposition de la drogue au niveau du tissu tumoral, il faut
améliorer les paramètres de pharmacocinétique de l’agent, améliorer sa dis-
Mécanismes de résistance à la chimiothérapie 149

tribution en rétablissant un gradient de pression entre le réseau vasculaire/le


milieu interstitiel et la tumeur.

Mécanismes de résistance Les bases moléculaires Thérapeutique


à la chimiothérapie de la résistance à envisager
Faible concentration Augmenter la dose
plasmatique
Faible solubilité
Fixation protéique Pégylation-drogue
importante Polymère-conjugué-drogue
Faible fixation tissulaire
Métabolisme/détoxification
Concentration inadéquate
TP Capécitabine
de la drogue
DPD Éniluracil : S1
Tegafur® + Uracil® : UFT
GST TLK286
Sanctuaire Induire la rupture
de la barrière
Vascularisation faible Thérapie
anti-angiogénique
Efflux Reverseur MDR
Inactivation Nouveaux agents anti-
de la drogue tubuline : épothilones
Complexe de réparation Inducteur de MMR et
de ADN répresseur NER
Cycle cellulaire Inhibiteur de cyclines
Apoptose • BH3 mimétique
Altération de la cible • Sonde anti-messager Bcl-2,
• Sonde anti-messager-
survivine
Signaux de survie • Inhibiteur de la
cellulaire transduction du signal
Facteur de transcription • Inhibiteur de l’acétylation
et de la méthylation
des histones
• Inhibiteur du protéosome
Tableau IV – Les grands principes d’inhiber la résistance à la chimiothérapie.
150 M. Campone, E. Bourbouloux, D. Berton-Rigaud et al.

Amélioration des paramètres de distribution


et de vascularisation de l’agent
– Augmenter la concentration plasmatique : augmenter la dose du médi-
cament ou bien modifier le schéma d’administration (paclitaxel hebdoma-
daire > paclitaxel 3 semaines).
– Augmenter la liposolubilité du médicament et diminuer sa fixation pro-
téique : formes pégylées des agents cytotoxiques.
– Diminuer la fixation au tissu : formes polymériques des drogues.
– Diminuer le métabolisme des drogues : inhibiteur spécifique des cyto-
chromes, de DPD, de la GST.
– Rétablir un gradient entre le milieu interstitiel et la tumeur : associa-
tion antiangiogénique et chimiothérapie.

Altération de cible au sein de la cellule


– Influx/efflux : améliorer la capture des drogues et diminuer l’efflux des
drogues (inhibiteur de la Pgp).
– Inactivation de la drogue : développement de nouveaux agents cyto-
toxiques : fixation des épothilones à la β-tubuline indépendamment des muta-
tions décrites pour le paclitaxel.
– Complexe de réparation de l’ADN : développement de nouveaux sels
de platine, anthracyclines ou inhibiteur de la voie NER.
– Cycle cellulaire/apoptose/signaux de survie : développement d’inhibiteur
du cycle cellulaire, d’agent BH3-mimétique, inhibiteur d’agent de survie
(sonde anti-Bcl-2), inhibiteur des IAP (survivine). Développement d’inhibi-
teur de facteur de transcription, d’inhibiteur de l’acétylation des histones
(HDAC Inhibiteur) ou de la méthylation des histones.

Conclusion
Le but pharmacologique de tout agent cytotoxique est d’être délivré à la bonne
dose au niveau de sa cible pour induire le plus de dommages possible et
enclencher le programme de mort cellulaire.
Nous avons pu constater, à travers notre revue, que les mécanismes de chi-
miorésistance sont complexes et multifactoriels.
Tous ces mécanismes aboutissent à des signaux de survie cellulaire. Le
modèle du cancer du sein surexprimant HER2 est un modèle qui nous donne
Mécanismes de résistance à la chimiothérapie 151

quelques pistes. L’amplification de HER2 induit des voies de résistance à la


chimiothérapie. Les thérapies ciblées dirigées contre HER2 sont actives en
monothérapie mais cette activité est améliorée en association avec la chi-
miothérapie. Tout se déroule comme si cette thérapie ciblée levait la résis-
tance à la chimiothérapie. Cela signifie en autres qu’il faut considérer qu’une
meilleure connaissance des voies médiées par chaque agent cytotoxique va
permettre d’identifier les cibles de résistance. Une fois la cible identifiée (récep-
teur, second messager, facteur de transcription), la thérapeutique ciblée devra
être associée à la chimiothérapie.

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Déclaration de conflits d’intérêts


Auteur Aucune Participation Contrat consultant, Activité donnant Autres liens Sans réponse
situation financière interventions lieu à versement Sans
d’intérêt dans le capital ponctuelles, au budget rémunération
particulière d’une entreprise expertises, d’une structure
conférences,
formation
Mario
X
Campone
Bilan des traitements ciblés
de la phase métastatique :
quelles perspectives pour demain ?
J. Gligorov, A. Khalil, F. Selle et J.-P. Lotz

La question qui m’a été posée est avant tout celle d’un bilan. L’origine ita-
lienne de ce mot, remontant au XVIe siècle et provenant de bilancio (voulant
dire balance), m’amène donc à « peser » l’apport des thérapies ciblées dans la
prise en charge du cancer du sein métastatique.
Par ailleurs, il m’est également demandé de m’intéresser aux thérapies dites
« ciblées » ou plutôt aux thérapies pour lesquelles la cible est définie.
Curieusement, ce mot d’origine allemande schîbe (et voulant dire disque ou
cible) est plus jeune de près d’un siècle comparé à bilancio ; comme si les
termes d’économies étaient historiquement antérieurs à ceux de la précision.
N’y voyez-là aucune allusion pharmaco-économique de ma part…
En allant plus loin, j’ai découvert donc que les organisateurs de ce congrès
m’ont demandé de m’intéresser plus spécifiquement à la phase métastatique.
J’ai de principe, concernant ce terme, vérifier mes connaissances historiques
et me suis donc souvenu que ce mot d’origine grec metastasis (voulant dire
« changement de place », n’apparaissait que vers la fin du XVIe siècle éga-
lement.
Enfin, le plus difficile qu’ils m’aient demandé fut de me projeter dans
l’avenir. Si le terme franc de porjeter (voulant dire « jeter à terre ») est retrouvé
initialement dans les écrits datant cinquante ans avant la découverte de
l’Amérique par Christophe Colomb, celui du mot avenir à des racines com-
munes au début du XIIIe siècle avec le mot franc advenir signifiant « succès
dans le futur ».
Les membres du comité scientifique de ce congrès m’ont donc demandé
une vision du futur peut-être du fait de mon prénom, n’est-il pas dit dans les
écrits que Joseph avait le don de regarder dans les songes, je m’en tiendrai
160 J. Gligorov, A. Khalil, F. Selle et J.-P. Lotz

pour ma part à une réflexion, je l’espère, plus scientifique qui sera développée
en détail dans l’exposé oral.
Le cancer du sein métastatique est le terrain de prédilection pour l’étude
et le développement de nouveaux traitements systémiques du cancer. Toutefois,
en ce qui concerne l’utilité et les implications futures de ce modèle dans le
domaine des thérapies ciblées, plusieurs questions semblent essentielles.

La cible est-elle conservée à l’identique


entre la tumeur primitive
et les métastases ?
En effet, une question essentielle en ce qui concerne le développement des
thérapies ciblées évaluées en phase métastatique reste celle de la stabilité de
la cible au cours du temps. Trois exemples à ce jour illustrent cette problé-
matique.

Récepteurs hormonaux et récepteur HER2


Il existe dans la littérature des preuves confirmant la stabilité importante de
l’expression de ces récepteurs entre la situation métastatique et la tumeur pri-
mitive. Cependant, de récents travaux suggèrent une modification de l’expres-
sion de ces récepteurs sous l’influence d’une thérapeutique ciblée particulière
comme par exemple celle de l’expression des récepteurs estrogéniques dans une
population HER2+++ sous l’influence d’un traitement par trastuzumab.

Angiogenèse tumorale
L’angiogenèse tumorale est un des mécanismes clés de la diffusion métasta-
tique et de la prolifération tumorale. Si la mise en évidence de facteurs pro-
angiogéniques en excès au moment du diagnostic de cancer est souvent asso-
ciée à un facteur péjoratif, la mise en évidence de métastases témoigne de
l’activation de ces voies angiogéniques. Cette cible thérapeutique faisant partie
de l’environnement péritumoral et non de la tumeur elle-même est non seu-
lement potentiellement conservée aux différents temps de l’évolution de la
maladie cancéreuse mais également amplifiée.
Bilan des traitements ciblés de la phase métastatique 161

Profils tumoraux génétiques


Ces dernières années, les nouvelles biotechnologies ont permis l’établissement
de profils génétiques particuliers caractérisant de façon plus précise les diffé-
rents cancers du sein mais également y associant une valeur pronostique. Il
a été montré sur de petites séries qu’il existe une expression conservée de ces
profils génétiques entre la tumeur primitive et les métastases témoignant donc
d’une relative « stabilité génomique » de la tumeur. Ces éléments peuvent
peut-être être utilisés pour juger d’un éventuel profil de sensibilité aux agents
de chimiothérapie dont la cible est peu ou mal identifiée mais l’efficacité
souvent corrélée au pronostic initial de la maladie.
L’ensemble de ces exemples plaide donc en faveur de la conservation de
la cible en fonction des différentes situations de la maladie mais également
d’une modification possible de certaines autres cibles après exposition à un
traitement ciblé.

Le traitement ciblé peut-il


en situation métastatique donner
des signaux forts d’efficacité ?
Le développement des médicaments anticancéreux repose sur un paradoxe
important qui est, d’une part, celui de la notion d’incurabilité du cancer du
sein métastatique et, d’autre part, de la nécessité de démontrer en situation
métastatique un bénéfice important en termes de survie (sans progression ou
globale) afin d’envisager une poursuite de développement du médicament en
situation non métastatique. Pourtant, si un traitement ciblé cytostatique
(n’étant pas une chimiothérapie) permet une efficacité clinique même en
termes de stabilisation prolongée de la maladie métastatique, cela peut pré-
sager d’une efficacité beaucoup plus importante en situation adjuvante et ne
doit pas entraîner l’arrêt de son développement.
Par ailleurs, même si nous avons vu que la cible thérapeutique peut être
conservée dans le temps, l’importance hiérarchique de cette cible dans l’agres-
sivité tumorale peut varier au cours du temps, expliquant qu’un traitement
puisse avoir une efficacité différente en fonction du temps et de la situation
clinique. L’exemple même en est la place des traitements antihormonaux en
fonction du profil clinique de la maladie métastatique.
162 J. Gligorov, A. Khalil, F. Selle et J.-P. Lotz

Peut-on identifier des cibles spécifiques


en situation métastatique ?
La véritable question est en fait d’identifier ces cibles, car le principal objectif
du traitement du cancer est de prévenir la survenue de ces métastases. Depuis
près de 30 ans, les principaux progrès thérapeutiques spectaculaires en matière
de thérapie ciblée ont été l’apport des thérapeutiques antihormonales et celle
des traitements anti-HER2. La découverte de ces deux cibles a reposé sur
l’identification de facteurs pronostiques qui ont permis de caractériser des
populations, leur devenir évolutif et de développer des traitements ciblés spé-
cifiques. D’autres exemples suivent avec une spécificité d’organe comme la
place des traitements à tropisme osseux (essentiellement représentés par les
bisphosphonates à ce jour). Il apparaît donc que la cible en situation méta-
statique puisse être la cellule cancéreuse mais également l’organe de prédi-
lection de l’évolution métastatique.

Peut-on extrapoler de la situation


métastatique un bilan
pour la situation adjuvante ?
En ce qui concerne l’efficacité, nous avons vu que non, même s’il peut exister
des présomptions fortes d’efficacité.
En ce qui concerne la tolérance, si la tolérance immédiate est extrapolable,
la tolérance au long cours reste importante à surveiller, car la plupart des cibles
identifiées à ce jour sont présentes dans le tissu normal et de plus en plus
caractérisent le tissu normal péritumoral.
Le bilan global est donc positif puisqu’il a permis en trente années une
nette amélioration de la survie des cancers du sein tant en situation méta-
statique qu’en situation adjuvante. Cependant, l’explosion de la recherche
amène à modifier nos concepts dans les années à venir tant en ce qui concerne
les plateaux techniques biologiques de caractérisation de la tumeur, que les
approches thérapeutiques et de surveillance des patientes sans oublier les para-
mètres économiques et la réorganisation de la recherche clinique qui, inexo-
rablement, va vers la fragmentation de la maladie et la genèse de micro-essais
pour de macro-résultats.
Bilan des traitements ciblés de la phase métastatique 163

Déclaration de conflits d’intérêts


Auteur Aucune Participation Contrat consultant, Activité donnant Autres liens Sans réponse
situation financière interventions lieu à versement Sans
d’intérêt dans le capital ponctuelles, au budget rémunération
particulière d’une entreprise expertises, d’une structure
conférences,
formation
Joseph
X *
Gligorov

* Agendia, Amgen, Astra Zeneca, Bayer, Chiron, Chugai, BMS, GlaxoSmithKline, Lilly, Marc Dorcel, Mayne
Pharma, Novartis Pierre Fabre, Ffizer, Roche, Sanofi Aventis, Schering AG, Schering Plough, Unilever.
Informer en phase métastatique :
Un défi ? Quelles limites ?

J. Rouëssé et G. Marx

« Vous avez une métastase hépatique… Vous pleurez…


Nous allons vous donner un rendez-vous avec le psy »
(New-York, avril 1975)

Introduction
Ce dialogue entendu par l’un de nous il y a plus de trente ans pose plusieurs
problèmes. Le premier est la signification du mot métastase pour un malade.
Le deuxième est, en l’occurrence, le fait incontournable du grave impact d’une
mauvaise nouvelle. Le troisième est celui de la délégation à un tiers de la
« gestion » psychologique d’un diagnostic qui ne laisse au médecin que le
simple rôle du technicien ce qui est non seulement une négation de la noblesse
de son métier, mais aussi non souhaitable car la pratique médicale implique
obligatoirement la psychologie.
Nous envisagerons ces questions sous plusieurs angles. D’abord sous un
angle clinique : la maladie métastatique a changé tout au moins dans de nom-
breuses localisations cancéreuses et la difficulté de son pronostic reste toujours
considérable. Sous un angle humaniste : peut-on atténuer l’impact d’une mau-
vaise nouvelle et comment dire la réalité tout en préservant l’espérance du
malade ? Sous l’angle de la société, car son regard sur ce que l’on doit dire de
la maladie cancéreuse a évolué. Enfin, nous verrons dans quelle mesure il est
possible de relever le défi posé par ce problème de l’information en phase méta-
statique.
168 J. Rouëssé et G. Marx

Un changement
dans la maladie métastatique
Pour beaucoup de localisations cancéreuses, l’apparition de nouveaux pro-
duits – chimiothérapies, hormonothérapies et plus récemment thérapies
ciblées – a permis de proposer de nouveaux traitements qui peuvent indis-
cutablement prolonger la survie. Pour le cancer du sein métastatique, celle-
ci est passée en moyenne de 18 mois dans les années 1970-80 à 36 mois
maintenant et des durées de vie supérieures à 10 ans ne sont plus excep-
tionnelles ; ainsi, il n’est pas déraisonnable actuellement de proposer jusqu’à
huit lignes de traitements systémiques pour les formes hormonosensibles. Pour
les cancers coliques métastatiques, l’espérance de vie est passée de 6 à 20 mois.
Pour les cancers bronchiques métastatiques, cette espérance de vie s’est plus
modestement mais indiscutablement allongée, passant de 4,5 à 8 à 10 mois
en moyenne et de même pour les cancers du pancréas dont la survie médiane
est passée de 4,8 mois à 10,7 mois. Même tableau pour les lymphomes : la
Société française d’hématologie va même jusqu’à recommander dix lignes de
chimiothérapie pour le traitement des lymphomes non hodgkiniens de faible
grade de malignité.
Mais quoi qu’il en soit, sauf dans certains cas où un traitement local (chi-
rurgie et/ou radiothérapie) associé ou non à un traitement général peut
entraîner une très longue stabilisation, voire une guérison, le pronostic
demeure réservé.

Un pronostic toujours incertain


Le pronostic reste toujours incertain. Ce qui lui est demandé c’est à la fois
la notion de possibilité de guérison, la durée de « survie » et les chances de
rémission apportées par un traitement. Ces deux derniers éléments relèvent
des statistiques lesquelles concernent des populations et ne sont pas trans-
posables telles quelles à l’échelon individuel où il s’agit de probabilités. En
outre, les statistiques en ce qui concerne la maladie métastatique sont parti-
culièrement imprécises car les pourcentages donnés s’accompagnent d’un
intervalle de confiance généralement très large. Tout pronostic est individuel
et il n’est pas possible de diluer le singulier dans le pluriel. Une probabilité
n’est pas un pronostic. Une étude publiée en 2000 dans le British Medical
Informer en phase métastatique : Un défi ? Quelles limites ? 169

Journal (1) met en évidence l’imprécision pronostique des médecins : sur


504 malades, dont 65 % sont atteints de cancers, le pronostic n’est précis
que dans 20 % des cas et encore ce pronostic comporte une marge d’erreur
entre 0,67 et 1,33 % par rapport à la vérité, la prédiction des oncologues
n’étant correcte que dans 23 % des cas et pessimiste dans 9 % des cas.

Une mauvaise nouvelle


L’annonce d’une maladie grave et/ou d’une métastase est toujours une mau-
vaise nouvelle. Le problème posé est de savoir si celle-ci est pour le malade
synonyme de mort. Si le mot de « cancer généralisé » l’est, autant il n’est pas
certain que tous les patients apprécient à son exact impact l’importance du mot
« métastase » dont ils ne perçoivent pas toujours le sens. L’utilisation du terme
« lésion secondaire » a le mérite de se référer non pas à l’organe atteint mais
au cancer d’origine avec toutes les possibilités thérapeutiques que cela implique.
Quoi qu’il en soit, le choc émotionnel que représente pour le patient la
notion de passer d’une maladie curable à une maladie peut-être incurable est
forcément sévère. Cette nouvelle fait basculer le sujet d’un monde dans l’autre,
elle sera souvent ressentie comme étant brutale, brutalité qui bien qu’invo-
lontaire ne sera pas pardonnée au porteur de mauvaises nouvelles quel que
soit le « dispositif d’annonce » utilisé. Dans l’Antiquité, il était mis à mort
séance tenante. Une étude de Mahon et al. confirme ce dont on pouvait se
douter, à savoir que la grande majorité des malades (78 %) considèrent que
l’annonce d’une rechute est plus stressante que celle du diagnostic initial (2).
Dans une étude de Turner et al. (3), environ 61,2 % des femmes aimeraient
changer leur mode communication avec leur médecin.
Si l’on postule le fait que la « Vérité » est celle de savoir si l’on va mourir
dans un délai relativement proche, cette connaissance est ressentie depuis tou-
jours comme sinon insupportable du moins comme très difficile à vivre.
« Morsque minus poenae quam mora mortis habet »* dit Ovide cité par
Montaigne. De façon plus savante, Jankélévitch écrit dans son livre La Mort
(4) : « La connaissance du Quod et du Quando réunis dévitalise et désagrège
en effet le temps vertébré de l’action quotidienne, fait de ce temps un temps
insoutenable et inhumain : réduit à la pure expectative d’une échéance inévi-

* Et mourir est moins dur que d’attendre la mort.


170 J. Rouëssé et G. Marx

table, l’homme ressemble à une bête traquée. » Cette appréhension est souvent
continue, comme le décrit admirablement Victor Hugo dans les derniers jours
d’un condamné : « Quoi que je fasse, elle est toujours là, cette pensée infer-
nale, comme un spectre de plomb à mes côtés, seule et jalouse, chassant toute
distraction, face à face avec moi misérable, et me secouant de ses deux mains
de glace quand je veux détourner la tête ou fermer les yeux. Elle se glisse sous
toutes les formes où mon esprit voudrait la fuir, se mêle comme un refrain
horrible à toutes les paroles qu’on m’adresse, se colle avec moi aux grilles
hideuses de mon cachot ; m’obsède éveillé, épie mon sommeil convulsif, et
reparaît dans mes rêves sous la forme d’un couteau. Je viens de m’éveiller en
sursaut, poursuivi par elle et me disant : – Ah ! ce n’est qu’un rêve ! – Et bien !
Avant même que mes yeux lourds aient eu le temps de s’entrouvrir assez pour
voir cette fatale pensée écrite dans l’horrible réalité – Condamné à mort ! ».
Rien n’a donc changé et rien ne changera à ce sujet sauf si une pilule mira-
culeuse vient nous « guérir » de cette fatalité. Plus souvent qu’un grand courage,
seul le travail du temps, nous allons y revenir, peut y apporter remède.

Des vécus différents en fonction du temps


et de l’interlocuteur
Évitons une psychologie « plane » dénoncée par Marcel Proust. L’importance
de cette appréhension varie d’un patient à l’autre se traduisant par de manifes-
tations très variées : prostration, révolte et colère ou résignation apparente. Mais
chez la même personne, cet état change beaucoup selon son entourage, et selon
le temps, tout au long de la maladie mais aussi au même moment le malade
peut admettre le fait qu’il va mourir et malgré tout garder espoir. Encore faut-
il lui en laisser la possibilité. Pour avoir vu des malades auxquels la certitude de
leur mort avait été annoncée sans la moindre ambiguïté, on peut affirmer que
dans bien des cas leur désespoir souvent muet est en apparence irrémédiable.

Le temps
La temporalité est un élément essentiel. « Le temps est galant homme » disait
le Roi Louis XV. C’est ce temps que le malade aimerait voir structuré par
une médecine toute puissante. Face au début d’une maladie métastatique très
probablement non curable, l’oncologue ou le médecin traitant est générale-
ment dans une situation délicate, la mort est certaine mais dans on ne sait
Informer en phase métastatique : Un défi ? Quelles limites ? 171

dans quel délai et en tout cas des traitements spécifiques peuvent la retarder.
On s’insurge à juste titre du lent supplice subi par un condamné à mort dont
la peine inéluctable est repoussée de mois en mois, pourquoi résolument l’in-
fliger à un patient qui bien souvent ne le demande pas ? Que l’on prévienne
une personne qu’elle est en danger de mort relève, bien souvent, d’une sagesse
« charitable », l’annonce d’un trépas inéluctable et « prochain » ne l’est cer-
tainement pas. Surtout s’il s’agit de jeune. La situation diffère de celle d’un
sujet âgé qui sait que son espérance de vie diminue inéluctablement avec l’âge.
En revanche, l’abord des spécialistes des soins palliatifs rejoint celle des
gériatres face à des personnes très âgées, lucides et résignées à une mort parfois
souhaitée. Ils voient le plus souvent des malades tout à fait en fin de vie. Ils
peuvent alors aborder avec le patient la proximité de la mort et leur aide est
précieuse. Leur approche tant temporelle que psychologique rejoint alors ce
qu’elle était autrefois : il convient que le malade meurt sans précipitation,
mais sans lenteur, afin que, comme l’écrit Philippe Ariès (5), « la scène des
adieux ne soit ni escamotée ni prolongée. »

L’interlocuteur
Le malade ne va pas demander la même chose au médecin ou à l’équipe soi-
gnante et à son entourage. Cette distinction est surtout nette avant le passage
en soins palliatifs. Au médecin, c’est un message d’espoir qu’il adresse. Le
médecin doit y répondre tout en évitant les contre-vérités. Exercice qui demande
du tact et de la finesse. Le fait d’annoncer qu’il n’y a plus aucun traitement
spécifique possible à un sujet encore dans un état général correct et qui exprime
toujours le souhait d’être « soigné » comporte le risque d’être dévastateur car
cette annonce est pour eux l’équivalent d’une condamnation à mort.
À l’inverse, il est souvent noté qu’une simple réponse biologique a un fort
effet « placebo » entraînant une amélioration des fonctions et des perfor-
mances (6).
À l’entourage, c’est une compassion qui est demandée ; refuser au patient
qu’il ait connaissance de sa fin prochaine est la plus cruelle des attitudes, admi-
rablement décrite dans La mort d’Ivan Ilitch. Aussi le médecin lui conseille-
t-il d’écouter jusqu’au bout le discours de son malade et de ne pas lui opposer
une dénégation systématique si pénible que cela puisse être, un message d’es-
poir ne peut être donné que si il ne l’implique pas de façon catégorique. Il
faut éviter que, comme l’écrivait Philippe Ariès en 1975, « le mourant ne
devienne celui qui ne doit pas savoir ».
172 J. Rouëssé et G. Marx

Cet entourage doit aussi être ménagé ; sauf opposition spécifiée par le
patient, il doit approcher au plus près de la réalité, mais ceci implique qu’il
reconnaisse les limites de son savoir. C’est ainsi qu’il doit s’abstenir de données
précises qui concernent les délais et les échéances et qu’il doit s’efforcer à ce
qu’il y ait une certaine cohérence dans les discours tenus au patient.

La société : pour le médecin des devoirs


parfois contradictoires
Le devoir de « Vérité » vis-à-vis des malades a été ressenti différemment par
la société au fil du temps. La mort subite était considérée comme une dis-
grâce importante du Moyen Âge au XVIIe siècle du fait du fort contexte reli-
gieux, elle apparaît désormais, comme dans nombre de cas, souhaitée. C’est
sans doute pour cela qu’il y a encore une vingtaine d’années, en France et
de façon plus générale dans les pays latins, le mot cancer était tabou même
dans les Centres de Lutte contre le cancer et bien entendu l’annonce d’une
mort prochaine. Ce climat change actuellement. Les pays anglo-saxons nous
ont donné l’exemple sans doute en raison de leur contexte culturel mais aussi
de la juridiciarisation envahissante. Ce qui n’empêche pas que, chez eux aussi,
la mort est soit niée : plus de deuil, plus de pompes funèbres dans le rues,
plus de tombeau mais dispersion des cendres.
Mais on ne peut manquer de souligner la difficulté que l’on peut éprouver
à dire la « vérité » tout en conservant l’espoir. Ce sont ces ambiguïtés que
l’on retrouve dans les dispositions législatives récemment prises dans l’idée
de faire respecter, par les médecins, un devoir de vérité. C’est ainsi que la loi
de 2002 fait injonction au médecin d’informer complètement son malade
tout en laissant celui-ci libre de ne pas savoir. La loi du 9 août 2004 concer-
nant la protection des personnes en matière de santé dans son titre II concer-
nant les recherches biomédicales sur la protection des personnes confirme
« qu’à titre exceptionnel, lorsque dans l’intérêt d’une personne malade le dia-
gnostic n’a pu être révélé, l’investigateur peut, dans le respect de sa
confiance, réserver certaines informations liées à ce diagnostic ».
Il faut noter aussi que la société exige que la « Vérité » sorte de la bouche des
médecins, détenteurs d’une science supposée infaillible, alors que, nous venons
de le voir, dans de nombreux cas ils ne la possèdent pas. En théorie, comme
l’écrivent Mallet et al. « Il faut savoir et ce savoir est scientifique » (7), mais
comme le note Bézy (8) citant Lebrun (9) « nous sommes en droit d’espérer
Informer en phase métastatique : Un défi ? Quelles limites ? 173

qu’en se donnant les moyens de penser l’acte qui est le sien, le médecin, tout
en continuant à se former à la médecine scientifique de pointe, sera susceptible
de se décaler quelque peu des schémas que lui impose le discours de la science. »
En fait, on ne doit pas oublier cette phrase de Kates « Que faut-il dire au
malade, il faut lui demander » et il faut garder à l’esprit cette phrase d’un
malade du Johns Hopkins Hospital cité par Browner et al. (10) : « We remain
realistic about what we’re dealing with here (metastatic recurrent pancreatic
cancer), but also remain hopful as well that we’re showing some response to
this (palliative chemotherapy) regimen ».

En conclusion : des constatations


plutôt que des solutions
Plusieurs publications récentes ont posé le problème de l’annonce.
Beaucoup ont l’intérêt de préciser l’importance de ses conséquences psycho-
logiques et d’essayer d’apprécier au plus près le vécu de la maladie cancéreuse
« évoluée ». L’on apprend ainsi que les femmes de moins de 55 ans ont plus
souvent de troubles psychologiques que celles qui sont plus âgées, que 60,3 %
des malades atteintes de cancers du sein métastatiques sont tristes et que
41,1 % se disent irritables (3)…
Pour intéressantes que soient ces constatations qui ne surprendront pas les cli-
niciens qui prennent en charge ces malades, on voit mal quelles implications pra-
tiques elles peuvent avoir face à un malade donné. Aussi nous paraissent-elles
peut-être moins instructives pour un praticien que les descriptions individuelles
telles qu’on en trouve sous la plume de grands romanciers traitant de l’annonce
de la mort. Nous avons cité plus haut celle de Victor Hugo dans Les derniers
jours d’un condamné, et de Tolstoï dans La mort d’Ivan Ilitch. Ces descriptions
d’une précision saisissante et témoignant d’une profonde connaissance de la nature
humaine, font toucher du doigt au médecin les problèmes psychologiques de
leurs patients et par là les amener à plus d’empathie, plus que de secs pourcen-
tages de symptômes plus ou moins précis accompagnés d’un p significatif ou non.
Les recommandations pour « humaniser » l’information formulées récem-
ment ont le mérite de rappeler aux médecins l’importance capitale de l’an-
nonce d’une mauvaise nouvelle et de légitimer leur demande de temps et d’es-
pace corrects (11). La qualité de l’annonce repose sur celle de ceux qui en ont
la charge et c’est une qualité d’humanité qui est fondamentalement requise.
La dimension humaniste de la médecine est beaucoup trop négligée dans le
174 J. Rouëssé et G. Marx

cursus actuel des études médicales ; plutôt que de sélectionner les futurs méde-
cins essentiellement sur des sciences « dures » qui ne peuvent que renforcer
leur tendance à croire qu’ils possèdent la « Vérité », il serait plus pertinent de
mettre l’accent sur la façon de se comporter d’un candidat médecin. Ce com-
portement implique la considération et le respect de l’autre. Ceci suppose qu’on
le comprenne et le laisse s’exprimer. Ceci signifie aussi la clarté dans le dis-
cours. Ce qui n’est pas toujours simple. Le médecin se doit non seulement de
posséder des capacités d’empathie mais d’avoir aussi une écoute appropriée
pour savoir à quel moment de l’évolution de la maladie il peut annoncer telle
ou telle information afin de ne pas heurter le cheminement de son patient.

Références
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in terminally ill patients: prospective cohort study. Br Med J 320: 469-77
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10. Browner I, Carducci MA (2005) Palliative chemotherapy: historical perspective, applica-
tions, and controversies. Semin Oncol 32: 145-4
11. Gros D (2006) Annonce du cancer : la tentation de Ponce Pilate. Oncologie 8: 870-5

Déclaration de conflits d’intérêts


Auteur Aucune Participation Contrat consultant, Activité donnant Autres liens Sans réponse
situation financière interventions lieu à versement Sans
d’intérêt dans le capital ponctuelles, au budget rémunération
particulière d’une entreprise expertises, d’une structure
conférences,
formation
Jacques
X
Rouëssé
Abstract n° 3

L’annonce de la rechute du cancer


du sein… entre rupture et continuité

E. Gallon

Mots-clés : cancer du sein, annonce, rechute, temporalité psychique

Thème : Cette communication a pour objet l’étude des mécanismes psychiques


mis en jeu chez les patientes lors de l’annonce de la rechute de cancer du sein.
Problématique et hypothèses : La réflexion autour de l’annonce du dia-
gnostic de cancer est actuellement très présente dans les équipes de soins,
notamment du fait de la généralisation du « dispositif d’annonce ».
L’annonce de la maladie, dans le parcours du patient, revêt une importance
particulière ; désormais la temporalité du sujet sera marquée par un avant
et un après… Dans le discours des patientes, le moment de l’annonce appa-
raît souvent comme un espace-temps qui, comme gravé, reste intact dans
leur mémoire.
De nombreux travaux ont mis en évidence le fort potentiel traumatique
de l’annonce d’un cancer (diagnostic initial ou récidive). Face à ce choc trau-
matique possible, différents éléments réactionnels sont repérés (état de sidé-
ration, détresse psychique, etc.). Cependant, nous savons que ces réactions
diffèrent d’une patiente à une autre et restent très individuelles. Ainsi, cer-
taines femmes apprenant leur récidive vont, dans une phase très active, être
immédiatement en demande d’informations quant à la suite (traitement, pro-
nostic, etc.). D’autres patientes vont, quant à elles, se trouver plongées dans
un état de sidération où l’envahissement émotionnel sera tel qu’il les empê-
176 E. Gallon

chera de raisonner ; dès lors seul le temps leur permettra de ré-amorcer un


travail psychique.
Notre hypothèse est que, pour ces dernières, par sa soudaineté l’annonce
n’a pas laissé place à un travail psychique « d’anticipation ». Le potentiel trau-
matisant de l’annonce de la maladie cancéreuse est donc d’autant plus actif
qu’il vient s’inscrire sur un fond d’impréparation psychique.
Objectif et modèle : À travers notre travail clinique, nous essaierons de réflé-
chir sur les notions de « rupture » et de « continuité » vécues par les patientes
en rechute de cancer du sein. Il nous semble important de comprendre ce
qui se joue chez les sujets au plan psychique afin d’améliorer, dans notre pra-
tique, le cadre de prise en charge à proposer.
Le modèle psychanalytique et psychopathologique nous amène à utiliser
une méthodologie qualitative où le travail d’élaboration se situera dans
l’après-coup.
Méthodologie : Pour cette étude nous avons assisté, en tant qu’observateur,
à des consultations d’annonce médicale (de diagnostic initial et de rechute)
pour lesquelles nous avons effectué, a posteriori, une analyse de contenu. Nous
avons, par ailleurs, réalisé une analyse qualitative des entretiens d’inspiration
psychanalytique, à but thérapeutique, que nous avons menés dans le cadre
des prises en charge psychologiques de nos patientes.
Résultats : Il nous apparaît que les modalités de réaction des patientes lors
de l’annonce de leur rechute sont en lien avec la façon dont elles avaient
investi la période de rémission.
En effet, nous pensons que, chez certaines femmes, la rechute de la maladie
s’inscrit psychiquement dans une continuité de leur maladie initiale, tandis
que pour d’autres, la récidive vient signer une rupture avec le premier évé-
nement.
Conclusion : À travers cette étude, nous avons perçu que les réactions
psychiques des patientes lors de l’annonce de la rechute de cancer du sein
étaient très individuelles, néanmoins nous avons pu dégager deux moda-
lités principales de réponse. Ainsi, nous comprenons que, pour une partie
des patientes, leur « laisser du temps » (notamment entre la consultation
médicale d’annonce diagnostique et thérapeutique) leur permettrait de s’ap-
proprier l’information et de la métaboliser. Cependant, ce même temps
peut se révéler anxiogène pour les patientes dont la rechute se situe dans
une continuité de leur histoire de vie et dont le cheminement psychique
est déjà plus élaboré. Dès lors, il paraît fondamental, lors de l’annonce
d’une telle information médicale, de rester à l’écoute de l’individualité de
chaque sujet.
L’annonce de la rechute du cancer du sein… entre rupture et continuité 177

Bibliographie
Freud S (1920) Au-delà du principe de plaisir. In: Essais de psychanalyse, Paris, Petite
Bibliothèque Payot, 2002
Brun D et al. (2005) 7e Colloque Médecine et Psychanalyse – Violence de l’annonce, vio-
lence du dire, Paris, Études Freudiennes hors série
Brun D et al. (2006) 8e Colloque Médecine et Psychanalyse – Devenirs de l’annonce : par
delà le bien et le mal, Paris, Études Freudiennes hors série

Déclaration de conflits d’intérêts


Auteur Aucune Participation Contrat consultant, Activité donnant Autres liens Sans réponse
situation financière interventions lieu à versement Sans
d’intérêt dans le capital ponctuelles, au budget rémunération
particulière d’une entreprise expertises, d’une structure
conférences,
formation
Élise Gallon X
Soins palliatifs : peut-on parler de qualité
de vie en phase métastatique ?
P. Kerbrat et E. Botton

Poser la question sous cette forme paraît impliquer une réponse évidente.
L’amélioration de la qualité de vie est un objectif premier de l’activité médi-
cale, quelle qu’en soit sa situation : prévention, dépistage, thérapeutique adju-
vante ou palliative ; le patient doit pouvoir espérer, sinon tirer, un bénéfice
du geste entrepris. L’évaluation des avantages, quels qu’ils soient, doit être
contrebalancée par celle des inconvénients.
En situation métastatique d’un cancer du sein, cette question peut paraître
curieuse dans la mesure où, sauf cas exceptionnel, la patiente ne peut espérer
guérir, avec une survie en moyenne inférieure à 3 ans, même si 10 % des
malades peuvent espérer une survie supérieure à 10 ans (1). Durant cette
période, plusieurs traitements spécifiques, systémiques – chimiothérapie, hor-
monothérapie, et traitements ciblés – ou locorégionaux – chirurgie, radio-
thérapie, radiologie interventionnelle –, mais aussi non spécifiques – bis-
phosphonates, antalgiques, corticoïdes, etc. – seront utilisés.
À chaque instant le thérapeute devra, pour la patiente et avec elle, évaluer
le rapport coût/bénéfice. Après une réflexion sur les objectifs du traitement,
et la définition et la mesure de la qualité de vie, nous séparerons artificielle-
ment deux phases durant cette période, de longueur très variable, une phase
« palliative active » où une thérapeutique anticancéreuse sera employée, puis
une phase « palliative terminale » proprement dite, avec parfois une frontière
difficile à définir (fig. 1) (2).

Objectifs des traitements


Ils ont été encore récemment définis en rappelant qu’actuellement le cancer
du sein métastatique reste une maladie incurable. Pour le groupe allemand
182 P. Kerbrat et E. Botton

PÉRIODE CURATIVE PÉRIODE PALLIATIVE

Espoir Période palliative Période palliative


de guérison initiale terminale

SOINS A
ONCOLOGIQUES G
O
SPECIFIQUES +
N Soins
SOINS ONCOLOGIQUES I de support
DE SUPPORT E à l’entourage

Diagnostic Diagnostic Diagnostic Décès


de cancer d’évolution locale d’entrée en
incurable ou de phase terminale
première métastase
Fig. 1 – Continuité et globalité des soins.

qui a effectué une revue de la littérature (3), le traitement reste palliatif et


vise à obtenir une prolongation de la survie et pas seulement la diminution
des symptômes. À l’inverse, la seconde réunion de Consensus européenne
place la qualité de vie au premier plan, même avant la prolongation de la
survie (4). Pour l’École européenne d’oncologie, les patientes doivent se voir
offrir en routine une prise en charge personnalisée, avec des soins de support
adaptés aux symptômes (5).
Dès l’initiation du traitement spécifique, il conviendra donc d’évaluer la
toxicité liée aux traitements, d’autant que le bénéfice en termes de survie reste
modeste, malgré la multiplicité des options thérapeutiques (6).

Définition et mesures de la qualité de vie


Définir clairement la qualité de vie n’est pas aisé : elle pourrait se rapprocher
de la définition de la « santé », donnée par l’OMS en 1946, et qui correspond
non pas à l’absence de maladie, mais à « un état complet de bien-être phy-
sique, psychologique et social ». En ce sens, l’objectif des traitements carcino-
logiques n’est plus seulement de guérir ou de prolonger la vie, mais aussi de
préserver ou d’améliorer la qualité de vie dans ses différentes composantes, en
réduisant les répercussions fonctionnelles négatives de la maladie et des traite-
ments. La qualité de vie englobe quatre dimensions : physique, psychologique,
Soins palliatifs : peut-on parler de qualité de vie en phase métastatique ? 183

sociale et spirituelle ; celle du patient peut être évaluée par un observateur indé-
pendant – médecin, infirmière, psychologue – ou par lui-même. Une telle
« autoévaluation » est irremplaçable, car seul le malade est juge de ses propres
critères de « normalité », et de l’impact subjectif de la maladie et des traite-
ments. Ainsi, l’échelle de Karnofsky mesure par un index de performance les
conséquences physiques et fonctionnelles de la maladie sur les aptitudes phy-
siques et sur les activités professionnelles et de la vie quotidienne. Les facteurs
contribuant à une bonne qualité de vie chez les patients atteints de maladie
grave peuvent échapper aux observateurs : diverses études ont montré que les
patients estiment généralement avoir une qualité de vie supérieure à celle que
jugent les observateurs. De même, les malades en phase terminale avancée, rece-
vant un traitement médical approprié de leurs symptômes physiques, men-
tionnent souvent que leurs préoccupations existentielles prédominent (7).
En 1996, le groupe d’experts de l’ASCO recommandait de donner la prio-
rité aux critères d’évaluation centrés sur les patients, la durée de la survie pour
les essais thérapeutiques adjuvants, et la qualité de vie en situation pallia-
tive (8) ; il soulignait également la nécessité d’utiliser des mesures de qualité
de vie en routine. Cela facilite la communication en associant le patient aux
décisions, en détectant les symptômes non spontanément exprimés en consul-
tation, mais également guide le choix thérapeutique en tenant compte de ces
mesures, ce qui facilite l’adhésion au traitement (9). Ces mesures semblent
d’autant plus indispensables que les avancées thérapeutiques en termes de
survie sont souvent mineures, au prix d’une augmentation importante de la
toxicité mais également des coûts (10).
Les principaux outils utilisés en cancérologie pour évaluer la qualité de vie
et la survie sont le QALY (Quality Adjusted Life Years) et le Q-TWIST
(Quality Adjusted Time Without Symptoms or Toxicity). Ce dernier conduit
à décomposer la survie globale en quatre phases, correspondant à quatre états
de santé prédéfinis : une phase thérapeutique avec des effets secondaires liés
à la toxicité des traitements, une phase libre de tout symptôme et de toute
toxicité, une phase comprise entre la maladie symptomatique et le décès, et
enfin, une phase correspondant au décès (11).

Traitements en phase palliative active


Durant leur usage, l’objectif essentiel sera d’allonger la durée de survie. Celle-
ci va dépendre de multiples facteurs pronostiques et prédictifs, sans qu’une
classification dichotomique puisse être proposée (4).
184 P. Kerbrat et E. Botton

Trois traitements systémiques peuvent être employés. Pour deux d’entre eux,
l’indication en sera simplifiée par l’existence de facteurs prédictifs, de valeur
reconnue.
L’hormonothérapie sera utilisée chez les patientes dont la tumeur primitive
et/ou les métastases expriment les récepteurs d’estrogènes et/ou de progesté-
rone. Elle est notamment recommandée en première intention devant les
formes les plus favorables : métastases osseuses ou des parties molles, notam-
ment cutanées, récidives tardives avec faible masse tumorale, faible évoluti-
vité (4). Elle est plus discutée mais ne doit pas être exclue devant des lésions
viscérales, pleuro-pulmonaires ou hépatiques, si le pronostic à court terme
n’est pas mis en jeu par l’évolutivité ou la masse tumorale. L’hormonothérapie
possède l’avantage notable d’être peu toxique avec une faible altération de la
qualité de vie (3). De plus, les différentes molécules peuvent être utilisées
successivement, si un bénéfice clinique a été observé avec la ligne antérieure,
pourvu que les critères précédents soient toujours présents, réalisant une véri-
table cascade thérapeutique (4).
Jusqu’à une période récente, l’hyperexpression de la protéine HER2 dans
la tumeur primitive ou les métastases impliquait l’association du trastuzumab
à une forme de chimiothérapie. Cependant, les résultats de l’étude TANDEM,
démontrant un bénéfice, certes minime, de l’association anastrozole + tras-
tuzumab par rapport à l’anastrozole seul, doivent faire reconsidérer cette atti-
tude (12). À l’inverse, l’association concomitante hormonothérapie + chi-
miothérapie n’est pas recommandée (5).
De la même façon, un traitement par trastuzumab est indiqué chez les
patientes dont la tumeur hyperexprime la protéine HER2, pour certaines
après échec, le cas échéant, de l’hormonothérapie (5). En première intention,
le trastuzumab doit être associé à une chimiothérapie ; on n’en connaît pas
actuellement le schéma optimal, quelle drogue doit être associée (taxanes,
vinorelbine, capécitabine, sels de platine) sans en augmenter la toxicité, essen-
tiellement cardiaque. La durée idéale du traitement n’est pas non plus pré-
cisée : on ne sait pas, en effet, si le trastuzumab doit être maintenu, après
échec d’une première ligne, et changement de molécule de chimiothérapie
(3). Après une réponse à une association chimiothérapie + trastuzumab, un
traitement d’entretien par trastuzumab seul est souvent recommandé, dont
l’avantage essentiel est l’excellente tolérance.
Du fait de l’absence de facteurs prédictifs fiables, c’est la chimiothérapie
qui pose le plus de problèmes ; c’est aussi le traitement susceptible d’in-
duire le maximum de toxicité à court terme : alopécie, nausées et vomis-
sements, mucite, hypoplasie médullaire, accentuation de l’asthénie. Il
Soins palliatifs : peut-on parler de qualité de vie en phase métastatique ? 185

convient à nouveau, dans cette situation précise, de définir les buts de cette
thérapeutique.
L’obtention d’une réponse objective semble conduire à un bénéfice en
termes de survie (13, 14), mais également de réduction des symptômes (15).
Cependant, pour la majorité des patientes, il n’est pas démontré que la poly-
chimiothérapie induise une survie supérieure à celle obtenue par monochi-
miothérapie (16), ce qui conduit plusieurs auteurs à s’interroger sur la
meilleure stratégie (17, 18) et certains groupes à recommander une mono-
thérapie (3-5) dans le but notamment de respecter la qualité de vie, hormis
le cas des patientes porteuses d’une atteinte viscérale évolutive, nécessitant
l’obtention d’une réponse thérapeutique rapide. La recherche, récente, d’une
augmentation du taux de réponse par une polychimiothérapie à haute dose,
voire à très haute dose, n’a pas abouti pour l’instant à la démonstration d’un
bénéfice en termes de survie (19). Cependant, il faut rappeler qu’un nombre
substantiel de patientes accepterait un risque important de toxicité majeure
pour une augmentation minime de la survie (20).
Une fois obtenue la réponse thérapeutique, ou une longue stabilisation –
supérieure à 24 semaines – ce qui est équivalent en termes de survie, la ques-
tion se pose de poursuivre la même chimiothérapie jusqu’à progression, ou
de l’arrêter pour la reprendre lors de la rechute, dans le but de réduire les
effets secondaires. Les réponses de la littérature sont discordantes, fréquem-
ment sans bénéfice en termes de survie ou de qualité de vie (21). Le groupe
allemand recommande un traitement discontinu (3). Ici encore, l’avis de la
patiente prendra toute sa valeur.
Après échappement à la première ligne de chimiothérapie, les indications
thérapeutiques sont encore plus floues : les chances de réponse en deuxième
ligne semblent largement dépendre des résultats de cette première ligne,
notamment la réponse complète ou non et la durée de réponse, mais égale-
ment le performance status. En étude multifactorielle, l’intervalle libre prédit
l’efficacité du traitement de rattrapage (22). Ici encore, la monochimiothé-
rapie, notamment par taxane, devrait être envisagée en tenant compte de
l’index thérapeutique (17, 23). Après la deuxième ligne, il existe très peu de
données, faute d’essais réalisés dans cette situation.
Le taux de réponse en troisième ligne ou plus est considéré comme très
faible (24), pour un bénéfice très bref, et le rapport efficacité/toxicité devrait
être pris en compte (24, 25). La question se posera alors de l’arrêt de la chi-
miothérapie et du passage aux soins palliatifs vrais, lorsque le bénéfice
escompté sera inférieur aux inconvénients, en maintenant avec la malade une
communication adaptée et rassurante (26).
186 P. Kerbrat et E. Botton

Traitements en phase palliative terminale


Après ces traitements spécifiques et parfois à côté de ceux-ci, il faudra accom-
pagner et aider la patiente durant la fin de sa vie. La mesure 42 du Plan
Cancer, par la circulaire du 22 février 2005, introduit la notion de soins de
support : c’est « l’ensemble des soins et soutiens nécessaires aux personnes
malades tout au long de la maladie, conjointement aux traitements oncolo-
giques lorsqu’il y en a » (27).
Le programme personnalisé de soins permet une anticipation des besoins et
un repérage des situations à « risque ». Il permet de plus le recours à des
compétences d’expertise en soins de support, avec des structures de profes-
sionnels formés dans les domaines de lutte contre la douleur chronique rebelle,
l’accompagnement et les soins palliatifs, la psycho-oncologie, l’accompagne-
ment social, la nutrition, la réadaptation fonctionnelle, l’ergothérapie, la socio-
esthétique… (27). Il permet donc la prise en charge de la patiente et de « sa
douleur globale » (fig. 2) (28).

Nausées
Effets indésirables du traitement Essoufflement
Fatigue Les autres symptômes
Dénutrition
Perte du statut social
Dégradation schéma corporel LA TUMEUR Médecins inaccessibles
Sensation d’abandon Pas de visites
Perte du rôle dans la famille Échecs thérapeutiques
Dépendance

Dépression Douleur physique Colère, exaspération

SOUFFRANCE
ANEANTISSEMENT DOULEUR
GLOBALE
Total Pain
Anxiété, angoisse, insomnie

Crainte de l’hôpital Peur de la mort Crainte de la douleur

Fig. 2 – Douleur globale ou « total pain », d’après Baines (28).


Soins palliatifs : peut-on parler de qualité de vie en phase métastatique ? 187

Il n’est évidemment pas question de traiter dans le détail la prise en charge


de tous les symptômes, variables selon les localisations les plus fréquentes :
– métastases osseuses : antalgiques, bisphosphonates, radiothérapie, chi-
rurgie orthopédique, cimentoplastie ;
– localisations pleuropulmonaires : corticothérapie, ponction, symphyse
pleurale ;
– localisations hépatiques conduisant parfois en cas de compression des
voies biliaires à une dérivation ;
– métastases cérébrales traitées par chirurgie, radiothérapie, anti-œdéma-
teux, anti-épileptiques…
Enfin, les traitements parallèles ou « médecines complémentaires » sont
très fréquemment utilisés, pour Molassiotis par 47 % des patientes, souvent
jeunes, avec un haut niveau d’éducation. Ce sont le plus souvent des plantes,
des thés médicinaux, des techniques de relaxation, l’homéopathie… Elles ont
recours à ces traitements pour augmenter le bien-être physique et émotionnel,
avec un indice de satisfaction élevé, même s’il n’existe pas d’étude permet-
tant clairement leur évaluation (29).

Conclusion
Le respect de la qualité de vie et son évaluation constituent donc des élé-
ments primordiaux de la prise en charge d’une femme atteinte d’un cancer
du sein métastatique dont on sait qu’elle ne guérira pas de sa maladie, tout
d’au moins dans les conditions actuelles.
Il conviendra donc dans la phase active, et en dehors des essais thérapeu-
tiques, de trouver le traitement le moins agressif possible permettant le
contrôle des symptômes, et dans la phase palliative terminale de prendre en
charge l’ensemble de ses problèmes pour aboutir au décès dans les conditions
les plus sereines possibles, pour la patiente et son entourage.

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18. Overmeyer B (2003) Combination chemotherapy for metastatic breast cancer: reaching
for the cure. (Editorial). J Clin Oncol 21: 580-2
19. Stadtmauer EA, O’Neil A, Goldstein LJ et al. (2000) Conventional-dose chemotherapy
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Soins palliatifs : peut-on parler de qualité de vie en phase métastatique ? 189

20. McQuellon RP, Muss HB, Hoffman SL et al. (1995) Patient preferences for treatment of
metastatic breast cancer: a study of women with early-stage breast cancer. J Clin Oncol
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21. Nooij MA, De Haes JC, Beex LV et al. (2003) Continuing chemotherapy or not after
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29. Molassiotis A, Scott J et al. (2006) Complementary and alternative medicine use in breast
cancer patients in Europe. Support Care Cancer 14: 260-7.

Déclaration de conflits d’intérêts


Auteur Aucune Participation Contrat consultant, Activité donnant Autres liens Sans réponse
situation financière interventions lieu à versement Sans
d’intérêt dans le capital ponctuelles, au budget rémunération
particulière d’une entreprise expertises, d’une structure
conférences,
formation
Pierre
X
Kerbrat
Sensualité, sexualité et cancer du sein :
l’expérience d’ateliers esthétiques
P. Cannone, D. Marie et E. Dudoit

Un couloir
C’est ce même couloir que j’emprunte au quotidien, bordé de portes parfois
entrouvertes. Là, un monsieur immobile avec une trachéo qui ronronne le
rythme du temps, et par là une dame, la poitrine à la vue de tous. À ce
moment, je vois des corps, troués par des actes chirurgicaux, tatoués et brûlés
par la radiothérapie, usés par une maladie qui façonne un corps selon ses
contingences. Et puis cet entretien avec Nora : « On m’a levé le cœur quand
on m’a levé le sein, ils ont tout pris…, je suis sale, pourrie de l’intérieur, je
voudrais frotter, frotter à la Javel pour enlever cette crasse, sortir mes organes
et les remettre une fois propre, laver ce sang noir, c’est possible vous pensez…
et non je le sais bien… Je voudrais m’envoler comme un oiseau, être libre, je
serai un corbeau… ».
Rêver d’être un corps beau, d’un corps habitable qui puisse éprouver, sentir et
désirer pour un temps sans souffrance. Ce corps connu de la médecine devient
inconnu à ses yeux, quand le miroir se trompe d’image, non, c’est bien ça, est-
ce moi qui pourtant aimais…, est-ce moi qui à présent ne m’aime (même) plus ?
Nos patients ne cessent de nous parler de leur corps qui les emprisonne, de
ce corps qui nous présente et nous définit, de l’enjeu esthétique dans ses rela-
tions au monde. « Depuis mon cancer, je n’ose plus sortir… » ; « La chimio,
ça fatigue, d’ailleurs j’ai plus de libido, j’ai envie mais je n’y arrive pas… » ;
« Il a peur de me toucher, que ça me fasse mal… il me dit quand tu iras
mieux… » ; « Ma main sur sa cicatrice, je faisais semblant… » ; « Je ne savais
plus qui j’étais, un homme, une femme…, une cancéreuse ça c’est sûr… ».
Dans cette mise en scène de sensualité et sexualité, voilà des paroles de souf-
192 P. Cannone, D. Marie et E. Dudoit

frances à propos d’un corps bien étranger à soi-même et aux autres. Cette
intimité, ce domaine privé peuvent bien sûr se partager dans le colloque sin-
gulier, mais la langue se délie aussi avec d’autres semblables quelque peu dif-
férents autour d’une table. La création des ateliers esthétiques permet ce
passage du niveau individuel au niveau collectif par la mise en commun d’une
expérience, celle du cancer et ses inconnues.
Le travail psychique institutionnalisé peut ainsi s’articuler entre singulier et
pluriel, par entretien clinique en face à face et dans une dynamique de groupe
via les ateliers. Du dispositif utilisé découle des niveaux de mise en commun,
des thématiques et des processus d’énonciation particuliers. L’atelier est ici
pensé comme un système qui opère par autorégulation de ses membres au
sein d’une expérience de groupe à la fois corporelle et psychique.

Un dispositif
L’atelier esthétique a été élaboré en s’appuyant sur les besoins exprimés par
ceux qui vivent le cancer de l’intérieur. Cette expérience de groupe s’inscrit
dans un projet de service qui témoigne de cette volonté d’associer les soins
techniques centrés sur le corps, qui reste l’exigence première et la vocation
de l’hôpital, avec des soins de « support » qui offrent une autre approche du
soin. Nous proposons dans un même lieu (l’hôpital) mais dans un temps dif-
férent, la possibilité de partager, dévoiler et déposer les parts de soi-même les
plus meurtries par la maladie et ses avatars. C’est bien évidemment une façon
de se soumettre au regard d’autres, de supporter leurs réactions ou paroles,
tout en sachant qu’ils vivent tous, à leur façon cette même maladie, le cancer.
Cet atelier esthétique est ouvert également aux familles qui accompagnent
leur proche, ce qui permet d’entendre les difficultés que les familles sont
amenées à rencontrer. Cette implication par participation aux soins esthé-
tiques de leur proche est une opportunité de travailler la dynamique et le
lien familial qui est souvent conflictuel car la question de l’attachement s’im-
pose avec force.
Cet atelier se déroule un après-midi par mois, de 14 à 17 heurs, sous forme
de trois tableaux. Il accueille 5 à 7 personnes atteintes d’un cancer quelles
qu’en soient la localisation et la gravité mais dont l’état général permet de se
déplacer pour cette rencontre.
Le premier est animé par un médecin oncologue et dermatologue à partir
d’un bref exposé médical sur les retentissements somatiques de la pathologie
cancéreuse et des traitements sur l’esthétique du corps (peau, phanères, pilo-
Sensualité, sexualité et cancer du sein : l’expérience d’ateliers esthétiques 193

sité…). S’ensuit un temps de discussion avec le groupe, où chacun peut y


relater sa propre situation. Remarquons que cette intervention s’attache au
physiologique questionnant de fait le « corps réel » (1), permettant à chacun
d’obtenir des informations concrètes vis-à-vis des problèmes inhérents à la
prise en charge anticancéreuse.
Le deuxième tableau, vers 14 h 45, est le recueil et l’application des soins
esthétiques que chaque participant souhaite effectuer avec l’esthéticienne.
Après une explication technique et éducative du soin, c’est le temps du
prendre soin. Chaque participant est convié à des démonstrations pratiques
afin de se réapproprier son corps, pour le ré-investir comme emblème social
et venir interroger le symbole corporel au sein de la vie psychique d’un indi-
vidu. « C’est étonnant comme ça change » disait une dame du groupe, les
rires et les regards pétillants font leur apparition.
Une pause sert de transition pour la suite de l’après-midi. En effet, ce
moment d’attente où le groupe est livré à lui-même permet de tisser des liens
entre eux, une cohésion de groupe se construit vers une harmonie, chacun
échange.
Le troisième tableau est le groupe de soutien et d’expression animé par un
psychologue. « Mettre des mots sur ce qui se passe à l’intérieur de soi, sur
ce corps qui procure souffrance et plaisir… » est une phrase qui invite chaque
participant à associer sur ce qu’il vit. Le psychologue veille à ce que la parole
circule, que chacun puisse dire s’il le souhaite, l’expérience qu’il en a, avec
confiance et sans jugement.

Une évaluation
Les ateliers esthétiques existent en France sous différentes formes selon les ins-
titutions comme l’Institut Curie et les Centres CEW France (Cosmetic
Executive Women) ayant développé les soins esthétiques dans différentes unités
hospitalières notamment dans le domaine de la cancérologie à l’Institut Gustave
Roussy à Villejuif depuis 1992, l’hôpital de la Salpêtrière et l’Institut Curie.
À ce jour, aucune évaluation n’a été effectuée pour évaluer les effets de tels
ateliers si ce n’est un état des lieux des besoins et une description de l’activité.
Ainsi, nous avons initié depuis septembre 2005, une étude qui se propose
d’évaluer les effets d’une approche psychosociale de groupe réalisée autour
de la mise en place d’ateliers esthétiques au sein d’un service d’oncologie médi-
cale. Il s’agit de vérifier l’influence de tels ateliers sur l’investissement cor-
194 P. Cannone, D. Marie et E. Dudoit

porel à l’aide de questionnaires sur l’estime de soi sociale (2), l’image du


corps (3) et la qualité de vie des patients (4). Un questionnaire d’attitudes
est proposé afin d’explorer l’évolution des pratiques corporelles des patients :
utilisation de produits cosmétiques, modifications des comportements en
rapport à des objets évoquant l’image de soi et l’esthétique (miroir, peigne,
brosse, lime à ongle, tenues vestimentaires, etc.), impact sur la sexualité.
Un questionnaire de satisfaction est rempli en fin d’atelier afin d’évaluer
la satisfaction liée aux interventions. L’ensemble des données recueillies fera
l’objet de traitements statistiques. Ceux-ci seront effectués par un spécialiste
détaché à cette fonction dans le respect des règles éthiques (anonymat, confi-
dentialité…).
L’intérêt de ce dispositif s’inscrit dans une double dynamique. Il permet d’ex-
plorer la dimension esthétique en soins palliatifs, de questionner la sphère
personnelle en termes de pratiques corporelles, de façon collective où chacun
dans sa subjectivité peut y déposer une parole, et à la fois de définir la place
des soins de « support » au sein d’un milieu hospitalier. Nous utilisons des
méthodes quantitatives et qualitatives, en évaluation groupale (groupe d’ex-
pression) et personnel (questionnaires anonymes), afin de rester au plus près
des attentes et désirs des personnes souffrantes dans leur corps. C’est sans
cesse réajuster un dispositif pour éclairer et apporter des réponses et infor-
mations pertinentes à ceux qui font, ou ont fait, l’expérience d’une maladie
potentiellement létale. C’est également développer une approche différente
de la médecine occidentale, en quelque sorte prendre soin de l’humain en
résonance à la « culture soins palliatifs ».
Ainsi, ces ateliers sont bien un média vers un réinvestissement du corps propre
dans ses dimensions de plaisir/déplaisir pouvant déboucher sur le « théâtre
du corps » (5) dans sa fonction de relation aux autres.

Une expérience esthétique


Il y a de l’énergie psychique, de la libido qui circule, de la sexualité au sens
freudien qui trame l’ensemble de nos relations aux autres. Et pourtant ça peut
nous faire violence, nous échapper. Tous ces corps croisés dans ce même
couloir prennent essence quand une main se pose, une parole enveloppe, un
regard désire. Des corps sans histoire refont une histoire commune le temps
d’une expérience, celui de l’esthétique. Le singulier s’énonce dans un pluriel
pour devenir singularité.
Sensualité, sexualité et cancer du sein : l’expérience d’ateliers esthétiques 195

Cette dame à ma droite pendant le groupe de parole : « Pour moi c’est


différent des autres, je suis à part… j’aimerai que les médecins me disent ce
que je veux entendre, que je vais guérir, pour moi je vais guérir… ». Une
autre dame, sur un ton très doux lui répond : « moi, je sais… ». « Ben voilà,
vous savez que vous allez guérir ». « Je sais que je vais partir. » Un grand
silence s’impose au groupe, des paroles sur un départ sont énoncées. « Je ne
pense pas que je vais mourir, je ne veux pas y penser, sinon je m’effondre, il
faut prendre du courage et garder l’espoir… ».
Bien sûr, chaque participant évoque son propre cheminement, mais ces
bouts de récits constituent aussi et surtout une histoire commune, « un rêve
commun » (6) qui permet une figuration collective de chaque individu.
Chacun dans sa singularité permet de construire un « sujet du groupe » (7),
telle la création commune d’un pluriel bien singulier. C’est comme si le
groupe dans sa diversité rejouait, mettait en scène les parts de soi-même
enfouies, découvertes ou encore inconnues.
L’expérience esthétique définirait ainsi un espace-temps où l’ensemble des
histoires singulières par l’effet du pluriel constituerait une singularité uni-
verselle comme voie d’élaboration, l’ébauche d’une genèse : une mythopoïèse.
Il s’agit, dès lors, de créer une mélodie au rythme d’un orchestre où chacun
se met à la mesure des autres. Une rythmique entre identité de groupe et
identité personnelle mise en place par les alter ego venus se rencontrer pour
une compréhension, une déculpabilisation, une dé-hontisation par identifi-
cation. Est ainsi créée l’opportunité de déclarer publique l’expérience intime.
Toutefois, c’est la rencontre entre hommes et femmes, qui est abordée lors
de cette « ex-position » picturale de scénarii érotisés, sensualisés et sexuali-
sées. Des récits, des histoires, des contes de « faits », des poésies où chacun
y narrent son mythe retranscrivant le chemin décrit par Freud et ses contem-
porains : d’une sensualité conduisant une confusion identitaire (8) à la sexua-
lité amenant à l’Existant (9). La génitalité ne revêt, ici, que le symptôme de
la question identitaire du « qui suis-je ? ».
Ce groupe d’expression est un temps shakespearien, « Être ou ne pas être,
telle est la question », et à l’instar d’Hamlet, les participants se perdent, errent,
tissent des liens faits d’amour, de haine et de connaissance (10), dans leur
royaume du Danemark pour tenter d’y retrouver leur êtreté…
Pour conclure, l’atelier est une opportunité pour parler de sexualité, d’es-
thétique, de la vie menacée par le cancer, du désir qui nie l’atteinte soma-
tique. Cela s’éprouve et se parle dans ce qui constitue le quotidien où l’hu-
main est fait de ses liens dans l’altérité… et c’est de cette altérité que naissent
la conscience et le sujet, nous rappelait Hegel.
196 P. Cannone, D. Marie et E. Dudoit

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Déclaration de conflits d’intérêts

Auteur Aucune Participation Contrat consultant, Activité donnant Autres liens Sans réponse
situation financière interventions lieu à versement Sans
d’intérêt dans le capital ponctuelles, au budget rémunération
particulière d’une entreprise expertises, d’une structure
conférences,
formation
Patrice
X
Cannone
Le cancer du sein métastatique
chez la femme âgée :
revue synthétique de l’ensemble
des options thérapeutiques
E. Brain

Le vieillissement de la population, l’augmentation de l’espérance de vie et,


en parallèle, l’incidence croissante des cancers avec l’âge, sont des phénomènes
parfaitement reconnus dans la société moderne. Le cancer du sein n’échappe
pas à ce dernier phénomène. Près de 50 % d’entre eux surviennent aujour-
d’hui chez des femmes de 65 ans ou plus et plus de 30 % au-delà de
70 ans (1). Malgré des métastases synchrones plus fréquentes lors d’un dia-
gnostic au-delà de 75 ans, le pronostic varie peu en fonction de l’âge, pro-
bablement du fait d’un phénotype biologique plus favorable chez les sujets
âgés : moindre taux de prolifération tumorale ou de surexpression de l’onco-
gène HER2, hormonosensibilité plus fréquente avec expression des récepteurs
hormonaux (RH) croissant avec l’âge, etc. La carence d’informations objec-
tives concernant sa prise en charge thérapeutique reste cependant paradoxale
si l’on considère les projections pour les dix prochaines années annonçant une
augmentation de l’incidence dépassant 40 % chez les sujets de plus de
70 ans (2).
La France est en bonne position pour répondre à un certain nombre de
questions pratiques de prise en charge, du fait des initiatives structurantes de
l’institut national du cancer (INCa) et de l’existence de groupes spécifiques
s’intéressant à l’oncogériatrie – comme le Programme d’action concertée d’on-
cogériatrie (PAC GERICO) de la Fédération nationale des centres de lutte
contre le cancer (FNCLCC), et le Groupe d’échanges de pratiques en onco-
gériatrie (G-EPOG) en articulation avec la Société internationale d’oncogé-
riatrie (SIOG) – ou de la Task force in elderly (TFE) de l’European organi-
zation for research and treatment of cancer (EORTC).
198 E. Brain

Comme chez les sujets plus jeunes, les traitements systémiques du cancer
du sein métastatique de la femme âgée peuvent intégrer une hormonothé-
rapie, une chimiothérapie, un traitement dit « ciblé » ou encore certains trai-
tements de support spécifiques comme les biphosphonates.

Hormonothérapie
L’hormonothérapie est le volet thérapeutique dont l’indication est la moins
débattue en raison de sa tolérance affirmée excellente et de l’hormonosensi-
bilité fréquente et croissante du cancer du sein avec l’âge. Une seule série a
étudié spécifiquement la question de l’efficacité du tamoxifène en fonction
de l’âge et en contexte métastatique, sans identifier de différences entre les
groupes, mais avec tous les biais méthodologiques classiques et plusieurs ques-
tions de tolérance (3). Parmi les antiaromatases, seul le létrozole a fait l’objet
d’une analyse voisine, ne montrant un meilleur taux de réponse objective par
rapport au tamoxifène que chez les sujets de plus de 70 ans, ainsi qu’une
amélioration du temps jusqu’à une progression plus importante, grâce à l’an-
tiaromatase, chez les sujets âgés par rapport aux autres (4). Ces éléments ne
doivent pas occulter les questions de tolérance qui peuvent influencer nota-
blement l’observance et minimiser l’intérêt souvent formulé de la moindre
contrainte de l’hormonothérapie en comparaison à la chimiothérapie. Prescrit
depuis plus de 30 ans, le tamoxifène présente des effets secondaires parfai-
tement décrits : carcinome de l’endomètre, saignements gynécologiques, bouf-
fées de chaleur, troubles thromboemboliques et cérébrovasculaires, ces der-
niers étant plus fréquents avec l’âge (5, 6). Les antiaromatases ont un index
thérapeutique plus favorable pour ces différents registres d’effets secondaires,
par exemple sur le plan cardiovasculaire (7). Inversement, elles sont respon-
sables d’autres effets secondaires : troubles musculosquelettiques, dont
arthralgies parfois sévères, et fractures favorisées par le contexte de l’ostéo-
porose (8). Certains auteurs suggèrent également un retentissement sur les
fonctions cognitives plus important avec l’anastrozole qu’avec le tamoxifène
(9, 10). Ces effets secondaires pouvant avoir un impact pratique important
chez le sujet âgé, on doit en mesurer constamment le « poids » dans le
contexte d’une maladie métastatique incurable où la qualité de vie et l’auto-
nomie demeurent des objectifs permanents.
Le cancer du sein métastatique chez la femme âgée 199

Chimiothérapie
Bien que plusieurs groupes aient suggéré que l’âge n’influait pas ou peu sur
la réponse et la tolérance à la chimiothérapie, cette dernière reste considérée
comme potentiellement plus à risque chez le sujet âgé en raison des modifi-
cations pharmacocinétiques et pharmacodynamiques accompagnant le vieillis-
sement, incluant le déclin fonctionnel de plusieurs organes clefs et l’incidence
croissante des comorbidités. Aussi, bien que la question du choix entre un
traitement combiné et un traitement séquentiel demeure importante en
contexte métastatique, la préférence est à la seconde stratégie chez les sujets
âgés afin de limiter les cumuls de toxicité croisés (2).
Les anthracyclines détiennent un rôle central dans la prise en charge du
cancer du sein. Ce sont aussi les cytotoxiques les plus redoutés chez le sujet
âgé en raison de leur toxicité cardiaque. Au-delà d’une dose cumulée de
400 mg/m2 de doxorubicine, un âge supérieur à 65 ans constitue un facteur
de risque important dans la survenue d’une insuffisance cardiaque congestive
(11), malgré des données pharmacocinétiques contradictoires (12). En
contexte métastatique, les travaux rétrospectifs du MD Anderson ne semblent
pas discerner de différence significative en terme de toxicité ou d’efficacité de
la doxorubicine à la dose de 50 mg/m2 chez des sujets de plus de 65 ans par
rapport aux sujets plus jeunes (13). Bien qu’aucune recommandation officielle
n’existe pour ajuster les doses de doxorubicine selon l’âge, des doses inférieures
ou égales à 50 mg/m2 sont généralement préférées chez les sujets âgés.
L’augmentation du nombre de cycles avec de plus faibles doses, le recours à
l’épirubicine, aux formes liposomales associées à une moindre cardiotoxicité,
voire aux formes orales, constitue autant de pistes utiles de recherche. Elles
n’éliminent pas le risque cardiaque, comme dans l’essai ayant récemment
comparé gemcitabine à épirubicine en première ligne de chimiothérapie méta-
statique chez des femmes de plus de 60 ans, avec une efficacité favorisant l’épi-
rubicine, mais où la survenue d’une toxicité cardiaque sous l’anthracycline
choisie imposa la suspension du traitement chez 5 % des patientes (14).
Le cyclophosphamide, la capécitabine, les taxanes, la gemcitabine ou la vino-
relbine ont été étudiés dans certains programmes spécifiques pour les sujets
âgés, avec des ratios thérapeutiques variables, conduisant généralement à des
recommandations spécifiques de doses (références dans (2)). L’efficacité de la
combinaison cyclophosphamide, méthotrexate et 5-fluorouracile (CMF) ne
semble pas varier avec l’âge dès lors que les doses de cyclophosphamide sont
adaptées à la fonction rénale des sujets âgés. Malheureusement, cette consi-
200 E. Brain

dération est loin d’être appliquée en routine. La capécitabine a été étudiée à


l’Istituto nazionale dei tumori et doit être prescrite à un palier plus faible que
le palier standard (1 000 mg/m2 × 2/jour, 2 semaines/3) pour contourner les
problèmes de tolérance digestive (diarrhée) parfois sévères. L’utilisation des
taxanes est possible avec des doses ajustées (15-18). Le paclitaxel à la dose de
80 mg/m2/semaine, 3 semaines/4, donne un excellent taux de réponse (54 %),
mais la toxicité reste inacceptable chez près de 15 % des sujets, incluant décès
toxiques, cardiotoxicité, myélotoxicité plus intense que celle décrite chez les
sujets plus jeunes, voire allergie sévère, non anticipés par l’évaluation géria-
trique approfondie (EGA) initiale. Une dose plus faible doit donc être
employée (18). Le programme GERICO 04 évaluant l’administration de docé-
taxel à la dose de 50 mg/m2 toutes les deux semaines a été clos prématuré-
ment pour toxicité (communication PAC GERICO, FNCLCC). Malgré l’ab-
sence de différences pharmacocinétiques significatives en fonction de l’âge, les
doses recommandées pour une administration hebdomadaire de docétaxel sont
25 % inférieures à celles des sujets plus jeunes (26 versus 35 mg/m2) (16, 17).

Nouveaux traitements ciblés


Les nouveaux traitements ciblés visant des anomalies moléculaires spécifiques,
comme le HER2 pour l’anticorps monoclonal trastuzumab et l’inhibiteur
tyrosine kinase lapatinib, ou comme le vascular endothelial growth factor pour
le bevacizumab, incarnent de nouvelles voies de recherche particulièrement
intéressantes pour la population âgée du fait de leur spectre de toxicité très
différent de la chimiothérapie. Généralement, leur activité a été démontrée
en situation métastatique et en combinaison à des agents cytotoxiques (19,
20). Cependant, seuls quelques patients âgés très sélectionnés ont été traités
dans ces études, empêchant de tirer des conclusions fermes pratiques. Le
meilleur exemple est incarné par le trastuzumab dont le bénéfice majeur en
adjuvant est démontré pour les tumeurs de statut HER2 positif, mais pour
lequel les données spécifiques aux sujets âgés sont très limitées. Dans l’essai
adjuvant HERA, moins de 16 % des patientes étaient âgées de plus de 60 ans.
Si l’analyse par sous-groupe discerne toujours un bénéfice significatif sur la
survie sans récidive pour ces sujets, l’intervalle de confiance est beaucoup plus
lâche (21) et une certaine prudence est nécessaire pour l’adoption de ce trai-
tement chez le sujet de plus de 60 ans et a fortiori au-delà de 70 ans en
l’absence de données plus spécifiques, tout spécialement après administration
d’anthracyclines. Il existe donc un besoin crucial de données spécifiques pour
Le cancer du sein métastatique chez la femme âgée 201

cette population, d’autant plus que plusieurs travaux soulignent les enjeux
des voies croisées de signalisation entre RH et récepteurs tyrosine kinases pour
contourner les mécanismes d’hormonorésistance (22).

Biphosphonates
Le bénéfice établi des biphosphonates dans le cancer du sein métastatique
sur le plan osseux existe aussi dans la population âgée sous réserve d’une vigi-
lance à l’égard de la fonction rénale à chaque séance afin d’adapter les doses
si nécessaires (23).

Conclusion
En conclusion, il est nécessaire de souligner l’importance des répercussions
fonctionnelles des traitements en cancérologie et de leur impact sur l’auto-
nomie dans la population âgée (24, 25). L’évaluation gériatrique approfondie
(EGA) ou comprehensive geriatric assessment (CGA) (24) représente un moyen
d’apprécier ces différents volets. Il s’agit d’une évaluation multidimension-
nelle (évaluation nutritionnelle, cognitive, des troubles dépressifs, de la dépen-
dance, des conditions de vie et des comorbidités) au cours de laquelle les dif-
férents problèmes des sujets âgés sont « révélés » et décrits, où les ressources
et les soutiens de la personne sont recensés et où, au final, un plan coor-
donné de soins peut être établi. Couplée à un index prédictif de toxicité des
traitements, comme le MAX2 pour la chimiothérapie (26, 27), elle pourrait
aider à mieux individualiser les traitements. Ceci fait l’objet d’un travail de
cohorte conduit par Martine Extermann et Ludovico Balducci à l’Université
de Tampa en Floride avec une initiative complémentaire de validation euro-
péenne en cours de construction. Elle fait partie de ce vocabulaire indispen-
sable que doivent s’approprier progressivement les oncologues afin de
pouvoir échanger avec les gériatres. Le développement d’outils plus légers que
l’évaluation gériatrique approfondie, afin de dépister les fragilités induites par
le vieillissement, est un champs de recherche complémentaire de cette pra-
tique en plein développement, non spécifique au cancer du sein (24). Les
oncologues doivent apprendre à intégrer bénéfice absolu, espérance de vie et
tolérance, trois volets essentiels pour abandonner la discrimination ancienne
reposant sur l’âge, inadaptée à l’évolution de nos moyens et pratiques.
202 E. Brain

Références
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Déclaration de conflits d’intérêts


Auteur Aucune Participation Contrat consultant, Activité donnant Autres liens Sans réponse
situation financière interventions lieu à versement Sans
d’intérêt dans le capital ponctuelles, au budget rémunération
particulière d’une entreprise expertises, d’une structure
conférences,
formation
Étienne
X
Brain
La nanomédecine est-elle une réalité ?
Quelles perspectives en cancérologie ?

M.-C. Favrot

Après la révolution, liée au décodage du génome humain et à l’identification


des protéines codées par ces gènes, un nouveau défi est celui des nanobio-
technologies. Elles doivent fournir les outils d’analyse de la fonction de ces
molécules dans l’organisme vivant et permettre de mieux comprendre certaines
maladies, développer de nouvelles thérapies et des outils diagnostiques.
Depuis une dizaine d’années, le préfixe nano caractérise, dans de nombreux
domaines, l’étude et la manipulation de la matière à l’échelle atomique. Il se
décline en une multiplication croissante de néologismes en tous genres : nano-
particules, nanomachines, nanomatériaux, nanoélectronique, nanochimie,
nanobiotechnologies, nanomédecine, etc.
Les premiers instruments qui permettaient de travailler à l’échelle des
« nano » sont apparus dans les années 1980 avec l’invention, par des cher-
cheurs de Zurich, d’une nouvelle famille de microscopes permettant tout à
la fois d’observer et de manipuler les atomes un à un. D’abord cantonnés aux
laboratoires de physique, ces outils se sont répandus dans d’autres disciplines,
dont la biologie humaine. Peu à peu s’est ainsi forgé, à partir de 1995, le
concept de nanosciences, en référence au nanomètre. Cette unité de longueur
équivaut à un milliardième de mètre, à savoir l’intervalle occupé par une
dizaine d’atomes de taille moyenne. Les nanosciences impliquent des struc-
tures dont les éléments de base sont de taille inférieure à 100 nanomètres. En
médecine, les « nanomédicaments » sont 50 à 100 fois plus petits qu’un
globule rouge. Les « nanos » couvrent des champs disciplinaires allant de la
physique, des sciences et technologies de l’information et de la communica-
tion à la chimie, la biologie et la médecine et reposent sur l’interdisciplina-
rité ; leur avenir en médecine passe par la formation des médecins et des cher-
cheurs de demain à l’interface des disciplines (fig. 1).
208 M.-C. Favrot

Fig. 1. – Nanostructures biologiques.

Les grands domaines de recherche


en nano-biotechnologies
Dans les sciences du vivant, les micro- et nanotechnologies permettent une
interface physique entre des matériaux ou objets artificiels de taille nanomé-
trique et des composants clés du vivant, comme les molécules et les cellules
permettant une « convergence d’échelle ». Ces nanomatériaux peuvent être
inclus dans des micro-outils comme une biopuce pour le diagnostic ou un
La nanomédecine est-elle une réalité ? Quelles perspectives en cancérologie ? 209

appareil à microbiopsie. Ainsi, le monde des « nanos » rejoint celui des « objets
usuels » pour la prise en charge du malade. Dans le domaine de l’analyse, la
miniaturisation des outils permet des mesures très sensibles (une molécule
unique) et simultanées de très nombreux paramètres ; mesures devenues indis-
pensables pour une étude du sujet sain ou de l’homme malade, dans toute
sa complexité.
On distingue très schématiquement quatre grands domaines de recherche.
– Les nanomatériaux et nanostructures sont construits par l’assemblage
d’atomes ou de molécules et vont pouvoir, grâce à leur taille et leurs pro-
priétés, trouver leurs interfaces avec les biomolécules ou les cellules et ainsi
renouveler les outils d’exploration du vivant.
– Dans ce domaine, on trouve les microsystèmes implantables chez
l’homme.
– L’imagerie et la manipulation d’objets biologiques sont centrées sur le
développement de méthodes et d’outils qui permettent de caractériser ou de
manipuler des cellules ou des molécules dans l’être vivant.
– Les microsystèmes qui permettent l’analyse et la détection d’une ou plu-
sieurs molécules dans un échantillon biologique. Ce sont les biopuces qui
par rapport aux systèmes d’analyse « classiques » utilisés dans les laboratoires
permettent de mener un grand nombre d’analyses en parallèle, à temps et
coûts réduits, sur des très petites quantités d’échantillons avec une très grande
spécificité.
– Les outils d’imagerie fonctionnelle, de vectorisation/délivrance de molé-
cules in vivo.

La nanomédecine : rêve ou réalité ?


L’exemple du cancer du sein
Le champ de la nanomédecine recouvre le diagnostic (en particulier le dia-
gnostic précoce et le dépistage), le traitement de la maladie, ainsi que la pré-
vention, la protection ou l’amélioration de la santé humaine. Cinq grands
domaines de recherche technologique sont aujourd’hui développés : les bio-
puces, les nano-outils implantables ou nanomatériaux, l’imagerie, les nou-
velles thérapies et les systèmes de délivrance de drogues, auxquels il faut
ajouter un vaste domaine qui explore les risques toxicologiques de la nano-
médecine et les aspects réglementaires et éthiques inhérents à cette nouvelle
pratique clinique.
210 M.-C. Favrot

Des biopuces au laboratoire sur puces


À l’instar de ce qui s’est passé pour l’industrie de l’électronique, la possibi-
lité de miniaturiser les instruments utilisés dans l’investigation clinique
devrait révolutionner ce secteur. Les outils d’analyse, qui sont aujourd’hui
relativement volumineux et coûteux, seront dans le futur remplacés par des
systèmes basés sur les principes de la microfluidique et de la microtechno-
logie. Tirant avantage de la réduction de taille, le nombre d’analyses devrait
pouvoir être augmenté de plusieurs ordres de grandeurs, sans augmenter ni
la durée d’analyse, ni le coût global. Par ailleurs, la multiplication des para-
mètres analysés sur un échantillon de taille réduite améliorera la compré-
hension de la physiopathologie des maladies. Ces outils sont dénommés bio-
puces. Ils permettent d’envisager de nombreuses applications dans le
domaine du diagnostic, du dépistage, de la pharmacogénomique, mais aussi
dans les domaines de la santé des populations (avec la détection des patho-
gènes dans l’eau, l’air) et dans celui de l’optimisation du processus de décou-
verte de nouveaux médicaments (screening à haut débit, chimie combina-
toire in situ, étude de toxicité).
La cancérologie est un des domaines dans lesquels ces outils commen-
cent à faire leur preuve ; le transcriptome est un bon exemple avec les pre-
miers essais de classification pronostiques des cancers du sein, basé sur l’ana-
lyse de plusieurs milliers de gènes en parallèle, sur une même biopsie. Un
autre exemple récent est l’identification de nouveaux gènes jouant un rôle
dans la transmission génétique du cancer du sein. Dans ce domaine, l’ex-
ploitation de ces puces pour le diagnostic d’une prédisposition au cancer
du sein devra être entourée de réflexion éthique et sociétale. Un autre
exemple est celui des puces permettant de prédire la sensibilité aux drogues
cytotoxiques (pharmacogénomique). Dans d’autres applications, c’est l’iden-
tification de l’ensemble des protéines présentes dans un échantillon de
sérum qui permettrait de diagnostiquer précocement un cancer ; cela semble
possible pour le cancer de l’ovaire. Des travaux analogues sont développés
pour l’analyse de microponction dans les suspicions de cancer du sein ou
dans l’analyse de liquide céphalorachidien pour le diagnostic de métastases
du cancer du sein.
Si l’on va un peu plus loin, on devrait réduire la taille d’un laboratoire
actuel à celle d’un sucre. Le laboratoire sur puce (Lab-on-ship) sera capable
de mesurer au lit du malade les paramètres biologiques usuels mais aussi de
reconnaître une séquence d’ADN, ou d’analyser en extemporané les protéines
présentes dans une ponction de tumeur. Pour cela, il suffira d’y déposer une
La nanomédecine est-elle une réalité ? Quelles perspectives en cancérologie ? 211

goutte de sang ou de liquide biologique ou un liquide d’aspiration. Ceux-ci


seront aspirés, divisés en des milliers de gouttelettes et acheminés par des
canaux (d’environ 50 nanomètres) jusqu’à des chambres de réaction ; le
produit de cette réaction sera analysé in situ par des capteurs et le résultat
récupéré à sa sortie.

Nanomatériaux ou nano-outils implantables


Ce domaine regroupe des applications nombreuses et hétérogènes mais toutes
porteuses de promesses en médecine. Les nanomatériaux ou les matrices nano-
structurées sont des supports indispensables pour l’engineering cellulaire et
tissulaire ; ils devraient permettre la reconstitution, in vitro, de cellules ou de
tissus qui seront utilisés en médecine régénérative. Les microsystèmes
implantables pour le prélèvement de tissus (microbiopsies) ou le traitement
(des microélectrodes implantables) auront des avantages majeurs, comparés
aux systèmes actuellement utilisés ; leur faible invasivité et une optimisation
de la biocompatibilité à l’interface vivant/non vivant aboutiront à une
meilleure tolérance.
Ce type d’outils est en cours de développement et devrait avoir des appli-
cations rapides en cancérologie, en particulier pour le dépistage ou le dia-
gnostic précoce d’un cancer ; le cancer du sein est une application potentielle.
Aujourd’hui, il existe déjà des « pinces » constituées d’un rayon laser capable
de saisir les molécules une par une et de les ré-assembler à volonté dans des
cellules en culture. En médecine, on imagine déjà des robots miniatures
injectés dans les vaisseaux sanguins pour aller soigner les organes ou des cap-
teurs qui donneraient une vision extrêmement précise des tissus et des fonc-
tions physiologiques en voyageant dans les groupes de cellules.

Imagerie
Les différentes techniques d’imagerie pour l’étude des pathologies ont pris
une importance considérable au cours de la dernière décennie. Ces techniques
donnent accès à de nombreux paramètres anatomiques (localisation des
cibles), physiologiques (le fonctionnement biologique d’un organisme ou d’un
organe), pharmacologiques (le suivi cinétique de la fixation d’une molécule).
Récemment, le terme d’imagerie moléculaire a été proposé pour décrire l’ima-
212 M.-C. Favrot

gerie des réactions à l’échelle moléculaire (l’expression d’un gène ou l’action


d’une enzyme par exemple). Ce domaine est en pleine expansion et néces-
site des recherches en optique et la mise au point de nouveaux traceurs. Ainsi,
sont en cours de développement des traceurs qui s’accumulent de façon pré-
férentielle dans les cellules tumorales et les métastases et des détecteurs qui
permettent d’activer le fluochrome et d’illuminer la cellule. Ces sondes,
souvent appelées « capsules décorées » contiennent un cœur métallique ou
fluorescent sur lequel sont attachés les ligands spécifiques de la tumeur. Une
application prochaine en cancérologie est l’aide au geste chirurgical. La détec-
tion de rares cellules malignes, activée à l’aide d’un détecteur à fluorescence,
devrait aider le chirurgien à voir quelques micronodules métastatiques ou à
définir les berges de la tumeur. Une autre application, importante pour le
cancer du sein, est l’imagerie du drainage lymphatique avec une visualisation
de micrométastases dans le ganglion sentinelle.

Nouvelles thérapies
et délivrance de drogues
Dans les maladies graves ou chroniques, un des défis est d’augmenter l’effi-
cacité des traitements (le plus souvent en augmentant les doses ou la durée
du traitement) sans provoquer de toxicité. Certaines molécules, pour être effi-
caces, doivent être véhiculées jusque dans le tissu malade puis dans la cellule.
Pour atteindre cet objectif, il faut d’une part utiliser des thérapies dites
« ciblées », spécifiques des anomalies présentes dans les cellules malades,
d’autre part de vectoriser les molécules thérapeutiques jusqu’au tissu malade
en préservant les tissus sains. Ces nouvelles drogues sont de véritables Lego®
moléculaires, qui reposent sur l’ingénierie chimique de biomolécules impli-
quées dans les phénomènes de reconnaissance des cellules ou des tissus ciblés
(systèmes de guidage), et sur le positionnement de molécules, les unes par
rapport aux autres, pour catalyser la réaction désirée dans la cellule. Cette
nouvelle « chimie » divise, par cinquante, la taille d’un cristal pharmaceu-
tique, et permet aussi d’augmenter leur solubilité dans l’eau ou leur absorp-
tion lors d’administration par voie orale ou en aérosols. La cancérologie est
encore un champ d’application majeure avec le ciblage de molécules cyto-
toxiques dans la tumeur. Une autre application, proche dans son concept de
l’imagerie, est l’utilisation de nanoparticules avec un cœur « en or » qui est
excitable dans le proche infrarouge et permet la destruction de la cellule par
La nanomédecine est-elle une réalité ? Quelles perspectives en cancérologie ? 213

thermothérapie. Ainsi, on injecte le produit, on vérifie sa localisation sélec-


tive dans la tumeur, puis on active ces particules pour permettre une des-
truction spécifique du tissu malin.

Conclusion
Avec la nanomédecine, on voit se concrétiser le concept de médecine « per-
sonnalisée » et l’on entrevoit des progrès spectaculaires dans certains
domaines, comme la détection précoce des cancers ou leur traitement. On
est aussi en droit d’être enthousiaste lorsque l’on regarde l’évolution du marché
mondial des biopuces, encore inexistant en 1997 et qui représente aujour-
d’hui 650 millions de dollars (547 millions d’euros).
Cependant, si l’on peut être optimiste face à la révolution des « nano »,
en médecine, il reste de nombreux défis à relever. Les « nano » attisent les
peurs, et il faut multiplier les programmes visant à évaluer la toxicité poten-
tielle de ces produits pour l’homme et leur impact sur l’environnement. Le
transfert en clinique des « nano » passera par des étapes longues de déve-
loppement, incluant toutes les étapes de fabrication de produits dans des
conditions compatibles avec la clinique, et par une analyse prudente de leur
impact clinique, éthique et sociétal.

Déclaration de conflits d’intérêts


Auteur Aucune Participation Contrat consultant, Activité donnant Autres liens Sans réponse
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particulière d’une entreprise expertises, d’une structure
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Marie-Chris-
X
tine Favrot
Chirurgie de rattrapage des cancers
du sein localement évolués
et des récidives locales agressives
P. Rouanet

Introduction
Définis par un volume tumoral important, les cancers du sein localement
évolués et les récidives locales agressives associent un groupe hétérogène de
malades comportant des pronostics très variables. Du point de vue de la
technique chirurgicale, leur dénominateur commun est la nécessité de réa-
liser des résections locales étendues nécessitant une couverture pariétale avec
du matériel autologue, le plus souvent des lambeaux musculo-cutanés.
Qualifiée de maladie inopérable par les techniques classiques de mastectomie,
la littérature confirme que la primeur thérapeutique est donnée aux traite-
ments systémiques pour combattre la maladie micrométastatique (1). Dans
ces conditions, quelle peut être la place d’un traitement local chirurgical
agressif ?

Histoire naturelle – Individualisation


de ce groupe de patientes
Le volume tumoral de ces lésions sous-entend le risque de maladie métasta-
tique et donc la notion de maladie systémique. Dès 1969, Fisher (2) publiait
une relation directe entre la taille tumorale et l’envahissement ganglionnaire :
218 P. Rouanet

les tumeurs de plus de 5 cm avaient un taux d’envahissement de 63 % avec


le plus souvent plus de quatre ganglions métastatiques (65 %) et un pro-
nostic à 10 ans inférieur à 20 % alors que les patientes N- présentaient une
survie à 10 ans de 65 % mais un taux de récidives locales de 24 %. Downey
et al. (3) confirmaient ces données à propos de 38 femmes opérées de résec-
tion pariétale large, l’infiltration ganglionnaire était le premier facteur pro-
nostique des re-récidives locales et de la survie à long terme. Les combinaisons
thérapeutiques actuelles, radiothérapie, chimiothérapie et hormonothérapie,
ont permis d’améliorer le pronostic de ces patientes sans pouvoir gommer
l’impact pronostique de l’envahissement ganglionnaire.
Ces chiffres démontrent clairement l’hétérogénéité pronostique de ce
groupe de cancers du sein pour lequel l’envahissement ganglionnaire permet
de distinguer grossièrement les sous-groupes extrêmes que sont les tumeurs
à agressivité purement locale des lésions à pronostic général.
À partir du fort volume tumoral parfois associé à la fixité pariétale, trois
groupes de patientes peuvent s’individualiser cliniquement :
– Les maladies inflammatoires définies par les signes classiques que sont
l’œdème cutané, la rougeur, la présence de nodules de perméation. La vitesse
de prolifération peut s’apprécier par la rapidité d’installation de l’histoire cli-
nique, la prise en masse du sein ou l’existence d’adénopathies axillaires syn-
chrones. Le recueil des facteurs pronostiques associe des tumeurs indifféren-
ciées, à fort index mitotique, souvent non hormonosensibles. Ces tumeurs
inflammatoires ont un pronostic systémique, la chirurgie agressive doit rester
d’indication exceptionnelle.
– Les cancers du sein localement évolués au diagnostic se caractérisent par
un fort volume tumoral isolé. L’anamnèse confirme la lenteur d’évolution et
le caractère dissimulé de la découverte de la maladie. Ces patients consultent
tard soit par crainte, par ignorance ou par déni. La biologie s’accorde à la
lenteur d’évolution clinique en associant des récepteurs hormonaux présents
et un faible index de prolifération.
– Les récidives locales agressives sont caractérisées par leur volume tumoral
important associé à l’infiltration de la paroi thoracique ou du sternum. Elles
associent les récidives pariétales mais aussi les récidives ganglionnaires, surtout
mammaires internes. Leur pronostic s’individualise en fonction de l’intervalle
libre les séparant de la fin du traitement initial. Faneyte et al. (4) proposent
la barrière pronostique à 2 ans. Au-delà d’un intervalle supérieur à 2 ans, le
taux de survie à 5 ans passe de 58 % en cas de résection R0 à 28 % en cas
de résection R1.
Chirurgie de rattrapage des cancers du sein localement évolués… 219

Techniques opératoires
Résections thoraciques
Les résections pariétales intéressent surtout la paroi thoracique antérieure, que
ce soient les résections costales ou les résections sternales. Les résections infé-
rieures à 5 cm2 avec une exérèse emportant moins de trois côtes antérieures
ou moins de la moitié du sternum n’imposent pas de reconstruction de la
rigidité pariétale (5, 6). Au-delà de ces limites, l’utilisation de matériaux syn-
thétiques s’impose pour rigidifier la paroi et éviter l’apparition de volets tho-
raciques avec le risque de respiration paradoxale (fig. 1). Ce sont des maté-
riaux rigides, inertes et malléables, sous forme de plaques pour la plupart ; il
s’agit essentiellement du polytétrafluoroéthylène (Goretex®) non rigide, du
polypropylène (Marlex®) rigide, du polyéthyléneletrophélate (Mersilène®),
voire de plaque résorbable telle que le polyglactine (Vicryl®). Plusieurs études
ont montré que ces différentes plaques ont une efficacité équivalente dans la
restauration de la rigidité pariétale thoracique (6, 7). Les résections pulmo-
naires associées sont rares, le plus souvent atypiques de contiguïté, excep-
tionnellement réglées. L’appréciation des marges prédictives de résection est
difficile, plusieurs auteurs soulignent la sécurité d’avoir 2 cm macroscopiques
pour éviter une résection R1.

Fig. 1 – Récidive pariétale agressive après mastectomie : résection pariétale, plaque de


Mersilène® ; lambeau de grand dorsal.
220 P. Rouanet

Les risques du renforcement pariétal profond par les matériaux synthétiques


sont l’infection ou la douleur chronique. Dans certains cas où il n’est pas
nécessaire d’utiliser un recouvrement cutané par lambeaux et où existe un
risque infectieux, nous avons rigidifié la paroi en utilisant la palette désépi-
dermisée d’un grand dorsal suturée au plan osseux (8) (fig. 2).

Recouvrement pariétal
Problématique avant l’utilisation des lambeaux musculo-cutanés (LMC), les
défects pouvaient être comblés par transposition du sein controlatéral ou par
l’utilisation d’épiplooplastie greffée (9). La confection des lambeaux musculo-
cutanés pédiculés de grand dorsal ou de grand droit a transformé les suites
cicatricielles de ces interventions tant pour la durée d’hospitalisation, la

Fig. 2 – Récidive ganglionnaire mammaire interne : résection pariétale sterno-costale conso-


lidée par lambeau de grand dorsal désépidermisé.
Chirurgie de rattrapage des cancers du sein localement évolués… 221

morbidité ou les suites fonctionnelles à long terme (10, 11). Le lambeau de


grand dorsal est robuste, fiable techniquement, facile à réaliser (12). Le
lambeau de grand droit permet des recouvrements plus larges au prix d’une
morbidité plus lourde. Leurs contre-indications absolues dépendent des
séquelles chirurgicales antérieures au niveau de leurs pédicules principaux :
curage axillaire agressif pour le grand dorsal, sternite radique importante pour
le grand droit.

Indications
Chirurgie agressive de première intention
Elle est devenue exceptionnelle et ne se conçoit que pour des formes histo-
logiques très particulières : sarcome de bas grade, tumeur desmoïde. Le faible
index de prolifération de ces tumeurs autorise des résections curatives
d’emblée.

Chirurgie de clôture après traitement d’induction


Le recueil des facteurs pronostiques sur biopsie associé à un bilan d’exten-
sion complet et exhaustif de la maladie permet de sélectionner les femmes
candidates à une chirurgie de clôture agressive. La notion de réponse au trai-
tement d’induction est capitale pour établir le pronostic. Les non-répon-
deuses gardent un pronostic excessivement grave alors que les répondeuses
peuvent bénéficier d’une chirurgie à visée curative. Dans le premier cas, l’in-
dication du geste chirurgical doit intégrer en plus du pronostic carcinolo-
gique des notions telles que la prise en charge symptomatique du résidu
tumoral ou l’impact sur la qualité de vie. La nécessité d’une résection macro-
scopiquement complète et de suites opératoires simples reste l’objectif prin-
cipal de l’acte. Pour les patientes répondeuses, le chirurgien doit se poser la
question de réséquer simplement le résidu tumoral visible ou de réséquer
les tissus initialement pathologiques. Dans cette situation, l’apport de
l’examen extemporané des marges est discutable car la mise en évidence de
dépôts tumoraux épars est toujours sous-estimée. L’appréciation du béné-
fice-risque de la chirurgie à réaliser est capitale pour décider de la stratégie
opératoire.
222 P. Rouanet

Chirurgie des récidives isolées


Caractérisée par les antécédents thérapeutiques avec notamment la notion
d’irradiation antérieure, la résection doit être obligatoirement large (2 à 5 cm
de marge macroscopique) (4), avec un recouvrement toujours par LMC auto-
logue (5, 6, 10). La radiodystrophie ou l’existence de nodules de perméation
imposent des marges macroscopiques supra-centimétriques (fig. 3). En cas
de doute entre tissu fibreux radique et tissu tumoral, le chirurgien ne doit
pas hésiter à réaliser des examens extemporanés ciblés. Une récidive gan-
glionnaire associée peut remettre en cause l’utilisation d’un LMC en fonc-
tion de sa topographie, axillaire pour le grand dorsal, mammaire interne pour
le grand droit. Enfin, on peut schématiser l’indication chirurgicale en fonc-
tion de l’intervalle libre (± 2 ans), à savoir que plus il est long, plus l’indi-
cation d’une chirurgie agressive s’impose (13).

Fig. 3 – Récidive locale agressive sur sein radique : recouvrement pariétal par TRAM bipé-
diculé.

Chirurgie de propreté en cas de maladie


générale non contrôlée
L’indication d’une chirurgie palliative doit prendre en compte plusieurs symp-
tômes qui sont susceptibles d’altérer la qualité de vie : la douleur, les odeurs
émises par la plaie thoracique, les exsudats, le saignement, l’œdème. Les défi-
cits fonctionnels, les répercussions psychologiques et sociales doivent être
évalués. La synthèse de ces plaintes peut conduire à une chirurgie de propreté
même dans le contexte d’une maladie terminale sous couvert d’un état général
conservé. La chirurgie est le moyen le plus rapide et le plus efficace pour avoir
une réponse complète… sous réserve de suites opératoires simples ! (fig. 4).
Chirurgie de rattrapage des cancers du sein localement évolués… 223

A
B

Fig. 4 – Récidive locale agressive après mastectomie. A, B : recouvrement pariétal par TRAM
bipédiculé. C : Résultat 26 mois après la chirurgie.

Résultats
Dans toutes les séries publiées, la mortalité opératoire de ces interventions
est nulle avec une morbidité faible, toujours inférieure à 15 %. Weyant et
al. (7) confirment que le risque opératoire est directement lié à une résec-
tion pulmonaire associée. Le taux de résection curative R0 varie de 60 à
80 % (4, 7). La survie à 5 ans varie de 20 à 70 % et le taux de re-récidives
locales se stabilise autour de 20 %. Pameijer et al. (13) ont effectué une méta-
analyse de la littérature anglo-saxonne qui confirme, à partir de 400 patientes,
un taux de survie à 5 ans de 45 %. À partir de la série du MD Anderson,
Chen et al. (11) confirment que le taux de survie à 3 ans des résections cura-
tives est de 66 % alors qu’il chute à 8 % en cas de résections palliatives. Pour
Faneyte et al. (4), il varie de 60 à 20 %. Chang et al. (5) publient une série
de 113 patients opérés au Memorial Sloan Kettering Cancer Center de New
York. La surface pariétale moyenne réséquée était de 266 cm2 comblée par
157 LMC. 85 % des patientes ont bénéficié d’une reconstruction en un temps
sans complications. Pour la même institution, Shah et Urban (14) avaient
224 P. Rouanet

montré que le taux de survie à 5 ans de ces femmes passait de 57 % en cas


de chirurgie première à 19 % si la chirurgie était programmée en cas de non-
réponse à la radiothérapie.

Conclusions et perspectives
La chirurgie pariétale lourde des cancers du sein localement évolués ou réci-
divants a fait la preuve de sa reproductibilité technique chez les équipes réfé-
rentes maîtrisant à la fois l’exérèse pariétale large et les différentes techniques
de reconstruction pariéto-thoracique. L’utilisation large des lambeaux
musculo-cutanés a transformé les suites opératoires de ces patientes, autori-
sant des indications purement palliatives dont l’objectif est d’améliorer la
qualité de vie. Pour les patientes à pronostic incertain, cette chirurgie a par-
faitement sa place dans le cadre d’une prise en charge multidisciplinaire et
programmée. Enfin, elle reste le point clé du traitement curatif des tumeurs
volumineuses à malignité locale pour lesquelles l’erreur thérapeutique serait
de résumer la prise en charge à un traitement purement systémique. En l’ab-
sence de facteurs biologiques ou anatomo-pathologiques suffisamment per-
formants pour prédire le risque régional ou systémique de ces femmes, la dis-
cussion multidisciplinaire doit toujours inclure une réflexion chirurgicale
pertinente.

Références
1. Giordano SH (2003) Update on locally advanced breast cancer. The oncologist 8: 521-
30
2. Fisher B, Slack NH, Bross IDJ (1969) Cancer of the breast: size of the neoplasm and
prognosis. Cancer 24: 1071-81
3. Downey RJ, Rusch V, Hsu FI et al. (2000) Chest wall resection for locally recurrent breast
cancer: is it worthwhile ? J Thorac Cardiovasc Surg 119: 420-8
4. Faneyte IF, Rutgers EJ, Zoetmulder FA (1997) Chest wall resection in the treatment of
locally recurrent breast carcinoma: indications and outcome for 44 patients. Cancer 80:
886-91
5. Chang RR, Mehrara BJ, Hu QY et al. (2004) Reconstruction of complex oncologic chest
wall defects: a 10-year experience. Ann Plast Surg 52: 471-9
6. Veronesi G, Scanagatta P, Goldhirsch A et al. (2007) Results of chest wall resection for
recurrent or locally advanced breast malignancies. Breast in press
Chirurgie de rattrapage des cancers du sein localement évolués… 225

7. Weyant MJ, Bains MS, Venkatraman E et al. (2006) Results of chest wall resection and
reconstruction with and without rigid prosthesis. Ann Thorac Surg 81: 279-85
8. Rouanet P, Giacalone PL, Pujol H (1994) De-epithelialized latissimus dorsi musculocu-
taneous flap to reconstruct major chest wall resection after breast carcinoma. Eur J Surg
Oncol 20: 687-91
9. Contant CM, van Geel AN, Wiggers T (1996) The pedicled omentoplasty and split skin
graft for reconstruction of large chest wall defects. Eur J Surg Oncol 22: 532-7
10. Rouanet P, Fabre JM, Tica V et al. (1995) Chest wall reconstruction for radionecrosis
after breast carcinoma therapy. Ann Plast Surg 34: 465-70
11. Chen KN, Yu P (2006) Significance of multidisplinary surgery in chest wall resection and
reconstruction for selected patients with breast cancer. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi 28:
856-9
12. Rouanet P, Jozwik M, Pujol H (1994) Divided latissimus dorsi musculocutaneous flap
for chest wall radionecrosis. Ann Plast Surg 33: 418-20
13. Pameijer CR, Smith D, McCahill LE et al. (2005) Full-thickness chest wall resection for
recurrent breast carcinoma: an institutional review and meta-analysis. Am Surg 71: 711-5
14. Shah JP, Urban JA (1975) Full thickness chest wall resection for recurrent breast carci-
noma involving the bony chest wall. Cancer 35: 567-73

Déclaration de conflits d’intérêts


Auteur Aucune Participation Contrat consultant, Activité donnant Autres liens Sans réponse
situation financière interventions lieu à versement Sans
d’intérêt dans le capital ponctuelles, au budget rémunération
particulière d’une entreprise expertises, d’une structure
conférences,
formation
Philippe
X
Rouanet
Abstract n° 5

Conservation mammaire et survie à long


terme après chimiothérapie néo-adjuvante
Expérience de l’Institut Bergonié

M. Debled, M. Durand, A. Avril, C. Tunon de Lara, F. Bonichon


et L. Mauriac pour le Groupe Sein de l’Institut Bergonié

Mots clés : étude randomisée, chimiothérapie néoadjuvante, rechute locale,


survie globale, mastectomie

Le principal objectif des traitements médicaux néoadjuvants est de per-


mettre un geste chirurgical ou d’en réduire la morbidité, ceci sans altérer le
pronostic à long terme des patientes. Concernant le cancer du sein, 14 études
ont été publiées comparant une chimiothérapie néo-adjuvante au traitement
classique de chirurgie première suivie de chimiothérapie adjuvante. L’étude
de phase III réalisée à l’Institut Bergonié de 1985 à 1989 fut le premier essai
publié, et est donc l’étude dont le suivi demeure le plus long. C’est aussi l’une
des deux seules études dont l’objectif principal est la réduction du taux de
mastectomie sans pénalisation de la survie globale. C’est enfin la seule étude
dont 100 % des patientes incluses dans le bras de chirurgie première ont eu
une mastectomie. Une actualisation des résultats avec plus de 17 ans de recul
médian apparaissait donc justifiée. Parmi les 272 patientes randomisées d’âge
médian 54 ans (30–69 ans), 138 eurent une mastectomie de type Patey et
134 patientes reçurent une chimiothérapie néo-adjuvante. Après mastectomie
première, les patientes recevaient une chimiothérapie adjuvante en cas d’at-
teinte ganglionnaire histologique (n = 82) ou en cas d’absence totale de récep-
teurs stéroïdiens (n = 28). Celles n’ayant pas ces facteurs pronostiques péjo-
ratifs n’avaient pas de chimiothérapie adjuvante. Si les premiers résultats
228 M. Debled, M. Durand, A. Avril et al.

montraient une meilleure survie globale sous chimiothérapie néo-adjuvante,


ce bénéfice disparut lors des analyses suivantes. Avec un recul médian actuel
209 mois, la survie globale reste identique, que la chimiothérapie ait été admi-
nistrée avant (néo-adjuvant) ou après (adjuvant) le traitement local. Les taux
actuariels de rechute à distance sont également identiques entre les deux bras.
À l’inverse, les taux de rechute locorégionales sont plus élevés en cas de chi-
miothérapie néo-adjuvante. Ce fait est lié aux conditions de traitement loco-
régional prévues dans l’essai : elles permettaient de traiter par irradiation exclu-
sive les patientes dont la tumeur était en rémission clinique complète après
chimiothérapie néo-adjuvante (n = 44). Celles dont le reliquat tumoral mesu-
rait jusqu’à 2 cm bénéficiaient d’une chirurgie conservatrice (n = 40), les autres
étant traitées par mastectomie totale (n = 49). Finalement, malgré un taux
de rechute locorégional plus important après chimiothérapie néo-adjuvante,
une conservation mammaire a pu être obtenue dans près de 50 % des cas
avec un recul médian de plus de 17 ans, sans que la survie globale en soit
altérée.

Bibliographie
Carter CL, Allen C, Henson DE (1989) Relation of tumor size, lymph node status, and sur-
vival in 24, 740 breast cancer cases. Cancer 63: 181-7
Mauriac L, Durand M, Avril A, Dilhuydy JM (1991) Effects of primary chemotherapy in
conservative treatment of breast cancer patients with operable tumors larger than 3 cm. Ann
Oncol 2: 347-54
Mauriac L, Macgrogan G, Avril A et al. (1999) Neoadjuvant chemotherapy for operable breast
carcinoma larger than 3 cm: a unicentre randomized trial with a 124-month median follow-
up. Institut Bergonie Bordeaux Groupe Sein (IBBGS). Ann Oncol 10: 47-52

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conférences,
formation
Marc Debled X
Chirurgie des métastases hépatiques
de cancer du sein
R.J. Salmon, P. Mariani, J.Y. Pierga, M.C. Falcou et P. Pouillart

La résection chirurgicale des métastases viscérales est devenue une part inté-
grante de la prise en charge de l’évolution des cancers. Dans les cancers du
sein, il est vrai que l’évolution métastatique est le plus souvent polyviscérale
de façon synchrone. L’atteinte hépatique seule est rare, représentant environ
10 % des évolutions métastatiques et parmi ces métastases hépatiques seules
10 % vont pouvoir faire envisager un geste chirurgical.
Si l’on voit que ces métastases isolées ou peu nombreuses sont rares, la fré-
quence élevée des cancers du sein permet néanmoins, dans les centres spé-
cialisés, de voir ce type de patientes de façon assez fréquente.
Avant d’envisager un geste chirurgical et à la lumière de l’expérience acquise
en chirurgie hépatique d’une part et l’analyse de notre propre série de plus
de 90 malades depuis 1988 traits de façon pluri disciplinaire, il nous est apparu
que cette chirurgie devait être considérée comme une « chirurgie adjuvante »
dans le traitement de la maladie métastatique.
Quatre règles ont été édictées dans notre institut pour la prise en charge
chirurgicale des métastases hépatiques de cancer du sein :
1) la tumeur primitive doit être retirée ;
2) la ou les métastases hépatiques doivent avoir régressé ou s’être stabili-
sées sous l’effet du traitement de chimio/hormonothérapie. L’existence d’une
réponse objective au traitement médical est indispensable avant d’envisager
un geste chirurgical ;
3) le nombre de métastases doit être limité 3-5 au maximum. Un nombre
supérieur à l’imagerie rend une exérèse illusoire car il existe alors une maladie
microscopique associée, constante, qui sera, elle, inextirpable ;
4) il ne doit pas y avoir d’autre métastase viscérale en dehors de métastases
osseuses contrôlées chez des patientes RH+.
232 R.J. Salmon, P. Mariani, J.Y. Pierga Doyen et al.

Que ces métastases surviennent de façon synchrone à la maladie initiale


ou dans la surveillance d’un cancer du sein déjà traité, la chirurgie hépatique
qui laisse la patiente sans localisation tumorale visible permet de faire évoluer
le traitement vers une stratégie « adjuvante » ou permet aussi d’interrompre
une chimiothérapie et de la relayer par une hormonothérapie.
Dans notre expérience, la mortalité opératoire était nulle chez des
patientes âgées de 53 ans (31-73). Avec un suivi moyen de 82 mois, la survie
était de 85 % à 24 mois, 66 % à 36 mois et 46 % à 60 mois. Trois patientes
ont fait l’objet de résections itératives. La survie était liée de façon significa-
tive au délai écoulé entre le cancer primitif et la survenue des métastases, la
présence de RH+ et le caractère complet de l’exérèse. Au cours de l’évolu-
tion, une récidive métastatique survenait dans le foie chez la moitié des
malades seulement.
Ces résultats mono-institutionnels ont été confirmés par une série multi-
centrique de l’Association française de chirurgie sur 460 patientes, série qui
retrouvait les mêmes critères pronostiques que les nôtres.
La chirurgie d’exérèse des métastases hépatiques ou « chirurgie adjuvante »
est une option à envisager dans la prise en charge multidisciplinaire des méta-
stases hépatiques de cancer du sein. Elle permet l’arrêt d’une chimiothérapie
chez la majorité des patientes au prix d’une mortalité nulle et d’une morbi-
dité très limitée.

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formation
Rémy
X
Salmon
Abstract n° 27

Métastases hépatiques :
vers une amélioration de la survie ?

C. Ségura, C. Lévy, D. Allouache, C. Delcambre, O. Switsers,


J.M. Ollivier, P. Berthet, F. Emily-Toudic et T. Delozier

Mots-clés : métastases hépatiques, facteurs pronostiques, survie

Introduction : Trente à 50 % des patientes traitées pour cancer du sein pré-


sentent une évolution métastatique. Le foie est le 3e site de rechute métasta-
tique après l’os et le poumon. À l’heure actuelle, les stratégies thérapeutiques
sont palliatives, basées sur des traitements systémiques par hormono- et/ou
chimiothérapie, parfois en association avec les thérapies ciblées. Le pronostic
des ces patientes reste sombre avec une médiane de survie de 4 à 6 mois, et
un taux de survie à 1 an de seulement 30 % (1, 2). Cependant, certaines
équipes chirurgicales décrivent, après résection de métastases hépatiques de
cancer du sein, des médianes de survie allant de 27 à 45 mois chez des
patientes « bien sélectionnées » (3). Peut-on, à partir de données rétrospec-
tives, tenter de définir des sous-groupes de bon et mauvais pronostic ?
Matériel et méthode : Ce travail est une étude rétrospective, réalisée à partir
du fichier de patientes suivies et prises en charge au centre François Baclesse
pour cancer du sein, entre 1973 et 2003. Nous avons analysé les dossiers des
patientes qui ont présenté sur cette période une évolution métastatique hépa-
tique isolée, quels que soient le délai d’apparition des ces métastases et
l’étendue de l’atteinte hépatique. La survie après métastases a été analysée en
fonction des paramètres clinicobiologiques suivants : 1) pour la patiente : âge
au moment du traitement initial et au moment d’apparition de la métastase ;
234 C. Ségura, C. Lévy, D. Allouache et al.

2) pour la tumeur initiale : taille, type histologique, grade histopronostique


SBR, envahissement ganglionnaire, nombre de ganglions atteints, récepteurs
hormonaux, type de traitement reçu (chimiothérapie ± hormonothérapie) ;
3) pour la métastase : délai d’apparition (< ou ≥ à 12mois), type de traite-
ment reçu (chimiothérapie, hormonothérapie, seules ou en association, soins
de support), réponse à la première ligne de traitement.
Les probabilités de survie ont été calculées selon la méthode Kaplan et
Meyer et les comparaisons effectuées par un test du Log-Rank. Les compa-
raisons de pourcentages ont été effectuées par un test du khi2. Pour l’analyse
multifactorielle, on utilise le modèle de Cox.
Résultats : Nous avons sélectionné 354 patientes. L’âge médian au moment
du traitement de la tumeur primitive était de 57,5 ans (29-90 ans). Dans
cette population, la médiane de survie est de 9 mois, et la durée moyenne
de survie de 19 mois. Les paramètres qui ressortent de façon significative en
analyse univariée sont : l’âge par tranche de 10 ans (p = 0,01), le grade his-
topronostique SBR (p = 0,0035), le statut ganglionnaire (p = 0,03), les récep-
teurs hormonaux (p < 0,0001), le délai d’apparition des métastases
(p < 0,015), le type de traitement reçu (p < 0,017), et la réponse au traite-
ment initial de la métastase (p < 0,0001).
En analyse multivariée, seul le grade histopronostique, le statut des récep-
teurs hormonaux et la réponse au traitement de 1re ligne métastatique sont
significatifs sur le plan statistique comme le montre le tableau I.
Tableau I – Réponse au traitement de 1re ligne métastatique.
p
Âge < 50 ou > = 50 0,229
Taille tumorale 0,108
Grade SBR 0,019
Envahissement ganglionnaire 0,578
Récepteurs hormonaux 0,000
Type de traitement de 1re ligne méta 0,347
Réponse 1re ligne métastatique 0,000

Conclusions : Les patientes ayant des métastases hépatiques d’un cancer du


sein ont des pronostics hétérogènes ; l’analyse réalisée va permettre de définir
des groupes pronostiques et d’améliorer ainsi la prise en charge de nos
patientes.
Métastases hépatiques : vers une amélioration de la survie ? 235

Références
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Oncol 26(1 Suppl 2): 6-10
2. Wyld L, Gutteridge E, Pinder SE et al. (2003) Prognostic factors for patients with hepatic
metastases from breast cancer. Br J Cancer 89: 284-90
3. Adam R, Chiche L, Aloia T et al. (2004) Hepatic resection for noncolorectal nonendo-
crine liver metastases: analysis of 1,452 patients and development of a prognostic model.
Ann Surg 244: 524-35

Déclaration de conflits d’intérêts


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situation financière interventions lieu à versement Sans
d’intérêt dans le capital ponctuelles, au budget rémunération
particulière d’une entreprise expertises, d’une structure
conférences,
formation
Carine
X X
Ségura
Métastases ovariennes, péritonéales
et rétropéritonéales du cancer du sein
H. Crouet, A. Lesur, C. Blanc-Fournier, S. Martin et J.-M. Guilloit

Introduction
Les sites métastatiques du cancer du sein, habituellement rencontrés ou recher-
chés, sont l’appareil pleuro-pulmonaire, les os, le foie, à un moindre degré le
cerveau et les surrénales. La survenue de métastases ovariennes, carcinoses péri-
tonéales et rétropéritonéales est une éventualité moins connue, quoique rela-
tivement commune en pratique clinique.

Métastases ovariennes et péritonéales


Elles ne sont pas exceptionnelles après cancer du sein.

Ovaire, site métastatique habituel,


quel que soit le cancer primitif
Dans une série d’autopsies systématiques de patientes décédées de lésion
maligne, quel que soit le cancer primitif, des localisations ovariennes sont
retrouvées dans 19,2 % des cas (1).
Parmi les tumeurs ovariennes malignes, la fréquence des métastases d’un
cancer d’origine extragénitale est diversement appréciée selon l’origine de la
publication. Une étude du registre suédois des tumeurs (2) rapporte 255 méta-
stases ovariennes pour 10 955 cancers primitifs pendant la même période, soit
240 H. Crouet, A. Lesur, C. Blanc-Fournier et al.

2,3 %. Certaines séries hospitalières, sur des patientes opérées, font état de
chiffres allant jusqu’à 30 % (3). Dans une série personnelle de 1 216 tumeurs
annexielles malignes ou carcinoses péritonéales opérées, il s’agissait 56 fois
d’une lésion secondaire (4,6 %) et des métastases de cancer du sein étaient
retrouvées dans 20 cas, soit 36 %.

Cancer du sein primitif fréquent


des métastases ovariennes et péritonéales

Les cancers génitaux (endomètre, col, sarcomes gynécologiques, tumeurs tro-


phoblastiques) sont l’origine la plus fréquente des métastases ovariennes.
Plusieurs publications basées sur des séries chirurgicales (4-7), des registres
des tumeurs (2, 10) ou des séries d’autopsies (1, 4), ont étudié le site pri-
mitif des localisations ovariennes secondaires. Le tableau I regroupe les
tumeurs extragénitales à l’origine de 1 005 métastases ovariennes retrouvées
dans dix études publiées. La répartition selon le cancer primitif est très variable
d’une publication à l’autre et doit être interprétée en fonction de l’épidé-
miologie propre de l’institution d’origine. Globalement, parmi les origines
non gynécologiques, le cancer du sein est la cause la plus souvent rencon-
trée ; il est à l’origine de 26 % des métastases ovariennes.

Ovaires et péritoine,
sites métastatiques « ordinaires » du cancer du sein ?

Dans une série autopsique (11) de 226 patientes décédées dans un contexte
de cancer du sein métastatique, des localisations ovariennes, péritonéales et
rétropéritonéales ont été retrouvées dans 26 cas soit 11,5 %.
D’un autre point de vue, l’analyse d’une série de 2 605 cas de cancers du
sein métastatiques (12) ne retrouve une localisation péritonéale ou digestive
que dans 17 cas, soit moins de 1 %. Dans la série de la Mayo Clinic (13),
sur 1 201 patientes avec métastases de cancer du sein, 73 (6 %) présentaient
des localisations digestives ou une carcinose péritonéale.
Malgré cette rareté relative, la grande fréquence du cancer du sein rend
cette situation habituelle en pratique clinique quotidienne.
Métastases ovariennes, péritonéales, rétropéritonéales du cancer du sein 241

Appen-
Type Nbre Côlon Esto- Pancréas dice
étude cas Sein rectum mac Hém. VB grêle Autre Inconnu
Demopoulos SH 60 32 12 6 2 8
1987 (4)
Gagnon SH 165 64
1989 (5) Autop.
Petru SH 82 28 23 22 7 2
1992 (6)
Fujiwara Autop. 60 13 4 18 7 18
1995 (1)
Ayhan
1995 (7) SH 97 27 18 17 14 10 11
Perucchini SH 35 6 6 7
1996 (8)
Moore Registre 59 5 19 4 16 4 11
2004 (10)
Turan SH 75 5 21 28 9 2 2 8
2006 (9)
Khunamorn- SH 117 11 36 16 4 12 6 13 19
pong 2006 (3)
Skírnisdóttir Registre 255 74 69 41
2007 (2)
Total 1 005 265 208 159 27 21 43 45 49

SH : série hospitalière ; Autop. : série autopsique ; Hém. : hémopathie maligne ; VB : voies biliaires.

Tableau I – Sites primitifs des métastases ovariennes hors appareil génital.

Cancer lobulaire du sein :


essentiellement, mais pas uniquement
Les modalités évolutives particulières des cancers canalaires et des cancers
lobulaires du sein ont été signalées depuis longtemps (14). Dans la série autop-
sique de Bumpers (15), le tropisme pour les glandes endocrines y compris
les ovaires est retrouvé dans 91 % des cancers lobulaires contre 58 % des
cancers canalaires infiltrants. Sur la série hospitalière de Borst (12), le cancer
242 H. Crouet, A. Lesur, C. Blanc-Fournier et al.

lobulaire est retrouvé dans 13 cas contre 3 cancers canalaires infiltrants et


une forme mixte. Dans l’étude de McLemore (13), qui concerne aussi bien
les métastases au tube digestif que les carcinoses péritonéales, le cancer lobu-
laire est retrouvé dans 64 % des cas contre 32 % pour le cancer canalaire.
Une étude, réalisée à Houston (16) et portant sur 50 399 patientes, a comparé
les modalités évolutives des cancers canalaires (45 169 cas) et lobulaires
(4 140 cas) ; les métastases aux ovaires, au péritoine et au tube digestif sont
beaucoup plus fréquentes dans le cancer lobulaire (6,7 % versus 1,8 %) ; le
tableau II reprend la répartition selon les sites métastatiques rencontrés dans
cette étude.
Globalement, devant des métastases ovariennes, digestives ou des carcinoses
péritonéales d’un cancer du sein, il s’agit, environ deux fois sur trois, d’un
cancer lobulaire et une fois sur trois d’un cancer canalaire infiltrant.

Cancer lobulaire Cancer canalaire


Nombre de cas 4 140 45 169
Métastases 179 2576
Sites de première récidive % % p
Plèvre, poumon 9,0 17,6 0,0019
Système nerveux central 1,7 5,3 0,032
Ovaires 2,2 0,7 0,0003
Tractus gastro-intestinal 4,5 1,1 0,009
Ganglions 15,5 22,0 0,018
Os 34,6 35,5 NS
Peau 31,8 27,3 NS
Foie 7,3 10,9 NS
Hypophyse 0,5 0,1 NS

NS : non significatif.

Tableau II – Sites métastatiques comparés des cancers lobulaires et canalaires. Emprunté à


Arpino et al. (16).
Métastases ovariennes, péritonéales, rétropéritonéales du cancer du sein 243

Présentation clinique
Délai de survenue par rapport
au cancer primitif du sein
Les métastases d’origine digestive (estomac, côlon, rectum) surviennent géné-
ralement de façon précoce – 1 à 2 ans – par rapport à la tumeur primitive.
Les localisations secondaires du cancer du sein sont vues plus ou moins tôt
selon le stade de la maladie primitive. Elles peuvent être précoces dans les
stades avancés : 11 à 15 mois (5, 17). Elles se rencontrent en moyenne 7 à
8 ans après le traitement de la tumeur primitive (13, 18). Dans quelques
cas (5, 8), les localisations abdominales ont été révélatrices de la tumeur mam-
maire primitive. À l’opposé, des métastases péritonéales très tardives, jusqu’à
28 ans, ont été rapportées.

Métastases ovariennes pures


Elles sont, le plus souvent, des découvertes de hasard, multipliées par les écho-
graphies et scanographies réalisées dans les bilans d’extension, dans la sur-
veillance ou dans le cadre de traitements par tamoxifène. Environ 10 % des
métastases ovariennes et péritonéales seront ainsi découvertes par examen sys-
tématique (19). A contrario, cette pratique des bilans systématiques, pas tou-
jours en conformité avec les recommandations internationales, peut conduire
à des gestes chirurgicaux multiples et inutilement agressifs puisque, y compris
dans cette population de patientes traitées pour cancer du sein, les anoma-
lies échographiques sont bénignes dans 74 à 88 % des cas (20, 21).

Carcinoses péritonéales et métastases digestives


Les métastases peuvent prendre les aspects les plus trompeurs de l’ensemble
de la pathologie abdominale. Malgré des antécédents connus de cancer du
sein, les diagnostics qui pourront être évoqués vont des cancers de l’ovaire,
de l’endomètre ou du rectum à la cholécystite, la défaillance cardiaque et la
cirrhose alcoolique (13). Les symptômes les plus habituels sont la distension
abdominale par l’ascite, des troubles digestifs, la découverte d’une masse pel-
vienne ou abdominale (19).
244 H. Crouet, A. Lesur, C. Blanc-Fournier et al.

Carcinose rétropéritonéale
Les publications sont, le plus souvent des rapports de cas1. Le cancer lobu-
laire est pratiquement toujours en cause dans cette situation clinique parti-
culière. Anatomiquement, il s’agit, non pas d’une extension ganglionnaire
lombo-aortique mais d’une réelle carcinose des tissus mous rétropéritonéaux
avec engainement néoplasique des uretères ; des métastases urétérales authen-
tiques ont également été décrites dans ce contexte. La symptomatologie est
celle de toute complication aiguë d’une fibrose rétropéritonéale. Ont ainsi
été publiés des crises de coliques néphrétiques, des urinomes par rupture des
cavités pyélo-calicielles, des insuffisances rénales progressives imposant parfois
des épurations extrarénales, des accidents infectieux aigus sur hydronéphrose.

La question fondamentale : métastase


du cancer du sein ou second primitif ovarien ?
La difficulté clinique essentielle, devant une patiente antérieurement traitée
pour un cancer du sein et qui présente une tumeur ovarienne, une ascite ou
un tableau de carcinose péritonéale, est de faire la distinction entre une évo-
lution métastatique abdominale du cancer du sein et la survenue d’un second
cancer primitif, en particulier ovarien.

Deux seconds cancers de l’ovaire


pour une métastase du cancer du sein
Devant une symptomatologie évocatrice, tumeur pelvienne ou carcinose péri-
tonéale, la répartition entre lésion secondaire à la pathologie mammaire et
autre cancer primitif, peut être appréciée à partir de l’étude de séries hospi-
talières, en général chirurgicales, étudiant les résultats histologiques chez des
patientes antérieurement traitées pour cancer du sein.

1. Bibliographie complète sur demande à l’auteur.


Métastases ovariennes, péritonéales, rétropéritonéales du cancer du sein 245

Dans l’expérience du Centre François Baclesse, 75 patientes opérées pour


tumeur ovarienne ou carcinose péritonéale avaient un antécédent de cancer
du sein : il s’agissait 20 fois d’une localisation secondaire au cancer du sein,
54 fois d’un cancer primitif de l’ovaire et une fois d’un cancer de l’endo-
mètre sous tamoxifène avec dissémination péritonéale.
Le tableau III regroupe ces données avec celles de quelques séries de la lit-
térature. Seul Quan (17) retrouve plus de métastases que de second primitif
mais il s’agissait, dans cette étude, uniquement de cancers du sein au stade IV.
Globalement, chez une patiente antérieurement traitée pour cancer du sein,
devant une symptomatologie évocatrice d’une tumeur ovarienne ou d’une car-
cinose péritonéale, il s’agit, environ deux fois sur trois, d’un second cancer
primitif ovarien et une fois sur trois d’une métastase du cancer du sein.

Publication Nombre de cas Primitif ovarien Métastase cancer du sein


LeThay 1991 (22) 45 28 17
Curtin 1994 (23) 60 44 16
Hann 2000 (21) 14 7 7
Quan 2004 (17) 24* 3 21
Garg 2005 (24) 79 59 20
Simpkins 2005 (20) 16 14 2
Tserkezoglou 2006 (18) 36 27 9
Série personnelle 74 54 20
Total 348 236 112
68 % 32 %

* Cancers du sein stades IV.

Tableau III – Distribution entre métastase du cancer du sein et second cancer ovarien devant
une symptomatologie évocatrice, sur des séries chirurgicales.

Rôle de l’imagerie devant une localisation ovarienne


Devant une localisation ovarienne, l’imagerie peut orienter. Certains critères
échographiques sont plus en faveur d’une lésion secondaire (21, 25, 26) :
– une taille plus petite (médiane 60 mm versus 100 mm) mais on peut
voir des cancers primitifs de l’ovaire à ovaires de taille normale ;
246 H. Crouet, A. Lesur, C. Blanc-Fournier et al.

– un aspect tissulaire homogène, moins souvent un aspect mixte solide et


liquide, plus caractéristique d’une tumeur primitive ;
– le caractère bilatéral ou non, l’irrégularité des contours, la présence de
végétations endokystiques ne permettent pas d’orienter le diagnostic.

Arguments préopératoires
devant une carcinose péritonéale
Devant une carcinose péritonéale, il n’y a que peu d’arguments préopératoires.
Les arguments cliniques sont seulement ceux du bon sens : meilleur est le
pronostic du cancer du sein initial, moins il y a de risque qu’il s’agisse d’une
métastase (22, 24). L’existence d’une mutation BRCA oriente vers la survenue
d’un second primitif ovarien, bien que, dans les rares études où il est étudié
(18), ce facteur ne soit qu’à la limite de la significativité
Aucun marqueur tumoral n’a suffisamment de spécificité pour être d’un
grand secours (9). CA125 est toujours élevé dans les carcinoses péritonéales
quelle qu’en soit l’origine ; il peut être augmenté dans le cancer du sein, méta-
stasé ou non, surtout en cas d’atteinte pleurale. CA153 est élevé dans 60 %
des cancers de l’ovaire. L’intérêt du dosage de l’ACE et de TATI est
discuté (25).

Diagnostic cytologique et histologique difficile


Le diagnostic cytologique et histologique est, lui-même, parfois difficile.
– Les difficultés rencontrées par le pathologiste seront d’autant plus grandes
qu’il n’aura pas connaissance des antécédents de la patiente ou qu’il s’agira
d’une métastase révélatrice, mais c’est précisément dans cette dernière situa-
tion que le diagnostic différentiel aura une plus grande importance.
– L’analyse cytologique des liquides d’ascite est souvent insuffisante pour
distinguer l’origine des adénocarcinomes malgré l’utilisation d’une batterie
de marqueurs d’immunoréaction (27).
– Le diagnostic histologique de métastase du cancer du sein sera parfois
simple. Dans 25 % des cas, toutefois, la métastase mammaire peut présenter
des caractéristiques histologiques imitant un cancer primitif de l’ovaire ou
même des aspects de lutéome, de dysgerminome, de tumeur de la granu-
losa ou de carcinoïde (5). L’analyse immunohistochimique sera alors indis-
pensable pour le diagnostic différentiel. Le plus souvent, seront utilisés les
Métastases ovariennes, péritonéales, rétropéritonéales du cancer du sein 247

anticorps dirigés contre les cytokératines (CK7, CK20), le CA125, la vimen-


tine, l’ACE, le GCDFP-15, et les récepteurs aux estrogènes (ER). Malgré
l’analyse de ces immunoréactions par méthode semi-quantitatives ou arbres
de décision intuitifs, 10 à 20 % des tumeurs ne pourront être classées his-
tologiquement (28).
– La difficulté sera plus grande encore de distinguer, devant une tumeur
de Krukenberg (métastase ovarienne avec des cellules en bague à chaton), une
origine digestive d’une localisation secondaire d’un cancer lobulaire du
sein [29).

Métastase ovarienne et/ou péritonéale


du cancer du sein : Quelle chirurgie ?
Pour quel pronostic ?
Exploration chirurgicale
Elle pourra rarement être évitée.
– Devant une anomalie ovarienne pure, en l’absence de signe de suspi-
cion, après cancer du sein comme en l’absence d’antécédent, l’attentisme et
la surveillance doivent être la règle pour éviter d’opérer trop d’anomalies
bénignes (21). Ceci est encore plus vrai s’il s’agit de patientes traitées par
tamoxifène, ménopausées ou non, chez qui les kystes fonctionnels sont par-
ticulièrement fréquents (30). À l’opposé, devant des éléments de suspicion
de malignité (taille > 5 cm, augmentation franche du CA125, aspect écho-
graphique de kyste multiloculaire et mixte), il n’y a qu’exceptionnellement
des arguments significatifs en faveur d’une métastase du cancer du sein (23)
et ces patientes devront être adressées en oncogynécologie (20).
– L’exploration par cœlioscopie de ces anomalies pelviennes isolées est bien
sûr possible (17). Des métastases de cancer de sein sur orifices de trocart ont
été toutefois été décrites et les précautions techniques doivent être les mêmes
que pour toute cœlioscopie en cas de suspicion de malignité.
– Devant un tableau de carcinose péritonéale, le premier diagnostic qui
doit être évoqué est celui de cancer primitif ovarien et l’intervention explo-
ratrice ne pourra être récusée qu’exceptionnellement, par exemple lorsque cette
localisation survient comme phase terminale d’une dissémination métasta-
tique (24).
248 H. Crouet, A. Lesur, C. Blanc-Fournier et al.

– En cas de carcinose rétropéritonéale, le mode de révélation est le plus souvent


aigu. Il est, par ailleurs, relativement rare que les cancers ovariens, tout au moins
à leur début, donnent de telles complications urinaires. Dans ces situations par-
ticulières, une fois réglé le problème urologique (endo-prothèses urétérales), le
traitement médical de la maladie métastatique mammaire pourra être entrepris.

Quelle chirurgie devant une métastase


abdomino-pelvienne d’origine mammaire ?
Une localisation ovarienne ou pelvienne, seul site métastatique, pourra être
traitée par annexectomie bilatérale avec ou sans hystérectomie (19), complétée
par une exploration abdominale complète.
Devant une carcinose péritonéale, une chirurgie élargie, correspondant à
la check-list des cancers de l’ovaire est recommandée (19) : hystérectomie avec
les annexes, omentectomie, curage ganglionnaire para-aortique et pelvien.
L’intérêt d’une réduction tumorale optimale est souligné par plusieurs auteurs,
avec un seuil de maladie résiduelle de 1 à 2 cm (18, 19, 24, 31).

La maladie résiduelle après chirurgie :


facteur pronostique ?
Tous les auteurs s’accordent pour considérer que le pronostic des localisa-
tions ovariennes ou péritonéales secondaires est défavorable, à extension égale,
par rapport à une lésion ovarienne ou péritonéale primitive (18, 19, 22, 24).
La médiane de survie des métastases ovariennes et péritonéales est, selon les
études de 6,4 mois (24) à 23 mois (31), mais des survies prolongées, jusqu’à
plus de 12 ans, ont été rapportées, en particulier en cas de maladie méta-
statique à récepteurs hormonaux positifs.
De même, une extension abdominale étendue ou des sites métastatiques
abdomino-pelviens multiples sont des facteurs de mauvais pronostic par
rapport à une atteinte ovarienne ou pelvienne isolée : survie à 5 ans 6 %
versus 22 % pour Petru (6).
Comme pour toute maladie métastatique, un long délai de survenue par
rapport à la tumeur primitive est un facteur pronostique favorable. Dans l’étude
de Eitan (31), la médiane de survie est de 36 mois pour les patientes ayant un
délai de 5 ans ou plus versus 17 mois pour celles diagnostiquées plus tôt.
Métastases ovariennes, péritonéales, rétropéritonéales du cancer du sein 249

La chirurgie de cytoréduction, sur le modèle du cancer ovarien, est moins


souvent possible en cas de carcinose péritonéale métastatique (18). Lorsqu’elle
est réalisée, elle semble influencer favorablement la survie ; dans l’étude de
Ayhan (19), tout primitif confondu, la survie médiane est de 48 mois en cas
de réduction optimale contre 26 mois en cas de chirurgie non optimale
(p = 0,0039) et la survie à 5 ans de 44 % et 23 % respectivement. Dans
l’étude du Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (31), qui ne concerne
que le cancer du sein, la médiane de survie est de 36 mois en cas de chi-
rurgie optimale versus 20 mois dans le cas contraire ; en analyse multivariée,
les deux seules variables significatives sont le délai par rapport à la maladie
initiale et la réduction chirurgicale optimale (RR de décès en cas de chirurgie
non optimale 2,14 ; IC95 1,13-4,02 ; p = 0,02).

Conclusion
Les métastases ovariennes ou péritonéales du cancer du sein ne sont pas excep-
tionnelles et peuvent se voir à tout moment de la maladie y compris comme
premier site métastatique. Le cancer lobulaire du sein en est l’origine la plus
fréquente mais un type histologique différent de la maladie initiale n’est jamais
suffisant pour récuser le diagnostic de métastase. La difficulté diagnostique
sera toujours de les distinguer d’un second cancer primitif ovarien avec ou
sans dissémination péritonéale, dont le risque de survenue est augmenté chez
les patientes traitées pour cancer du sein, qu’il y ait ou non une mutation
de BRCA. L’évolution du cancer du sein métastatique vers les ovaires, le pelvis
ou l’abdomen, ne semble pas influer sur la survie par rapport à un autre site
métastatique. Le pronostic est surtout altéré lorsque l’extension abdomino-
pelvienne survient de façon précoce par rapport à la maladie initiale et que
l’atteinte abdominale est importante. La résection chirurgicale optimale de
la maladie métastatique, sur le modèle de la chirurgie du cancer de l’ovaire,
semble influencer favorablement la survie, quels que soient les traitements
médicaux complémentaires.

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Déclaration de conflits d’intérêts


Auteur Aucune Participation Contrat consultant, Activité donnant Autres liens Sans réponse
situation financière interventions lieu à versement Sans
d’intérêt dans le capital ponctuelles, au budget rémunération
particulière d’une entreprise expertises, d’une structure
conférences,
formation
Hubert
X
Crouet
Abstract n° 13

Altérations de l’expression, et implica-


tions pronostique et thérapeutique,
des protéines régulatrices de l’épissage
des ARNm dans les cancers du sein

M. Lacroix-Triki, J.F. Dupuy, F. Dalenc, S. Dejean, P. Besse, H. Roché


et S. Vagner

Mots clés : cancer du sein, métastase, facteur pronostique, épissage, cible thé-
rapeutique

Résumé
Les protéines SR (« arginine-Serine-Rich splicing regulator ») et hnRNP
(« heterogeneous nuclear ribonucleoprotein ») sont des protéines de liaison
aux ARNm qui régulent plusieurs aspects du métabolisme des ARNm associé
à l’expression des gènes. La plupart de ces protéines agissent à différents
niveaux, allant des étapes nucléaires d’épissage des pré-ARNm jusqu’à l’étape
de traduction des ARNm dans le cytoplasme (1, 5, 6). Plusieurs études ont
notamment prouvé l’existence d’un lien entre cancer et épissage alternatif d’on-
cogènes et/ou suppresseurs de tumeurs (2-4, 7-9). Dans ce contexte, nous
avons étudié le profil d’expression de ces protéines dans les cancers du sein.
Notre étude a porté sur 277 patientes présentant un carcinome infiltrant
du sein et traitées à l’ICR entre 1996 et 1998. L’étude immunohistochimique
a été réalisée sur tissus fixés et inclus en paraffine, en utilisant la technologie
des tissue micro-array. Cinq protéines ont été étudiées : quatre de la famille
254 M. Lacroix-Triki, J.F. Dupuy, F. Dalenc et al.

des protéines SR (9G8, SC35, SRp20, ASF/SF2) et une protéine hnRNP


(hnRNP A1). Les résultats ont été interprétés en utilisant un score combi-
nant le pourcentage de cellules marquées et l’intensité du marquage. Les
données cliniques, histopathologiques et évolutives ont été recueillies pour
chaque cas. L’analyse statistique a porté sur des études de corrélation, de survie
globale et de survie sans rechute (courbes de Kaplan-Meier) (10), en distin-
guant la récidive métastatique ou locorégionale.
La population étudiée présentait les caractéristiques suivantes :
– âge médian de 54 ans (de 29 à 87 ans) ;
– taille médiane des tumeurs de 18 mm (de 4 à 120 mm) ;
– type histologique : canalaire infiltrant 77,3 %, lobulaire infiltrant 17 %,
autre 5,7 % ;
– grade histopronostique : I 12,3 %, II 39 %, III 45,8 % ;
– envahissement ganglionnaire axillaire : absent 56,7 % (n = 157), présent
43,3 % (n = 120) ;
– expression des récepteurs hormonaux : RE + 65 %, RP + 58,4 % ;
– surexpression de HER2 12 %.
Toutes les patientes avec envahissement ganglionnaire avaient reçu le même
traitement chimiothérapique. La médiane de suivi était de 9,1 ans (de 0,5 mois
à 12,9 ans). L’analyse des corrélations linéaires pour nos cinq protéines d’in-
térêt montrait une corrélation très significative de l’expression de certaines pro-
téines entre elles, telles que SC35 et 9G8 (corrélation de 0,5950 avec
p < 0,0001). L’expression de la protéine SRp20 était corrélée à l’expression des
récepteurs hormonaux (RE p < 0,0001, RP p = 0,08) et de HER2
(p = 0,008). L’expression de 9G8, hnRNP A1 et SRp20 était significativement
corrélée à l’envahissement ganglionnaire (p = 0,009, p < 0,001 et
p < 0,001 respectivement). En termes de survie, deux des cinq protéines étu-
diées, hnRNP A1 et SC35, donnaient des résultats statistiquement significa-
tifs. Pour l’ensemble de la population étudiée, un niveau d’expression élevé de
hnRNP A1 était associé à un pronostic défavorable en termes de survie sans
rechute (p = 0,05), de survie sans rechute métastatique (p = 0,03), et de survie
globale (p = 0,02). De même, un faible niveau d’expression de SC35 était associé
à un pronostic défavorable pour la survie sans rechute dans la population globale
(p = 0,04), mais aussi dans le sous-groupe des patientes sans envahissement
ganglionnaire (N-) (p = 0,04). L’association des deux facteurs (forte expression
de hnRNP A1 et faible expression de SC35) était particulièrement associée à
un profil évolutif défavorable pour la survie sans rechute (p = 0,01 sur la popu-
lation globale, p = 0,006 pour la population N-).
Altérations de l’expression, et implications pronostique et thérapeutique… 255

Ainsi, notre étude montre une relation significative entre le profil d’expres-
sion de protéines clés du métabolisme des ARNm et le potentiel évolutif des
cancers du sein. Outre un éventuel apport pronostique, la possibilité de nou-
velles approches thérapeutiques justifie la poursuite des études dans ce domaine.
De par la diversité du répertoire protéique ainsi généré, l’étude des modifica-
tions de l’expression post-transcriptionnelle des gènes dans les cancers, au niveau
de l’épissage mais aussi de la traduction, reste plus que jamais un enjeu majeur.

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Déclaration de conflits d’intérêts


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X X
Lacroix-Triki
Irradiation des métastases cérébrales
des tumeurs du sein
E. Lartigau et Y. Belkacémi

L’incidence des métastases cérébrales va varier selon la tumeur primitive en


cause (10 à 30 %) des cas. La mise en œuvre de prises en charge de plus en
plus efficaces (sein, côlon…) pour la maladie métastatique viscérale entraîne
une augmentation significative de la survie de ces patients. Néanmoins, l’ab-
sence de protection du « sanctuaire cérébral » par la majorité des thérapies
ciblées ou des chimiothérapies conventionnelles entraîne une augmentation
paradoxale de l’incidence des métastases cérébrales. Ainsi, une population de
plus en plus significative de femmes porteuses de cancers du sein localement
évolué va rechuter ou évoluer en intracérébral, alors que leur maladie méta-
statique semble par ailleurs contrôlée. Cette constatation semble particulière-
ment vraie pour les patientes exprimant HER2 (1, 2). L’apparition de ces loca-
lisations est souvent considérée comme la phase terminale de l’évolution
tumorale avec une très médiocre survie. Néanmoins, une prise en en charge
associant chirurgie et/ou radiothérapie peut entraîner pour les lésions de dia-
gnostic précoce (moins de trois localisations) et de taille modérée (< 3 cm de
diamètre) des survies de très bonne qualité (3-6). Nous envisagerons donc de
décrire cette population et de définir les potentielles stratégies préventives et
curatives de prise en charge.

Références
1. Lin NU, Winer EP (2007) Brain metastases: the HER2 paradigm. Clin Cancer Res 13:
1648-55
2. Aragon-Ching JB, Zujewski JA (2007) CNS metastasis: an old problem in a new guise.
Clin Cancer Res 13: 1644-7
3. Muacevic A, Kreth FW, Tonn JC, Wowra B (2004) Stereotactic radiosurgery for multiple
brain metastases from breast carcinoma. Cancer 100: 1705-11
258 E. Lartigau et Y. Belkacémi

4. Peacock KH, Lesser GJ (2006) Current therapeutic approaches in patients with brain meta-
stases. Curr Treat Options Oncol 7: 479-89
5. Suh JH, Stea B, Nabid A et al. (2006) Phase III study of efaproxiral as an adjunct to whole-
brain radiation therapy for brain metastases. J Clin Oncol 24: 13-5
6. Fortin D, Gendron C, Boudrias M, Garant MP (2007) Enhanced chemotherapy delivery
by intraarterial infusion and blood-brain barrier disruption in the treatment of cerebral
metastasis. Cancer 109: 751-60

Déclaration de conflits d’intérêts


Auteur Aucune Participation Contrat consultant, Activité donnant Autres liens Sans réponse
situation financière interventions lieu à versement Sans
d’intérêt dans le capital ponctuelles, au budget rémunération
particulière d’une entreprise expertises, d’une structure
conférences,
formation
Éric
X
Lartigau
Contrôle local des métastases vertébrales

A. Gangi et X. Buy

Introduction
Les gestes de radiologie interventionnelle ont fait des progrès très importants
au cours des dix dernières années, en particulier dans le domaine de l’onco-
logie.
Les cancers du sein sont souvent accompagnés de localisations secondaires
osseuses, en particulier vertébrales, souvent très invalidantes et douloureuses,
qui peuvent se compliquer de tassements avec des compressions médullaires.
Les gestes décrits ci-dessous vont couvrir les possibilités de l’imagerie inter-
ventionnelle dans ce domaine. Ces gestes sont effectivement dans la majorité
des cas réalisés dans un but palliatif, mais de multiples techniques sont aussi
appliquées pour traiter des lésions de manière curative.
Les gestes décrits sont : la vertébroplastie percutanée, l’ablation des tumeurs
par radiofréquence ou par cryothérapie, la décompression tumorale par ioni-
sation et l’association des différentes techniques.

Vertébroplastie percutanée
L’injection de ciment acrylique par voie percutanée est une technique qui date
du milieu des années 1980.
Le but de ce geste est double, avec une consolidation vertébrale et un trai-
tement antalgique. C’est pour cela que son indication dans les métastases ver-
tébrales douloureuses prend tout son sens.
260 A. Gangi et X. Buy

En effet, les lésions lytiques du corps vertébral, sans signe de compression


médullaire ni d’envahissement canalaire, pourront être traitées par l’injection
de ciment acrylique sous le contrôle précis de l’imagerie, permettant ainsi de
consolider la vertèbre, évitant un tassement secondaire ou stoppant ce tasse-
ment, permettant d’obtenir aussi un effet antalgique majeur et durable.
L’effet antitumoral du ciment est très limité. En effet, il existe une petite
destruction tumorale en périphérie du ciment, qui reste extrêmement faible.
Si un effet antitumoral est recherché, une technique d’ablation devrait être
associée à la cimentoplastie telle que la radiofréquence ou la cryothérapie.
L’injection de ciment acrylique est contre-indiquée en cas de compression
médullaire ou de présence de symptomatologie de compression radiculaire.
Dans ces cas, une décompression chirurgicale est nécessaire. Si la chirurgie
est rejetée, les techniques de décompression tumorale pourront intervenir (cf.
infra la décompression tumorale).
L’injection de ciment acrylique est réalisée sous contrôle d’une imagerie
en temps réel (scopie télévisée). La mise en place des instruments nécessite
un opérateur entraîné et aguerri.
Les complications peuvent être majeures si la technique n’est pas irrépro-
chable.
Les compressions médullaires sont rares, les fuites foraminales avec des radi-
culalgies peuvent survenir en cas de fuite de ciment au niveau des foramens.
Les fuites veineuses peuvent aussi survenir avec, dans les cas les plus graves,
une embolie pulmonaire. L’autre rare complication est l’infection, ce qui
explique l’obligation d’un respect de stérilité absolue.
Un respect des indications et une technique parfaite avec une imagerie de
haute résolution permettent d’éviter une majorité de complications.

Ablation tumorale par radiofréquence


et cryothérapie
L’ablation par radiofréquence utilise les ondes de radiofréquence pour une
destruction tissulaire par la chaleur. La plupart des cellules ne résistent pas à
une température au-dessus de 55 °C de manière durable. Au-dessus de 95 à
100 °C, il existe une vaporisation des tissus. C’est pour cela que la tempé-
rature idéale se situe entre 60 et 90 °C.
Contrôle local des métastases vertébrales 261

De multiples machines de radiofréquence existent sur le marché avec des


électrodes de différentes formes, toutes recherchant à augmenter la taille et
le volume de l’ablation.
La cryothérapie est une technique d’ablation par congélation tissulaire qui
utilise des sondes fonctionnant avec le gaz Argon. Ces sondes peuvent
atteindre des températures de – 180 °C à leur extrémité. Selon le type cel-
lulaire, l’ablation a besoin de – 40 à – 20 °C.
L’intérêt de cette technique, par rapport à la radiofréquence, est la possi-
bilité de mise en place de multiples sondes en parallèle, fonctionnant simul-
tanément, permettant ainsi des volumes assez importants.
L’autre avantage majeur de cette technique, par rapport à la radiofréquence,
est la visibilité de la zone d’ablation qui apparaît en tomodensitométrie sous
forme d’une zone hypodense avec des contours assez nets.
Le dernier avantage de cette technique reste le caractère moins algique par
rapport à la radiofréquence.
En effet, les ablations par radiofréquence nécessitent une sédation profonde
ou plutôt une anesthésie générale, tandis qu’une simple sédation suffit dans
la plupart des traitements par cryothérapie.
Les inconvénients de la cryothérapie par rapport à la radiofréquence sont :
l’encombrement en salle à cause de la présence des bouteilles de gaz, ainsi
que le prix du consommable, en particulier en cas d’utilisation de multiples
sondes en même temps.
Dans le cadre des tumeurs vertébrales, les techniques d’ablation sont
surtout utilisées dans le cas où une action antitumorale est recherchée, telle
que pour les cancers avec un nombre limité de métastases ayant une évolu-
tion bien contrôlée par les autres thérapeutiques.
En effet, quand un patient répond bien au traitement et qu’il ne persiste
que quelques lésions métastatiques, (en dessous de 5 [d’où l’intérêt du PET
SCAN]), une ablation pourra être pratiquée pour détruire les localisations
secondaires et donner de meilleures chances d’évolution aux patients.
L’ablation d’une tumeur vertébrale par radiofréquence ou par cryothérapie
nécessite une consolidation par vertébroplastie au cours d’une même séance.
En effet, l’ablation fragilisant encore plus la structure osseuse, une conso-
lidation est nécessaire pour éviter un tassement secondaire.
L’autre indication des techniques d’ablation dans les lésions vertébrales est
le traitement palliatif des métastases. La vertébroplastie traite de manière très
efficace les algies vertébrales métastatiques.
Pour les métastases avec un envahissement des tissus avoisinants et des
extensions paravertébrales importantes, l’ablation pourra détruire la tumeur
262 A. Gangi et X. Buy

avec son extension paravertébrale, tandis que la vertébroplastie consolidera


le corps vertébral et traitera la douleur d’origine vertébrale.
L’association des deux techniques prend toute son importance pour les
lésions étendues et le traitement palliatif des tumeurs larges.
Dans le cas des tumeurs limitées au corps vertébral, le traitement palliatif
pourra se contenter de la vertébroplastie simple.
Ces techniques d’ablation sont limitées dans les cas où la tumeur vient au
contact des structures nerveuses ou des organes à voisinage sensible avec risque
d’atteinte de ces organes.
Dans certains cas, la technique ne pourra pas être appliquée, dans d’autres
des précautions devront être prises, telles que l’insertion de ballons entre les
tissus à protéger et la zone d’ablation ou l’injection de gaz carbonique pour
faire une interface entre les différentes structures à protéger.
L’utilisation des thermo-couples avec mesure de température en continu
vient renforcer et sécuriser le geste.

Décompression tumorale par ionisation


Cette technique a vu le jour il y a environ 4 ans et utilise les ondes de radio-
fréquence grâce à des électrodes bipolaires produisant un plasma d’ionisation
en bout de l’électrode.
Cette ionisation nécessite la présence de sodium, ce qui explique l’injec-
tion en continu en contact de la sonde du sérum physiologique apportant
du sodium.
Cette électrode de décompression a une température maximale de 70 °C
et les tissus avoisinants sont à peine chauffés.
En revanche, tout tissu en contact avec ce plasma d’ionisation qui se situe
au bout de l’électrode est immédiatement détruit avec une rupture des liai-
sons moléculaires et une cavitation immédiate.
Cette cavitation à faible température a un intérêt majeur, en particulier
pour les tissus ne supportant pas les températures élevées.
Nous utilisons la technique de décompression dans les cas où une baisse
de pression est nécessaire telle que les compressions radiculaires ou médul-
laires avec contre-indication chirurgicale ou un stade III trop avancé pour la
chirurgie.
Cette cavitation est en cours d’évaluation dans ces cas, mais semble être
très prometteuse dans les cas limites et très avancés chez les patients souf-
frant de compression tumorale douloureuse.
Contrôle local des métastases vertébrales 263

Déclaration de conflits d’intérêts


Auteur Aucune Participation Contrat consultant, Activité donnant Autres liens Sans réponse
situation financière interventions lieu à versement Sans
d’intérêt dans le capital ponctuelles, au budget rémunération
particulière d’une entreprise expertises, d’une structure
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formation
Afsin Gangi X
Abstract n° 29

La chimiothérapie orale,
le point de vue de l’INCa
R. Bugat

L’hormonothérapie des cancers a, de longue date, et depuis ses débuts,


concilié efficacité et prescription orale.
S’agissant des médicaments cytotoxiques, l’utilisation de cette voie d’ad-
ministration a transitoirement été rendue plus délicate, essentiellement pour
des raisons d’ordre pharmacologique et galénique, centrées autour de la bio-
disponibilité.
Aujourd’hui, plusieurs médicaments anticancéreux majeurs, principalement
de la classe pharmacologique des antimétabolites et des poisons du fuseau,
sont commercialisés par voie orale. Ils sont efficaces dans le traitement du
cancer du sein.
Rien ne s’oppose au développement clinique de leur association, dans le
cadre de protocoles de bithérapie orale et leur prescription, croissante, pro-
gresse dans la pratique, simultanément à la mise à disposition de nouveaux
médicaments, les inhibiteurs de phosphorylation des voies de signalisation
intracellulaire, eux aussi actifs par voie orale.
Le développement de la chimiothérapie anticancéreuse par voie orale est
facilitée par un certain nombre de dispositions réglementaires (notamment la
levée de la réserve hospitalière) et par des recommandations institutionnelles
qui attribuent à ce mode de prescription un effet favorable sur le contrôle
médicalisé des dépenses de santé.
Pour autant, des propositions demandent à être formulées pour accompa-
gner et optimiser la pratique de la chimiothérapie per os. Parmi elles, peuvent
être citées :
– l’éducation thérapeutique : peu développée en cancérologie, elle doit être
encouragée car elle peut notamment améliorer l’observance ;
266 R. Bugat

– les prescriptions doivent s’accompagner de garanties pour gérer par anti-


cipation la prise en charge d’éventuelles manifestations iatrogènes, non dif-
férentes de celles occasionnées par les chimiothérapies administrées par voie
parentérale. L’amélioration des relations opérationnelles entre la ville et l’hô-
pital doit être soutenue. À ce titre, la formation des acteurs de santé qui tra-
vaillent à proximité des malades non sédentarisés constitue dans la pratique
un levier du changement ;
– la cotation des actes demanderait à être repensée pour prendre en compte
la prescription et son suivi.

Déclarations de conflits d’intérêts


Auteur Aucune Participation Contrat consultant, Activité donnant Autres liens Sans réponse
situation financière interventions lieu à versement Sans
d’intérêt dans le capital ponctuelles, au budget rémunération
particulière d’une entreprise expertises, d’une structure
conférences,
formation
R. Bugat X

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