Pharmaco Clinique Tout

Pharmacologie
clinique : B. Flamion 2016-‐‑2017 E. Moeris
Introduction

Catégorisation basée sur les cibles, certains classés selon la clinique.

Horizontal : par maladie, vertical : par les cibles

Liste des médicaments :
-‐‑ des noms généraux
-‐‑ des noms commerciaux

Selon les pays, on utilise plus l’un ou l’autre ; en Belgique on est entre les deux.
Des quotas en Belgique : chaque médecin selon sa spécialité est obligé de prescrire un
pourcentage de médicaments génériques. Mais dans ce cas, il faut connaître les noms
commerciaux, et la dénomination commune internationale. Dans certains pays, on
n’utilise même pas les noms commerciaux.
Toutes les listes qu’on aura : c’est une dénomination commune internationale. Parfois on
dira des noms commerciaux quand le nom a eu beaucoup de succès.
DCI : pas de majuscule >< commercial a une majuscule
Commercial suivi de « tr » ou de ®

Dans la liste : environ 350 noms, mais aussi des noms de catégories

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Pharmacologie clinique : B. Flamion 2016-‐‑2017 E. Moeris
Introduction

Définition : utilisation clinique des médicaments
« Clinique » : si on parle d’expérience avec des PA sur des cellules dans un labo, ce n’est
pas de la pharmacologie clinique. Quoiqu’il y a un lien entre le labo et la clinique.
« Médecine translationnelle » : traduire les découvertes scientifiques en usage clinique
pour soigner les gens.

C’est une utilisation de médicaments, et cela nécessite une collaboration avec les
pharmaciens. Ceux-‐‑ci s’occupent des médicaments avec un aspect logistique de
prescription, distribution, surveillance de l’utilisation des médicaments dans la
population. Ce n’est pas toujours une interface facile entre médecin et pharmacien. En
pharmacologie clinique, la collaboration est plus importante : c’est l’endroit où elle est la
plus cruciale, pour le bien du patient. On a renforcé cette collaboration grâce à la
pharmacie clinique : elle a de plus en plus d’intérêt. C’est surtout pour les hôpitaux, où
ils vont surveiller les traitements en collaboration avec les médecins : s’assurer des
doses selon les conditions (insuffisances,…). Le médecin pourrait le faire, mais
généralement il manque de temps pour cela.

Comme c’est une science qui a besoin d’éléments scientifiques, ceux-‐‑ci sont
principalement la pharmacocinétique et la pharmacodynamie. On ne peut pas faire de
pharmacologie clinique sans les notions relatives à PK et PD : notions de distribution,
élimination, excrétion, sécrétion, … Des médicaments qui ont la mémé cible mais profil
ADME différent peuvent donner des appropriations pour certaines situations cliniques
différentes. Ex : somnifère de demi vie de 3 ou 8 Heures. Si on prend de 3 heures, parce
que pas le temps de s’endormir. Pour d’autres, insomnie est plus importante et un
somnifère avec une demi vie plus longue pourrait être utile.
Des médicaments de même cible peuvent aussi varier selon la sélectivité, selon la
puissance : ces caractéristiques peuvent aussi donner des profils différents, et plus
intéressants.
Des pharmacologues cliniciens sont spécialisés dans la pharmacocinétique, d’autres en
toxicologie. C’est une partie de la pharmacologie mais qui peut être importante.
Normalement, le médecin ne devrait pas toucher au domaine toxique ; il peut y avoir des
effets indésirables, mais pas au point de dire toxique.

Le cœur de la pharmacologie clinique : la pharmacothérapie. C’est un terme général qui
ne se substitue pas à pharmacologie clinique. La pharmacothérapie est le fait de faire de
la thérapie avec des médicaments. Tout comme on peut traiter avec de la chirurgie, ou
de la radiothérapie. Pour le médecin courant la pharmacothérapie est l’essentiel de son
activité, et le médecin doit utilise le médicament de manière rationnel :
-‐‑ doit être approprié à la maladie
-‐‑ doit être sûr (= min d’effets indésirables)
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-‐‑ doit être efficace qui peut être de l’effectivité : si on utilise cette
distinction entre ce qui a été démontré dans des études cliniques =
efficacité, et ce qu’il en est dans la vie réelle = effectivité.
-‐‑ Le patient doit être adhérent : et dedans, la relation avec le médecin
est essentiel

Si on ne fait pas cela de manière correcte, risque d’exposer le patient à des effets
indésirables. Actuellement, il y a encore des déviances à la prescription des
médicaments.
-‐‑ 7 % des prescriptions en médecine extrahospitalière contiennent des
erreurs. Par ex des doses pas appropriées au patient (âge, condition,
autre médication, …)
-‐‑ 5% des hospitalisations sont dues à des erreurs médicamenteuses
-‐‑ ce qui résulte à 50 000 morts/an aux USA

La gestion des effets indésirables fait partie de la pharmacologie clinique. On peut
admettre que si on ne prend pas le bon médicament, car il y en a un autre qui est plus
adapté, plus effectif : on peut aussi considérer cela comme indésirables.

Les interactions médicamenteuses (DDI) et avec la nourriture (DDF) vont aussi être
étudiées. Par exemple, l’alcool, le jus de pamplemousse.

Le pont entre la pré clinique et la clinique est important pour le développement des
médicaments, les autorités de régulation (FDA, EMA). La régulation des médicaments : il
faut être prudent, et des autorités nationales et internationales ont été crées pour gérer
les choses.

Si on fait le total de tout cela : la médecin pharmaceutique, qui concerne l’implication de
médecins dans le développement de médicaments, dans les firmes de régulations et
dans les études cliniques.

La pharmacologie clinique et la médecine pharmaceutique sont un peu différentes et
elles peuvent être des spécialités médicales. Mais en Belgique, il n’y a pas de diplôme à
l’heure actuelle pour ces deux spécialisations.

ð Il est intéressant de connaître et d’avoir une vision jusqu’à la fin des mécanismes
d’action, des cibles et des sélectivités. Ces trois termes se recoupent. Il y a des tas
de médecins qui utilisent des médicaments en n’ayant pas idée des cibles et des
modes de fonctionnement des médicaments. Mais cela comporte des risques

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1. Les cibles des 3000 médicaments courants (environ 500

cibles)

• Il y a environ 500 cibles connues, dont près de la moitié sont des récepteurs
membranaires (45%), mais cela vient seulement de certaines catégories de
médicaments : surtout pour les neurotransmetteurs du SN autonome
orthosympathique et parasympathique.
§ Ils vont servir à moduler la réponse des organes où le SNA agit. Et celui-‐‑ci
agit presque partout dans notre corps.
§ D’autres médiateurs du SNc, ou d’un système qui n’est pas nerveux : la
sérotonine, la PTH sont aussi des cibles membraneuses.
§ Les récepteurs de la sérotonine peuvent être bloqués ou activés ; ils n’ont
parfois rien à voir avec la structure de la sérotonine.
§ Les récepteurs ciblés sont de deux types :
-‐‑ en majorité des heptahélicoïdaux
Ex : R à la noradrénaline, l’Ach (R muscarinique), la sérotonine, PTH
-‐‑ des récepteurs à activité tyrosine kinase

ð Il y a donc environ 220 récepteurs membranaires.

• Environ 140 enzymes sont ciblées
§ Certaines sont présentes dans quasi toutes les cellules, mais quand on les
cibles, on se rend compte qu’elles sont plus importantes dans certaines
types cellulaires.
§ On peut moduler sa répression : de 80%, 50%, …
Par exemple : la HMGCoA réductase, qui est cible pour diminuer le
cholestérol, la xanthine oxydase pour diminuer l’urate, l’aromatase pour
diminuer les œstrogènes, les topoisomérases comme anticancéreuse,
l’enzyme de conversion de Ag, la MAO, la cyclo oxygénase, la
phosphodiestérase.
§ La plupart du temps, on inhibe les enzyme, plus rare de les activer.

• Environ 25 des transporteurs et canaux ioniques (à Na, K, Cl, Ca)
Par exemple
§ Des transports d’ions dans les tubules rénaux : transport de Na, K, etc
§ La NaKATPase : on a l’impression que présent sur quasi toutes les cellules,
et mais on l’utilise comme cible médicamenteuse. C’est un médicament
dérivé de la digitaline : la digoxine, et qui a des effets inotropes positifs et
chronotropes négatifs
§ H+/K+ ATPase
§ Canaux K+ATP
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§ Récepteurs-‐‑ canaux nicotiniques pour l’Ach

§ Canal calcique de type L

On pourrait penser que les produits médicamenteux arrivent à l’entrée des cellules, et
agissent en dehors sans devoir pénétrer. Mais il y a une autre série de catégories de
produits qui pénètrent dans la cellule et touchent le fonctionnement interne de la
cellule. On pourrait penser que plus de risque pour un produit qui agit en IC, par
exemple quand joue sur l’expression de gène : plus de risque quant à la spécificité
d’action.

• 50 récepteurs intracellulaires d’hormones ou de facteurs de croissance

• 10 récepteurs nucléaires

• 10 segments d’ADN ou l’ADN entier : des anticancéreux.
On pourrait avoir des zones ADN plus spécifiques. La thérapie génique pourrait
aussi mettre une cible.
Mais l’ARN n’est pas encore une cible importante

• 35 médicaments dont la cible n’est pas connue du tout
Certains sont importants par exemple dans le domaine immunologique : un
vaccin a un mécanisme globalement connu qui stimule l’immunité contre le virus,
mais même parfois pour certains vaccins, les mécanismes précis ne sont pas bien
connus. On les utilise tout de même car on a montré l’utilité clinique. Mais cela
leur crée une faiblesse, car si il survient un problème, comme on ne connaît pas
comment il fonctionne, plus dangereux

• Des cibles qui sont des protéines de structures comme la tubuline

• Des cibles qui sont non protéiques.
Par ex, le bicarbonate de soude pour neutraliser l’acide de l’estomac

• Des cibles de la thérapie cellulaire :
Le mécanisme d’action dans ce cas est très complexe. Il ne suffit pas de dire que la
cellule remplace les cellules manquantes.

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2. La classification ATC

Elle peut se faire sur base des cibles, mais celle qui est pratique n’est pas pour autant
plus facile. C’est la classification ATC = Anatomie Thérapeutique et Chimie. On donne un
numéro avec
-‐‑ une lettre
-‐‑ 2 chiffres
-‐‑ 2 lettres

Les premières lettres correspondent à au système dans lesquels les médicaments
agissent
Par ex : A= système digestif et métabolisme : mais on y trouve aussi des
antihistaminiques…

Il ne faut pas connaître la classification par cœur, il n’y a aucun intérêt pour le médecin
courant.

Premières lettres:
. A Système digestif et métabolisme  
. B Sang et organes hématopoiétiques  
. C Système cardio-‐‑vasculaire  
. D Dermatologie  
. G Système génito-‐‑urinaire et hormones sexuelles  
. H Préparations systémiques hormonales, à l'exclusion des   hormones sexuelles
et des insulines
. J Anti-‐‑infectieux (usage systémique)
. L Antinéoplasiques et agents immunomodulants
. M Système musculo-‐‑squelettique  
. N Système nerveux  
. P Produits antiparasitaires, insecticides et répellants  
. Q Médicaments à usage vétérinaire  
. R Système respiratoire  
. S Organes sensoriels  
. V Divers

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3. Cibles

1. Le SNA
Dans son cas, on parle des cibles : les anticholinergique, les cholinergiques, beta
bloquants, beta agonistes, etc.
Puis on va parler des conséquences cliniques. Mais cela n’est pas toujours
évident, dû aux cibles multiples et dans différents endroits du corps

2. Autres médiateurs périphériques
D’autres exemples ou des médiateurs sont libérés par des terminaisons et vont
modifier l’action d’autres cellules.
§ Médiateurs peptidiques :
 Par exemple, les encéphalines : une des catégories
médicamenteuse les plus importante de la pratique courante est la
gestion de la douleur. Donc les opioïdes sont utilisés et se trouvent
au cœur de cette approche. Ce sont des médicaments qui vont
moduler les récepteurs aux encéphalines et aux endorphines.
 L’angiotensine : on va essentiellement bloquer ou ralentir l’action
de Ag2 et effet intéressants pour système CV
 La vasopressine, l’ocytocine
 La kinine, GnRH, substance P, somatostatine, endothéline,
glucagon, calcitonine, insuline
Ces médiateurs sont un peu partout : en périphérie et dans le SNc.
§ Médiateurs non peptidiques :
Certains sont des cibles
 L’histamine avec ses différents récepteurs (surtout H1 et H2)
 Adénosine
 Cannabinoïde
 Le NO : c’est une cible importante, utilisé de manière indirecte en
partie par le GMPc et en partie non.

3. Médiateurs centraux
Les traitements qui les modulent sont des traitements du SNC. Cela touche des
maladies neurologiques et psychiatriques. C’est la modulation des récepteurs à :
§ la dopamine
§ sérotonine,
§ au GABA
§ au glutamate.
§
4. Canaux ioniques
Les maladies qui vont découler de la modulation des canaux ioniques ne sont pas
évidentes
Par exemple La NaKATPase : la digoxine
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5. Inflammation et immuno modulation

Modifier les médiateurs de l’inflammation, qui sont nombreux et variés, mais
seulement certains sont exploité
§ Les glucocorticoïdes : ce sont des stéroïdes. On a une approche peu
spécifique de mécanisme
§ Les prostanoïdes : aussi une cible inflammatoire importante.
On peut aussi modifier l’immunité avec des superpositions entre réaction
inflammatoire et immunitaire

6. Les analgésiques
§ Des opioïdes
§ des non opioïdes

7. Par organes ou systèmes
§ Les diurétiques
§ Les hypolipidémiants
§ Les anticoagulants
§ Les anti ostéoporotique
§ On pourrait mettre aussi les anti thyroïdiens ou les anti diabétique : on a
des cibles différentes.

Mais deux autres catégories à part, difficiles à classer :
1. Les traitements substitutifs
Ex : insuline administrée en cas de diabète. L’utilisation pratique de l’insuline
dans des conditions qui mimeraient l’insuline endogène est complexe. Donc
toutes les utilisations de l’insuline actuellement sont des palliatifs. On pourrait
arriver à un véritable remplacement de l’insuline qui manque que par une sorte
de « mini pancréas ».

2. Les agents curatifs
La majorité des traitements ne sont pas curatifs. Ce sont des traitements qui
soulagent, qui améliorent l’état du patient vis à vis de sa maladie, mais qui ne le
guérit pas. Dans 95% des cas, on ne guérit pas la maladie. Deux points de vue :
pas encore de bon médicament, ou ce sont des maladies temporaires, qui
guérissent d’elles même. Dans ce cas, les médicaments ne sont utiles que pour
éviter les complications.
Dans quels cas on guérit vraiment une maladie rien qu’avec un médicament ? Il
n’y a que deux situations évidentes :
§ les antibiotiques : un médicament peut tuer le microbe
§ le cancer : il est possible dans un certain nombre de cas d’éliminer des
cellules cancéreuses et qu’il n’en reste plus, rien qu’avec des médicaments.
Ce n’est pas possible pour tous les cancers. Par exemple, certains
leucémies. (Mais la greffe de moelle n’est pas un médicament ! )
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4. Approche verticale et horizontale

Approche horizontale : on prend les organes cibles, et pas les cibles moléculaires.
Pharmacologie médicale, M. NEAL, traduction de la 5ème Ed (2013)
La majorité des chapitres de ce livre seront partie de l’examen.

5. Quels médicaments faut-‐il connaître « absolument » avant de

se lancer dans les spécialités ?

-‐‑ les plus prescrits
-‐‑ les plus couteux : gros intérêt pour la sécurité sociale, pour savoir
comment utiliser les bons médicaments sans des couts excessifs
-‐‑ les plus innovants

1. Les plus prescrits :

On regarde la source d’INAMI. On sait exactement ce que prescrivent les généralistes, et
ce que chaque généraliste prescrit ! On retrouve donc dans l’ordre des médicaments les
plus prescrits :

1) Les statines

La catégorie qui tient la première place : ce sont les Statines, toutes catégories
confondues ; elles génèrent le plus de coûts en Belgique (plus de 140 millions d’euros).
La Belgique est un gros consommateur de statines, et ce malgré l’arrivée des
génériques : au moment où les génériques arrivent, et où le prix doit diminuer, cela ne se
passe pas vraiment. Mais en Belgique, le prix de nos génériques ne sont pas si
avantageux, et des nouvelles statines apparaissent et sont démontrées comme « un peu
plus efficaces ».

2) Les prazoles

En deuxième place, on trouve les prazoles, c’est à dire les inhibiteurs de la pompe à
proton (105 millions d’euros par an). Ils permettent de réduire la fréquence des ulcères
gastro duodénaux dans la population belge. Dans leurs bénéfices attendus, il y a la
diminution des ulcères, mais aussi les reflux. Parmi les gens qui prennent des prazoles,
surement plus de gens qui les prennent pour éviter le RGO qui est une situation moins
grave mais qui est fort symptomatique.
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3) LABA + corticoïdes

Des traitements combinés, c’est à dire prescrits dans un « package », on le prend en une
fois. Ils sont couteux, pas génériques et ils sont difficiles à génériquer car par inhalation.
Ce sont les LABA (beta agonistes) et corticoïdes inhalés.

4) Antidépresseurs « autres »

Des anti dépresseurs « autres », c’est à dire que ce ne sont pas des inhibiteurs sélectifs
de la recapture de la sérotonine (SSRI).
La dépression est une des maladie des plus importantes de la société.

5) Anticoagulants oraux « xabans »

Les anticoagulants oraux inhibiteurs directs du facteur 10 : les xabans.
C’est la seule nouvelle catégorie de médicaments. Ils remplacent d’autres anticoagulants
oraux, comme les antagonistes de la vitamine K (Warfarine et autres).

6) Les beta bloquants

Leurs indications sont diverses, mais bloquent de manière générale surtout beta 1 et
moins Beta 2

7) SSRI

Les SSRI sont généralement la catégorie par laquelle on commence, car moins d’effets
indésirables.

8) IECA

Ce sont les inhibiteurs de l’enzyme de conversion.
Rem : Il existe des produits combinés de IEC + antagoniste calcique, antagoniste du
récepteur à l’angiotensine + diurétique.

9) Les anti épileptiques

L’épilepsie n’a pas l’air si fréquente, mais quand elle est là elle est chronique.

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10) Opiacés dérivés de la morphine
11) Antagonistes calciques

Essentiellement un usage CV
12) Les neuroleptiques divers

(Comprennent les nouveaux neuroleptiques )

13) Héparine de bas poids moléculaire
14) Les sartans ou « ARAs »
15) Les antiagrégants plaquettaires
16) IECA + antagonistes calciques
17) Les anticholinergiques

C’est la vessie le plus souvent visé les cholinergiques.
18) Sartans +
19) Un médicament antidiabétique
20) Des vasodilateurs divers

Toutes les catégories de médicaments sont de manière générale sur prescrits. Il faut
connaître ces 20 médicaments évidemment.

2. Le cout

Il peut être intéressant surtout si on la compare au tableau précédent. Pour le top, on ne
retrouve pas les mêmes médicaments que ceux qui sont dans le top des médicaments les
plus prescrits en médecine générale.
Le top sont des médicaments biologiques, pour des maladies pas fréquentes mais à un
cout très élevé.

1) Adalimumab (médicament biologique)

C’est un médicament de spécialiste. Il a pour cible le TNF alpha. Cette cible est apparue
relativement récemment, dans des maladies rares telles que l’arthrite rhumatoïde, la
maladie de Crohn, le psoriasis. Ces maladies sont peu fréquentes mais génèrent des
couts gigantesques. Mais les effets sont très bénéfiques et apportent un soulagement
énorme à ces patients.
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2) Etanercept (médicament biologique)

Cible aussi le TNF alpha pour les même raisons que le précédent

On peut se demander si on classe ces deux médicaments comme anti inflammatoire ou
comme immuno modulateur.

3) Rosuvastatine
4) Facteur 8 de coagulation (biologique)
5) Pantoprazole
6) Rivaroxaban

7) Salmeterol et fluticasone

8) Interféron beta 1 A (biologique)

On l’utilise pour une maladie pas très fréquente : la sclérose en plaque. Des tas
d’approches immuno inflammatoires très intéressantes se sont développées pour cette
maladie.
9) Oméoprazole

10) Formoterol et budesonide

3. Les médicaments les plus innovants

Cette approche n’est pas facile ; selon l’optique que l’on prend, les réponses ne sont pas
les mêmes. Une enquête a été réalisée en 2013 chez des médecins : on leur a demandé
de classer des médicaments dans leur spécialités en se basant par des médicaments
approuvés par la FDA dans les 25 dernières années, ainsi que pourquoi.
-‐‑ La majorité ont répondu selon la meilleur efficacité : donc ce qui
impressionne le plus le médecin est qu’on améliore l’efficacité.
Signifie donc qu’on est pas au top, que l’efficacité n’est aps parfaite,
sinon ce ne serait pas le premier critère.
-‐‑ Le nouveau mécanisme d’action impressionne aussi.
-‐‑ L’impact sur la pratique
-‐‑ Le mérite scientifique
-‐‑ L’amélioration de la sécurité n’arrive que bas dans le classement.
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-‐‑ Utilisation large

-‐‑ Impact
-‐‑ Convénience
-‐‑ Facilité d’utilisation (par ex médicament oral Vs IV)

Selon les spécialités, les numéro 1 et 2 sont différents :

 Anesthésistes
1. Le propofol : meilleur endormissement
2. Le fentanil : permet de mieux contrôler la douleur pendant et après opération

 En cardiologie
1. Les statines :
à il y a aussi la prévention des maladie qui est importante, pas seulement de
traiter
2. Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion ACE, au même niveau que
l’altéplase = un médicament thrombolytique biologique (utilisation dans
l’infarctus du myocarde)

 En dermatologie
1. TNF bloquants
2. Botox : utilisation de la toxine botulinque paralyse les muscles qui donnent des
rides

3 catégories de spécialistes ont mis le TNF dans le classement 1 et 2 : les
dermatologue, les gastro entérologues et les rhumatologues, et ce lié aux différentes
maladies ciblées par les bloquants du TNF alpha

 En endocrinologie
1. Les bisphosophonates : ce sont les médicaments de base de l’ostéoporose (a
permis un bond dans le traitement de ostéoporose, qui avant n’avait pas de
traitement). Permettent une stabilisation de l’ostéoporose pendant un certain
temps.
2. La metformine : petit à petit s’est imposé comme le traitement numéro 1 du
diabète de type 2 (on lui accorde aujourd’hui des propriétés énormes dans
toutes sortes de domaines).

Depuis 2010, il y a une des nouveautés dans le diabète : les inhibiteurs du DPP4 =
permet augmenter le GLP endogène et donc contrôle endogène de la glycémie (les
glyptine). Aussi une inhibition du SGLT2 au niveau digestif : amélioration de la glycémie
et apporte aussi des avantages cardiovasculaires.

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 En gastro entérologie
1. Les prazoles
2. Les bloquants du TNF

Avant on avait des systèmes pour diminuer l’acidité gastrique, mais beaucoup moins
efficaces.

 En maladies infectieuses :
1. Les inhibiteurs de la protéase de HIV
2. Zidovudine (HIV)

Il y a un gros problème avec les antibiotiques : il n’y a pas de nouveautés, ou très peu.
C’est comme si on avait épuisé toutes les cibles possibles. Mais l’explication est car ils ne
génèrent pas de bénéfices financiers pour les organismes qui les produisent : donc ils ne
sont pas une priorité, et ils ne sont utilisés que pour un laps de temps court. Donc on
commence à se demander si il ne faudrait pas investir via l’état dans la production de
nouveaux antibiotiques. Par contre, quand le HIV est apparu chez des personnes jeunes,
cela a généré des recherches énormes grâce à des fonds publics et privés. Et cela a
réussi. On a trouvé des anti rétro viraux.

Depuis 2010 : La combinaison de produits pour l’hépatite C : Sofosbuvir/Ledipasvir.
Grace à celle-‐‑ci, on élimine le virus de 97-‐‑99% des patients. En Belgique, on contrôle
l’arrivée de ces produits, et que si on donnait ce médicaments à tous ceux qui en avaient
besoin, cela aurait un cout pharamineux. Du coup, actuellement, on choisit les patients à
qui on va le donner.

 En génétique
C’est pour des maladies rares, orphelines (touchent moins de 5 par 10 000 habitants en
Europe). Même si ces pathologies sont très rares, les traitements s’améliorent.
1. Algucerase (orphelin)
2. Nitisonone, Eculizumab (orphelin )
Et Après 2010= Ivacaftor (orphelin)

 En pneumologie
1. Epoprostenol : traitement de hypertension pulmonaire (orphelin)
2. LABA stéroides
Après 2010 Pirfenidone : pour traiter la fibrose pulmonaire (orphelin)

 En néphrologie
1. Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion
2. EPO

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 En Neurologie
1. Les triptans : pour traiter la migraine
2. Interféron beta et natalizumab : agissent sur l’immunité et parviennent à
corriger la sclérose en plaque (la sclérose en plaque ne répond pas aux anti TNF)

 Oncologie
1. Imatinib : premier médicament cible pour la leucémie avec chromosome de
Philadelphie
2. Rituximab et Tastuzumab
Après 2010 : inhibiteurs de check points

 Ophtalmologie
1. Agents anti VEGF : pour traiter la dégénérescence maculaire liée à l’âge
à on devient aveugle !
On a trouvé des médicaments qui bloquent le VEGF : quand la forme est une
forme « humide » avec des vaisseaux qui percent, c’est très efficace.
2. Latanoprost : traitement du glaucome = hyperpression intra oculaire
Ce sont des dérivés de prostanoïdes (agonistes)

 Psychiatrie
1. SSRI : la fluoxétine : anti dépresseur
2. Neuroleptique atypique : moins d’effets indésirables. Le premier est la
clozapine, mais a pour effet indésirable des effets sur le moelle

 Rhumatologie
1. TNF bloquants
2. Bisphosphates

 Urologie
1. Sidénafil
2. Tamsulosin et Finasterid : pour traiter l’hypertrophie prostatique bénigne
liée à l’âge c’est une combinaison d’un alpha 1 et un médicament bloquant la 5
alpha réductase

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Chapitre 1 : médicaments de substitution

1. Substitution hormonale

Le plus simple à comprendre est la compensation d’une hormone. On a ainsi dans toutes
les maladies endocriniennes la possibilité de remplacer une hormone

1. L’insuline pour le diabète de type 1 ET de type 2

De type 2 ? Car pour une série de diabètes de type 2, les traitements par d’autres
mécanismes d’action ne suffisent pas. Booster l’endogène n’a pas vraiment efficace, et
pour vaincre la résistance à l’insuline n’est pas facile. Du coup on peut recourir à de
l’insuline exogène en doses importantes, et plus importantes que pour le diabète de type
1.

On peut donc substituer à dose physiologique, comme pour le diabète de type 1, soit on
en donne encore plus et on arrive à des doses dites « pharmacologiques ». On peut
comprendre ce terme si on saisi que à l’opposé, on trouve les doses physiologiques.
Cette différence entre les deux doses existe partout : il faut se poser la question pour
chaque hormone

2. La thryroxine (T4) ou thyronine (T3, mais moins utilisé) :

Utilisé pour l’hypothyroidie, ou le traitement de nodules en rétroaction massive, en
bloquant la sécrétion de TSh pour éviter la stimulation de la glande. Ce n’est pas une
idée de compensation, souvent le patient est euthyroïdien.

3. Desmopressine : équivalent de l’ADH.

Ce n’est pas vraiment une substitution car n’agit que sur V2 (>< endogène agit sur V1 et
V2). On souhaite traiter le diabète insipide, mais on ne veut pas trop toucher les
récepteurs vasculaires vasoconstricteurs. On a donc reproduit l’ADH un peu modifié au
niveau de ces aa. On peut utiliser la desmopressine par voie intra nasale (car sinon serait
détruit par voie orale).
Deux indications supplémentaires : des énurésies nocturnes (bloquer la diurèse pendant
la nuit), avec le risque de rétention hydrique que cela comporte, et également un effet
hémostatique : surtout dans les insuffisances rénales, moins de saignements, et donc
utilisé avant les chirurgies.

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4. L’hormone de croissance

Par exemple utilisé dans le cas de nanise congénital par manque d’hormone de
croissance. Mais d’autres situations où les enfants ont moins de GH : ce serait plutôt du
boosting.
On peut aussi aller plus loin et donner de la GH pour des personnes âgées : dans une
optique « d’anti vieillissement ».

5. Hydrocortisone : traitement d’une IR.

Si on utilise des équivalents, aussi un effet anti inflammatoire, qui apparaît à des doses
pharmacologiques. Les doses sont pharmacologiques pour but anti inflammatoire.
6. EPO

Insuffisance rénale, chimiothérapie, peut être dopant
7. Estrogènes

Traitement de substitution (THS) dans le cas de la ménopause, pour empêcher les
symptômes, pour protéger peut être le système CV. Cela s’est fait pendant très
longtemps, sans problème majeur évident, sauf que après analyse épidémiologique, on
s’est rendu compte qu’on ne protégeait pas le système CV mais on aggravait les
problèmes CV ! Actuellement, on n’utilise presque plus, sauf dans les cas extrêmes de
symptômes trop importants. Il existe aussi des risques cancéreux liés à la prise
d’oestrogènes.
Il y a d’autres utilisations des oestrogènes : comme contraceptifs.
8. Androgènes

On traite moins souvent l’andropause que la ménopause. On peut se demander si une
substitution n’a pas les mêmes effets indésirables que chez la femme. On utilise en tout
cas comme substitution dans le traitement de l’hypogonadisme

9. DHEA

On peut la prendre comme substitution pour retrouver la dose qui est présente à 20 ans.
Ce serait « l’hormone de jouvence » et cela aurait toute une série d’effets bénéfiques.

18
10. Seulement à dose pharmacologique (qui ne sont pas de substitution), c’est à
dire des doses importantes :
-‐‑ ocytocine : doses ont l’effets attendus de l’hormones, mais ce sont des
effets pharmacologiques
-‐‑ glucagon
-‐‑ calcitonine
-‐‑ somatostatine
-‐‑ mélatonine
-‐‑ GCSF (stimulation de la production de globules blancs)

La thérapie de substitution hormonale est assez évidente, car on a un produit qui est
manquant.

2. Autres thérapies de substitution (non hormonale)

• Les facteurs de coagulation : dans les hémophilies
à les questions sont comment ? importance de l’ajustement

• Plasma frais congelé : quand il manque de nombreux facteurs de coagulation, …
Aussi possible de remplacer le plasma d’un individu quand il y a trop dIg qui
circulent avec des conséquences auto immunitaires

• Enzymes pancréatiques : par exemple pour compenser dans le cas d’un
mucoviscidose

• Des vitamines si déficit démontré : sur base de C plasmatiques
La plus importante dans ce cas est la vitamine D : le manque a des conséquences
importantes, pas seulement au niveau des os.
Aussi la vitamine B12
Il existe aussi des vitamines non substitutives (par ex pendant les examens)

• La L DOPA
• La thérapie génique : pour remplacer des gènes qui sont très importants
• La thérapie cellulaire : peu seraient strictement substitutive
Ex : le chondrocelect : on prélève des chondrocytes dans le genou, on les booste
en ex vivo, et puis on les ré injecte. Est ce vraiment une substitution ?

19
3. Les traitements anti parkinsoniens

Voir le chapitre 26

1. La L DOPA et les inhibiteurs de la DOPA décarboxylase

La dopamine est déficiente dans la maladie de Parkinson dans les noyaux de la base.
Les catécholamines proviennent d’un système de synthèse assez simple : seules
quelques enzymes interviennent.

La DOPA décarboxylase a un intérêt particulier dans le traitement de la maladie de
Parkinson. On peut se dire au départ qu’on va remplacer la dopamine pour traiter la
maladie de Parkinson. Mais l’absorption est compliquée au niveau digestif, et si la
dopamine se retrouve au niveau systémique, risques d’effets CV périphériques.

On donne donc un précurseur stable, qui peut être absorbé par voie orale : la L DOPA
car il y a assez de DOPA décarboxylase pour synthétiser de la dopamine à partir de ce
précurseur. Pour éviter le problème des effets systémiques périphérique : on inhibe la
DOPA décarboxylase partout sauf dans le SNC. Par exemple, deux inhibiteurs sont le
carbidopa et le benzéradyl. Ces inhibiteurs ne peuvent pas passer dans le SNc : du
coups, le L DOPA peut entrer dans le SNC pour pouvoir fournir les noyaux de la base.
C’est donc une substitution sophistiquée pour amener la substitution dans le SNc. Un
autre manière pourrait être par implantation de cellules fabriquant de la dopamine, ou
par injection : ce serait beaucoup plus compliqué.

C’est donc un traitement substitutif à la maladie de Parkinson

L DOPA agit essentiellement sur des récepteurs D2.

2. Inhibition du métabolisme de la dopamine

D’autres traitements peuvent être liés au métabolisme normal de la dopamine au niveau
de ces neurones qui fait que la dopamine est produite, sécrétée et dégradée.
Du coup, on peut aussi agir en inhibant :
-‐‑ la mono amine oxydase de type B en IC
Ex : la sélégénine
-‐‑ la COMT en extra cellulaire (Catéchol O Méthyl Transférase)
Ex la Entacapone.

On peut donc utiliser ces médicaments pour ré augmenter la dopamine endogène. Cette
approche est classique dans le traitement des maladies neurologiques.

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On peut aussi combiner cette inhibition de la dégradation à une substitution grâce à la L
DOPA.

3. Augmenter la libération de dopamine

Il y a aussi des substances qui augmentent la libération. Il faudrait une spécificité sur les
neurones qui libèrent la dopamine
L’amentanine : c’est un anti grippal, mais peu efficace contre la grippe et dans la
maladie de Parkinson.

4. Agonistes dopaminergiques

On peut aussi agir au niveau de l’activité des récepteurs D2 : trouver des agonistes de D2
dans le SNC, qui devraient bien pénétrer dans le SNC, et pas au niveau périphérique
Ce sont des dopaminergiques = des agonistes dopaminergiques.

-‐‑ On en a trouvé d’abord dans des extraits de plantes, dans l’ergo du
seigle. Dérivé de celui-‐‑ci : la bromocriptine qui s’est avéré être
dopaminergique-‐‑que avec suffisamment d’effets centraux par
rapports aux périphériques. Mais elle est peut à peu abandonnée car
comme les autres produits de l’ergo, n’est pas assez spécifique et peut
donner des indésirables
-‐‑ D’autres agents non dérivés de l’ergo : Apomorphin, Ropinirole,
Pramiprexole

5. Anticholinergiques

Les neurones qui répondent au récepteur D2, sont aussi généralement sensibles aux
récepteurs muscariniques, dont l’action est opposée. Donc une nouvelle piste est
d’utiliser un antagoniste de l’Ach qui elle même s’oppose aux effets de la dopamine : on
peut donc utiliser des anticholinergiques. Mais ceux-‐‑ci doivent pouvoir pénètre dans le
SNC, sans trop d’effets en périphérie.

21
Pharmacologie clinique : B. Flamion 2016-‐‑2017 E.Moeris
Chapitre 2 : Traitements curatifs

Il y a deux catégories : les anti cancéreux et les anti microbiens qui éliminent les
microbes quels que soient leur catégorie. On peut parfois considérer que l’AB aide
l’organisme à se débarrasser lui même des bactéries.
1. Antibiotiques

Lorsqu’on pense aux AB, on pense forcément à la notion de résistance : cela s’explique
par l’utilisation de ces produits presque systématiquement, et au bout d’un certain
temps, dans les communautés vont émerger des microbes résistants. Au fil du temps,
depuis une centaine d’années (surtout dans les 50 dernières), la résistance n’a fait
qu’augmenter. Ajd on se trouve avec un problème sérieux de résistance : il faut donc
tester la résistance aux AB des germes qu’on rencontre. Il faut gérer la résistance, et ce
via les infectiologues et les microbiologistes.

1. Les mécanismes de développement de résistance

• Innée ou acquise :
Ø Innée : il y a des germes qui dès le départ de par la catégorie dans laquelle
ils se trouvent, leur paroi, leur fonctionnement sont naturellement
résistants.
Ex : virus est résistants aux AB qui touchent la paroi cellulaire.
En pneumologie par exemple, le fait de faire une bronchopneumonie à un tel ou tel
germe, on va orienter les AB selon le germe.
On parle de spectre d’un AB : au départ contre quelle catégorie de microbes il est
efficace.
Ex : spectre de gram +, gram -‐‑, avec ou sans paroi cellulaire.

Ø Acquise : au fur et à mesure qu’on utilise les AB, on sélectionne, on parle
aussi de pression sélective due aux AB. Les microbes sensibles à l’AB vont
disparaitre, mais si dans la population certains sont résistants, ils vont se
développer et croitre. Le risque est que ceux-‐‑ci prennent le pas sur les
autres. Il y a aussi des résistances qui se passent par hasard dans des
évènements : transfert de mécanismes de résistance par plasmides, par
conjugaison, par des bactériophages.

• Les mécanismes précis de résistance peuvent entrer dans différentes catégories.
La principale est la fabrication d’enzymes qui vont attaquer l’AB : la beta
1
lactamase qui dégrade la pénicilline. Pourquoi ? c’est le hasard. Pour les
pénicillines, cela dépend de l’exposition qu’on en fait.

On a beaucoup utilisé les pénicillines chez les animaux, ce qui a sélectionné les bactéries
et induit des bactéries majoritairement avec des beta lactamases.
Il existe des centaines de beta lactamases différentes. Il y a des pénicillinases = beta
lactamase que pour la pénicilline. D’autres beta lactamases sont moins spécifiques et
vont toucher le cycle beta lactame = ESL = Extended Spectrum Lactamases.
Ce mécanisme de résistance aux AB par enzyme est celui qui est devenu le plus
embêtant. Récemment, on a mis en évidence des formes de beta lactamases très
puissantes ; par ex, la New Delhi Métalo Protéase MDM1. Avec cette beta lactamase, on a
trouvé une résistance à tous les AB connus !

• Certains bactéries développent des transporteurs, dont de la catégorie ABC et
qui expulsent le produit par consommation d’ATP. L’expulsion peut se faire
rapidement et le produit n’a pas le temps d’agir

Ex : le MDR1 : il concerne surtout les anti cancéreux, mais il peut aussi chasser des AB

• Des modifications de la perméabilité membranaire peuvent rendre plus
résistant à la pénétration d’AB, dont les tétra cyclines. Celles-‐‑ci sont des AB intra
cellulaires grâce à une certaine perméabilité membranaire. En changeant leur
perméabilité membranaire, certains bactéries sont rendues résistantes.

• Une autre source de résistance est l’apparition de mutations des sites de liaison
par exemple pour les aminoglycosides et l’érythromycine (notamment donné par
transfert de plasmide)

• Enfin, des voies métaboliques se développent. Par exemple : DHFR. C’est une de
cibles des médicaments anticancéreux chez l’homme, mais on peut la cibler chez
des bactéries et agir comme AB (DHFR est un peu différente de celle de l’homme).
Quand on la cible chez la bactérie, elle peut développer une voie alternative ce
qui lui confère sa résistance.

ð la résistance va se développer via
-‐‑ la pression de sélection
-‐‑ la résistance de transfert (ex les plasmides), par conjugaison, transduction de
bactériophage.
Il faut donc s’adapter continuellement avec ce qui se passe dans le monde et surtout
dans sa région. Ex : la Belgique a le double de résistance que aux Pays Bas ! Car les
médecins écoutent beaucoup moins les consignes qu’on leur donne, et ils prescrivent
des AB à la pelle et à large spectre : ceux-‐‑ci sont beaucoup trop prescrits ! Mais il y a de
l’évolution dans les dernières années.
2
2. Les cibles des antibiotiques

a. Attaque de la paroi bactérienne

C’est un très bon mécanisme. « Faire des trous » : la bactérie ne pourra pas se
reproduire, et même avant, elle n’aura pas les capacités de fonctionnement normal

Ces AB sont bactéricides : ils vont tuer les bactéries, à l’opposition des bactériostatiques
qui les mettent au repos et les empêchent de se reproduire. Ils sont plus rapides d’action
que bactériostatiques. Mais en pratique cette distinction n’est pas vraiment importante.
On retient par contre plutôt que dans telles ou telles circonstances, un AB est plus
efficaces. Il n’y a pas non plus de distinction noire ou blanc : c’est difficile de voie si la
bactérie ne se reproduit plus, ou si elle meurt…

Il faut savoir si c’est une bactéries gram +, -‐‑ ou une mycobactérie : selon, les voies
d’attaques sont différentes, surtout pour les mycobactéries.

Beaucoup d’AB attaquent la structure peptido glycane, fait de petites chaines d’aa et de
sucres.
Pour les gram -‐‑, il y a une couche de LPS qui s’ajoute.

Les AB les plus directs vont être ceux qui s’attaquent aux gram + (les pénicillines).

1) Contenant le cycle beta lactame

Les AB à base de cycle beta lactame empêchent la synthèse de peptidoglycanes.
A. Pénicillines « simples » Pen G

Pen G : spectre gram +, encore utilisé pour les endocardites à entérocoque ou contre le
pneumocoque

1. Pénicilline

Pénicilline
Le mécanisme d’inhibition de la synthèse de la paroi a été trouvé au même temps que la
pénicilline. La première utilisation de la pénicilline était sur des militaires en zone de
combat. Découverte par hasard, et puis à permis de générer des produits sur son
exemple.

Le cycle beta lactame : carré, avec un N et O sur le coté. C’est le cœur de l’AB. C’est ce
cycle qui peut être ciblée par des beta lactamases de bactéries résistantes.

3
2. Les céphalosporines : « cef -‐…»

Ce cycle beta lactame est aussi présent dans les céphalosporines = une catégorie d’AB
tout à fait synthétique. On les a créé dans le but de faire des pénicillines plus résistantes,
et avec meilleure absorbation.

• Le gros problème de la pénicilline est l’absorption : on l’a du coup utilisé en IV ou
IM. On a donc cherché à modifier la structure pour donner des AB absorbables.
• Le deuxième intérêt des céphalosporines : elles sont moins allergisantes (qui est
le deuxième problème de pénicilline). La pénicilline peut donner des réactions
d’hypersensibilité

Quand les AB génèrent des réactions immunitaires, elles le font souvent sous forme
d’haptène (grâce à une protéine qui la présente).
Quelqu’un qui est allergique à la pénicilline pourrait recevoir une céphalosporine et être
moins allergique. Mais attention, il y a aussi des réactions allergiques croisées.

Rem : On utilise le terme « allergie » = quand IgE dépendant et on est sûrs, quand pas
sûrs on parle « d’hypersensibilité »

• Les céphalosporines commencent toutes par « cef »

• Les céphalosporines sont à spectre large, qui permet de traiter au départ, quand
on ne connaît pas le germe
à via des hypothèses probabilistes, on donne un spectre large avant de savoir
exactement quel est le germe

• On peut donner les céphalosporines par voie orale (céfadroxil) ou IV (céfuroxime,
ceftazidime)

B. Formes dérivées des pénicillines (à spectre plus large)

On a développé toute une série de voies d’approche différentes de manière à créer des
pénicillines avec un spectre plus large (pour aussi entrer mieux dans les batteries gram
négatives)

ð on a trouvé les carbapénème et monobactame : ne possèdent qu’un cycle
beta lactame au lieu de deux (ex : aztréonam)

« Pénèm », on peut penser pénicilline

4
Carbapénèmes
Par exemple, Imipénème : parfois on fait des combinaisons d’emblée, où le deuxième
produit aide le premier en donnant Imipénème et un inhibiteur de sa sécrétion
rénale (cilastatine)
à permet une meilleure biodisponibilité, Cl diminuée, demi vie pus longue.
ð spectre hyper large : on donne pour des infections d’origine peut claire
(fonctionne sur gram + et -‐‑ )

Monobactames
(Ex : astréonam). Spectre : les gram – uniquement

C. Pénicillines résistantes aux pénicillinases

Une deuxième approche est de développer des pénicillines qui résistent aux
pénicillinases : on a cherché à cacher le cycle dans la structure

ð On a trouvé la flucloxacilline et la méthicilline
ð Leur spectre s’étend au Staph aureus

Méthicilline
On ne l’utilise pas car elle est trop toxique, mais on l’utilise dans les labos comme test de
la présence de beta lactamase. Si une bactérie résiste à la pénicilline mais est sensible à
la méthicilline, c’est que c’est une beta lactamase assez simple Mais si elle est méthiciline
résistante, la beta lactamase est très résistante, et elle peut se glisser n’importe ou et
lyser le cycle même si il est caché.

Une bactérie qui a une beta lactamase innée : le staphylocoque doré. Selon son degré de
résistance, il est classé différemment. Au départ il est sensible à la méthycilline ou
flucloxacilline et si devient résistant, il prend le nom de MRSA = les super bug : dans les
hôpitaux, c’est un problème séreux. Certaines personnes peuvent porter ce staph doré
dans le nez. Il va falloir trouver contre ce germe des AB supplémentaires qui sont dans
une autre catégorie (qui ne contiennent pas de cyle beta lactame).

Amoxiclav

Rem : Attention aux allergies !
D. Pénicillines agissant sur les Gram négatifs

Une troisième voie de développement de pénicilline : les modifier pour qu’elles couvrent
les gram négatifs.

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Ampicilline
La première approche est de développer = uniquement administrable par voie extra
orale (IV) et utilisée quand dans les hôpitaux. Mais si bactéries ont de la pénicillinase, ne
fonctionnera pas.

Amoxiciline
L’ampiciline pas bien absorbée, du coup on a produit l’Amoxiciline = administrable par
voie orale. En principe, c’est l’AB de référence pour les infections banales (ex des voies
respiratoires, une infection urinaire).

Amoxiciline et clavulanate : Amoxiclav
On a ensuite combiné amoxiciline et clavulanate : cette dernière sert à bloquer la beta
lactamase. On parle d’ « Amoxiclav ». C’est l’AB le plus prescrit en Belgique. Son nom
commercial initial est l’Augmentin.

On peut se dire que c’est bien, car large spectre pour toucher toutes les bactéries, mais
on entre dans la catégorie de sélection par pression. Malgré les instructions données au
médecin, on ne fait pas beaucoup de progrès et on utilise encore beaucoup les AB à large
spectre. Il ne faut pas oublier aussi qu’avec les AB à large spectre, on touche beaucoup
plus la flore intestinale : et c’est un problème majeur ! Pas seulement dans les jours
suivant le traitement, mais aussi dans les mois, et les années qui viennent (pourrait
avoir un lien avec développement d’obésité ! ). Par ex, le développent d’un infection à
Clostridium est beaucoup plus importante.

E. Pénicillines « anti-‐Pseudomonas »

Enfin, on a trouvé des pénicillines qui avaient une activité contre le Pseudomonas, qui a
des conséquences gravissimes dans les hôpitaux. On n’utilise ces AB que si on a vraiment
la preuve qu’on a Pyo. Ces AB sont à spectre très large.
Ex : ticarcilline, pipéracilline (+ tazobactame)

2) AB autres que pénicillines attaquant la paroi bactérienne

Ce sont d’autres AB qui peuvent attaquer la paroi par un autre mécanisme que le cycle
beta lactame et qui sont aussi bactéricides. On ne les utilise qu’en cas de résistance aux
pénicillines et céphalosporines.

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A. Les glycopeptides

Vancomycine
Le plus connus des AB glycopeptide, qui reste encore un des AB majeurs : la
vancomycine

Rem : attention, le suffixe « mycine » est utilisé aussi dans d’autres catégories d’AB !

• Par administration orale ou IV
Si la vancomycine est donnée PO, elle est très peu absorbé, et donc utilisée pour
traiter des infections intestinales qui sont résistantes. Exemple typique : le
Clostridium.
La forme IV permet d’agir contre d’autres bactéries gram + seulement.
• Il y a aussi de germes tels que staph doré qui sont vancomycine résistants (autres
mécanismes que beta lactamase).
à des germes « VRSA » sont apparus
• C’est une catégorie d’AB qui a connu quelques nouveautés dans les dernières
années.

Teicoplanine, telavancine
Ce sont d’autres glycopeptides.

Rem : VRSA = Vancomycine resistant Staph Aureus ; MRSA = Methicillin resistant Staph
Aureus

B. Les polymyxines

• Peuvent attaquer les gram-‐‑ en attaquant les phospholipides dont les LPS : font
des trous dans les gram -‐‑ .
• Tout le monde est d’accord que ces AB doivent être gardés en dernier recours.

Colistine
La colistine, qui a tout de même des effets toxiques importants, mais est active sur des
Staph multi résistant. La colistine peut aussi être utilisée en topique.

C. La Fosfomycine

Fosfomycine
Elle possède une concentration urinaire assez élevée (plus élevée que dans le plasma) :
en une dose unique, est capable d’éliminer les germes urinaires. C’est un des premiers
choix dans le traitement de l’infection urinaire.
7
b. Inhiber la synthèse de protéines

On est plutôt dans une catégorie bactériostatique que bactéricide, mais il y a tout de
même l’un ou l’autre AB qui est assez actif et qui a des activités plutôt bactéricides.

Pour les catégoriser : on sépare entre 50 S et 30 S, c’est à dire les deux sous unités du
ribosome. Pas beaucoup d’intérêt de savoir, mais si on veut les combiner, on prend un
inhibiteur de 50 S et de 30 S, plutôt que des inhibiteurs agissant sur la même sous unité.

1) Les inhibiteurs du 50 S

A. Le Chloreamphénicol : ARNr

• C’est le plus vieux AB : il a permis de traiter des infections graves telles que la
méningite, a été largement utilisé jusqu’à ce qu’on découvre sa toxicité
médullaire : il provoque des défaut de fabrication de toutes les lignées (au départ
surtout les GB). On peut donc avoir une aplasie médullaire (risque pas très
fréquent mais grave !)
• Ajd, on n’utilise plus le chloramphénicol systémique, mais on peut encore en
local. Mais dans certains régions du monde, on l’utilise encore car il est facile à
fabriquer et bon marché.

B. Les Macrolides : ARNr

• Parfois considérés comme un substitut aux pénicillines ou céphalosporines pour
des causes d’allergies, car peuvent toucher les gram +
• Leur spectre peut aussi s’étendre à des microbes particuliers
• Ex : Erythromycine, clarithromycine, azithromycine

C. La Clindamycine : ARNr

• Peut toucher spécifiquement les anaérobies alors que souvent, d’autres AB
n’agissent pas.
• Mais lors d’une utilisation prolongée, le risque de Clostridium difficile est
beaucoup plus augmenté, notamment car touche les germes anaérobies : c’est
l’AB qui a le plus de risque de donner infection de Cl Difficile.

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D. Oxazolidinones : ARNt

Linézolide
Spectre large du coup permet d’utiliser quand des résistances aux AB

Sont tous les deux à large spectre
Les macrolides sont les plus anciens, mais inhibent le CYP 3A4 notament ? on est donc
passé vers ???

2) Les inhibiteurs du 30S

A. Les amynoglycosides

• AB hospitalier, uniquement IV (év IM) : très efficace, bactéricide malgré sa cible
• A longtemps été utilisé en première ligne pour des infections graves
• Son spectre peut complémenter ampicilline.
ð pratiquement toute septicémie pourrait se traiter par Gentamycine +
ampicilline si pas trop de résistance

Ces AB doivent être utilisé avec précaution car sont oto (oreille) et néphrotoxique : donc
risques de lésions de l’audition et rénale irréversibles. La façon d’éviter cela est de faire
un monitoring thérapeutique en suivant la C plasmatique
à éviter une sur exposition : on dose la C au pic et au truf = le plus bas = le moment
avant administration suivante. On fait très attention aux personnes qui ont une IR, car le
produit est néphrotiques ET est éliminés par voie rénale. Il va falloir ajuster les doses ou
ajuster les intervalles. Mais le fait d’être un IR ne l’empêche pas de recevoir
amynoglycizide, mais nécessite d’adapter doses et/ou intervalles

Gentamycine, tobramycine, amikacine

Streptomycine
Est devenu fameuse car c’est le premier médicament testé dans une étude randomisée à
l’aveugle comme traitement de la tuberculose. C’est un des plus oto et néphrotixique. On
ne ‘l’utilise pas à l’heure actuelle, sauf pour certains cas de tuberculose

Néomycine
Elle est aussi des plus toxique, donc pas d’administration systémique, mais par voie
topique il est encore donné. On pourrait aussi éventuelles le donner par voie orale car
pas réabsorbé, mais on peut l’utiliser pour faire des désinfections du TD volontaires (pas
vraiment utilisé sur Clostridium) : quand on fait des résections du TD.

9
B. Les tétracyclines

• Très largement utilisé en dehors de hôpital, très utilisé en pratique courante à
cause de son spectre : dépasse largement les bactéries classiques car peut
toucher les mycoplasmes, les Chlamydia, les Rickettsioses, les spirochètes, la
maladie de Lyme, la psittacose.
• Ils pourraient être une sorte d’AB modèle, facile à utiliser dans toutes les
circonstances
• Ils sont assez bien tolérés sauf pour les os en croissance : donc on ne peut pas
administrer pendant la grossesse. Les conséquences ne sont pas dramatiques
comme le softénon, mais c’est tout de même une tératogénécité : problèmes au
niveau de os et des dents. Il faut donc prendre garde chez toutes les femmes en
âge de procréer.

La minocycline
Effet anti acnéique : attaque certains des germes qui participent à l’acné. Elle n’a pas
d’intérêt particulier par rapport aux autres tétracycline.
Bonne pénétration cutanée
Attention aux femmes enceintes

La Tétracyline (tétracycline = le nom de la catégorie ET le nom d’un AB particulier)
Un peut moins bien absorbée que la doxycyline

La Doxycycline
La plus utilisée des tétracyclines

c. Inhiber la reproduction des acides nucléiques ADN-‐ARN

La plupart sont bactériostatiques : la bactérie ne peut pas se multiplier. Mais si l’attaque
de l’ADN est plus intense, le mécanisme pourrait être bactéricide.

1) Quand on commence très haut dans la chaine

Ce qu’on entend par « très haut dans la chaine », c’est attaquer essentiellement le
métabolisme de l’acide folique qui permet la synthèse des purines et des pyrimidines.
C’est une voie d’attaque en chimio thérapie AB et anticancéreuse.
Par ex : la DHFR = la déhydrofolate réductase : est une enzyme qui est attaquée soit dans
les cellules normales de l’organisme = effet anti cancéreux, soit dans les bactéries = effet
AB Ce ne sont pas les mêmes produits utilisés.

10
A. Inhibition de DHFR
L’inhibition de DHFR crée un déficit en FH4 nécessaire à la synthèse de purines et de
pyrimidines.
1. Pyriméthamine

La DHFR bactérienne est aura une plus grande sensibilité pour ce produit
Au contraire, la DHRF humaine aura une plus grande sensibilité au 5 fluoro uracyle.

2. Triméthorpine

• Peut être utilisé seul, recommandé pour les infections urinaires ; peu d’effets
secondaires
• Effet pas très rapide mais pourrait être utilisé chez des personnes à infections
urinaires répétées : où on pourrait donner un traitement prophylaxie sans trop
léser la flore microbienne intestinale.
• Si on veut renforcer l’action du produit, on utilise un sulfamide
(sulfaméthoxazole) + triméthoprine : le co-‐‑trimoxazole
à à réserver pour les infections graves

B. Les sulfamides

Les médicaments de la famille des sulfamides commencent par « sulfa »

Cotrimoxazole
Une des combinaisons d’AB des plus efficaces, mais donne des effets secondaires
importants : allergies, …

• Les sulfamides ont été les premiers AB ! Ils ont été créés vers 1910 qui ont donc
été utilisé dans la première moitié du 2àème siècle, mais avec quelques
accidents : la réaction allergique des sulfamides est différente de celles de la
pénicilline: ce sont des lésions cutanées qui peuvent arriver ! Le risque peut-‐‑être
mortel !
à du coup avec la combinaison = cotrimoxazole : on garde cette combinaison
pour certains cas particuliers

• Ils inhibent le dihydroptéroate synthase. La structure sulfanyl amide (qui est
utilisée pour inhiber le processus) ressemble fort à la structure para amino
benzoïque (un souffre différent)

11
• A partir des sulfamides se ont été développés une série de substances à actions
très diverse en modifiant légèrement la structure. La structure sulfanyl amide est
très simple, imitatrice d’un substance de notre organisme, et elle a donné des tas
de produits différents avec des actions qui n’ont rien à voir entre elles : surtout
des inhibitions enzymatiques, mais aussi d’autres :

-‐‑ Thiazides : diurétique du TDC (transporteur NaCl)
-‐‑ Des diurétiques de l’anse : le furozémide (transporteur NaK2Cl )
-‐‑ Des antidiabétiques : augmentent la sécrétion de l’insuline par un récepteur. =
Les sulfonylurées : ce sont les premiers à être oraux
-‐‑ Celexocib : inhibiteur de COX 2
-‐‑ Acétazolamide : inhibiteur de l’anydrase carbonique, mais peut servir dans le
tubule proximal. A un effet diurétique, et des effets de diminution de la
pression intra oculaire, et peut diminuer des pressions intracérébrales pour
traiter le mal des montagnes
-‐‑ Sulfazalazine : libère de l’acide 5 amino salicylique = structure très proche de
l’aspirine. Effet anti inflammatoire qui peut être utilisé dans des maladies
inflammatoires, dont des maladies systémiques. ( ! aspirine n’est pas anti
inflammatoire, mais amino salicylique de structure très proche l’est)

2) Plus bas dans la chaine de la synthèse de l’ADN

A. Les (Fluoro) quinolones

• Elles vont inhiber une ADN gyrase : une des enzymes des plus typique des
bactéries que nous n’avons pas
à avantage ! A priori, on devrait s’attendre à avoir peu d’effets indésirables, mais
ce n’est pas toujours le cas.

• Les Quinolones : c’est peut être devenu la famille d’AB la plus efficace de toutes,
très large spectre. On en est venu à les prescrire largement, que l’infection soit
urinaire, cutanée, intestinale : ça marche ! Si on se rend dans des pays exotiques,
on peut en prendre par sécurité si besoin. Elles sont aussi activent sur Giardia,
Trichomonas, Entamoeba hisolytica, Clostridium, …

• Cette facilité d’emploi ont fait aussi le problème : c’est un des AB qui crée le plus
de résistance croisée et le plus de pression sélective sur les bactéries.
à on voit les germes résistants se développer
En Belgique, on surconsomme les quinolones, notamment dans les infections
pulmonaires.

12
• Quelques effets indésirables : cet AB peut donner de façon inattendu une rupture
de tendon d’Achille, surtout en association avec les corticoïdes. Il faut donc
prendre garde chez les BPCO.

Ciprofloxacine
Inhibe aussi la topo isomérase 4 = une enzyme de maintient de l’ADN. Mais elle induit un
prolongement du QT et donc risque de donner des fibrillations auriculaires avec torsade
de pointe. La ciprofloxacine est le médicament qui induit le plus d’allongement du QT

Levofloxacine, moxifloxacine

B. Perturbation de l’ADN microbien par des mécanismes pas bien connu

Méthronidazole = Flagyl ® :
Permet d’attaquer des formes comme le trichomonas qui donne des infections génito-‐‑
urinaire. Peut aussi attaquer le Clostridium.
Petit effet indésirable : il est incompatible avec l’alcool, et peut donner une réaction de
VD très importante avec nausée et vomissement

Tinidazole

C. Inhibition de l’ARN polymérase ADN dépendante

Rifampicine : activité tuberculeuse.
On ne l’utilise jamais tout seul, de manière à éviter les résistances, mais on le combine
dans des infections très graves.
C’est un inducteur enzymatique : accélère le métabolisme de tas de produits. Il faut donc
prendre garde à des interactions médicamenteuses, notamment quand il est donné en
combinaison.

13
3. Les médicaments contre les mycobactéries

Les mycobactéries sont des IC : se développent à l’intérieur de cellules de croissance
lente. Ils ont une paroi avec des aide mycosique lié à l’arab… : empêchent la pénétration
et l’attaque par certains AB. Il faut donc ces AB particuliers, mais il y a tout de même des
résistances. Tout dépend donc de l’endroit où le patient a attrapé sa tuberculose : dans
certains cas, elle va durer des mois, des années (alors que TBC traitée dure environ 1 an
et demi).
a. Traitement de la lèpre

Parmi les mycobactéries, il y a aussi la lèpre. Dans les traitements, on trouve
-‐‑ la rifampicine
-‐‑ le dapsone : inhibe la dihydroptéroate synthase, comme les sulfamides (au début
de la chaine d’acide folique comme les sulfamides). Risque de toxicité si déficit de
glucose 6 phosphate déshydrogénase

b. Traitement anti-‐tuberculeux

La TBC reste un problème même en Belgique, surtout chez les patients
immunodéprimés (SIDA, ou à cause de traitements anti rejets, des antinflammatoires,…).
Par exemple, le traitement anti TNF peut réveiller la tuberculose. Classiquement, le
traitement comprend une combinaison de 4 produits.

• Deux inhibiteurs de la synthèse d’acide mycolique
Ils agissent comme des prodrogues qui sont activées par un gène, une enzyme qui
dépend du germe. Selon la tuberculose, le germe peut être sensible à l’un ou
l’autre. Après les résultats des tests, on arrête généralement le pyrazinamide.

Isoniazide
Prodorogue activée par katG. Elle est métabolisée par acétylation : il faut prendre garde
à la catégorie du pateint (poor, high metabolizer, …) . Attention à sa toxicité hépatique !

Pyrazinamide
Prodrogue activée par pncA. On l’arrète après 3 mois

• Un inhibiteur de l’arabinosyltransférase

Ethambutol
Risque de névrites optiques
On peut remplacer par la streptomycine, qui a une efficacité propre

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• Inhibition de ARN polymérase

Rifampicine
Seulement en combinaison. Permet de couronner le tout et pénètre très bien dans les
cellules

Souvent, ce traitement combiné ne suffit pas : il y a des traitements de seconde ligne
pour lesquels ont teste les germes.
Ex : Amikacine, Quinolone à dose élevée (A la place de streptomycine on peut utiliser
amikacine, et des quinolones.)

15
4. Les antifungiques, antimycotiques

Ce sont des traitements contre les levures (Candida, Cryptococcus), moisissures
(Aspergillus, dermatophytes = qui donne les « pieds d’Athlète »).

Ce sont parfois des infections graves. Ex : des aspergilloses systémiques, surtout chez
des ID.
C’est assez facile d’imaginer une cible, car on regarde la paroi, et on voit qu’il y a de
l’ergostérol (au lieu du cholestérol) : c’est une forme particulière propre aux microbes et
qui peut servir de cible.
La cible la plus efficace est l’insertion de l’ergostérol lui même.

a. Inhibition de l’insertion d’ergostérol membranaire
Les polyols -‐ polyènes

Nystatine :
Trop toxique sous forme systémique, mais on utilise sous forme topique

Amphotéricine B :
Systémique, toxicité rénale, mais on a diminué sa toxicité en l’emballant de lipides. Ce
sont des sortes de liposomes. Le médicament est transporté par ces lipides, garde son
efficacité sur les moisissures, mais ne pénètre pas dans les cellules rénales.

b. Inhibition de la synthèse d’ergostérol (via lanostérol diméthylase)

1) Imidazoles
Miconazole= le Daktarin ® (découverte belge)

Un des anti fungiques les plus classiques

Kétoconazole :
Encore plus efficace, mais à l’heure actuelle, c’est le produit qu’on connaît comme ayant
le plus d’inhibition du CYP 3A4.

2) Thizoles

Fluconazole, voriconazole

16
c. Inhibition de synthèse de lanostérol via squalène époxyde
Terbinafine
En pommade, aussi possible par voie orale. Agit sur les dermatophytes.
Pour des infections des ongles : possible administration locale

Pour les deux derniers : on a du chercher et ce sont des relativement nouveaux :

d. Inhibition de l’ADN fungique
Flucytosine
Prodrogue de fluorouracile, inhibition de la synthèse de beta D glycane

e. Echinocandines

(Ex : caspofungine)

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5. Antihelminthiques

a. Inhibition de polymérisation de tubuline

Mébendazole
Utilisé dans le monde entier comme vermifuge donné aux animaux et humains. Ce n’est
pas très toxique, même si semble grave quand on pense à l’inhibition de la tubuline ?
Mais la marge entre l’effet sur les vers et sur nos propres cellules est énorme : il faudrait
une très grosse dose pour avoir toxicité

b. Inhibition de canaux chlore membranaires

Ivermectine :
Actif contre Trichuris, filariose, Onchocerca, Ascaris, oxyures

c. Augmentation de la perméabilité au calcium de la membrane

Praziquantel :
Actif contre le taenia, schistosome, Echinococcus, …

6. Antipaludéens

a. Primaquine

Primaquine
• Le seul médicament qui attaque le plasmodium y compris dans ses phases
tissulaires de reproduction est la primaquine. C’est un shizonticide tissulaires,
qui entre en compétition avec la NDAPH que ce soit dans les cellules qui ont le
plasmodium = GR et hépatocytes.
• Si déficit en NADPH, l’effet de la primaquine est largement amplifié sur le GR et
risque de provoquer une hémolyse. Ajd, on fait attention à ce problème, et on
vérifie une possible déficience.

b. Quinine iv ou artésunate

Quinine
Quand des crises de malaria importante, la quinine est administrée à des doses
importantes sous forme IV ou suppositoire a un effet de destruction du plasmodium
à mais agit uniquement dans le sang.
18
c. Pour la prophylaxie

Comme pour les bactéries, on rencontre un problème de résistance.
La chloroquine :
A l’heure actuelle presque plus utilisée car il y a de nombreuses résistances dans la
plupart des régions du monde.
Est très bien supporte

Pyriméthamide + Sulfadoxine = Fansidar ®

La Pyriméthamine inhibe la DHFR (même mécanisme : proguanil)
Fantisar a été le n 1 de la prophylaxie anti malarique pendant des années, mais il y a de
plus en plus de résistances. Les conséquences sont plus graves qu’on le pense, et des
réactions cutanées peuvent être très importantes

Méfloquine
Si résistance aux deux précédents
Des effets secondaires aux niveau du SNC : donne des bouffées de psychose
Maintenant, on teste l’individu : surement des liens avec la pharmacogénétique même si
on n’a pas encore pu prouver.

Doxycline (tétracycline)
Pas pendant la grossesse !

Autres protozoaires

Métronidazole
Pour la dysenterie amibienne, Giardia, Trichomonas
CO-‐‑trimoxazole
Très efficace contre la pneumocystose = une des complication du SIDA.
Pyriméthamine + sulfadiazine :
Utile contre la toxoplasmose. Généralement on ne la traite pas, sauf si elle arrive chez
une femme enceinte. On peut donner ce traitement pendant la grossesse sans risques de
tératogénécité.

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7. Antiviraux

C’est un domaine en expansion. Il y a eu des découvertes, des avancées pour le HIV mais
aussi pour les autres virus. Il est très difficile d’attaquer un virus qui parasite la cellule,
mais on ne peut cibler que quelques uns des mécanismes.
a. Vaccins

On s’est rendu compte que la vaccination contre les virus est très efficace, même plus
que contre les bactéries. Parmi les virus anti bactériens, le pneumocoque a montré son
efficacité, mais pour le reste, les vaccins contre les virus sont plus efficaces. Cela a donc
permis de contrôler des tas de maladies virales sans devoir traiter.

b. Les interférons

Dont l’interféron alpha : on l’a fabriqué, et puis on l’a testé contre différents virus.
L’utilisation de l’interféron seul ou même combiné avec d’autres produits a une
efficacité relative, mais dans le cas de l’hépatite B, efficacité suffisante pour contrôler
l’infection.
C’est pourquoi l’hépatite chronique et la cirrhose du à l’hépatite B est devenu rare dans
nos régions. Mais ce n’est pas la même chose pour l’hépatite C.

L’interféron a un temps de demi vie très court : ne séjourne pas longtemps dans le
plasma. Pour contrer cela, on ajoute du poly éthylène glycol = PEG, qui réalise une
pégylation avec l’interféron. Cela permet de faire passer la demi vie vers des temps plus
grands.

c. Inhibition de la pénétration :

Gamma-‐‑ globulines
Les gamma globulines en général = mélange de gamma globulines : de manière peu
spécifique pourraient empêcher de pénétrer toute une série de virus
à mais les succès sont moins fréquents que les échecs

Palivizumab
Dans un cas, on a essayé d’utiliser un Ac monoclonal contre le virus respiratoire synticial
VRS pour l’empêcher de pénétrer dans les cellules.
à cette technique d’AC monoclonal est une piste intéressante, mais ne fonctionne que
contre le VRS !

20
d. Inhibition de la décapsidation

Amantadine
Effet dopaminergique, mais aussi un effet pour la grippe sans montrer une efficacité très
importante. Plus utilisé en pratique

e. Inhibition de neuraminidase (donc la libération)

Oseltamivir (Tamiflu) : médicament anti grippe.
Son efficacité est modérée, car il faut que le médicament soit pris tout au début. Quand il
est pris au début, on a montré statistiquement un moins grand nombre de
complications. Mais pose la question de donner le Tamiflu dans une maison de repos à
tout le monde si une personne âgée fait la grippe ? Non. Ce médicament n’a pas réussi à
faire des preuves d’empêcher la dissémination dans l’organisme. On s’est aussi dit que si
il y avait une pandémie de grippe (plus important que l’épidémie), ne faudrait-‐‑il pas
donner du tamiflu à tout le monde ? Du coup, de nombreux états on acheté des stocks en
cas de besoin.

f. Des analogues de nucléotides : inhibition de l’ADN polymérase virale

Aciclovir
Pour les virus herpétiques (dès 1977)

Ganciclovir
Pour le CMV

Il faut des formes graves de ces infections. Pour l’herpès labial, on peut agir de manière
topique.

g. Analogue de l’AMP : adéfovir (HBV)

h. Inhibition de la reverse transcriptase

Lamivudine
Efficace contre hépatite B (HBV), voir Ebola car possède aussi une reverse transcriptase

i. Anti HIV

C’est une infection qui a secoué le monde entier, qui a attend une catégorie de personnes
qui a priori n’étaient pas susceptibles d’être malades (des personnes jeunes). Les efforts
thérapeutiques ont été gigantesques ! Au départ de rien du tout, on a découvert une
21
quarantaine de médicaments différents, en combinaison souvent, qui permettent de
contrôler l’infection. Le succès a été du à une investissement public aussi, en plus de
l’investissement privé.

1) Inhibition de l’adsorption et de la fusion

L’enfurvitide :
Ce n’est pas le premier qui a été trouvé. C’est une structure très linéaire, qui tapisse le
virus et l’empêche de pénétrer dans la cellule. C’est utilisé dans des HIV multi résistants.
Folflore : un composant dans l’ail a été montré comme diminuant la pénétration du
virus dans la cellule.

Maraviroc
C’est un inhibiteur de CCR5. On se rend compte que chez certaines personnes seulement,
avec à la fois un virus CCR5 Trop et un l’organisme avec suffisamment de récepteur
CCR5 : un test génomique permet de savoir que la personne a une bonne probabilité de
répondre au traitement qui inhibe le CCR5.

22
2) Inhibition de la transcriptase reverse

Par des analogues des nucléosides ou des non analogues, et des blocages de protéases
A. Par analogues des nucléosides

On a combiné les trois cibles : tri thérapie. Avant, on traitait par un médicament, on
attendait la résistance, et puis on passait au suivant. Mais on s’est rendu compte que
faire une tri thérapie d’emblée, succès beaucoup plus important. Et garce à l’arrivée de la
tri thérapie, le pronostic a été meilleur et le contrôle a été meilleure.

On utilise des analogues des nucléosides : AZT ou zidovudine. Il a été découvert avant
l’apparition de HIV, et lors de l’apparition, on a été le rechercher. En seulement deux ans,
il a pu être mis sur le marché : cela a été du au fait de la poussée des patients et des
associations de patients, ce qui est très rare ! La gestion des effets indésirables, la
connaissance plus précise des risques et inconvénients n’ont pas pu être bien étudiés.
C’est pourquoi maintenant on peut encore les améliorer.

Abacavir
C’est le prototype du traitement qui pose des problèmes pharmacogénétiques. On a pu
contourner les problèmes par un screening des polymorphismes B5701

Lamivudine, didanosine, emtricitabine, tenfovir, ..

B. Inhibiteurs non nucléosiques de la RT

Liaison à un site non compétitif de la RT (inhibition allostérique) : névirapin, efavirenz,
netrivirine, rilpivirine, …
HIV-‐‑2 est résistant

3) Inhibition de l’intégrase

Raltegravir…
Mais NB : bloquer la traduction n’a pas encore été développé

23
4) Inhibition de la protéase

Lopinavir, indinavir, ritonavir, …
Haut niveau de résistance.

Quelques remarques générales :

• Un problème dès le début : résistance multi-‐‑drogues par mutations virales
• A partir de 1997, combinaisons de produits à synergies, diminution des
résistances

• L’utilisation de la tri thérapie = HAART(Higly Active Antiretroviral Therapy) a
permis d’améliorer le pronostic des patients : 2 inhibiteurs de reverse
transcriptase + un autre = une trithérapie. Parfois, on donne 4 médicaments.
• On se posait la question de traiter quand les effets du virus arrivent, ou faut-‐‑il
traiter très tôt ? Actuellement la tendance est de traiter dès le diagnostic, ou
même avant le diagnostic ! Car on a des traitements préventifs de partenaires
séropositifs avec réduction de 93 % de la transmission (étude en France l’année

passée, étude HPTN052, organisée par NIAID) !

• Survie avec le SIDA
A l’heure actuelle, on est à 50-‐‑60 % de survie à 10 ans. Encore des tas de personnes
décèdent de la maladie, même si amélioration du pronostic.
Un des problèmes à l’heure actuelle est que la vaccination n’a pas montré son efficacité.
Il y a énormément de résistance basale contre les anti viraux. C’est le même principe que
pour les bactéries, il y a de la sélection qui s’est mise en place au cours du temps
24

Quelques problèmes et questions actuelles liées aux traitements

• Vaccination (succès très mitigé)
• Haut taux de réisstance « basale » dans certaines régions (UK, USA : résistance
d’environ 10 %)

• Prophylaxie post exposition
Traitement après contact suspect (piqûre cutanées, contact avec les muqueuse ou
la peua lésée)
-‐‑ oui, jusqu’à 1 semaine après le contact mais idéalement endéans 72h;
-‐‑ traitement avec 3 produits 
-‐‑ pendant 4 semaines.
-‐‑ vérifier sérologie jusqu’à 6 mois.  

• La PrEP= Prophylaxie pré exposition
Méthodes préventives multiples : condoms, seringues propres, circoncision,
traitement des femmes enceintes, et PrEP
Un exemple de PrEP : le Truvada (emtricitabine-‐‑tenofovir). Ce produit combinant
2 médicaments est un peu controversé, mais a été recommandé en France.

• Il y a des intolérances, des risques, des effets indésirables liés aux traitements qui
n’ont pas peu être contrôlés des le début car on l’a vite commercialisé
25
-‐‑ NRTI : atteinte de l’ADN mitochondrial à acidose lactique, stéatose, neuropathie,
lipoatrophie, ostéomalacie
-‐‑ Efavirenz : dépression
-‐‑ PI : lipodystrophie, élévation des TG, risques CV
-‐‑ Inhibiteurs d’intégrase : myopathie

A l’heure actuelle, beaucoup de recherches se font pour mieux comprendre les
médicaments qui existent pour chercher à mieux les gérer

j. Traitement de HCV

On a trouvé un médicament qui guéri HCV, mais problème de gestion financière de la
question. L’hépatite C a pris la pace de hépatite B en temps que virus chronique.
Beaucoup de personnes contaminées ne le savent pas, et le découvrent tard. Quelle que
soit l’atteinte, on peut le traiter

• Pendant longtemps, on donnait une bi thérapie = interféron + ribavarine : avec
un taux de succès mitigé, avec beaucoup d’effets indésirables de type fièvre du à
l’interféron, malaises , …
• Tout d’un coup, un produit a été découvert : c’est une pro drogue, un analogue de
l’uridine tri phosphate qui va inhiber l’ARN polymérase. C’est un traitement qui
est efficace tout seul, et surtout en combinaison. Au départ il était commercialisé
tout seul, et les combinant sont apparus après

Sofosbuvir avec ledipasvir ou veltapasvir.
On a 97 % d’éradication après un traitement de 24 semaines ! Donc c’est d’une efficacité
gigantesque.
Mais le problème est le cout : le prix initial était de 17460 euros pour 28 comprimés,
donc 55 00 euros pour douze semaines. Il n’est donc pas possible de traiter tout le
monde. Plusieurs stratégies : pression sur la firme pour faire baiser les prix, ou choix de
personnes à traiter. C’est ce qu’a choisi la Belgique : on traite d’abord les personnes avec
un stade avancé, et puis on va vers les stades moins graves. En environ 15 ans, on aura
pu traiter tout le monde.

Remarque sur le chapitre :
L’autre approche est de dire : je suis face à une pneumonie, quel traitement donner ? Les
renseignements qu’on a eu ici, gram +, -‐‑, protozoaires sont des infos sommaires.
A part ce qui a été dit au cours et dans le livre (c’est similaires), pas vraiment d’approche
horizontale utile ici. Mais cours prochain : produits qui ciblent le SNA : des produits qui
ont des indications diverses, et on va entrern dans des catégories de traitement de
maladies
26
Chapitre 3 : Médicaments du SNA

Introduction

Le SNA est le modèle, le système qui est visé par des tas de produits différents, avec des
tas d’actions différentes, car il touche tous les organes. Les médicaments voont agir
autant au niveau ortho que para sympathique.

1. Vue d’ensemble

Les neurotransmetteurs : on cherche à influencer leur action à l’endroit où ils sont

libérés (les synapses : on utilise ce terme concernant la terminaison d’un neurone sur un
autre neurone ou d’un neurone sur une cellule effectrice quelle qu’elle soit, ou de
intermédiaires tels quand des ganglions sur lesquels on peut aussi intervenir).

• Dans les ganglions intermédiaire : utilisent l’Ach (touché par de nombreux
médicaments)

• En périphérie : dépend si on est dans un système adrénergique = ortho ou
cholinergique = para
1

• Si on intervient sur Ach : des effets compliqués car on ne touche pas seulement à
des terminaisons d’un système, mais on touche dans les ganglions, dans les
muscles lisses et striés, dans des glandes, …

• Les R nicotiniques sont présents dans les muscles et les neurones
à Dans ces deux localisations ce sont les mêmes, mais c’est l’environnement qui
change : il possible que si on utilise un agoniste ou antagoniste, il n’aie le même
effet sur la jonction neuromusculaire, ou sur un neurone intermédiaire :
simplement à cause de l’environnement !

• Pour le système adrénergique : que des terminaisons du SNA
à on peut utiliser des sous types de R adrénergiques : surtout la noradrénaline :
peut s’attacher à des récepteurs alpha, beta,

• Cas particulier de la médullo-‐‑surrénale : fait partie du SNA, mais la différence est
que c’est directement la cellule médullosurrénale sur laquelle se termine le
premier neurone qui libère un NT = adrénaline, et elle est libérée dans le sang au
lieu d’aller agir sur une cellule à coté
à L’adrénaline va avoir des effets systémiques : effets adrénergiques sur
différents types de récepteurs

2. Les principaux NT

Il ne faut pas connaitre par cœur, mais au fur et à mesure qu’on va retrouver dans la
suite des interventions pharmacologiques sur des NT périphériques, on pourra faire le
lien.
On fait une distinction un peu arbitraire entre SNc et SNp : car pas mal de NT qui servent
aux deux !
Ici on a mis les principaux périphériques et en fra ceux qui vont servir de cible
médicamenteuses : pas tous !

a. L’acétylcholine :

Il a été démontré en 1921 que l’Ach était un des médiateurs principaux du SNp. Cela ne
signifie pas que à ce moment, on avait déjà des médicaments : il en existait des
substances influençant l’Ach, mais il a fallu du temps pour faire le lien entre les deux.
Mais il y a aussi de l’ACh dans le SNc

2
b. Les amines

• Les catécholamines : ont des propriétés plus ou moins communes
-‐‑ Noradrénaline
-‐‑ Adrénaline : en périphérie, l’adrénaline est à part, elle vient de la médullo-‐‑
surrénale
-‐‑ Dopamine : elle est aussi présente dans les deux, dans le SNc et SNp, mais son
action principale est dans le SNc. Donc les antagonistes dopaminergiques sont
surtout dans le SNc et sont donc une bonne partie de la famille des
neuroleptiques

• Les autres amines
-‐‑ Sérotonine : en périphérie peut se trouver au niveau de certains neurones, mais
on peut aussi le retrouver dans les entérocytes = cellule non neuronale. L’autre
nom de la sérotonine = la 5 hydroxy tryptamine : permet de classer les
récepteurs de la sérotonine
-‐‑ Histamine : surtout dans le SNc comme NT. Surtout SNC ? On peut penser que
c’est surtout dans la périphérie pour la réaction allergique : mais dans ce cas, ce
n’est pas un NT, c’est une action paracrine.
à Donc problème de classement : histamine = NT du SNc ou médiateur
périphérique non neurologique.

c. Les acides aminés et apparentés

Surtout le SNc
-‐‑ Glutamate
-‐‑ GABA
ð ce sont les deux grand NT excitateurs-‐‑ inhibiteurs du SNC
-‐‑ Glycine
-‐‑ Asparte
-‐‑ D-‐‑Sérine

d. Les « trace amines »

Nouveau concept (il y 10 ans) : il a permis de comprendre mieux l’action de certaines
amines médicamenteuses, les amines sympathico mimétiques, car ces « trace amines »
sont mimétiques de ce qu’on peut trouver dans le SNA (noradrénaline, dopamine), mais
agissent de manière plus compliquée
à Les « trace amines » peuvent agir via des récepteurs particuliers
ð les amines traces = à concentration très faible dans le SNp et SNc
ð ces amines l’état de trace : endogènes ou parfois exogènes sont utilisés par
organisme pour moduler des actions symathico mimétiques
3
-‐‑ Phnéylethylamine : la principale

-‐‑ Tyramine : dans toute une série d’aliments
-‐‑ Triptamine
-‐‑ Octopamine
e. Les purines

-‐‑ Adénosine
-‐‑ ADP
-‐‑ ATP
f. Une grande famille de peptides

Ou protéines : la distinction entre protéines et peptides est arbitraire (ou dit
polypeptide à 50 aa)

-‐‑ TRH : 3 aa
-‐‑ LHRH
-‐‑ Somatostatine
-‐‑ Encéphalines-‐‑opioïdes : ce sont les peptides les plus importants libérés par
des terminaisons neuronales et cibles de médicaments. Les termes
encéphalines ou opioïdes ne sont pas synonymes.
« Opioïde » est assez général, couvre ceux qui vont agir par les récepteurs
opioïdes : le terme a été inventé sur base exogène. C’est l’opium, de la famille
des morphinique, qui agit dessus. On a découvert l’action de ces récepteurs à
partir d’une substance exogène. Certaines des ligand du R opioïdes : les
endorphines, …
à servent à la gestion de la douleur
-‐‑ CCK, gastrine : ce sont des hormones qui viennent de cellules du TD, non
neuronales, mais de temps en temps sont NT
-‐‑ Vasopressine et ocytocine : viennent de neurones du SNC dans l’hypophyse
post : mais leurs actions sont périphériques
-‐‑ Substance P, CGRP, VIP, NPY, bombésine
-‐‑ Neurotensine
-‐‑ Kinines, …

g. Les cannabinoïdes

Le terme est imaginé : on prend une substance exogène, le cannabis, qui a des effets, et
on se rend compte que les récepteurs sont aussi soumis à de substances endogènes

-‐‑ Anandamide
-‐‑ 2 AG (2-‐‑arachidonylglycérol)
4
h. Gaz

Ces gaz seraient des gaz si on les laissait sortir de atmosphère, mais dans notre corps,
rarement de l’air : donc sont sous forme de solution.

-‐‑ NO : surtout pour le tractus GI
-‐‑ CO
-‐‑ H2S

3. Vue d’ensemble des cibles possibles
Dans la terminaison synaptique, l’activité chimique au sein d’une synapse quelle que soit
la nature de la cellule post synaptique ne change rien.

C’est une chronologie d’évènements très rapide.

1) Synthèse du NT qui se fait souvent dans le soma de la cellule neuronale situé
parfois bien loin
Ex : dans SNA, le corps du neurone peut se trouver dans la moelle ou dans le SNC
La synthèse pourrait être modulée, mais pas très subtil.
5
2) Transport le long de l’axone jusqu’à la terminaison. Il n’est pas beaucoup modulé,
pas très précis.

3) Stockage

4) Synthèse du NT final
Souvent, dans le soma : on synthétise le précurseur, et puis il va être transmis
dans des plus grosses vésicules qui vont servir à l’exocytose. Ainsi, ça permet
d’avoir une certaine quantité de molécules à libérer en une fois, ce qui permet de
frapper un grand nombre de récepteurs post synaptiques en même temps. Si pas,
ce serait une diffusion continue, ou semi continue et ce serait beaucoup moins
efficace : c’est une libération quantique.

Etapes 3 et 4 peuvent être des cibles médicamenteuses.

5) On va avoir la libération des vésicules dans la fente généralement sous l’effet d’un
potentiel d’action.
Le PA aboutit à la fin à une entrée de Ca, qui induit l’exocytose de granules.
On pourrait intervenir à ce niveau.

6) Les molécules dans la fente doivent traverser et aller toucher des récepteurs post
synaptiques qui vont être de nature diverse : 7 hélices, 2 hélices
transmembranaires, des canaux ioniques, …
Les récepteurs vont déclencher une action dans la cellule sur laquelle ils se
situent
Ce sont évidement des cibles médicamenteuses

Rem : On réserve les termes agonistes et antagonistes à des substances qui agissent
comme le ligand endogène sur le R : toute autre intervention à des étapes différentes ne
devrait pas prendre un de ces deux noms.

7) Dégradation
D’autres actions de médicaments vont agir dans la fente : sur les systèmes de
dégradation
à empêcher l’enzyme qui dégrade le NT dans la fente d’agir.
Par exemple : l’acétylcholine estérase qui limite dans le temps l’action de l’ACh de
manière à garder un effet quantique.

8) Une série des molécules sont reprises dans les cellules de départ : Reuptake
2 possibilités
-‐‑ des récepteurs pré synaptiques : pas les plus importants, qui vont moduler les
actions du neurone
6
à Généralement, le récepteur pré synaptique est un peu différent du récepteur
post synaptique
-‐‑ une recapture par des récepteurs différents : c’est un phénomène
pharmacologiquement important. Bloquer la recapture était un outil
intéressant
à Ce faisant, on permet à la molécule de rester dans le fente : on augmente
l’action de la molécule endogène sans devoir inventer un agoniste. C’est comme
si on renforçait la transmission normale.
Par exemple, les récepteurs pour la recapture
§ NET= noradrénaline
§ DAT= dopamine
§ SERT = sérotonine de transporteurs de recapture d’amines
(catécholamines ou sérotonine)

9) Quand molécule a été re-‐‑captée dans la cellule présynaptique : il faut du temps
pour être re-‐‑pompée dans les vésicules
à c’est une étape où elle peut être dégradée : par des MOA par ex, qui sont aussi
des cibles médicamenteuses

7
1. L’acétylcholine

C’est logique de commencer par elle car historiquement c’est le NT le premier décrit. Les
gens se sont à un moment rendu compte que la transmission entre les neurones n’était
pas seulement électrique, mais aussi chimique. Ils se sont rendu compte que l’Ach
pouvait agir sur deux récepteurs différents, et que dans la nature on avait exploité deux
substances qui agissaient sur chacun de ces récepteurs
-‐‑ la nicotine
-‐‑ la muscarine

La structure de l’Ach n’a rien, pas grand chose, à voir avec la structure de ces deux
substances agissant sur les récepteurs qui sont différent.
-‐‑ pour la muscarine : une partie semblable avec l’azote
-‐‑ pour la nicotine : plus difficile de trouver une similitude

Il se trouve que les récepteurs sont aussi très différents, et les récepteurs peuvent être
activés de manière très différente
à c’est dans l’évolution : on a gardé qu’un seul médiateur, mais qui a des récepteurs
très différents et ayant des effets très différents

La muscarine : c’est uniquement toxique ! On peut être intoxiqué par des champignons
amanite qui possède des alcaloïdes.
« Alcanoïde » = substance qui peut être extraite d’un plante de manière classique ( =
obtenu par bain dans de l’alcool, ou un autre solvant).

La nicotine : on l’utilise dans le tabac. C’est le principal alcaloïde du tabac. Les effets
pharmacologiques de la prise de dérivés du tabac sont majoritairement liés à la nicotine.

8
1. Les effets muscariniques

Il y a des sous types : ce n’est pas important du tout à notre niveau, on ne joue sur ces
sous types de récepteurs que si on devient pharmacologues expérimentaux. Mais cela
permet d’illustrer le fait que malgré l’existence de sous types différents et localisés à des
endroits différents : on n’a pas découvert de molécules spécifiques de M1 qui pourrait
inhiber la sécrétion gastrique sans agir sur le reste de l’organisme. Il y a un manque de
spécificité des agonistes et antagonistes dans le sens où on n’a pas réussi à les
spécialiser selon les sous-‐‑types de récepteurs. C’est surtout une difficulté technique car
les R se ressemblent très fort. Mais dans le cas d’autres NT, on a pu développer des
substance pour chacun des sous types

Donc si on vise un des R, on va en toucher d’autres dans une certaine mesure, et ce qui
va donner des effets indésirables, mais prévisibles.

1. Effets chronotropes et dromotropes négatifs (M2)

2. Stimulation de la motilité et des sécrétions gastro (M1) intestinales (M3)

3. Contraction du détrusor, relaxation du sphincter vésical (M2, M3)
Le Para = Ach : sert à la vidange

4. Activation d’autres types de sécrétion : des glande sudoripares, salive, larmes,
mucus (surtout M3)

5. Actions au niveau de l’œil (certaines substances peuvent être administrées sur
l’œil directement = des cholires : pénètrent suffisamment bien notamment au
niveau des structures qu’on essaye de viser) : myosis, spasme d’accommodation,
diminution de la pression intra oculaire (M3)

6. Bronchoconstriction, augmentation des sécrétions bronchiques (M3)

7. Effets centraux (M2, M4)

8. Des effets de VD endothélium et NO dépendante due à l’ACh : n’est pas en
physiologie normale ! Il n’existe pas de terminaison para sympathique
vasodilatatrice ! Les concentrations d’ACh pour avoir cet effet de libérer du No
dans les cellules endothéliales et avoir une effet VD dans les muscles lisses sous
jacent : que à des C élevées d’ACh !
à en expérimentation : la découverte a été très utile

9
2. Les effets nicotiniques

1. Stimulation de tous les ganglions du SNA : poussée de PA, tachycardie, atonie
intestinale (effets à tolérance rapide)
Ce sont des poussées de vasoconstriction : le système orthosympathique est plus
actif que le parasympathique

La nicotine : il est probable que si prise en quantité suffisante, on va avoir ces
effets de poussée PA, TC, atonie. Mais ce sont des effets à tolérance rapide. La
tolérance dans le sens où on supporte bien le médicament. Mais tolérance peut
signifier que au fur et à mesure de l’utilisation d’un médicament, les effets
diminuent. Un synonyme de cette signification de tolérance est la tachyphylaxie.

2. Contraction des muscles squelettiques (en cas d’hyperstimulation prolongée :
paralysie)

3. Sécrétion d’adrénaline et noradrénaline par la médullosurrénale

4. Effets centraux

3. Pharmacologie de la synapse cholinergique

Quelques exemples

-‐‑ La veuve noire : elle tue très peu
Tous les effets muscariniques peuvent être récapitulé par la veuve noire : elle a
un effet agoniste muscarinique

-‐‑ Le botox : c’est un toxine, la toxine Botulinique qui agit sur la. Elle a un effet
inhibiteur nicotinique

-‐‑ le gaz sarin : agit sur la synapse cholinergique. C’est un agoniste

Trois points d’impact toxiques

-‐‑ Laprotoxine

C’est la toxine de la veuve noire : elle forme des pores. L’endroit exact de formation de
ces pores n’est pas connu, mais ils induisent l’entrée de Ca, ce qui force l’exocytose
d’Ach. Probablement aussi des trous dans les vésicules elles mêmes, forçant la sortie
10
d’Ach. Ce sont des mécanismes peu spécifiques. Il y a des R pour cette toxine, donc ne se
met pas n’importe où.
à Donne un effet général qui sera plus muscarinique que nicotinique

-‐‑ La toxine botulique de type A

La toxine botilique de type A bloque l’exocytose. C’est une action protéasique = clivage
de protéine SNARE = une des protéines principales qui contrôle le mouvement des
vésicules pour l’exocytose. C’est un blocage qui va durer longtemps. On ne fait pas une
injection tous les jours : dure 6 mois, peut être même un an. Cette toxine agit que à
l’endroit ou elle est injectée, ne diffuse pas, et elle va continuer à agir : reste là, et elle
continue à découper des protéines pendant des mois et des mois. Il y a un intérêt pour
les contraction musculaires pour les rides, mais aussi dans d’autres types d’applications
plus médicales : des crampes, des torticolis graves, des spasmes au niveau de certains
sphincter,….: on peut injecter cette toxine à des tas d’endroits différents, elle va toujours
se comporter de la même manière.

-‐‑ Le gaz sarin : inhibiteurs de l’Ach estérase

11
4. Toxicité aigüe des cholinomimétiques

Amanite : syndorme musclrinique isolé
Nicotinique que S nicton

a. Syndrome nicotinique

• Fasciculations musculaires, crampes, asthénie, paralysie des muscles striés, arrêt
respiratoire
La laprotoxine a dans une pour bonne partie des effets muscariniques, mais dans les
jours et même plusieurs semaines après l’injection de la toxine, de effets nicotiniques au
niveau des muscles se mettent en place : fasciculations, crampes, paralysies de muscles
striés, voir arrêt respiratoire.

• Hypertension artérielle, tachycardie

Le système nicotinique est présent aussi dans les intermédiaires ganglionnaires : donc
cela peut donner une sur stimulation orthosympathique avec HTA, TC

b. Syndrome muscarinique

• Signes oculaires : myosis, hypersécrétion lacrymale, photophobie
• Signes respiratoires : bronchospasme, hypersécrétion bronchique, salivaire
nasale, asphyxie
• Signes digestifs : nausées, vomissements, épigastralgies, spasmes, diarrhées
• Signes CV : bradycardie, hypotension artérielle par vasoplégie

Le gaz sarin : paralysies des muscles striés et arrêt respiratoire : il agit à la fois au
niveau de la jonction NM, et il induit bronchospasme avec hypersécrétion. Ce sont les
deux provoquent la mort par asphyxie

c. Syndrome encéphalique

• Troubles du comportement, ataxie, crises convulsives, coma encéphalopathie

On a vu que l’Ach est en balance avec la dopamine dans la maladie de Parkinson.
Mais ici, si on parle de toxicité : ACh en excès dans le SNc

12
5. Cibles médicamenteuses

a. Les inhibiteurs d’acétylcholinestérase

Il existe des situations où on peut maitriser la sécrétion d’Ach estérase de manière à
limiter ses effets. L’intérêt de ses substances : peuvent faire agir l’Ach dans les jonctions
neuromusculaire un peu plus longtemps que prévu si il y a eu dépôt.

Rem : Myélopathie, maladie neuronale qui touche les mouvements musculaires : pas
assez d’outils à la disposition, les terminaisons nerveuses ne vont pas se charger en Ach :
ne sert à rien d’agir là.

• Traitement de la myasthénie grave

On va agir la où il y a de l’ACh, mais les récepteurs ne réagissent pas bien.
C’est une maladie qui peut se développer par la présente d’anticrops qui vont bloquer
les récepteurs à l’Ach : le patient développe des myasthénies pas dans toute le corps,
mais développe des faiblesses progressives. Un des endroits typiques est la paupière.

Edrophonium
Action courte, IV. Le patient ouvre les yeux dans les secondes qui suivent ! C’est
spectaculaire ! On le fait la première fois, le patient ouvre les yeux, et on sait tout de
suite que c’est une myasthénie grave.

Pyridostigmine
Traitement oral, non curatif, permet à un peu plus d’Ach d’atteindre les récepteurs. A
prendre tous les jours

ð Ces deux substances ne pénètrent pas la barrière HH : uniquement action
périphérique

• La Physostigmine (= ésérine)

Ces deux substances (edrophonium et pyridostigmine) sont très proches d’une
substance naturelle : la physostigmine = ésérine. C’est un extrait de la fève de Calabar.

Elle pénètre dans le SNC et donne des effets cérébraux : troubles comportement,
convulsions, décès, …
La physostigmine était utilisée au Moyen-‐‑âge : lors de procès avec deux personnes
opposées. On donnait la fève de Calabar, et le premier qui mourrait était celui qui avait
13
tord. On faisait aussi cela pour distinguer les sorcières, qui mourraient si elles en étaient
vraiment une.
On s’est rendu compte un peu par hasard qu’elle avait des effets avantageux dans une
maladie : la maladie d’Alzheimer. Elle a été utilisé pendant tout un temps, jusqu’au
développement de produit inspirés de cette substance, la Rivastigmine.

• La Rivastigmine

Elle pénètre dans le SNC et inhibe l’Ach estérase en bonne partie centrale et peu en
périphérie (cela a été obtenu par travail de la molécule).
Cela a des effets bénéfiques seulement : gains symptomatiques dans la maladie
d’Alzheimer démontrés par des études. Le patient gagne une marge de non dégradation
qui persiste, de manière à retarder le stade avancé de la maladie. On l’administre
souvent sous forme de patch car la pénétration directement dans le sang permet d’éviter
une concentration élevée dans Le TD. Or, inhiber l’Ach estérase dans le TD peut donner
des effets digestifs importants (déjà des effets sous forme de patch)

• Des inhibiteurs irréversibles : les organophosphorés

On peut imaginer un certain intérêt d’action à la longue.

Ce mécanisme a été utilisé pour traiter le glaucome (= augmentation de la pression intra
oculaire). On ne les utilise plus car l’inhibition irréversible est quelque chose difficile à
gérer.

Malathion
Traitement contre les poux. Mais attention à la toxicité si le produit entre dans le corps.
à Constitue encore 50 % des insecticides : à l’heure actuelle, on l’utilise pour essayer de
contrôler dans certaines régions les insectes qui sont des vecteurs de maladies. Ce
produit n’est pas dangereux à long terme : quand il est libéré dans la nature, il est
rapidement clivé en un phosphate et le reste de la molécule qui n’a aucune toxicité en
elle même.
Syndrome muscarinique ou nicotinique : peut être lié à une intoxication d’insecticides

Gaz sarin : il existe un antidote. La particularité de ce gaz est qu’il peut aussi pénétrer
par la peau, pas seulement par les poumons ! Un antidote parvient à régénérer l’Ach
estérase : malgré la phosphorylation irréversible par le gaz sarin, l’antidote parvient à la
déphosphorer.

14
b. Cholinomimétiques

A partir de l’Ach, on a travaillé sur sa structure (modifier des méthyles, etc), pour
obtenir des dérivés ayant une action spécifique désirée.

• Métacholine et carbacol : non sélectifs
Pas d’intérêt du tout en clinique, mais utilisés pour des test in vitro

• Betanechol : agoniste muscarinique

On continue de l’utiliser, mais assez peu : la seule indication où les effets désirés sont
plus grands que les indésirables est celle pour l’atonie vésicale. L’atonie vésicale est un
manque de contraction de la vessie induisant une vidange difficile : il faut donc
composer avec les effets indésirables possibles (digestifs, yeux, respiratoires, …)

• Pilacarpine : agoniste muscarinique

Il s’agit d’un alcaloïde, peu utilisé
-‐‑ On l’utilise pour une crise de glaucome (PAS en chronique) : a un effet
immédiat, on met dans l’œil
-‐‑ On peut l’utiliser de manière systémique par des pastilles à sucer. L’effet est
majoritairement dans la bouche, mais aussi un certain effet systémique.
L’effet local est plus important et est utilisé pour les lutter contre les
xérostomies = bouche sèche, pouvant survenir avec la maladie de Sjögren
(désordre immunitaire, empêche la glande salivaire de fonctionner), ou suite
à des irradiations de la tête et du cou.
-‐‑ On utilise aussi dans un test à la sueur : on met une goutte sur la peau, et on
va suer à cet endroit. On peut analyser la composition de la sueur, et si excès
15
de concentration en Na et Cl, cela indique la mucoviscidose car elle se

caractérise par un problème du canal chlore : la sueur est « salée ».

• Suxaméthonium = succinyl choline : agoniste nictonique

Si on prend deux molécules d’Ach et qu’on les met en tête bèche : on a un double Ach =
succinyl choline : c’est un agoniste nicotinique !

Cela provoque des contractions musculaires au départ, mais si on laisse le produit
longtemps et à concentration suffisante : on a une dépolarisation permanente de la
jonction NM : effet paralysant
à Paralysie par dépolarisation continue (le muscle ne peut pas récupérer : paralysie
dans une positon au départ de contraction, et puis plus contracté)
à l’autre manière de faire est d’aller bloquer les récepteurs nicotiniques

c. Les anti muscariniques

• Atropine IV

Alcaloïde issu d’une plante, « Atropa bella dona » :
« atropa » donne le nom de l’anti muscarinique de référence = l’atropine.
« bella dona » : grand yeux noir = pupille bien ouverte = mydriase

Utilisation
-‐‑ Si on veut provoquer une mydriase : pour observer le fond de l’œil
-‐‑ Elle sert d’antidote si amanite
-‐‑ En cas de malaise vagal prolongé : on empêche la bradycardie induite par
l’Ach
-‐‑ Bloc atrio-‐‑ventriculaire : on empêche l’Ach d’avoir son effet dromotrope
négatif
-‐‑ En pré anesthésie : il peut y avoir des réflexes bradycardisants voir des
arrêts cardiaques, par exemple lors de l’intubation intra trachéale. On peut
donc prévenir cet effet en donnant de l’atropine

• Homatropine

16
Collyre oculaire : provoque la mydriase

• Scopolamine ou hyoscine :

C’est un antagoniste par compétition, réversible, alcaloïde

-‐‑ Scopolamine a des effets anti mimétiques généraux : utilisé dans le mal des
voyages. Bloquer l’action de l’Ach est utile dans cette situation. L’avantage
est que la scopolamine peut être sous forme de patch : on met le patch et il
agit pendant le voyage, et puis il suffit de retirer le patch. Alors qu’avec des
médicaments, plus difficiles à évaluer.
-‐‑ Utilisation aussi pour la nausée des plongeurs ou la nausée pot op
ð Toutes ces situations de nausées ressemblant au mal de voyage peut se traiter

-‐‑ Utilisation pour des hyper salivations dues à des neuroleptiques

• Butylhyoscine = buscopan ®

Pour soigner toutes sortes de coliques intestinales, utérines, de vésicule, néphrétique
(quand un calcul dans uretère). Toutes ces réactions des muscles lisses intenses peuvent
être bloquées par le récepteur muscarinique. Dans le colon irritable, la composante de
crampe peut être soulagée.

Pour chaque personne : vérifier sa tolérance : est ce que des effets anti cholinergiques
qui sont gênant ?

Les effets peuvent être assez dangereux chez les enfants : ne pas utiliser !

• Oxybutiline

Pour l’instabilité vésicale, quand vessie se contracte de manière trop importante

• Anticholinergiques à pénétration SNC

-‐‑ Dans le syndrome pyramidal chronique : dans la maladie de Parkinson,
adition à l’effet dopaminergique un effet anticholinergique

-‐‑ Dans le syndrome extrapyramidal aigu :
Le Métoclopramide, un anti nauséeux : utilisation assez fréquente, dérivé de
neuroleptique, peut donner un syndrome pyramidal aigu avec des contractions
musculaires inattendues telles que dans la langue : si la langue se contracte en
17
position extérieure, on ne sait plus la rentrer. En administrant un

anticholinergiques par voie IV, fait rentre la langue en quelques secondes

• En inhalation :

A action courte = ipratropium : peut s’utiliser en inhalation : on diminue les sécrétions
bronchiques.

A action longue : LAMA : tiotropium, etc

Effets indésirables des anti muscariniques

Toute quantité de produit qui passe dans le système général : va avoir des effets
indésirables : une triade ou une sextade

1. Bouche sèche
2. Mydriase, troubles de l’accommodation
3. Rétention urinaire (pouvant aller jusqu’au globe vésical = non élimination de
l’urine qui peut nécessiter un sondage en urgence)

Il faut donc demander à toute personne dont on a prescrit un de ces médicaments, si le
patient présent un de ces problèmes.

Le reste : moins flagrant

4. Tachycardie, palpitations (modérée)
5. Constipations
6. Effets centraux : sédation, ralentissement, insomnie, délire, hallucination :
surtout les enfants sont sensibles aux anti cholinergiques au niveau central.

d. Anti nicotiniques

Il y a deux histoires dans le blocage des R nictotiniques : pour les ganglions et ceux de la
jonction neuro musculaire

• Ganglioplégiques

Un intérêt historique mais pas pratique : les premiers anti hypertenseurs étaient des
ganglioplégiques =des bloqueurs ganglionnaires. Ils ralentissaient la neurotransmission
au niveau des synapses de jonction du SNA, en particulier ortho sympathique. C’était
18
une bonne technique, mais avec des effets de VD brutale un peu exagérée (par ex le
passage de coucher à debout).

• Antagonistes nicotiniques dans la jonction NM

Curare
Plante d’Amérique du Sud : les Indiens pouvaient paralyser leurs proies ou leurs
ennemis avec une petite quantité de curare.
L’alcaloïde principal : d-‐‑tubocurarine. Elle a été utilisée pendant longtemps dans les
anesthésies pour induire une paralysie musculaire des muscles striés. Elle a été
abandonnée car elle provoquait des problèmes de réactions pseudo allergiques,
d’hypersensibilité très grave.

Atracurium
On a actuellement tout une série de produits comme l’atraciurium, c’est à dire issus de la
structure de curare, et modifiés.

ð Ils induisent une paralysie par blocage de récepteur
ð Effet réversible en amenant une plus grande quantité d’Ach
(>< succamétonium : on ne sait pas faire revenir le muscle à son état
contractile)

19
2. Pharmacologie de la synapse adrénergique

On peut agir à différents niveaux sur la synapse adrénergique :

1) La synthèse

La synthèse des NT adrénergiques se fait à partir de tyrosine hydroxylée par la L dopa.

2) Stockage dans les vésicules

Les composants doivent aller se stocker dans les vésicules : cela peut être inhibé par des
produits qui inhibent des transporteurs
à VMAT : Mono Amine Transporteur Vésiculaires. Attention, c’est différent des
transporteurs de recapture ! Ils peuvent être ciblés séparément.
La réserpine : le ciblage du transporteur vésiculaire adrénergique a été la deuxième
étape histoire du traitement de l’HTA : c’est aussi un alcaloïde. C’était efficace, mais
beaucoup d’effets indésirables, dont le principal = provoquer des dépressions.

Rem : Des anti dépresseurs sont généralement des médicaments qui imprègnent plus les
jonctions synaptiques en NT, car un manque de Nt peut être lié à un manque de NT.

3) Des interventions au niveau des composants situés dans les vésicules à des
endroits subtils. Les trois endroits importants qui se superposent : les amines
sympathico mimétiques directes, indirectes, ou un inhibiteur de recapture

Les amines sympathico mimétiques directes : peuvent agir sur le récepteur post
synaptique
20
Les amines sympathico mimétiques indirectes peuvent perturber le système et faire
agir la noradrénaline endogène de manière plus importante.

ð Mais la distinction entre les deux n’est pas tranchée :
Directe = la substance elle même a activité, Indirecte = favorise l’activité de la
noradrénaline endogène

Une autre manière d’agir : agir sur le TAAR1 (Trace Amine Associated Receptor-‐‑1) de
manière indirecte. Il peut être solidement activé ou modifié par de médiateurs.

Plusieurs de ces produits sont aussi des inhibiteurs de recapture, en plus d’être des
amines symathico mimétiques directs et/ou indirects
à le profil de chacune de ces amines symathico-‐‑mimétiques est complexes

4) Inhibiteurs de la dégradation
-‐‑ sur COMT : elle est surtout extra cellulaire
-‐‑ surla MAO : plutôt intra cellulaire

5) Agir sur le R alpha 2 qui est pré synaptique : alpha 2 bloquants ou agonistes
à des effets particuliers, il faut le considérer à part

6) Agir sur les R post synaptiques : agonistes et antagonistes alpha (1-‐‑2) et beta
(1-‐‑2-‐‑3)

1. Amines sympathicomimétique (AS) directs

• Ephédrine (Alcaloïde)

Extrait d’une plante qu’on en trouve partout, dans la partie sud de l’Europe, en Asie, en
Chine, … Son usage historique comme stimulant remonte à il y a des centaines d’années.
C’est considéré comme une amine sympathicomimétique indirecte = ASI, libérant de la
NA. Mais c’est probablement pas si indirecte que ca. La tendance actuelle est de la
classer dans les directs, car effet direct sur les R alpha et beta.

L’éphédrine est aussi une substance qui est stimulante : elle ouvre une catégorie qui est
utilisé de manière illégale plutôt que médicamenteuse. Ce sont des tas de produits
stimulant le SNC : peut améliorer des fonctions centrales telles que l’état de veille, la
mémoire, …
A l’heure actuelle, il n’est pas licite de prescrire de l’éphédrine comme stimulant. Mais à
la longue, il peut être très dangereux : le plus important est le sevrage. Quand on arrête,
21
on a épuisé toutes les substances endogènes, et il faut des semaines ou des mois pour
récupérer de la situation initiale.

L’éphédrine est uniquement disponible en usage hospitalier : pour l’hypotension, mais
on a d’autres choix thérapeutiques avant de l’utiliser. On l’a retiré de toutes les
présentations orales, mais elle peut se retrouve dans des substances non
médicamenteuse

• Pseudo éphédrine

Encore disponible en Belgique, elle agit principalement via les récpeteurs
adrénergiques.

Les deux molécules sont les mêmes : ce sont des isomères, mais elles ont des effets
démontrablement différents. La pseudo éphédrine agit beaucoup moins dans le SNC et
comme stimulant, mais elle le reste dans une certaine mesure, il faut donc se méfier.

C’est utilisé comme décongestionnant via la vasoconstriction surtout si application
locale dans le nez : la décongestion se fait de manière importante et spectaculaire (VC
plus veineuse qu’artérielle). Elle peut aussi avoir cet effet même quand on la prend de
manière systémique : permet d’aller agir sur les trompes d’Eustache aussi, ce qui n’est
pas possible de faire de manière locale. Petit effet bronchodilatateur mais pas assez pour
en faire un traitement anti asthmatique.

Moins d’effet rebond avec la forme orale que dans la forme topique nasale, ce qui la rend
préférée sous la forme orale, par exemple pour le traitement de sinusites.

On en a souvent dans les anti toussifs : dans l’idée qu’une patrie de la toux est dûe au
gonflement. Mais dans un point de vue pratique, on ne sait pas si vraiment démontré.

Tous les spécialistes attirent l’attention sur les risques qui persistent avec l’effet
stimulant, avec des cas d’effets indésirables démontrés comme des crises d’HTA,
tachycardie, insomnie, anxiété, psychose, convulsions, …

Ex : Clarinase ® et Rhinosinutab ® = PSE = Anti H1
Sinutab ® = PSE + paracétamol

• Phényléphrie

Direct, alpha 1 agoniste essentiellement : ce serait le VC par excellence
Moins d’effets stimulants, mais des effets HTA, Tachycardie
En IV aux soins intensifs, ou des gouttes oculaires si forte rougeur (après natation par
exemple), nasales.
22
2. Amines sympathicomimétiques (plutôt) indirects

• Amphétamine (l-‐‑ et d-‐‑), méthamphétamine

Existent depuis longtemps, ont été développées avec une visée à SNC : très bonne
pénétration dans le SNC. Elles ont des effets stimulant, aphrodisiaque, euphorisant, mais
aussi des effets dangereux de dépendance, de sevrage.

Le mécanisme principal n’est pas bien connu : c’est un agoniste puissant de TAAR 1. Ce
qu’on a à l’état de trace d’habitude est remplacé par une substance extérieure qui va
booster ce mécanisme. En temps normal, les amines traces sont sensés stimuler la
sécrétion, mais c’est souvent associé à des auto récepteurs régulateurs : souvent les
amines trace font des effets qui se tamponnent l’un l’autre, mais pas avec
l’amphétamine : ne font que stimuler TAAR1, et pas d’effet freinateur !
à l’amphétamine ne se lie pas aux auto récepteurs régulateurs (de type D2 short,
presynaptic alpha 2, et 5HT1A)

C’est un effet beaucoup plus dopaminergique que noradrénergique

L’amphétamine inhibe aussi les transporteurs vésiculaires dopaminergiques : permet
aux NT de quitter la cellule et de diffuser dans le fente.
à l’effet est double : l’exocytose de vésicules augmente et le passage de NT dans la fente
est augmenté

L’amphétamine n’est pas utilisée en Belgique, mais elle est prescriptible aux USA sous
forme de méthamphétamine pour le traitement de la maladie ADHD = trouble de
l’attention et d’hyper activité. C’est une maladie généralement diagnostiqué chez les
enfants, au moment de l’apprentissage. Le % d’enfants diagnostiqué à augmenté :
environ 2 % de tous les enfants dans les écoles primaires en Belgique. Mais aux USA,
c’est 12 % ! Le traitement peut être des approches psychologiques, mais aussi
médicamenteuses. Mais le plus souvent, c’est cette dernière qui prédomine.
En Belgique, on a une autre catégorie qu’on utilise, qui aboutit au même principe : on
augmente la capacité d’attention via stimulation du SNC, et ce faisant on espère remettre
en place la capacité d’apprentissage, de comportement, …

• MDMA (ecstasy)

Psychoactif, illégal

23
• Phentermine

A été utilisée et arrêtée en Europe et aux USA, mais elle est revenue aux USA sur le
marché comme coupe-‐‑faim. On pourrait essayer de contrôler l’appétit, dans le
traitement de l’obésité, en association avec un autre produit.

Au départ, on l’a retirée du marché car elle a provoqué des graves ennuis CV, surtout,
quand les personnes l’utilisaient sous une forme combinée particulière : phentermine –
fenfluramine : phen-‐‑fen

La phentermine = une ASI clairement

• Tyramine

La tyramine dans notre corps = sous forme de trace. Mais on peut être exposé à des
quantité beaucoup plus importantes par l’alimentation : viandes fermentées ou
marinées, chocolat, alcool, ricotta, yogourt, … Une bonne partie sont détruites pas des
MAO classiques du TD, et seule une petite quantité va pénétrer. Mais si on prend un
inhibiteur de MAO, on s’expose à des risques importants, car la tyramine pourrait passer
dans le corps, un partie pourrait passer dans le SNC et agir comme un agoniste TAAR 1
(comme les amphétamines)
à !! Grosses précautions quand on prend des MAO !

3. Amines sympathicomimétiques « Monoamine reuptake inhibitors » (MRI)

(non anti dépresseurs)

• Methylphénidate

Le premier traitement de l’ADHD en Belgique, mais ce n’est pas une amphétamine ! La
structure et le mécanisme d’action ne sont pas les mêmes : inhibe la recapture de la
noradrénaline et dopamine (pas sérotonine) : en agissant sur NET et DAT.

• Atomoxétine

Le deuxième traitement de ADHD chez nous
à peut avoir un effet un peut plu étalé

Inhibe un peu plus la recapture de dopamine que d’adrénaline, et inhibe aussi la
recapture de sérotonine.
24

Le methylphénidate et l’atomoxétine : induisnet des pertes d’appétit et un sommeil
mauvais

• Fenfluramine

Anorexigène

Inhibe la recapture surtout sérotonine plus que noradrénaline et dopaine, et augemente
la libération de sérotonine.

Se rapproche du mécanisme des anti dépresseurs : mais les trois médicaments ne sont
pas classés comme anti dépresseurs, ils ont pu être testé mais ne fonctionnaient pas
Mis sur le marché sous forme de phen-‐‑fen, mais problèmes très graves ont fait qu’on les
a retirés du marché
à des hypertension pulmonaires et des atteintes au niveau des valves cardiaques :
« fibrose cardiques », pas exactement mais des anomalies au niveau des valves qui sont
une sorte de fibrose, de modification de la structure des valves, du à une activation des
récepteurs périphériques. Le récepteur principalement impliqué = le 5 HT 2B = en
cause.

C’est un effet probablement direct, car on ne sait pas dans quelle mesure c’est un effet
indirect.

• Sibutramine

Anorexigène, commercialisé de 1995 à 2010

Inhibe la recapture surtout de NA plus que de sérotonine, mais non antidépresseur (au
départ, on a donné comme antidépresseur, mais on s’est rendu compte que ne
fonctionnait pas bien, mais effet anorexigène à plutôt donné comme coupe faim)

On a imposé à la firme de faire une étude = étude SCOUT chez 10 000 patients de plus de
55 ans avec des problèmes diabétiques ou CV pendant 60 mois : on se demande chez ces
patients, effets bénéfiques ou défavorables ?
Les résultats de l’étude parus en 2010 :
-‐‑ Les patients sous placébo perdent au début du poids, et puis stagne
Les patients sous traitement perdent 4-‐‑5 kg : c’est une différence hautement
significative
à donc une perte de poids
-‐‑ La PA diastolique : elle est un peu plus élevée avec la silbutramine, et même
chose pour la PA systolique
25
à des « vagues » = au moment des visites chez le docteur. Les autres sont
prises à domicile : hypertension de la blouse blanche.

-‐‑ FC : avec la sibutramine : 74 Vs 70 chez le placébo. A la longue, cette
différence chez un grand nombre de patients montre une stimulation du
système orthosympathique

-‐‑ Tout cela se traduit par une augmentation du risque d’infarctus ou de stroke
à certains disent que seulement 2 % de personnes en plus avec des accidents…
Donc ne serait pas beaucoup.. Mais il n’y a pas plus de décès !

Quand on regarde le résultat de cette étude : la prise du médicament = prendre un
risque CV, alors que perte seulement de 4 kg. On a donc retiré du marché. Certains
26
pensent qu’il pourrait servir chez des sujets jeunes où le bénéfice serait supérieur au
risque.

• Cocaïne

Inhibiteur de recapture multiple qui n’est pas un anti dépresseur. Excitant illégal,
psychodysleptique, addictif
à « psychodysleptique » : déformation de la réalité

Inhibe la recapture de NA > dopamine > sérotonine.

Utilisé comme anesthésiant local comme pour la chirurgie nasale via le blocage de
canaux Na
à c’est une « aine »= diminutif des anesthésiants

Peut avoir des effets ortho sympathiques : HTA, augmentation de la température, du
risque d’infarctus et d’AVC

4. Inhibition de la dégradation des monamines

• ICOMT

(COMT dégrade toutes les catécholamines)
Antiparkinsonien : c’est pour la dopamine que ce mécanisme compte le plus

• IMAO

La MAO dégrade la dopamine + plein d’autres

iMAP non spécifiques : augementation de la dopamine
Ce sont des médicaments anciens, parmi les premiers anti dépresseurs (ex :
phénelzine) : non sélectifs (pour A et B) et irréversibles, d’ou les crises hypertensives en
cas de prise de tyramine à il fallait faire attention à l’alimentation. Actuellement,
certains sont encore sur le marché, mais on a des réversibles

iMAO sélectifs B : aussi dirigés vers la dopamine pour être anti parkinsoniens.
Augmentent aussi la tyramine, la phényléthylamine.

iMAO sélectifs A : ce sont les antidépresseurs, qui sont réversibles et sélectifs : pas
besoin de restriction alimentaire, car tyramine peut être dégradée par la MAO B(ex :
moclobémide). Ils permettent d’augmenter la sérotonine, la mélatonine, la NA, l’A.
27
5. Récepteurs adrénergiques alpha

Selon agoniste complet ou partiel, on a des effets alpha 1ou 2. L’affinité pour la NA est
plus grande ou égale à celle de l’adrénaline.

Rappel :
Sur alpha : affinité NA > A
Sur beta : affinité A > NA

• Effets

-‐‑ VC veineuse >>> artérielle
Les effets alpha 1 : souvent ceux qui passent au premier plan : effets CV, VC importante
surtout du coté veineux
à importance pour la position debout : le retour veineux doit être accéléré par VC à
augmentent la PA
Pour ce qui est de la VC artérielle : peau, rein, système splanchnique : sélectif, réagissent
plus que au niveau des muscles.

-‐‑ Des effets oculaires : dilatation pupillaire
-‐‑ Salivation
-‐‑ Glycogénolyse
-‐‑ Piloérection
-‐‑ Augmentation de la réabsorption de NA dans le TP
-‐‑ Ralentissement de la vidange vésicale
-‐‑ Des effets centraux : état de veille prolongée, vigilance, anxiété, aggressivité,
apprentissage, mémoire (si blocage : dépression)

a. Agoniste partiel non spécifique (et antagoniste) : ergotamine

On a des agonistes globaux, mais pas tellement de partiels : le seul qui est agoniste des
alpha 1 et 2 et est partiel, c’est l’ergotamine
à il est aussi antagoniste !
Il a une classe à part : dérivé de l’ergot, qui est une origine naturelle à toute une série de
substance qui forment une famille de dérivés de l’ergot du seigle.

Elle est utilisé que dans une condition : la migraine. Son effet anti migraineux : VC
partielle sur les vaisseaux cérébraux

Pour le reste des agonistes alpha : ce sont des 1 ou 2.

28
b. Agonistes alpha 1 :

• Phényléphrine

• Oxymétazoline, tramzoline, … :

VC nasaux ex : Nesivine ®, Rhinospray ®
Presque tous équivalents, très puissants, locaux. Mais il y a un effet rebond
à maximum 5 jours : risques de vigilance excessive, agressivité, … liés à un passage
systémique

• Etiléphrine

Alpha 1, mais aussi un effet beta 1
à c’est un stimulant global : car stimule aussi le cœur (chrono trope et dromotrope)
= Effortil ® : pour l’hypotension chronique

c. Agonistes alpha 2 :

« Des antihypertenseurs centraux »

• Clonidine
C’est un médicament antihypertenseur central qui reste utilisé. On n’en n’a pas
développé beaucoup d’autre, car on pensait avoir un effet stimulant uniquement ce
récepteur présynaptique là où il est surtout utilisé, c’est à dire dans le RVLM (zone
Rostro Ventro Latéral de la Médula= le centre vasomoteur du tronc cérébral).
à Utilise le récepteur alpha 2 pour contrôler le système ortho sympathique
à Si on stimule ce R : baisse du tonus à baisse HTA

On pensait avoir trouvé un hypertenseur central autre que l’alpha menthyldopa, un
autre hypertenseur central mais qui c’est révélé avoir des effets secondaires de de
dépression et anémie hémolytique.

Mais il n’a pas eu de succès : il est peu utilisé. Le problème de la clonidine sont les effets
indésirables : sédation, bradycardie et sécheresse de bouche. Des effets ne sont pas
extrêmement dangereux, mais ils sont difficiles à gérer.
On s’est rendu compte qu’un agoniste du récepteur imidazole avait le même effet. Donc
dans le RVLM, le système utilise 2 récepteurs différents pour maintenir le tonus
orthosympathique au repos.

29
Si clonidinine en IV : poussée d’HTA immédiate par vasoconstriction périphérique

localisée transitoire. Mais on ne l’utilise pas comme cela, mais PO. L’effet central vient
après : diminution du tonus vasomoteur via RVLM, permet une baisse de PA prolongée.

On utilise la clonidine upour la prophylaxie de la migraine, mais ils doivent accepter les
effets indésirables. On l’utilise aussi pour les bouffées de chaleur de la ménopause, le
sevrage à divers addictifs.

d. Les alpha bloquants

• Prazosine
Pratiquement que une seule sorte d’alpha bloquant utile en médecine : les antagonistes
alpha 1 avec une double indication :
-‐‑ Pour l’hypertrophie prostatique : pour faciliter l’évacuation de la vessie
-‐‑ Pour l’hypertension
On utilise dans ces cas là la prazosine.
Quand la personne qui les prend pour l’hypertrophie prostatique à une pression
artérielle normale, elle ne va pas beaucoup baisser, mais petit risque d’hypotension.
Mais chez quelqu’un avec HTA : baisse significative de la tension, avec risques
d’hypotension.

• Phentolamine
C’est un beta bloquant non sélectif, utilisé par exemple dans les crises de
phéochromocytome.

• Yohimbine
Antagoniste alpha 2, excitant, mais retiré du marché

30
6. Les récepteurs beta

Affinité de l’adrénaline est supérieur ou égale à NA. Pour beta 1, affinité A = affinité NA,
mais pour beta 2, l’affinité est douze fois plus importante pour adrénaline que
noradrénaline !

Au niveau du cœur, a peu près le même niveau de stimulation par l’adrénaline et
noradrénaline en ce qui concerne les effets chronotropes et dromotrope.

a. Les beta agonistes non spécifiques

Les beta agonistes non spécifiques ne sont pas très fréquent, situations particulières
pour les beta bloquants >< beta agonistes

• Isoprénaline
Via son action beta non spécifique (sans d’action alpha), permet de stimuler
exclusivement le cœur : on voit que le produit peut être utilisé dans des situations
particulières où on a besoin d’agir que sur le cœur
Ex : pour les patients arythmiques où il faut mettre un pacemaker : en attendant la mise
en place, on peut utiliser ce produit
à Effet VD coronaire car uniquement beta ; intéressant dans ce contexte, mais pas
intérêt à long terme
ð IV, soins intensifs et urgences uniquement

• Adrénaline
C’est la réaction anaphylactique aigue qui est l’indication principale de l’adrénaline, et
qui est une indication importante : elle doit se trouver dans la trousse d’urgence du
médecin, car peut sauver la vie. Il y a des seringues auto injectables qui sont disponibles.
Les personnes catégorisées comme avec une allergique pouvant mettre leur vie en
danger ont ces seringues. L’injection est en IM plutôt que sous cutanée. Comme ça, si
l’état hémodynamique n’est pas bon, la libération du sous-‐‑cutané au vasculaire étant
lente, ce n’est pas le cas par IM, l’accès est plus direct dans la vascularisation. Attention,
surtout pas en IV ! : Cela va arrêter le cœur par réaction arythmique extrême ! La seul
situation où on peut mettre de l’adrénaline en IV : en cas d’arrêt cardiaque ou un
collapsus extrême. Dans le cas de l’IV, il faut diluer l’ampoule et faire une perfusion, et
rester sous monitoring cardiaque.

31
• Noradrénaline
VC, mais aussi stimulation cardiaque : peut apparaitre un bon traitement pour un choc =
manque de perfusion des tissus (on amène beaucoup de liquides et des substances pour
augmenter la PA)
à dans les chocs, différentes catégories dont les chocs chauds = les chocs avec VD :
typiquement les choc sceptiques. C’est un état de choc très grave, peut être mortel, mais
il y en périphérie une VD, qui fait que du liquide sort des vaisseaux. Dans ce cas, il est
très approprié d’utiliser une noradrénaline. C’est la situation idéale d’utilisation. Mais il
y a des unités de soins intensifs qui préfèrent la dolbutamine à la place de la
noradrénaline.

• Dopamine Iv
Elle était utilisée pour les chocs, mais elle ne l’est plus aujourd’hui.

b. Agonistes beta 1

Dobutamine
S’est LE traitement de la défaillance cardiaque majeure, ou du choc cardiogénique (ou
d’autre type, mais pour le chaud, on préfère souvent la noradrénaline)

c. Agonistes beta 2

Vont avoir une certain fonction VD dans les muscles en activité, dans la peau, mais visée
principale dans les bronches

• LABA
Beta 2 mimétique à action longue : pour les asthmes, COPD

• Salbutamol
Beta 2 mimétique à action courte : pour les crises de broncho constriction

Ces BD, sous certaines forment, peuvent être utilisés pour la tocolyse, c’est à dire la
suppression des contractions utérines, dans le cas de contractions prématurées MAP =
Menace d’Accouchement Prématuré. Permettent de calmer les contractions
à on peut utiliser le salbutamol ou ritodrine

Ce sont des substances qui sont asse VD des muscles en activité : elles sont sur la
l « mauvaise » liste des produits dopants = celle où il peut y avoir des indications
médicales, mais qui peut être aussi dopant.

32
d. Agonistes Beta 3

C’est seulement récemment qu’on a exploité ce récepteur. Ce produit, le mirabégron :
pas une percée médicamenteuse majeure : une action sur la vessie, ces récepteurs
relâchent le trigone vésical. Mais son effet est assez modeste. Donc par rapport aux
traitements existants, ils ne font pas une percée thérapeutique. Il y a un risque d’HTA
avec ces produits.

Les indications des beta agonistes sont particulières, mais quelques unes intéressantes.

e. Les beta bloquants : « lol »

Ils se terminent tous par « lol », voir « olol » pour presque tous.

Ils ont plein d’indications et de contre indications.
Pour certaines classes de médicaments, on accorde autant d’importance sur les effets
indésirables que désirables : car quand on touche à des données CV, peut être très
dangereux.

Les beta bloquant : ils inhibent tous les beta 1, et certains bloquent aussi le beta 2

1) Indications

• Beta 1 sélectifs : on les utilise majoritairement, car rare qu’un intérêt de beta 2
aussi (mais effets secondaires augmentés)

-‐‑ HTA

Parfois, pas chez tout le monde. A causes de certains effets indésirables, on les évite.
Certains patients répondent mieux que d’autres. Les beta 1 sélectifs ne sont pas VD !
Mais au contraire, peuvent donner des VC en périphérie (car prédominance alpha quand
beta bloquant).
Le mécanisme qui permet le baisser HTA via les beta bloquants 1 sélectifs
§ La baisse de la fréquence cardiaque peut jouer un rôle. La baisse de la FC, on
n’est pas sur qu’effet significatif…c’est peu clair
§ Effet central
§ Effet sur les récepteurs beta 1 non cardiaques : les cellules à rénine
à c’est un point d’impact important, peut être le plus important
à ils sont un peu bloqueur de ce système SRAA

33

-‐‑ Angor
Ce serait peut être la première indication des beta bloquants, car pour l’angor, c’est un
traitement de base (>< HTA : d’autresoptions) : mise au repos du cœur, pour diminuer la
consommation en oxygène du myocarde.

-‐‑ Post infarctus (augmente la survie)
Particulier, car on traite une situation post infarctus, pas une maladie

-‐‑ Insuffisance cardiaque
Avant qu’on les utilise dans l’IC : on pensait que les beta bloquants étaient une contre
indications car diminuent le débit cardiaque dans un système où le cœur est déjà
défaillant. Mais on a montré que diminuer la consommation en O2 est préférable que de
le laisser tel quel.

Carvédilol
Le premier qui a montré l’intérêt. On a d’abord pensé que petit effet alpha bloquant qui
VD, de manière à réduire la post charge.
Nébivolol : même chose
ð après on a montré aussi l’amélioration de la survie avec bisoprolol et
métoprolol = des beta bloquants purs, pas alpha bloquants !

Ce sont tous des lipophiles : pourrait avoir un rôle à jouer

On ne peut pas mettre tous les beta bloquants dans le même panier pour leurs effets
positifs dans l’insuffisance cardiaque, , car ils n’ont pas tous été testés.
à on pourrait donc laisser un doute, et donc ne vouloir utiliser que ceux qui ont été
prouvés

-‐‑ La prophylaxie de la syncope vaso vagale
Pour les personnes à syncope répétée, socialement ambetante ou dangereuse
à marche assez bien

-‐‑ Glaucome en collyre
De manière à faire baisser la pression intra oculaire

• Non sélectifs beta = beta 1 et beta 2 bloquants : propanolol

Via ses récepteurs beta 2, le propanolol a des effets sur :

-‐‑ Hyperthyroïdies
à pour soulager les tremblements de l’hyperthyroïdie
34
-‐‑ Les tremblements essentiels, liés au trac

-‐‑ Prophylaxie de la migraine
Pour les crises de migraine répétées, traitement à prendre en chronique. Pas effet
spectaculaire, mais on essaye

-‐‑ Prévention des saignements de varices oesophagiennes
La baisse du débit cardiaque peut se transmettre au niveau de la circulation
oesophagienne qui pourrait provoquer des hémorragies (dans le cas de cirrhose).

On peut signaler que certains Beta bloquants ont une Activité Sympathicomimétique
Intrinsèque
à aussi abréviation ASI mais attention à ne pas confondre avec des amines
sympathicomimétiques indirectes !

On utilise ce terme ASI pour parler d’agonistes partiels : le pindolol a une activité
agoniste partielle
à quel intérêt ?
Un antagoniste n’a d’effet que si le ligand est là, l’activité ne peut exister si le ligand n’est
pas là (pas d’inhibition sans inhibiteur, mais une activité peut se dérouler sans un
activateur). Si un cœur est sur activé, on veut inhiber la suractivité. Mais si en réponse,
on obtient très peu d’activité orthosympathique : est ce qu’on ne voudrait pas revenir à
une activité partielle, plutôt que de faire des bonds entre pas du tout activé, et très
activé ?
à mais en pratique, pas d’effet majeur

Parmi les beta bloquants, il y a des lipophiles et des hydrophiles : les lipophiles (la
majorité) pénètrent mieux dans le SNC. Il y a une idée que dans l’IC et HTA, il y a un
intérêt avec les molécules lipophiles, mais aussi plus de risques d’effets indésirables sur
le SNC
Le contraire pour hydrophiles, mais il faut ajuster dans le cas d’IR !
Ex : les beta bloquants pour l’insuffisance cardiaque : carvédilol, nébivolol, métoprolol
sont lipophiles.
L’aténolol est hydrophile.

2) Certains sont arythmiques

• Esmolol IV

Si tachycardie supra ventriculaire : attention à l’effet inotrope positif immédiat !
à Monitoring cardiaque
35

• Sotalol

Effet anti arythmique propre, agit sur la repolarisation

• Labétalol

A un effet alpha bloquant manifeste en plus de beta bloquant.

Il ne va pas avoir d’effet VC périphérique car il bloque aussi les alpha, mais en pratique,
il ne s’est par révélé comme avantageux : pas durée d’action longue, peu utilisé à l’heure
actuelle.

Indiqué dans l’hypertension pendant la grossesse, dont en fin de grosse quand des
risques de pré éclampsie et d’éclampsie Aussi parfois utilisée en IV pour contrôler des
hypotension volontaire pendant anesthésie

3) Effets indésirables

Effets indésirables de tous les beta bloquants : peuvent rendre le traitement à long
terme difficile

-‐‑ bradycardie voir le bloc AV
-‐‑ la décompensation cardiaque
-‐‑ VC périphérique excessive : beaucoup de patients traités se plaignent d’avoir
les extrémités froides
-‐‑ Diminution de la capacité à l’effort, fatigue
-‐‑ Impuissance
-‐‑ L’effet rebond : très bien démontré pour l’angor. Si traitement beta bloquant,
le patient doit avoir bien compris qu’il ne doit pas l’arrêter ! Car juste à cause
l’arrêt, cela peut induire un angor instable, voire un infarctus !
Il peut aussi y avoir des effets rebonds hypertenseurs, mais moins grave
-‐‑ Bronchospasmes si beta bloquant non sélectif et hypersensibilité
bronchique, asthme
-‐‑ Troubles du sommeil, cauchemars si beta bloquant lipophile

36
Chapitre 4 : Autres médiateurs

périphériques
1. Les médiateurs peptidiques périphériques

Des peptides, des combinaisons d’aa sont une structure chimique très utilisée pour des
fonctions de régulations physiologiques, de défense contre l’extérieur à travers tout le
règne animal et végétal : dans les plantes, bactéries, moisissures et champignons, venins,
…
Si on veut faire une liste de peptides biologiquement actifs : ils très nombreux.

Chez nous on les retrouve dans :
-‐‑ Système immunitaire et inflammatoire :
Chimiokines, peptides RGD, bradykinine (9aa)
-‐‑ Neuromédiateurs :
substance P (11 aa, une tachykinine)
-‐‑ Endocrines
Adiponectine, adrénomédulline, ANP, calcitonine (32 aa), gastrine, ghréline,
obestatine, leptine, motiline, neuromédines U/S, neuropeptides B/W, NPY,
orexines, PACAP, glucagon, insuline, sécrétine, vasopressine et ocytocine
(8aa), GnRH
-‐‑ Gastro-‐‑intestinaux
Adérnomédulline, amyline, apeline, bombesine (15aa), CCK, CGRP, défensines,
galanine, GIP, GLP1, mélanocortine, neurotensine, opioïdes (ex. encéphaline-‐‑
5AA), PACAP, polypeptide pancréatique, PYY, somatostatine (15aa),
urocortines, VIP
-‐‑ Cardiovasculaires
Adrénomédulline, SRA (Ag 8aa), ANP (28aa), endothéline (21 aa)

1. La bradykinine : 9 aa

On trouve la bradykinine dans des tas d’inflammations. C’est un VD important, et dans le
tissus en inflammation avec œdème, gonflement, on a de la bradykinine. C’est aussi un
BC impliqué dans l’inflammation bronchique, et aussi dans la douleur.
Mais bizarrement, malgré cette implication démontrée dans des tas de situations
inflammatoires, les antagonistes de la bradykinine ne se sont pas révélés efficaces ! C’est
souvent le cas dans de nombreuses situations, ou l’on voit des tas de médiateurs, et c’est
les études pharmacologiques qui révèlent lesquels sont les plus importants.
1

On est un peu dans le même système que pour le SRAA. La bradykinine est libérée par la
kallikréine au départ du précurseur kininog !ne. Une fois qu’on a de la kinine, elle est
dégradé par une kininase dont la plus importante est l’ECA = enzyme de conversion de
l’angiotensine ! Dans ce cas, c’est pour produire un métabolite inactif à partir de la
bradykinine qui est active, alors que pour l’Ag II cela l’active à partir d’AgI.

Quand on a commencé à utiliser des IECA pour diminuer l’Ag II : on s’est rendu compte
qu’un effet indésirable était la toux. En fait, ce n’est pas lié au blocage de la fonction
angiotensine car cet effet indésirable de toux ne survient pas avec les sartans, mais cela
s’est avéré être dû au blocage de la kininase. Avec les IECA : augmentation de la C de
kinine, et un endroit où cela peut se marquer est dans les voies respiratoires supérieures
donnant de la toux. Ce n’est pas dangereux, il suffit d’arrêter et la toux s’arrête. Ce n’est
pas une raison pour ne pas prescrire des IECA, mais pour changer vers les sartans.

Indication :
On a une indication, dans une maladie où la bradykinine est très impliquée car elle est
sujette à une suractivation : l’angioedème inhibiteur avec un déficit en C1 estérase
inhibiteur. L’œdème peut s’étendre à des régions profondes, avasculaires : on peut avoir
l’œdème de Quicke = quand œdème atteint la respiration, l’arrière gorge. L’œdème peut
atteindre la région abdominale et atteindre la paroi abdominale : donne des douleurs.
On s’est rendu compte que un inhibiteur du récepteur B1 de la bradykinine,
l’icatibant, donnait un effet positif. Mais c’est une application que pour cette maladie
orpheline !

Remarque : les Tachykinines

Bradykinine : BC lente, mais les tachykinines sont à action rapide. Il y a plusieurs types
de récepteurs.

Les « pitant »
Une nouvelle catégorie de médicaments : des antagonistes de NK1 = des antagonistes de
la substance P. C’est une tachykinine. Ce sont des « pitant » : des anti émétiques. Anti
vomitifs, nauséeux dans les chimiothérapie : car les récepteurs NK1 sont impliqués dans
la transmission centrale. C’est une situation très difficile d’administrer la chimio a
quelqu’un qui fat des vomissements. On donne ce traitement en association à un sétron
= le traitement anti 5 HT3

ð avec cette double association, outil de traitement très efficace

On travaille actuellement auusi sur la substance P et son R pour la dépression

Antagonistes de neurokinine A sur NK2 : futurs anxiolytiques ?
2
2. La calcitonine

C’est une des rares cibles ou c’est la calcitonine elle même est administrée
à un des rares exemples ou on utilise des médicaments extraits d’animaux : c’est un
calcitonine extraite du saumon !

A une action surtout pour le métabolisme phosphocalcique en contre partie de la PTH :
elle inhibe les ostéoclastes et la réasborption de Ca2+.

Son utilisation peut être dans le traitement de l’hypercalcémie ou la maladie de Paget =
une maladie des os.

3. L’Arginine-‐vasopressine (AVP)

Sécrété dans la neuro hypophyse.

Desmopressine : agoniste V2
Forme de vasopressine modifiée au niveau de 2 aa pour en faire uniquement un agoniste
V2 : n’agit donc pas au niveau des vaisseaux. C’est une hormone purement
antidiurétique, sous forme de spray nasal ou PO
o Pour diabète insipide central
o Aussi un intérêt fonctionnel dans l’énurésie nocturne : chez des enfants qui en
raison d’une immaturité vésicale ont des pertes d’urine pendant la nuit. Mais si
on administre un antidiurétique et que la personne se met a boire de l’eau sans
soluté : risque d’hyponatrémie ! il faut donc prendre des précautions !
o Certaines maladies à dysfonction plaquettaire, ou la maladie de von Willebrand
ou l’hémophilie A : permet de renforcer l’action plaquettaire d’agrégation via le
récepteur V2, etc pour un effet favorable chez ces patients pour diminuer le
risque d’hémorragie.

Terlipressine : agoniste V1
Prodrogue, libère une autre forme de vasopressine = lysine-‐‑VP . Très peu d’effet V2
antidiurétique mais garde effet VC
Indication : surtout un effet net au niveau splanchnique et dans les muscles lisses de
l’œsophage. Cela permet de réduire les saignements de varices œsophagiennes, en
attendant l’endoscopie
à on l’utilise en aigu

Tolvaptan : antagoniste V2
Pour traiter des SIADH ? A priori oui, mais les études n’ont pas encore été concluantes
de ce coté, car des hyponatrémies sont très hétérogènes
3
La firme qui développe ce produit s’est rendu compte d’un autre effet de ce
médicament : réduit la progression de la polykystose rénale autosomique dominante =
ADPKD. Cette maladie se caractérise par le développement de kystes rénaux dans le
début de l’âge adulte, grossissent et aboutissent à des IR.
On s’est rendu compte qu’on pouvait ralentir la progression de ces kystes en faisant
boire de l’eau, sans médicaments ! On ne sait pas exactement comment ça se passe. Mais
ce qu’on a trouvé d’encore plus efficace : donner un médicament qui est un diurétique,
aquarétique : empêche la vasopressine d’agir et fait éliminer de l’eau pure, sans ions
à les patients doivent boire plus, et sont dans une situation de diurèse aqueuse
permanente, et cela a un effet de ralentir la progression

4. Ocytocine

C’est l’hormone naturelle qui participe à l’accouchement en augmentant les contractions
utérines, et lors du post partum en contractant les vaisseaux (effet anti hémorragique).

L’ocytocine endogène suffit pas souvent : on administre donc de l’exogène. Permet de
déclencher des accouchements, les accéléré, s’assurer que pas d’hémorragies.

Sécrété dans neuro hypophyse

5. Somatostatine

Aussi une utilisation de la molécule elle même

C’est ce qu’on appelle l’inhibiteur universel dans le TD : inhibe des sécrétions, de la
motilité, …

Indications
On a trouvé que si on reproduit la somatostatine, on pouvait avoir des bénéfices dans :
o les fistules intestinales et pancréatiques
o des hypersécrétions endocrines du TD (ex : sécrétion de gastrines, d’insuline)
o permet aussi de diminuer les saignements de varice.

On a aussi développé de formes d’action plus longues : Ocréotide, lanréotide
~ Pour des tumeurs endocrines ou carinoïde du tractus GI et du pancréas
~ Dans l’acromégalie : pour diminuer la sécrétion d’HG
~ Même une implication dans les diarrhées chez les patients atteints de SIDA
pour l’ocréotide

4
6. Les trois systèmes des plus importants en pharmacologie

a. Le SRAA

1. Les IECA

Le système commence par la rénine : elle n’aurai aucune action propre si ne trouvait pas
l’angiotensinogène. C’est la production d’angiotensinogène qui est la partie primaire du
système. La rénine est contrôlée dans sa fabrication, et produit Ag I. L’enzyme de
conversion n’est pas un endroit de contrôle : beaucoup dans la circulation pulmonaire et
transforme Ag1 en Ag2. Cette enzyme peut devenir une cible médicamenteuse : par des
IECA (pour fabriquer inhibiteurs enzymes : facile à fabriquer) = les prils : Captopril,
enalapril, ramirpil, lisinopril

Captopril
Le premier : l’arrivée du captopril en utilisation clinique a été un événement très
important. On était très précautionneux à l’idée de bloquer l’ECA, un système qui paraît
vital dans l’organisme, et surtout chez des gens qui ont le système activé (// beta
bloquants dans le cas d’IC). Ici on veut limiter a production d’Ag2, mais on ne veut pas la
supprimer totalement. Les ennuis point de vue de la PA : c’est ce qu’on peut craindre en
premier est la perte de l’effet presseur. Les personnes chez qui on observait des
hypotensions fortes étaient des gens dont le système était activé car ils avaient reçu
beaucoup de diurétique. Aujourd’hui on sait que quand on donne un pril, il y a des effets
sur fonction cardiaque, sur les vaisseaux, éventuellement sur le rein, d’autant plus que le
patient a été stimulé pour des volumes insuffisants. La plupart des traitements se font
donc par des doses croissantes. Pour le Captopril, dans l’IC : on peut commencer par des
doses d’un quart de la dose minimale !

On n’utilise plus beaucoup le captopril, car il est ancien, et on aime ce qui est moderne….
C’est surtout parce que le captopril a une durée d’action assez courte : il faut prendre 5-‐‑
6 fois par jour, mais du coup cela a l’avantage de pouvoir ajuster le traitement

C’est devenu une pierre angulaire du traitement de maladies où l’excès d’Ag2 est
néfaste : comment savoir si cet excès est bénéfique ou néfaste ? Ou si c’est d’abord
bénéfique et puis néfaste ?
Par exemple pour l’IC, le cœur malade doit maintenir la PA alors que le cœur n’en n’est
plus capable… Du coup retenir du Na, provoquer une VC via l’Ag2 : c’est positif . Mais
plusieurs effets néfastes de Ag 2 à la longue : la VC permanente lèse les vaisseaux et le
cœur car la post charge est quelque chose que le cœur doit éviter. Le cœur
s’hypertrophie alors, et défaillance cardiaque qui progresse.
5
Mais on peut se dire qu’au début quand on lance le traitement : on n’est pas surs de
l’efficacité à long terme. Comment savoir si on va diminuer la mortalité, les
complications, .. ; ?

De grandes études dans le domaine CV : des études les plus larges du monde sur des
milliers de patients pendant des années. Toutes ces indications sont soutenues par
toutes les études ! On est sûrs du médicament. On a montré que des HTA traitées avec
des IECA avaient moins de complications à long terme. Pour ce genre d’étude, on prévoit
des sous groupes selon âge, région du onde, le sexe,… On s’est rendu compte qu’il n’y
avait pas la même efficacité chez tout le monde : chez les personnes d’ethnies noires, il y
a moins d’effet. C’est probablement une sensibilité du système un peu différente selon
l’origine ethnique. Il n’y a pas une particularité génétique spécifique qui pourrait être
pointée qui varie, mais c’est plus vague. En tout cas pratiquement chez tout le monde, on
voit les HTA traitées avec un IECA ou un sartan car l’action est pratiquement la même.

Utilisation

• L’HTA
• L’IC : on ne sait pas la traiter si on ne bloque pas le SRAA (encore plus que pour
l’HTA).
• L’infarctus aigu du myocarde : si quelqu’un fait un infarctus, on craint qu’à terme,
les effets néfastes se manifestent. Mais à la longue, on voit que l’IECA prévient le
remodelage du VG, et les complications ! (démontré par les grandes études)

ð 3 indications CV formelles

• Une autre indication formelle : elle est rénale et repose sur des mécanismes
différents. C’est un ralentissemnt de l’évolution de la néphropathie, surtout
diabétique et protéinurique.

Ag 2 est importante dans l’évolution dans l’IR de part le fait que l’Ag 2 augmente la
filtration glomérulaire par son action VC plus importante sur AE que AA. Cette
augmentation de la filtration glomérulaire est mauvaise à la longue. On s’est rendu
compte que si on hyper filtre à partir de glomérules normaux ou malades : l’effet est tout
aussi mauvais. Donc si une néphropathie est en cours, on peut ralentir son évolution en
faisant quelque chose qui semble aberrant au départ (c’est à dire diminuer la filtration
glomérulaire), mais on s’est rendu compte des bénéfices, surtout pour les maladies
rénales ou on a une hyper filtration bien démontrée.
Ex : le diabète = commence par une hyper filtration. Et surtout quand les néphropathies
étaient protéiniques : quand macro albuminurie, bénéfice d’autant plus important.

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Contre indications

• La grossesse : il y a une tératogénécité
Pas de type malformation des membres, mais plutôt dans le développement du
rein. Peut parfois être subtil.
C’est une CI formelle !
à intéressant d’avoir une liste des médicaments interdits pendant la grossesse
Le problème : quelqu’un traité par IECA, et elle ne dit pas qu’elle veut être
enceinte : le principal risque

• Sténose bilatérale des artères rénales
Car dans ce cas, la filtration glomérulaire dépend de l’Ag2 : la sténose bilatérale
fait que les zones de sécrétion de la rénine sont continuellement sous perfusées.
Tant que la sténose est là, pas possible de donner IECA ou bloquer de Ag2.

• L’hyperkaliémie
Car l’aldostérone est importante : elle permet l’excrétion du potassium par la
rétention de Na (échange). Quand on bloque IECA, nettement moins
d’aldostérone. (On peut échapper aux inhibiteurs et voir encore de l’aldostérone)
Tout blocage de l’aldostérone direct ou indirect comme ici expose à un risque
d’hyperkaliémie : elle peut être mortelle au delà d’une certaine concentration.
L’hyperkaliémie arrête le cœur. L’hyperkaliémie est aussi un effet indésirable.
Il faut aussi penser à une IR qui est progressive, et peu à peu ne sécrète plus bien
le potassium : il faut se méfier !

Effets indésirables

• Toux :
A été attribuée à la présence de kinines qui voient leur concentration augmenter.
L’IECA est une kininase. Si on utilise par contre un sartan qui bloque les R à
l’Ag2 : pas cet effet
à pas une raison de commencer par un sartan que IECA
à c’est le seul élément qui les différencie : même efficacité
Il est recommandé de commencer par IECA, et si une toux se développe passer
aux sartans

• Hypotension sévère à la première dose si SRAA suractivé (si insuffisance
cardique) ; perte de fonction rénale

• Hyperkaliémie

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2. Les sartans

Le Losartan : le premier, suivi d’autres : valsartan

On les appelle aussi les ARA ; ont les même indications et risques que IECA (sauf toux),
mais pas de bénéfice de les associer. Il a été prouvé par des études que pas d’intérêt de
les associés : c’est soit inutile, voir dangereux comme dans la néphropathie diabétique !

On a découvert que la rénine a des propres récepteurs (différent de
l’angiotensinogène !), des récepteurs à rénine et à pro rénine, mais leur rôle est mal
connu.

L’insuffisance cardiaque traitée par IECA ou sartans peut y “échapper” (effet bénéfique
s’atténue ou disparaît): dans ce cas, ajouter un antagoniste de l’aldostérone
(spironolactone) est efficace (mais aggrave le risque d’hyperkaliémie)  

Aliskiren
Quand on a découvert un inhibiteur direct de la rénine = bloqueur de l’action
enzymatique de la rénine ET qui l’empêche d’agir sur ses récepteurs : l’aliskiren.
Il ne s’est pas révélé fantastiquement intéressant : oui effet hypotenseur, mais pas
d’intérêt et pas conseillé dans une association. Il a un petit intérêt propre, mais sans
plus.

b. L’ANP

C’est une cible depuis longtemps : beaucoup de raisons ici d’utiliser un agoniste plutôt
qu’un antagoniste. Mais jusqu’à présent, pas un grand succès. L’ANP endogène est libéré
lors du strech des oreilles (ex. IC avec engagement des oreillettes) ou hypernatrémie.
Effet natriurétique et vasodilatateur.

On a essayé de faire un ANP recombinant de 28 aa et 2 ponts cystéine. Le produit a été
testé et approuvé au Japon pour l’IC mais pas ailleurs : quand on a est à plus large
échelle, n’a pas marché.

Mais il y a une nouveauté de 2014 : combinaison de valsartan et sacubitril, un
inhibiteur de néprilysine = une endopeptidase qui dégrade l’ANP. Si on bloque cette
enzyme qui détruit l’ANP, on en augmente la C.
Le produit inhibiteur n’avait pas une grande efficacité, mais associé, il s’est avéré
meilleur. L’étude a aboutit à a mise sur le marché du produit. Beaucoup on critiqué
l’étude, car ils ont pris en comparaison la combinaison et l’enalapril seul (alors que plus
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logique de faire contre le valsartan seul). Il y un bénéfice : moins d’hospitalisation lors
d’un traitement de 4 ans des IC avec fraction d’éjection abaissée.
Dans les faits, le médicament a été approuvé aux USA et en UE mais il doit encore faire
ses preuves sur le terrain.
L’indication : l’IC avec fraction d’éjection abaissée.

c. Les endothélines

Cette endothéline repliée sur elle même, avec deux ponts cystéines : très semblable à des
sarafotoxines qui sont présentes dans des venins.

Les conditions dans lesquelles l’endothéline intervient dans l’organisme ne sont pas
claires. L’endothéline est le VC le plus puissant de l’organisme (via ET-‐‑A). C’est aussi un
natriurétique par des actions intra rénales via les ET-‐‑B. Les endothélines sont
strictement paracrines.

Il y a 3 endothélines : ET1, ET2 et ET3. ET 1 est le médiateur principal : un VC important
via ETA, et ETB un peu mais participe à quelques actions.

Bosentan : antagoniste non sélectif
Il inhibe ETA et ETB = non sélectif, mais n’a pas montré d’intérêt dans l’HTA. Par contre,
dans le cas de l’HTA pulmonaire, très efficace ! L’hypertension pulmonaire artérielle est
une de ses indications.
Le bosentan est aussi utilisé dans la prévention des ulcères digitaux dans la scérodermie.
Il a certains effets indésirables : rétention hydrosodée, et parfois hépatotoxicité.

Macitentan : antagoniste non sélectif
Un nouvel antagoniste non sélectif. Ne semble pas être important d’être sélectif ou non.
Utilisé pour l’HTA pulmonaire. C’est rare, mais quand survient est très néfaste pour le
fonctionnement du cœur droit. Les personnes développent des complications
progressives et cela peut aboutir au décès.

Un des problèmes des antagonistes de l’endothéline : une rétention hydrosodée possible
(car endothéline a un role diurétique).

Tous les antagonistes du récepteur à l’endothéline ont des effets tératogènes chez
l’animal. On ne le donne donc pas non plus chez les femmes enceintes !

Remarque : L’Hypertension artérielle pulmonaire et ses traitements
9

Bosentan : pas d’intérêt dans le HTAP pour cause d’emboles

Sidénafil, tadafil
Inhibiteurs de phosphodiestérase de type 5 (IPDE5) : cela permet d’augmenter le GMPc.
Vasodilatateurs qui s’avèrent très utiles et marqués pour l’HTAP plutout que pour l’HTA
systémique. Ils traitent aussi le mal des montagnes.

Riociguat :
Mécanisme d’action similaire à d’autres en stimulant la guanylate cylcase, libérant le
GMPc : cela permet de produire une VD. Effet dans l’HTP et notamment la forme
thrombo embolique.

ð l’HTAP est surtout sensible à l’action de GMPC

Iloprost
Analogue de la prostacycline, en inhalation : effet VD et effet anti aggrégant.

Selexipag :
Nouveau, agoniste du R de la prostacycline, PO 2 x par jour

Epoprosténol
Si forme grave. C’est une prostacyline « naturelle ». Donnée en IV continue : en
hospitalisation ou par système de pompe.

Tous ces médicaments ont été produits par une seule firme.

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2. Les Médiateurs non peptidiques périphériques

1. Histamine

On pourrait à priori la classer dans le domaine de l’inflammation, car si on se demande à
quoi sert l’histamine endogène, dans quelles fonctions elle est impliquée : normalement,
ce sont des fonctions inflammatoires. A chaque fois qu’on a de l’inflammation, on trouve
de l’histamine. Mais aucun des traitements anti histaminique n’est anti inflammatoire !
La pratique a montré que les anti histaminiques anti H1 sont anti allergiques !

• Le Récepteur H2

Autre récepteur de l’histamine, qui n’a rien voir avec inflammation et allergie. Sa
fonction physiologique est la sécrétion acide de l’estomac. Il y a une « impunité relative »
du blocage de la sécrétion acide. L’H2 a un rôle physiologique : les cellules sécrétant
l’histamine servent de jonction entre les influx para sympathiques et les cellules
pariétales fabriquant l’acide.
Les anti H2 = les « tidines » : cimétidine, ramitidine. Cela a été une étape importante
dans la voie de traitement des ulcères. Avant, le traitement des ulcères passait par la
chirurgie : résection du nerf vague, … La découverte des tidines a permis de faire un
bond important.
Les tidines ont été un peu laissé de coté au profit des IPP = inhibiteurs de la pompe à
protons, mais ceux-‐‑ci commencent à avoir de plus en plus de rétracteur. Il est possible
que l’on retourne dans les tidines même si leur inhibition est moins bonne

Rappel : La découverte de l’anti H2 a été une découverte systématique de
pharmacologue par James Black : est parti de l’histamine, et a cherché à développer des
bloqueur H1, H2 pour avoir une haute sélectivité H2 et sans action H1. Cela a été
développé sur base de rien du tout.

• Le Récepteur H3

Récepteur pré synaptique, auto récepteur inhibiteur important dans le SNc. Des études
sont en cours avec un anti-‐‑H3, le pitolisant, pour le traitement de la narcolepsie,
Parkinson, schizophrénie.

• Le récepteur H4

Présent sur les cellules hématopoïétiques et les éosinophiles.

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a. Effets de l’histamine

• Anaphylaxie : a été décrite avec tous ses composantes dès 1901

• Après, quand on a purifié l’histamine en 1919 : on l’a injectée à des animaux et
des volontaires pour comprendre le fonctionnement. Dès des doses très faibles,
on constate des réactions allergiques. On peut constater :
-‐‑ Prurit typique dès l’injection d’un peu d’histamine. C’est un effet direct sur
des récepteurs des terminaisons nerveuses et cela crée cette sensation du
prurit.
-‐‑ A ce prurit s’associe de la rougeur.
-‐‑ De l’hypotension : l’histamine est un VD par certains mécanismes immédiats =
par la libération de NO.
-‐‑ Tachycardie : l’hypotension est très brève, après il y a une réaction vasculaire
et une tachycardie pour compenser.
-‐‑ Rétablissement de la PA
-‐‑ Quelques minutes après : on a un gonflement avec des formes
« géographique » localisé
-‐‑ Urticaire
-‐‑ Les coliques sont fréquentes : traduit l’œdème dans la paroi du TD.
-‐‑ Les nausées s’ajoutent
-‐‑ Le bronchospasme traduit l’œdème au niveau des voies respiratoires.
-‐‑ Augmentation de la sécrétion d’acide, mais ne se voit pas cliniquement

ð c’est la réaction allergique, reconstitué avec une seule substance : on comprend
l’intérêt des anti H1

b. Le récepteur H1

• Contractant du TD, des muscles lisses bronchiques, de l’utérus
• Contraction des cellules endothéliales post capillaires et VD artériolaire via le
NO :
à Donne une hyper filtration dans l’interstitium : un œdème qui peut se
développer très vite. Dans certaines situations allergiques, l’œdème se développe
sous nos yeux.
à Mais il n’est pas prouvé que histamine fait des « trous » entre les cellules
épithéliales
• Adhésion leucocytaire
• Stimulations sensitives liées au prurit (« itching ») et aux réflexes vasomoteurs
• Libération d’adrénaline par la surrénale
• Stimulation des sécrétions glandulaires salivaire, nasale, lacrymale.
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Si l’allergie vient par voie aérienne et passe dans les yeux ou dans le nez : va créer
des réactions au niveau de la muqueuse des yeux avec un larmoiement oculaire,
des problèmes d’écoulement nasal, éternuements, toux, excès de salivation…
à cette sphère occulo-‐‑naso-‐‑buccale est particulière : on parle de rhume des fois,
mais plus exact de parler de rhinite allergique. C’est une maladie fréquente, qui
couvre une partie de l’année (selon les pollens, peut être quelques mois, voir
plus)

c. Les antihistaminiques ou anti H1

• Le terme anti histaminique veut dire anti H1 par convention. Les anti H1 ont pour
indication
-‐‑ la rhinite allergique
-‐‑ l’urticaire
-‐‑ toute réaction allergique

! MAIS PAS L’ASTHME : car dans l’asthme, le phénomène de l’inflammation se maintient
malgré la disparition de l’allergie. L’asthme nécessite des traitements anti
inflammatoires.

• On peut aussi intervenir d’autres manières : les corticoïdes. Cela peut être
nécessaire si anti H1 pas suffisants. Si on administre de manière locale : permet
de limiter l’exposition systémique. Dans les réactions allergiques de la sphère
ORL : on utilise des vasoconstricteurs par voie nasale (donc locaux, ! effet
bondissant) et des corticoïdes locaux.

On peut utiliser des anti cholinergiques pour jouer sur la sécrétion elle même :
ipatropium.

Rem : VC par voie nasale et l’ipatropiuum sont utilisés en cas d’écoulement abondants

• Le problème des anti histaminique : la sédation. On n’a pas réussi à dissocier
l’effet anti H1 périphérique d’un effet central, qui passe aussi par des récepteurs
H1. Cette sédation varie en fonction de l’nati-‐‑H1 utilisé (les plus récents soit
moins sédatifs), et entre les individus et les âges (personnes âgées plus
sensibles).

Il existe une promiscuité sur les récepteurs H1 et muscariniques : des tas de substances
peuvent agir sur les deux !
à pour ces deux la : 40 % d’homologie !
Il y a aussi des similitudes avec les récepteurs alpha 1
13
ð donc l’effet sédatif peut dépendre de l’effet anti H1 central + d’autres récepteurs
qui sont stimulés par promiscuité

On peut se permettre un peu d’effet sédatif quand il y a présence de prurit : quand on
dort, diminution de la sensation…
On peut donner des anti H1 sédatifs : pour le mal des transports.
Ceux qu’on reçoit sans prescription : effet sédatif

On a essayé d’en fabriquer les moins sédatifs possibles. Aujourd’hui, certains sont moins
sédatifs que les premiers, mais toujours des plaintes. Mais c’est au cas par cas.

• Dans les anti H1 sédatifs :
-‐‑ pour le mal des transports
-‐‑ les troubles labyrinthiques : problèmes de nausées, d’équilibre pour origine
du labyrinthe. Ces troubles peuvent venir de problèmes ischémiques, etc chez
les personnes âgées

Les quatre suivants sont utilisés pour ces applications :
-‐‑ Prométhazide
-‐‑ Dimenhydrinate (en vente sans ordonnance)
-‐‑ Diphénhydramine
-‐‑ Méclozine

Tous ceux là sont utiles et ont un effet sédatif et anti cholinergique surajouté. L’effet anti
cholinergique est bien utile dans le mal des transports. Mais il faut pouvoir se le
permettre, car les anticholinergiques soulagent le mal de transports, mais ont aussi des
effets anti cholinergiques qui peuvent être gênant, notamment en cas d’hypertrophie
prostatique.

Parfois, à cause de la promiscuité avec des récepteurs alpha 1 : risques d’hypotension.

Parfois, à nouveau à cause de la promiscuité, les anti H1 peuvent toucher des récepteurs
sérotoninergiques : si ils sont inhibés, cela peut augmenter l’appétit et donc induire une
prise de poids. Il y a même des produits qui ont été développé avec une visée orexigène.

Des firmes ont essayé d’utiliser des effets périphériques des anti H1, qui peuvent
d’abord être pris comme des effets indésirables, mais qui vont par la suite être exploité
(par ex, intérêt orexigène de récepteurs sérotoninergiques).
On peut trouver des anti H1 comme somnifères.
Dans les sirop pour la toux : on essaye de déconseiller l’utilisation des anti H1 dans la
toux, mais on le retrouve presque dans tous les sirop…
ð il ne faut pas utiliser volontairement d’anti H1 sédatif pour traiter la toux ou
l’insomnie (pourtant c’est fréquent) !
14
Des pommades avec des anti H1 de manière à les administrer de manière locale: c’est
aussi déconseillé, à juste titre, car l’application locale est photo sensibilisante. Si on va au
soleil, cela peut provoquer des réactions. Pour des piqures de guêpe, d’insecte, c’est
déconseillé, car il y a aussi des réactions d’HS qui aggravent les choses. Dans les grosses
réactions aux insectes, les corticoïdes sont d’une bonne application.

Cas particuliers pour certains anti H1 : certains anti H1 avaient comme effet la
prolongation du QT, ce qui est lié aux canaux potassiques dans la repolarisation
cardiaque. L’utilisation de ces anti H1 a donc engendré des complications. Quand la
prolongation du QT se produit jusqu’à torsade de pointe et fibrillation auriculaire : peut
provoquer le décès. On a retiré du marché les antihistaminiques quand le risque s’était
avéré important, mais on garde certains tout de même. Les nouveaux n’ont
généralement pas cet effet.

• Quelques anti H1 non sédatifs
-‐‑ cétirizine : inventé par UCB (Union Chimique Belge) (Zirtec ® )
-‐‑ lévocétirinize : dans les précédents médicaments, les formes dextrogyres et
lévogyres étaient mélangées, mais ici on sépare les deux et on ne garde que la
L cétyrygyne = ce qui est actif (Xyzall ® )
-‐‑ desloratadine (Aerius ® )
-‐‑ ébastine (Estivan ®)
-‐‑ rupatadine (Rupatall ® )

2. Purines (adénosine, ADP)

a. Les nucléotides

C’est un domaine où il y a des recherches.
1. ADP

Un grande classe médicamenteuse qui découle : les inhibiteurs du P2Y12 = le récepteur
de l’ADP sur les plaquettes qui induisent l’agrégation plaquettaire. Ce sont des anti
agrégeants plaquettaires plus efficaces que l’aspirine.
On sait que l’aspirine a dose faible à cet effet anti agrégeant utile, mais ne suffit pas : si
on augmente les dose d’aspirine, n’augmente pas l’effet anti agrégeant et il faut passer à
d’autres produits.

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Clopidogrel
On a commencé par découvrir le clopidogrel : toujours très utilisé. Quelques problèmes
pharmacocinétiques à cause de CYP2C19 : le clopidogrel est une pro drogue qui doit être
activée en métabolite actif ; or CYP2C19 a des variations génomiques . Donc pas le même
effet chez tout le monde, et il peut y avoir des interférences avec des bloqueurs de
CYP2C19. On cherche à développer des médicaments qui n’ont pas cette difficulté.

Prazugrel

Ticagrelor
C’est un modulateur allostérique négatif

On utilise ces anti agrégeant plaquettaires chez tous les patients qui ont déjà eu des
accidents vasculaires cérébraux, infarctus, … Mais des risques hémorragiques associés.

2. ATP

Le récepteur P2X à l’ATP : c’est un canal ionique. Des recherches, mais pas d’utilisation
pour l’instant.

b. Les nucléosides

Adénosine
L’adénosine elle même : différents types de récepteurs (A1,A2,A3), différents effets
variables.

L’adénosine peut être libérée et sortir de la cellule, mais la majorité est formée à
l’extérieur de la cellule par déphosphorylation d’ADP, de l’ATP.

-‐‑ Vasodilatation, notamment coronaire (A2A)
Action paracrine qui a comme particularité d’être VD coronaire
à Cela a une application clinique pour les stress test dans les cas où il n’est
pas possible de le réaliser via vélo d’appartement ou course à pied. Le stress
peut être induit par une VD coronaire : si on administre un VD coronaire, on
regarde quelles sont les artères qui se dilatent le mieux : on peut voir les
artères saines = se dilatent bien, et les artères malades = ne se dilatent pas
bien.
-‐‑ Vasoconstriction AA glomérulire (A1)
Une action particulière de l’adénosine : un seul effet VC sur l’artériole
afférente glomérulaire sur les récepteurs A1. Cela se passe dans le contexte
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du réflexe feed-‐‑back tubulo-‐‑glomérulaire pour maintenir le Na dans

l’organisme… Ce n’est pas exploité pharmacologiquement.

-‐‑ Inhibition de l’agrégation plaquettaire (A2)
Adénosine est un effet anti aggrégant plaquettaire : c’est le métabolite de
l’ADP, et est freinateur.

-‐‑ Ralentit la conduction AV (A1)
Ralenti des tachycardies supra ventriculaires en injection adénosine par IV ;
et comme c’est un VD coronaire, d’autant plus intéressant.
-‐‑ Peut impliqué de nocicepteurs cardiaques (A2) : pas utilisé en pharmacologie
-‐‑ BC chez les asthmatiques .
Il y a les méthyl xanthines : effet antagoniste non sélectif (de A1, A2, A3) qui
permet une BD.

Il y a beaucoup de récepteurs alpha 2 dans le SNC : aurait un rôle dans la maladie de
Parkinson ? Donc idée d’antagonistes du récepteurs alpha 2 (A2) : en recherche.

3. Inhibiteurs de phosphodiestérases

Principale PDE :
-‐‑ PDE3 : AMPc > GMPc
-‐‑ PDE4 ; AMPc
-‐‑ PDE5 ; GMPc

a. Inhibiteurs non sélectifs

Papavérine :
Alcaloïde, vient du papaver somniferum qui donne l’opium, qui est un précurseur de la
morphine ! Un des premiers alcaloïdes qu’on a prouvé qui venait de l’opium est la
papavérine.
Elle a été isolée et testée : c’est un spasmolytique. La famille des spasmolytique est un
melting-‐‑pot : on trouve des produits plus ou moins efficaces. La papavérine augmente
l’AMPc.
La papavérine ne peut pas être utilisée par voie orale, mais elle est administrée en IM,
Sc, IV à utiliser en urgence dans une action spasmolytique <des muscles lisses> : pour
s’opposer à des spasmes des muscles lisses d’intestin, voies biliaires, de l’uretère.
L’autre spasmolyse : elle diminue les contractions des muscles lisses artériels. Pendant
longtemps ont a pensé que la VD artérielle pouvait avoir des tas de bénéfices dans le
corps : « idée de mieux irriguer le corps en VD, notamment la circulation du SNC ». Ce
raisonnement a été utilisé pendant longtemps pour lutter contre « l’insuffisance
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vasculaire cérébrale ». L’idée était donc d’augmenter l’irrigation par VD cérébrale et
coronaire grâce à la papavérine. Actuellement, cette histoire tombe, mais n’a pas
totalement disparu.
Aujourd’huin, on voit des indications pour des insuffisances vasculaires périphériques
avec obstructions multiples.
On peut aussi utiliser pour la dysfonction érectile : en intra caverneux ou en gel.
La papavérine représente l’exemple typique du spasmolytique.

Méthylxantines
Inhibiteur non sélectif, elles inhibent aussi les récepteurs à l’adénosine et ont des effets
sur des récepteurs centraux. Quand on teste ces méthylxanthines, elles n’ont pas mêmes
effets
Effets stimulants et BD
Théophylline
Effet BD : Différentes formes d’administration. On l’utilise encore aujourd’hui.
Caféine
Théobromine (thé, chocolat)
Pentoxiflyine
Inhibe aussi A2
Proposé dans l’insuffisance vasculaire périphérique, peut être utilisé par voie
orale, indiqué pour la claudication intermittente

L’effet central principal : la caféine et la théobromine = les méthylxanthines actives
dans le café, dans le thé et le chocolat !

b. Inhibiteurs sélectifs

Toute une histoire avec peu de succès : les seuls à succès = ceux du PDE5.

• Inhibiteur de PDE3 :

Un petit succès sur les inhibiteurs du PDE3 : certains sont utilisés dans des unités de
soins intensifs pour augmenter l’AMPc intra cellulaire, ce qui induit une VD et un effet
inotrope +.
Milrinone
En perfusion IV courte, pas d’action sur le beta 1 ! Son effet VD peut être difficile à gérer
si IC, peut provoquer des hypertension, effet inotrope + peut provoquer arythmies supra
et ventriculaires et manque oxygène. Des unités de Si estiment que les effets négatifs
sont supérieurs aux bénéfices et ne l’utilisent pas.

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• Inhibiteurs de PDE5 (iPDE5) Les seuls à « succès »

Sildénafil
En augmentant le GMPc : effet VD dans certains circulations spéciales
-‐‑ la circulation pulmonaire : donc indiqué dans l’HTA pulmonaire, y compris
dans la maladie des montagnes
-‐‑ la circulation des corps érectiles : mais dans ce cas, pas de VD artérielle
spontanée (pas possible sans stimulation mentale).
C’est une pastille losangique bleue.
Les autorités de régulation de médicaments ont toujours résisté à la mise sur le marché
sans prescription de manière à préserver la sécurité, car il existe une série de
problèmes. Il faut prévenir des risques d’apparition de céphalées, de flushing, des
troubles de la vue = cyanopsie = voir tout bleu, de névrites optiques ischémiques
pouvant être irréversibles ! Il est aussi possible d’avoir une perte d’audition
généralement réversible.
Surtout, parmi la fréquence des complications, une est particulièrement importante :
celle qui est survient quand il y a association à un dérivé nitré. Les deux effets se
superposent et s’aggravent et donnent des hypotensions graves. Il y a eu des décès mais
uniquement chez des patients avec des hypotensions et syncopes en présence de dérivés
nitrés : c’est une contra indication formelle ! Donc attention chez les personnes
angoreuses qui prennent des dérivés nitrés.

4. NO et GMPc

a. Découverte du NO

La découverte s’est passée longtemps après qu’on ait commencé à utiliser des
médicaments dérivés nitrés. Leur mécanisme d’action a été compris assez tard. Robert
Furchgoot a beaucoup travaillé pour démontrer l’effet VD.

Si on utilise un VC comme la noradrénaline : les vaisseaux se contractent. (sur le
graphique : vers le haut = VC)
Si on met ensuite de l’Ach en présence maintenue de NA : après une certaine
concentration atteinte de 10^-‐‑6 ou -‐‑5 apparaît une VD(ce sont des concentrations qu’on
trouverait dans une fente synaptique mais pas dans le circulation)
à L’Ach n’est pas un VD naturel, mais cette VD fonctionne très bien
Par contre, si on lèse l’endothélium : on a une VC !
ð donc cette VD est endothélium dépendant !
ð Via la libération du facteur de EDRF

19

Cela a d’abord été découvert par des techniciens qui’ n’obtenaient pas le résultat
attendu : car l’un était précautionneux avec l’endothélium, et l’autre pas.

La VD peut être inhibée par l’Hb et les anions super oxydes O2-‐‑

En 1983 : on observe une augmentation du GMPc dans le muscle lisse après
administration d’Ach.

1987 : le NO est découvert
Le NO est le vasodilatateur qui va augmenter le GMPc. On a montré très rapidement qu’il
est prélevé sur l’arginine grâce à une NO synthase qui va donner du NO libre : produit de
la citruline. La citruline peut se reconstituer au départ d’acide aspartique pour
reconstituer de l’arginine
à quantité d’arginine suffisante en permanence
L’enzyme qui fait le travail : la NO synthase
Il y a un inhibiteur compétitif de la NO synthase : I-‐‑NAME.
20

Au départ, on a découvert la NO synthase dans l’endothélium, mais elle s’est révélée
aussi être utilisée dans les neurones de manière constitutive : c’est la NOS neuronale. Il y
a des neurones nitrergiques au niveau du pylore pour gérer son ouverture. Dans le SNc,
aussi des rôles mais pas exploités pharmacologiquement.

Il y a aussi des NO synthases inductibles (iNOS). C’est la NO synthase qui sert à
l’inflammation. On s’est rendu compte que ce système est utilisé dans un objectif
antibactérien, immunitaire. La NO synthase dans les cellules inflammatoires est induite
et est synthétisée de manière plus importante et devient plus active via des interférons,
des interleukines, … Elle produit du NO en grosse quantité.
Peut être que cet NO produit par des cellules inflammatoires, en touchant de vaisseaux
aux alentours, pourrait avoir des effets VD aussi : notamment pour des inflammations
systémiques avec un choc sceptique.
Mais l’effet principal du NO par induction est anti infectieux via les anions super oxydes
qui sont produits au même temps (bloque l’effet VD) et surtout le peroxyde nitrique
ONOO-‐‑ : c’est une des substances les plus touques que l’on a en soit et qui permet de tuer
par oxydation. La partie anti infectieuse n’est pas exploitée pour l’instant. C’est un
système qu’on aurait plutôt envie de préserver.

Le système qui est exploité est la NO synthase endothéliale, constitutive, qui libère un
peu de NO (eNOS).
à Regarder les graphiques : abscisses en heure pour NOS induite, et en secondes pour
eNOS !
Les cellules endothéliales sont activées : la NO synthase est constitutive, mais elle peut
être plus activée par histamine, ADP, thrombine, alpha 2, … Cela peut se passer dans des
situations physio ou physiopathologiques.
21
(L’Ach n’est pas mise car elle est utilisée pour les test in vitro )

Il y a des situations où on peut augmenter la production de NO : le système CV penche
plus vers la VD, en cas d’exercice physique, en cas d’oestrogènes et en cas de shear
stress. Celui-‐‑ci est normalement présent en permanence. La disparation du shear stress
serait une situation pathologique extrême. Disparition des oestrogènes stimule
également.

Une partie du NO peut être transporté par l’Hb : perd alors son effet VD. Si l’endothélium
produit du NO, c’est un gaz, donc peut aller vers le système vasculaire ou vers les
muscles lisses. Si il est transporté, il pourrait avoir des effets à distance.

Les effets VD : via la guanylate cyclase qu’il va activer avec production de GMPc qui
produit les effets vasorelaxant, anti migration musculaire, anti prolifératifs
à exercice physique, oestrogènes = des protecteurs vasculaires à long terme !

b. Principaux dérivés nitrés

D’un point de vue pharmacologique : on n’a pas fait grand chose, mais on a continué à
exploiter des molécules qu’on avait. Ces médicaments sont dans la catégorie « dérivés
nitrés » car ils libèrent eux-‐‑mêmes du NO dans le système vasculaire. L’endroit ou cela
se donne le mieux, c’est dans le réseau veineux plutôt que dans les artères.

Ce qu’on croyait au début : les dérivés nitrés soulagent l’angor via VD des coronaires.
Aujourd’hui on sait qu’il y a une composant VD coronaire, mais c’est surtout la
diminution de la pré charge qui permet de diminuer la douleur !

La deuxième indication : une aide au traitement de la défaillance cardiaque G aigue,
toujours dans la diminution de la pré charge. On ne peut pas trop décharger la pression
qui permet de remplir le cœur. Cependant, il y a certaines circonstances, notamment
dans les circonstances très congestives, où il peut y avoir un intérêt de diminuer la pré
charge, mais pas pour toutes les défaillances cardiaques !

Nitrite d’amyle = NO2
C’est un gaz, qui quand on l’inspire, donne du NO. Cela donne un flushing, mais l’effet
anti angoreux a été aussi montré. Ce produit n’a pas été un franc succès à cause de ses
difficultés d’utilisation par inhalation : difficultés de trouver la bonne dose pouvant
conduire à des chutes de tension importantes.
Aujurd’hui, on peut encore en trouver dans les « poppers » : c’est une des choses que l’on
peut distribuer qui sont des plus dangereuses. En situation aigue, donne des effets
psychoactifs, et danger de l’hypotension pouvant conduire la mort.
22
Le nitrite d’amyle est aussi un antidote du cyanure par son effet oxydant de l’Hb, qui
capte le cyanure.

Dans le courant du 20ème siècle, on a développé deux formes encore utilisées
aujourd’hui :

-‐‑ Nitroglycérine, trinitrine (synonymes)
On peut mettre dans des composants gluants pour éviter qu’elle n’explose.
La nitroglycérine peut donner du NO
-‐‑ Dinitrate d’isosorbide

Les deux existent sous des tas de formes différentes : généralement, on préfère les
comprimés sublingaux de manière à éviter un premier passage via une absorption
buccale. Il y a aussi des sprays buccaux. Si jamais les angoreux ont des traitements
chroniques : des comprimés oraux, des systèmes transdermiques ou des solutions pour
perfusions.

Un des problème des dérivés nitrés : la tachyphylaxie. Il y a une habituation au produit
qui fait que après 24h, plus le même effet. Il faut donc faire des pauses : par ex avec
perfusion, on fait des pauses la nuit. Même chose avec PO et transdermiques.
Il y a des céphalées, des risques d’hypotension ( ! contre indication avec les IPDE5 tels
que le viagra)

Molsodomine
Aussi un donneur de NO

5. Autres récepteurs

a. Les récepteurs heptahélicoidaux

Cinacalcet
Permet de traiter des hyperparathyroïdie, notamment dans les cas d’IR chronique par
agonisme du récepteur au Ca.
Le récepteur au Ca ionisé sur les cellules parathyroïdiennes est très petit. C’est la
concentration en Ca qui gère la production de PTH. Si le Ca augmente, production de
PTH diminue. On a pu développer une substance beaucoup plus complexe mais qui a le
même effet que le Ca. Si cette substance est un agoniste, elle va diminuer la
concentration de la PTH.

Un récepteur à la sérotonine = 5HT3 = un récepteur canal ionique.

23

Une grande particularité de tous les récepteurs à 7 hélices transmembranaires : grande
désensibilisation
à un grand exemple : le récepteur beta 1 : quand activé, endocytose, dégradation ce qui
fait que le traitement chronique aux beta 1 n’est pas un traitement de l’IC

b. Les récepteurs nucléaires

Ils ont certains transmetteurs qui vont servir pharmacologiquement. Les récepteurs
nucléaires vont agir sur l’ADN.

Type 1 : Ils peuvent être présent dans

le cytoplasme et bloqués par des
protéines HSP qui les tiennent au
repos, et puis activées par l’arrivée du
ligand. A deux, entrent dans le noyau et
trouvent leur site propre de liaison à
l’ADN (ex : corticoïdes).

24
Type 2 : hormones thyroidiennes,

vitamine A
Les récepteurs sont déjà présentes dans
les noyaux la plupart du temps et le
ligand va le rencontrer dans le noyau.
Ensemble, s’associent à l’ADN et
induisent des effets.

Beaucoup de produits endogènes et exogènes qui interviennent sur ces récepteurs :
celui dont on va parler le plus, ce sont les glucocorticoïdes synthétiques.

Oestrogènes, androgènes, progestérones : le même type de procédé.
La vitamine A-‐‑ D : sont dans le type 2

1. Type 1

• Glucocorticoïdes : voir inflammation

• Minéral corticoïdes (aldostérone) :

Fludrocortisone
Un analogue : effet minéral corticoïde plus important que l’effet glucocorticoïde = anti
inflammatoire
à permet de retenir du Na dans l’organisme : des situations particulières avec des
insuffisances de volume circulant chronique

Spironolactone
Antagoniste du récepteur à l’aldostérone uniquement et est hyperkaliémiant.

Il existe d’autres antagonistes : éplérone, canrénoate, …

• AR, ER, PR : Récepteurs des hormones de la reproduction

2. Type 2

• Hormones thyroïdiennes
Ce sont des produits substitutifs ou qui peuvent mettre au repos el système TSH par
rétro contrôle négatif : gloitre, nodules thyroïdiens qui sont eu thyroïdiens.
25

• Vitamine D
Son intérêt est de remplir les déficiences. Le déficit en vitamine D aurait des effets
néfastes pas seulement limités aux os. Il y a des campagnes qui poussent à prendre de la
vitamine D, dosé selon la concentration sanguine. Généralement, on donne la forme
colécalciférol D3. On peut aussi donner le calcifédiol (25-‐‑OH-‐‑D3) ou du calcitriol (1,25-‐‑
diOH D3), la forme bio hydroxylée si IR.
On peut donc donner la vitamine D pour des déficiences ou en cas d’ostéoporose : en cas
d’ostéoporose, on donne de toute manière, même si les dosages montrent que tout juste
assez ! On surcharge en vitamine D. Le seule problème peut être l’hypercalcémie : il faut
donc être prudent.

• Vitamine A ou rétinol
On ne le donne que dans des circonstances rares. On peut avoir une déficit en vitamine A
dans des cas de cholestases car ne permet pas de passage dans le TD des sels biliaires
qui permettent l’absorption de tous les produits lipidiques via la formation de micelles.
En cas de manque de vitamine A : problème de vision dans la pénombre.
Il faut de la prudence : la prise de vitamine A peut induire une hypertension intra
crânienne, tératogénécité.
à Le récepteur au rétinol est le RAR = récepteur à l’acide rétinoïque. Des dérivés
médicamenteux de l’acide rétinoïque activent en partie le RAR et en partir le RXR. Le
RXR est similaire au RAR : effet très intéressants, mais très tératogènes !

Remarque : Récepteurs RXR (Pregnane X Receptor) (agonistes) et les risques
tératogènes
Isotrétinoïne
La substance la plus tératogènes et la plus dangereuse vu le type de patient qui la reçoit.
On le prescrit pour l’acnée, en PO : il faut des mesures très strictes pour éviter les
grossesses car l’effet tératogène est presque systématique (minimum 1 mois avant
grossesse)
Acitrétine
Utilisé dans le traitement du psoriasis, ichtyose, maladie de Darier (traitement oral) :
hautement tératogène, pas de grossesse avant 2 ans !
Trétinoïne
= ATRA= all-‐‑trans retinoic acid
Utilisé que sous forme de crème : traitement local de l’acné. Les concentrations atteintes
n’ont dans ce cas pas de risque majeur. Par contre, on l’utilise parfois sous forme orale
pour des traitements de leucémies et dans ce cas c’est tératogène

On peut utiliser ces récepteurs pour traiter le myélome multiple = cancer de la personne
âgée : donc pas très significatif
Mais aussi pour l’acné, lepsoriasis : ce sont des problèmes de jeunes, donc il faut faire
très attention
26
à à mettre dans la liste des médicaments à proscrire lors de la grossesse

On trouve également des agonistes de ces récepteurs :
-‐‑ agonistes endogènes: progestérone et dérivés  
-‐‑ agonistes exogènes: dexaméthasone (un glucocorticoïde), rifampicine,
  millepertuis (plante)  
Effets: augmentation de l’expression de CYP3A4 et de protéines   “détoxifiantes” comme
glutathione-‐‑S-‐‑transférase et les transporteurs d’efflux OATP2 et MDR1  

3. Les récepteurs nucléaires PPAR

= Peroxisome Proliferator-‐‑activated Receptors

Ce sont des R promiscuitaux : forment des hétéro dimères avec les récepteyrs rétinoïdes
RXR.

Au fil du temps, on a trouvé deux grandes familles de médicaments à partir de deux
formes de récepteurs PPAR.

• PPAR alpha :
Les ligands endogènes sont les leucotriènes B4 et certains acids gras

Fibrates
Ce sont des agonsites = des hypolipémiants. Leur efficacité paraît moindre, mais leur
action paraît nécessaire dans certains circonstances. Ces fibrates ont très mauvaise
réputation. Une des raisons est qu’ils n’ont as montré d’effet sur la mortalité et ont des
effets indésirables supplémentaires.
Ex : Ciprofibrate, fénofibrate

• PPAR beta/delta
A été un peu exploré mais pas exploité

• PPAR gamma

Glicazones = thiazolidinediones : agonistes
Quand on a trouvé des agonistes de PPAR gamma, on s’est rendu comte qu’ils étaient
anti diabétique oraux par augmentation de la sensibilité de l’insuline des tissu cibles (et
un peu sur la production de glucose par le foie) ! Mais dans les études, et après, on s’est
rendu compte d’un problème majeur : une rétention hydro sodée, voir une IC de par la
27
rétention hydro sodée. Il a fallu prendre des décisions : la rosioglycasone a été retirée du
marché, car problèmes d’IC. Cela a été une grosse déception.
Pioglotazone : peu utilisé mais encore sur le marché, avec probablement les mêmes
risques.
Aujourd’hui, les glicazones ne sont plus tellement envisagés pour le diabète.

Glitazars : Agoniste double alpha et gamma
On s’est dit : un traitement qui joue à la fois sur les lipides comme les fibrates, et anti
diabétiques : pourrait être intéressant ! Donc on a créé des agonistes doubles : les
glitazars. Leur développement à commencé, des études, mais elles ont été arrêtées car
on s’est rendu compte qu’il y avait plus de mortalité que dans le placébo !
Donc ce n’est pas parce qu’on a des mécanismes qui paraissent intéressants, et qu’on se
dit qu’ensemble ne pourrait être que mieux, que forcément cela va fonctionner !

28
Chapitre 5 : Signalisation ionique

13-‐‑3-‐‑2017
( Attention remarque : erreur dans les anciennes (actuelles ?) slides, le carvédilol 1er
bèta bloquant qui a montré l’effet inattendu d’amélioration de la survie chez les IC n’est
PAS cardiosélectif.
1. Les ATP ase

1) NaK ATPase :

Bloquée par les cardiotoniques ou digitaliques
à digitale : substance naturelle qui avait ces effets, et qui a permis de découvrir le
potentiel pharmaco.

a. Les digitaliques (digoxine) :

Utilisée depuis 1785 (ps : le début des études randomisées date seulement du 20ième
siècle).
Extrait de la digitale pour l’insuffisance cardiaque (à cette époque, pas sous ce nom là
mais cela correspondait aux personnes avec œdèmes et essoufflées, les symptômes
s’amélioraient suite à la prise de digitale). C’est un alcaloïde. Mnt
synthétisable chimiquement

• Mécanisme d’action : augmentation de Ca++ intracellulaire
Diminution activité NaKATPase. à concentration en Na intrac ↗ à un peu plus de Ca
rentre dans la cellule via l’échange contre un Naà augmentation du Ca++ intra
cellulaire : le seuil calcique augmente petit à petit
ð inotrope positif.

Partie osidique + stéroïde + lactone

• Effets indésirables :

-‐ Attention, atteint aussi la fonction de conduction : conduction anormale, bloc
auriculo-‐‑ventriculaire possible, extrasystole ventriculaire, tachycardie
ventriculaire
à donc utilisation délicate.
1

-‐ Nausée
-‐ Troubles visuels
Troubles du rythme aggravés en cas hypokaliémie (pas étonnant puisque échange):
Patients à risque ? Oui car svt les IC sont traité par diurétiques.
Le rein règle le pool de potassium (principalement, car le pool de potassium est aussi
réglé en partie par l’équilibre acido-‐‑basique avec l’entrée et la sortie du K+ des cellules)
à si on donne un diurétique, le potassium va sortir (furosémide, thiazide) : essayer
d’utiliser des diurétiques d’épargne potassique pour limiter hypokaliémie
MAIS malgré tout faire des prises de sang de contrôle.

• Digoxine = le prototype du médicament NTI (narrow therapeutic index)
= à marge thérapeutique étroite ; nécessite un dosage plasmatique.

On dispose d’Ac anti-‐‑digoxine à bloquer la digoxine en cas de signes d’intoxication
manifeste (fréquent et grave).

• Interaction (DDI) multiple car substrat de P-‐‑glycoprotéine (MDR) : compétition

• Cl rénale : ajuster les doses

Donc : 2 csq :
-‐ Ne peut pas être utilisé dans toutes les IC car toutes ne vont pas en tirer
avantage. Il faut une IC où le système coronaire est bon ; car si insuffisance
coronaire, le myocarde risque d’être ischémié (car inotrope +, donc ↑ la
consommation en O2 du cœur) et cela va juste aggraver les choses.
-‐ Principale indication : IC avec fibrillation auriculaire, surtout si IC (et sans I
coronaire) bien car le digitalique va faire diminuer la FC.

2) H+/K+ ATPase :
Dans l’estomac et dans le rein, mais les cellules de l’estomac ont une bcp plus grande
affinité. Pompe bloquée par les prazoles = inhibiteurs de la pompe à proton (IPP)
a. Les prazoles ou IPP :

Oméprazole, esoméprazole, lansoprazole, rabéprazole, pantoprazole,… : Médicaments
très fréquents !!!!
• Mécanisme d’activation
Voie orale :( ! sensible à acidité gastrique) à emballage gastro-‐‑résistant à absorption
intestinale à sang jusqu’à l’estomac: tjs prodrogue
2


En passant à travers la cellule pariétale (estomac) : devient actif à milieu acide
nécessaire à la dernière étape de son activation (protonation et ê quadircyclique). Ce
milieu acide est à l’extérieur de la cellule (cellule pariétale pH relativement non acide
7.2) : on imagine alors que le médoc trouve l’acidité nécessaire dans les espaces
festonnés de la paroi apicale de la cellule pariétale.

Liaison covalente irréversible : juste à l’ext de la cellule. Pont disulfure entre la molécule
et la pompe à proton.
Durée d’action (pH remonte à presque neutre) > 24h malgré t ½ v de 8h : expliqué par
cette liaison irréversible, donc peut ne prendre le médoc que 1 fois par jour.

• Indication :
-‐ Dyspepsie (troubles de la partie supérieure du TD, avec souvent une
sensation d’acidité),
-‐ RGO (forme + grave de dyspepsie)
-‐ Ulcères.
-‐ Aide à éliminer H pylori : car on ↗ le pH pdt des périodes prolongées (or HP
a besoin d’acidité). Mais svt les IPP seuls ne suffisent pas, il faut ajouter un
AB. Rem : on ne cible pas la cause des ulcères (qui est H pylori).

• Effets indésirables :
Longtemps imagine « sans effets indésirables » sauf nausées, diarrhées, céphalée.
Mais EI de mieux en mieux démontrés : surtout effets à la longue (car ac gastrique a un
rôle)
Rôle de Ac gastrique :
-‐ éliminer des bactéries (E.Coli de la tourista, Cholera, salmonella, clostridium
difficile (perturbation de la flore par ces IPP permet son expansion))
-‐ ↘ absorption de Fe : anémie ferriprive
-‐ ↘ absorption de Ca : fractures
-‐ ↘ absorption vit B12 : besoin de facteur intrinsèque (tj excrété mais a besoin
d’acide pour bien s’associer à la vit B12 et la transporter jusqu’à l’iléon)
-‐ ↘ absorption Mg
-‐ ↗ R de colite à Cl. Difficile et turista
-‐ Polype des glandes fundiques (mais pas de K) : ↗ de la concentration en
gastrine (car il n’y a plus de feedback – de l’acidité sur la production de
gastrine, or celle-‐‑ci est mitogène)
-‐ Insuff R chronique : prouvé en 2016, dû à néphrites interstitielles à bas
bruit ?
-‐ ↗ R de démence ( ?) : alzheimer
3

3) H+ATPase : non ciblée

4) Ca++ATPase (PMCA, SERCA) :
Non ciblées déjà testé mais on a pas encore trouvé le bon rapport risque / bénéfice.
2. Les Canaux ioniques du rein : les diurétiques

Na+K+2Cl-‐ (BLA de l’anse de Henle) : bloqué par les diurétiques de l’anse Furosémide est
le prototype, même si une des plus vieilles molécules, ici étonnement pas encore évincé
par les nouvelles molécules
Na+Cl-‐ (TCD) : bloqué par les thiazides (ex. hydrochlorothiazide, chlortalidone,

indapamide,…)
ENaC (tubule collecteur, ASDN) : bloquée par amiloride (un diurétique d’épargne
potassique)
Concurrence par rapport aux médocs qui bloquent aldostérone. Bloquer aldostérone ou
le canal lui-‐‑même revient au même car l’aldostérone contrôle le canal Enac.
à donc souvent combinaison thiazide + spironolactone ou thiazide + amiloride
.
Nb : Acetazolamide, diurétique du TP, inhibe anhydrase carbonique et pas un canal
ionique.
Il entraine des difficultés d’utilisation (perturbation acido-‐‑basique, activation du

feedback tubulo-‐‑glomérulaire) à pas utilisation fréquente mais parfois pour crise de
glaucome (hyperpression dans l’œil car il y a aussi une AC au niveau oeil)

• Nouveau : gliflozines (ex. dapa-‐‑) : inhibe cotransport Na+/glucose dans TP.
Antidiabétiques et améliorent la survie CV.
On élimine du glucose (encore plus que la glucosurie déjà établie) des diabétiques.
Amélioration CV : On a demandé des études post autorisation pour vérifier l’inocuité CV
et là, surprise supplémentaire : pas dangereux et même bénéfique. En soi, encore
logique car si on normalise le glucose, pour un diabétique c’est d’office positif (car un
des facteur de risque CV).
CBIP : comité pharmaco belge. Ne croit pas à cette étude car ils pensent que l’objectif
recherché n’était pas de vérifier le bénéfice mais seulement l’inocuité donc que de ce fait
on ne peut pas tirer ces ccl là. Il existe aussi un problème de prix.

4

3. Les principaux canaux ioniques – cibles

Introduction :

Très présents surtout dans des cellules nerveuses (+ CML,…) , contrôlées par le voltage

Rem : chlore nn voltage dépendant, rarement visé

• Canaux contrôlés par le ligand (ligand-‐‑gated) = R inotropes
-‐ Cationiques
o R nicotinique de l’ACh(laisse passer le Na+) : inhibé par le curare
o R. P2X de l’ATP : non visé)
o Périphérique et SNC : 5-‐‑HT3 à la sérotonine, inhibé par les sétrons
o SNC : R au glutamates (AMPA, NMDA, kaïnate) : inhibé par quelques
anesthésiants
-‐ Anionique
o SNC : GABAa : nbrx
o SNC : R. à la glycine: inhibé par la strychnine

• Autres gatings: ex. par second messager intracellulaire (canal KATP),
mécanosensibles
• Canaux Cl-‐‑ : peu visés
• Voltage-‐‑dépendants: Na+, Ca2+, K+, HCN, TRP (H+ : non ciblés)

1) Canaux Na + voltage dépendant

Canaux Na est à la base de plusieurs fonctions fondamentales (classé de 1.1 à 1.9) selon
que dans : neurone, cardiomyocytes, muscles squelettiques
a. Inhibition

• Par voie externe : par les toxines ex. tétrodotoxine (TTX) paralysant
Le petit poisson globe (blowfish)(met réputé au Japon) : la TTX (toxine mortelle rien
qu’avec qq mg) est dans des bactéries saprophytes. Torafugu et fugu hiki. Il faut que
leurs couteaux ne soient employés que pour ces poissons. Le chef doit réussir à
enlever toutes les épines et certaines parties du poisson, sinon mort du client. Ce
poisson a son canal Na+ muté de sorte qu’il est devenu insensible à la TTX.

5

• Par voie interne : médicaments qui agissent plus ou moins de la même manière
que la TTX mais diminue l’activité (vs inhibition complète)

o Anesthésiques locaux : lidocaïne (cfr chap 5 Neal)
o Antiarythmiques de classe I : lidocaine, quinidine, disopyramide,…
Rem : lidocaine parfois utilisé en systémique, sourtout dans infarctus
quand myocarde très instable
o Nombreux anti-‐‑epileptiques
b. Les Anti-‐épileptiques

Indispensable mais utilisation délicate ( ! durant la grossesse : mais on ne peut pas ne
pas tter car crises très graves pour fœtus).
Autres indications existent

Il existe des anti épileptiques qui inhibent et d’autres qui n’inhibent pas les canaux
sodiques.

• Anti épileptiques qui inhibent les canaux calciques :

Ø Les anciens

Valproate (sel) = ac valproïque (acide) :
Active aussi GABAa, et inhibe le recet au glutamate et canaux T (2). Anti-‐‑epileptique
surtout, + prévention de la migraine.
Attention aux EI et surtout tératogénicité : principalement développement cérébral (-‐‑20,
-‐‑30 unité de QI), tous les autres anti-‐‑épileptiques pareil mais lui, particulièrement fort .
Donc femme qui souhaite un bébé : doit arrêter le valproate (pas toujours suffisamment
bien compris, expliqué,..)

Phénytoïne
Carbamazépine : Utilisé aussi pour traiter les douleur neuropathique (ex. compression,
sciatique, neurpath diabétique,…) (ainsi que Gabapentine & pregabaline cfr. point
suivant)
Phénobarbital : active aussi les GaBAa comme tous les barbiturates
6

Ø Récents : lamortigine, topiramate,… :

Nouveaux anti-‐‑epileptiques, on est pas certains qu’ils soient mieux que les autres mais
utiles malgré tout car la réponse d’une épilepsie au traitement est propre à chacun, il
faudra donc adapter la dose et le médicament à chaque patient.

• D’autres anti épileptiques n’inhibent pas le canal sodium

Levetiracétam : qui inhibe prot présynaptique SV2A (aboutit à mettre le neurone au
repos),

Brivaracétam : dérivé du 1er

Gabapentine & pregabaline : inhibent sous-‐‑unité alpha2dèlta des canaux Cav et ↗cc le
GABA (qui est le calmant physio ) donc effet anxiolytique ajouté à celui anti épileptique
et contre les douleurs neuropathiques.

Retigabine : active Kv7

Remarque générale : les anti-‐‑épileptiques :
-‐ Les associations d’anti-‐‑E sont presque toujours nécessaires

-‐ EI : très fréquents : Dont troubles cognitifs et du comportement (surtout ac
les anciens), hépatites, syndromes cutanés graves (ex. carbamazépine),…
-‐ Certaines anti-‐‑E sont utilisés contre les douleurs neuropath (1 et 3), comme
prévention de la migraine (2), comme anxyolitique (3), ext.
-‐ !! tératogénicité : atteinte du dvlpnt cérébral (surtout valproate)

7

2) Signalisation calcique

Rappel : Signalisation
MP très imperméable au Ca : EC libre : 1,25 10^-‐‑3 M >< IC : 10^-‐‑7 M
Il existe ainsi une centaine de CaBP (binding proteins) dont la calmoduline, troponine C,
synaptotagmine, annexines, etc.
Le Ca2++ intra cellulaire contrôle: contraction, sécrétion, métabolisme)=> pas revu en
cours

a. Canaux calciques du réticulum : R-‐canaux (pas voltage dépendant)

• A IP3

• A la ryanodine (RyR):
Le canal ca++ n’est normalement pas visé par les médicaments sauf exception (mais pas
prévu pour) par certains anesthésiants en inhalation. Une mutation de ce canal RyR1,
dans la vie de tous les jours, aucun problème
à Mais peut causer un accident d’anesthésie= hyperthermie par contraction musculaire
généralisée, 1/20 000 sujets (ttnt antidote: dantrolène IV= décontractant musculaire )
b. Canaux calciques voltage-‐dépendant

1. Classe L

Activés à -‐‑20 mV ;activation lente, à low voltage
Canaux calciques L : ils bloqués par les antagonistes calciques (nom est pourri car on
antagonisme pas le calcium mais un canal).

• Les Dihydropyridines = les « dipines » : nifédipine, félodipine,… :

Nifédipine : le 1er, il est VD donc anti HTA, anti-‐‑angoreux (=/ dérivés nitrés et B-‐‑
bloquant, qui sont les 2 autres des 3 grands anti-‐‑angor), anti-‐‑spasmes (angor,
œsophagiens, syndrome de Reynaud,…)
Nimodipine : hémorragie sous-‐‑arachnoïdienne : les spasmes secondaires aux hémoragies

peuvent donner des complications ; ischémies,..

Effets indésirables :
8

-‐ Flush (VD dans le visage),

-‐ Oedème des pieds (anti-‐‑spasme au niv des sphincters précapillaires, banal
à signe pas une IC) ,
-‐ Tachycardie ! pas lui-‐‑même une action sur le cœur mais via VD périph à
baisse de la PA à réflexe baroR à déclenchent VC non efficace (car VD dans
le système) et tachycardie (qui elle fonctionne) pour maintenir la TA.

• Vérapamil (anti-‐‑arythmique), diltiazem(anti-‐‑angoreux) :
Plus effet anti-‐‑arythmique que VD, ralentissent la FC .
2. Classe N

Bloqueur = ziconitide (anti-‐‑douleur intra-‐‑thécal)
3. Classe T

Bloqué en partie par gabapentine, valproate = anti-‐‑epileptique

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3) Canaux K+

a. Voltage dépendant

hERG
Pas visé volontairement par des médicaments (sauf anti-‐‑arythmique) mais bcp de
substances ont une « promiscuité » pour ce canal (malgré structures très différentes des
molécules qui s’y collent). Problème car ce canal impliqué dans la repolarisation (espace
QT)
à en conséquence, des effets indésirables de plusieurs médicaments : allongement DT,
torsade de pointes, fibrillation ventriculaire, …
Maintenant on essaie de prévenir ces effets, donc si l’allongement du QT est trop
important, on considère que le bénéfice du médicament est insuffisant par rapport aux
risques et il est retiré.

b. Calcium-‐activé : BK, SK, … (non ciblés)
c. Tandem-‐pore domain : TWIK, THIK, TASK, TREK, TRAAK,…

T= tandem; K= potassium)

Contribuent au potentiel de repos et sont activés par :

Halothane (TASK, TREK, dérivé de l’éther, gaz anesthésiant) et les fluranes :
Gaz anesthésiants, créant une hyperpolarisation neuronale (les rend donc moins
sensibles) < fluidité lipidique ? On pense plutôt maintenant que du aux canaux K .
Probablement aussi le diéthyléther (paracelsus en 1540 endort des poulets avec de
l’éther, redécouvert en 1840).
Chloroforme : bcp plus toxique
N20 →inhibe NMDA-‐‑ = gaz hilarant : dans une moindre mesure

d. Inward-‐rectifying :

• ROMK rénal : non ciblé

• GPCR-‐‑régulé : non ciblé

• K-‐‑atp = Kir6.X :
-‐ Inhibition :
10

Sulfuronylées antidiabétiques comme glibencamide, glipizide, répaglinidine, qui

baissent la glycémie en augmentant la sécrétion insuline (risques d’hypoglycémie) via
l’inhibition des canaux K+. Mais ne fonctionne pas sur diabète de type 1 et seulement
bof sur le type 2.
Mécanisme (reproduit la physiologie): glucose sg entre dans les ilots bèta via GLUT 2 →
↑ ATP → fermeture des canaux K+ (= ce que le médicament mime !) → dépolarisation →
ouverture canaux Ca ++ voltage dépendant → le Ca ++ augmente → exocytose des
vésucules contenant l’insuline.
-‐ Activation
Diazoxide et minoxidil, des vasodilatateurs directs, indication rare.
4) Canaux HCN : mixtes K+ et NA+

Pour rappel : le canal If (Funny current) : le courant qui le traverse règle la
dépolarisation de base des cellules pacemaker du cœur. Donc ses médicaments cibles
sont brady ou tachycardisants.

Ivabradine : bloqueur de If : bradycardisant
-‐ Anti-‐‑angoreux : Surtout testé chez les personnes dont l’angor reste mal
contrôlé par le trépied habituel du traitement de l’angor (dérivés nitrés,
antagonistes calciques et bêta bloquants).
-‐ Traitement de l’IC : en seconde ligne si le traitement habituel est insuffisant
et que la FC > 70/min.

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5) Canaux TRP :

Transient Receptor potential, cationiques laissent passer le NA+ et K+

• Particularité importante des canaux TRP : ce sont des canaux sont
thermosensibles. Ils s’activent à certaines températures (parfois très précises) :
Donc si toutes choses égales par ailleurs, ce sont des sortent de thermomètres qui
réagissent à différentes températures et provoquent toute sortes de réactions
différentes en fonction de la température .
Surtout présents dans les neurones de la sensibilité (aussi dans ceux du gout,
oreille interne, prostate,…. )

• On a également découvert que les recepteurs TRP étaient aussi des effecteurs
gazeux : NO, CO2, CO, H2S, O2
Ex. Le NO a pour cible la guanylate cyclase mais aussi les TRP

Ex un des TRP (A1M7C6) est sensible à des cc en O2 différent à permet d’orchestrer
des réactions différentes en fonction de l’état d’oxygénation (hyper, hypooxie, etc.)

Les canaux TRP P1 : polycystine 1

Rem : TTRP1 muté dans 85% des ADPKD : maladie congénitale polykystique du rein,
maladie autosomale dominante (avec muco sont les plus fréq) : perturbe fonction des
cils à la paroi apicale des cellules épithéliales du rein. Des poches qui se remplissent
d’eau et deviennent des kystes → aboutit à une IRvers 40-‐‑ 50 ans.
1/800 naissances en Belgique

TRPV1 : ils s’activent à des températures supérieurs à 43° ou par les substances
substances suivantes :

Capsaïcine : active TRPV1
Pas un médicament mais c’est la substance la plus connue activant ce canal. Contenue
dans les piments à douleur « piquant » par ces canaux.
On essaie cpdt de l’exploiter comme antidouleur : Emplâtres sur la peau anti-‐‑douleur à
c ↗↗↗ active puis bloque le canal par excès de stimulation : ex ttt douleurs post
herpètique (herpès zoster= zona). Efficace chez certains seulement.
Anandamide : ligand endogène, l’anandamide peut aussi activer les R canabinoïdes
D’autres substances de l’environnement : ex l’ail : le gout d’ail passe pas par les R TRPV1
donc selon la manière d’activer le R, la vitesse, l’intensité, on voit qu’un même R donne
des goûts différents.
12

6) Canaux chlore

1. CIC-‐‑1 : muscle striés à important dans la myothonie congénitale ( il est muté)
2. CIC – Ka, Kb : rein et oreille interne
3. CIC – 3, -‐‑5, -‐‑7 : acidification des vésicules intracellulaires
4. Ca-‐‑CIC

5. Point de vue pharmacologique, un seul important = le canal CFTR :

-‐ Muté dans la mucoviscidose.
-‐ C’est un canal complexe, avec une structure complexe et des tas de
régulations. (1480 AA, modulé par AMPc, ATP…)
-‐ Ce canal a été bcp étudié puisque la mucoviscidose est une maladie très
fréquente, ça a servi puisque en 2012 a trouvé un médicament = ivacaftor.

Ivacaftor : médicament étonnant puisqu’il permet de rétablir l’activité d’un canal muté
(mutation G551D (mutation celtique)), malheureusement ne fonctionne pas pour tous
les types de mutations du CFTR et la mutation la plus fréquente chez nous n’y est pas
sensible (délétion F508). Mais quad ça marche, le patient voit vraiment sa condition
s’améliorer.

Cout du ttt : 250000€/an

-‐ D’autres activateurs de CFTR mutés apparaissent.

13

4. Canaux contrôlés par le ligand (“ligand-‐gated”) : récepteurs

ionotropes

1) Glutamate et GABA (acide gaba-‐aminobutirique) :

• Gaba et glutamate : Interface cerveau et canaux ioniques :
Ces deux substances ont deux structures vraiment très proche et ont pourtant des
actions diamétralement opposées
à Economie biochimique de l’organisme
GABA= inhibiteur des fonctions cérébrales
Glutamate = Excitateur des fonctions cérébrales

• Gama-‐‑hydroxybutyrate : GHB :
Psychodysleptique : modification de la perception (interaction individu-‐‑environnement)

= hallucinogène. Le GHB est le psychodysleptique le plus facile à fabriquer soit même.

Rem : -‐‑leptique : tout seul = inhibition de activation
analeptique : = existant activation
dysleptique : modifie activatio

Préparé apd 1,4 butanediol : on sait le faire « dans sa cuisine »

• Oxybate de Na+ : sel sodique de GHB :

Ttt efficace de la narcolepsie (problème du sommeil : s’endormir pdt la journée)

a. Classification des psychotropes

1. Selon de CBIP (« transversale ») :

1) Hypnotique, sédatifs, anxiolytique (essentiellement benzodiazépines) :
essentiellement R GABAa
2) Antipsychotiques (ou neuroleptiques)
3) Antidépreseurs
4) ADHD et narcolepsie
5) Dépendances et sevrages
6) Parkinsoniens
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7) Antiépileptiques
8) Etats spastiques
9) Migraine
10) Inhibiteurs des cholinestérases (néostigmine, pyrodostigmine)
11) Maladie d’Alzheimer
12) Maladie de Huntington
13) Sclérose latérale amyotrophique (SLA)
14) Sclérose en plaque (”mutliple sclerosis” -‐‑ MS)

Classification transversale (donc par fonction ?) mais parfois se superpose à une
classification verticale (donc par médicament ?).
Ex : GABA est à la fois anxiolytique, sédatif et hypnotique de par son mécanisme d’action.

2. Selon le mécanisme d’action

En 4 cercles : classification faite par un ingénieur, une des meilleure classification :

-‐ Neuroleptiques (= anti-‐‑psychotique)
-‐ Hallucinogènes
-‐ Stimulants SNC
-‐ Dépresseurs SNC
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Atomoxétine : Substance la plus centrale, endroit où tout se superpose. Médicament
utilisé dans l’ADHD : agit via inhibition de la recapture donc ↗ imprégnation
catécholamines,…

• Entouré en bleu : médicaments à effet aussi antidépresseurs :
-‐ Sédatif hypnotique et anxiolitique : benzodiazépine
-‐ Analgésique < morphine
-‐ Antidépresseur : plus éparpillés car excitateur ou inhibiteur
Tri et tétracyclique :
bloquer sélectifs de la recapture de la sérotonine SSRI

• Rouge : prescrits mais à risque :
-‐ Très stimulants : cocaïne, éphédrine, méthylxantine (café, chocolat.. quand
même moins dangereux), théophyline
-‐ très inhibiteurs : les barbituriques (presque abandonnés car très
dépresseurs et délicat d’utilisation)
-‐ GHB, barbituriques
-‐ Cannabis et certains canabinoïdes : hallucinogène, psycho dissociatif. 3
formes qu’on peut prescrire (canadiol, THC, extraits de cannabis même)
Dissociatifs : dissocier personne et environnement

b. Danger des psychotropes

Rapport de Mr Roquès au ministre de la santé (rapport très imp !) = Echelle de
dangerosité pour contrôler utilisation des produits.

Gamme de risque de
-‐ dépendance : risque majeur de tous les psychotropes, quand le patient
arrête il nécessite un sevrage, qui se manifestera de différente façon (ex café
=> mal de tête)
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-‐ dommage physique
Le plus grave = héroïne, mais en soit vient seulement de la morphine. L’alcool et le
tabac sont aussi repris et relativement haut sur l’échelle alors que produits très
courants. Cocaïne dans le top. Café et thé donne certaine dépendance (mais dommage
physique minime).
Le kath : moins licite, mâché en Ethiopie.

è Superposable et superposé : dès qu’on modifie la chimie cérébrale, ce n’est pas
anodin. Bcp d’effets indésirables et de complications, …
c. Synapse glutamate

-‐ Synapse excitatrice.
-‐ Glutamate présynaptique à postsynaptique : action très différentes.
-‐ Recapture possible (mais pas cible médicamenteuse majeure).
-‐ Rem : en plus des éléments pré et postsynaptique, on a un troisième élément
modulateur dans le SNC = les cellules gliales, elles peuvent moduler la
quantité de glutamate on le pompant +-‐‑ rapidement.

-‐ Les récepteurs postsynaptique : laissent passer différents ions et peuvent
être activés par d’autres aa (asp et glycine= co agonistes), ils peuvent aussi
moduler le système. On peut moduler ainsi l’action du glutamate lui-‐‑même
à cible médicamenteuse dans le futur ?

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1. Deux voies médicamenteuses inhibitrices (principales) de la synapse glutamate

• Inhibiteurs du R ionique du glutamate :

Anesthésiants :
Kétamine : Produit qui a des propriétés particulières d’anesthésie courte + action

analgésique courte => donc bien dans interventions courtes et douloureuses ex. soin des
plaies des grands brûlés. Aussi bcp utilisé en médecine vétérinaire.
Tilétamine bcp chez les vétérinaires, problèmes d’abus pour raisons licites.
Gazs : N20, xénon
Leur utilisation implique un effet hallucinogène de type dissociatif à abus :
toxicomanes. Cela s’explique par leur mécanisme d’action.
Anti-‐‑Alzheimer (essentiellement dans formes + avancées) :
Mémantine : bloque la synapse activatrice, étonnant mais pourtant ça améliore mais
observation empirique, pas d’explications théoriques.
Morphinique antitussif :
Dextrométorphane
• Quelques benzodiadépines.

2. Rôles globaux de la synapse glutamate : ne sont pas la cible des médicaments

-‐ Mémorisation, apprentissage
-‐ Douleur
-‐ ↘ seuil convulsif
-‐ Neurotoxicité

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d. Synapse GABA

-‐ Impact plus important que la synapse glutamate.
-‐ Médicaments : potentiateurs allostériques ( !pas des agonistes) =
n’agissent pas au même endroit que le ligand GABA.
-‐ Recapture possible mais non ciblée.
-‐ R multiples : B, A, C sont les principaux.

Dans les GABA a on a plusieurs types car segments TM multiples qui peuvent se
composer différemment. En fonction du produit allostérique, on va activer +-‐‑ un sous-‐‑
type de R.

1. Rôles globaux de la synapse GABA
Ici (opposé à glutamate), il y a une similitude entre les rôles naturels du GABA dans le
corps et l’effet recherché par les médicaments qui ciblent cette synapse.
-‐ Sédation
-‐ Anxiolyse
-‐ Amnésie
-‐ ↗ seuil convulsif
-‐ Myorelaxation

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Rem :
-‐ Bicuculine : n’est pas un médicament. Inhiber GABAa qui permet aux
synapses excitatrices d’être plus efficaces. Provoquer des épilepsies chez
l’animal en expérimentation.
-‐ Potentialisateur allostérique de GABAa : GABAa est la cible importante pour
bcp de médocs, + substance naturelle dérivée de l’amanite tue mouche =
Muscimole effet muscarinique et dysleptique central.
-‐ GABA b : petit récepteur moins important que GABA a.
Cible pour le Baclofène : activateur GABAb
Ttt de la spasticité, du hoquet, et de l’alcoolisme (en France, pense qu’il
diminuerait l’accoutumance, l’envie de boire. Par contre, on a un traitement
de la crise liée au sevrage (violence, hallucination, convulsions) plutôt par
des benzodiazépines (= potentiateurs allostériques de GABA a)

2. Potentialisateurs allostériques du GABAa
A. Site d’action

Site du GABA est tjs au milieu, entre sous unités alpha et beta
>< benzodiazépines entre alpha et gamma à donc pas de compétition, pareil pour les
suivant :
Propophol et barbituriques : sur bèta uniquement
Neurostéroïdes : modulent activité cérébrale aussi via un autre site que GABA. On ne les
mime pas ac des médicaments extérieurs.
Anesth volatiles :
Ethanol
è Déterminer si il y a compétition ou pas : Ici, BZD et alcool n’utilisent pas les mêmes
sites donc double l’activation, augmentent encore l’activation du canal en plus de son
activation endogène de base donc benzodiazépines et alcool sont très dangereux à
terriblement sédatif

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B. Effets

-‐ Hypnotiques et sédatifs (tous; effet surtout via récepteur α1)
-‐ Myorelaxants (certains; effet α1)
-‐ Anxiolytiques (surtout les BZD; effets α2 et α3)
-‐ Anticonvulsifs (tous les barbituriques; certains BZD; α2 et α3)
-‐ Amnésiants (un petit nombre; effet α5 extrasynaptique)
Les différentes sous classes de récepteurs alpha ont des fonctions différentes mais pas
de distinction absolue.

C. Classes de potentialisateurs allostériques du GABAa

1. Barbiturique :
Plus anciens, quasi plus utilisés (première classe de médicaments fabriquée, surtout
comme somnifères mais effets néfastes> effets bénéfiques : intoxications +++ => mnt
remplacé comme somnifère par les BZD)
Phénobarbital : fait partie du cocktail anti-‐‑E, en association
Thiopental (pentholal ®) : Deux utilité : dans le cocktail euthanasiant (avant utilisé
aussi comme produit anesthésiant) et comme « sérum de vérité » à dose moins
importante.
Pentobarbital : en médecine VT

2. Benzodiazépines (bzd) : nombreux types

Marge thérapeutique assez large.
Antidotes des BZD : flumazénil. Antagoniste du médicament, pas du GABA car
antagoniste compétitif du site BZD/Z-‐‑drugs sur GABAa : à éviter chez les utilisateurs
chroniques de bzd (R de convulsions car effet de sevrage rapide). Utile chez les
personnes dans le coma mais attention difficile à gérer. Pas actif sur les antitussifs, le
coma alcoolique.
! Comme produit à action courte, ça va engendrer un sevrage rapide.

3. Z-‐‑drugs :
Ex. zolpidem. Les somnifères les plus courants avec les BZD, aux USA les supplantent
pap. (affinité pour la sous unité alpha, comme les BZD)
4. Neurostéroïdes endogènes
5. Multiples anesthésiques centraux (fluranes )
6. Alcool (éhtanol) !!
21

D. Les benzodiazépines (exemples)

• Hypnotique/ sédatif : surtout utilisées pour cet effet

-‐ À action très courte :

Triazolam p.o. pour s’endormir le soir.

! rebond à cause de l’action courte: réveil au milieu de la nuit à déconseillé
Midazolam iv, intéressant quand on a besoin d’une petite « déconnection », le patient
est moins conscient de son environnement, + effet amnésiant. Ex pour les endoscopies,
coloscopies.

-‐ À durée intermédiaire, sédatifs (conseillés) :
Alprazolam (Xanax ® : anxyolitique-‐‑type, très utilisé ! ), lorprazolam, témazépam,

-‐ À action longue :
Diazépam (valium ®), = prototype, nitrazépam, l’action peut durer plusieurs jours car
tous les métabolites sont actifs. Intérêt en cas de sevrage, voir me^me sevrage de BZD
(car problème = action courte, effet d’accoutumance et de sevrage car dès que la cc dans
l’organisme diminue trop vite, cela fait ressentir un manque >< à l’action longue ou la
dose diminue très progessivement). Donc bien npour le sevrage d’alcool, de BZD à action
courte.
Drogue du viol: flunitrazépam. ex. rohypnol ®, encore disponible comme générique,
classé dans les stupéfiants (on ne peut pas les avoir en pharmacie la nuit et il faut que le
médecin note en toutes lettre la dose à administrer). Effet amnésiant et hypnotique très
puissant.

• Myorelaxants

Tétrazépam : Médicament qui était très utilisé en Belgique mais qui a malheureusement
été retiré du marché car effets cutanés ++. Sa durée d’action était courte donc par ex en
cas de lumbago, on pouvait être au boulot le lendemain.

Diazépam : très longue durée d’action, contraction musculaire très importantes du dos
( ! on ne peut pas prendre la voiture, se déplacer pdt qques jours).

Myorelaxants directs : baclofène, dantrolène sont réservés aux spasticité spinale (en plus
de la toxine botulique), torticolis. Très puissants.
22

Toxine botulique : aux cas locaux.

Stativex ® : cannabidinol et THC (les deux alcaloïdes principaux dérivés du cannabis),
cette association permet une augmentation de l’effet myorelaxant et une diminution de
l’effet hallucinogène. Appliqué seulement à la spasticité de la SEP.

• Anticonvulsiants

D’entretien : clonazépam (pas les formes classiques d’épilepsies, certaines E de l’enfant)

De gestion de crises : midazolam buccal (par muqueuse orale, faut pas avaler, avantage
vs l’intraveineuse car en crise la bouche est facile d’accès – IV ou IM, diazépam iv ou
rectal, lorazépam IV

Remarque : Autres somnifères

Mélatonine : surtout jet-‐‑lagg mais pas vraiment efficace, off-‐‑label.
Extraits de plantes (sont autorisés comme médicaments mais n’ont pas fait l’objet
d’analyses aussi poussées RCT, etc.) = médicaments d’usage traditionnel : valériane,
cratageus, passiflore : enregistrés comme médicaments d’usage traditionnel (analyse pas
aussi poussée, prouver que c’est safe).
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Pharmacologie clinique : B. Flamion 2016-‐2017 E. Moeris
Chapitre 6 : Sérotonine, neuroleptiques,

antidépresseurs et analgésiques
1. Sérotonine ou 5 HT

5HT : 5 hydroxytriptamine = synonyme de sérotonine mais ! car 5 HT représente aussi par
convention tous les récepteurs 5 HT.

• Découverte 1940-‐1950 :

1. Intestin (on l’appelait « entéramine) : surtout 5HT3 et 5HT4
2. Plaquettes : Amine vasoconstrictrice dans les muscles, découverte dans le sérum
(après coagulation à libération substances des plaquettes car substance non
présente dans le sg mais apparaissant dans le sérum)
3. Cerveau

• Quantité fabriquée évaluable par 5-‐HIAA urinaire à car la sérotonine peut-‐être
transformée par la MAO (monoamine oxydase) endogène en métabolites éliminables
dans les urnes (5-‐HIAA) : Cela permet de mesurer un excès de sérotonine : causes
possibles : médicamenteuses, syndrome carcinoïdes (certaines tumeurs fabriquent des
substances e.a. sérotonine)

• 7 familles de R (5HT1 à 5HT7), 15 au total

1) Agonistes sérotoninergiques non-‐sélectifs

Dérivé de l’ergot du seigle :

-‐ Introduction : tableau de Jérome Bosch :
Les disciples de St Antoine sciaient les membres qui entraient en pourriture car atteints du
« feu de saint Antoine », maladie du moyen âge ; symptômes : d’abord brûle de l’intérieur
puis pied froid, se nécrose => il faut scier pour éviter la gangrène. à maladie d’excès de
sérotonine dû au Claviceps purpurea (un champignon de l’ergot de l’épi du seigle).

Actions via R divers :
Ergotamine : alcaloïde dérivé de l’ergot (cf caferfot ®-‐ contient aussi de la caféine)
o Propriétés alpha agoniste, agoniste partiel et antagoniqte (si les récepteurs
sont déjà activés): effet vasoconstricteur : Cet effet peut être vraiment très
1
important. + associé à un effet vasculaire sérotoninergique : csq peut donner

des spasmes vasculaires très importants : ischémie, nécrose et gangrène
o Agoniste 5HT1a, 5HT1b, 5HT1d
o Agoniste D2
o Un des ttts classiques de la migraine
o Responsable du feu de saint-‐Antoine de l’ergot de seigle = ergotisme

Dihydroergotamine : version synthétique (même action)

Ergométrine (naturel, alcaloïde dérivé de l’ergot) et dihdroergométrine (synth, méthergine
®)
o Action similaire à ergotamine + agoniste 5HT2a
o Évite des hémorragie du post-‐partum (sauve bcp de vie !) : ocytocine du post-‐
partum car il a un effet très important sur le muscle utérin (au moyen age
était responsable de fausse couche)

Bromocriptine (synthétique) : agoniste D2 à parkinson

Pergolide (synthétique) : agoniste D1 et D2 (Parkinson). MAIS ! EI car active aussi 5HT2b ,
c’est un problème car clairement lié à des valvulopathie en fibrosant les valves => csq reflux,
obstacle à l’éjection, etc. ( toutes les valves sont touchées mais surtout la mitrales et la
tricuspide)
à retiré du marché

Acide lysergique : dérivé de l’ergoline => puis modification chimique, et cela forme du
lysergide.

Action via R 5HT :

Lysergide : LSD : dyéthylamine de l’acide
o Hallucinogène (le rock n’aurait jamais existé sans le LSD :D ), très dissociatif
(sauf ceux qui prenaient des fenêtres pour des portes…), pas de toxicité très
forte sur l’organisme.
o Stimule presque tous les R sérotoningeriques (comme si on avait plus que la
sérotonine comme NT) : 5HT : 1A, 2A, 2C, 5, 6
à dissociation du fonctionnement cérébral

Methysergide :
o Prophylaxie de la migraine
2
o Pas d’effet dysleptique

o EI : fibrose (rétropéritonéale), problème car marchait très bien dans la
migraine .. ex typique = obstruction bilatérale des uretères, qui donne une
hydronéphrose. Cpdt EI peu fréquent donc encore disponible (éviter longue
durée, forte dose,…)

2) Agonistes et antagonistes sélectifs

( 5-‐HT1A (vaisseaux, SNC) + certains neuroleptiques atypiques (aripiprazole, quetiapine, clozapine)
• 5-‐HT1B/D/F (vaisseaux, SNC) + triptans (ex. sumatriptan) anti-‐migraineux (crises

seulement)
• 5-‐HT2A (large distribution) + hallucinogènes (mescaline, psyllocibine, LSD),
methylergométrine par tous les neuroleptiques atytpiques (aripiprazole, quetiapine,
clozapine, olanzapine, risperidone) par quelques antidépresseurs (mirtazapine,
trazodone)
• 5-‐HT2B (large distribution; vasoconstricteur pulmonaire) + fenfluramine (EI: syndrome
sérotoninergique {hyperthermie, agitation, myoclonies, tremblements, confusion},
hypertension pulmonaire, valvulopathie**), pergolide, MDMA (ecstasy), benfluorex
(Mediator®)… (comme 5-‐HT2C) par agomélatine (nouvel antidépresseur)
• 5-‐HT2C (large distribution) nombreuses interférences, aucune majeure
• 5-‐HT3 (SNC & SNP, entérocytes) (récepteur-‐canal) sétrons & métoclopramide
(antiémétiques), alosétron (aux USA: IBS avec diarrhées) mémantine (anti-‐Alzheimer),
clozapine (neuroleptique), miansérine, mirtazapine (antidépress.)
• 5-‐HT4 (SNC & SNP, tube digestif)) + cisapride: anti-‐reflux GE; retiré du marché car
allongement QT + prucalopride: constipation chronique résistante aux laxatifs +
métoclopramide (aussi antagoniste D2): antiémétique, gastroprocinétique (le
dompéridone est seulement antagoniste D2 périphérique) )

A retenir de cette dia : Cette catégorie concerne quelques grandes classes de produits :

Triptans : jouent sur les 5HT1
-‐ Vaisseaux et SNC
-‐ Agoniste : font une vasoconstriction : antimigraineux car migraine = phénomène
vasculaire : d’abord vasocc → petites ischémies → vasodilations par réaction → crée
douleurs pulsatiles : là que les triptans aident en vasocc. Au départ, on avait peur que
la vasocc soit systémique ( !coronaires) mais non, c’est safe.
-‐ Sumatriptan

Neuroleptiques atypiques (car cible habituelle des neuroleptiques (anti psychotiques = D2) :
Ici joue sur les 5HT2A récepteurs présents un peu partout.
3
-‐ Intéressant car les neuroleptiques de départ ont bcp d’effets indésirables, donc on
est content d’avoir trouvé les atypiques car mécanisme d’action fort différent mais
garde un effet anti-‐psychotique.
-‐ Substances qui activent ce récepteur : LSD, chamipgnons (mescaline) => parmi les
plus hallucinogènes
-‐ Donc logique que bloquer ce récepteur donne des :
§ Neuroleptiques atypiques : risperidone, clozapine
§ Qques antidépresseurs : trazodone, etc.

• 5HT2B : large distribution, vascocc pulmonaire :

Activation :
Fenfluramine : Effet : vasocc pulmonaire. EI : Hypertension pulmonaire, valvulopathie, HTAP.
Fais partie des médic qui activent le récepteur + qui ont un effet sur la recapture, donc à
risque de syndrome sérotoninergique ( autres ex = SSRI)
Effets indésirables : syndrome sérotoninergique (hyperthermie, agitation, myoclonies,
tremblements, confusion),

Rem : les SSRI peuvent aussi donner un syndrome serotoninergique.

Pergoline : valvulopath ++, retiré
MDMA (ecstasy)
Benfluorex (médiator ®) : procès actuellement car longtemps après utilisation on a trouvé
problème 5HT2B, aussi des valvulopathies (mais moins visible que les autres). Médicament
antidiabétique à la base.

• 5HT3 (SVC et SNP, entérocytes) : R-‐canal

Antagonistes :
Sétrons et métoclopramide : effet principal 5HT3 = antinauséeux (+ effet D2), et implication
dans la motilité intestinale (illustration : aux USA utilisé contre la diarhée de l’IBD), aide à
supproter les chimiothérapies.

Mémantmine = anti-‐Alzeihmer , clozapine = neuroleptiques.

4
• 5HT4 (SNC et SNP, tube digestif )

Agonistes :
Cisapride : anti RGO, rétablit la motilité là où ça dysfonctionne = un procinétique, permet de
faire avancer le bolus dans le bon sens. Retiré du marché car allongement QT → trop difficile
à gérer mais du coup mnt on n’a plus de vrais anti-‐reflux.
Prucalopride : utilisé pour la constipation chronique résistante aux laxatifs car agit sur la
motricité du colon.
Métoclopramide : aussi antagonsite D2. Antiémétique et gastroprocinétique (le
dompéridone (motilium ®) lui est slmt antagoniste D2 périphérique).
Son soucis est qu’il passe dans SNC (>< dompéridone : pas du tout) : donc qq ennui du genre
antagonisme D2 central (neuroleptique)

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2. Neuroleptiques/antipsychotiques

-‐ 1952 : Découverte de la prométhiazine, puis chlorpromazine (a abouti à la fermeture
de bcp d’hôpitaux pschiatriques car avant on avait aucun ttt). Majorité des patients
psychotiques mnt peuvent vivre une vie acceptable (malgré des rechutes,…)

-‐ 1976 : découverte du mécanisme d’action : 1 recepteur comme cible= récepteur D2,
antagonisme D2 (et moindre de D3) de la dopamine.
Csq : diminuent les surémotions, l’anxiété, les systèmes de récompenses qui font
faire des actes inadéquats, mais aussi du coup, diminuent certaines fonctions
cognitives à anti-‐psychotiques plutôt sédatifs (tend vers les caract. du malade de
Parkinson)
Actifs sur schizophrénie, troubles bipolaires, …

Effets indésirables de l’antagonisme D2 :

a. Effets systématiques

-‐ ↗ sécrétion de la prolactine : car recepteur D2 agit sur l’hypophyse → lève
l’inhibition PIF (prolactine inhibiting factor)
à gynécomastie chez homme, infertilité,…
-‐ voie parkinsonienne : mouvements extrapyramidaux et troubles de la motricité
automatique, voir jusqu’à la catalepsie et la dyskinésie tardive (motricité défaillante)
après des mois de ttt, ↘ coordination des mvnts, peut être irréversible.
à on essaie de limiter la durée des ttnts et de passer à des antipsychotiques de
seconde classe
-‐ toxicité CV à long terme (encore mal expliquée)
-‐ ↘ seuil convulsif
-‐ syndrome malin des neuroleptiques: se passe chez certains pas d’autres : situation
grave : crampes, rigidité musculaire (↗ CPK (enzymes musculaire)), fièvre, instabilité
du SNA (PA instable, transpirations diffuses), troubles cognitifs brusques: agitation,
délire, coma.
le tout du au blocage D2, D3, D4 (+ composante génétique)
b. Autres effets indésirables fréquents

-‐ anticholinergiques
-‐ antagonisme alpha1 (hypotension orthostatique)
-‐ excès de sédation (ex. antago H1)

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1) Familles de neuroleptiques :

Phénothiazines (ex. chlorpromazine, abandonnée): Les 1er découverts, redonnaient une
fonction acceptable mais beaucoup d’EI : forte sédation, hypotensions, effets
anticholinergiques; peu utilisées

Thioxanthènes, clotiapine, diphénylpipéridines

Butyrophénones : la 1er famille importante, = prototype du ttt neuroleptique de 1er
génération encore parfois utilisé, a pris la place des thiazines.
-‐ Le représentant : halopéridol (haldol ® de Mr Janssen)
-‐ Nbrx effets extrapyramidaux
-‐ Dropéridol (DHB, im) : encore plus sédatif. Camisole chimique : car donné à des
patients très agités aux urgences, etc.

Benzamides : antagoniste de D2 et de D3.
-‐ Métoclopramide : pénètre que partiellement dans SNC à effet faible (n’est pas
antipsychotique) mais pas inexistant (donne des EI extrapyramidaux).
Essentiellement antiémétique
-‐ Sulpiride ou amisulpiride : à dose faible, prototype du médicament donné en cas de
maladies « psychosomatiques », sans bcp de preuve que fonctionne, largement
prescrit. Véritable indication : anxiété et dépression.
A dose plus élevée, il est antipsychotique.
-‐ Triapride : sevrage alcoolique (patient agité, en délirium tremens (ou prédélirium
tremens))
2) Neuroleptiques atypiques

Moins d’EI comme les symptômes extrapyramidaux, ça réduit la dyskinésie tardive. Traite
plutôt les symptômes négatifs (replis sur soi, incapacité à prendre des initiatives,…)
-‐ Découverte en 1990
-‐ Antagonisme D4>D2 : antagoniste des récepteurs D2 like de la dopamine.
-‐ Antagonisme 5HT2A (et pour certains agonisme 5HT1A) : mécanisme principal +
antagonisme sérotoninergique.
-‐ Peuvent ê actives sur les symptômes négatifs

Clozapine : la première, qui a failli faire couler la classe car n’était pas très sélective + EI
grave= ! 1% agranulocytose : incapacité de faire des GB donc forte augmentation des
infections. On peut encore l’utiliser car certains y répondent mieux mais avec beaucoup de
7
prudence ; on fait des dosages des GB pour vérifier que ne chutent pas, et préviens le
patient que si apparition d’un mal de gorge, il doit venir immédiatement à car première
manifestation d’une diminution des GB. Aussi antagoniste M1, alpha 1, H1

Actuellement très nombreux : ex. rispéridone (mr Janssens), olanzapine, quétiapine,
aripiprazole
EI : bcp – d’effets extrapyramidaux mais quand même pas sans danger :
-‐ Prise de poids, jusqu’à éventuellement développer un diabète
-‐ Hyperlipidémie
-‐ ↗ du risque d’ AVC
-‐ Mortalité pourrait donc être plus élevée .. Mais regarder quel bénéfice le médoc
apporte en terme de qualité de vie.

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3. Antidépresseurs

Les 4 classes

Tous assez découverts assez vites les uns après les autres. Très prescrits.

• IMAO (1956) : iproniazide. Inhibiteurs de la monoamine oxydase. Très efficace

• Tricycliques (imipamine) (1958) : effets indésirables anticholinergiques et CV.
Très efficace

• Sel de lithium (1960) : stabilisateur de l’humeur, fonctionnnent vraiment très
bien dans les troubles bipolaires. Carbonate de lithium svt (pour meilleure
absorption)
Pour l’histoire : Ils ont été découverts en Angleterre dans des puits de villages où tous les
gens étaient heureux J alors que dans les autres villages à côté différents => Pq ? car dans
ces puits il y avait du lithium.
Rem : à la meme époque découverte de bzd

Effets indésirables (dus au fait que le lithium = un ion donc peut facilement se glisser dans
certains processus de transport ex. de la gl thyroïde): hypothyroidie, diabète insipide
néphrogénique (Réponse vasopressine (ADH) sur le rein ne fonctionne plus bien).
Rem : les tremblements peuvent déjà ê présents aux premières doses mais normalement ça
passe.

Marge thérapeutique étroite : dosage plasmatique obligatoire. En cas d’intoxication :
tremblement, ataxie = troubles de l’équilibre, dysarthrie.

• SSRI : sérotonin selecive reuptake inhibitor : inhibiteur sélectif de la recapture de
la sérotonine. 1963 1er SSRI= catégorie d’anti dépresseurs qui a supplanté toutes
les autres.

FLuoxétine (prozac ®)

(1950-‐1960 : époque de gloire des psychotropes)

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1) Inhibiteurs de la recapture

a. Non sélectifs

Mais effets très différenrs entre les médicaments

Cocaine
Sibutramine : anorexigène (mais arrêté entre temps car effet CV)
Modafinil : amélioration de la vigilance, l’état d’éveil.
Indication : narcolepsie, autres possibilités (vu le mécanisme d’action) : ex. militaires devant
rester éveillé pdt une garde, etc.

b. Sélectifs NA/dopamine

Très excitants, 1 seul utilisé dans cette catégorie :
Bupropion : antidépresseur et sevrage tabagique. ! mécanisme NA-‐dopamine doit inciter à la
prudence à long terme.

c. Peu sélectifs : NA/sérotonine

Tricycliques (= premier groupe dans la catégorie des antidépresseurs classiques)) :
imipramine, amitryptyline, nortriptyline)
Toujours employés : hopitaux pour les grosses dépressions
EI : risque CV (arythmies, hypotension,…) ; effets anticholinergiques marqués

Deuxième groupe : duloxétine, venlafaxine
Deuxième groupe avec effets directs sur les récepteurs : : garde l’effet d’inhibition de la
recapture mais en plus, ajoute effets directs sur les récepteurs: Mirtazapine (+ effet alpha
antagoniste = mécanisme dans SNC surtout dans centre cardiomoteur, mais aussi contrôle
présynaptique à bcp d’endroits), trazodone, miansérine.

d. Sélectifs NA

Réboxétine (patients agés), atomoxétine (ADHD seulement). Inhibe uniquement les
récepteurs de la NA => n’est PAS antidépresseur (exception = dépression de la personne
âgée, mais on est pas sûr alors que plus de bénéfice que les autres anti dépresseurs),
efficace pour l’ADHD

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e. Sélectifs sérotonine

= SSRI (troisième groupe)
Fluoxétine, paroxétine, sertraline, citalopram, fluvoxamine… Millepertuis : plante mais
même effets médicaux démontrés antidépresseurs, mécanisme d’action probablement le
même.
Deux problèmes : EI et efficacité très faible sur le dépression
EI :
-‐ Syndrome sérotoninergique (personnes agitées, modifications du comportement,
etc.)
-‐ Anorexie, fatigue, troubles sexuels : très fréquent
-‐ ↘seuil convulsif
-‐ Nervosité, risque suicidaire : Paradoxal pour un antidépresseur ! surtout chez
adolescents, on essaie donc de ↘ leur utilisation chez les ados. En fait c’est surtout
un effet de passage à l’acte, en prenant ce médicament ils vont faire qqch qu’ils
pensaient faire sans avoir eu le courage : se suicider, crimes,…
-‐ Sevrage : pas toujours facile. Surtout si arrêt brusque peut avoir des symptômes
gênants, convulsions, etc.
-‐ Le SSRI peut induire l’épisode maniaque chez les bipolaires (ne laisse plus
qu’apparaître le versant maniaque puisque à « suprimé » celui dépressif.

2) Efficacité et épidémiologie des antidépresseurs

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Efficacité peut être solidement discutée :

Chaque signe est une étude, plus il est grand plus le nombre de patients dans l’étude est
important.
On compare l’effet : <1 régression, 1 = statut quo, >1 amélioration.
On analyse l’amélioration selon l’état de sévérité de la dépression à la base. (entre 16 et 20 :
modérée à à dte : plus sévère).
Regarder placebo : gris ; ttnt : rouge. à la différence est positive (on va dans le bon sens).
Sous placébo, le patient se détériore en général (en dessous de 1).
Le seuil cliniquement significatif (vert) : la différence est significative seulement pour les
dépressions sévères. Et encore, on a pas bcp d’étude pour cette classe.

-‐ Analyse le nombre d’études publiées correctement (= même infos entre celles
données à la FDA et celles publiées)
Parmi les 36 études négatives : seulement 3 n’avaient pas été publiées correctement (22 pas
du tout, 11 vec des erreurs)
>< 38 positives : 37 publiées correctement.

-‐ Degré de surestimation de l’effet antidépresseur :
Les auteurs ont ensuite calculé le degré de surestimation de l’effet antidépresseur du
médecin qui s’informe par rapport à ce que la FDA connait ; entre 20 et 70%. Le Fluoxétine
est le moins biaisé, alors que dans les nouveaux antidépresseurs, la surestimation peut aller
jusqu’à 70 % (dc si le médecin pense que 70% d’amélioration avec le médoc, en vrai ça
pourrait être zéro %…)

Malgré ça, utilisation massive de psychotropes et antidépresseurs (entre autre en Belgique)

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Pourcentage plus important chez les femmes.
A 75 ans, 40% des femmes .
Est-‐ce vraiment utile ?

Tout aussi alarmant ! Plus de 10% des femmes Wallonnes et cela augmente avec le temps !
C’est totalement anormal.

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4. Les opioïdes

1) Histoire

-‐ Culture de pavot : probablement le plus vieil exercice pharmaco, depuis le
néolithique.

-‐ Contient : morphine, codéïne, thébaïne (alcaloïdes analgésiques), papavérine
(spasmolytique), noscapine (antitussif)

-‐ Morphine : caractérisée en 1805, synthétisée en 1850.
On a voulu développer de meilleurs molécules : diéthylmorphine (héroïne) ; commercialisée
à partir de 1898. Rapidement dérive : héroïnomanie (injection)
2) Les opioïdes

-‐ Récepteurs : couplé aux protéines G à ↘ AMPc
-‐ Présents dans le SNC (δ, κ, μ, ORL-‐1), moëlle épinière (κ, μ, ORL-‐1), tube digestif (μ)
-‐ Puis on a trouvé des peptides opioïdes bioactifs endogènes qui contrôlent les voies
de la douleur: dysnorphine, endorphines, encéphalines, etc.

a. Effets morphiniques

Désirables et indésirables (en fonction de la situation) :

• Centraux
-‐ Analgésie
-‐ Sédation
-‐ Dépression du centre respiratoire !!! (gérable !!! : Avant on recommandait une
précaution extrême, on pensait qu’on risquait de tuer le patient si on se plantait de
dose, mais mnt on a réalisé qu’on ne va pas arrêter son centre respi, on sait que
même un insuffisant respiratoire terminal peut tolérer/avoir des effets positifs
respiratoires (peut l’aider à respirer) sous morphine ( >< aux barbituriques, eux
vraiment dépresseurs du centre)
-‐ Euphorie, dépendance, accoutumance, sevrage
pas vmt hallucinogène. Pas important dans ttnts courts
-‐ Nausée, jusqu’aux vomissements
surveillance pour voir si excès

• Périphériques
-‐ Constipation ++ : colon à impaction
Parfois quand hygiène et laxatifs ne fonctionnent pas, il faut un moyen pharmaco
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propre : antagoniste du recpeteur μ mais qui ne passe pas dans le SNC.
Mis sur le marché, en 2015 (USA), du naloxégol, un antagoniste μ pegylé (la
pégylation évite le passage dans le SNC) ➙ pour la constipation induite par opioïdes
(semble meilleur que méthylnaltrexone existant)
-‐ Miosis
-‐ VD veineuse : utile dans le ttnt de l’œdème aigu du poumon,
-‐ Hypotension orthostatique
-‐ Spasme du sphincter d’Oddi : rarement jusqu’à obstruction des voies biliaires (jamais
d’ictère) mais effet démontré.

b. Exemples des morphiniques

Morphine ou M+ : (chlorhydrate, sulfate; iv, po, libération prolongée…)
= référence des puissant
aux USA: oxycodone souvent utilisée

On classe par catégorie car il faut aller crescendo.

1. Catégorie des peu puissants

Codéine : peu puissant, alcaloïde naturel
Potentialisation en M+ via CYP2D6
! sa transformation peut ê un problème car polymorphisme génétique : rappel de la maman
prend de la codéine pour les crevasse du à l’allaitement mais ultra rapid metabolizer =>
doses bcp plus importantes que prévu transformées en morphine => mort du BB.

Tramadol : peu puissant
Via CYP2D6 : transforme le tramadol en métabolites bcp plus actifs (200 fois plus affin sur
μ)+ effet d’inhibition de la recapture de NA et sérotonine
très utilisé dans nos pays

Dextrométhorphane : surtout utilisé comme antitussif d’action centrale.
Dissociatif à fortes doses.
Métabolisé via CYP2D6 : métabolites inactifs à les poor métabolizers ont exposition x 3
(pas gigantesque mais nécessite certaine prudence)

Lopéramide (Imodium®, de Janssen): dérivé ne pénétrant pas le SNC: anti diarrhéique, pas
anti-‐douleur.

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2. Catégorie de puissance modérée

Tilidine: puissance modérée, (Valtran®)
peut être associée au naloxone (antagoniste μ) afin de mettre un plafond à l’effet
morphinique (évite les surdoses) ~frein interne dans le produit : quand l’effet agoniste
devient puissant, l’antagoniste se met en route ; ex bien pour les personnes agées qui se
trompent de doses.

3. Catégorie à forte puissance

Méthadone (demi vie de 15-‐150h : très long) : puissant
Ttt typique de la dépendance aux opioïdes (car demi vie très longue donc permet de
diminuer tout doucement la dose, l’effet diminue aussia lors progressivement sans effet de
rebond)

Buprénorphine : puissant, agoniste partiel (mais reste puissant à la dose qu’on utlise), existe
en patch

Fentanyl : puissant
lui et d’autres –fentanil svt utilisés en anesthésie, existe aussi en patch

3) Échelle analgésique OMS

Le traitement de la douleur doit se faire de manière progressif, par étapes :
1. Approche périphérique : paracétamol 500 mg ou 1g
! hépatotoxique à certaine dose (surtout chez alcooliques)
alternative : (aspirine : mais gestion + difficile), AINS (ibuprofène), coxibs => à
tendance à donner des AI quand on a l’impression qu’il y a une cause inflammatoire à
la douleur ex chez le dentiste, mais n’a jamais été prouvé que dans ces cas, AI
marchaient mieux que paracétamol.

2. Ajouter ou passer à morphinique léger : codéine, tramadol, tilidine

3. Morphinique puissant oral ou transdermique : buprénorphine, fentanyl

4. Morphinique en SC par pompe antidouleur (continu ou à la demande du patient), IV
ou intrathécal
La difficulté de la morhine s’est son administration
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4) Solutions supplémentaires :

1. Selon la cause :
Ex :
-‐ crise de goutte à AINS, colchicine ou corticostéroïde (meilleurs que morphine)
-‐ migraine à ergotamine ou triptans
-‐ douleur viscérale à spasmolytique comme le butylhyoscine ou mébévérine ou huile
de menthe poivrée (à fait ses preuves)

2. Adjuvants : surtout si douleur neuropathique (car Rp – bonne à la morphine)
Anti-‐epileptique, antidépresseur tryclique ou duloxétine, neuroleptique, BZD (si
composante anxiolytique augmente la douleur, myorelaxation, sédation), corticoïde (AI très
général)

3. Solutions extrêmes : peut faire appel à des anesthésiants (ex. kétamine ac effet
mixte anesth et antidouleur), analgésie spinale (injecter à sortie de nerfs),
cannabinoides (aucune étude n’a montré que va améliorer la situation. En Belgique :
Sativex® autorisé pour les spasticités de MS seulement) : ttnt physqiues,
acupuncture, hypnose, neurochirurgie.

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Chapitre 7 : Inflammation et immunité
Médiateurs de l’inflammation

Si on prend l’inflammation en temps que tel, il y a à coté des modifications cellulaires
dans les tissus, un grand nombre de substances qui sont impliquées et sécrétées : par les
cellules immunitaires, par les cellules normales du tissus qui vont libérer des cytokines,
des chimiokines, …

Les cinq ou six types de dommages
-‐‑ VD
-‐‑ Augmentation perméabilité cellulaire
-‐‑ Chimiotactisme
-‐‑ Douleur
-‐‑ Fièvre
-‐‑ Dommages aux tissus

Ils peuvent faire partie d’un seul événement, ou parfois une partie peut être plus
importante que l’autre. Au niveau des cibles médicamenteuses on a un énorme choix :
mais on ne sait pas quelle cible plus importante pour tel ou tel type d’inflammation : il
faut démontrer par expérimentation que le développement d’un certain médicament
sera bénéfique pour une certaine inflammation lié à une certaine maladie.

1
Les plus importants : la famille des prostaglandines. Au départ, pas prévisible de savoir
quel sera le meilleur effet selon qu’on bloque telle ou telle substance. En tout cas,
bloquer la synthèse des prostaglandines c’est révélé être le meilleur mécanisme. On
n’agit pas sur l’interaction sur le récepteur ; car chacune ou presque à son propre
récepteur, alors que bloquer la synthèse par la cylo oxygénase est vraiment utile : la
principale substance bloquée est ainsi la PGE2.

Une deuxième substance, assez inattendue, qui est apparue intéressante comme cible
dans certaines maladies inflammatoires auto immunes : le TNF alpha et son blocage. Au
début, cette substance a été découverte dans les tumeurs, mais agir dessus a permis un
avantage majeur dans le traitement de certaines maladies.

Deux autres cibles apparues intéressantes mais pour des situations particulières :
-‐‑ les leucotriènes : la seul situation où on les a bloqué et apporté du succès :
certaines formes d’asthme
-‐‑ le chimiotactisme via le facteur du complément : le blocage en fin de chaine de C5
s’est avéré intéressant dans 2 ,3 maladies particulières

Pour le reste, pas d’intérêt pharmaco démontré. Ex, la bradykinine, on pensait avoir des
propriétés intéressantes, mais non. Même chose avec histamine et sérotonine : quand on
les bloque, ce ne sont pas des anti inflammatoires.

2
1. Les corticostéroïdes

Le premier médicament anti inflammatoire puissant : les cortico stéroïdes.

Les corticostéroïdes : « les stéroïdes fabriqués par le cortex surrénal ». Mais le cortex
surrénal fabrique plusieurs sortes de stéroïdes : les corticostéroïdes qui ont un effet
glucocorticoïde, sur le métabolisme du glucose, comme le cortisol = hydrocortisone, et
l’aldostérone, minéral corticoïde pour rétention de sodium et eau.
Il a aussi des androgènes, qui sont aussi des cortico stéroïdes
Mais par habitude, le terme cortico stéroïde réfère à glucocorticoïde.

Dans la chaine physiologique des événements pour fabriquer le cortisol et autres :
l’ACTH qui vient de l’hypophyse et stimule l’axe. On peut aussi l’utiliser. Au début, on l’a
développé au même temps avec le cortisol, mais ne s’est pas monté plus intéressant que
le cortisol, car la production de glucocorticoïde endogène par stimulation exogène n’est
pas suffisante. Il faut vraiment apporter des doses exogènes importantes de cortisol
pour avoir l’intérêt anti inflammatoire.

1. Biosynthèse des corticostéroïdes

Il est assez facile de classer les dérivés de la progestérone, les androgènes et les dérivés
des oestrogènes.
3

Les dérivés surrénaliens : viennent de la progestérone et 17 OH progestérone
-‐‑ production du cortisol à sécréter
-‐‑ production de corticostérone : très peu sécrétée, précurseur. SI on la retrouve
dans le sang, elle a des effet minéral corticoïdes.

Cortisone et cortisol : les deux produits existent, la seul différence est un hydrogène en
plus dans le cortisol. D’ou le nom aussi d’hydro cortisone pour parler de cortisol.
La surrénale fabrique les deux : il y a une hydrogénation automatique en présence de
l’eau (pas enzymatique), mais il y a beaucoup plus de cortisol qui est formé que
cortisone.

2. Mécanismes d’action

Le récepteur unique du glucocorticoïde est nucléaire : il est capable d’aller se lier à
l’ADN dans le noyau. Mais ce n’est pas son seul mécanisme d’action.

Le récepteur GR : il est protégé par les protéines HSP 90 en attendant son ligand, et elles
partent quand se passe la liaison avec le ligand, ce qui lui permet d’aller migrer dans le
noyau. Il va aller se lier avec ADN et faire effet surtout de transactivation. Les zones où
cela se passe sont appelées des GRE = Element Repondant aux Glucocorticoïdes. Il y en a
beaucoup dans l’ADN : cela permet de montrer assez rapidement une augmentation de
l’expression (via ARN augmenté ) de toute une série de produits anti inflammatoire.
L’anion anti inflammatoire des corticoïdes est très large (ex : NPK1, …)

Il y a d’autres éléments : par ex, cela induit augmentations des récepteurs beta 2
adrénergiques en présence de corticoïde. On voit un lien entre traitement de asthme et
effets : augmentation des R bronchodilatateurs.

Un effet aussi de gluconéogenèse.

Le glucocorticoïde induisent aussi des trans-‐‑répressions : on imagine que ce sont des
gènes inflammatoires. Il y a donc une down régulation, sans qu’il y a vraiment de laison
à l’ADN, mais c’est une liaison de protéine-‐‑protéine : notamment les enzymes qui
acétylent les histones = une désacéctylase histone. Cela induit au final une diminution e
protéines inflammatoires.

Des effets non génomiques ont été décrits : le récepteur glucocorticoïde serait
membranaire, ou presque ( pas transmembranaire, insertion dans la MP pas possible dû
à sa structure) : des effets de signalisation, notamment dans les lymphocytes T, qui
peuvent être bloqués sans qu’on voie d’intermédiaire nucléaire.

4
Aussi des effets dans le cytosol via des signaux Junk.

ð Tout participe à un effet anti inflammatoire et immuno suppresseurs : les deux
effets sont très proches, pas de frontière précise.

3. Corticoïdes synthétiques

Des chimistes ont travaillé sur la structure du cortisol et cortisone, et ont essayé de
développer des produits :
-‐‑ soit les mêmes : on a fabriqué le cortisol, la corticostérone, mais ce ne sont pas
les produits qui se sont révélés les plus intéressants, car ont aussi des effets
minéralo corticoïdes
Pour rappel le cortisol est capable de se lier au R minéralocorticoïde (1 :1), mais celui ci
est protégé par des beta hydroxy stéroïde DH qui empêchent le cortisol d’agir.
-‐‑ soit modifiés : d’un point de vue pharmacologique, intéressant d’activer que le
glucocorticoïde ou que le minéralo corticoïde. Cela a pu se faire qu’avec de très
petites modifications chimiques, et on a aussi augmenté la demi vie.

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On a développé une dizaine de produits différents

Prednisolone
Un des plus utilisé, une modification d’une seule double liaison qui permet un effet
prolongé et un peu moins minéralocorticoïde.

Dexaméthasone et betamethasone
Pour faire disparaître cet effet minéralo, il a fallu ajouter un fluor : on a gardé que gluco
= anti inflammatoire.

Fludrocortisone
Une autre substance avec aussi du fluor : la fludrocortisone. Elle est tout à fait
minéralocorticoïde. C’est un produit qui peut remplacer l’aldostérone, commet dans la
maladie d’Addison, et durée d’action plus longue que l’aldostérone.
A l’heure actuelle, on n’en dispose pas sous forme commerciale, mais existe sous forme
de préparation magistrale.
On peut utiliser pour des insuffisances d’action d’aldostérone, pour de déficiences de
volume circulant.

4. Puissance des corticoïdes

On mesure l’activité dans des tests standardisés d’action anti inflammatoire et de
rétention hydro sodée. En laboratoire, sur des modèles animaux.

-‐‑ Cortisol : son activité est 1/1 : même activité minéralo et gluco corticoïde.
à On met 20 mg pour l’action du cortisol, et on compare à cela.
6

Si on passe d’une molécule à l’autre, il faut connaître l’acticité intrinsèque de chaque
molécule pour adapter la dose et garder la même activité totale et garder le même effet.

-‐‑ Les plus puissants anti inflammatoire : beta et dexa méthasone.
-‐‑ La fludrocortisone : la seule qui a un rapport largement en faveur minéralo.
-‐‑ Cortisol endogène : demi vie d’une heure et demie.

Cortisone
Historique : la cortisone = le premier purifié. C’est un des prix Nobel les plus
rapidement donné après la découverte. En premier, on l’a injecté à un patient atteint
d’arthrite rhumatoïde, et succès.
(Puis l’ACTH fut essayée)

L’hydrocortisone = le cortisol
En deuxième lieu fabriqué, a rapidement été utilisé que en substitutif sous forme
systémique, et existe en forme locale pour pommade.
Le problème minéralocorticoïde est apparu : on a vu rétention d’eau et de sel : problème
majeur

Prednisone et prednisoline
On a alors développé prednisone et prednisolone : on perd un peu de minéralo activité,
et on gagne de la gluco, mais par rapport dingue

Traimcinolone et Méthylprednisolone
Il a fallu triamcinolone avec un fluor en C9 et méthylprednisolone : on s’est débarrassé
de l’action de rétention hydro sodée !

Actuellement si il faut un traitement systémique substitutif : on donne médrol =
méthylprednisolone. On donne PO, IV, IM, … Le cas en Belgique (pour d’autre cela peut
être triamcinolone, dépend des pays).

Doxamethazone et beta méthasone
La gestion de leur activité est difficile, l’ajustement des doses : donc on évite
à sauf la doxométhasone peut être utile pour des cas extrêmes de traitement courts
mais qui doivent être très puissants : pour l’œdème cérébral, pour les gens qui ont une
tumeur cérébrale par exemple. Mais après quelques temps, des effets corticoïdes
apparaissaient : maladie de Cushing. Ces effets indésirables de l’administration de
corticoïdes qui donnent un syndrome de Cushing sont une limite au tacitement, car a des
conséquences esthétiques et surtout des conséquences dommageables sur les organes.

7
5. Les effets recherchés des glucocorticoïdes

Il y 5 catégories de cibles médicales dans lesquelles les glucocorticoïdes sont utilisés

a. Anti inflammatoires et immuno suppresseurs

Les mécanismes sont semblables :
-‐‑ Passe généralement par les lymphocytes : diminuer leur nombre ou leur fonction,
des T et des B.
-‐‑ Diminution des prostanoïdes : on bloque leur synthèse avant la cyclo oxygénase
-‐‑ Diminution des actions via le complément.

Les maladies : maladie auto immunitaire fortement inflammatoires
-‐‑ Maladie de Crohn et RCUH
-‐‑ Le lupus
-‐‑ Arthrite rhumatoïde
-‐‑ Des vasculites
-‐‑ Le syndrome néphrotique
-‐‑ Asthme : au fil du temps, on l’a définit comme plus inflammatoire que allergique.
On peut utiliser des glucocorticoïdes en inhalation, ce qui permet d’éviter des
passages systémiques importants.
Fluticasone, budésonide, béclométhasone : on a développé avec un effet de
premier passage très important. De manière à ce que quand inhalation et que une
petite partie passe dans le TD, puis le sang : on évite qu’elles aient un effet long
grâce à la destruction dans le foie.
-‐‑ Rejets de greffe : pour maintenir des greffes et traiter des crises de rejet
-‐‑ Des formes locales : il n’y a pas d’effet systémique pour que ça reste bien local.
Par ex des formes intra articulaires injectées, des préparations cutanées : des
effets indésirables sur la peau peut être marquée, ophtalmiques (il faut faire un
peu plus attention).

b. Action anti allergique

On ne peut pas s’en passer si on a une allergie sévère : le mécanisme passe par une chute
du taux d’éosinophile (valable aussi pour des autres maladies, on observe diminution es
éosinophiles même si le taux est normal).

-‐‑ Le choc anaphylactique : en IV
-‐‑ Des allergies qui découlent d’une crise d’asthme très sévère : on aura un effet
intéressant des corticoïdes anti inflammatoires + traitement de la cause
allergique
-‐‑ Des dermatites systémiques
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-‐‑ Anti allergique en spray dans les rhinites allergiques : mais attention à la longue
peut abimer la muqueuse

Les 3 autres catégories sont de situations particulières :

c. Œdème cérébral

Toutes les formes répondent à la doxaméthason. Par exemple, si on va dans les
montagnes très élevées, certains sujets font facilement un mal des montagne qui peut
donner un œdème très sévère ! Donc ils doivent prendre la doxaméthasone dans leur
poche.
Permet de gagner un nombre d’heures, peut être quelques jours.
Doxaméthasone : il faut faire une prescription avec dose adéquate et demander
préparation par pharmacien

d. Cancers hématologiques

Les cancers ou les cellules sont sensibles aux corticoïdes: lymphomes et leucémies. On
donne des grosses doses de manière « pulse » : on donne, puis on arrête, puis on
redonne.

Le myélome multiple :aussi sensibles aux corticoïdes.

Effet anti émétique pour certaines chimio : donc on peut donner aussi dans le cadre
d’autres cancers sous forme de traitement secondaire.

e. Prénatatal

Quand surfactant insuffisant et développement pulmonaire pas suffisant chez bébé et
menace d’accouchement : en injectant à la maman des corticoïdes, booste la maturation
du surfactant.

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6. Les glucocorticoïdes dans l’asthme

Les effets sont très nombreux
-‐‑ effets sur les cellules inflammatoires : (ly, eosino, cellules dendritiques)
-‐‑ effets sur les cellules épithéliales des bronches, les muscles lisses (R beta 2 adré)
-‐‑ cellules à mucus produisent moins

7. Effets indésirables des glucocorticoïdes

C’est un des médicaments où le praticien doit très bien connaitre aussi les effets
indésirables.

On marche sur la corde : on veut essayer de donner la dose minimale nécessaire, en
ajustant à la personne : c’est un des traitement où la dose est la plus ajustée selon la
personne.

• Dépression de l’axe hypothalamo-‐‑hypophyso-‐‑corticotrope $

Ce n’est pas un problème en soi quand on prend le traitement, mais au moment ou on
arrête le traitement, l’axe prend du temps à se remettre en place : gros hystérésis.
10
On a supprimé la production d’ACTH par FBN, et cela prend du temps à se remettre. On
risque donc automatiquement après certaines durées de traitement, une insuffisance
surrénale aigue : cela met dans le patient d’incapacité de fonctionnement importante.

En général on fixe la limite du moment où l’axe est complètement bloqué suite au
traitement à 10 jours. Si on utilise un traitement corticoïde à dose élevée pendant mois
de 10 J, on peut arrêter totalement le traitement le 11ème jour. Mais si le traitement
dure plus longtemps il faut diminuer les doses progressivement, si on en le fait pas c’est
une erreur médicale !

• Inhibition de la croissance chez l’enfant
On peut en partie contrer cet effet par administration d’hormones de croissance.

Les effets suivants sont typiquement les effets de la maladie de Cushing :

• Diminution de consommation périphérique de glucose et gluconéogenèse :
hyperglycémie et peut aboutir au développement d’un diabète
à il faut être prudent, même quand traitement court

• Catabolisme protéique : atrophie musculaire et au niveau de os, ostéopénie et
puis ostéroporose : on voit des fractures
à On prend des mesures, surtout quand on sait que le traitement sera un peu
long : donner du Ca, de la vitamine D et des bipshosphates.
On voit aussi une fragilisation au niveau de la peau : vergetures, télangiectasies.

• Redistribution des lipides : visage rond et gonflé, ou bosse de bison
à On ne sait pas l’empêcher

• Acné, hirsutisme par activité androgène

• Baisse de résistance à certaines infections

Il faut surveiller la TBC, car elle peut se réveiller. On regarde RX tho, IDR.
Les Candida peuvent se réveiller : des mycoses vaginales, buccales.
Des virus : on peut traiter une inflammation qu’on pense AI, mais qui en réalité est viral !
Par ex, au niveau des yeux, on pense que AI, mais que en réalité une kératite herpétique
et on donne cortisone : peut flamber et donner des effet irréversibles !

Et l’autre problème, les corticoïdes vont cacher les effets de l’infection, qui va se
développer à bas bruits car on cache l’inflammation. Et quand on s’en rend compte, c’est
déjà très avancé !

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• Risque de saignements ulcéreux

Le corticoïde ne provoque par l’ulcère lui même, mais si les défenses de l’ulcère
sont diminuées, cela va les aggraver. On donne des IPP quand grosses doses de
corticoïdes.

• Des troubles de l’humeur : peuvent être importants
à Irritabilité, euphorique, manie, psychose : c’est très individualisé.

• Cataracte et élévation de la pression oculaire
On peut induire un glaucome par utilisation chronique des corticoïdes. C’est
pourquoi il est interdit de faire des traitements prolongés des corticoïdes dans
l’œil.

• Rétention hydro sodée
C’est réservé aux corticoïdes qui gardent une activité minéralo, ou si
dysfonctionnement de la 11 beta de OH DH de type 2. Elle peut être inhibée par la
réglisse.

Rem : les pommades de cortisol la plupart sont sous prescription, pour éviter une sur
utilisation et le développement d’effet secondaires cutanés irréversibles.

Rem : Nécrose aseptique de l’os = forme accélérer d’ostéopénie : typique de la prise de
corticoïdes. Peut donner des lésions extrêmement graves !

Autres problèmes de GC

-‐‑ cortico dépendance : si on arrête corticoïdes, la maladie re flambe
Ex : syndrome néphrotique
-‐‑ cortico résistance : quand la maladie résiste, mais qu’elle répond à dose plus
élevées

Dès lors
• Traitement aigu (même à doses élevées): reprise rapide d’activité de l’axe HHS si
le traitement n’a pas dépassé 10 jours; au-‐‑delà de cette durée un diminution
progressive des doses est indispensable  
• Traitement chronique: rechercher à tout prix la dose minimale effective
(individualisée); dose maximale considérée comme “acceptable” en chronique
(pas d’ostéoporose) = 7.5 mg/jour de prednisolone;  
• L’ajout d’autres immunosuppresseurs permet souvent de réduire les doses de GC

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2. Les prostanoïdes (dérivés d’acide arachidonique)

Les « non stéroïdiens » : pour les séparer des GC dont on vient parler
à les non stéroïdiens, le nom a été donné à ceux qui bloquent les prostanoïdes : les AINS

AINS vont bloquer les COX, qui synthétisent des substances dérivées de l’acide
arachidonique

Le stock dérivé d’acides arachidonique provient du stock de phospholipides
membranaires, grâce à une phospholipase. Celle ci est induite par des situations
inflammatoires : une liste très longue de signaux inflammatoires qui déclenchent une
activité phospholipase A2 et cyclo-‐‑oxygénase d’acide arachidonique.

PAF : n’est pas compris dans les prostanoïdes car ne dérive pas de acide arachidonique
à pas ciblé spécifiquement par médicament, à part les GC

ð Pour tout le reste : on peut parler de prostanoïdes pour l’ensemble, mais on
réserve le terme de « prostaglandines » = produites par les COX.

Mais le thromboxanes et la prostacycline= PGI2 ont aussi un autre nom
Ils ont des rôles particuliers : thromboxanes = agrégeant plaquetaire et VC , PGI2 = anti
agrégeant et VD : effet ying et yang.
Il y a trois catégories de substances anti inflammatoires :
-‐‑ GC tout au début
-‐‑ Les AINS : boquer la synthèses des prostaglandines
-‐‑ Les lukasts : bloqueur des R aux leucotriènes
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1. AINS et autres médicaments liés aux prostanoïdes

On a les différents prostanoïdes et l’action que peuvent produire des agonistes ou des
bloqueurs. (pas antagonistes, car on peut bloquer la synthèse et pas vraiment de
l’antagonisme)

• Anti agrégation plaquettaire :

On n’a qu’une seule substance : aspirine = AAs : elle va bloquer plus la production de
TX2 que de PGI2, alors que AAs a une action sur COX irréversible.
à le TX2 est produit par les plaquettes qui n’ont pas noyaux : leur quantité est fixe. Si
COX est bloquée dans plaquette, c’est irréversible.
à pour cellule endothéliale qui produit la PGI2 : cellule capable de re synthétiser de la
COX pour rétablir
ð cela dépend de la dose utiliser : dose faible = dose anti agrégeante = en
dessous de 100 mg/jour : si plus haut, on pourrait tout bloquer et perdre
l’effet anti agrégeant
>< 300-‐‑500 mg pour effet anti pyrétique

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• La VD pulmonaire :

La VC pulmonaire est produite par TXA2
à Pour la VD pulmonaire, on exploite des agonistes de PGI2
-‐‑ inhalation (iloprost) ou IV
-‐‑ traitement de dernier recours dans l’HTP

• Inflammation : blocage des COX

Surtout COX2 : car c’est la forme inductible par l’inflammation, qui voit sa quantité
augmenter dès qu’il y a une inflammation. CoX 1 est constitutive et reste stable.
Pour l’inflammation, on cherche à inhiber la forme inductible. Mais avec tous les AINS,
on bloque les deux formes : on a une série d’ennuis liés à l’inhibition de COX, qui
interviennent dans :
-‐‑ protection de la muqueuse gastrique
-‐‑ protection de la fonction rénale
L’enzyme constitutive pour ces fonctions est importante : si on la bloque, effets
indésirables.

Si on avait des produits qui ne bloquent que COX 2 : on pourrait éviter ces problèmes :
les COXibs : ne bloquent que COX2 : est ce qu’on dit qu’ils font partie des AINS ou pas ?
à dépend des livres : on conseille généralement de les mettre à part
On pensait avoir trouvé la solution miraculeuse pour éviter les problèmes et conserver
l’effet anti inflammatoire : mais cela ne s’est pas avéré être tout à fait le cas. Malgré tout
un risque gastrique, diminué certes, mais présent tout de même. On a constaté un autre
effet indésirable : un risque CV assez inattendu. Les personnes qui ont une maladie CV
ont des risques plus important de faire des complications telles infarctus, AVC.
Le premier COXib = rofecoxib a du être retiré du marché à cause de cela ! Le nombre de
mort s’est montré plus important que si les gens n’avaient pas pris le médicament.
C’est donc une des grandes déceptions de découvertes de médicaments, alors qu’on
pensait que cela ne pourrait être que mieux.

• Allergie

Les lukast : dont le montelukast, utilisé pour pour l’allergie

• Douleur et fièvre

Pas d’indication de douleur et fièvre des COxibs étant donné leur balance particulière,
sauf cas particulier : on les garde juste comme anti inflammatoire.

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On garde l’aspirine : alors qu’elle n’apparait pas comme anti inflammatoire.

àl’aspirine a un effet analgésique et effet anti pyrétique, mais pour avoir l’effet anti
inflammatoire, il faut monter à des doses de grammes ! Peut paraître paradoxal car
donne des effets d’inhibition irréversible.

Le traitement n1 de la douleur et fièvre : le paracétamol : a un effet beaucoup plus
central que périphérique ; mais pas d’effet sur l’inflammation, qui est périphérique.
PAS un AINS

• Pression intra oculaire

Certaines formes de prostaglandines diminuent la pression intra oculaire : un analogue
de prostanoïdes est stable au niveau de l’œil et permet de traiter les glaucomes. C’est
intéressant à long terme

• Contractions utérines

On peut utiliser les deux : on peut aller d’un coté ou de l’autre, pour augmenter les
contractions utérines via des agonistes lors de l’accouchement par carboprost (IV),
dinoprostone, ou empêcher les contractions utérines lors des règles

AINS : peuvent interférer avec la coagulation, mais pas d’effet vraiment, car ne
distinguent pas la coagulation d’un un sens plutôt qu’n autre (>< aspirine), et c’est
surtout des effets interactions. On peut donc utiliser des AINS pour des douleurs de
contactions pendant règles.

• Rupture de follicule lors de l’ovulation.

Cette rupture est un petit phénomène inflammatoire local, qui peut être bloqué par des
anti inflammatoires, ce qui risque de diminuer la fertilité : prendre des AINS pendant
ovulation peut empêcher la rupture du follicule ou la rendre beaucoup moins efficace.

• Canal artériel

Autre exemple où on peut aller dans les deux sens : certaines formes de malformations
congénitales cardiaques nécessitent le maintien du canal artériel, on le fait en donnant
des agonistes des prostaglandines : alprostadil IV. Mais si il se maintient de manière
anormale, on peut le refermes pas, on peut donner des AINS : ibuprofène.

Prise d’AINS fin de grossesse : peut induire fermeture du canal in utéro, ce qui va
provoquer de graves effets ! C’est une CI en cas de fin de grossesse !

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• VD du corps caverneux

Administration d’agoniste de prostaglandine, alprostadil, en intra corps caverneux

• Muqueuse gastrique

Dans les bloqueurs : effet indésirable de AINS
Misoprotsol une forme de prostanoïdes permet de protéger la muqueuse gastrique.

• Protectiob de la fonction rénale

Par des agonistes des prostaglandines.
Les bloqueurs, AINS : effets indésirables.

Retenir tous les termes ? Non (même si en gras)
à « prots » : c’est un prostanoïdes, un analogue
Pas de prost dans les anti prostanoides !

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2. AINS

Ce sont les anti inflammatoires de référence ; ils sont aussi analgésiques et
antipyrétiques.

On utilise pour les inflammations, sauf quand on sait que cette inflammation ne répond
pas aux AINS
Par exemple, l’asthme est connue comme ne répondant pas.

Pas de suffixe

Ibuprofène, Naproxène
Le deux les plus utilisés en belgqiue

Piroxicam
Anti inflammatoire à très longue durée d’action, pourrait être intéressant pour traiter
des inflammations chroniques.

Certaines formes en gel : pour des articulations, pour des inflammations assez proches
de la peau. En massant bien, on pourrait faire pénétrer. Les gels ne sont pas inutiles,
mais souvent ne pénètre pas bien.

Contre indication
-‐‑ Ulcère gastroduodénal non traité
! un antécédent n’est pas une CI, du moment qu’on ajoute un IPP
-‐‑ Troisième trimestre de grossesse
-‐‑ Prise d’anticoagulants, antiagrégants
Les risques de saignements pourraient augmenter, pas facile à prévoir

Effets indésirables
-‐‑ Ulcérations GD
Risque plus faible avec ibuprofène 200 mg faible dose
Nabumétone : molécule récente, la firme a montré que le risque d’ulcère GD est
plus faible
Tous les AINS peuvent se prescrire au même temps qu’une protection si on
considère que patient à risque. Par ex, patient de plus de 65 ans est a risque,
antécédents de ulcère GD, souffrant de reflux, … : on peut donner IPP ou
misoprostol. Mais l’anti H2 n’est pas considéré comme suffisamment protecteur.
-‐‑ Une hypersensibilité de forme respiratoire : notamment de l’asthme allergique au
médicament
AINS et aspirine : peuvent tous les deux donner cet asthme
-‐‑ Néphrite interstitielle : une forme de réactivité anormale d’hypersensibilité au
niveau du rein provoquée par des AINS. Dans certains cas peut devenir chronique
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ð le double problème de diminution de la protection rénale par prostanoïdes
et cet effet de néphrite interstitielle : le risque d’insuffisance rénale est
majoré
-‐‑ Risque plus élevé d’infarctus et accidents
Encore plus démontré pour les CoXibs
-‐‑ Mal fonction des diurétiques et IECA en présence des AINS, les organes
répondent moins
-‐‑ Fertilité diminue chez la femme

Les COXibs
Etoricoxib : pour les crises de gouttes. Mais les crises de goutte répondent bien aussi
aux corticoïdes et aux AINS : on peut traiter de plusieurs manières, donc pas obligé de
traiter par COXibs

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3. Les autres anti inflammatoires et apparentés

• Acide 5 amino salicylique (5-‐‑ASA) : mésalazine
Action locale au niveau de l’intestin : on peut avaler une prodrogue, qui se libère
uniquement dans le colon et intestin grêle, et donc le produit résiduel (5 amino très peu
absorbé) agit par la face interne sur les cellules enflammées dans le cas des maladies
inflammatoires de l’intestin = Chron et RVUH. Permet d’éviter des effets systémiques
d’action anti inflammatoire. Il pourrait être utilisé avant d’essayer des corticoïdes, et si
ne répond pas, utiliser corticoïdes qui eux agissent de manière systémique seulement.

• Sulfazaline
Sulfasalazine libère mésalazine et sulfapyridine. Elle va aussi jusque dans l’intestin et se
libère grâce aux bactéries, et elle va avoir un effet systémique.
Elle fait partie des DMD = disease-‐‑modifying drugs : des substances que l’on peut utiliser
à long terme pour éviter l’évolution. Ici c’est pour l’arthrite rhumatoïde : en utilisation
chronique, on peut agir pour une évolution de la maladie beaucoup moins agressive.
Ce n’est pas parce qu’ils ont un effet très particulier sur un mécanisme de la maladie,
mais ce sont des médicaments à utilisation chronique qui modifient le cours de la maie.
Etonnant, car mésalazine théoriquement agit que au niveau local, et sulfapyridine = un
AB… Donc on en comprend pas bien : en modifiant flore effets sur la maladie ?

D’autres DMD reconnus dans arthrite rhumatoïde
-‐‑ Chloroquine : anti malarique
Un effet ! Donc actuellement assez utilisé
On utilise aussi l’hydroxychloroquine pour AR
C’est un médicament lysosotrope : modifie le climat lysosomal, c’est
probablement le mécanisme d’action au niveau des lymphocytes et
macrophages, modifie le type d’enzymes libérées par la cellule et donne effets
bénéfiques.
-‐‑ Méthotrexate ( MTX) :
Enzymes du corps inhibée (DHFR), ce qui donne un effets anti folate : on peut
penser que danger car attaque ADN, mais c’est surtout les fonctions
lymphocytaires touchées, alors que c’est un mécanisme tout à fait aspécifique !
à donne effet anti AR
à c’est le médicament principal utilisé
-‐‑ Léflonumide et son métabolite tériflunomide :
Inhibe DHODH (dihydro-‐‑orotate dHase), anti-‐‑uridine; inhibe les lymphocytes
à aussi un intérêt dans la sclérose en plaque = MS

MS, AR (avec spondylarthrite rhumatoïde), IBD, psoriasis : on peut les mettre dans la
même boite, avec des mécanismes auto immunitaire semblables
à souvent des traitements semblables qui se recoupent
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• Colchicine
Ne traite que la crise de goutte
Elle se lie à la tubuline, peu spécifique, mais conséquences surtout sur les cellules qui
sont très motiles : notamment les macrophages qui se mettent en contact des cristaux
d’acide urique.
Pas du tut anti douleur, analgésique en temps que tel, mais coupe la douleur en
supprimant l’inflammation.

• Les anti TNF

Découverte : le TNF alpha impliqué dans AR, IBD et psoriasis. Bloquer le TNF soit par
une protéine de fusion qui capte le TNF et l’empèche d’agir = etanercept, ou via des AC
monoclonaux = Infliximab et adalimumab. Cela a permis de révolutionner la prise en
charge des patients ! Cela a permis de contrôler l’évolution de la maladie.
Il faut gérer un risque d’infection, qui est gérable, sauf pour la TBC : le TNF a un rôle
particulier pour maintenir le bacille de Koch dans le corps si le patient a eu la TBC. Il faut
donc vérifier, et si il a eu TBC : il faut donner un traitement préventif. On vérifier donc
IDR et radio.
Infliximab et adalimumab : ce sont deux des médicaments qui génèrent le plus de
dépense dans les couts de la sécurité sociale ! Cette année apparaissent des bio
similaires de ces eux produits, qui vont changer la dynamique du cout.

• Les anti inter leukines

Plusieurs sont très récents
C’est devenu une cible officiel : des tas de firmes se sont mises à développer des
bloqueurs d’interleukines, qui vont trouver comme cibles de maladies dont on a parlé.

Ce sont des Ac monoclonaux pour la plupart

Anti
Ø IL1R
Il 1 impliqué notamment dans la fièvre et dans des mécanismes fondamentaux de
l’inflammation, mais ce n’est as une cible vraiment intéressante.
Pour AR : pas vraiment intéressant

Ø IL1beta
On l’a développé pour des maladies très rares : le syndrome périodique associé aux
cryopyrines, dans celle là l’IL1 a un rôle fondamental. Dans ce cadre, l’effet anti
IL1beta est spectaculaire.
IL1 dans athérosclérose : bloquer l’IL1 empêche le développement de
l’athérosclérose : mais ce n’est pas aussi facile à développer dans cet objectif car il
faut de nombreuses études contrôles, etc. Au contraire on est assez sur pour le
21
syndrome périodique associés aux cryopyrines : c’est pourquoi la firme a décidé de
développer plus dans ce sens, alors que l’application est beaucoup plus petite.
On a aussi trouvé un intérêt pour diverses arthrites.

Ø IL2 R sur les cellules T (CD25)
On utilisait pour les rejets de greffes, mais maintenant on utilise pour la
sclérose en plaque.

Ø IL4 R
Pour la dermatite atopique : c’est une nouvelle indication. C’est un anti
inflammatoire très ciblé. La dermatite atopique est une maladie très
fréquente

Ø IL5
Deux médicaments le ciblent : c’est contre les éosinophiles. Donc pour les
asthmes éosniphiliques peuvent répondre quand ils ont résisté aux
traitements classiques.

Ø Il6 R
Intérêt pour AR

Ø IL17-‐‑23
Pour spondylarthrite enkylosante, psoriasis

• Médicaments sans cible bien démontrée

Ils sont surtout anti inflammatoires, ils sont pour la plupart nommés comme
« immunomodulateurs »

Pirfénidone : Un produit inhibe la fibrose pulmonaire
à le TGF beta est impliqué dans la fibrose : on peut utiliser pour la fibrose pulmonaire.
Mais par exemple, pas d’action pour la cirrhose.

Thalidomide
Histoire de tératogénécité : il se lie à une ubiquitine ligase qui est impliqué dans le
développement des membres, et donc chez les fétus induit la phocomélie.
Le produit est revenu sur le marché, car il a des mécanismes particuliers : anti
angiogénique, en bloquant des cytokines dans des situations inflammatoires. Il est aussi
pro oxydant, …
Il a tous ces effets qui se sont révélés intéressants dans le myélome multiple. C’est une
maladie de personne âgée, donc la probabilité de grossesse est presque nulle, donc pas
trop de risque.
22
Il y a d’autres alidomides : la question est de savoir si on va oser dépasser l’intérêt dans

le myélome multiple et trouver d’autres applications, alors que chez des personnes
jeunes, risques tératogènes importants.

Acétate de glatiramer
Ce sont des acides aminés mis ensemble, qui ont montré un effet dans la sclérose en
plaque, mais mécanisme inconnu
Diméthylfumarate
Aussi pour la sclérose en plaque

ð Les deux sont dits « immunomodulateurs » : on ne sait pas comment cela
fonctionne.

23
4. Immunosuppresseurs

1. Peu sélectifs

1. Les GC

Via les interleukines et prolifération lymphocytaire, effet immunosuppresseur
à le patient est immunodéprimé : peut voir resurgir des infections virales, la TBC
à beaucoup d’effets indésirables

2. Inhibiteurs de la prolifération lymphocytaire

Ce sont des anti métabolites : la plupart sont aussi des anti cancéreux, et à dose plus
faible, on a vu un intérêt pour lutter contre le rejet de greffe.
-‐‑ Azathioprine
Antipurines et intercalant l’ADN
-‐‑ Cyclophosphamide
Un alkylant de l’ADN provoquant de l’apoptose
C’est un des traitements du lupus de forme grave : les corticoïdes la contrôlent
bien à dose élevées avec les effets indésirables, mais pour éviter ce problème, on
ajoute un IS par pulse. Grace à cela, on a pu diminuer les corticoïdes, de telle sorte
que dans les lupus on peut faire un traitement de base de corticoïdes assez faible.
Un métabolite est toxique pour la vessie et peut donner des cystites
hémorragiques (des antidotes existent).
-‐‑ Mycophénolate mofétil
Anti guanosine, inhibe inositol-‐‑P DH
En concurrence avec tacrolimus pour le numéro 1 des IS les plus utilisés
-‐‑ Méthotrexate
Antifolates, inhibe DHFR
-‐‑ Léflunomide, tériflunomide
Anti uridine, inhibent DHODH

3. Inhibiteurs de calcineurine

Ils ont été utilisé dans le rejet des greffes, et ont permis de réaliser les greffes sans rejet,
ce qui a été une véritable révolution.

Cyclosporine : le premier
LA découverte qui a permis de remplacer un rein. Généralement le traitement doit être
continué à vie. On a découvert ce médicament dans des mousses de montagnes en
Norvège.
24
Le problème de ce médicament : il est néphrotoxique. Il peut aussi être utilisé

localement pour le syndrome des yeux secs où il y a un processus inflammatoire
importants.

Tacrolimus
Est devenu le numéro 1, on l’a utilisé car pas de néphrotoxicité.

4. Ac anti CD3 et Ig anti-‐‑thymocytes

On peut les utiliser en cas de rejet aigu.

2. Sélectifs : ciblent certains chemins particuliers des cellules immunitaires

• Abatacept : inhibe activation lymphocytes T
à AR, psoriasis

• Rituximab

Anti CD20 : permet de jouer sur les lymphocytes B : permet d’aller les tuer, pour les
lymphomes, ou les inhiber comme dans l’arthrite rhumatoïde.

Un nouvel anti CD20 : pour la sclérose en plaque, pour la forme progressive de la
maladie. Il existe toutes formes de scléroses en plaque : avec une progression par à
coups, ou continue.

• Anti CD52 : Cible tous les lymphocytes, pour la sclérose en plaque

• Un stimulateur des ly B : anti-‐‑BLysS
à pour le lupus

• Natalizumab

Anti intégrine : inhibe l’adhésion et le passage à travers les vaisseaux des mono-‐‑
nucléaires (monocytes, lymphocytes)
On a montré que c’est LE médicament le plus efficace contre la sclérose en plaque.
Mais on s’est rendu compte après avoir traité les premiers milliers de patients qu’il y
avait un risque de PML : une loco encéphalopathie progressive et multi focale. C’est un
virus cérébral où beaucoup de personnes sont en contact en primo infection, qui passe
inaperçue. Mais si on est exposé à un médicament particulier (2 ou 3) : le virus se
réveille et donne une maladie mortelle par dégénérescence très rapide de la substance
blanche.
25
Le risque est faible, mais il existe ! La première réaction a été de se dire qu’on ne pouvait
pas le traitement, donc on l’a retiré du marché. Mais les associations de patients ont
demandé de remettre sur le marché malgré les risques : le produit a été ré autorisé et il
est à nouveau sur le marché. On a des tests qui permettent de savoir si on a été en
contact avec le virus JCV, et permet de voir si des risques de développer la maladie.

-‐‑ Une autre intégrine est une cible : pour la maladie des yeux secs, où c’est une
déficience au niveau de la lubrification oculaire, dont une partie est clairement
immunitaire.

-‐‑ Fingolimod
Inhibe le récepteur sphingosine-‐‑1-‐‑P = impliqué dans la sortie des lymphocytes
des nœuds lymphatiques
à en boquant le R, on séquestre les lymphocytes dans les nœuds lymphatiques.
Utilisé pour la sclérose en plaque

-‐‑ Eculizumab
= Anti-‐‑C5
Le complément intervient pour des tas des situations, une ou deux situations
avec rôle majeur de C5 : hémoglobinurie nocturne paroxystique = urines rouges
le matin
à c’est tout à fait bloqué par des anti C5
Une autre implication : syndrome d’hémolyse urémie. Cela donne une IR et c’est
urémique : il y a différentes formes, et la forme atypique est due à une anomalie
congénitale. En Belgique, que 5 ou 6 patients qui l’ont, et le médicament est
totalement efficace, mais le traitement coute 500 000 euros /an !

3. Les « vrais » immunomodulateurs

• Les interférons
-‐‑ Si on utilise des alpha : anti viraux, anti prolifératifs, anti angiogéniques
à pour certains K, pour les hépatites B et C
à on a juste copié les endogènes

-‐‑ SI on utilise les beta : on module immunité dans sclérose en plaque
à c’est le traitement de base de la sclérose en plaque
à EI : fièvre

• IL2
L’utilisation est obsolète. On a testé pour certains cancers mais effets mineurs

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• Imiquimod crème
Active le TLR-‐‑7 : parvient à générer une réponse immunitaire plus importante.
On a constaté que ce produit permet de traiter des cancers locaux comme le
carcinome baso cellulaire. Aussi effet contre les condylomes.

• Le premier vrai immuno modulateur : ipilimumab
Inhibe une protéine de surface des ly T et empêche de se lier à B7 sur les CPag :
cela permet de lever l’inhibition des CPAg induite par les cellules cancéreuses.
C’est le premier anticancéreux qui a permis de traiter des mélanomes
métastatiques à régresser et ne plus évoluer : succès extraordinaire, alors que le
médicament n’a aucun effet lui-‐‑même sur la cellule cancéreuse !
On ne le considère pas comme un check point inhibiteur.

• Les check points inhibiteurs
Visent surtout la lésion PD1-‐‑PDL1 sur les cellules dendritiques, macrophages qui
sont mis au repos par les cancers
à si on bloque ces liaisons, on fait revivre l’immunité anti cancéreuse, dont les
natural killers.
Nivolumab, pembrolizumab : ont montré des effets encore plus importants
dans les mélanomes que ipilimumab, et on est en train de prouver l’effet dans les
cancers qu’on veut cibler. Car on ne peut pas présumer que fonctionnera d’office.
à c’est une révolution dans l’approche du cancer : certains pensent que le futur
du traitement anti cancéreux va reposer sur une stimulation du système
immunitaire du patient avant tout.

27
Questions de pharmacologie
AMBROISE DE SELLIERS·VENDREDI 12 MAI 2017
1. Antibiotique (justifier notre choix):
• à plus large spectre
- le plus utile à donner à une femme lors d’infection urinaire banale

- le plus hépatotoxique
- ciblant directement les acides nucléiques, mais devant être utilisé en combinaison
-contre le pneumocoque
- pouvant avoir les même effets sur l’homme que sur la bactérie.
2. Médicament avec une structure ressemblant:

- à la thydimine
- à l’acétylcholine
- à l’acide para-amino-benzoique
3. Quel serait les indications d’un médicament que l’on obtiendrait par l’inhibition de
ces enzymes?
- PCSK9
- Glutamate décarboxylase
- Lipooxygénase-5
4.1 Lequel des alcaloïdes définissant les 2 catégories de récepteurs de l’acétylcholine

ressemble le plus à l’Acétylcholine au niveau de sa structure? Justifiez
4.2 Donner 2 effets de l’acétycholine nonobstant ses effets au niveau de la vessie, des
yeux, du tractus digestif et ... (en gros, il restait au niveau pulmonaire, ganglions et
cardiaque).
4.3 Donnez deux indications de l’atropine.
4.4 Par quel interférence l’acétylcholine peut donner une hypotension? Est-ce que ce
mécanisme est employé en pratique médicale?
4.5 (bonus) Quel rapport peut-on faire entre l’acétylcholine et un album de Tintin?
5. Que pouvez-vous dire à propos de :

- récepteur 5HT2B
- canaux potassiques activés par l’ATP
_canaux PXR
6.1 Donnez deux PA immunomodulateurs ciblant de manière spécifique les

lymphocytes et leur indication.
6.2 Donnez deux récepteurs d’IL ciblés pharmacologiquement et l’indication (mais pas
le nom du PA).
7. Donnez deux indications du Sildénafil et son mécanisme d’action.

8. Les “-sétrons” font partie de quelle famille? Indications?
9. Les “-sentans” font partie de quelle famille? Indications?
10. Donner les médicaments de première ligne de l’hypertension artérielle 1ére ligne,
3éme ligne (2choix) et 4éme ligne
11. Quels médicaments ont fait récemment une percée dans le domaine des :
_Anticoagulants
_de la dégéneresence oculaire de la macula
Indications et en quoi est-ce un nouveau mécanisme?
12. Donner 4 effets secondaires des IPP.
13.1 Dire ce qui diffère entre les différents benzodiazépines. Est-ce lié à leurs
récepteurs? + 2 exemples
13.2 Donner 2 indications pour les bêta-bloquants non-sélectifs (qui ne sont pas
valables pour beta 1)
13.3 Différence entre les neuroleptiques atypiques et les autres au niveau des
récepteurs et au niveau des mécanismes d’action
14. Donner 2 analogues à des peptides biologiques actifs produits au niveau du TD et
leurs actions
15.Qu’est-ce que l’étude SCOUT a mis en évidence pour Sibutramine
16.1 Concernant les décongestionnants pris par voie orale
16.2 1 avantage et 1 désavantage, mécanisme d’action
16.3 Le Clarinase est décongestionnant et anti-H1. Qu’est-ce que le CBIP pense de son
utilisation ?
17. Donnez deux PA des DMD pour l’arthrite rhumatoïde et leur mécanisme d’action.
18.1 Le pavot a donné l’opium. Donnez un autre alcaloïde provenant de la même
plante.
18.2. Donnez un autre PA venant d’une plante (celui que vous voulez) et son
indication.

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Pharmacologie

clinique : B. Flamion 2016-­‐‑2017 E. Moeris

1. Les cibles des 3000 médicaments courants (environ 500

§ Récepteurs-­‐‑ canaux nicotiniques pour l’Ach

2. La classification ATC

5. Inflammation et immuno modulation

4. Approche verticale et horizontale

5. Quels médicaments faut-­‐il connaître « absolument » avant de

1. Les plus prescrits :

5) Anticoagulants oraux « xabans »

6) Les beta bloquants

9) Les anti épileptiques

10) Opiacés dérivés de la morphine

11) Antagonistes calciques

12) Les neuroleptiques divers

13) Héparine de bas poids moléculaire

14) Les sartans ou « ARAs »

15) Les antiagrégants plaquettaires

16) IECA + antagonistes calciques

17) Les anticholinergiques

19) Un médicament antidiabétique

20) Des vasodilateurs divers

1) Adalimumab (médicament biologique)

2) Etanercept (médicament biologique)

4) Facteur 8 de coagulation (biologique)

3. Les médicaments les plus innovants

-­‐‑ Utilisation large

Chapitre 1 : médicaments de substitution

1. L’insuline pour le diabète de type 1 ET de type 2

2. La thryroxine (T4) ou thyronine (T3, mais moins utilisé) :

3. Desmopressine : équivalent de l’ADH.

4. L’hormone de croissance

5. Hydrocortisone : traitement d’une IR.

2. Autres thérapies de substitution (non hormonale)

3. Les traitements anti parkinsoniens

1. La L DOPA et les inhibiteurs de la DOPA décarboxylase

2. Inhibition du métabolisme de la dopamine

3. Augmenter la libération de dopamine

Chapitre 2 : Traitements curatifs

1. Les mécanismes de développement de résistance

2. Les cibles des antibiotiques

a. Attaque de la paroi bactérienne

1) Contenant le cycle beta lactame

A. Pénicillines « simples » Pen G

2. Les céphalosporines : « cef -­‐…»

B. Formes dérivées des pénicillines (à spectre plus large)

C. Pénicillines résistantes aux pénicillinases

D. Pénicillines agissant sur les Gram négatifs

2) AB autres que pénicillines attaquant la paroi bactérienne

b. Inhiber la synthèse de protéines

1) Les inhibiteurs du 50 S

B. Les Macrolides : ARNr

2) Les inhibiteurs du 30S

c. Inhiber la reproduction des acides nucléiques ADN-­‐ARN

1) Quand on commence très haut dans la chaine

A. Inhibition de DHFR

A. Les (Fluoro) quinolones

C. Inhibition de l’ARN polymérase ADN dépendante

3. Les médicaments contre les mycobactéries

a. Traitement de la lèpre

• Inhibition de ARN polymérase

4. Les antifungiques, antimycotiques

a. Inhibition de l’insertion d’ergostérol membranaire

Les polyols -­‐ polyènes

b. Inhibition de la synthèse d’ergostérol (via lanostérol diméthylase)

clinique : B. Flamion 2016-‐‑2017 E. Moeris

§ Récepteurs-‐‑ canaux nicotiniques pour l’Ach

5. Quels médicaments faut-‐il connaître « absolument » avant de

-‐‑ Utilisation large

2. Les céphalosporines : « cef -‐…»

c. Inhiber la reproduction des acides nucléiques ADN-‐ARN

Les polyols -‐ polyènes

-‐‑ Phnéylethylamine : la principale

-‐‑ Les tremblements essentiels, liés au trac

du réflexe feed-‐‑back tubulo-‐‑glomérulaire pour maintenir le Na dans