Cours Pharmaco DCEM 3

Chapitre 1: INTRODUCTION AUX PSYCHOTROPES
Objectifs:
Item 176 : Prescription et surveillance des Psychotropes
Plan
1. DEFINITION
2. CLASSIFICATION
3. LISTE DES SUBTANCES CLASSEES COMME PSYCHOTROPES
Faculté de Médecine de Strasbourg, Module de Pharmacologie Clinique DCEM3 2005/2006 1

« Introduction aux psychotropes » - M. Grima - Mise à jour : janvier 2005
1. Définition
Un psychotrope est un médicament ou une substance qui agit sur l’activité psychique.
2. Classification
Les Psychotropes regroupent:
• Les Neuroleptiques
• Les Anxiolytiques
• Les Hypnotiques
• Les Antidépresseurs
• Les Thymorégulateurs
• Les Psychostimulants Amphétamine ; Adrafinil / Olmifon®; pémoline ; caféine (non traité dans ce
polycopié)
• Les Psychodysleptiques : LSD, Hashish, Cocaïne (non traités dans ce polycopié)
3. Liste des substances classées comme psychotropes

AFSSaPS Pharmacodépendance : Liste des substances classées comme psychotropes
Mise à jour : septembre 2002
Arrêté du 22 février 1990 fixant la liste des substances psychotropes
Le ministre de la solidarité, de la santé et de la protection sociale ;

Vu le code de la santé, notamment les articles L. 5132-1, L. 5132-7, L. 5132-8, L. 5432-1 et R. 5183 ;
Vu le décret n°77-41 du 11 janvier 1977 approuvant la convention de l’ONU de 1971 sur les substances
psychotropes ;
Arrête :
Art. 1er - Sont classés comme substances psychotropes les produits dont la liste figure en annexe ainsi que
leurs sels si l’existence de tels sels est possible.
Art. 2 - Le directeur de la pharmacie et du médicament est chargé de l’exécution du présent arrêté, qui sera
publié au Journal officiel de la République française.
Liste des substances et préparations psychotropes
Première partie
Cette partie comprend les substances ci-après énumérées ainsi que leurs sels et les préparations renfermant
lesdites substances ou leurs sels.
Tableau III de la convention de Vienne
Amobarbital Flunitrazépam
Buprénorphine Glutéthimide
Butalbital Pentobarbital
Cathine Cyclobarbital

Tableau IV de la convention de Vienne
Allobarbital Léfetamine Loflazépate d’éthyle

Alprazolam Loprazolam
Amfépramone Lorazépam
Aminorex Lormétazépam
Barbital Mazindol
Bromazépam Médazépam
Brotizolam Méprobamate
Butobarbital Méthylphénobarbital
Camazépam Méthyprylone
Chlordiazépoxide Mésocarbe
Clobazam Midazolam
Clonazépam Nimétazépam
Clorazépate Nitrazépam
Clotiazépam Nordazépam
Cloxazolam Oxazépam
Délorazépam Oxazolam
Diazépam Pémoline
Estazolam Phénobarbital
Ethchlorvynol Pinazépam
Ethinamate Pipradrol
Fencamfamine Prazépam
Fenproporex Secbutabarbital
Fludiazépam Témazépam
Flurazépam Tétrazépam
Halazépam Triazolam
Haloxazolam Vinylbital
Kétazolam Zolpidem
Seconde partie
Cette seconde partie comprend les préparations ci-après mentionnées :

préparations autres qu’injectables renfermant de la benzphétamine ou ses sels ;
préparations autres qu’injectables renfermant du méfénorex ou ses sels ;
préparations autres qu’injectables renfermant de la phentermine ou ses sels ;
préparations injectables renfermant de l'acide gamma-hydroxybutyrique ou ses sels.
Troisième partie
Cette partie comprend les substances ci-après énumérées ainsi que leurs sels et les préparations renfermant
lesdites substances ou leurs sels :
zaléplone
zopiclone

Chapitre 2: LES NEUROLEPTIQUES
Item 63 : Confusion, dépression, démences chez le sujet âgé

Item 278: Psychose et délire chronique
Objectifs:
- Connaître les mécanismes d’action des neuroleptiques
- Connaître les effets pharmacologiques, les effets thérapeutiques et les indications
- Connaître la classification clinique des neuroleptiques
- Connaître les effets indésirables graves et leur mécanisme d’action s’il est connu
- Connaître et savoir expliquer les contres-indications
- Savoir expliquer les règles du bon maniement des neuroleptiques
- Savoir distinguer les effets de classe des neuroleptiques et les effets spécifiques à un médicament
Plan
Introduction
1. Définition
2. Classification chimique
3. Mécanisme d’action et effets pharmacologiques
4. Effets thérapeutiques - Pharmacologie clinique - Indications
5. Effets indésirables
6. Interactions médicamenteuses
7. Les médicaments : classification clinique, éléments de pharmacocinétique
8. Maniement– Contre-indications
Pour vous aider à mémoriser les informations, elles sont présentées avec la mise en forme suivante
• Information très importante
• Information importante

« Les neuroleptiques » - M. Grima - Mise à jour : janvier 2008
Introduction
Cette classe médicamenteuse comporte plus d’une trentaine de molécules différentes. Ce chapitre
présente les propriétés communes à la classe ainsi que quelques points spécifiques à certains
neuroleptiques.
1. Définition
La définition classique des neuroleptiques est celle donnée par Delay et Deniker. Elle associe différents
critères présentés ci-dessous :
Les cinq critères de Delay et Deniker (1957)
- Création d’un état d’indifférence psychomotrice
- Diminution de l’agressivité et de l’agitation
- Réduction des psychoses
- Production d’effets neurologiques et végétatifs
- Action sous corticale dominante
(in: Méthodes chimiothérapiques en psychiatrie. Les nouveaux médicaments psychotropes. J. Delay et P.
Deniker, Masson Ed, Paris 1961)
Ces critères correspondent surtout aux premiers neuroleptiques ou « neuroleptiques typiques ». Les
neuroleptiques plus récents (ou « neuroleptiques atypiques ») sont caractérisés par des effets
extrapyramidaux moindres aux posologies thérapeutiques (Cf. § 7 Les médicaments).
2. Classification chimique
Dans la classe des neuroleptiques, la classification chimique a un intérêt car certains effets indésirables
sont liés à une classe chimique. Toutefois pour un bon maniement des neuroleptiques, la classification
clinique est plus utile (Cf. § 7 Les médicaments).
Phénothiazines aliphatiques et pipéridinées Spécialités
Chlorpromazine Largactil ®
Lévomépromazine Nozinan ®
Cyaménazine Tercian ®
Thioridazine Melleril ® retiré du marché le 10 janvier 2005
Propériciazine Neuleptil ®
Phénothiazines pipérazinées
Thiopropérazine Majeptil ®
Fluphénazine Moditen ®
Pipotiazine Piportil ®
Trifluopérazine Terfluzine ®

Butyrophénones
Halopéridol Haldol ®
Penfluridol Semap ®
Pipampérone Dipipéron ®
Dropéridol Droleptan ®
Thioxanthènes
Flupenthixol Fluanxol ®
Clopenthixol Clopixol ®
Neuroleptiques atypiques
Proche des butyrophénones
Pimozide Orap ®
Benzamides substitués
Sulpiride Dogmatil ®, Synédil ®, Aiglonyl ®
Amisulpiride Solian ®
Tiapride Tiapridal ®, Tiapride ®, Equilium ®
Sultopride Barnétil ®, Sultopride ®
Benzisoxazoles
Rispéridone Rispéridal ®
Dibenzo-oxazépines
Laxapine Loxapac ®
0 Dibenzodiazépines
Olanzapine Zypreca ®
Clozapine Leponex ®, Clozapine ®
Mécanisme d’action
Le mécanisme de l’action antipsychotique des neuroleptiques est très imparfaitement connu dans la
mesure où la physiopathologie de la schizophrénie reste elle-même du domaine des hypothèses. Selon les
hypothèses les plus généralement acceptées figurent celles de dysfonctionnements monoaminergiques
correspondant aux trois grandes catégories de symptômes observés dans la maladie schizophrénique :

Symptômes de la schizophrénie Hypothèse de dysfonctionnement
- Les symptômes « productifs »ou « positifs » : - Hyperactivité des mécanismes de
hallucination, délire neurotransmission dopaminergiques du système
mésolimbique
- Les symptômes « déficitaires »ou « négatifs » : - Insuffisance fonctionnelle des synapses
apragmatisme, autisme dopaminergiques de la région dorso latérale du cortex
préfrontal, hyperactivité cholinergique centrale et
déséquilibre entre les mécanismes dopaminergiques
et sérotoninergiques dans le cortex frontal
- Les symptômes « de désorganisation » : - Altération du fonctionnement du sytème
fragmentation de la pensée et dépersonnalisation dopaminergique de la substance noire et du striatum
Les neuroleptiques modifieraient, par leurs actions sur différents récepteurs monoaminergiques, les
équilibres perturbés au cours de la pathologie schizophrénique. Le tableau ci-dessous illustre les effets de
quelques neuroleptiques au niveau des récepteurs :
Classe chimique DCI Récepteurs bloqués

D1 D2 Alpha Hist Musc 5-HT
Phénothiazines Chlorpromazine ++ +++ +++ ++ ++ +
Fluphénazine + +++ ++ ++ ++ +
Trifluperazine + +++ ++ ++ ++ +
Thrioridazine + ++ +++ - ++ ++
Butyrophénones Haloperidol + +++ ± + ± +
Droperidol + +++ ± + ± +
Thioxanthènes Flupenthixol ++ +++ ++ - - ++
Clopenthixol + +++ ++ - - ++
Benzamines Sulpiride - +++ - - - +
Diphenylbutyl Pimozide - +++ - - - +
piperazines
Diben Clozapine + ++ +++ ++ ++ +++
zodiazepines
+,++,+++ = affinité faible, moyenne, forte , ± = effet variable selon le modèle expérimental ,- = pas
d’effet
Ce tableau montre que le principal mécanisme d’action des neuroleptiques est l’inhibition des récepteurs
dopaminergiques D1 et/ou D2 , en fait il semble que les effets antipsychotiques des neuroleptiques
typiques soient considérés comme relevant d’un blocage préférentiel du récepteur D2. Pour les
neuroleptiques atypiques, d’autres récepteurs dopaminergiques sont également concernés : D3 par
exemple pour le sulpiride, D2 du système mésolimbique pour la clozapine. Il existe d’ailleurs une bonne
corrélation entre l’affinité des neuroleptiques pour le récepteur D2 (exprimé par l’IC50) et la posologie
quotidienne moyenne utilisée. Toutefois d’autres effets non liés directement à l’inhibition des récepteurs
ont été décrits :
- augmentation des métabolites de la dopamine dans le cerveau
- augmentation du nombre de récepteurs dopaminergiques
L’implication respective de ces différents mécanismes dans les effets précoces et tardifs des
neuroleptiques n’est pas clairement définie.
L’inhibition de ces récepteurs est également à l’origine d’un certain nombre d’effets indésirables (Cf. §
5. effets indésirables) :
- l’inhibition des récepteurs D2 au niveau nigrostriatal est responsable du syndrome parkinsonien des
neuroleptiques
- l’inhibition des récepteurs Alpha est impliquée dans l’hypotension
- l’inhibition des récepteurs muscariniques est responsable d’effets indésirables « atropine-like »
comme la sécheresse buccale
- l’inhibition des récepteurs 5HT et histaminiques est responsable de l’effet sédatif des neuroleptiques
NB : Les neuroleptiques atypiques (clozapine, rispéridone) associent l’effet antagoniste des récepteurs D2
à l’inhibition d’autres récepteurs comme les récepteurs alpha, 5 HT2.
Effets pharmacologiques
Avec les différents modèles expérimentaux permettant de tester les psychotropes, il a été montré que les
neuroleptiques sont particulièrement actifs pour supprimer les réponses conditionnées et les
comportements moteurs (jusqu’à la catalepsie – l’animal est inactif mais répond aux stimulis), de même
les neuroleptiques réduisent les comportements sociaux.
4. Effets thérapeutiques - Pharmacologie clinique - Indications
Les principaux effets des neuroleptiques sur le comportement sont :

- Effet sédatif : diminution de l’agitation et de l’agressivité avec création d’un état apathique ; les
patients sont lents à répondre à des stimulations mais les neuroleptiques n’induisent pas de confusion
mentale ni de perte des fonctions intellectuelles (ce qui permet de distinguer l’effet des anxiolytiques
et des hypnotiques de celui des neuroleptiques).
- Effet réducteur : avec diminution de la tension psychique et des productions psychotiques
(hallucinations et délires), apparition d’un état d’indifférence affective
- Effet désinhibiteur
L’effet sédatif se manifeste dès le début du traitement, les autres effets se développent plus lentement.
Ces trois effets ne se manifestent pas avec la même intensité selon les principes actifs et de plus ils varient
selon la posologie utilisée. Le choix d’un principe actif et de sa posologie doivent donc se faire en
fonction de la symptomatologie prédominante chez le patient.
Autres effets : certains sont utiles, d’autres se rapprochent plutôt d’effets indésirables
- Renforcement de toutes les influences hypnotiques et modification de la qualité du sommeil
- Effet anti-émétique : elle est efficace sur les vomissements induits par l’irradiation, les opiacés ou
par certains anticancéreux mais pas sur le mal des transports. Il est attribué à l’inhibition des
récepteurs D2 mais aussi au blocage des récepteurs 5-HT3
- Dépression du fonctionnement des centres thermorégulateurs
- Dépression des centres modérateurs de l’appétit avec tendance boulimique
- Action favorisante sur la survenue de crise convulsivante
Indications
En Psychiatrie
- Agitation psychotique; état d’agitation majeure

- Psychoses aiguës, accès maniaque (isolé), bouffées délirantes
- Délires chroniques, schizophrénies paranoïdes, états délirants avec ou sans hallucinations
- Syndrome psychotique de type déficitaire
- Traitement symptomatique de l’anxiété, des troubles du sommeil, des troubles du comportement dans
les états névrotiques sévères (en l’absence d’efficacité d’autres traitements)
En médecine générale
- Manifestations psychotiques de la sénilité ( neuroleptiques à faibles doses)
- Vomissements
- Algies intenses ( Névralgie du trijumeau, algies des cancéreux, du zona)
- Prémédication à l’acte chirurgical (en dose unique)
Pour plus de précision, il est nécessaire de se reporter aux indications spécifiques de chaque
médicament.
Avec des médicaments possédant des effets aussi divers que les neuroleptiques, les effets indésirables
sont nombreux. Il est nécessaire de connaître les effets indésirables les plus fréquents (les effets
neurologiques) et de distinguer les effets indésirables selon leur degré de gravité.
Effets indésirables neurologiques
Il faut distinguer :
- Le Syndrome extrapyramidal (=syndrome neuroleptique, = syndrome parkinsonien) immédiat,
survenant au début du traitement. Il survient de préférence avec les neuroleptiques incisifs (Cf. § 7 les
médicaments), il est généralement dose dépendant et peut être antagonisé par des antiparkinsoniens
anticholinergiques. Leur usage systématique est toutefois contesté. Les principales manifestations
cliniques de ce syndrome extrapyramidal sont : hypertonie, rigidité, tremblement, salivation, diction
monotone. Elles peuvent être associées à un syndrome akinéto-hypertonique (akathisie ou
impossibilité de rester assis, tasikinésie ou impossibilité de rester immobile) : Ces dyskinésies
précoces peuvent être transitoires et régressives. Les bêta bloquants et les benzodiazépines permettent
de corriger certains effets dyskinétiques.
- Les dyskinésies tardives (ex : mouvements anormaux de la face) qui apparaissent (mais pas toujours)
après un traitement prolongé. Ces effets sont souvent invalidants et définitifs. Ils ne sont pas corrigés
par les antiparkinsoniens anticholinergiques.
NB : les neuroleptiques atypiques (thioridazine, rispéridone, sulpiride, amisulpiride, clozapine) ont

l’avantage d’induire moins de symptômes parkinsoniens aux posologies utilisées
Autres effets indésirables neurologiques

- Sédation, somnolence : elle est plus fréquente avec les neuroleptiques sédatifs (Cf. § 7 les
médicaments)
- Abaissement du seuil épileptogène
Effets indésirables végétatifs

- Syndrome malin : accident rare mais grave car il peut entraîner le décès, il est marqué par une
hyperthermie progressive, dépassant rapidement 40°C, avec pâleur, sueurs, déshydratation, polypnée,
instabilité de la tension artérielle, état de choc.
- Hypotension orthostatique
- Dysrégulation thermique avec sensibilité au coup de chaleur
Effets indésirables digestifs

- Sécheresse buccale
- Constipation
Effets indésirables endocriniens

- Prise de poids, Dépression de l’activité sexuelle, Amenorrhée, Gynécomastie et galactorrhée
Autres effets indésirables

L’agranulocytose observée avec la clozapine a entraîné la suspension de son autorisation de mise sur le
marché pendant plusieurs années. Après réévaluation de cet effet indésirable grave ( 0,46 % des patients
traités), l’indication de la clozapine est limitée aux schizophrénies chroniques sévères avec résistance
majeure aux neuroleptiques classiques.
Communes à toute la classe
Contre-indication + Agonistes dopaminergiques (amantadine, bromocriptine, cabergoline,

lévodopa, lisuride, pergolide, piribédil, quinagolide, ropirinole) =
(sauf clozapine)
antagonisme réciproque des effets sur les récepteurs dopaminergiques
Association déconseillée + Alcool = majoration par l’alcool des effets sédatifs

A prendre en compte + Antihypertenseurs = risque d’hypotension orthostatique majoré
+ Autres dépresseurs du SNC ( dérivés morphiniques, barbituriques,
benzodiazépines, carbamates, hypnotiques, antidépresseurs sédatifs,
antihistaminiques H1, sédatifs antihypertenseurs centraux…) =
majoration de la dépression centrale
Communes aux neuroleptiques phénothiaziniques
Association déconseillée + Lithium =syndrome confusionnel, hypertonie, hyperflexivité avec

parfois augmentation rapide de la lithémie
Précaution d’emploi + Topiques gastro-intestinaux : diminution de l’absorption digestive
des neuroleptiques phénothiaziniques
Chlorpromazine à fortes posologies + Antidiabétiques = élévation de la
glycémie
Spécifiques de chaque médicament

Halopéridol
Association déconseillée + Lithium = syndrome confusionnel, hypertonie, hyperflexivité avec
parfois augmentation rapide de la lithémie
Précaution d’emploi + Carbamazépine = diminution des concentrations plasmatiques de
l’halopéridol et de son efficacité thérapeutique par augmentation de
son métabolisme hépatique (induction par la carbamazépine)
Sultopride
Contre-indication + Antiarythmiques de classe I, Antidépresseurs imipraminiques,
bradycardisants, médicaments donnant des torsades de pointe (
amiodarone, bépridil, disopyramide, erythromycine IV, halofantrine,
pentmidine, quinidiniques, sotalol, sparfloxacine, vincamine) =: risque
majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de
pointe
Association déconseillée + Hypokaliémiants (diurétiques hypokaliémiants, laxatifs stimulants,

amphotéricine B, corticoïdes..) = risque majoré de troubles du rythme
ventriculaire, notamment de torsades de pointe
Clozapine
Association déconseillée + Carbamazépine = augmentation des effets hématologiques graves
Précaution d’emploi + Fluvoxamine = augmentation des concentrations plasmatiques de

clozapine avec signe de surdosage
+ Lithium = risque de troubles neurologiques : myoclonie,
désorientation, tremblements
+ Phénytoïne = risque d’inefficacité du traitement antipsychotique,
diminution des concentrations plasmatiques de clozapine par
augmentation de son métabolisme
Pimozide
Contre-indication + antifongiques azolés (fluconazole, itraconazole, kétoconazole,
miconazole) , antiprotéases, delavirdine, fluoxétine, macrolides
(érythromycine, clarithromycine, josamycine), quinidine,
hydroquinidine =: risque majoré de troubles du rythme ventriculaire,
notamment de torsades de pointe
7. Les médicaments : classification clinique, éléments de

pharmacocinétique
De manière générale, le choix d’un neuroleptique se fait selon les symptômes visés. Pour cela il peut être
utile de se reporter à une classification clinique des neuroleptiques qui distingue les médicaments selon
les effets thérapeutiques prévalents de chaque molécule.

Classification clinique
Plusieurs classifications sont disponibles, elles reposent toutes sur le même principe : les neuroleptiques
peuvent être rangés selon leur action sédative ou incisive (anti-productif et desinhibiteur). En voici deux à
titre d’exemples
Classification de Lambert et Revol :
SEDATIFS INCISIFS
Lévomépromazine Chlorpromazine
Halopéridol
Trifluopérazine
Thioridazine
Classification donnée par la fiche de transparence de l’Agence Française de Sécurité sanitaire des
Produits de Santé (AFSsaPS : les neuroleptiques http://afssaps.sante.fr/htm/5/indftr.htm) qui intègre les
molécules plus récentes.
A. Neuroleptiques sédatifs
Surtout efficaces sur l'angoisse et l'agitation : lévomépromazine, cyamémazine, fluanisone, thioridazine,

propériciazine ; ils induisent des effets secondaires surtout neurovégétatifs (hypotension, tachycardie).
B. Neuroleptiques antihallucinatoires et antidélirants
halopéridol, pipotiazine, fluphénazine, trifluopérazine, tripéridol ; ils induisent des effets secondaires
surtout neurologiques (dystonie aiguë, parkinsonisme).
C. Neuroleptiques dits désinhibiteurs:
Capables d'agir davantage sur les symptômes psychotiques déficitaires. Ceci est le cas de divers
neuroleptiques à petites doses, en particulier du sulpiride, de l'amisulpride, de la pipotiazine.
Les neuroleptiques atypiques (thioridazine, rispéridone, sulpiride, amisulpride, clozapine) ont l'avantage
d'induire moins de symptômes parkinsoniens aux posologies thérapeutiques. Ils peuvent être
particulièrement indiqués en cas d'intolérance du fait des effets extrapyramidaux des neuroleptiques
classiques.
La clozapine occupe une place à part : en raison du risque d'agranulocytose (environ 1% des traitements),
elle est strictement réservée aux schizophrénies chroniques sévères, évoluant depuis au moins 2 ans,
résistantes (non modifiées malgré la prescription d'au moins deux neuroleptiques différents prescrits à
posologie élevée) ou aux cas d'intolérances neurologiques sévères et invalidantes aux neuroleptiques,
impossibles à corriger par un meilleur ajustement posologique ou à l'aide des médications correctives
habituelles.
Certaines molécules sont disponibles sous une forme estérifiée : il s'agit des neuroleptiques d'action
prolongée (NAP) injectables permettant de prendre le relais du traitement per os lorsque la posologie
individuelle est établie, l'effet thérapeutique constaté, ce qui nécessite plusieurs semaines ou mois. Le
choix du neuroleptique peut donc se faire dans cette perspective de mise en place d'un traitement au long
cours avec un neuroleptique retard dont les avantages sont : réduction de la quantité totale de

neuroleptique administré pour un bénéfice thérapeutique identique, meilleur confort et meilleure
compliance.
Eléments de pharmacocinétique
Pratiquement tous les neuroleptiques sont administrables per os ; quelques-uns le sont par voie
parentérale IM ou IV. Les formes retard sont administrables par voie IM à des intervalles de plusieurs
jours ou plusieurs semaines.
La résorption digestive des neuroleptiques (forme per os) ainsi que leur diffusion dans tout l’organisme y
compris le système nerveux central sont rapides (résorption : 2 - 4 h en moyenne), mais leur
biodisponibilité est faible et variable, il existe un effet de premier passage important expliquant la grande
variabilité des taux sanguins.
Certains neuroleptiques ont une fixation tissulaire importante (chlorpromazine).
Le métabolisme est hépatique avec une grande variabilité selon les médicaments et les patients.
L’élimination des nombreux métabolites est urinaire.
Les demi-vies d’élimination sont très variables :
- Phénothiazines : 10 à 75 heures
- Halopéridol : 16 - 35 heures
- Penfluridol : 100 - 200 heures
- Benzamide : 3 – 10 heures
8. Maniement– Contre-indications
En pratique, pour le bon maniement des neuroleptiques, il faut :

- savoir que l’on prescrit un « Neuroleptique caché »: certaines spécialités dont les indications sont très
différentes de celles des neuroleptiques contiennent des neuroleptiques : Noctran ® (hypnotique),
Primpéran ® (antiémétique) qui a fortes doses peuvent induire des syndromes extrapyramidaux et des
dyskinésies tardives lors de traitement prolongé.
- Adapter la posologie chez la personne âgée pour limiter les effets indésirables « neuro-végétatifs »
Grossesse
Certains neuroleptiques sont contre-indiqués au cours de la grossesse : les phénothiazines sauf la
chlorpromazine, les butyrophénones.
De manière plus générale, chez l’animal, les études expérimentales n’ont pas mis en évidence d’effet
tératogène. Dans l’espèce humaine, aucune augmentation du risque malformatif n’a été observée sur un
petit effectif de femme traitées à faible posologie. On ne dispose d’aucun renseignement pour les
traitements à plus fortes posologies. Il n’existe aucune donnée sur le retentissement cérébral fœtal des
traitements neuroleptiques prescrits tout au long de la grossesse. Chez les nouveau-nés de mères traitées
au long cours par de fortes posologies de neuroleptiques, des syndromes extrapyramidaux et des signes
digestifs ont été décrits.
En conséquence, les durées de prescription pendant la grossesse seront limitées et les posologies seront
diminuées en fin de grossesse.
Allaitement
Déconseillé
Contre-indications
Il n’y a pas de contre-indication commune à la classe, mais des contre-indications spécifiques à chaque
médicament.

Chapitre 3 LES ANXIOLYTIQUES
Objectifs:
- Savoir distinguer les différents types d’anxiolytiques
- Connaître les mécanismes d’action des benzodiazépines
- Connaître les effets pharmacologiques, les effets thérapeutiques et les indications des anxiolytiques
- Savoir distinguer les benzodiazépines anxiolytiques et les benzodiazépines hypnotiques
- Connaître les effets indésirables
- Savoir expliquer les règles du bon maniement des benzodiazépines
Plan
Introduction
1. Classification
2. Les benzodiazépines
2.1. Les médicaments
2.2. Effets pharmacologiques - Mécanismes d’action
2.3. Effets cliniques - indications
2.4. Pharmacocinétique
2.5. Effets indésirables
2.6. Interactions médicamenteuses
2.7. Maniement –contre-indications
3. Les Carbamates
4. Autres anxiolytiques : Buspirone, Hydroxyzine

«Les anxiolytiques » - M. Grima - Mise à jour : janvier 2008
Introduction
La prescription des anxiolytiques pose un réel problème de santé publique en France en raison de son
ampleur :
- 20-25 % de la population française utilisent des anxiolytiques (79 millions de boites en France en 1995)
- cette surconsommation est spécifique à la France comme le montrent les chiffres ci-dessous :
Consommation en nombre de doses / 1000 personnes/jour
France 69,2
Italie 28,9
Allemagne 12,6
Royaume Uni 7,1
Une bonne connaissance de cette classe est nécessaire même pour les généralistes car ils prescrivent 85 %
des anxiolytiques (10 % par psychiatres).
La prescription des anxiolytiques doit reposer sur une analyse soigneuse de la situation clinique (30 % des
patients sont traités par des anxiolytiques pour une action autre que «tranquillisante») et doit être
régulièrement réévaluée. La prescription de ces médicaments fait l’objet d’une RMO (voir en annexe : la
fiche de transparence : les anxiolytiques).
1. Classification
Les anxiolytiques sont des médicaments de structure chimique assez variable qui ont tous en commun de
réduire ou de supprimer l’angoisse et de provoquer une sédation. Ils n’ont pas d’effet psychotique et n’ont
pas d’action antidépressive.
La classification des anxiolytiques est chimique. On distingue clairement les benzodiazépines d’une part, ils
dominent la classe par leur nombre, et les « autres » : carbamates , hydroxyzine, buspirone.
2. Les Benzodiazépines
Seules les propriétés communes à cette classe seront exposées ici.
2.1. Les médicaments
Clotiazépam Vératran ®
Oxazépam Séresta®
Alprazolam Xanax®, Alprazolam®
Lorazépam Témasta®, Lorazépam®, Equitam®
Bromazépam Lexomil®, Anyrex®, Bromazépam®
Diazépam Valium®, forme orale et injectable
Clorazépate Tranxène ® forme orale et injectable
Clobazam Urbanyl ®
Prazépam Lysanxia®
Nordazépam Nordaz®
Loflazépate Victan®
2.2. Effets pharmacologiques - Mécanismes d’action
De manière simplifiée, on peut caractériser les benzodiazépines anxiolytiques par les propriétés
pharmacologiques suivantes :

- anxiolytique : chez l’animal, les anxiolytiques entraînent des modifications des comportements
conditionnés (soit liés à des conflits, soit de situations nouvelles)
- sédative : cet effet est particulièrement utilisé dans l’indication d’hypnotique, elle donne lieu à une
réaction de rebond marquée lors du sevrage. L’effet anxiolytique et l’effet sédatif sont obtenus avec les
mêmes doses de benzodiazépines
- myorelaxante : relève d’une diminution des réflexes spinaux au niveau du cervelet. On observe une
diminution du tonus musculaire et de la coordination. Cet effet s’observe avec toutes les
benzodiazépines mais à une dose supérieure à celle nécessaire pour induire l’anxiolyse et la sédation.
- anticonvulsivante : chez l’animal, l’effet anticonvulsivant est plus marqué dans des modèles à épilepsie
pharmacologique (bicuculline, leptazole) que dans les modèles de convulsion par choc électrique. Cet
effet est obtenu pour des concentrations élevées.
Mécanismes d’action
En 1977, l’existence de récepteurs cérébraux spécifiques aux benzodiazépines était démontrée
simultanément par deux groupes. On observe une fixation spécifique et de forte affinité des benzodiazépines
pour ce récepteur. Il existe une bonne corrélation entre l’affinité des benzodiazépines pour le récepteur et
leurs effets pharmacologiques. La répartititon des récepteurs dans d’autres tissus est très faible ou inexistante
et au niveau du cerveau on observe une distribution particulière de ces récepteurs : ils sont très nombreux
dans le cortex cérébral et plus rares dans le système limbique.
Sur le plan moléculaire, le récepteur des benzodiazépines est associé à la sous-unité alpha du complexe
formé par le récepteur GABA- A /canal chlore. (Voir représentation schématique ci-dessous). Rappel : Ce
complexe est aussi le site de fixation des barbituriques.
Ce complexe est formé de plusieurs sous-unités qui fixent soit le GABA et les barbituriques, soit les
benzodiazépines. Le GABA en se fixant à son récepteur, induit une modification conformationelle du
domaine moléculaire formant le canal chlore. Par ce mécanisme, il permet l’entrée du chlore dans la cellule.
Selon leur structure, les benzodiazépines auront soit un effet agoniste, agoniste inverse ou antagoniste sur le
complexe.
Benzodiazépine agoniste (et/ ou agoniste partiel)

Majore l’entrée du chlore déclenchée par le GABA, toutes les benzodiazépines anxiolytiques
appartiennent à cette catégorie.
Benzodiazépine agoniste inverse

Diminue l’entrée du chlore déclenchée par le GABA, ex: stimulants de la vigilance
Benzodiazépine antagoniste
Pas d’effet électrophysiologique, déplace les benzodiazépines de leur site de fixation de la sous-unité
alpha,
ex: Flumazépil (Anexate®), benzodiazépine antagoniste des anxiolytiques
2.3. Effets cliniques - indications
Les effets cliniques sont parallèles aux effets pharmacologiques. S’y ajoute un effet amnésiant antérograde.
- anxiolyse
- sédation
- effet myorelaxant
- anticonvulsivant
- amnésiant
Les effets anxiolytique, sédatif et amnésiant sont mesurés par des échelles d’évaluation. et des tests
d’attention, de mémorisation ou de vigilance. L’effet myorelaxant est testé par l’enregistrement du tonus
musculaire. Il n’y a pas ou peu d’effets périphériques.
Indications (prescription légalement limitée à 12 semaines au maximum)
Elles sont en rapport direct avec les effets pharmacologiques et cliniques :

- Formes orales : anxiété excessive, insomnies d’endormissement, états névrotiques, manifestations
psychosomatiques, anxiété des psychotiques, tremblements essentiels, désintoxication alcoolique (en
cure courte), symptômes extrapyramidaux précoces de type akathisie et akinésie dus aux neuroleptiques.
- Formes injectables : crise d’angoisse aiguë, états d’agitation et d’agressivité, delirium tremens,
prémédication, tétanos (clorazépate)
Certaines propriétés sont communes aux benzodiazépines comme la résorption et la distribution, par
contre chaque molécule a un métabolisme spécifique dont pour certaines la formation de métabolites actifs et
une durée d’élimination propre.
- Résorption : elle est rapide et importante (70-90%) avec toutefois une variabilité interindividuelle, en
moyenne, le Tmax est obtenu en 1 heure (sauf pour oxazépam, lorazépam qui sont résorbés plus
lentement). On peut retenir que l’effet sédatif est souvent majoré en cas de résorption très rapide.
- Distribution : la fixation aux protéines plasmatiques est généralement élevée, le volume de distribution
moyen est de 1 L/kg de poids corporel suggérant une accumulation tissulaire.
- Métabolisme : variable et complexe, dépendant des molécules. Il conduit pour certaines benzodiazépines
à la formation de métabolites actifs. Selon le nombre d’étapes du métabolisme (glucuroconjugaison
directe ou non) qui détermine leur durée d’action, on distingue deux types de composés : les
benzodiazépines à action brève et celles à action prolongée. De plus il faut retenir la présence de
métabolite actif à longue durée d’action ( la demi-vie du nordiazépam : métabolite actif du diazépam, du
prazépam et du clorazepate est de 60 heures). Le tableau ci-dessous illustre la grande variabilité des
demi-vies d’élimination des benzodiazépines.
Demi-vie (moyenne)
Clotiazépam 5 heures
Oxazépam 10 heures
Alprazolam 12 heures
Lorazépam 12 heures
Bromazépam 20 heures
Diazépam 32 heures
Clorazépate 40 heures
Clobazam 20-50 heures
Prazépam 65 heures
Nordazépam 65 heures
Loflazépate 77 heures
- Elimination : les métabolites sont éliminés par les urines

- Toutes les benzodiazépines passent dans le placenta et dans le lait
Il est nécessaire de souligner qu’en raison de son métabolisme hépatique, on observe une variation
importante des demi-vies d’élimination en fonction de l’âge comme l’illustre le tableau suivant :
Demi-vie plasmatique (heures) du diazépam en fonction de l’âge

(données issues d’une étude comparative)
Prématuré 75 ± 37
Nouveau-né à terme 31 ± 2
Enfant 20 ± 3
Adulte 18 ± 60
Vieillard 100
Ils sont généralement peu fréquents (< 4-5 %). Ils sont en rapport avec la dose et /ou la sensibilité
individuelle
- Troubles de la vigilance : somnolence,
- Altération des performances psychomotrices : difficultés de concentration, hypotonie
- troubles de la mémoire (amnésie antérograde)
- perte de l’équilibre, sensations ébrieuses
- en cas de traitement prolongé : développement d’une tolérance et risque de dépendance physique et
psychique pouvant entraîner à l’arrêt un syndrome de sevrage (anxiété, insomnie, irritabilité, céphalées,
myalgies, épisodes confusionnels, hallucinations convulsions). Ces effets apparaissent chez 15-30 % des
patients traités depuis plusieurs semaines.
En cas de surdosage : les benzodiazépines sont nettement moins dangereuses que les antidépresseurs. Ils
induisent un sommeil prolongé mais sans dépression respiratoire, ni cardio-vasculaire sévère (sauf en cas
d’administration IV ). Par ailleurs il est possible d’utiliser le flumazénil comme antagoniste.
2.6 Interactions médicamenteuses

Elles sont peu nombreuses et relèvent des associations déconseillées et des précautions d’emploi.
Association déconseillée + alcool = majoration des troubles de la vigilance
2.7. Maniement – contre-indications

Maniement
- débuter le traitement par les doses les plus faibles possibles et ne les augmenter que progressivement
- prévenir le patient des risques potentiels d’interaction avec l’alcool et les autres substances sédatives
- prescrire pour une durée de temps la plus courte possible (RMO de 12 semaines)
- avant de renouveler la prescription, prendre en considération les autres moyens thérapeutiques existant et
prévenir le patient du risque de dépendance lié à la prolongation du traitement.
- Arrêt progressif du traitement en prévenant le patient du risque de réapparition transitoire de ses
symptômes initiaux.
- Eviter ou limiter autant que possible la prescription chez les patients alcooliques ou toxicomanes,
Pour plus de détails, voir en annexe la fiche de transparence 1999 : les anxiolytiques
Contre-indications
- Insuffisance respiratoire, apnées du sommeil

- Myasthénie
- Insuffisance hépatique sévère

3. Les Carbamates
Historiquement, ce sont les premiers anxiolytiques synthétisés (en 1950) mais ils ont été supplantés par les
benzodiazépines qui présentent moins d’effets indésirables et n’ont pas de toxicité majeure.
Equanil® forme orale et injectable, Novalm ®,

Méprobamate
Méprobamate ®
Fébarbamate
+ difébarbamate Atrium®
+ phénobarbital
3.1. Effets pharmacologiques
Surtout myorelaxant et sédatif avec peu de diminution de l’activité locomotrice. Le mécanisme d’action des
carbamates reste mal connu : il passerait également par le complexe récepteur GABA/canal chlore.
3.2. Effets cliniques – Indications
- Anxiolytique
- sédatif et myorelaxant
- effet hypnotique à fortes doses
- effet inducteur enzymatique modéré
- dépression des systèmes respiratoires et cardio-vasculaires aux doses élevées.
Comparés aux benzodiazépines, on peut considérer que les carbamates ont plutôt une efficacité
pharmacologique et clinique inférieure et une toxicité supérieure.
Indications
Méprobamate par voie orale : anxiété excessive, insomnies d’endormissement, contractures musculaires
douloureuses.
Méprobamate par voie IV : états d’agitation, delirium tremens, crises d’angoisse aiguës, prémédication
avant certains examens.
Atrium® : en raison de sa toxicité importante en cas de surdosage (en raison de l’association avec le
phénobarbital) les indications de ce médicament ont été limitées au seul sevrage alcoolique avec une durée
de traitement ne devant pas dépasser 4 semaines y compris la période de diminution de la posologie.
La résorption est rapide avec un Tmax moyen de 1-2 heures, la demi-vie varie de 6 à 16 heures.
Métabolisme hépatique important avec élimination des dérivés inactifs (80 %) par voie urinaire. Passage
transplacentaire et passage important dans le lait (avec taux > taux plasmatiques).
Ils sont beaucoup plus nombreux et fréquents que pour les benzodiazépines.
- Somnolence diurne (surtout en début de traitement)
- Tolérance lors d’un traitement prolongé avec dépendance et syndrome de sevrage en cas d’arrêt brutal du
traitement
- Plus rarement : éruptions cutanées allergiques, nausées, vomissements, céphalées, vertiges, ataxie,
troubles de l’accommodation
- Atteintes hépatiques (surtout si le traitement est prolongé)

Pour l’Atrium : ajouter tous les effets indésirables des barbituriques
En cas de surdosage : somnolence, état ébrieux, hypotonie musculaire puis coma, dépression respiratoire, et
risque de défaillance cardio circulatoire.
Association déconseillée : + alcool = majoration des troubles de la vigilance
3.6. Maniement – Contre-indications
Savoir que de nombreuses spécialités comportent des carbamates dans des indications sans rapport avec
l’anxiété : exemple : excitabilité cardiaque (Palpipax ®), syndrome prémenstruel (Précyclan Léo ®).
Pour plus de détails sur le maniement des carbamates dans l’indication de l’anxiété, voir en annexe la fiche
de transparence 1999 : les anxiolytiques
Contre-indications
insuffisance respiratoire, porphyries, grossesse au premier trimestre et allaitement.
4.Autres anxiolytiques : Hydroxyzine, Buspirone

Hydroxyzine
Hydroxyzine Atarax ® (forme orale et injectable)
L’Hydroxyzine est un anxiolytique peu utilisé sauf en cas de manifestations mineures de l’anxiété. C’est un
antihistaminique de type H1 qui a également des effets cholinergiques. L’Hydroxyzine est sédative et
anxiolytique mais son efficacité est peu documentée. Elle n’induit pas de dépendance mais on observe un
syndrome de sevrage à l’arrêt du traitement. Elle est indiquée dans le traitement des anxiétés excessives mais
aussi comme les antihistaminiques H1 dans les réactions allergiques avec prurit, éruptions cutanées et
urticaires cholinergiques.
Sa pharmacocinétique est caractérisée par une résorption digestive rapide avec un Tmax en 15 –30 min., un
métabolisme complet, une demi-vie de 6 - 8 heures.
Ses effets indésirables sont : somnolence diurne, effets atropiniques surtout à fortes doses, troubles oculaires
avec augmentation de la pression intra-oculaire et risque de poussées aiguë de glaucome.
Contre-indications : glaucome, grossesse au cours du premier trimestre et allaitement
Buspirone
Buspirone Buspar ®
Il s’agit d’un composé sans relation chimique avec les benzodiazépines.
4.1. Effets pharmacologiques - Mécanisme d’action
C’est un anxiolytique agoniste 5HT1 mimant les effets inhibiteurs de la sérotonine avec diminution des
récepteurs 5HT2 dans le cortex cérébral. Il a aussi des effets sur les récepteurs de la dopamine, mais les
effets anxiolytiques sont liés au récepteur 5HT1. Chez l’animal, il n’a pas d’effet sédatif, ni myorelaxant, ni
anticonvulsivant.
4.2. Effets cliniques – Indications
En clinique, l’effet anxiolytique est comparable à celui des benzodiazépines mais avec un délai d’action de 1
à 3 semaines. Il n’y a pas d’effet sédatif, ni myorelaxant, ni anticonvulsivant. Il n’entraîne aucune
dépendance, ni réaction de sevrage à l’arrêt du traitement.
Indications : anxiété excessive (traitement d’une durée maximale de 12 semaines)

Très bien résorbé mais subit ensuite un premier passage hépatique qui réduit sa biodisponibilité à 4%.
Fixation aux protéines plasmatiques. Métabolisme hépatique avec élimination rénale des métabolites. Demi-
vie plasmatique : 4 – 8 heures.
Ils sont plutôt rares et généralement transitoires : nausées, vomissements, gastralgie , céphalées, vertiges,
sensations ébrieuses
Association déconseillée + alcool = majoration des troubles de la vigilance
Pour plus de détails, voir en annexe la fiche de transparence 1999 : les anxiolytiques
4.7. Contre-indications
- insuffisance hépatique sévère, grossesse et allaitement (à éviter en l’absence de données).

Chapitre 4: LES HYPNOTIQUES
Objectifs:
- Savoir distinguer les différents types d’hypnotiques
- Connaître les effets des hypnotiques sur le sommeil
- Savoir distinguer les benzodiazépines hypnotiques et les benzodiazépines anxiolytiques
- Savoir expliquer les règles du maniement des hypnotiques
Plan
Introduction
1. Définition
3. Les apparentés aux benzodiazépines
4. Les antihistaminiques H1
5. Maniement général des hypnotiques

« Les Hypnotiques » - M. Grima - Mise à jour : janvier 2008
Introduction
Ce chapitre illustre les difficultés de la classification des médicaments du système nerveux central car
il y a de nombreux recouvrements entre différentes classes (chimiques ou pharmacologiques) de
médicaments qui sont utilisés dans des indications différentes.
0. Définition
Médicaments qui permettent aux insomniaques de dormir
Les troubles du sommeil sont un motif fréquent de plainte : difficulté d’endormissement (délai de plus
de 30 min.), sommeil entrecoupé de réveils, sommeil non réparateur… La prescription de
médicaments hypnotiques doit être évaluée et ne doit pas être la réponse médicale systématique à une
plainte d’insomnie.
Quelques rappels sur le sommeil et l’insomnie sont utiles à une bonne compréhension de la
pharmacologie des hypnotiques :
Rappel : Caractéristiques des différentes phases du sommeil

Les phases Durée EEG Particularités cliniques
Stade I
Endormissement 10 min.
ondes lentes
Sommeil léger 30 min. Stade II
- Pauses respiratoires
Stade III
- Relaxation musculaire importante
Sommeil profond 10 à 30 min.
puis IV
- Chute de la PA, ralentissement du rythme cardiaque
- Atonie musculaire
Sommeil paradoxal 15 à 20 min. Rythmes rapides - Mouvements oculaires horizontaux et rapides
- Irrégularité du pouls et de la PA
- Rêves
L’insomnie n’est pas une maladie mais un symptôme aux contours très variables dans ses formes et
dans le temps ; elle peut être : occasionnelle, transitoire ou chronique. De nombreux facteurs peuvent
occasionner une insomnie :
- facteurs psychophysiologiques : anxiété, comportement négatif vis-à-vis du sommeil ;

- facteurs psychiatriques : dépression, schizophrénie ;
- facteurs organiques : la douleur est le plus fréquent ;
- médicaments et alcool : hypnotiques, alcool ;
- environnement : facteurs climatiques, bruit, lumière, altitude ;
- perturbation du rythme circadien : horaires irréguliers du sommeil.
Il faut souligner la difficulté de définir la qualité du sommeil par le patient lui-même car l’avis est très
subjectif comme illustré ci-dessous. Les données d’une étude clinique sur la qualité du sommeil
montrent les différences entre « bons » et « mauvais » dormeurs.
Comparaison du temps et de la structure du sommeil chez des «mauvais» et

des «bons» dormeurs
Mauvais dormeurs Bons dormeurs

Δ
(n =46) (n = 56)
Période totale de sommeil (min) 386 420 34
Sommeil réel (min) 362 408 46
Latence d’apparition du sommeil (min) 36 16 20
Veille intercurrente (%) 6,4 2,88 3,5
Nbre d’éveils par 100 min de sommeil 5,1 2,8 2,3
Sommeil lent profond -stade II et IV (min) 92 118 26

données enregistrées sur 3 à 4 nuits consécutives, sujets de même âge
1-4 benzodiazépine
Flunitrazépam Noriel®, Rohypnol®
Nitrazépam Mogadon®
Lormétazépam Noctamide®
Témazépam Normison®
Triazolo-benzodiazépine
Estazolam Nuctalon®
Triazolam Halcion®
Imidazolo-benzodiazépine
Loprazolam Havlane®
Chimiquement, ces médicaments appartiennent aux mêmes familles que les benzodiazépines prescrites
comme anxiolytiques .
Pharmacologie expérimentale - Mécanisme d’action
Mêmes propriétés pharmacologiques et même mécanisme d’action que les benzodiazépines

anxiolytiques. Se reporter au chapitre "les Anxiolytiques".
Pharmacologie clinique
Mêmes propriétés pharmacologiques que les benzodiazépines anxiolytiques. Se reporter au chapitre

"les Anxiolytiques".
Effets propres sur le sommeil
- diminution de la latence du sommeil,

- diminution du nombre de réveils,
- augmentation de la durée totale du sommeil (surtout si le sommeil habituel est court).
Ces effets sont susceptibles de s’estomper avec la durée du traitement et correspondent à un effet de
tolérance.
- Modification de l’organisation du sommeil lent :
stade I : augmentation ou diminution ;
stade II : augmentation aux dépends du stade III et stade IV surtout qui peut être absent.
sommeil paradoxal : augmentation de la latence d’apparition et diminution de la durée totale.
En cas d’arrêt brutal des benzodiazépines : on observe une augmentation du sommeil paradoxal ce qui
correspond à un phénomène de rebond.
Pharmacocinétique
Elle est caractérisée par plusieurs points importants qui permettent de distinguer les benzodiazépines
anxiolytiques des benzodiazépines hypnotiques :
- vitesse de résorption rapide avec pic plasmatique atteint en 30 à 120 min.
- action relativement courte pour diminuer l’effet résiduel, cette action courte est la résultante d’une
demi-vie relativement courte.

Comparaison des demi-vies :
Benzodiazépines d’action prolongée

Nitrazépam 23 heures
Flunitrazépam 19 heures
Estazolam 17 heures
Benzodiazépines d’action intermédiaire
Loprazolam 8 heures
Lormétazépam 10 heures
Témazépam 8 - 10 heures
Benzodiazépines d’action courte
Triazolam 3 heures
Ces valeurs sont à comparer avec les demi-vies des benzodiazépines anxiolytiques qui sont en
moyenne de 50 heures :
- Elimination urinaire sous forme de métabolites glycuroconjugués inactifs
- Passage transplacentaire et dans le lait maternel
Effets indésirables
Mêmes effets indésirables que les benzodiazépines anxiolytiques. Se reporter au chapitre "les
Anxiolytiques". Il faut rappeler que ces effets sont en rapport avec la posologie et/ou la sensibilité
individuelle.
Certains doivent plus particulièrement être pris en compte dans cette indication :
- amnésie rétrograde
- réactions paradoxales (plus particulièrement avec le triazolam mais aussi avec le Flunitrazépam)
- dépendance physique et psychique en cas de traitement prolongé (facteur important de
surconsommation, 40 millions de boites/an en France) pouvant entraîner à l’arrêt un syndrome de
sevrage (anxiété, insomnie, irritabilité, céphalées, myalgies)
- tolérance
Interactions médicamenteuses
De manière générale, il faut considérer que tous les hypnotiques sont des dépresseurs du système
nerveux central et peuvent, en association avec un autre dépresseur du système nerveux central
(notamment un dérivé morphinique) ou de l’alcool, entraîner une majoration de l’effet sédatif.
Triazolam
Contre-indication + itraconazole, kétoconazole = augmentation des concentrations

plasmatiques de triazolam avec majoration importante de la sédation
Association déconseillée + antiprotéases, diltiazem, vérapamil, macrolides = augmentation des

concentrations plasmatiques de triazolam avec majoration de la sédation
Maniement- Contre-indications
Voir les recommandations de la fiche de transparence 1999 de l’AFSsaPS (en annexe).
NB : cas particulier du triazolam (Halcion ®) :
- Des troubles du comportement ont été décrits : ils sont importants s’il y a augmentation des doses
ou lors d’un réveil inopiné, le risque de syndrome de sevrage est très important.
- rapport bénéfice/risque moindre qu’avec les autres benzodiazépines.
- Durée maximale de prescription: 2 semaines (RMO).
Contre indications Insuffisance respiratoire, apnées du sommeil, myasthénie, insuffisance

hépatique sévère
2. Les apparentés aux benzodiazépines

Ils en diffèrent chimiquement, mais leur pharmacologie est assez proche de celle des benzodiazépines.
Cyclopyrrolones (sans relation avec un groupe chimique connu.)

Zopiclone Imovane®
- Myorelaxant ;
- Hypnosédatif ;
- Anticonvulsivant chez l’animal.
La zopiclone facilite la transmission gabaergique. Les techniques de liaison au récepteur ont montré
que la zopiclone déplace les benzodiazépines fixées sur le complexe GABAA-canal Cl. En fait, des
études plus poussées ont permis de définir que cette molécule se fixe soit sur un site distinct de celui
des benzodiazépines, soit induit des modifications conformationelles du complexe qui sont différentes
de celles des benzodiazépines.
- Hypnotique sans effet myorelaxant, ni anticonvulsivant
- Effets dose-dépendants chez les volontaires sains.
- Peu de perturbations de la physiologie du sommeil
Diminution de la latence du sommeil,
diminution du nombre de réveils,
augmentation de la durée et de la qualité du sommeil avec une efficacité comparable à celle des
benzodiazépines.
Diminution latence stade I, pas d’effet sur stade II, stades III et IV : tendance à l’augmentation.
Pas d’effet sur le sommeil paradoxal.
- Tolérance et rebond : la tolérance ne semble pas apparaître mais il existe une possibilité de rebond
(rare)
- Dépendance ( dépend de la durée du traitement et de la dose).
Pharmacocinétique
Résorption supérieure à 95%, demi-vie plasmatique de 3,5 à 6 heures, volume de distribution de 100
l/kg, biodisponibilité de 80%, pratiquement complètement métabolisé par le foie (d’où la possibilité
d’un allongement de la demi-vie en cas d’insuffisance hépatocellulaire). Passe le placenta et dans le
lait maternel.
- Dépendance
- Goût métallique dans la bouche, amertume
- Amnésie rétrograde
Plus rarement :

- Somnolence, cauchemars, céphalées, asthénie,
- Nausées, vomissements,
- Réactions paradoxales : irritabilité, agressivité, agitation,
- Rebond.
Imidazopyridine (sans relation avec un groupe chimique connu.)

Zolpidem Stilnox ®, Ivadal ®
Comparable à celui de la zopiclone

- Myorelaxant ;
- Hypnosédatif ;
- Anticonvulsivant chez l’animal.
Le zolpidem agit également au niveau de la transmission gabaergique mais à un site différent de celui
des benzodiazépines et de la zopiclone.
- hypnotique sans effet myorelaxant, ni anticonvulsivant (aux doses utilisées chez l’homme)
- peu de perturbations de la physiologie du sommeil :
diminution de la latence du sommeil,
diminution du nombre de réveils,
augmentation de la durée et de la qualité du sommeil avec une efficacité comparable à celle des
benzodiazépines.
Diminution latence stade I, pas d’effet sur stade II, stades III et IV : tendance à l’augmentation.
Pas d’effet sur le sommeil paradoxal.
- Tolérance et rebond : la tolérance ne semble pas apparaître mais il existe une possibilité de rebond
(rare)
- Dépendance (dépend de la durée du traitement et de la dose).
Pharmacocinétique
Résorption rapide : 0,5 et 3 h .Entièrement métabolisé par le foie . Passe le placenta et dans le lait
maternel.
Bien toléré en général, mais certains effets persistent avec une faible fréquence (< 5%)
- Dépendance
- Amnésie rétrograde,
- Dépendent de la sensibilité du patient,
- Episodes confusionnels, troubles de la perception visuelle, céphalées, cauchemars,
- Rarement : rebond, insomnie.
Précaution d’emploi + rifampicine = diminution des concentrations plasmatiques et de
l’efficacité du zolpidem.
Maniement de ces apparentés

- Utiliser la plus faible dose efficace,
- Adaptation posologique nécessaire pour le sujet âgé et l’insuffisant hépatique,
- Arrêt progressif,
- Proposé dans le sevrage des benzodiazépines.

3. Les antihistaminiques H1
Il s’agit d’une grande famille de composés dont certains ont comme indication les troubles du sommeil
(Cf. Chapitre "Les Antihistaminiques H1"). Leur utilisation est discutée dans cette indication car la
connaissance des doses minimales efficaces est mauvaise.
Phénothiazines (seules)
Doxylamine Donormyl ®
Aliménazine Théralène®
Niaprazine Nopron®
Phénothiazines (en association)

Acéprométazine / méprobamate Mépronizine®
Acéprométazine / Acépromazine Noctran ®
Pharmacologie expérimentale
- Effet sédatif au niveau du système nerveux central

- Nombreux autres effets qui n’interviennent pas dans cette indication (voir chapitre Les
antihistaminiques H1)
Inhibiteur compétitif de l’histamine au niveau des récepteurs H1 mais aussi activité anticholinergique
(effet antiémétique), anesthésique locale et faible antagoniste des récepteurs alpha.
- Sédation,
- Effet sur le sommeil : diminution du nombre de réveils, augmentation de la durée totale du réveil,
surtout aux stades III et IV, sommeil paradoxal plus ou moins modifié.
- Antitussif (H1),
- Antiémétique (péristaltisme H1),
- Pas de dépendance, pas d’amnésie rétrograde,
Pharmacocinétique
Résorption supérieure à 80%, rapide mais biodisponibilité réduite (25%) par un premier passage
hépatique important, Demi-vies plasmatiques longues entraînant un effet résiduel important :
Doxylamine et Niaprazine : 24 heures
- Effets résiduels, entraînant une somnolence diurne, effet atropinique : sécheresse buccale,
constipation.
- Excitation chez le nouveau-né et l’enfant si surdosage
- Risque de photo-sensibilisation
Maniement – Contre-indications
- Difficile à manier, en particulier chez la personne âgée ;

- Posologie difficile à définir en premier lieu
- Rebond
- Attention à l’association avec les neuroleptiques

Contre-indications
- risque de glaucome par fermeture de l’angle

- insuffisance respiratoire, apnées du sommel
- porphyries (pour Mépronizine ®)
- nourrisson à risque d’apnée âgé de moins d’un an
4. Maniement général des hypnotiques

Deux contre-indications absolues :
- Allergie aux benzodiazépines

- Insuffisance respiratoire sévère
Pour les règles de maniement voir la Fiche de transparence Prescription des hypnotiques et
anxiolytiques: dans le chapitre précédant.

Chapitre 5 : LES ANTIDEPRESSEURS
Item 63 : Confusion, dépression, démences chez le sujet âgé

Item 176. Prescription et surveillance des psychotropes
Objectifs:
- Connaître les concepts biologiques qui sont à la base des traitements antidépresseurs
- Savoir distinguer les différents types d’antidépresseurs
- Connaître les mécanismes d’action des différentes classes d’antidépresseurs
- Pour chaque classe d’antidépresseur (ou le cas échéant pour un médicament donné) connaître
la propriété pharmacocinétique utile en prescription
- Connaître les effets indésirables graves
- Connaître les contre-indications (par interactions médicamenteuses ou de prescription)
Plan
Introduction
1. Modèles pharmacologiques – evaluation clinique
2. Classification – Les médicaments
3. les antidépresseurs imipraminiques
4. les IMAO
5. Les Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine
6. les antagonistes de la recapture de la NA et 5Ht
7. les autres antidépresseurs

« Les antidépresseurs » - M. Grima - Mise à jour : janvier 2008
Introduction
Les antidépresseurs (aussi appelés thymo-analeptiques) sont capables, moyennant un délai de quelques
semaines d’améliorer l’humeur dépressive et de soulager la souffrance morale. Si l’indication
première des antidépresseurs reste évidemment la dépression unipolaire endogène, il faut connaître les
extensions d’indication qui concernent maintenant d’autres entités psychiatriques comme les troubles
obsessionnels compulsifs, les troubles du comportement, des conduites alimentaires mais également
d’autres contextes nosographiques tels la prise en charge thérapeutique de certaines douleurs.
La classe pharmacologique des antidépresseurs reste très hétérogène tant au niveau des mécanismes
d’action qu’au niveau des effets indésirables ; la différentiation entre les produits d’une même famille
reste toujours difficile. Le rapport efficacité /tolérance reste l’élément principal dans le choix d’un
antidépresseur.
Les propriétés pharmacologiques des premiers antidépresseurs ont contribué à la mis en place d’une
théorie biochimique de la dépression. La dépression serait la conséquence d’un déficit fonctionnel des
neurotransmetteurs noradrénaline et sérotonine. Le site précis de ce déficit n’est pas clairement défini.
Lors d’épisodes dépressifs, la neurotransmission aminergique est diminuée, offrant ainsi aux
thérapeutes une corrélation anatomo-clinique de la dépression. Cependant d’autres grands systèmes de
neurotransmission sont impliqués de façon plus ou moins partielles dans la dépression, citons le
système cholinergique, le système GABA-ergique, le système dopaminergique, les récepteurs N-
méthyl-D-aspartate (NMDA).
La biologie de la dépression n’est pas simple et tous les mécanismes d’action des antidépresseurs ne
sont pas encore élucidés. Toutefois ces hypothèses ont permis de proposer différentes possibilités
d’augmenter les taux de neurotransmetteurs, par une intervention pharmacologique comme :
- inhibition de la dégradation des neurotransmetteurs
- inhibition de la recapture des neurotransmetteurs
Les voies aminergiques –rappels (voir figures 1 et 2)

La NA et la DA sont synthétisées en présynaptique à partir de la phénylalanine et de la tyrosine ;
l’enzyme clef de la régulation de cette synthèse est la tyrosine-hydroxylase. La 5HT est synthétisée à
partir du tryptophane. Ces amines sont ensuite acheminées vers l’extrémité axonale ou elles sont
stockées dans des vésicules. Elles sont libérées sous l’effet de l’influx nerveux (exocytose calcium-
dépendante) dans l’espace synaptique. Des mécanismes d’élimination surviennent immédiatement
après cette libération : la recapture et le catabolisme enzymatique.
La recapture des neurotransmetteurs se fait par transport actif sodium dépendant. C’est à ce niveau
qu’interviennent les antidépresseurs tricycliques (TCA) ; en empêchant cette recapture, ils facilitent la
transmission monoaminergique. Cette inhibition de la recapture se fait sur toutes les mono-amines
pour certains antidépresseurs (les TCA), sur une seule pour d’autres (inhibiteurs sélectifs de la
recapture de la 5HT).
La dégradation des mono-amines fait intervenir deux types d’enzymes : la mono-amine oxydase
(MAO) et la catéchol-O-méthyltransférase (COMT). C’est à ce niveau qu’agissent les inhibiteurs de la
MAO (IMAO), ralentissant la dégradation des neurotransmetteurs.
En post-synaptique, l’action antidépressive des tricycliques et des IMAO peut s’expliquer par la down
régulation (diminution du nombre mais non de la sensibilité) des récepteurs bêta-adrénergiques et des
récepteurs sérotoninergiques 5 HT2 et par la désensibilisation de l’adénylate cyclase à la stimulation
par NA. Les phénomènes de transduction du signal cellulaire via les protéines G couplées aux
récepteurs, pourraient représenter un lieu d’action essentiel des antidépresseurs. Notons que c’est le
site d’action supposé du lithium.
Les nouvelles théories

Les interactions entre la régulation des amines biogènes et certains neuropeptides, les interleukines
(notamment la 2 et la 6), les prostaglandines (notamment la PGE2 ) ont été mises en évidence
expérimentalement sur la base d’un traitement au long cours par antidépresseurs, entraînent une
diminution des taux cérébraux d’interleukines et de prostaglandines. L’hypothèse que les
antidépresseurs puissent normaliser la neurotransmission centrale en réduisant les taux de PGE2 et
d’interleukine est avancée.

Figures1 et 2 :Les voies aminergiques –rappels
1. La neurotransmission noradrénergique

2. La neurotransmission sérotoninergique

1. Modèles pharmacologiques – évaluation clinique
1.1 Modèles pharmacologiques
Il n’y a pas de modèle animal qui reproduise spontanément l’état ou les états dépressifs chez l’homme.
Plusieurs situations expérimentales ont permis de mettre en évidence des effets avec les
antidépresseurs et sont aujourd’hui acceptées comme modèles expérimentaux de la dépression. Les
modèles animaux sensibles aux antidépresseurs se divisent en tests de comportement et en tests
d’antagonisme d’effets de certaines substances injectées aux rongeurs.
Clairement les informations permettant d’assimiler ces modèles expérimentaux à la dépression ou à
une des formes de dépression humaine restent insuffisantes mais les outils pharmacologiques utilisés
dans la dépression ayant montré leur efficacité ces modèles sont acceptés.
1.2 Evaluation clinique

L’évaluation de l’efficacité clinique des antidépresseurs est essentielle au lit du malade, comme dans
les essais de phase III. Si " l’impression clinique " du médecin face à son malade reste irremplaçable,
il est nécessaire de quantifier au mieux la pathologie présentée à des fins d’évaluation. Quantifier un
état dépressif constitué de signes souvent subjectifs est un réel problème métrologique. Cette
quantification doit être reproductible dans le temps et dans l’espace, stable selon les opérateurs qui
pratiquent cette évaluation. A cette fin de nombreuses échelles se sont développées, fondées sur des
concepts différents mais finalement peu discriminantes entre elles.
2. Classification – Les médicaments

Classification
Bon nombre de molécules ont des profils pharmacologiques différents mais sont d’efficacité quasi
similaire pour ce qui est des dépressions sévères.
Les antidépresseurs imipraminiques (ou tricycliques, TCA) avec l’amitriptyline et l’imipramine

ont été les premiers découverts, suivi par les inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO),
irréversibles et non sélectifs comme la phenelzine et la pargyline. Les effets indésirables, en particulier
la cardiotoxicité des TCA (surtout en cas de surdosage) et les crises hypertensives des IMAO
(interactions avec la tyramine alimentaire, le fameux cheese effect) ont poussé la recherche vers de
nouvelles molécules d’efficacité thérapeutique identique mais de meilleure acceptabilité.
Antidépresseurs imipraminiques
Clomipramine Anafranil®
Imipramine Tofranil®
Amoxapine Défanyl®
Amitriptyline Elavil® ,Laroxyl®
Opipramol Insidon®
Maprotiline Ludiomil®
Desipramine Pertofran®
Dosulepine Prothiaden®
Doxepine Quitaxon®, Sinéquan®
Trimipramine Surmontil®
IMAO* non sélectif

Iproniazide Marsilid®
La découverte des 2 formes A et B de la monoamine oxydase, différant l’une de l’autre par l’affinité
de la forme A pour la NA et la 5HT et de la forme B pour la dopamine (DA), a conduit aux inhibiteurs
sélectifs et réversibles de la monoamine oxydase A. On distingue ainsi, le moclobemide et la
toloxatone. Ces caractères réversibles et sélectifs différencient ces nouveaux produits des anciens
IMAO.

IMAO* sélectif A
moclobemide Moclamine ®
toloxatone Humoryl®
La notion de sélectivité d’effet sur un neurotransmetteur est apparue avec les inhibiteurs spécifiques
de la recapture de la sérotonine ( 5-hydroxytryptamine ou 5HT). Les essais cliniques de phase III
ont démontré pour ces nouvelles molécules une efficacité équivalente aux antidépresseurs de première
génération et une meilleure sécurité, notamment en cas de surdosage.
Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine

Citalopram Séronam ®
Fluoxetine Prozac ®
Fluvoxamine Floxyfral ®
Paroxétine Deroxat ®
Sertaline Zoloft®
Pour ce qui est des derniers antidépresseurs connus, il est clair que leur effet thérapeutique résulte
d’une action simultanée sur plusieurs grands systèmes de neurotransmission. Ainsi la mirtazapine, le
milnacipran et la venlafaxine agissent à la fois sur les voies noradrénergiques et sur les voies
sérotoninergiques.
Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline

Minalcipran Ixel ®
venlafaxine Effexor ®
Autres antidépresseurs (apparentés aux tricycliques)

Mianserine Athymil ®
Mirtazapine Norset ®
Tianeptine Stablon ®
Viloxazine Vivalan ®
3. Antidépresseurs imipraminiques
3.1. Mécanismes d’action
Les effets immédiats de ces molécules seraient dus au blocage de la recapture de la noradrénaline
(NA) et de la sérotonine (5HT) sans effet sur les autres étapes du devenir des amines (synthèse,
stockage et libération). Toutefois d’autres effets ont été décrits : inhibition de la recapture de la
Dopamine, effet sur les récepteurs histaminergique et muscarinique. L’utilité de la sélectivité
NA/5HT a été longtemps discutée pour le choix des molécules en clinique mais elle reste à valider
bien qu’il y ait une relation entre l’amélioration de l’humeur et 5HT et que l’activité psychomotrice
soit liée à la noradrénaline. Par ailleurs comme le montre le tableau ci-dessous, la discussion sur la
relation entre le mécanisme d’action et les effets cliniques est compliquée par l’existence de
métabolites actifs dont les profils pharmacologiques sont souvent différents de ceux de la molécule
mère.
Molécule mère /métabolite Inhibition recapture NA Inhibition recapture 5 HT

Imipramine +++ ++
Desmethylimipramine ++++ +
Hydroxy-desmethylimipramine +++ -
Clomipramine ++ +++
Desmethylclomipramine +++ +
Amitriptyline ++ ++
Nortriptyline +++ ++
Hydroxynortriptyline ++ ++

Les effets plus lents à se mettre en place résulteraient d’une désensibilisation des récepteurs (5HT1a
en particulier).
3.2. Effets thérapeutiques- Pharmacologie clinique -Indications
Ils sont considérés (avec les IMAO) comme les plus efficaces, notamment dans les dépressions
endogènes. Si la dose est bien adaptée, ils sont efficaces chez 70% des patients. Les antidépresseurs
tricycliques sont en règle considérés comme les traitements de référence dans les essais de phase III.
Il est important de savoir que leur effet antidépresseur est long à se mettre en place (15-20 jours). Dans
les premiers jours du traitement apparaissent :
- sédation
- confusion
- diminution de la coordination motrice
Selon les molécules l’effet antidépresseur est dominé soit par l’effet sédatif, soit par un effet
psychotonique. Le choix se faisant en fonction de la symptomatologie du patient.
Indications
Ce sont les états dépressifs de toutes natures, mélancolique ou névrotique, sachant que le caractère
endogène de la dépression est classiquement décrit comme facteur prédictif d’une bonne réponse au
traitement. Aujourd'hui, les imipraminiques restent la référence dans la prise en charge des
dépressions sévères.
La pharmacocinétique des imipraminiques est complexe et très variable d’un molécule à l’autre. De
manière générale, on peut tout de même retenir les points suivants :
- bonne résorption
- très forte fixation aux protéines plasmatiques (80-95%)
- volume de distribution élevé (10-50 L/kg de poids corporel)
- métabolisme par N-deméthylation avec formation de métabolites actifs
- demi-vies prolongées (voir quelques exemples ci-dessous) permettant souvent une seule prise
quotidienne.
- Il existe un passage transplacentaire et dans le lait maternel.
IMIPRAMINIQUES T ½ Substance-mère
Clomipramine ?
Imipramine 9 – 20 h
Amoxapine 7,7 h
Amitriptyline 24
Opipramol 23 h
Maprotiline 27 – 58 h
Desipramine 22 h
Dosulepine 30 h
Trimipramine 24 h
3.4. Effets Indésirables
C’est souvent sur le profil des effets indésirables que va se faire le choix d’un antidépresseur.
Pour les imipraminiques, les effets indésirables sont fréquents, ils sont souvent bénins, ne nécessitant
que rarement l’arrêt complet du traitement.
On distingue :
- Les effets neuropsychiques : Des réactivations anxieuses ou délirantes sont possibles, ainsi qu’une
inversion trop rapide de l’humeur pouvant conduire à un état maniaque. Classiquement, on décrit
la levée de l’inhibition comportementale (plus rapide que l’amélioration de l’humeur dépressive)
majorant le risque suicidaire et pouvant nécessiter une co-thérapie, aujourd’hui non standardisée

(benzodiazépine ou neuroleptique). Chez le sujet âgé, des syndromes confusionnels sont décrits,
souvent mis sur le compte des propriétés anticholinergiques et s’amendant généralement avec la
réduction de la posologie. On peut rencontrer des troubles du sommeil, des tremblements. Le seuil
épileptogène est abaissé.
- Les effets atropiniques : C’est le pendant des propriétés anticholinergiques des antidépresseurs
tricycliques. La sécheresse buccale est fréquente (le sulfarlem est parfois nécessaire) ainsi que la
constipation par diminution de la motilité intestinale. Au niveau oculaire, mydriase et troubles de
l’accommodation sont décrits. La dysurie avec risque de rétention urinaire sur obstacle peut être
observée.
- Les effets cardio-vasculaires : L’hypotension ou la prescription de produits vaso-actifs comme

l’heptaminol peut être utile. Les arythmies et les troubles de conduction avec risque de mort subite
sont liés aux surdosages et représentent le risque majeur des antidépresseurs imipraminiques,
notamment sur terrains prédisposés.
- Les effets endocriniens : Les troubles de la sexualité seront imputés avec prudence aux
antidépresseurs car ils font partie de la symptomatologie dépressive. Cependant les baisses de la
libido ou des défauts d’érection en cours de traitement sont bien décrits. Des dysménorrhées, une
hyperprolactinémie, une prise de poids et des mastodynies sont décrites.
- Les troubles hématologiques sont exceptionnels. Des rashs cutanés allergiques, des réactions
anaphylactiques aux sulfites contenus dans certaines formes injectables, des hépatites
choléstatiques sont possibles.
Elles sont nombreuses et relèvent généralement des associations déconseillées et des précautions
d’emploi mais certaines sont des Contre- indications (celles ci - doivent être connues en raison du
risque de syndrome sérotoninergique):
Contre- indications + IMAO non sélectifs = syndrome sérotoninergique qui se manifeste par
l’apparition (éventuellement brutale) d’un ensemble de symptômes
pouvant entraîner le décès : agitation, confusion, hypomanie, hypo ou
hypertension, tachycardie, myoclonies, tremblements, rigidité,
hyperactivité)
+ sultopride = risque majoré de troubles du rythme
3.6. Maniement– Contre-indications
Posologie suffisante et nécessité d’attendre 15 à 21 jours avant de juger de l’efficacité thérapeutique

- Indications complémentaires:
Algies rebelles : amitriptyline, imipramine
Enurésie : amitryptyline, imipramine, clomipramine
Prévention des accès de panique : clomipramine
Pédiatrie : dysthiurie et troubles du comportement : maprotiline, imipramine
Précaution d’emploi: grossesse . Pas de risque chez l’animal ; pas de mise en évidence chez la femme
mais phénomène d’imprégnation atropénique avec hyperexcitabilité chez le nouveau-né.
Contre-indications :
Les plus absolues sont représentées par les troubles sévères de la conduction cardiaque, le glaucome
par fermeture de l’angle, les hypertrophies et adénomes prostatiques, l’hypersensibilité à l’un des
produits.
L’association aux IMAO non sélectifs est contre-indiquée, la règle étant de respecter un intervalle de
15 jours après l’arrêt des IMAO (inversement, un intervalle de 5 jours est suffisant pour passer des
antidépresseurs tricycliques aux IMAO).

L’intoxication aux tricycliques : C’est une urgence qui engage le pronostic vital. Il existe un
intervalle libre de 4 heures ou moins entre l’absorption d’une dose toxique et l’apparition des premiers
signes. La survenue de troubles cardiaques fait toute la gravité de cette intoxication et nécessite une
surveillance attentive en milieu spécialisé. Un lavage gastrique évacuateur est à pratiquer ainsi que les
mesures de réanimation de base.
La conduite du traitement : Que ce soit à l’hôpital par voie intraveineuse ou en ambulatoire,

l'augmentation progressive des posologies est une règle a respecter. Il faut atteindre de façon
progressive la posologie recommandée par le dictionnaire Vidal®. En raison du délai d'action des
antidépresseurs, il est prudent d'attendre trois semaines de traitement avant de décréter l'échec
thérapeutique et de changer de molécule.
4. Les IMAO (inhibiteurs de la monamine oxydase)

La mono amine oxydase (MAO) est un enzyme intratracellulaire, fixé sur la membrane des
mitochondries; dans le système nerveux mais aussi dans le foie et l’épithélium intestinal. On distingue
deux formes de MAO : la AO-A et la MAO-B : la MAO A a comme substrat préférentiel la NA et la
5 HT. La MAO-B a comme substrat préférentiel la Phénylethylamine. Les MAO convertissent les
catécholamines en aldéhyde correspondant, activité métabolisante qui a un rôle important dans le
SNC.
La plupart des IMAO sont non ou peu spécifiques et inhibent les 2 MAO mais on sait que l’effet
antidépresseur est lié à une inhibition de la MAO-A. Pour les pharmacologues, l’enjeu a été de mettre
au point de nouvelles molécules différant des anciens IMAO au moins sur deux points fondamentaux :
la sélectivité (soit pour la MAO-A, soit pour la MAO-B) et la réversibilité de la liaison qui conduit à
l’inhibition enzymatique.
NB : Les IMAO-B sont spécifiques de l’inhibition de la monoamine oxydase de type B. Pour
l’instant, une seule molécule est disponible : la sélégiline ou Déprenyl®. La sélégiline est
principalement indiquée dans la maladie de Parkinson où elle permet de retarder l’introduction de la
L-DOPA. Aucun de ces IMAO-B n’a obtenu l’autorisation de mise sur le marché dans l’indication de
l’épisode dépressif majeur.
On distingue ainsi 2 types d’IMAO utilisés comme antidépresseurs: les IMAO non sélectifs et les
IMAO-A
4.1. Les IMAO non sélectifs

Ce sont les plus anciens, irréversibles représentés par la nialamide et l’iproniazide. Ces inhibiteurs de
la MAO possèdent un groupement réactif sur la structure phénylethylamine : hydrazine,
proparglylamines, cyclopropylamines.
4.1.1 Mécanisme d’action
Ces groupements se fixent de manière covalente sur l’enzyme, il en résulte une inhibition non
compétitive, irréversible et de longue durée (environ plusieurs semaines). Les IMAO ne sont pas
particulièrement spécifiques de cette enzyme et inhibent plusieurs enzymes du métabolisme d’où la
possibilité d’interactions médicamenteuses.
Les inhibiteurs de la MAO produisent une augmentation rapide et prolongée de la 5 HT (+++), de la
NA (++) et de DA ( +) dans le cerveau. Cette augmentation existe aussi dans d’autres tissus comme le
cœur, le foie et l’intestin ainsi que dans le plasma.
En fait cette augmentation est largement liée à l’accumulation dans les neurones, il n’y a pas de
réglage de neurotransmetteurs en réponse à l’augmentation de l’activité nerveuse, pas non plus
d’effets au niveau des vésicules de stockage. L’augmentation de ce pôle cytoplasmique induit
indirectement une augmentation du relargage d’amines sympathomimétiques comme la tyramine (ex :
chez les animaux traités par IMAO, la tyramine provoque une augmentation importante de la pression
artérielle – voir effet « cheese reaction ».§ maniement).
4.1.2 Effets thérapeutiques - indications
- euphorie

- excitation
- majoration de l’activité motrice
Leur efficacité est comparable à celle des antidépresseurs tricycliques de référence mais ils ne sont
jamais proposés en première intention du fait de leur maniement malaisé. Ces produits restent réservés
aux états dépressifs résistant à un traitement bien conduit par antidépresseurs imipraminiques; en fait
ils ne sont presque plus prescrits.
4.1.3 Pharmacocinétique
Mal connue.
4.1.4 Effets indésirables

- Effets atropiniques : sécheresse buccale, troubles de l’accommodation, tachycardies, sueurs,
bouffées de chaleur, constipation, rétention d’urines
- Hypotension orthostatique
- Insomnie
- Accès brutal d’hypertension
- Céphalées sévères
- Hépatites cytolytiques (rares)
- Tentative de suicide, inversion de l’humeur, délire
Les effets indésirables sont liés essentiellement au blocage de la dégradation des catécholamines,
notamment périphériques : Les hypotensions orthostatiques sont fréquentes, les accès hypertensifs
soudains sont décrits, notamment en cas de prise alimentaire de tyramine. Des troubles neurologiques
comme des polynévrites, des convulsions, sont possibles. Des hépatites fulminantes sont à l’origine du
retrait du marché de la plupart des IMAO de type hydrazide. En cas d’anesthésie générale, un délai
de quinze jours doit être respecté. Les aliments riche en tyramine sont interdits pendant le traitement,
ainsi que l’association à d’autres médicaments.
4.1.5 Interactions médicamenteuses
Les Contre- indications sont nombreuses et compliquent le maniement de cette classe (celles ci -
doivent être connues, risque de syndrome sérotoninergique):
+ antidépresseurs imipraminiques , IRRS, et inhibiteurs de la recapture

NA et 5HT, pethidine, tramadol, dextrométhorphane = syndrome
sérotoninergique
Contre-indications + l-DOPA = potentialisation des effets pharmacologiques
+ réserpine = agitation psychomotrice
+ sympathomimétiques alpha, sympathomimétiques indirects = crises
hypertensives
4.1.6 Maniement– Contre-indications
- Ne pas associer aux aliments riches en tyramine et tryptophane. (fromage « cheese effect »,
choux,), ni caféine (risque crise hypertensive)
- Effets inhibiteurs prolongés même après arrêt du traitement.
- Interactions médicamenteuses
- Mise en garde du malade contre automédication en raison des interactions
- Contrôles réguliers pression artérielle, fonction rénale, fonction hépatique.
Contre-indications
insuffisance hépatique, phéochromocytome, grossesse, insuffisance cardiaque décompensée
4.2. Les IMAO-A

Ils sont spécifiques de l’inhibition de la monoamine oxydase de type A. Le risque d’interaction
alimentaire et médicamenteuse est considérablement réduit, optimisant le maniement et la tolérance de
ces nouveaux IMAO. La pharmacovigilance de ces produits confirme leur bonne acceptabilité aux
doses thérapeutiques.
4.2.1 Effets thérapeutiques - Pharmacologie clinique - Indications

Effet antidépresseur psychotonique sans effets sédatif, ni anxiolytique, d’efficacité comparable à celles
des imipraminiques.
4.2.2 Pharmacocinétique
Tmax T1/2 métabolisme élimination

Toloxatone (Humoryl ®) 0,5 -1 h 1 -1 h30 80 % Rénale
Moclobémide (Moclamide ®) 1h 1-2 heures > 80% Rénale
4.2.3 Effets Indésirables
- Troubles digestifs
- Vertiges, céphalées
- Hépatites sévères (exceptionnelles)
- Levée de l’inhibition psychomotrice
4.2.4 Interactions médicamenteuses
+ IMAO non sélectifs

+ dextrométorphane, péthidine, tramadol = syndrome
Contre indications :
sérotoninergique
+ sumatriptan = hypertension
4.2.5 Maniement– Contre-indications
Le risque d’interaction alimentaire et médicamenteuse est considérablement réduit, optimisant le

maniement et la tolérance de ces nouveaux IMAO.
En cas d’insuffisance hépatique sévère réduire la posologie du moclobémide de 30 à 50 %.
5. Les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine

En développant ces nouveaux antidépresseurs, on a surtout cherché à diminuer les effets indésirables
mais ces antidépresseurs n’apportent rien sur le plan des mécanismes de la dépression ou des
spécificités de telles ou telles formes de dépressions et ils ne sont pas plus efficaces en terme
pharmacologique.
5.1. Effets pharmacologiques – mécanisme d’action
Effet principal : Inhibition de la recapture de 5 HT.

La puissance respective des différents IRSS sur cette recapture est variable, la fluoxétine étant le
moins puissant. Ils sont sélectifs de la recapture de la sérotonine ceci ne signifie pas qu’ils n’ont aucun
effet sur la recapture d’autres neurotransmetteurs mais que l’effet sur la sérotonine apparaît pour des
concentrations plus faibles que l’effet sur les autres neurotransmetteurs. Ainsi la fluoxétine est, selon
les études, 10 à 192 fois plus puissante sur la sérotonine par rapport à la noradrénaline. Enfin les IRSS
ont également des effets sur les récepteurs monoaminergiques, 5HT1A, 2A, 2C, alpha, D1 et l’indice
de sélectivité n’est pas toujours très élevé par rapport aux autres antidépresseurs, ainsi comme
exemple, le rapport de sélectivité de la fluoxétine vis à vis de la désipramine à propos des récepteurs
histaminergiques H1 n’est que de 10.
5.2. Effets thérapeutiques- Pharmacologie clinique – Indications

- Profil clinique intermédiaire entre effet sédatif et psychotonique.
- peu d’effet immédiat
- Délais d’action plus court
- Efficace chez patients non répondeurs aux IMAO et imipramique
- Moindre toxicité en cas de surdosage
- Fluoxétine et paroxétine sont de puissants inhibiteurs du cytochrome P450 CYP2D6
Ces antidépresseurs sérotoninergiques se sont beaucoup développés, en raison d’une efficacité

semblable à celle des tricycliques mais avec des effets anticholinergiques faibles (voire nuls) et une
absence de toxicité cardiaque. Leurs indications se sont étendues à des entités autres que la dépression.
Le véritable problème est de les différencier entre eux et de tenter de dégager des profils plus ou moins
spécifiques.
Indications
Ce sont les états dépressifs de toutes natures. Les IRSS sont les antidépresseurs les plus prescrits, du
moins en ville. Leur utilisation en première intention est aisément justifiable chez les sujets âgés,
polymédicamentés, souffrant de pathologies cardio-vasculaires et chez les sujets présentant des idées
suicidaires. Sur ce dernier point, il semble raisonnable, en première intention, de préférer un
médicament moins toxique en cas de surdosage.
Citalopram Sa biodisponibilité voisine de 100 %. Sa demie vie est de 33 heures. Le principal

métabolite du citalopram est le norcitalopram.
Fluoxetine la biodisponibilité varie de 70% à 85%, non modifiée par les aliments. Sa demi-
vie varie de 1 à 4 jours et celle de son métabolite, la norfluoxétine, est d’environ
7 jours.
Fluvoxamine Sa demi- vie est relativement brève par rapport aux autres IRSS : de 15 à 22
heures. Sa fixation aux protéines plasmatiques est de 77 %., la biodisponibilité
est bonne, non modifiée par les aliments. Il n’y a pas de métabolites
Paroxétine Sa demie vie d’élimination est de 24 heures en moyenne, la fixation aux protéines
plasmatiques est forte (95 %).
Sertaline Sa demie vie d’élimination est de 26 heures. La biodisponibilité est de 88 %. La
fixation aux protéines plasmatiques est forte (99 %). Le métabolisme de la
sertraline fait intervenir les iso-enzymes du cytochrome P450.
5.4. Effets Indésirables
Effets indésirables très divers et propres à chaque molécule : en résumé on peut retenir :
- Pas de troubles atropiniques:

- Autres effets indésirables : Ils concernent le plus souvent l’appareil digestif, avec des nausées, des
vomissements et à un moindre degré, des constipations et de l’anorexie. Des insomnies sont
décrites ainsi que des céphalées, des accès hypersudatifs et des baisses de la libido. Des
syndromes de sevrage ont été décrits, d’ou la règle de la décroissance posologique lorsqu’on
envisage d’arrêter le traitement.
- Le syndrome sérotoninergique, souvent méconnu, justifie l’arrêt immédiat du traitement. Il est lié
à certains surdosages ou à des interactions et peut entraîner une hospitalisation, voire la mise en
jeu du pronostic vital. Il associe un ensemble de symptômes d’ordre digestifs (diarrhée), végétatifs
(sueurs, dysrégulation thermique, hypo ou hypertension), moteurs (myoclonies, tremblements),
neuropsychiques (confusion, agitation voire coma).
5.5. Interactions médicamenteuse
Elles sont à connaître, les IRSS étant capables d’interagir avec des médications concomitantes, selon
les mécanismes suivants :

+ Association à d’autres produits sérotoninergiques : le risque de
syndrome sérotoninergique déconseille fortement l’association aux
Contre-indications
IMAO même sélectifs, à la clomipramine et à la buspirone
résultant de l’inhibition enzymatique hépatique : risque d’interaction

Association
avec les antidépresseurs tricycliques, les anticonvulsivants
déconseillée ou
(Carbamazépine et acide valproique), les antipsychotiques et les
précaution d’emploi
benzodiazépines
5.6. Maniement– Contre-indications
Lors d’un changement de classe respecter un intervalle sans traitement suffisant pour limiter les
interactions médicamenteuses :
- passage d’un IMAO non sélectifs (ou de type B) vers les IRSS : 15 jours
- passage d’un IRSS vers un IMAO non sélectifs (ou de type B) : 7 jours ( 5 semaines pour la
fluoxétine)
Contre-indications
- Associations médicamenteuses
- Grossesse et allaitement : innocuité non établie
6. Les antagonistes de la recapture de la NA et 5HT

Le milnacipran :
C’est un inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la NA. Indiqué dans les états dépressifs
majeurs de l’adulte
La demie vie d’élimination est courte :8 heures. L’élimination est urinaire avec sécrétion tubulaire du
produit inchangé.
Les effets indésirables apparus au cours des études n’ont que rarement entraîné l’arrêt du traitement.
On a décrit des vertiges, des accès de chaleur et d’hypersudation., des signes digestifs à type de
vomissements et de nausées. Moins fréquemment ont été rapporté des sécheresses buccales,
constipations.
De façon exceptionnelle, un syndrome sérotoninergique peut survenir, risque majoré par l’association
aux IMAO
contre-indications association aux IMAO
Les surdosages observés n’ont jamais entraîné de décès. Aucune cardiotoxicité n’a été observée.
Il est recommandé de réduire la posologie en cas d’insuffisance rénale.
La venlafaxine :
Cette molécule inhibe la recapture à la fois de la sérotonine et de la NA, mais ses effets
sérotoninergiques sont moins importants que ceux des IRSS.
Demi-vie d’élimination de 11 heures. Le métabolisme de la venlafaxine donne naissance à un
métabolite actif (le O-demethyl-venlafaxine.
Les effets indésirables principaux sont : nausées, somnolence, insomnie.
contre-indications association aux IMAO non sélectifs ou IMAO-B

respecter un intervalle de 15 jours lors du passage d’un traitement par les
IMAO et la venlafaxine et 7 jours en cas de passage inverse
7. Les autres antidépresseurs

Ces antidépresseurs sont d’apparition plus récente et possèdent des particularités propres à chaque
spécialité. Ils ne présentent pas la toxicité des imipraminiques (ils sont souvent dépourvus d’effets
anticholinergiques ou cardiaques). On distingue ainsi la miansérine, la mirtazapine, la viloxazine
(byciclique) et la tianeptine.

7.1. Mécanisme d’action,
Mianserine antagoniste récepteurs 5 HT2, 5HT1, alpha

Mirtazapine Antagoniste alpha 2 présynaptique, augmente la neurotransmission
noradrénergique et sérotoninergique via les récepteurs 5HT1, antagoniste
des récepteurs 5HT2 et 5HT3
Tianeptine voie sérotoninergique
Viloxazine Voie noradrénergique
7.2. Effets thérapeutiques
Antidépresseurs généralement d’activité comparable à celles des imipraminiques. Plus

spécifiquement, les différents médicaments se distinguent par :
Mianserine Sédatif et anxiolytique, pas d’effet cholinergique, ni de toxicité cardiaque

Mirtazapine Effet sédatif
Pas d’effet cholinergique. L'efficacité clinique de la mirtazapine a été documentée
par de nombreux essais cliniques de phase III, notamment versus antidépresseurs
tricycliques. Le critère principal de mesure de l'état dépressif dans ces études était
l'échelle de dépression de Hamilton à 17 items. La mirtazapine a montré son
efficacité, que ce soit dans les dépressions modérées ou sévères. Son efficacité a été
jugée équivalente à celle de la clomipramine dans les dépressions majeures chez les
déprimés sévères hospitalisés.
Tianeptine Effet antidépresseur intermédiaire
Viloxazine Pas d’effet sédatif
7.3. Pharmacocinétique :
Très variable et spécifique à chaque molécule
Résorption digestive T1/2 métabolisme élimination

Mianserine Rapide mais biodisponibilité 17 heures 70 % Rénale et fécale
de 30 %
Mirtazapine Rapide Tmax 2 heures 20-40 heures > 80% Rénale
Tianeptine Assez rapide et complète 2,5 heures 90 % Rénale
Tmax 5,5 heures
Viloxazine Rapide et presque complète 5,5 heures 80 % Rénale
Rares ou assez rares, ils sont de type gastriques ( gastralgies, nausées, sécheresses buccale) ou
neuropsychiques.
Certains effets spécifiques mais graves doivent être connus :
- miansérine : agranulocytose (impose l’arrêt immédiat et définitif du traitement)
- tianeptine : hépatite (impose l’arrêt immédiat du traitement)
Contre indications : + IMAO non sélectifs = risque de syndrome sérotoninergique

Tianéptine, Miansérine
- miansérine : Réduction de la posologie chez le sujet âgé,

- viloxamine : éviter la prise après 17 heures
- tianeptine : Réduction de la posologie chez le sujet atteint d’insuffisance hépatique

Contre-indications
En plus des contre-indications liées aux associations médicamenteuses :

- grossesse et allaitement (innocuité non démontrée)
- tianeptine : antécédents d’hépatotoxicité liés au produit
- miansérine : antécédents d’agranulocytose liés au produit
--------------------------------------------------------------
Pour en savoir plus :

- Voir §"Sérotonine et médicaments" de ce polycopié,
- Voir les autres interactions médicamenteuses sur le site de l’AFSSaPS : Sécurité sanitaire et
vigilances les interactions médicamenteuses mise à jour décembre 2004
http://agmed.sante.gouv.fr/htm/10/iam/indiam.htm
- Le dictionnaire Vidal pour les propriétés spécifiques à chaque molécule
- JL Montastruc et coll., A propos des antidépresseurs récents : quelques réflexions
pharmacologiques. Thérapie 1997 : 52 :143-149

Chapitre 6: LES THYMOREGULATEURS (OU NORMOTHYMIQUES)
Item 286 : Troubles de la personnalité : argumenter l’attitude thérapeutique et le suivi des

patients.
Objectifs:
Pour le lithium
- Connaître les effets cliniques et les indications
- Connaître la pharmacocinétique du lithium et savoir en expliquer les conséquences
- Connaître les règles de maniement du lithium et en particulier le suivi thérapeutique
Pour la carbamazépine
- Connaître les effets cliniques et les indications
- Connaître l’effet inducteur et savoir en expliquer les conséquences
- Connaître les règles de maniement et en particulier le suivi thérapeutique
Plan
Introduction
1. Le lithium
1.1 Les sels de lithium
1.2 Effets pharmacologiques – mécanisme d’action
1.3 Pharmacocinétique
1.4 Effets thérapeutiques – indications
1.5 Effets indésirables – contre-indications
1.7 Maniement
2 La carbamazépine
2.1 Effets pharmacologiques – mécanisme d’action
2.3 Effets thérapeutiques - indications
2.4 Effets indésirables – contre-indications
2.6 Maniement

« Les thymorégulateurs » - M. Grima - Mise à jour : janvier 2005
Introduction
Les Thymorégulateurs (ou normothymiques) sont des médicaments qui ne modifient pas directement
le comportement psychique de base, ils en « écrêtent » simplement les variations. Le lithium et la
carbamazépine sont utilisés comme thymorégulateurs.
1. Le lithium
C’est en 1954, que Schou, un psychiatre danois montre que les patients sous lithium ont moins de
rechute de leur maladie maniaco dépressive. Dans cette indication, le lithium est le médicament le plus
actif dont on dispose, il est capable de corriger une maladie mentale bien décrite et de permettre une
activité professionnelle ou familiale normale. Cette pathologie n’est pas exceptionnelle : le traitement
par le lithium est généralement démarré en milieu spécialisé, mais le suivi au long cours peut-être du
domaine du généraliste qui doit connaître les règles du maniement de ce médicament.
1.1. Les sels de lithium
Deux sels de lithium sont utilisés en France. La quantité de lithium varie selon le sel utilisé et la forme
galénique comme l’illustre le tableau suivant :
Sel Spécialité Galénique mEq ou mmol

Carbonate Téralithe® comprimé 250 mg Environ 7
Carbonate Téralithe® LP comprimé 400 mg 10
Gluconate Neurolithium® ampoule buvable
5 ml Environ 5
10 ml Environ 10
1.2. Effets pharmacologiques – Mécanismes d’action
Il n’y a pas vraiment de modèle animal reproduisant la maladie maniaco-dépressive. Par ailleurs à
doses « normales », il n’y a pas d’effet pharmacologique chez l’animal. A doses plus élevées on
observe un effet sédatif chez le cobaye. Sur les modèles expérimentaux d’agressivité ou d’hyper
excitabilité, le lithium a un effet tranquillisant.
Le mécanisme d’action du lithium reste un sujet de recherche. Il a été montré que le lithium prend la
place du Na+ dans plusieurs mécanismes de transport du Na+ au niveau des membranes cellulaires.
Toutefois au niveau de la pompe Na+ K+ ATPase, on observe un effet inhibiteur du à la lente
dissociation du lithium.
Différents effets ont été décrits au niveau du SNC aussi bien au niveau des neurotransmetteurs que des
récepteurs :
Turn over de la noradrénaline et de la sérotonine Ê

Récepteurs 5 HT 0 ou Ì
Récepteurs Ach 0
Récepteurs GABA 0 ou Ì
Récepteurs Dopamine 0 ou Ì
Récepteurs alpha 0 ou Ê
Récepteurs bêta 0 ou Ì
Une inhibition de la voie des inositols phosphates a également été démontrée. Elle empêche la
reconstitution du stock membranaire d’IP3 avec comme conséquence des modifications du
comportement électrophysiologique des membranes cellulaires.

Il est important de connaître la pharmacocinétique du lithium pour comprendre les principes de

maniement de ce médicament. Elle est généralement en cause dans les interactions et certains effets
indésirables.
Absorption
La résorption digestive est rapide et excellente, proche de 100%.
Avec Téralithe 250 mg, la concentration plasmatique maximale est atteinte en 2 à 4 heures après
l’administration orale.
Avec Téralithe LP 400 mg, un écrêtement du pic de concentration plasmatique maximal est observé.
Une concentration plasmatique d’environ 0,35 mmol/l est atteinte entre 2,5 et 6 heures après
administration orale. En prise unique, la biodisponibilité de la forme à libération immédiate est plus
élevée de 20 à 30 % par rapport à celle de la forme à libération prolongée. En prises réitérées à l’état
d’équilibre, la biodisponibilité des 2 formes est équivalente.
Distribution :
Il n’y a pas de liaison aux protéines plasmatiques. Le lithium présente un volume de distribution peu
élevé (0,8 l/kg en moyenne). Les concentrations dans le SNC restent inférieures à celle mesurée dans
le plasma car le lithium passe assez mal la barrière hémoencéphalique et l’on observe un décalage du
Tmax. Le lithium passe dans le placenta et dans le lait maternel.
Métabolisme et excrétion :
Il n’y a pas de métabolisme. La voie prédominante d’excrétion est le rein (95 %) avec une
réabsorption tubulaire de 75% qui suit celle du Na+. Par contre dans la partie distale du tubule, le
lithium semble exercer un effet inhibiteur de la réabsorption du Na+.. Le schéma ci-dessous replace les
différents sites de réabsorption et d’élimination du sodium aux quels peuvent être superposés ceux du
lithium :
Li +
Li +
Li +
Li +

Demi-vie plasmatique : La demi-vie plasmatique est d’environ 24 heures. L’équilibre est atteint entre
le 5e et le 8e jour. La clairance totale représente environ 20 % du débit de filtration glomérulaire.
Les études cinétiques, après dose unique et traitement continu, permettent d’affirmer qu’il n’y a pas
d’accumulation du produit.
La compétition entre les ions lithium et sodium lors de la réabsorption au niveau du tubule proximal
explique que de grandes variations dans l’élimination du sodium perturbent la lithiémie : toute
déplétion hydrosodée peut entraîner une intoxication en lithium par augmentation de sa réabsorption.
(cf. Contre-indications). Le lithium est hémodialysable.
1.4. Effets thérapeutiques – Indications
- Pas d’effet chez le sujet normal

- Prévention des rechutes de psychoses maniacodépressives et des états schizo-affectifs
intermittents : c’est l’indication principale du lithium. Il s’agit bien d’un traitement préventif qui,
s’il est bien conduit, est efficace dans 70-80 % des cas.
- Traitement curatif des états d’excitation maniaque ou hypomaniaque : toutefois l’effet curatif n’est
observé qu’après un délai d’environ 10 jours pendant lequel un neuroleptique est généralement
utilisé et souvent préféré.
1.5. Effets indésirables – contre-indications
Effets indésirables : ils sont nombreux

Effets indésirables, habituellement réversibles à l’arrêt du traitement :
- digestifs : nausées, vomissements, diarrhées ;
- psychiques : sédation, léthargie, obnubilation ;
- neurologiques : tremblements des mains, états convulsifs, vertiges, rarement syndrome
sérotoninergique ;
- musculaires : hypotonie musculaire ;
- prise de poids ;
- goitre isolé (euthyroïdie) ou associé à une hypothyroïdie (parfois hyperthyroïdie) ;
- accidents cardiaques : une dégénérescence myofibrillaire cardiaque avec infiltrat interstitiel
lymphocytaire a été décrite ;
- accidents sanguins : hyperleucocytose avec hyperneutrophilie et lymphocytopénie ;
- soif et polyurie : possibilité de diabète insipide néphrogénique t de syndrome néphrotique ;
- manifestations cutanées : acnés ou éruptions acnéiformes, aggravation ou déclenchement de
psoriasis et d’éruptions psoriasiformes.
Contre-indications
Absolues :
- Comprimé à 250 mg : Hypersensibilité ou intolérance au gluten, en raison de la présence
d’amidon de blé (gluten)
- Femme qui allaite (Cf. § maniement : Grossesse et Allaitement)
Relatives :
- Insuffisance rénale, à moins de pouvoir exercer une surveillance très stricte et très régulière de la
lithiémie.
- Au cours du traitement par les diurétiques, au cours des régimes désodés et, de façon générale, lors
de toute déplétion hydrosodée, il est déconseillé de prescrire des sels de lithium en raison du
risque de réabsorption tubulaire accrue, sauf cas particulier.
- AINS, carbamazépine, diurétiques, inhibiteurs de l’enzyme de conversion, inhibiteurs des
récepteurs de l’angiotensine II et neuroleptiques : cf. Interactions.

Elles sont nombreuses
Associations déconseillées : - AINS (diclofénac, kétoprofène, indométacine,

phénylburazone, piroxicam, et par extrapolation tous les AINS
sauf les salicylés) ; voie générale : augmentation de la
lithiémie pouvant atteindre des valeurs toxiques (diminution
de l’excrétion rénale du lithium) avec signes de surdosage en
lithium.
Si l’association ne peut être évitée, surveillance stricte de la
lithiémie et adaptation de la posologie du lithium pendant
l’association et après l’arrêt de l’anti-inflammatoire non-
stéroïdien.
- Carbamazépine : risque de neurotoxicité se manifestant par
des troubles cérébelleux, confusion, somnolence, ataxie. Ces
troubles sont réversibles à l’arrêt du traitement par le lithium.
- Diurétiques : augmentation de la lithiémie avec signes d’un
surdosage en lithium comme lors d’un régime désodé
(diminution de l’excrétion urinaire du lithium). Si
l’association ne peut être évitée, surveillance stricte de la
lithiémie et adaptation de la posologie du lithium.
- Inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) et Inhibiteurs des
récepteurs de l’angiotensine II : augmentation de la lithiémie
pouvant atteindre des valeurs toxiques (diminution de
l’excrétion rénale du lithium). Si l’association ne peut être
évitée, surveillance stricte de la lithiémie et adaptation de la
posologie du lithium.
- Neuroleptiques à fortes doses (halopéridol, chlorpromazine,
fluphénazine, thioridazine) : syndrome confusionnel,
hypertonie, hyperréflexivité avec parfois augmentation de la
lithiémie. Pour l’halopéridol, ce risque n’est pas corrélé avec
une augmentation de la lithiémie, contrairement aux autres
neuroleptiques.
Associations nécessitant des - Antidépresseurs sérotoninergiques purs : citalopram,

précautions d’emploi fluoxétine, fluvoxamine, paroxétine, sertraline (par
extrapolation à partir de la fluoxétine et la fluvoxamine) :
risque d’apparition d’un syndrome sérotoninergique*.
Surveillance clinique régulière.
* Syndrome sérotoninergique : certains surdosages ou
certains médicaments (lithium) peuvent donner lieu à un
syndrome sérotoninergique justifiant l’arrêt immédiat du
traitement.
Le syndrome sérotoninergique se manifeste par l’apparition
(éventuellement brutale), simultanée ou séquentielle, d’un
ensemble de symptômes pouvant nécessiter
l’hospitalisation, voire entraîner le décès.
Ces symptômes peuvent être d’ordre :
- psychiques (agitation, confusion, hypomanie)
- moteurs (myoclonies, tremblements, hyperréflexie, rigidité,
hyperactivité
- végétatifs (hypo- ou hypertension, tachycardie, frissons,
hyperthermie, sueurs, éventuellement coma) ;
- digestifs (diarrhée).
Le strict respect des doses préconisées constitue un facteur

essentiel dans la prévention de l’apparition de ce syndrome.
- Clozapine : risque de troubles neuropsychiques (myoclonies,
désorientation, tremblements). Surveillance clinique régulière.
- Méthyldopa : augmentation de la lithiémie pouvant atteindre
des valeurs toxiques avec signes de surdosage et lithium.
Surveillance clinique et adaptation de la posologie du lithium.

1.7. Maniement
L’index thérapeutique du lithium est très étroit : 0,5 mmol/l à 0,80 mmol/l
La posologie doit être individualisée pour chaque malade selon les concentrations sanguines (Cf. suivi
thérapeutique) et la réponse clinique. Les doses nécessaires pour maintenir la lithiémie active varient
selon les individus. Il faut la stabiliser au plus faible taux efficace.
Surdosage
Les signes les plus fréquents d’un surdosage sont les nausées, le tremblements, la soif et les troubles
de l’équilibre. En cas d’apparition de ces signes, il est nécessaire de surveiller la lithiémie et d’adapter
le traitement.
En cas d’intoxication grave, les principaux signes sont cardiovasculaires, avec perturbation de l’ECG
et neurologiques : vertiges, troubles de la vigilance, hyperréflexie puis coma vigile.
L’apparition de ces symptômes nécessite :
- l’arrêt immédiat du traitement,
- le contrôle en urgence de la lithiémie,
- L’augmentation de l’excrétion du lithium par alcalinisation des urines, diurèse osmotique
(mannitol) et adjonction de chlorure de sodium.
Suivi thérapeutique
L’adaptation posologique se fait sur la base d’un suivi thérapeutique répondant à différentes règles :
La concentration minimale efficace doit être mesurée à un horaire qui diffère selon la forme
pharmaceutique administrée :
- avec Téralithe 250 mg comprimé (forme à libération immédiate), la concentration plasmatique
minimale efficace se situe le matin, c’est-à-dire 12 heures après la dernière prise de la veille au
soir, et juste avant la première prise du jour;
- avec Téralithe LP 400 mg comprimé (forme à libération prolongée), la concentration plasmatique
minimale efficace se situe le soir, c’est-à-dire 24 heures après la dernière prise unique de la veille
au soir, et juste avant la prise unique du soir.
En cas de taux sériques insuffisants, la dose est augmentée par palier. Une fois la lithiémie efficace
atteinte, les dosages sanguins sont effectués toutes les semaines pendant le premier mois, puis tous les
mois pendant le premier trimestre, puis tous les deux mois.
Chez le sujet âgé, les posologies initiales et d’entretien doivent être plus basses et augmentées plus
progressivement.
Examens à pratiquer avant le traitement :

- Examens de la fonction rénale et recherche d’une protéinurie. Il est recommandé de mesurer la
clairance rénale de la créatinine.
- Test de grossesse : on s’assurera que la femme en âge de procréer n’est pas enceinte et on
instaurera une méthode de contraception avant la mise sous traitement (Cf. Grossesse et
Allaitement).
- Ionogramme sanguin, numération et formule sanguine
- Examen cardiaque : le lithium entraîne des modifications de repolarisation, surtout aux fortes
doses ou en cas de surdosage. Il doit être utilisé avec prudence et après avis spécialisé chez les
sujets ayant des troubles du rythme paroxystiques ou permanents chroniques. A éviter en cas
d’altération de la fonction ventriculaire.
- Thyroïde : dosage des hormones thyroïdiennes T3, T4, de la TSH plasmatique, de l’iodémie
protéique (PBI) et/ou de l’index de thyroxine libre (en cas d’hypothyroïdie, elle devra être corrigée
avant le début du traitement).
- Vérification de la glycémie à jeun : en cas de prise de poids, un autre contrôle devra être effectué
en cours de traitement.
- -EEG : risque de perturbation en cas d’atteinte du seuil épileptique ou d’antécédents comitiaux.
Au cours du traitement :
- Assurer le maintien du taux sérique de lithium comme indiqué pour chacune des 2 formes
pharmaceutiques
- Ne pas modifier les apports sodés
- Il est indispensable d’expliquer le principe du traitement au malade car l’équilibration de la
lithiémie est impossible sans la régularité des prises et la rigueur des contrôles
- Eviter les boissons alcoolisées.
Grossesse et allaitement:
- Chez l’animal le lithium possède un potentiel tératogène (malformations cardio-vasculaires).
- Sa prescription chez la femme en âge de procréer doit obéir à des règles de sécurité : Plusieurs
études confirment la possibilité d’un effet malformatif, réel mais faible, du lithium, touchant
essentiellement le cœur et les gros vaisseaux.
- Il existe un risque de déséquilibre du traitement au 3e trimestre et après l’accouchement.
- Chez le nouveau-né de mère traitée, on rapporte des cas d’hypotonie, de difficulté de succion et
d’hypothermie on .s’assurera, par un test de grossesse que la femme en âge de procréer n’est pas
enceinte.
Par conséquent, chez une femme en âge de procréer des moyens efficaces de contraception seront
instaurés. Cependant, chez une femme souhaitant un enfant et par ailleurs, bien équilibrée par le
lithium, une conception n’est pas formellement à proscrire dans la mesure où un diagnostic anténatal
par échographie cardiaque fœtale est possible. Il est souhaitable de contrôler plus fréquemment la
lithiémie maternelle tout au long de la grossesse et en particulier au 3e trimestre de gestation.
D’autre part, il est indispensable de ne pas modifier les apports sodés au cours de cette période et
d’éviter tout traitement diurétique associé. Dans la mesure du possible, il est souhaitable de diminuer
les posologies, voire d’arrêter momentanément le traitement dans la semaine qui précède
l’accouchement pour éviter l’imprégnation du nouveau-né.
- Chez ce dernier, il est justifié de pratiquer une lithiémie à la naissance et une surveillance de la
fonction cardiaque.
Allaitement : Contre-indiqué en raison d’un passage variable du lithium dans le lait maternel et
d’effets rapportés chez le nouveau-né (hypotonie, hypothermie, cyanoses).
2. La carbamazépine
La carbamazépine est également utilisée comme anticonvulsivant (Cf. Chapitre « Les
anticonvulsivants »).
Tégrétol® comp. à 200 mg

Tégrétol® LP à 200 et 400 mg
2.1. Effet pharmacologique
Le mécanisme d’action de ses effets thérapeutiques reste mal connu ; in vitro, la carbamazépine
bloque l’influx de Ca2+ induit par l’AMPc ; c’est aussi un antagoniste des récepteurs à l’adénosine.
En pharmacologie expérimentale, les effets observés sont :
- sédation
- effet anticonvulsivant dans les modèles de convulsion par choc électrique; moindre efficacité dans
les modèles de convulsion chronique.
La carbamazépine est un inducteur enzymatique faible (auto et co-inducteur).

Sa pharmacocinétique est dominée par l’absence totale de relation entre la posologie et les
concentrations plasmatiques avec une variabilité individuelle due à l’auto-induction.
- Résorption orale : 72 à 96%.
- Tmax atteint en 4-24 heures après administration unique sous forme de comprimés.
- Liaison aux protéines plasmatiques : 70-80 %
- Volume de distribution : 0,8 à 2 l/kg.
- ½ vie plasmatique : 30 – 40 h en dose unique, 10 h en administration réitérée en raison de l’effet
inducteur.
- Métabolisme essentiellement hépatique (97-98 %) avec élimination urinaire des métabolites (un
métabolite actif).
- La carbamazépine passe dans le lait
2.3. Effets thérapeutiques – indications
- Prévention des rechutes de psychose maniaco-dépressive, notamment dans les cas rebelles ou
lorsque l’utilisation des sels de lithium est contre-indiquée.
- Effet anticonvulsivant (efficacité comparable à celle de la phénytoïne, Cf. Chapitre des
anticonvulsivants).
- Sédatif.
- Effet antinévralgique. ( traitement des névralgies faciales)
- Effet antidiurétique.
2.4. Effets indésirables – contre-indications

Effets indésirables fréquents
Au début du traitement : somnolence, vertiges, troubles digestifs, sécheresse de la bouche, troubles de
l’accommodation, diplopie. Ces troubles disparaissent soit spontanément, soit après réduction de la
dose.
Effets indésirables rares :

- Rash cutané, chute de cheveux (alopécie), leucopénies, thrombocytopénies, agranulocytose ;
- Hépatite ;
- Accidents sanguins : neutropénie, thrombocytopénie, agranulocytose et rarement anémie
aplastique (parfois mortelle) qui justifient un suivi hématologique au cours du traitement
- Syndrome de Stevens-Johnson ;
- Troubles de la conduction cardiaque ;
- Protéinurie.
Contre-indications : - bloc auriculo-ventriculaire

- hypersensibilité à la carbamazépine
- antécédents d’hypoplasie médullaire
Contre-indication + inhibiteurs de la monoamino oxydase (IMAO). Il est nécessaire de

laisser un intervalle de deux semaines entre une cure par un IMAO et
un traitement par la carbamazépine.
Associations déconseillées Erythromycine : augmentation des taux de carbamazépine

Alcool : majoration des effets sédatifs
Oestroprogestatifs : diminution de l’efficacité des oestroprogestatifs
Lithium : augmentation de la lithémie
Valpromide : augmentation des taux du métabolite actif de la
carbamazépine avec signe de surdosage
-
2.6. Maniement
Suivi thérapeutique
L’adaptation posologique se fait sur la base d’un suivi thérapeutique (concentration minimale efficace
mesurée juste avant la prise). Fourchette thérapeutique : l’activité thérapeutique est généralement
observée pour des concentrations plasmatiques de 4 à 10mg/l. Les réactions toxiques sont observées
au dessus de 15 mg/l.

Surdosage
Les premiers signes se manifestent généralement 1 à 3 heures après la prise du médicament par des
symptômes neuromusculaires, modifications de l’électroencéphalogramme, troubles de la conscience,
troubles cardio-vasculaires.
Précautions d’emploi
Elles sont nécessaires dans certains terrains particuliers :
- Affections hépatiques : bilan hépatique préalable puis surveillance hépatique
- Insuffisance cardiaque
- Personne âgée
Un bilan hématologique préalable doit être fait puis une surveillance régulière est poursuivie.
Grossesse et allaitement (Cf § 6 Les anticonvulsivants)

La tératogénicité observée chez l’animal n’a pas été confirmée chez la femme, d’où la nécessité de
peser le bénéfice/risque. La survenue d’un syndrome hémorragique est possible dans les 24 premières
heures de la vie. Ce syndrome pouvant être prévenu par un apport de vitamine K1 chez la mère puis
chez le nouveau-né.
L’allaitement est contre-indiqué.
-------------------------------------------------

- Voir § « Les Anticonvulsivants » de ce polycopié,

Chapitre 7: LES ANTICONVULSIVANTS (Les antilépileptiques)
Item 235 : Epilepsie de l'enfant et de l'adulte : argumenter l'attitude thérapeutique et planifier le suivi
du patient
Objectifs:
- Connaître les mécanismes d’action des anticonvulsivants
- Connaître les propriétés pharmacocinétiques qui jouent un rôle dans le maniement des
anticonvulsivants
- Comprendre le rôle de la relation entre concentration plasmatique et les effets cliniques et les
indications
- Connaître les principaux effets indésirables
- Connaître les interactions médicamenteuses et plus particulièrement les contre-indications (par
interactions médicamenteuses ou de prescription)
- Connaître les règles de maniement des anticonvulsivants au cours de la grossesse
PLAN
Introduction
1. Les modèles expérimentaux
2. Les médicaments
4. Pharmacocinétique
5. Pharmacologie clinique -Effets thérapeutiques- Indications
8. Maniement – Contre-indications
• Information importante (à connaître)
• Information complémentaire

« les anticonvulsivants » - M. Grima - Mise à jour : mars 2006
Introduction
Les anticonvulsivants sont les médicaments indiqués principalement dans le traitement

pharmacologique de l'épilepsie. Ces médicaments sont considérés comme efficaces chez 70 % des
malades épileptiques traités.
L’introduction, en 1950, de la relation existant entre la concentration plasmatique de ces

médicaments et leur efficacité thérapeutique a permis de mettre en place des traitements rationnels. Ce
concept doit être mémorisé afin de comprendre le maniement de cette classe de médicaments.
1 Les modèles expérimentaux
Le développement des anticonvulsivants se fait à l’aide de différents modèles expérimentaux

(électriques, pharmacologiques et génétiques) dont voici quelques exemples :
Modèles de crises convulsives généralisées
- Test de l'électrochoc maximal chez la souris et le rat (MES pour maximal electroshock seizure).
- Test au pentylénetétrazol (PTZ).
- Autres modèles chimiques : bicucculine et picrotoxine (antagonistes GABA), strychnine
(antagoniste glycine), NMDA et kaïnate (agonistes des récepteurs aux acides aminés excitateurs),
4 aminopyridine (blocage des canaux potassiques).
Modèles de crises partielles (focales) secondairement généralisées

- Modèle du Kindling : la stimulation électrique périodique par un courant subconvulsivant du
système limbique conduit à terme à des crises focales et au développement (mise en mémoire)
d'une sensibilité exagérée à la stimulation électrique.
- Administration centrale et locale de substances convulsivantes : pénicilline, kaïnate, PTZ, métaux
(aluminium, cobalt, fer).
- Modèle de la pilocarpine (agent cholinergique).
Modèles génétiques
- Animaux à crises récurrentes spontanées : rats présentant des absences.
- Rats résistants à la phénytoïne (modèle de pharmaco-résistance).
- Animaux sensibles à des stimulations sensorielles : crises audiogènes chez la souris DBA/2.
- Animaux modifiés génétiquement : souris mutantes ("tottering" ; "weaver" ; "stargazer") ; souris
léthargique (lh/lh) vrai modèle de crises non convulsives.
2 Les médicaments
Anticonvulsivants de première génération

Anticonvulsivants barbituriques Spécialités
Phénobarbital Aparoxal®, Gardenal®,
Alepsal®), Kaneurone® (+ caféine)
Orténal® (+ amphétamine)
Primidone Mysoline® (un de ses principaux métabolites est le phénobarbital)
Anticonvulsivants non barbituriques

Phénytoïne Di-Hydan® (est considéré comme le médicament de référence de
cette classe)
Fosphénytoïne Prodilantin ®
Valproate de sodium Dépakine® (issue de la recherche, est devenu un produit majeur)
Carbamazépine Tégrétol ®
Ethosuximide Zarontin®
Benzodiazépines
Clonazepam Rivotril®
Diazépam Valium®
Anticonvulsivants de 2ème génération
Valpromide Dépamide®
Felbamate Taloxa ®
Progamide Gabrène®
Vigabatrin Sabril®
Lamotrigine Lamictal ®
Gabapentine Neurotin ®
Tiagabine Gabitril ®
Topiramate Epitomax ®
3 Mécanisme d’action et effets pharmacologiques
Les hypothèses physiopathologiques de l’épilepsie reposent sur une hypersensibilité des récepteurs de
type NMDA aux acides aminés excitateurs (glutamate, aspartate) dans l'hippocampe. La transmission
glutamatergique médiée par les récepteurs NMDA est exagérée alors que la transmission GABA-
ergique est diminuée, notamment celle se projetant sur les neurones pyramidaux de l'hippocampe.
L'exagération de la neurotransmision glutamatergique apparaît comme un marqueur de
l'épileptogénèse, et expliquerait la perte cellulaire survenant dans l'épilepsie chronique ainsi que la
morphologie dendritique anormale observée dans le lobe temporal épileptique. Une élévation marquée
des concentrations de glutamate, d'aspartate et de glycine est associée à la crise focale.
Quatre mécanismes d'action principaux sous-tendent l'effet pharmacologique bénéfique des

anticonvulsivants :
- Le blocage des canaux sodiques voltage-dépendants ;
- L'augmentation de la neurotransmission GABA ergique, inhibitrice ;
- Le blocage de la transmission glutamatergique ;
- Le blocage des canaux calciques de type-T.
Le site d'action de quelques produits peut être illustré au niveau de la neurotransmission
GABAergique ou glutamatergique ou encore au niveau d'un courant sodique voltage dépendant
comme l’illustre le schéma en annexe de ce chapitre.
Le tableau ci-dessous donne quelques indications sur les effets pharmacologiques et les mécanismes
d’action cellulaire de quelques anticonvulsivants :
Effet sur la
Médicaments modèles expérimentaux décharge Mécanisme cellulaire
neuronale
choc leptazol
électrique
Phénobarbital Ì Ì Ì Ê effet GABA
+ inhibition des réponses synaptiques
excitatrices
Ì glutamate
Primidone Ì Ì Ì Idem
Phénytoïne Ì - Ì automatisme Blocage canal Na+ voltage-dépendant
sans modification
de la vitesse de
conduction
Valproate de Na Ì ou Ø Ì ? Blocage canal Na+ voltage-dépendant
inhibiteur GABA transaminase
Carbamazépine Ì Ì Ì Ì Na+,Ì Ca2+
inhibiteur adénosine
Benzodiazépines - Ì Ì Ê effet GABA
Ethosuximide - Ì ? Ì Ca 2+par blocage des canaux de
type T
Progabide Ì Ì ? Agoniste GABA
Tableau (suite)
Effet sur la
modèles expérimentaux décharge Mécanisme cellulaire
Médicaments
neuronale
choc leptazol
électrique
Vigabatrin Ì Ì ? Inhibe GABA- transaminase
Lamotrigine / / / Blocage des canaux sodiques
+/- blocage du glutamate
Topiramate / / / Blocage des canaux sodiques
Potentialisation du GABA
Blocage du glutamate
Felbamate / / / Blocage des canaux sodiques
Potentialisation du GABA
Blocage du glutamate (++)
Tiagabine Potentialisation du GABA
Gabapentine Blocage des canaux sodiques (+/-)
Potentialisation du GABA (+)
Blocage du glutamate (+/-)
4 Pharmacocinétique
Les anticonvulsivants de première génération présentent des caractéristiques pharmacocinétiques

particulières :
1) cinétique non linéaire (ex : phénytoïne) ;
2) forte liaison protéique ;
3) autoinduction de leur propre métabolisme hépatique ;
4) présence de métabolites actifs ;
5) interactions pharmacocinétiques nombreuses ;
6) cinétique variable selon l'âge (enfant, sujet âgé).
Ces aléas expliquent le recours systématique, chez le malade, au suivi thérapeutique avec monitoring
plasmatique, à la recherche de concentrations plasmatiques considérées comme optimales (fourchette
de concentration), variables selon les médicaments.
A ce titre, les anticonvulsivants de deuxième génération représentent un progrès (le monitoring
plasmatique est inutile). (Cf. §8 Maniement).
Voir page suivante le tableau illustrant les propriétés pharmacocinétiques des anticonvulsivants de
première génération.
Ci dessous quelques éléments illustrant la pharmacocinétique des anticonvulsivants plus récents.

Absorption
Tous les anticonvulsivants de seconde génération sont bien absorbés, leur forte liphophilicité
favorisant la pénétration dans le SNC. Seule, l'absorption de la gabapentine dépend de la saturation
d'un transporteur ; la biodisponibilité de l'oxcarbazépine est augmentée de 17 % par la prise
concomitante d'aliment.
Volume de distribution
Tous les anticonvulsivants de seconde génération se distribuent au niveau de l'eau totale (environ 0,6
L/kg). Le topiramate et le zonisamide se concentrent dans les érythrocytes.
Liaison aux protéines plasmatiques
A l'exception de la Tiagabine (liaison à 96 %) tous les nouveaux produits sont peu liés aux protéines
plasmatiques et ainsi n'exposent pas au risque d'interaction (notamment avec les AINS et les
anticoagulants oraux).

Tableau illustrant les propriétés pharmacocinétiques des anticonvulsivants de première génération
Médicaments Résorption Tmax Métabolisme Elimination T1/2 Point particulier

Inducteur
ad: 50-140 h
Phénobarbital 80 % 8h Hépatique rénale pas de relation entre posologie et
enf: 40-70 h
efficacité,
état d’équilibre: 15-20j
rénale dont en
hépatique dont 15 %
Primidone 60-80% 4h partie sous forme 4 - 14 h
en phénobarbital
active
métabolisme saturable
20 - 90% Hépatique et 15- 60 h
Phénytoïne 3 -12 h rénale pas de “plateau” proportionnel à la
dose-dépendante saturable Ê avec la dose
dose
état d’équilibre: 8 - 20 j
forte fixation aux protéines
Valproate de Na 100 % 4-8h Hépatique rénale 10 - 20 h
plasmatiques. > 90% dose-
dépendante et saturable
Hépatique
Clomazépam 80 % 1-4 rénale 19 -60 h
hépatique avec
Diazépam 75 - 100 % 0,5 - 2 rénale 20 - 95 h
métabolite actif
Carbamazépine 75 - 85 % 6 -12 h Hépatique rénale 15 - 20 h Inducteur

Demi-vie d'élimination
De grandes différences sont à noter d'un produit à un autre et surtout des modifications apparaissent
lors des associations thérapeutiques (voir interactions). La Gabapentine et la Tiagabine impliquent de
fréquentes administrations quotidiennes ; l'activité du Vigabatrin dépend de la vitesse de
renouvellement de la GABA-transaminase (aucun lien avec la te1/2 plasmatique). Des formes à
libération prolongée (LP) pallient les inconvénients d'une te1/2 brève (ex : Dépakine chrono) ; de même
la fosphenytoïne (Pro-Dilantin IV) est la prodrogue de la phénytoïne, existant sous-forme injectable et
donc indiquée en cas d'urgence ou en post-opératoire.
Métabolisme
Le Felbamate subit un métabolisme hépatique, inductible, la Lamotrigine est éliminée sous forme de
métabolites glucuronides, la Tiagabine a un métabolisme qui passe par le cytochrome P450, le
topiramate voit son métabolisme accéléré par les inducteurs enzymatiques.
Elimination
La Gabapentine et le Vigabatrin sont excrétés inchangés dans les urines. Le Vigabatrin a une
élimination biexponentielle.
5 Pharmacologie clinique - Effets thérapeutiques – Indications
La pharmacologie clinique des anticonvulsivants fait l’objet d’une réflexion spécifique sur les
méthodes de développement des produits, les plans expérimentaux (exemple de l'ajout d'un deuxième
produit ou d'un placebo à un traitement de base) la bioéthique (le recours au placebo seul n'est plus
possible), les cas rebelles ou considérés comme pharmacorésistants, les études de recherche de doses
(définition du meilleur ratio bénéfice/risque), les études consacrées à l'épilepsie de l'enfant.
Conformément à l'evidence-based-medicine les indications précises et les posologies "optimales"
seront issues des essais cliniques publiés.
Effets thérapeutiques - Indications
Médicaments Effets cliniques Indications

sédatif
Phénobarbital
anticonvulsivant Toutes formes d’épilepsies sauf petit mal
Primidone
inducteur des enzymes hépatiques
anticonvulsivant
Toutes formes d’épilepsies sauf petit mal
Phénytoïne antiarythmique
névralgies faciales
inducteur des enzymes hépatiques
anticonvulsivant
Toutes formes d’épilepsies
sans effet hypnotique
Valproate de Na Convulsions hyperthermiques de l’enfant
sans effets périphériques
(respiration, pression, fonction
rénale)
sédatif Toutes formes d’épilepsies sauf petit mal
anticonvulsivant Rappel autre indication : psychose
Carbamazépine
anti diurétique maniaco dépressive en cas de contre-
inducteur des enzymes hépatiques indication du lithium
anticonvulsivants
anxiolytiques
Forme i.v. pour état de mal convulsif
sédatifs
Benzodiazépines forme per os: traitement de fond des
hypnotiques
épilepsies
myorelaxants
amnésiants
anticonvulsivant
Ethosuximide Petit mal
sédatif
anticonvulsivant 2ème intention
Progamide sans effet sur la mémoire et les épilepsies rebelles à d’autres épileptiques
fonctions psychomotrices
DCEM3 - Pharmacologie Chapitre 7-Les Anticonvulsivants 2008.doc 6

anticonvulsivant
Epilepsie partielle en complément d’un
sédatif
Vigabatrin autre traitement
majoration de la [GABA] dans le
épilepsie rebelle à d’autres traitements
liquide céphalo-rachidien
Traitement adjuvant dans les épilepsies
anticonvulsivant avec manifestations psychiatriques
Valpromide inducteur modéré des enzymes Autre indication : Proposé dans la
hépatiques psychose maniaco dépressive en cas de
contre-indication du lithium:
Traitement chez l’adulte et l’enfant (à
partir de 4 ans) du syndrome de Lennox –
Felbamate anticonvulsivant Gastaut non contôlé par d’autres
anticonvulsivants et en complément du
traitement antérieur e
Epilepsie partielle en complément d’un
Topiramate anticonvulsivant
autre traitement
Traitement des épilepsies réfractaires
(crises partielles et généralisées) en
Lamotrigine anticonvulsivant complément d’un traitement antérieur ou
en monothérapie en cas d’échec d’un
traitement antérieur
Epilepsie partielle en première intention ou
en complément d’un autre traitement
Gabapentine anticonvulsivant
quand il est suffisamment efficace
(réduction d’au moins 50% des crises)
Anticonvulsivant Epilepsie partielle en complément d’un
Tiagabine
Inhibiteur de l’anhydrase carbonique autre traitement
Globalement les anticonvulsivants de seconde génération ont tous pour indication les épilepsies
partielles. Ils sont le plus souvent indiqués en bithérapie, sauf, pour l'instant la gabapentine et la
lamotrigine. Ce dernier médicament est également indiqué dans les épilepsies généralisées. Le
felbamate est strictement réservé au syndrome de LENNOX-GASTAUT et délivré par des centres de
prescription réservés.
Rappel : certains anticonvulsivants ont d’autres indications : douleur (carbamazépine), troubles
bipolaires (carbamazépine, acide valproïque).
6 Effets indésirables
Ils sont nombreux et fréquents. Ils conditionnent la compliance, les arrêts de traitement et les
modifications de posologies. Ils peuvent être précoces ou d’apparition plus tardives et concernent aussi
bien le système nerveux central que le système gastro-intestinal, cutané ou d’autres. Il est impossible
d’en faire ici une liste exhaustive. Le tableau ci –dessous résume les effets graves et les plus fréquents.
- Phénobarbital, somnolence diurne

Primidone anémie mégaloblastique,
- Phénytoïne digestifs (nausées, vomissements)
hypertrophie gingivale
vertiges, troubles visuels
rash cutané
rares mais parfois fatals : thrombocytopénie, granulocytopénie,
pancytopénie
- Valproate de Na hépatites cytolytiques
états confusionnels
troubles digestifs
chutes de cheveux
tremblement
leucopénie, thrombopénie, anémie

- Benzodiazépines Amnésie
asthénie
somnolence
dépendance
- Carbamazépine Neutropénie, thrombopénie, agranulocytose rares mais imposant
l’arrêt immédiat du traitement
Somnolence
Bouche sèche, nausées, vomissement
- Ethosuximide Somnolence
céphalées, vertiges,
exacerbation possible de l’épilepsie
urticaire
Stevens-Johnson
lupus érythémateux disséminé
- Progamide hépatite cytolytique
somnolence
troubles gastro-intest.
vertiges, asthénie
- Vigabatrin Toxicité oculaire parfois irréversible
Somnolence
céphalées, vertiges,
- Felbamate Hématologiques avec risque d’aplasie médullaire (mortelle dans

30% des cas)
Hépatiques avec risque d’insuffisance hépatique aiguë (mortelle
dans 30% des cas)
Nausée, vomissements
- Topiramate Confusion, difficultés de concentration, somnolence, agitation,
hallucinations, dépression
Lithiase urinaire, asthénie, perte de poids,
- Lamotrigine Eruptions cutanées (éruptions maculo-papuleuses, Lyell ou
Stevens-Johnson) imposant l’arrêt immédiat du traitement
Diplopie, vertiges, somnolence, céphalées
- Gabapentine Sensations vertigineuses, asthénie et somnolence
Céphalées et tremblements
- Tiagabine Sensations vertigineuses, asthénie et somnolence
Céphalées et tremblements
7 Interactions médicamenteuses
Interactions entre anticonvulsivants

Les interactions médicamenteuses essentielles à connaître sont d'ordre pharmacocinétique.
Les interactions pharmacodynamiques sont mal explorées chez l'homme (interactions au niveau des
récepteurs ; potentialisation d'effet par action sur des cibles différentes...). Le tableau ci-dessous donne
un aperçu des interactions pharmacodynamiques connues.

Interactions pharmacodynamiques entre anticonvulsivants de première génération
(d’après H. Alain les Anticonvulsivants , www.med.univ-rennes1.fr)
Association
Effet anticonvulsivant Neurotoxicité
médicamenteuse
PHT + PB A A-
PHT + CBZ A A
CBZ + PB A A
VPA + ESM A A-
VPA + PB A A
VPA + CBZ A A-
VPA + PHT A ++ A
PRM + PB A ++ A-
CBZ : carbamazépine ; ESM : ethosuximide ; PB : phénobarbital ; PHT : phénytoïne ; PRM :

primidone
A = effet additif ; A++ = forte potentialisation ; A - = très discrète potentialisation
Les interactions pharmacocinétiques les plus classiques ont lieu au niveau des systèmes enzymatiques
du métabolisme.
Ainsi par exemple :
Le Felbamate augmente les concentrations plasmatiques de phénytoïne, d'acide valproïque, de
carbamazépine, de lamotrigine. La clairance du tiagabine, topiramate et zonisamide est augmentée en
présence d'inducteur enzymatique. Le vigabatrin diminue les concentrations de phénytoïne après 4 à 5
semaines de cothérapie (mécanisme inconnu).
La te1/2 de la tiagabine peut être diminuée de 2 à 3 heures en présence d'anticonvulsivants inducteurs
enzymatiques. La lamotrigine a une élimination ralentie par l'acide valproïque. Le topiramate diminue
l'élimination de la phénytoïne.
Evolution des concentrations plasmatiques des anciens produits lorsque l'on rajoute un
médicament de seconde génération(d’après H. Alain les Anticonvulsivants , www.med.univ-
rennes1.fr)
Produit nouveau ajouté Carbamazépine Phénobarbital Phénytoine Acide valproique

FELBAMATE - (epoxide +) + + +
GABAPENTINE 0 0 0 0
LAMOTRIGINE 0 (epoxide +) 0 0 0
OXCARBAZEPINE 0 0 0 0
TIAGABINE 0 ou - 0 ou - 0 ou - 0 ou -
TOPIRAMATE 0 0 + 0 ou -
VIGABATRIN 0 0 - 0
ZONISAMIDE + ou - (!) 0 0 ou + 0
Interactions avec les oestroprogestatifs

Très schématiquement tous les anticonvulsivants de première génération, inducteurs enzymatiques,
interagissent avec les oestroprogestatifs ce qui implique une pilule contraceptive macrodosée.

En dehors du topiramate (qui réclame également une pilule macrodosée), les anticonvulsivants de
seconde génération sont considérés comme n'interférant pas avec les oestroprogestatifs. Notons
toutefois qu'aujourd'hui, le recul est insuffisant et que les doses utilisées lors des études d'interactions
étaient en général inférieures aux posologies recommandées en thérapeutique.
Nouveaux anticonvulsivants et autres médicaments
A l'inverse des anticonvulsivants de première génération qui présentent d'innombrables interactions
PK (métabolisme, liaison au protéines) et PD (sédation, troubles cognitifs) , les nouveaux
médicaments ne présentent pas ce genre d'inconvénients. Nous citerons simplement : 1) l'élévation des
taux plasmatiques de la Gabapentine par la cimétidine et ceux de la Tiagabine par l'érythromycine ; 2)
la diminution des taux de la digoxine par le Topiramate ; 3) l'accélération du métabolisme de la
lamotrigine par le paracétamol.
En conclusion, les interactions avec les anticonvulsivants sont nombreuses. Leurs conséquences
cliniques relèvent généralement d’un niveau de gravité moyen de type « précaution d’emploi ».
Les interactions relevant des contre-indications figurent ci-dessous :
Anticonvulsivants inducteurs + Saquinavir (antiprotéases) = risque de baisse de l’efficacité

enzymatiques (carbamazépine, de l’antiprotéases par augmentation de son métabolisme
phénobarbital, phénytoïne, hépatique par l’inducteur
primidone) Phénobarbital
+ Ifosfamide = risque de majoration de la neurotoxicité par
augmentation du métabolisme hépatique de l’ifosfamide par le
phénobarbital.
Phénytoine (à visée prophylactique de l’effet convulsivant du
cytotoxique)
+ cytotoxiques
Anticonvulsivants non inducteurs + Méfloquine = risque de survenue de crises épileptiques par

enzymatiques : Acide valproique augmentation du métabolisme de l’acide valproïque et effet
convulsivant de la méfloquine
Voir les autres interactions médicamenteuses sur le site de l’AFSSaPS : Sécurité sanitaire et
8 Maniement – Contre-indications
Suivi Thérapeutique
Le dosage plasmatique des médicaments de première génération s'impose, de manière régulière (prise
de sang le matin à jeun avant la première prise de médicament, lorsque la cinétique est considérée à
l'équilibre [steady-state]). Ce dosage est en particulier à pratiquer chaque fois qu'il y a modification
posologique, coprescription ou échappement thérapeutique.
L'intérêt de ce monitoring est quadruple : ajustement posologique; compréhension des interactions;
limitation des effets indésirables; vérification de la compliance.
Pharmacocinétique chez l’enfant et le sujet âgé
En raison de modifications pharmacocinétiques en rapport avec l'âge, les posologies quotidiennes

recommandées sont différentes et variables selon l'âge pour un même produit.
Anticonvulsivant, grossesse et allaitement
Tous anticonvulsivants confondus, il a été montré que, dans la descendance de femmes épileptiques
traitées, le taux global de malformations est deux à trois fois supérieur à celui de la population
générale (2 à 3 % environ). Bien que l’on ait observé une augmentation du risque malformatif en cas

de polythérapie, la part respective des traitements et de la maladie n’a pas été réellement établie. Les
malformations les plus souvent rencontrées sont les fentes labiales et les malformations cardio-
vasculaires.
Compte tenu de ces données, si une grossesse est envisagée chez une épileptique traitée, il n’est pas
légitime de la lui déconseiller : c’est l’occasion de peser à nouveau l’indication des traitements
anticonvulsivants. L’allégement d’un traitement est toujours souhaitable à condition de respecter son
efficacité. Si une grossesse a déjà démarré sous traitement, l’arrêt brutal sans avis spécialisé peut être
préjudiciable à la mère et au fœtus, de même qu’un changement intempestif d’une thérapeutique
jusqu’alors efficace. L’attitude globale sera modulée en fonction des anticonvulsivants administrés.
Risque tératogène
- Carbamazépine : des données récentes laissent supposer la possibilité dans environ 1% des cas
d’anomalies de la fermeture du tube neural (spina bifida, myéloméningocèle).
- Phénytoïne : on a évoqué la possibilité de survenue d’un syndrome particulier associant
dysmorphie faciale, hypoplasie des phalanges distales, retard de croissance intra-utérin, retard
mental. Ni sa fréquence, ni la relation de causalité avec la phénytoïne ne sont clairement établies .
- Phénobarbital : les résultats de différentes études sont contradictoires. Le risque tératogène pour
une exposition au premier trimestre, s’il existe, paraît faible.
- Acide valproïque : le valproate de sodium semble induire des anomalies de fermeture du tube
neural dans environ 1% des cas. Par ailleurs, quelques cas de polymalformations et de dysmorphie
faciale ont été rapportés. Ceci justifie une surveillance anténatale spécifique. En fin de grossesse,
un syndrome hémorragique est possible, selon un mécanisme probablement différent de celui des
inducteurs enzymatiques. Il est souhaitable de rechercher des troubles hématologiques (
numération, plaquettes, fibrinogène, temps de coagulation ) à la naissance.
- Ethosuximide : En l’absence d’information des effets malformatifs chez l’animal et chez l’homme,
il est souhaitable de s’abstenir de prescrire ce médicament.
- Lamotrigine : pas d’effet tératogène chez l’animal, en clinique, il n’existe pas actuellement de
données suffisamment pertinentes pour évaluer un effet éventuel malformatif ou foetotoxique de
la lamotrigine pendant la grossesse.
- Progamide, vigabatrin : données limitées, innocuité non établie
Risque néonatal
Chez le nouveau-né de mère traitée, les anticonvulsivants inducteurs enzymatiques ont parfois
provoqué un syndrome hémorragique dans les 24 premières heures de la vie (prévention par un apport
de vitamine K). Plus rarement un syndrome de sevrage modéré (mouvements anormaux, succion
inefficace) ou des perturbations du métabolisme phosphocalcique et de la minéralisation osseuse ont
été observés.
Allaitement
Déconseillé en général. (Cf. ci dessous)
Contre-indications
En dehors de l’hypersensibilité au produit, elles sont spécifiques à chaque médicament.
- Phénobarbital,
Insuffisance respiratoire sévère, porphyries,
Primidone
- Phénytoïne Allaitement
- Valproate de Na Hépatite aiguë ou chronique, antécédents familiaux d’hépatite sévère
notamment médicamenteuse,
- Benzodiazépines Insuffisance respiratoire, apnées du sommeil, myasthénie
- Carbamazépine Bloc auriculo-ventriculaire, antécédents d’hypoplasie médullaire,
porphyrie aiguë intermittente
- Vigabatrin Toxicité oculaire connue due au vigabatrin
- Felbamate Antécédents de troubles hématologiques ou hépatiques
- Topiramate Insuffisance hépatique sévère, épilepsies généralisées et syndrome de
Lennox-Gastaut
- Lamotrigine Altérations graves des fonctions hépatiques

---------------------------------------------

- Voir la fiche de transparence 1999 : les Epilepsies
- Voir les autres interactions médicamenteuses sur le site de l’AFSSaPS : Sécurité sanitaire et
- Le dictionnaire Vidal pour les propriétés spécifiques à chaque molécule
- A. Spriet et Coll. Aspects méthodologiques des essais d’antiépileptiques. La Lettre du
Pharmacologue 1997 ; Volume 11, 12-17.

Chapitre 8 Les ANTIPARKINSONIENS
Item 261: Maladie de Parkinson
Objectifs:
- Connaître la physiopathologie de la maladie de Parkinson
- Connaître les bases pharmacologiques des traitements de la maladie de Parkinson
- Savoir distinguer les différentes classes d’antiparkinsoniens sur le plan de leurs indications
- Connaître les mécanismes d’action des différentes classes d’antiparkinsoniens
- Connaître les interactions médicamenteuses et plus particulièrement les contre-indications (par
interactions médicamenteuses ou de prescription)
Plan
Introduction
1. La maladie de Parkinson
2. Les bases pharmacologiques
3. Les principaux médicaments
3.1. Les anticholinergiques

3.2. La L-DOPA
3.3. Les agonistes dopaminergiques
3.4. Les inhibiteurs enzymatiques (IMAO de type B et ICOMP)
3.5. Les autres médicaments symptomatiques

« les antiparkinsoniens» - M. Grima - Mise à jour : janvier 2008
Introduction
La maladie de Parkinson est l'une des rares atteintes dégénératives du système nerveux central
accessibles à la thérapeutique médicamenteuse. Aujourd'hui encore, la L-DOPA demeure le meilleur
traitement symptomatique de cette maladie, presque 30 ans après sa commercialisation. Cependant, la
nécessité d'une transformation intraneuronale en dopamine en constitue le point faible puisque, au
cours de la maladie, la perte cellulaire altère les possibilités de synthèse et de stockage de ce
neuromédiateur à partir du précurseur que constitue la L-DOPA. Ce phénomène contribue
vraisemblablement à l'émergence des fluctuations motrices DOPA-induites observées chez certains
patients après quelques années de traitement. La synthèse, dans les années 70, d'agonistes
dopaminergiques actifs directement sur les récepteurs post-synaptiques et possédant une durée d'action
plus importante que la L-DOPA a contribué à combler cet inconvénient de la dopathérapie. La mise au
point d'inhibiteurs de la monoamine - oxydase - B (IMAO-B) et plus récemment d'inhibiteurs de la
catéchol - O - méthyl - transférase (ICOMT) prolongeant la demi-vie de la L-DOPA a constitué un
autre progrès.
1. La maladie de Parkinson
La pathologie est caractérisée par une triade sémiologique : Tremblements, akinésie, rigidité.
Les tremblements s’observent surtout au repos et démarrent généralement aux mains. L’akinésie
correspond à une diminution de la fréquence des mouvements volontaires et résulte d’une inertie du
système moteur.
Les altérations de la voie dopaminergique
- Altérations anatomiques
La maladie de Parkinson atteint essentiellement les neurones des formations pigmentées du tronc
cérébral, et tout particulièrement les neurones dopaminergiques à l'origine de la voie nigro-striée,
situés dans la pars compacta du locus niger.
La raréfaction neuronale atteint cependant d'autres noyaux du tronc cérébral non dopaminergiques,
comme le locus coeruleus, le noyau dorsal du vague, la formation réticulée mésencéphalique, le noyau
basal de Meynert, rendant compte des signes de la maladie résistant à la L-DOPA.
De façon très grossière, on peut considérer que l'activité motrice est régulée physiologiquement au
sein d'un ensemble complexe de boucles intra-cérébrales incluant la substance noire, le striatum et le
thalamus. Le thalamus sélectionnerait les programmes moteurs, et serait freiné dans cette tâche par le
striatum. Au cours de la maladie de Parkinson, c'est l'inhibition dopaminergique provenant des
neurones de la pars compacta du locus niger qui apparaît déficitaire. Certains interneurones striataux
deviennent en conséquence hyperactifs, libérant le tonus glutamatergique sous-cortical Le résultat
final de ces modifications est un freinage accru du thalamus moteur et la supression de l’influence
exercée normalement par le locus niger sur les cellules du striatum d’où une hyperactivité
cholinergique secondaire (voir figure 1).
- Altérations biochimiques
Elles concernent essentiellement la dopamine : une lésion du locus niger abaisse le taux de dopamine
dans le striatum. Les symptômes cliniques apparaissent lorsque le taux de dopamine devient inférieur
à 40% du taux normal. Toutefois d’autres neurotransmetteurs sont affectés : GABA, 5HT,
Noradrénaline, glutamate, substance P. on considère que l’hypokynésie proviendrait essentiellement
des altérations dopaminergiques alors que la noradrénaline, le GABA et la sérotonine joueraient un
rôle dans les tremblements et la rigidité.

Figure 1 : Les principales anomalies fonctionnelles au cours de la maladie de Parkinson.. GPi et
GPe : pallidum interne et externe ; SNr et SNc : Substance noire ; NST : noyau sous thalamique (P. Le
Cavorzin et al, 1999)
Figure 2 . Les sites d’action des principaux médicaments antiparkinsoniens (P. Le Cavorzin et al, 1999)

2. Les bases pharmacologiques
Métabolisme dopaminergique
La voie naturelle de biosynthèse de la DOPA (dihydroxyphénylalanine) utilise la tyrosine.
L'hydroxylation en méta du noyau benzènique de la tyrosine par la tyroxine hydroxylase produit le
noyau pyrocatéchol (dihydroxy-1,2 benzène), commun aux catécholamines. La décarboxylation en
dopamine est ensuite réalisée par la DOPA-décarboxylase.
La dopamine est inactivée dans l'espace synaptique par deux enzymes s'attaquant aux radicaux
impliqués dans son activité pharmacologique. La catéchol - O - méthyl - transférase (COMT) catalyse
la méthylation du groupement hydroxyle situé en méta, tandis que la mono-amine-oxydase (MAO)
réalise l'hydrolyse du radical amine primaire. Ces deux enzymes sont actives à l'égard de l'ensemble
des catécholamines. La MAO participe également au catabolisme de la sérotonine. Il en existe deux
formes (A et B). Le type B prédomine dans le cerveau. La COMT est très répandue dans l'organisme,
(foie, rein, tube digestif et cerveau). La forme périphérique est soluble, tandis que la forme cérébrale
est liée à la membrane cellulaire.
Récepteurs dopaminergiques
On dénombre actuellement 5 sous-types de récepteurs dopaminergiques, regroupés en deux formes
structurelles du récepteur D1 (D1A et D5 : collectif D1) et trois formes du récepteur D2 (D2, D3, D4 :
collectif D2). Il semble exister des interactions entre les sous-types de récepteurs au niveau
synaptique. Par exemple, la stimulation des récepteurs D1 réduirait l'affinité des récepteurs D2 pour la
dopamine, permettant un effet neuromodulateur . En pratique, la stimulation simultanée des D1 et D2
semble synergique, comme le suggère la plus grande efficacité chez l'homme des agonistes
dopaminergiques associant une activité D1 et D2 (apomorphine > pergolide > bromocriptine). Ainsi,
l'agoniste dopaminergique le plus puissant parmi les dérivés de l'ergot de seigle est le pergolide, et
c'est aussi celui possédant la plus forte affinité pour les récepteurs D1.
L’ensemble de ces connaissances suggèrent clairement les différents approches pharmacologiques

possibles dans la maladie de Parkinson : (figure 2)
- Réduire l’hyperactivité cholinergique avec des médicaments anticholinergiques

- Compenser le déficit dopaminergique
• Par l’apport de dopamine
• par la stimulation des récepteurs dopaminergiques
• en empêchant le catabolisme de la dopamine par l’inhibition de la Monoamine oxydase B
(MAO-B) et la Catéchol – O - transférase (COMT)
• par l’augmentation de la libération de dopamine à partir des terminaisons nerveuses
• en empêchant la recapture de la dopamine
3. Les principaux médicaments
1.0. Les anticholinergiques
Ils réduisent l'hyperactivité cholinergique striatale résultant de la réduction du tonus inhibiteur

dopaminergique. Classiquement, ils sont sensés agir préférentiellement sur la rigidité et le
tremblement.. Actuellement, ils ne sont plus guère utilisés.
Trihexyphénydile Artane ®
Bipéridène Akineton ®
Scopolamine Génoscopolamine®
Tropatépine Lepticur ®
Pharmacologie expérimentale et clinique

Ils ont tous les mêmes propriétés pharmacologiques aussi bien chez l’animal qu’en clinique où ils sont
surtout actifs sur les tremblements et la rigidité et peu actifs sur l’akinésie. Ce sont des antagonistes
muscariniques au niveau central et périphérique :
- effet central : l’inhibition au niveau du striatum explique l’efficacité antiparkinsonienne, l’effet au
niveau cortico hypocampique pourrait expliquer les troubles de la mémoire et les syndromes
confusionnels observés avec ces médicaments.
- Effets périphériques : diminution des sécrétions salivaires, lacrymales, digestives, diminution du
péristaltisme digestif, diminution des capacités d’accommodation.
Pharmacocinétique
Elle est mal connue. On peut retenir que ces médicaments ont une résorption digestive rapide et
complète avec un Tmax d’une heure. La demi vie d’élimination est d’environ 3 heures. Le
métabolisme hépatique est partiel. Les médicaments ont passent le placenta et dans le lait maternel.
Ils sont fréquents, souvent sévères et dose-dépendants. Des effets indésirables périphériques
muscariniques subsistent (sécheresse buccale, troubles de l'accommodation, rétention urinaire,
constipation), mais sont moins marqués qu'avec l'atropine.
Tous les psychotropes qui majorent les effets confusionnels (précaution d’emploi).
Maniement- contre-indications
Ne jamais commencer un traitement avec une forme LP. Ne jamais interrompre un traitement de
manière brutale.
Les contre-indications actuelles des anticholinergiques sont l'adénome prostatique et le glaucome à

angle fermé. Généralement, on évite ces produits chez des patients âgés. En effet, les effets
indésirables centraux (confusion, troubles mnésiques) sont directement liés à l'activité muscarinique,
et sont favorisés par une détérioration intellectuelle ou un âge avancé. Dans ce cas, le recours à des
médicaments antihistaminiques non sélectifs ou à l'amitriptyline (Laroxyl*), possédant des propriétés
anticholinergiques moindres peut être proposé.
3.2. La L-DOPA
L-DOPA (lévodopa) seule Larodopa®

associée avec un inhibiteur de dopadécarboxylase
benzéramide Modopar®
carbidopa Sinemet®
Introduction
C'est le médicament le plus utilisé car le plus actif. Il s'agit d'un précurseur de la dopamine capable de
traverser la barrière hémato-encéphalique.
Elle y est décarboxylée en dopamine et stockée à l'intérieur des neurones. La décarboxylation
périphérique interdisant le passage encéphalique et étant la source d'effets indésirables (hypotension
artérielle, nausées et vomissements), l'association de la L-DOPA à des inhibiteurs de la décarboxylase
périphérique (AADC ou aromatic L-amino acid decarboxylase) a été généralisée dans les années 70.
Ces inhibiteurs (le bensérazide ou la carbidopa) ne passent pas la barrière hémoencéphalique. Ils ont
permis de réduire considérablement les effets indésirables liés à la formation périphérique de
dopamine, et de multiplier la biodisponibilité de la dopa dans le cerveau par 10-20.
La dopamine stimule tous les récepteurs dopaminergiques et l'on pourrait penser que la L-DOPA
constitue le médicament idéal. Ce n'est pas tout à fait le cas en termes pharmacocinétiques. En effet, la
demi-vie plasmatique de la L-DOPA est courte, de l'ordre de 1,5 à 3 heures (en présence d'un
inhibiteur de la dopa-décarboxylase). Ce sont les neurones dopaminergiques survivants qui assurent
l'amortissement de cette cinétique, grâce à leur capacité de stockage et de sécrétion endogène de
dopamine. Lorsque la perte neuronale devient critique, la seule dopathérapie ne permet plus d'assurer
une stimulation dopaminergique stable. L'état moteur du patient tend alors à suivre précisément
l'évolution de la concentration plasmatique en L-DOPA, et des troubles moteurs nouveaux
apparaissent (fluctuations motrices, dyskinésies).
Pharmacologie expérimentale - Mécanisme d’action L-DOPA
Le mécanisme d’action et les propriétés pharmacologiques de la L-DOPA sont en fait ceux de la

dopamine dont elle est un précurseur.
La dopamine agit via les récepteurs dopaminergiques DA1 et DA2 pré et post synaptiques. Elle a aussi
des effets sur d’autres récepteurs mais à des doses supérieures : récepteur bêta adrénergique (doses
élevées), récepteur alpha adrénergiques (doses très élevées).
La dopamine a des effets périphériques liés aux récepteurs dopaminergiques ou aux autres récepteurs :
ainsi en pharmacologie expérimentale on observe :
- Des effets cardio-vasculaires via les récepteurs DA : vasodilatation spécifique des artères rénales,
mésentériques, cérébrales et coronaires sans baisse de la pression artérielle systémique.
- Une action rénale spécifique (via récepteur DA): augmentation du débit sanguin rénal,
augmentation de la filtration glomérulaire, majoration de l’élimination de l’eau et du sodium.
- Des effets via d’autres récepteurs : effet inotrope, chronotrope et bathmotrope positifs (récepteur
bêta), vasoconstriction généralisée (récepteur alpha), en plus au niveau gastro-intestinal, la
dopamine diminue le tonus du sphincter inférieur de l’œsophage, diminue la motricité et la
pression intragastrique
Pharmacologie clinique L-DOPA – indications
Au niveau du SNC
- les effets de la dopamine au niveau de la voie nigrostriée expliqueraient la régulation des
mouvements automatiques
- le contrôle des comportements affectifs passerait par la voie mésolimbique
- au niveau de la voie tubéroinfandibulaire, la dopamine entraînerait la libération d’hormones
mélanotropes (LHRH, GH).
- En dehors de la barrière hémo encéphalique, la dopamine aurait également des effets sur le bulbe
dans la zone de contrôle des vomissements ce qui expliquerait ses effets émétiques.
Effets périphériques
- Chez l’homme, les effets cardio-vasculaires sont variables (fonction de la dose), ces effets sont
absents en cas d’utilisation d’un inhibiteur de la décarboxylase.
Indications
Maladie de Parkinson, notamment dans les formes akinéto-hypertoniques, et chez les sujets âgés ou
dont l’activité nécessite une correction maximale de leur troubles
Pharmacocinétique L-DOPA
La pharmacocinétique de la L-DOPA (seule) est complexe et peu favorable, elle est dominée par une
biodisponibilité très mauvaise,
- Résorption : complète avec 50-75% de la dose décarboxylés dès le passage dans la paroi de
l’estomac, par ailleurs au niveau de l’intestin, il existe une compétition avec d’autres acides
aminés pour un mécanisme de transport actif qui est aussi saturable expliquant une part de la
variation intra-individuelle d'activité du médicament.
- Biodisponibilité : 15 % et très sensible à tout ce qui modifie la vidange gastrique, le Tmax est
atteint en 1-2 heures en moyenne avec une variabilité de 1-10 h selon les individus. On observe
plusieurs pics plasmatiques
- Distribution : le passage de la barrière hémo-encéphalique se fait pas un mécanisme de transport
actif d’acides aminés qui est compétitif et saturable, le taux intracérébral est mal connu, mais il
existe une relation entre l’effet thérapeutique et les concentrations plasmatiques pour un malade
donné

- Métabolisme : 30 métabolites connus, parmi ceux ci, la 3-O methyldopa a une demi-vie de 15-17
heures et s’accumule au cours de traitement prolongé, elle pourrait entrer en compétition avec la
L-DOPA au niveau du mécanisme de transport
- Elimination : demi-vie d’élimination : environ 1,5 heures. Pour diminuer les fluctuations
importantes qui résultent de cette courte demi-vie, des formes LP ont été développées, Il faut
souligner que leur biodisponibilité n’en est pas améliorée, au contraire, et que leur maniement est
délicat.
Pharmacocinétique L-DOPA + inhibiteur de dopadécarboxylase
L’addition d’un inhibiteur de décarboxylase n’a pas comme seule conséquence de diminuer les effets
indésirables périphériques de la L-DOPA mais aussi de modifier sa biodisponibilité globale qui est
multipliée par deux. Au niveau central, les taux sont multipliés par 10-20. La concentration
périphérique est diminuée ce qui contribue à la diminution des effets indésirables périphériques.
- Centraux : psychoses avec délires et hallucinations, extrapyramidaux (apparaissent lors de

traitement à moyen terme et constitue une des difficultés majeures de la prise en charge à long
terme car 50% des patients en souffrent)
- Périphériques (réduits si L-DOPA + inhibiteur de dopadécarboxylase) : apparaissent surtout lors
de la mise en route du traitement et de l’ajustement posologique nausées, vomissements, anorexie,
hypotension orthostatique, hypertension (si doses élevées), troubles du rythme
- Perte d’efficacité thérapeutique : apparaît après plusieurs années de traitement, elle nécessite
l’augmentation des doses ou l’adjonction d’un traitement complémentaire
- Fluctuations de la performance : l’effet thérapeutique est plus long à se mettre en place et disparaît
plus rapidement (« épuisement de fin de dose »). Dans certains cas on voit également le patient
passer brutalement d’un effet de déblocage (phase ON) à un effet de blocage (OFF), cet effet
indésirable est encore appelé effet ON-OFF. Il semble être corrélé avec les prises de L-DOPA
mais on considère surtout que l’évolution de la maladie entraîne une diminution de la capacité de
stockage de la dopamine au niveau du striatium et que les effets thérapeutiques deviennent très
dépendants des concentrations plasmatiques. Pour faire face à cet effet, il est possible d’utiliser
une forme LP ou d’adjoindre de la sélégiline ou un agoniste dopaminergique.
Ces deux derniers effets concernent 80% des patients traités après 10 ans.
- Mouvements anormaux associés soit au « milieu de dose » (mouvement pseudochoréiques des
extrémités) : ils résultent d’une hypersensibilité des terminaisons dopaminergiques (avec
augmentation du nombre de récepteurs), soit liés au début et à la fin de doses, ces derniers restent
mal expliqués.
contre-indications + Neuroleptiques (sauf clozapine) = antagonisme réciproque de l’effet

pharmacologique
+ Pyridoxine (vit B6) (si L-DOPA utilisée seule) = inhibition de
l’activité de la L-DOPA
+ réserpine = inhibition des effets de la L-DOPA
Maniement
La L-DOPA est le traitement le plus efficace dans la maladie de Parkinson . Toutefois, il existe une
discussion non clairement tranchée pour le moment entre les partisans d’une mise en route immédiate
de la dopathérapie et ceux, qui en raison d’une éventuelle neurotoxicité de la L-DOPA, préfèrent une
mise en route différée.
3.3. Les agonistes dopaminergiques
Introduction

Tous les agonistes dopaminergiques stimulent les récepteurs D2, initialement considérés comme étant
seuls impliqués dans les effets moteurs de la dopamine. On distingue deux classes parmi ces produits.
Les plus anciens sont dérivés des alcaloïdes de l'ergot de seigle ou "ergopeptines". Ils possèdent, outre
des propriétés agonistes dopaminergiques, des propriétés alpha - adrénergiques ou sérotoninergiques,
responsables d'effets indésirables (vasospasme, œdème des membres inférieurs, fibrose pulmonaire ou
rétropéritonéale). Les agonistes plus récents sont des composés synthétiques plus spécifiques des
récepteurs D2, présentant moins d'effets indésirables. Certains effets adverses restent cependant
communs aux agonistes dopaminergiques et à la L-DOPA, en particulier les effets psychiatriques
(confusion, hallucinations).
Les médicaments
Apomorphine Apokinon ®
Bromocriptine Pardorel ®, Bromo-kin ®
Péribédil Trivastal ®
Lisuride Dopergine®, Arolac ®
Ropinirol Requip ®
Apomorphine Il stimule intensément les récepteurs D1 et D2 comme la dopamine et possède de

nombreuses activités accessoires envers d'autres neuromédiateurs cérébraux.
Agoniste DA1 + DA2
Bromocriptine C'est un agoniste D2 et un antagoniste D1. Il possède également des propriétés alpha-
adrénolytique et agoniste sérotoninergique.
Péribédil c'est un agoniste D2 et D3. Il est de plus faiblement agoniste D1 par l'un de ses
métabolites, le S-584, possédant une analogie de structure avec la dopamine.Agoniste
DA1 + DA2
Lisuride C'est un puissant agoniste D2 et 5HT2, un antagoniste D1 partiel.
Ropinirol C'est un agoniste D2, mais aussi D3 et D4. Il serait plus efficace que la bromocriptine
Pharmacologie clinique – indications
Apomorphine Traitement d’appoint des fluctuations sévères de l’activité de la dopathérapie au

cours de la maladie de Parkinson
Bromocriptine Maladie de Parkinson

traitement de première intention seul
traitement de première intention associé à la lévodopa
association en cours d’évolution de la maladie en cas de :
- diminution de l’effet de la L-dopa
- fluctuations de l’effet de la L-dopa
- apparition de dyskinésies, dystonies
Péribédil Maladie de Parkinson: formes tremblantes
Lisuride Maladie de Parkinson

- association précoce à la dopathérapie
- association en cours d’évolution de la maladie
Ropinirole Maladie de Parkinson en monothérapie en 1ère intention (pour différer la mise sous
dopathérapie) ou en association à la lévodopa (en cas de diminution ou
fluctuations des effets de la L-DOPA
Pharmacocinétique
DA agoniste Résorption Biodisponibilté Métabolisme Elimination Demi-vie

Apomorphine / (uniquement / hépatique rénale 35 min
forme IV)
Bromocriptine intestin grèle, 30-6% hépatique rénale 3 heures
100%, Tmax=1-3h premier passage
hépatique+ forte
liaison aux
protéines
plasmatiques
Péribédil bonne ,Tmax 3h très faible, hépatique rénale 1-6 heures
premier passage
hépatique
Lisuride rapide et complète 10-20 % hépatique rénale 2-3 heures
tmax=80 min premier passage
hépatique
Ropinirol Rapide 50 %faible fixation hépatique rénale 6 heures
Tmax = 90 min aux protéines
plasmatiques
Apomorphine locaux: prurit au point d’injection, nodules sous-cutanés inflammatoires

nausées, vomissement,
hypotension orthostatique
troubles psychiques
Bromocriptine en début de traitement: troubles digestifs, hypotension orthostatique

hypertension, infarctus du myocarde, AVC
à fortes posologies: troubles psychiques (confusion, hallucinations)
Péribédil Nausées, vomissements, flatulence
Lisuride Troubles digestifs (au début du traitement)

hypotension orthostatique
troubles psychiques (fortes posologies)
baisse de la vigilance
sécheresse de la bouche
constipation
œdème des membres inférieurs
Ropinirol En monothérapie : nausées, vomissements, somnolence, œdèmes des

membres inférieurs, douleurs abdominales,
En association avec la L-DOPA : dyskinésies, nausées, hallucinations,
confusion mentale, hypotension orthostatique
Elles relèvent des associations déconseillées ; et sont souvent liées à des antagonismes de type
pharmacodynamique (interactions sur les mêmes récepteurs) ou pharmacocinétiques (inducteur,
inhibiteur, compétition au niveau des cytochromes P450)
- Voir les interactions médicamenteuses sur le site de l’AFSSaPS : Sécurité sanitaire et vigilances
les interactions médicamenteuses mise à jour décembre 2004

3.4. Les inhibiteurs enzymatiques (IMAO de type B, ICOMT)
3.4.1. Inhibiteur de la MAO-B
Le concept sous-jacent au développement de ces médicaments était de prolonger l'effet thérapeutique

de la L-DOPA en inhibant les enzymes participant à sa dégradation. La MAO a été la première cible
pharmacologique dans ce domaine, aboutissant à la commercialisation en Europe dans les années 70
de la sélégiline,un inhibiteur non compétitif sélectif de la MAO-B.
Sélégiline Deprenyl ® Inhibiteur sélectif et irréversible
Pharmacologie clinique - Indications
Ce produit possède un léger effet symptomatique propre et prolonge effectivement la durée d'action de
la L-DOPA. L'effet thérapeutique est prolongé, puisque lié au turn-over de la MAO, voisin de 10
jours.
Indications
- traitement de la maladie de Parkinson en monothérapie au début de l’affection (où la sélégiline
permet de retarder de quelques mois le recours à la L-DOPA)
- traitement de la maladie de Parkinson en association à la L-DOPA afin de renforcer son action et
diminuer sa posologie
- traitement de la maladie de Parkinson en association avec la L-DOPA au stade des fluctuations de
fin de dose afin de prolonger son action
Pharmacocinétique
Sa demi-vie plasmatique est longue, de l'ordre de 40 heures. Son métabolisme est hépatique avec des
métabolites apparentés aux amphétamines.
Ceux sont les mêmes que ceux de la L-DOPA qu’ils renforcent et prolongent. De plus : élévation
modérée des transaminases, troubles du rythme supra-ventriculaire.
Contre-indications + péthidine, tramadol = syndrome sérotoninergique, pouvant aller

jusqu’au coma
+ sumatriptan, naratriptan, zolmitriptan = hypertension artérielle,
vasoconstriction coronaire
3.4.2. Inhibiteurs de la COMT
Entacapone Comtan ® Inhibiteur sélectif et réversible de la COMT
Pharmacologie – mécanisme d’action

Tous les médicaments de cette classe pharmacologique sont des inhibiteurs compétitifs sélectifs de la
COMT.
L’Entacapone agit essentiellement au niveau périphérique (tube digestif, foie et plasma), en inhibant la
transformation par la COMT de la L-DOPA en 3-O-méthyldopa (3-OMD), un métabolite inactif
présumé antagoniser la pénétration de la L-DOPA dans le cerveau.
Pharmacologie clinique –indications
Les ICOMT augmentent la biodisponibilité de la L-DOPA (au minimum doublement de l'aire sous la
courbe) et sa demi-vie plasmatique. L'effet thérapeutique peut être considéré comme un lissage des
concentrations plasmatiques en L-DOPA. Ces molécules ont montré une activité dans le traitement des
fluctuations d'effet d'intensité modérée (augmentation de la durée des périodes "on").
Indications
Adjuvant aux traitement standard par L-DOPA/inhibiteur de décarboxylase chez des patients atteints
de la maladie de Parkinson et de fluctuations motrices de fin de dose qui ne peuvent être stabilisés
avec cette association.
Ils sont tout d’abord liés à l’augmentation de l’activité dopaminergique, ceux ci se produisent le plus
souvent en début de traitement.
Plus spécifiquement pour l’entacapone :
- symptômes gastro-duodénaux : diarrhée
- De rares augmentations cliniquement significatives des enzymes hépatiques ont été rapportées.
Contre-indications + inhibiteurs MAO A et B
3.5. Autres médicaments symptomatiques
L’amantadine (Mantadix®)
Son usage reste marginal. C’est un agent antiviral dont les propriétés antiparkinsoniennes ont été
découvertes fortuitement en phase IV. Le mécanisme d'action est mal connu (inhibition de la recapture
de la dopamine et effet dopamimétique direct post-synaptique, antagoniste des récepteurs NMDA,
effet antimuscarinique).
L’effet antiparkinsonien qui s’exerce surtout sur l’akinésie et l’hypertonie, est modéré et s’épuise en
quelques mois. Le délai d’action est d’environ deux semaines et l’efficacité est inconstante.
Indications
Maladie de Parkinson (formes débutantes akinéto-hypertoniques ne justifiant pas encore la L-DOPA),

association avec L-DOPA
Pharmacocinétique
La résorption digestive est rapide, pas de métabolisme, élimination urinaire augmentée par
l’acidification des urines. Demi-vie de 20 heures doublée en cas d’insuffisance rénale sévère (clairance
de la créatinine < 10 ml/min)
Ils sont dose-dépendants :
- troubles neuro psychiques, insomnie (30% des cas, éviter la prise d’amantadine après 17 heures),
difficultés de concentration,
- troubles digestifs : anaorexie, nausées, douleurs abdominales, vomissement
- œdèmes des membres, dyspnées, toux, hypotension orthostatique
Maniement
- en raison des propriétés antivirales : ne pas prescrire chez un sujet déjà grippé (risque
d’émergence de virus résistants.
- Diminution de la posologie si la clairance de la créatinine est inférieure à 50ml/min.

Chapitre 9 SEROTONINE ET MEDICAMENTS

Item 262 : Migraine et algies de la face
La sérotonine et les médicaments interférant avec les systèmes sérotoninergiques
1. La sérotonine ou 5-hydroxytryptamine (5-HT).
CH2 CH NH2 CH2 CH2 NH2

COOH
N N
H H
Tryptophane Sérotonine
Elle est synthétisée à partir du L-tryptophane en deux étapes. La première conduit au 5-

hydroxytryptophane et la seconde à la sérotonine. Celle-ci peut elle-même être transformée en
mélatonine ou N-acétyl-5-méthoxytryptamine. La première étape met en jeu la tryptophane
hydroxylase, la seconde une décarboxylase.
Le tryptophane provient de l’alimentation et sa forme non liée est capable de franchir la
barrière hémato-encéphalique. La transformation de sérotonine en mélatonine a lieu surtout dans la
glande pinéale ou épiphyse. La concentration de cette substance dans la glande pinéale augmente la
nuit; elle subit donc des variations circadiennes et est impliquée dans la régulation veille-sommeil.
La sérotonine se distribue principalement dans les cellules entérochromaffines du tube digestif
(95%) et dans le système nerveux central, en particulier dans le tronc cérébral et dans le cortex. Elle
joue là le rôle d’un neuromédiateur.
La sérotonine est stockée dans les plaquettes sanguines qui n’en synthétisent pas. Les plaquettes
peuvent libérer leur contenu en sérotonine dans certaines circonstances ; un tel phénomène semble
contribuer la physiopathologie de la migraine.
La sérotonine est transformée en métabolites inactifs par désamination oxydative en faisant intervenir
une mono-amine oxydase et par glucuro-conjugaison ou sulfo-conjugaison.
Trois grands types de récepteurs à la sérotonine ont été décrits : 5-HT1, 5-HT2 et 5-HT3. Dans
la dernière période, les récepteurs 5HT-1 ont été subdivisés en 5-HT1A, 5-HT1B et 5-HT1D et les
récepteurs
5-HT4 , 5-HT5, 5-HT6 et 5-HT7 ont été isolés. Ils sont tous associés à des protéines G sauf le récepteur
5-HT3 qui est canalaire.

« Sérotonine et médicaments » - P Bousquet - Mise à jour : 2001
2. Les effets de la sérotonine
Les actions cardiovasculaires sont dépendantes de nombreux facteurs (dose, espèce, voie
d’administration…). La sérotonine contracte les artères rénales saines, en revanche elle dilate les
artères coronaires normales mais contracte les artères coronaires athéromateuses. Parce-qu’elle
contracte les veines et qu’elle est proagrégante plaquettaire, elle favorise la survenue de thromboses
veineuses. Elle augmente aussi la perméabilité capillaire.
Les récepteurs vasculaires de la sérotonine semblent être essentiellement du type 5-HT2.
Elle a des effets chronotropes et inotropes positifs qui semblent impliquer des récepteurs 5-HT4
cardiaques. En conséquence de ces effets cardiaques et vasculaires complexes, la sérotonine a des
effets tensionnels qu’il n’est pas possible de systématise ou de prévoir.
Elle contracte les muscles lisses intestinaux, utérins, bronchiques et urétéraux. Elle augmente
donc la motilité intestinale et provoque des diarrhées que l’on observe en particulier au cours du
syndrome carcinoï-dien. Les récepteurs intestinaux semblent être aussi de type 5-HT4.
La sérotonine a des effets émétisants d’origine centrale et périphérique. Des récepteurs 5-HT3 se
trouvent sur les terminaisons vagales du tube digestif et dans l'area postrema qui est une zone du
cerveau non protégée par la barrière hémato-encéphalique jouant le rôle d’un centre du vomissement.
Elle est par ailleurs ulcérigène à fortes doses. Elle est broncho-constrictrice et utéro-tonique.
La sérotonine plaquettaire est libérée lors des manifestations allergiques et inflammatoires ; la

sérotonine joue un rôle critique dans la migraine et semble aggraver l’ischémie myocardique
lorsqu’elle est libérée à partir des plaquettes.
Les tumeurs des cellules entérochromaffines secrètent diverses substances dont la sérotonine.
Dans la symptomatologie du syndrome cacinoïdien, on trouve une diarrhée, des flushes , une dyspnée
et parfois des atteintes cardiaques.
Au sein du système nerveux central, la sérotonine intervient dans le contrôle du sommeil, de

l’humeur, de la température et de l’appétit. Elle est antidépressive et anorexigène. Le rôle qu'elle joue
dans la genèse de certains symptômes de la schizophrénie par l'intermédiaire d’une stimulation
excessive de récepteurs 5-HT2 est encore discuté.
3. Les médicaments agonistes directs des récepteurs de la sérotonine
Parmi ces médicaments, on trouve la famille des triptans dont le chef de file est le
sumatriptan (Imigrane*, Imiject*). Ce sont des agonistes des récepteurs 5-HT1A et B. Ils contractent
les vaisseaux cérébraux, en particulier les anastomoses artério-veineuses carotidiennes. Cette action
n’est cependant pas spécifique des vaisseaux cérébraux et peut se produire dans d’autres territoires
vasculaires, en particulier les artères coronaires. Les triptans sont utilisés dans le traitement des crises

migraineuses et des crises d’algies vasculaires de la face. Ils ne constituent en aucun cas des
traitements préventifs ou étiologiques de la migraine.
Les maladies coronariennes, l’infarctus du myocarde, sont des contre-indications à l’emploi
des triptans. Ceux-ci peuvent en outre provoquer des convulsions. Ils ne doivent pas être associés à
d’autres médicaments vasoconstricteurs utilisés dans le traitement de la migraine comme les dérivés
de l’ergotamine. Le naratriptan (Naramig*) et le zolmitriptan (Zomig*) seraient plus sélectifs des
récepteurs 5-HT1B et 5-HT1D respectivement.
Les effets indésirables les plus fréquents des triptans sont : nausées, vertiges, somnolence,
sensations de chaleur, asthénie et sécheresse de la bouche. Des myalgies, des paresthésies et des
dysesthésies ont également été décrites. Des tachycardies et des augmentations de la pression
artérielle sont également possibles.
4. Les médicaments agonistes indirects des récepteurs de la sérotonine.
Ils peuvent augmenter la synthèse de la sérotonine, inhiber sa recapture ou son catabolisme.

Le tryptophane lui-même et le 5-hydroxytryptophane augmentent la synthèse de sérotonine, ils ne
sont plus utilisés en thérapeutique en raison d'effets indésirables sévères et parfois inexpliqués.
Les inhibiteurs de la recapture de sérotonine sont des anti-dépresseurs. Il existe un délai pour
l’instant inexpliqué entre leur effet pharmacologique qui est d'installation très rapide et leur effet
thérapeutique qui met plusieurs semaines à débuter. Ils sont en outre indiqués dans les troubles
obsessionnels et les crises de panique. Certains ont des propriétés anorexigènes.
Lorsque la recapture de la sérotonine est inhibée au sein du système nerveux central par des
terminaisons nerveuses, non seulement une quantité plus grande de médiateur est disponible dans la
synapse pour activer les récepteurs spécifiques postsynaptiques mais il y a aussi une activation accrue
de récepteurs présynaptiques, en particulier du type 5-HT1A ; cette action présynaptique vise à inhiber
la libération de sérotonine et limite donc les conséquences de l’inhibition de la recapture.
Le chef de file des inhibiteurs de la recapture de sérotonine est la fluoxétine (Prozac*). Ce
produit métabolisé en norfluoxétine également active. La demi-vie plasmatique de la fluoxétine est de
quelques jours et celle de son métabolite d’une dizaine de jours. Ces demi-vies sont susceptibles de
grandes variations interindividuelles. La fluoxétine est aussi anorexigène. Elle peut provoquer des
nausées, des insomnies, de l’excitation.
Des analogues de la fluoxétine sont désormais disponibles : la fluvoxamine (Floxyfral*), la
paroxétine (Déroxat*), le citalopram (Séropram*) et la sertraline (Zoloft*).
Il existe également des inhibiteurs mixtes de la recapture de la sérotonine et de la
noradrénaline.
Tous ces médicaments seront étudiés en détail dans la pharmacologie du système nerveux central.
5. Les inhibiteurs de la mono-amine oxydase (MAO)
La mise en œuvre de la MAO-A permet le catabolisme de la sérotonine par des aminations

oxydatives. Il existe des inhibiteurs non spécifiques de la MAO-A et de la MAO-B, le chef de file en est
l’antidépresseur, iproniazide (Marsilid*). Ce type de produits a perdu une grande partie de son intérêt
en raison des très nombreux effets indésirables qu'ils provoquent.
Parmi les inhibiteurs spécifiques de la MAO-A, on dispose de la toloxatone (Humoryl*) et le
moclobémide (Moclamine*). Ce sont aussi des antidépresseurs; ils ne sont utilisés que comme tels. Ils
ont une efficacité analogue à ceux des inhibiteurs de la recapture de sérotonine mais ont des effets
indésirables nombreux que l’on réunit sous la terminologie syndrome sérotoninergique. Ce syndrome
sérotoninergique est observé en particulier lorsqu’on utilise de doses fortes des substances
sérotoninomimétiques ou lorsqu’on les associe à d’autres inhibiteurs d’amine oxydases ou au lithium.
Il comprend les manifestations suivantes : confusions ou épisodes maniaques, contractures
musculaires, hypertonie musculaire, hyper-réflectivité, tremblements, incoordinations, hyperthermie.
6. Les antagonistes de la sérotonine.
a) Les antagonistes 5-HT2.
Les substances antagonistes sélectives des récepteurs 5-HT2A sont utilisées dans le
traitement des symptômes productifs et déficitaires de la psychose. Leur chef de file est la clozapine
(Clozapine*, Léponex*). Elle n’est cependant pas très sélective des récepteurs à la sérotonine car elle
est également antagoniste des récepteurs D4 de la dopamine. Ces effets indésirables sont nombreux
et en limitent l’usage, le plus grave étant la survenue de neutropénies ou d'agranulocytoses. Par
ailleurs, ce produit peut provoquer des thrombopénies, des thrombocytoses, de la somnolence, de la
fatigue, des crises épileptiques, des hypertensions artérielles, des tachycardies, dépressions
respiratoires et des troubles digestifs à type de nausées, vomissements ou constipation.
La rispéridone (Risperdal*) est un antagoniste des récepteurs 5-HT2, mais aussi de récepteurs
à la dopamine, elle présente même des activités 1- bloquantes. Elle n’est donc pas sélective. Elle
n’expose pas au risque d'agranulocytose. En dehors de cet aspect, ses effets indésirables sont
similaires à ceux de la clozapine. Ses indications sont les mêmes.
L’olanzapine (Zyprexa*) est un médicament anti-psychotique non spécifique, mais qui exerce
son effet antagoniste, entre autres, sur les récepteurs 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT3 et 5-HT6. Il est analogue
au précédent sur le plan des indications et des effets indésirables auxquels il faut ajouter l’aggravation
des glaucomes à angle fermé en raison de ses activités muscariniques.
b) Les antagonistes 5-HT3
Les antagonistes sélectifs des récepteurs 5-HT3 ont la capacité de prévenir les vomissements
induits par les médicaments anti-cancéreux comme le cisplatine ou la doxorubicine et d’une façon
générale de tous les médicaments cyto-toxiques. Ceux-ci libèrent de la sérotonine à partir du tractus
digestif. Comme on l’a déjà vu, cette sérotonine induit des nausées et des vomissements par
l’activation des récepteurs 5-HT3 situés sur les terminaisons vagales et dans le "centre du
vomissement » (area postréma). Le chef de file de ces médicaments est l’ondansétron (Zophren*). Ils
sont d’une efficacité remarquable et ont modifié considérablement le confort des malades cancéreux
traités médicalement.
Les effets indésirables les plus fréquents sont des céphalées, de l’asthénie, des somnolences,
des variations de pression artérielle. Il existe des formes orales et injectables de ce produit.
Le granisétron (Kytril*) et le Tropisétron (Navoban*) et le dolasétron (Anzemet*) sont des
médicaments analogues.
c) Les antagonistes non spécifiques
Des substances qui certes antagonisent les récepteurs sérotonénergiques, en particulier les
récepteurs 5-HT2, mais sont également anti-histaminiques voire sédatifs sont utilisés depuis des
décennies dans le traitement de la migraine.
Les produits de ce type disponibles sont les suivants : le pizotifène (Sanmigram*), la
cyproheptadine (Périactine*), l’oxétorone (Nocertone*) et le méthysergide (Desernil*). La
cyproheptadine est par ailleurs orexigène et le méthysergide qui présente des effets indésirables
sévères de type vasoconstrictions, fibroses rétropéritonéales, doit être réservé au traitement des
migraines qui ne répondent pas aux autres médicaments disponibles. Hormis ces effets indésirables
particuliers, on peut observer une somnolence et des états de fatigue, une prise de poids et des
nausées, des vertiges et douleurs musculaires.

Chapitre 10 LES ANTIHISTAMINIQUES H1
Item 114 : Allergies cutanéo-muqueuses chez l’enfant et l’adulte. Urticaire, dermatites atopiques et
de contact : argumenter l’attitude thérapeutique et planifier le suivi du patient
LES ANTIHISTAMINIQUES
Les antagonistes des récepteurs H1 et les antihistaminolibérateurs.
Définition de l’allergie
L’allergie est une pathologie relevant d’une séquence d’évènements de nature immunologique,
caractérisée par une libération de médiateurs due à une stimulation antigénique. Ces médiateurs sont
principalement : l’histamine, la sérotonine et les divers produits de la voie de l’acide arachidonique
(prostaglandines, leukotriènes, PAF …).
La réaction anaphylactique est à différencier de la « simple » histaminolibération qui peut être due à
de nombreux medicaments : opiacés, curares, produits radiologiques de contraste, atropine, dextran …
Ce dernier phénomène survient en l’absence de sensibilisation préalable et n’a pas pour origine la
production d’immunoglubulines spécifiques (IgE). L’histaminolibération non allergique peut aussi être
déclenchée par des agents physiques (urticaire au froid ou au soleil par exemple). La symptomatologie
pourra néanmoins être prévenue ou traitée par des antagonistes des récepteurs H1 de l’histamine.
Allergie de type I : rappels physiopathologiques et rôle(s) de l’histamine

A. Agents responsables
On trouve, en plus des allergènes classiques (pollens, aliments …), des médicaments
comme les pénicillines, les anesthésiques locaux, les antiinflammatoires non stéroïdiens et
les produits de contraste iodés.
B. Séquence d’évènements
1. Première exposition : sensibilisation
Lors de cette phase, les lymphocytes B sont activés suite à l’exposition à un antigène
seul ou à un antigène fixé sur une protéine porteuse ou à un polysaccharide (haptène).
Ces lymphocytes vont produire des immunoglobulines E (Ig E) qui vont se fixer sur
des récepteurs spécifiques localisés sur la membrane plasmique des leucocytes
basophiles et des mastocytes.
2. Deuxième exposition : sécrétion

La deuxième pénétration de l’antigène entraine la stimulation des leucocytes
basophiles et des mastocytes qui libèrent les médiateurs de la réponse allergique cités
plus haut. Ce sont ces médiateurs qui sont responsables des manifestations cliniques.
Faculté de Médecine de Strasbourg, Module de Pharmacologie clinique DCEM3 2005/2006 1

« les antihistaminiques H1» - L. Monassier - Mise à jour : 2001
Effets biologiques de l’histamine
Les effets de l’histamine impliquent 3 types de récepteurs (H1, H2 et H3). Nous ne décrirons
ici que les effets impliquant les récepteurs H1 et H2, en sachant que la majorité des effets
biologiques survenant au décours d’un processus allergique impliquent les récepteurs H1.
Tissu Récepteur impliqué Effets biologiques

Poumon H1 Bronchoconstriction, oedème
Estomac H2 Hyperacidité, ulcères
Intestin H1 Contraction
Cœur H1 Inotrope +
Artère H1 et H2 Vasodilatation, oedèmes
Système nerveux central H1 Migraines, stim. éveil
Muqueuse nasale H1 Vasodilatation, sécrétion
Peau H1 + H2 Vasodilatation (érythème),
Oedèmes
Douleur
Les antiallergiques (en dehors des antiinflammatoires stéroïdiens)

A. Antihistaminiques compétitifs (antagonistes des récepteurs H1)
1. Propriétés pharmacologiques
Les anti H1 sont des antagonistes compétitifs réversibles, pour la plupart, et très
sélectifs des récepteurs H1. Ils vont donc s’opposer aux effets de l’histamine, qu’elle
soit libérée suite à une réaction allergique ou suite à une histaminolibération non
allergique.
Certains anti H1 sont aussi des antagonistes compétitifs des récepteurs muscariniques
de l’acétylcholine et présentent donc des effets anticholinergiques. Cette action pourra
être considérée comme un authentique effet indésirable en thérapeutique courante
mais pourra, au contraire, être exploité lors de l’utilisation d’un anti H1 en
prémédication pré-opératoire.
2. Effets biologiques
¾ En périphérie : les anti H1 s’opposent à tous les effets locaux et systémiques de
l’histamine en particulier dans le lit vasculaire, la peau et les bronches. Les anti
H1 n’ont aucun effet sur la sécrétion acide gastrique du fait de leur forte sélectivité
pour ce sous-type de récepteurs.
On peut y ajouter les effets particuliers de certains produits : effet antitussif pour
l’alimémazine (Théralène*) et anxiolytique pour l’hydroxyzine (Atarax*).
¾ Système nerveux central : pour les antihistaminiques qui franchissent la barrière
hématoencéphalique, on peut observer à la fois sédation et stimulation en fonction
des sujets et de la dose employée. Néanmoins, l’effet sédatif est le plus fréquent et
peut être observé aux doses usuelles.
3. Indications thérapeutiques
¾ Prévention des manifestations allergiques (rhume des foins, rhinites allergiques,
conjonctivites allergiques)
¾ Prévention et traitement des manifestations prurigineuses cutanées
¾ Prémédication avant une anesthésie générale
¾ Intolérance au froid
¾ Prévention des vomissements du mal des transports (Dramamine* Nautamine*)
¾ Antitussif (Théralène*)
¾ Effet sédatif et hypnotique
¾ Effets résultants de l’activité anticholinergique (bouche sèche, tachycardie,
troubles de l’accomodation, rétention urinaire)
¾ Troubles digestifs divers
¾ Réaction allergique qui peut paraître paradoxale mais qui peut survenir en
particulier pour les formes topiques
¾ Troubles du rythme cardiaque. Certains antihistaminiques (astémizole, cétirizine,
loratidine et anciennement la terfénadine) peuvent bloquer des canaux potassiques
cardiaques (HERG) et provoquer des troubles de repolarisation. Ces troubles se
traduisent sur le plan électrocardiographique par un allongement de l’intervalle
QT et par la possibilité se survenue de torsades de pointe. Ces effets sont favorisés
par la prise simultanée de médicaments modifiant la kaliémie (diurétiques) et par
l’association à des substances diminuant le métabolisme hépatique des
antihistaminiques (macrolides et en particulier l’érythromycine et la
clarythromycine, cimétidine, miconazole, isoconazole etc…).
En ce qui concerne la terfénadine (Teldane*) qui a été retirée du marché en
1997, son métabolite hépatique, la féxofénadine (Telfast*), reste
antihistaminique mais n’est plus torsadogène et a donc remplacé la
terfénadine.
¾ Grossesse : en raison d’effets thératogènes chez l’animal, les
antihistaminiques sont contre-indiqués chez la femme enceinte.

5. Produits
¾ ANTIHISTAMINIQUES NON ANTICHOLINERGIQUES
• Non sédatifs
Cétirizine VIRLIX® ZYRTEC®
Loratadine CLARITYNE®
Féxofénadine TELFAST®
Astémizole HISMANAL®
• Sédatifs
Oxatomide TINSET®
¾ ANTIHISTAMINIQUES ANTICHOLINERGIQUES
• Non sédatifs
Méquitazine PRIMALAN® QUITADRILL®
• Sédatifs
Hydroxyzine ATARAX®
Cyproheptadine PERIACTINE®
Diphénylhydramine ALLERGA® NAUTAMINE®
Prométhazine PHENERGAN®
Alimémazine THERALENE®
Buclizine APHILAN RETARD®
Bromphéniramine DIMEGAN LP®
Dexchlorphéniramine POLARAMINE REPETABS®
B. Antiallergiques et antiasthmatiques ciblant les cellules sécrétrices d’histamine

1. Hypohistaminémiant : la tritoqualine Hypostamine*
• Mode d’action : ce produit inhibe la synthèse d’histamine à partir de l’histidine en
bloquant l’histidine décarboxylase. Il n’est ni anticholinergique, ni sédatif.
• Indications : traitement symptomatique des manifestations allergiques (rhinites,
conjonctivites) et prurigineuses (urticaires, eczema, prurigo).
2. Antihistaminolibérateurs :
• cromoglycate disodique Nalcron* Intercron* Lomudal* et nédocromil Tilade*
• Mode d’action : antiallergiques de la famille des cromones réduisant la
dégranulation des mastocytes
• Indications : allergies alimentaires (cromoglycate disodique oral) et asthme
(Lomudal* en aérosol et Tilade*)

Chapitre 11 MEDICAMENTS DES PATHOLOGIES DIGESTIVES :
LES ANTIHISTAMINIQUES H2
Item 290 : Ulcère gastrique et duodénal : Gastrite : argumenter l’attitude thérapeutique et planifier
le suivi du patient
Les antihistaminiques
Les antagonistes des récepteurs H2 ou anti H2
Introduction
L'ulcère gastrique est une pathologie qui résulte d'un déséquilibre entre la production d'acide
par la paroi de l'estomac et le synthèse des facteurs protecteurs (mucus, bicarbonates …).
Le traitement médical de l'ulcère gastrique (sans parler du problème d'Helicobacter Pilori)
comporte donc deux volets:
1. Renforcer les barrières de protection: pansements gastriques, stimulants de la production
de mucus (prostaglandines).
2. Diminuer la production d'acidité: antagonistes muscariniques de l'Ach, antagonistes de la
gastrine, antagonistes des récepteurs H2 de l'histamine et inhibiteurs de la "pompe à
protons".
L'histamine, les récepteurs H2 et la sécrétion acide gastrique

Il existe trois voies principales de régulation de la sécrétion acide de l'estomac:
1. la voie de l'acétylcholine libérée par le nerf vague
2. la stimulation endocrine réalisée par la gastrine (libérée par les cellules G antrales)
3. la stimulation paracrine exercée par la libération locale d'histamine par les cellules
entérochromaffines.
Figure 1
Ce schéma explique la puissance relative des différentes classes d'anti-ulcéreux: "plus on se rapproche
de la voie finale commune plus on est efficace".
Les anti-H2
1. Les produits
Cimétidine Tagamet* Stomédine*
Famotidine Pepdine* Pepcidac*
Nizatidine Nizaxid*
Ranitidine Raniplex* Ulcirex* Azantac*
Dérivés de l'histamine qui possèdent une longue chaine en lieu et place du radical éthyl-amine
et:

« Les antihistaminiques H2 » - M. Monassier - Mise à jour : 2001
En gardant le cycle imidazole: cimétidine
Avec un noyau furane: ranitidine
Avec un noyau thiazole: famotidine, nizatidine.
2. Pharmacologie
a. Propriétés pharmacologiques
Les anti-H2 sont des antagonistes compétitifs (réversibles), sélectifs des récepteurs H2.
Ces drogues ont peu d'effets dans d'autres tissus que la paroi gastrique.
b. Effets tissulaires
• Estomac: ces substances réduisent la sécrétion acide gastrique basale et
stimulée de manière dépendante de la dose. Ce blocage s'exerce le jour (y
compris lors de stimulations par: les repas, la distention gastrique ou par des
agents pharmacologiques comme l'acétylcholine ou la gastrine) mais aussi la nuit
(cet élément pouvant expliquer la grande efficacité de ces produits. Ils diminuent
le volume des sécrétions et augmentent leur pH.
• Flore bactérienne intestinale: par l'augmentation du pH gastrique, ces
composés peuvent augmenter la production de nitrosamines, sans répercussions
cliniques.
• Facteur intrinsèque: les anti-H2 réduisent sa production mais cet effet est trop
faible pour pouvoir modifier l'absorption de la vitamine B12.
• Motricité gastro-oesophagienne: les anti-H2 réduisent le tonus du sphincter
du bas œsophage, sans modification de la fonction gastrique.
• SNC: très peu d'effets car trop peu de passage de la BHE (composés très
hydrophiles).
Ces produits sont très bien absorbés par voie orale mais un effet de premier passage
hépatique important en limite la biodisponibilité aux alentours de 50% sauf pour la
nizatidine (environ 90%). Demi-vies: aux alentours de 2 à 3 heures.
Liaison aux protéines plasmatiques de l'ordre de 30%.
Elimination: urinaire +++ sans métabolisme. Il est donc important d'adapter les
posologies au niveau de la fonction rénale.
Ils sont faibles et ne sortent dans les statistiques que parcequ'un très grand nombre de
patients ont été traités. On peut ainsi considérer qu'aux posologies usuelles, les anti-H2
autres que la cimétidine n'induisent aucun effet indésirable.
Avec la cimétidine et chez moins de 1% des patients, on peut observer: céphalées,
nausées, fatigue, myalgies et "rash" cutanés. A dose forte et chez les sujets insuffisants

rénaux, on peut observer des troubles de la lactation (augentation de la sécrétion de
prolactine) et une gynécomastie (antagonisme sur les récepteurs des androgènes).
La cimétidine (mais pas les autres anti-H2) est un inhibiteur du cytochrome P450
hépatique et modifie donc le catabolisme de tous les médicaments dégradés par cette
voie oxydative. Elle va donc prolonger la demi-vie de: la phénytoïne, la théophylline, le
phénobarbital, la ciclosporine, la carbamazépine, le propranolol, les anti-calciques, la
quinidine, la méxilétine …
6. Utilisations thérapeutiques
• Ulcère duodénal: efficaces sur la symptomatologie et la cicatrisation des lésions.
Deux à trois administrations quotidiennes. On peut facilement augmenter la
posologie. Importance de la dose du soir.
• Ulcère gastrique: efficace, 2 mois de traitement suffisent chez 50 à 75% des
patients.
• Syndrome de Zollinger-Ellison (tumeur pancréatique productrice de gastrine):
les inhibiteurs de la pompe à protons sont plus efficaces.
• Reflux gastro-oesophagien: les produits sont efficaces.

GASTRINE
Récepteur dela
+
gastrine
AC AMP
+
+ +
Histamine H2 K
+ H+,K+
AC
ATPas
Mu +
Cellule H
Entérochromaffine
Cellule
Figure 1
Chapitre 12: LES MEDICAMENTS DES PATHOLOGIES DIGESTIVES :
LES INHIBITEURS DE LA POMPE A PROTONS
Item 290 : Ulcère gastrique et duodénal : Gastrite : argumenter l’attitude thérapeutique et planifier le
suivi du patient
Objectifs:
- Connaître le mécanisme d’action des inhibiteurs de la pompe à protons
- Connaître les indications des inhibiteurs de la pompe à protons
- Connaître les effets indésirables, les interactions et les règles de maniement des inhibiteurs de
la pompe à protons
Plan
Introduction
Les médicaments
1. Effets pharmacologiques - mécanismes d’action
2. Effets cliniques - indications
6. Maniement

« Les inhibiteurs de la pompe à protons » -M. Grima - Mise à jour : janvier 2005
INTRODUCTION
La pompe H+/K+-ATPase ou pompe à protons est une enzyme magnésium-dépendante qui assure
l’échange d’un proton contre un ion potassium à travers une membrane. Elle est présente au niveau du
colon, du rein, mais surtout de l’estomac où elle est particulièrement active.
Au niveau de l’estomac, cette pompe assure la sécrétion de protons responsables de l’acidité du liquide
gastrique. Elle génère un gradient de pH de plus de 6 unités : alors que le pH du sang est de 7,3, celui
du liquide gastrique est voisin de 1. La pompe à protons est située au pôle apical, c’est-à-dire luminal,
des cellules pariétales de la muqueuse gastrique. Elle présente beaucoup d’analogie avec la pompe
Na+/K+-ATPase.
Elle échange un ion potassium contre un proton d’une manière électroneutre, c’est-à-dire sans
modification de la polarisation cellulaire. L’énergie requise pour assurer cet échange est fournie par
l’hydrolyse de l’ATP synthétisée par les mitochondries. La sécrétion de Cl- est probablement couplée
à celle du K+ qui est recyclé. Le principal stimulant de la pompe H+/K+-ATPase est la prise d’aliments
qui agit par libération d’histamine, de gastrine et d’acétylcholine, lesquelles activent, par
l’intermédiaire de l’AMP cyclique ou du calcium, les protéines kinases qui, elles-mêmes, activent la
H+/K+-ATPase.
LES MEDICAMENTS
L’oméprazole a été le premier inhibiteur de la pompe à protons, suivi du lanzoprazole et du

pantoprazole.
Oméprazole Mopral ®, forme orale et IV, Zoltum ®

Lanzoprazole Lanzor ®, Ogast ®
Pantoprazole Eupantol ®, Inipomp ® forme orale et IV
1 Effets pharmacologiques - mécanismes d’action
L’oméprazole, le lansoprazole et le pantoprazole, inhibiteurs irréversibles de la pompe à protons,

n’agissent pas directement par contact avec la muqueuse gastrique mais après absorption intestinale
puis distribution dans l’organisme sous forme non ionisée et sécrétion dans la zone canaliculaire des
cellules pariétales gastriques.
Dans le micro-canal où le pH est bas, voisin de 2, ces inhibiteurs sont ionisés et transformés en
molécules actives qui établissent des liaisons covalentes avec le groupe SH de la cystéine de la sous-
unité α de la pompe. La pompe est ainsi inhibée d’une manière irréversible. La reprise d’activité de
pompage nécessite la synthèse de nouvelles pompes. Comme la demi-vie de renouvellement des
pompes est de l’ordre de 18 à 24 heures, une prise unique permet une inhibition de près de 24 heures.
Le fait que les inhibiteurs ne soient actifs qu’en milieu acide, après protonation, explique qu’ils ont
peu d’effets sur la H+/K+-ATPase extra-gastrique située au niveau du rein et du colon.
Si ces inhibiteurs étaient administrés sous forme non gastro-résistante, ils se transformeraient en
métabolite actif dans l’estomac, mais sans pour autant atteindre au niveau du micro-canal une
concentration suffisante pour inhiber la pompe à protons.
La sécrétion de Cl- qui est parallèle à celle de H+ pour donner HCl, n’est pas directement modifiée par
les inhibiteurs de la H+/K+-ATPase. Le mécanisme de la sécrétion de Cl- reste mal connu. Elle paraît
couplée à celle du potassium, ce qui permet le recyclage de ce dernier.
Une conséquence de l’inhibition de H+/K+-ATPase gastrique est l’élévation réactionnelle de la
gastrinémie, très importante chez le rat, mais faible chez l’homme. L’hypergastrinémie pourrait
entraîner une hyperplasie des cellules entérochromaffines.
2 Effets cliniques – indications
Ils réduisent de façon très importante (95 %) la sécrétion acide gastrique sans modification du volume
de sécrétion, ni de la motricité gastrique. Leur durée d’action est prolongée (>24 heures). Leur
efficacité est supérieure à celles des autres anti-ulcéreux. Ils peuvent même abolir complètement la
sécrétion gastrique à fortes doses ce qui les rend irremplaçables dans les syndromes de Zollinger-
Ellison.
Remarque
L’ulcère gastroduodénal n’apparaît et ne se maintient que s’il y a sécrétion acide de l’estomac, sans
pour autant que l’acidité gastrique soit la cause directe de la maladie. Celle-ci est liée à la présence
au niveau de la muqueuse gastrique de helicobacter pylori.
L’inhibition de la sécrétion gastrique acide permet d’obtenir une guérison de l’ulcère gastrique ou
duo-dénal. Mais en absence d’éradication de Helicobacter pylori la maladie risque de reprendre à
l’arrêt du traitement antisécrétoire. L’éradication de Helicobacter pylori par un traitement associant
deux antibiotiques (ou un antibiotique et un sel de bismuth) pendant environ deux semaines constitue
le traitement étiologique.
Indications
- Ulcère duodénal évolutif :cicatrisation endoscopique dans 75 à 90 % des cas après 4 semaines de
traitement, plus de 90 % des cas après 6-8 semaines, plus de 80 % des cas après 8 semaines dans
les cas rebelles aux antihistaminiques H2.
- Oesophagite par reflux gastro-oesophagien résistant aux autres traitements, notamment les
oesophagites érosives
- Syndromes de Zollinger-Ellison pour lequel ils forment le traitement de référence
3 Pharmacocinétique
L’oméprazole, la lansoprazole et le pantoprazole sont administrés par voie buccale sous une forme
gastrorésistante, à délitement intestinal.
Administrés par voie buccale, ils sont absorbés par l’intestin en 3 à 6 heures et se distribuent dans
l’ensemble de l’organisme malgré une fixation à 95 % aux protéines plasmatiques. Leur demi-vie
plasmatique est d’environ une heure mais, comme ils inhibent l’enzyme H+/K+-ATPase d’une manière
irréversible, leur action dure le temps du renouvellement de l’enzyme, c’est-à-dire près de 24 heures.
4 Effets indésirables
Ils ont en commun avec les autres antisécrétoires de favoriser le développement de bactéries
intragastriques par diminution du volume et de l’acidité du suc gastrique. Plus spécifiquement les
effets indésirables des inhibiteurs de la pompe à protons sont généralement très rares (< 4 %) et
transitoires en début de traitement :
- nausées, vomissements, flatulence
- céphalées et vertiges
- réactions cutanées allergiques (très rares)
5 Interactions médicamenteuses
L’oméprazole et le lanzoprazole sont métabolisés par le cytochrome P-450 et les interactions

métaboliques avec d’autres médicaments sont possibles mais pas clairement démontrées.

En l’état actuel des données, les interactions ne concernent que les topiques gastriques en raison de la
diminution de la résorption des inhibiteurs de la pompe à protons : ceci nécessite d’espacer les prises
d’au moins 2 heures.
6 Maniement
Bien qu’ils n’aient pas montré d’effet tératogène lors des expérimentations animales, leur
prescription, comme celle de beaucoup de médicaments récents, est déconseillée pendant la grossesse,
notamment durant le premier trimestre.
________________

- Voir en annexe la fiche de transparence 1999: Traitement médicamenteux de l’ulcère gastrique
Annexe : AFSSaPS Fiche de transparence

http://afssaps-prd.afssaps.fr/html/has/sgt/htm/fiches99/infdich.htm
Appareil digestif et métabolisme Traitement médicamenteux de l’ulcère gastrique
Prescription des anti-ulcéreux (*)

• Il n'y a pas lieu d'associer simultanément deux anti-ulcéreux.
• Il n'y a pas lieu, dans l'ulcère duodénal, de prolonger le traitement anti-ulcéreux à doses d'attaque
[prescrit ou non après un traitement d'éradication d'H. pylori] (**), sauf en cas de persistance des
symptômes et après réévaluation clinique.
• Il n'y a pas lieu, dans l'ulcère duodénal, en cas d'éradication d'Helicobacter pylori, de prescrire un
traitement anti-ulcéreux d'entretien.
• Il n'y a pas lieu de prescrire des formes injectables d'anti-ulcéreux quand la voie orale est possible.
(*) Anti-ulcéreux : ce vocable recouvre les différentes classes d'anti-ulcéreux tels qu'ils sont définis dans la
fiche de transparence. Sont donc inclus : les inhibiteurs des récepteurs H2 à l'histamine, les inhibiteurs de la
pompe à protons, les analogues des prostaglandines, le sucralfate, les anti-acides ayant l'indication de
l'Autorisation de Mise sur le Marché dans l'ulcère.
(**) La dose d'attaque est prescrite, selon les médicaments concernés, pendant 4 à 8 semaines.
RMO parues au JO du 14 novembre 1998
PHYSIOPATHOLOGIE
L’ulcère duodénal et gastrique est en général la conséquence d’une infection de la muqueuse par Helicobacter
pylori (HP), d’une toxicité médicamenteuse (AINS, aspirine) et/ou d’une hypersécrétion acide.
Il existe deux grandes classes de traitement anti-ulcéreux : les anti-ulcéreux "classiques" (anti-sécrétoires,
sucralfate, antiacides, analogue des prostaglandines) et les antibiotiques efficaces sur HP en association avec des
antiulcéreux.
Quand les biopsies de l’antre gastrique montrent la présence d’HP, l’éradication de ce germe par l’association de
deux traitements antibiotiques à un traitement antisécrétoire permet de diminuer très significativement le
pourcentage de rechute de l’ulcère.
CLASSIFICATION
• Antiulcéreux
Les antisécrétoires
• Les inhibiteurs des récepteurs H2 à l’histamine (cimétidine, ranitidine, famotidine, nizatidine) inhibent
fortement la sécrétion gastrique acide, basale et stimulée par un repas ou par différents stimulants
pharmacologiques.
• Les inhibiteurs de la pompe à protons (oméprazole, lansoprazole et pantoprazole) sont des anti-
sécrétoires gastriques qui agissent en inhibant l’activité enzymatique de l’ATPase H + K + au niveau de
la cellule pariétale gastrique. Leur activité antisécrétoire est puissante et prolongée.
Le sucralfate, sel d’aluminium de sucrose octo-sulfate, agit localement sur l’ulcération par un effet protecteur et
topique. Il stimule la synthèse des prostaglandines endogènes gastriques.
Les antiacides ayant l’indication de l’AMM dans l’ulcère agissent en neutralisant la sécrétion acide dans
l’estomac.
L’analogue des prostaglandines (misoprostol) a un effet antisécrétoire et un effet cytoprotecteur sur les cellules
de la muqueuse gastro-duodénale.
• Antibiotiques efficaces sur Helicobacter pylori
L’éradication d’HP est obtenue avec plus de succès par l’association de certains antisécrétoires à certains
antibiotiques :
• clarithromycine et amoxicilline ou clarithromycine et imidazolés dans le cas du lansoprazole, de

l’oméprazole et du pantoprazole.
• amoxicilline et imidazolés dans le cas du pantoprazole.
• clarithromycine et métronidazole (ou tinidazole) ou clarithromycine et tétracycline dans le cas de la

ranitidine.
QUAND PRESCRIRE ?
L’ulcère gastrique ou duodénal évolutif endoscopiquement prouvé, est l’indication essentielle de l’éradication
d’HP après mise en évidence de ce germe. Le principe de l’éradication repose sur l’association d’un
antisécrétoire et de deux antibiotiques. Après cette trithérapie, il convient de poursuivre le traitement
antisécrétoire seul afin d’obtenir la cicatrisation de l’ulcère. La durée globale du traitement est de 4 semaines en
cas d’ulcère duodénal et de 4 à 6 semaines en cas d’ulcère gastrique.
L’éradication d’HP permet de diminuer très significativement le pourcentage de rechute de l’ulcère au cours de
l’année suivante.
Chez les patients où HP n’est pas retrouvé, le traitement de cicatrisation fait appel aux anti-sécrétoires.
En l’absence d’éradication d’HP, les inhibiteurs H2, le lansoprazole, l’oméprazole, le sucralfate ont fait la preuve
de leur efficacité dans la prévention des rechutes de la maladie ulcéreuse. Un traitement d’entretien par
l’oméprazole et le lansoprazole peut être indiqué en cas de rechute d’ulcère duodénal malgré un premier
traitement d’entretien par inhibiteur H2. Les inhibiteurs H2, l’oméprazole, le lansoprazole ont également comme
indication le rare syndrome de Zollinger-Ellison.
En cas d’ulcérations gastro-duodénales induites par les AINS, le traitement curatif peut utiliser le misoprostol ou
l’oméprazole, en se limitant aux patients chez qui la poursuite des AINS est indispensable. Le misoprostol et
l’oméprazole peuvent être prescrits à visée préventive en association avec les AINS chez les patients à risque
(notamment âge supérieur à 65 ans, antécédents d’ulcère gastro-duodénal ou d’intolérance aux AINS) pour
lesquels un traitement anti-inflammatoire est jugé indispensable.
Aucun de ces traitements médicamenteux n’a de justification dans le traitement symptomatique des
épigastralgies non liées à un ulcère ou à un reflux gastro-œsophagien.
QUEL ANTI-ULCEREUX PRESCRIRE ?
Les médicaments anti-ulcéreux ont tous fait la preuve de leur efficacité contre placebo dans le traitement de la
maladie ulcéreuse évolutive.

Lorsque HP a été éradiqué par le traitement associant 2 antibiotiques et un antisécrétoire, le traitement
d’entretien est inutile.
Pour l’ulcère duodénal évolutif, en terme de cicatrisation endoscopique et en se limitant à l’appréciation de

l’efficacité sans faire intervenir des considérations économiques, l’oméprazole, le lansoprazole et le pantoprazole
sont les plus efficaces, puis vient un groupe de produits d’efficacité comparable comprenant ranitidine,
nizatidine, famotidine et sucralfate, puis cimétidine, antiacides à forte dose et misoprostol.
Ces données sur la cicatrisation avec les anti-ulcéreux sont secondaires par rapport à l’éradication d’HP qui est le
but principal à atteindre pour éviter les récidives. Cette éradication semble être obtenue avec succès en utilisant
pendant 7 jours un inhibiteur de la pompe à protons (oméprazole, lansoprazole, pantoprazole) à double dose,
associé à deux antibiotiques : clarithromycine et amoxicilline ou clarithromycine et imidazolés ou encore
amoxicilline et imidazolés dans le cas du pantoprazole. La ranitidine peut être aussi utilisée pendant 14 jours
associée à deux antibiotiques : clarithromycine et métronidazole (ou tinidazole) ou clarithromycine et
tétracycline.
COMMENT PRESCRIRE ?
Quelle que soit la cause de l’ulcère, l’association de deux anti-ulcéreux "classiques" est illogique et n’apporte
aucun gain d’efficacité. Le malade doit être averti que le fait de fumer retarde la cicatrisation de l’ulcère évolutif
et favorise les récidives. Le contrôle endoscopique à la fin du traitement n’est nécessaire que pour l’ulcère
gastrique.
• Ulcères associés à HP
En cas de présence d’HP, le traitement comporte une phase d’éradication du germe et une phase de finalisation
de la cicatrisation de l’ulcère.
L’efficacité du traitement dépend du respect du schéma posologique, du strict respect des durées de traitement et
en particulier les antibiotiques ne doivent pas être pris pour des durées plus courtes que celles préconisées.
Quatre anti-ulcéreux "classiques" ont prouvé leur efficacité associés aux antibiotiques actifs sur HP :
oméprazole, lansoprazole, pantoprazole et ranitidine :
• l’oméprazole s’utilise à double dose (20 mg matin et soir) pendant 7 jours en association aux deux
antibiotiques (phase d’éradication) puis :
• pendant 3 semaines supplémentaires à 20 mg/jour dans l’ulcère duodénal,
• pendant 3 à 5 semaines supplémentaires à 20 mg/jour dans l’ulcère gastrique.

• le lansoprazole s’utilise à double dose (30 mg matin et soir) pendant 7 jours en association aux deux
• pendant 3 semaines supplémentaires à 30 mg/jour dans l’ulcère duodénal,
• pendant 3 à 5 semaines supplémentaires à 30 mg/jour dans l’ulcère gastrique.

Les deux antibiotiques devant être prescrits pendant 7 jours avec oméprazole ou lansoprazole sont
clarithromycine (500 mg matin et soir) et amoxicilline (1 g matin et soir) ou clarithromycine (500 mg matin et
soir) et métronidazole ou tinidazole (500 mg matin et soir).
• le pantoprazole s’utilise à double dose (40 mg matin et soir) pendant 7 jours en association aux deux
• pendant 3 semaines supplémentaires à 40 mg/j dans l’ulcère duodénal,
• pendant 3 à 5 semaines supplémentaires à 40 mg/j dans l’ulcère gastrique.

Les deux antibiotiques devant être prescrits pendant 7 jours avec le pantoprazole sont clarithromycine (500 mg
matin et soir) et amoxicilline 1 g (matin et soir) ou clarithromycine (500mg matin et soir) et métronidazole ou
tinidazole (500 mg matin et soir) ou encore amoxicilline (1 g matin et soir) et métronidazole ou tinidazole (500
mg matin et soir).
• la ranitidine s’utilise à double dose (300 mg matin et soir) pendant 14 jours en association à deux antibiotiques
(phase d’éradication) puis :
• pendant 2 semaines supplémentaires à 300 mg en cas d’ulcère duodénal,
• pendant 2 à 4 semaines supplémentaires en cas d’ulcère gastrique.

Les deux antibiotiques devant être prescrits pendant 14 jours sont clarithromycine (500 mg matin et soir) et
métronidazole ou tinidazole (500 mg matin et soir) ou clarithromycine (500 mg matin et soir) et tétracycline
(1000 mg matin et soir).
• Ulcères sans HP
Le choix doit porter sur un seul anti-ulcéreux.
Inhibiteurs H2
En cas d’ulcère évolutif sans HP, la dose quotidienne est de 800 mg pour la cimétidine, de 300 mg pour la
ranitidine, de 40 mg pour la famotidine et de 300 mg pour la nizatidine. Cette dose peut être administrée en une
seule prise le soir au coucher ou au dîner ou répartie en 2 prises égales, matin et soir. La durée du traitement est
en général de 4 à 6 semaines. Si un traitement préventif des rechutes apparaît nécessaire, la dose est la moitié de
celle utilisée pour l’ulcère évolutif sans HP, le soir au coucher ou au dîner. La tolérance des inhibiteurs H2 est
excellente bien que des effets indésirables soient possibles. La prescription à long terme des antisécrétoires
semble sans inconvénient sur la physiologie gastrique.
Oméprazole
En cas d’ulcère duodénal évolutif sans HP, la posologie est de 1 gélule à 20 mg par jour pendant 4 semaines. En
cas d’ulcère gastrique sans HP, la posologie est de 1 gélule à 20 mg le matin pendant 4 à 6 semaines.
Dans le cas d’ulcère duodénal sans HP ayant résisté à un traitement d’entretien par les inhibiteurs H2, un
traitement d’entretien par l’oméprazole peut être prescrit à la posologie de 1 gélule à 20 mg par jour.
Lansoprazole
En cas d’ulcère duodénal évolutif sans HP, la posologie est de 1 gélule à 30 mg par jour pendant 4 semaines. En
cas d’ulcère gastrique évolutif sans HP, la posologie est de 1 gélule à 30 mg le matin pendant 4 à 6 semaines. En
cas d’ulcère duodénal sans HP, un traitement d’entretien par le lansoprazole peut être prescrit à la posologie de 1
gélule à 15 mg par jour.
Pantoprazole
En cas d’ulcère duodénal évolutif sans HP, la posologie est de 1 comprimé à 40 mg par jour pendant 4 semaines.
En cas d’ulcère gastrique évolutif sans HP, la posologie est de 1 comprimé à 40 mg/jour pendant 4 à 8 semaines.
Sucralfate
En cas d’ulcère évolutif sans HP, la posologie est de 4 g par jour en 2 ou 4 prises pendant 4 à 6 semaines. En
prévention des rechutes, elle est de 2 g par jour en 1 ou 2 prises.
Antiacides
En cas d’ulcère duodénal évolutif sans HP, la posologie du produit ayant l’AMM est de 10 ml 4 fois par jour
pendant 4 à 6 semaines.
Analogue des prostaglandines
En cas d’ulcère gastrique et duodénal évolutif sans HP, la posologie est de 200 µg 4 fois par jour pour le
misoprostol. En cas d’ulcère duodénal sans HP, cette dose peut être répartie en 2 prises égales, matin et soir pour
le misoprostol. La durée du traitement est de 4 à 8 semaines. En cas de traitement préventif des ulcères induits
par les AINS chez les sujets à risque, quand un traitement anti-inflammatoire est jugé indispensable, la posologie
est de 1/2 comprimé à 200 µg 4 fois par jour ou 1 comprimé à 200 µg 2 fois par jour, soit 400 µg par jour
pendant 10 jours, puis si cette dose est bien tolérée, 1 comprimé à 200 µg 4 fois par jour, soit 800 µg par jour [en
cas d’intolérance (diarrhée) à la dose élevée, la dose de 400 µg par jour doit être poursuivie].
La diarrhée est un effet indésirable possible.
Les interactions médicamenteuses de ces produits sont nombreuses. Elles peuvent avoir des conséquences
cliniques : se reporter au cahier des interactions médicamenteuses (Dictionnaire Vidal).
Se reporter au Dictionnaire Vidal pour les effets indésirables des antibiotiques.

Chapitre 13: LES IMMUNOSUPPRESSEURS
Item 127 : transplantation d'organes: aspects épidémiologiques et immunologiques, principes de

traitement et surveillance, complications et pronostic, aspects éthiques et légaux. Argumenter l'attitude
thérapeutique et les modalités de surveillance d'un sujet transplanté
Objectifs:
- Connaître les mécanismes d’action des immunosuppresseurs
- Savoir distinguer les différentes molécules
- Connaître les propriétés pharmacocinétiques utiles pour le suivi des patients traités
- Connaître les règles de maniement des imunosuppresseurs et les modalités de surveillance
Plan
Introduction
1. Ciclosporine et Tacrolimus
2. Mycophenolate mofétil
3. Azathioprine
DCEM3 - Pharmacologie Chapitre 13- Les immunosuppresseurs 2005.doc 126

Introduction
Pour parvenir à une immunosuppression cliniquement significative, il est nécessaire de tenir compte
des principes suivants :
- il est plus facile d’inhiber la réponse immune primaire (le processus antigénique, la prolifération
cellulaire, la synthèse des lymphokines) que les réponses secondaires
- les agents immunosuppresseurs ne doivent pas systématiquement produire le même effet sur
toutes les cibles potentielles
- la réponse immunosuppressive est plus efficace en cas de traitement précoce et même si possible
anticipé.
Les cibles potentielles de la pharmacologie de l’immunosuppression sont :

- inhibition de la transcription de cytokines
- inhibition de l’action des cytokines
- inhibition de la division et de la prolifération cellulaire
Quatre classes d’agents immunosuppresseurs sont généralement utilisés en clinique :

- la ciclosporine et le tacrolimus
- les agents cytotoxiques (azathioprine et mycophénolate)
- les glucocorticoïdes
- les anticorps ( anticorps monoclonal murin –CD3, immunoglobulines)
Seules les deux premières catégories seront abordées ici.
1 Ciclosporine et Tacrolimus
Ciclosporine Sandimmun ® formes orales et injectable

Néoral ® microémulsion à résorption orale
amméliorée
Tacrolimus Prograf ® forme orale et injectable
Bien que ces deux médicaments n’aient aucun point commun au niveau de leurs structures, ils ont la
même cible : l’inhibition de la transcription de cytokines.
La ciclosporine appartient à la famille des polypeptides cycliques dérivés du champignon
Tolypocladium inflatum gans. La ciclosporine est lipophile et très hydrophobe ce qui implique sa
solubilisation pour un usage clinique.
Le tacrolimus est un antiobiotique de la famille des macrolides extrait de Streptomyces tsukubaensis.
1.1 Mécanisme d’action et effets pharmacologiques
La ciclosporine est un médicament majeur, découvert et utilisé en thérapeutique avant que l’on ne
connaisse son mécanisme d’action au niveau moléculaire. Elle a été sélectionnée parce qu’elle inhibait
le rejet de greffes chez l’animal. Par la suite elle s’est montrée efficace en thérapeutique dans la même
indication.
Le mécanisme d’action de la ciclosporine est le suivant : elle inhibe la synthèse de certaines cytokines,
en particulier celle de l’IL2 par les lymphocytes T Helper. Son effet sur les lymphocytes T est sélectif
et réversible. Cette inhibition s’opère selon les mécanismes suivants :
a) La ciclosporine pénètre dans le cytoplasme des lymphocytes T Helper où elle se lie à une
immunophiline, la cyclophiline, qui est une enzyme, la peptidyl-prolyl-cis-trans-isoménase ou
rotamase.
b) Le complexe cyclophiline-ciclosporine se lie à la calcineurine et inhibe son activité
phosphatasique, ce qui conduit à l’accumulation de phosphoprotéines parmi lesquelles le NF-AT,
« Nuclear factor of activated T cell ». Sous forme phosphorylée, le NF-At ne pénètre pas dans le
noyau et n’induit pas la synthèse d’IL 2.

La cislosporine inhibe, outre la synthèse d’IL2, celle d’IL3 et d’IL4, du GMCSF et du TNF, cytokines
intervenant notamment dans le rejet de greffes.
Le tacrolimus a une action similaire à celle de la ciclosporine dont il ne partage toutefois pas le site de
fixation moléculaire qui est la protéine FKBP12. Le complexe tacrolimus/ FKBP12 bloque l’activité
phophatasique de la calcineurine avec inhibition de la synthèse d’IL2.
1.2 Effets thérapeutiques - Indications
La ciclosporine a permis d’améliorer considérablement les résultats des allogreffes d’organes et de

moelle osseuse (inhibition des réactions immunitaires allogéniques, rejet de la greffe, réaction du
greffon contre l’hôte) et également certaines pathologies auto-immunes.
Indications
Ciclosporine
- Transplantations d’organes (rein, cœur, poumon, foie, pancréas) en monothérapie ou avec de
faibles doses de corticoïdes et/ou éventuellement d’azathioprine
- Greffes de moelle osseuse : prévention du rejet en association au méthotrexate, traitement du rejet,
prévention et traitement de la réaction du greffon contre l’hôte
- Traitement de 2ème intention des formes étendues et sévères de psoriasis en cas d’échec ou
d’intolérance ou de contre-indications des traitements classiques (puvathérapie, rétinoïdes..)
- Traitement de 2ème intention des dermites atopiques sévères de l’adulte
- Traitement de 2ème intention des syndromes néphrotiques avec lésions glomérulaires minimes
- Traitement de 2ème intention des formes actives et sévères de polyarthrite rhumatoïde
- Traitement des aplasies médullaires acquises sévères et ne pouvant bénéficier d’une greffe de
moelle allogénique
Tacrolimus
- Prévention du rejet de greffe au décours de transplantations rénales et hépatiques
- Traitement du rejet rebelle cortico-résistant après transplantation d’organes
Ciclosporine
Résorption lente (Tmax : 1 – 4 heures) et variable, avec une biodisponibilité de 30-50 % pour la
ciclosporine sous forme Sandimmun®. La mise au point de la forme microémulsionnée (Néoral ®) a
permis d’améliorer la biodisponibilité et de réduire la variabilité inter et intra individuelle. Le volume
de distribution de la ciclosporine est important : 13 l/kg de poids corporel indiquant une accumulation
tissulaire de ce composé. En fait on retrouve la ciclosporine dans les érythrocytes et les leucocytes
(liaison à la cyclophiline). Dans le plasma, la ciclosporine est fixée sur les lipoprotéines. La
ciclosporine est largement métabolisée au niveau hépatique avec plus de 30 métabolites formés. Ce
sont les chaînes latérales du cycle qui sont métabolisées par les cytochromes P450 (essentiellement
3A4).
Son métabolisme peut être modifié, soit accéléré, soit ralenti, par d’autres médicaments :
- accéléré par les inducteurs enzymatiques comme la rifampicine, la carbamazépine, le
phénobarbital, qui diminuent sa concentration plasmatique.
- ralenti par les inhibiteurs du cytochrome P-450 comme l’érythromycine et le kétoconazole qui
entraînent une élévation de sa concentration plasmatique.
L’élimination de la ciclosporine et de ses métabolites se fait essentiellement par la bile avec 6 %

seulement au niveau urinaire. La demi-vie d’élimination est approximativement de 6 heures.

Tacrolimus
La résorption digestive est faible avec une biodisponibilité < 20 %. Comme pour la ciclosporine, cette
biodisponibilité est réduite par un repas riche en graisses.. La fixation aux protéines est importante (99
%).
Le métabolisme est hépatique par le cytochrome P4503A4. L’élimination du tacrolimus et de ses
métabolites hydroxylés se fait essentiellement par la bile. La demi-vie d’élimination est
approximativement de 18 heures.
1.4 Effets indésirables
Ils sont dose-dépendants et nombreux :
Communs aux deux médicaments :

- Néphrotoxicité : insuffisance rénale aiguë précoce et réversible ou insuffisance rénale chronique
progressive (essentiellement après transplantation rénale
Ciclosporine
- Hépatotoxicité : hépatites cholestatiques (rares et réversibles à l’arrêt du traitement)
- Troubles électrolytiques : hyperuricémie (45 à 80 % ) avec possibilités de crises de goutte,
hyperkaliémie
- hiperhirsutisme (30 %), HTA, hypertophie gingivale, vomissements, oedèmes du visage,
Tacrolimus
- neurotoxicité sévère (3-8%) avec tremblements, céphalées, paresthésies, agitation, anxiété,
insomnie
- hyperglycémie (40 %) voir diabète induit ,
- effets cardio-vasculaires : HTA (40 %), tachycardie, oedèmes, cas isolées d’insuffisance
cardiaque
- Troubles électrolytiques : hyperuricémie, hyperkaliémie
- Elles sont nombreuses et essentiellement liées au métabolisme par le CYP4503A4 ; sont rappelées
ici les interactions de type contre-indications et associations déconseillées. Pour les autres
consulter la description détaillée dans les monographies du Vidal ou le site de l’AFSSaPS :
Sécurité sanitaire et vigilances les interactions médicamenteuses mise à jour décembre 2004
Contre-indications + kétoconazole = augmentation importante des concentrations de

Ciclosporine, tacrolimus ciclosporine ou tacrolimus en raison de l’inhibition de leur
métabolisme au niveau intestinal
Associations déconseillées + hyperkaliémiants , sels de potassium = hyperkaliémie
communes aux deux potentiellement létale surtout en cas d’insuffisance rénale
médicaments
Associations déconseillées + macrolides = augmentation des concentrations de ciclosporine en
avec la ciclosporine et le raison de l’inhibition de son métabolisme au niveau hépatique
tacrolimus
Associations déconseillées + nifédipine = augmentation des risques de gingivopathies
avec la ciclosporine
1.6 Maniement– Contre-indications

Les deux médicaments font l’objet d’un suivi thérapeutique et d’une surveillance biologique et
clinique réguliers surtout en cas d’adaptation de la posologie.
Taux sanguins efficace (concentration résiduelle) :
Ciclosporine : 100 – 300 ng/ml
Tacrolimus :5 – 15 ng/ml
Contre-indications
Grossesse (les données expérimentales ont montré une tératogénicité chez l’animal pour le
tacrolimus).
2 Mycophenolate mofétil
Mycophénolate mofétil Cellcept ® forme orale et injectable
L’acide mycophénolique (MPA) est le métabolite actif du mycophénolate mofétil.
Il s’agit d’un inhibiteur puissant , sélectif et réversible de l’inosine monophosphate déhydrogénase

bloquant la synthèse de novo des nucleotides guanosine. Comme les lymphocytes n’ont pas de
mécanisme parallèle permettant de contourner cette inhibition, ils sont particulièrement sensibles à cet
effet. L’effet immunosuppresseur de l’acide mycophénolique conduit à une inhibition de la
prolifération des lymphocytes B et T.
2.2 Effets thérapeutiques -- Indications
Prévention des rejets aigus d’organe chez les patients ayant bénéficié d’une allogreffe rénale ou
cardiaque, en association avec la ciclosporine et aux corticoïdes (alternative à l’association
ciclosporine + corticoïdes + azathioprine)
Le mycophénolate mofétil est bien résorbé (biodisponibilité de 94 %), il est immédiatement métabolisé
en MPA qui est soumis à un cycle entéro-hépatique. Son volume de distribution est de 4 l/kg. Le
métabolite glucuronoconjugué du MPA est éliminé dans les urines.
Ils sont dominés par des troubles hématologiques nombreux (51,5%) et sévères dans certains cas :
neutropénies, anémie, thrombopénie et les troubles gastriques (32 %) avec nausées et vomissements,
constipation.
Les autres effets indésirables sont plus rares :
- survenue d’infection, syndrome pseudo-grippal,
- douleurs, céphalées ,vertiges, insomnie, somnolence
- élévation de la créatinémie,
- troubles rénaux : hématurie, protéinurie, nécrose tubulaire
Non documentées

Pas de suivi thérapeutique mais une surveillance spécialisée clinique et biologique.
3 Azathioprine
Azathioprine Imurel ® forme orale et injectable
L’Azathioprine est une prodrug de la 6-mercaptopurine contenant un cycle imidazolé fixé sur le
groupement sulfure d’un noyau purine.
Il s’agit d’un inhibiteur de la synthèse des purines . Son effet s’exerce aussi bien au niveau des
lymphocytes T que de l’ensemble des cellules hématopoiétiques . Toutefois son effet antiprolifératif
est moindre que celui d’autres cytotoxiques comme le cyclophosphamide et l’azathioprine a donc une
toxicité moindre.
3.2 Effets thérapeutiques - Indications
L’azathioprine n’a pas d’effet néphrotoxique.
Indications
- Transplantation d’organes en association avec des corticoïdes ou d’autres immunosuppresseurs
- Maladies auto-immunes (surtout en cas de cortico-résistance ou cortico-dépendance, afin de
réduire les posologies de corticoïdes) : lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde
sévère, myasthénie, hépatite chronique active, purpura thrombopénique idiopathique…
Résorption digestive rapide et complète avec transformation en 6-mercaptopurine. Métabolisme par la

xanthine oxydase. Elimination urinaire sous forme d’acide thio-urique qui n’a pas d’activité
pharmacologique mais une toxicité hématopoïétique.
L’Azathioprine est relativement bien toléré toutefois il faut se souvenir de sa toxicité hématologique :
- leucopénie (réversible), thrombopénie, anémie
- autres effets (rares) : fièvres, éruptions cutanées, nausées, vomissements, diarrhée, myalgies,
alopécie, hépatite (exceptionnelle), fréquence accrue des tumeurs malignes lymphoréticulaires et
épithéliales
Association déconseillée + allopurinol = risque d’aplasie médullaire

Surveillance hématologique, examen régulier de la peau en évitant toute exposition au soleil en raison
de la fréquence accrue de cancers de la peau. La prise du médicament pendant les repas améliore la
tolérance gastrique.
Contre-indications
Grossesse en raison du risque hématologique chez le nouveau né exposé in-utéro.

Chapitre 14 Traitements Hypolipémiants
Item 132 : Angine de poitrine et infarctus du myocarde
Plan ____________________________________________________________
Introduction
1. les statines
2. les fibrates
Introduction_____________________________________________________
Traiter une dyslipidémie revient le plus souvent à tenter de réduire le risque de maladies
cardiovasculaires. Deux étapes sont à respecter : établir le diagnostic précis de l’hyperlipidémie et
évaluer le risque cardiovasculaire global du patient, en tenant compte de l’existence d’autres facteurs
de risque. De ces éléments dépendra la stratégie thérapeutique (abstention, diététique, traitement
pharmacologique) et l’objectif à atteindre en terme de réduction de l’hyperlipidémie.
1. Les statines____________________________________________________
Ce sont des inhibiteurs de l’HMG CoA réductase (3-hydroxy 3-méthyl-glutaryl coenzyme A
réductase), enzyme clé de la synthèse endogène du cholestérol au niveau cellulaire. L’action
prédomine au niveau des hépatocytes. La diminution de la synthèse de cholestérol stimule l’expression
du gène des récepteurs au LDL par la levée du rétrocontrôle négatif exercé par le cholestérol
intracellulaire. L’augmentation de la synthèse des récepteurs aux LDL entraîne une augmentation de la
captation des LDL plasmatiques et de leur catabolisme par les cellules, et donc une diminution du taux
de LDL circulantes.
Effets sur le bilan lipidique

Un traitement par statine entraîne une nette diminution du cholestérol total portant sur le LDL-
cholestérol (cholestérol contenu dans les LDL, athérogène), une augmentation modérée de la
concentration de HDL-cholestérol (protecteur vis-à-vis de l’athérosclérose), et une diminution du taux
de triglycérides. Ces effets sont dépendants de la dose.
Le LDL-cholestérol est abaissé de 30 à 50%, Le HDL-cholestérol augmente d’environ 5 à 10%, les
triglycérides diminuent de 15 à 35%, selon la molécule et surtout la dose employée.
Efficacité clinique
DCEM3 - Pharmacologie Chapitre 14-Traitements hypolipémiants 2008 1

Le lien entre risque coronaire, et plus largement vasculaire, et hypercholestérolémie par élévation du
LDL-cholestérol est largement démontré. Il est également acquis qu’une diminution de la
concentration de LDL-cholestérol s’accompagne d’une réduction du risque d’événements
cardiovasculaires.
Plusieurs grandes études ont mis en évidence l’efficacité des statines en terme de réduction des
événements coronaires et de la mortalité globale, tant en prévention primaire (absence de maladie
coronaire) que secondaire (maladie coronaire avérée). La réduction de la morbi-mortalité obtenue, de
l’ordre de 30% par rapport au placebo, apparaît précocement, et est intimement corrélée à
l’abaissement du taux de LDL-cholestérol. Enfin, il faut noter que dans une étude de prévention
secondaire portant sur des patients peu hypercholestérolémiques (étude CARE, cholestérol total <
6,15mmol/L (< 2,4 g/l), le bénéfice du traitement n’apparaît que pour un LDL-cholestérol supérieur à
3,20 mmol/L (1,25 g/l).
L’efficacité des statines est bien sûr en rapport avec leur action sur le LDL-cholestérol entraînant une
stabilisation de la plaque d’athérome, mais également avec des effets pléiotropes (mécanismes
d’actions différents, indépendants de l’effet hypocholestérolémiant : amélioration de la fonction
endothéliale, effet anti-inflammatoire, anti-agrégant plaquettaire et anti-oxydant), dont l’importance
clinique reste difficile à déterminer.
Indications
- Hypercholestérolémies pures (type IIa) ou mixtes (type IIb) en complément du régime.
- Chez le coronarien avéré hyper- ou normocholestérolémique (LDL-cholestérol > 3,20 mmol/L) pour
la pravastatine.
- En prévention primaire (absence de coronaropathie avérée) si le cholestérol total est supérieur à
7,7mmol/L (3 g/l) après régime, ou supérieur à 6,4mmol/L (2,5 g/l) après régime et en présence d’un
risque cardiovasculaire
élevé pour la pravastatine. En fait, on se base actuellement sur le taux de LDL-cholestérol et sur le
risque cardiovasculaire pour décider de l’indication d’un traitement pharmacologique (cf. tableau
1).
- Chez le transplanté cardiaque quel que soit le taux de cholestérol pour la pravastatine.
- Hypercholestérolémie familiale homozygote en addition à d’autres thérapeutiques
hypolipémiantes (LDL-aphérèses) pour l’atorvastatine et la rosuvastatine.
Contre-indications
- Absolues : insuffisance hépatique, affection hépatique évolutive, élévation prolongées des
transaminases, myopathie, femme en âge de procréer sans contraception, hypersensibilité à l’un des
constituants, traitement par la ciclosporine.
Une attention particulière doit être portée aux patients qui présentent une insuffisance rénale modérée

(cl créat < 60 mL/min), une hypothyroïdie, des antécédents personnels ou familiaux de maladie
musculaires génétiques, aux patients d’origine asiatique (augmentation de l’exposition systémique) et
lorsque les traitements sont associés aux fibrates.
- Relatives : insuffisance rénale sévère, selon les molécules. Myopathie. Femme enceinte ou qui
allaite (en pratique, pas de traitement hypolipidémiant durant la grossesse, sauf en cas
d’hypertriglycéridémie majeure).
- Association avec un fibrate, qui majore de façon importante le risque de rhabdomyolyse. Cette
association, très efficace dans les dyslipidémies graves, doit être réservée au spécialiste et
donner lieu à une surveillance stricte.
Ils sont le plus souvent modérés et transitoires. La tolérance est habituellement excellente. La
fréquence des atteintes musculaires et hépatiques est dose dépendante.
- Cliniques : atteinte musculaire (1% des patients) : myalgies, crampes, rhabdomyolyse. L’atteinte
musculaire est favorisée par l’hypothyroïdie et l’existence d’une myopathie. Troubles digestifs,
insomnies, céphalées, asthénie. Plus rarement : manifestation d’hypersensibilité (angio-oœdème,
urticaire). Paresthésies, neuropathie périphérique. Pancréatite, ictère cholestatique, hépatite,
anorexie, vomissements. Réactions cutanées, prurit, rash, photosensibilisation, alopécies.
Impuissance.
- Biologiques : élévation des transaminases (1% des patients), des enzymes musculaires. Plus
rarement : hyper- ou hypoglycémie, thrombopénie.
Surveillance biologique du traitement

Dosage des transaminases avant et un mois après l’instauration du traitement, puis tous les 3
mois durant la première année. Arrêt du traitement devant une augmentation persistante à plus de 3
fois la normale. Concernant le risque d’atteinte musculaire, le dosage régulier des enzymes
musculaires n’apparaît pas explicitement dans les mentions légales des différentes statines, néanmoins
il doit être réalisé en cas de symptomatologie musculaire, et peut être systématiquement chez les
patients fragiles ou recevant plusieurs traitements. Le traitement doit être interrompu en cas
d’élévation des CPK à plus de 5 fois la normale.
- fibrates : majoration du risque de rhabdomyolyse à forte dose.
- AVK : augmentation de l’effet des anticoagulants par déplacement de leur liaison aux protéines
plasmatiques.
- Certaines statines (simvastatine, atorvastatine) sont métabolisées par le cytochrome P450 3A4
(CYP 3A4). Par conséquent, l’association de ces statines avec des médicaments susceptibles

d’inhiber cet isoforme du cytochrome P450 est contre-indiquée ou déconseillée : ciclosporine,
itraconazol, kétoconazol, antiprotéases, diltiazem, vérapamil, érythromycine, clarithromycine, et
jus de pamplemousse en grande quantité. La pravastatine et la fluvastatine, n’étant pas
métabolisées par le CYP 3A4, ne présentent pas ce risque d’interaction. De même, la rosuvastatine,
peu métabolisée par le CYP 3A4, présente un risque moindre d’intéraction.
Remarque concernant la rosuvastatine :

- le gemfibrozil inhibe les enzymes impliquées dans le métabolisme de la rosuvastatine. Une
augmentation de la concentration maximale et de l’aire sous la courbe (AUC) (X 2) peut se produire.
-associée à une contraception orale ou à un traitement hormonal substitutif, la rosuvastatine augmente
l’AUC de ces médicaments.
- associée à l’érythromycine, une diminution de 20 % de l’AUC et de 30 % de concentration
plasmatique maximale de la rosuvastatine est observée (augmentation de la motilité intestinale)
Pharmacocinétique
Absorption rapide, faible biodisponibilité, importante liaison aux protéines plasmatiques, métabolisme
essentiellement hépatique et élimination par voie biliaire principalement.
Conduite du traitement
Le traitement par statine est débuté chez un patient hypercholestérolémique lorsque la réduction du
LDL-cholestérol obtenu par le régime seul est insuffisante, en fonction du risque cardiovasculaire. Il
est utile de disposer d’un bilan biologique hépatique de référence avant la prescription. On débute
habituellement par une faible dose, qui sera progressivement majorée (sans dépasser la posologie
maximale conseillée) jusqu’à obtention de l’objectif en terme de LDL-cholestérol.
Le contrôle du bilan lipidique est effectué tous les 2 mois, puis, une fois l’objectif atteint, tous les 6 à
12 mois.
L’indication d’un traitement par statine dépend non seulement du taux de LDL-cholestérol, mais
également du risque cardiovasculaire du patient. Le seuil d’intervention (valeur du LDL-cholestérol
pour laquelle un traitement est indiqué) sera d’autant plus bas que le risque cardiovasculaire est élevé,
et l’objectif thérapeutique (valeur cible) également (cf. tableau 1).
Le rythme de la surveillance des transaminases n’est pas codifié, mais il semble souhaitable de
pratiquer un premier contrôle à un mois, puis tous les trois mois durant la première année, et plus
fréquemment en cas d’élévation de celles-ci. Une augmentation persistante supérieure à 3 fois la
normale nécessite un arrêt du traitement. Les CPK seront dosées en cas d’apparition de symptômes
musculaires, et éventuellement systématiquement chez les patients à risque (insuffisants rénaux ou
hépatiques, associations médicamenteuses...).
Statines disponibles

Simvastatine (Zocor®, Lodales®), pravastatine (Elisor®, Vasten®), atorvastatine (Tahor®),
fluvastatine (Lescol®, Fractal®), rosuvastatine (Crestor®), (lovastatine non commercialisée en
France).

Tableau 1 : prise en charge thérapeutique des hypercholestérolémies en fonction du risque cardiovasculaire.
Catégorie de patients ayant une élévation du LDL-cholestérol Valeur d’instauration du traitement Valeur d’instauration du traitement Valeurs cibles (g/L)
diététique (g/L) médicamenteux (g/L)
Prévention primaire, hommes < 45 ans ou femmes < 55 ans (ou

≥ 1,60 (4,1mmol/L) ≥ 2,20 (5,7mmol/L)
non ménopausées) n’ayant aucun autre FDR (facteur de risque) < 1,60 (4,1mmol/L)
Prévention primaire, 1 autre FDR ≥ 1,60 (4,1mmol/L) ≥ 1,90 (4,9mmol/L)

< 1,60 (4,1mmol/L)
Prévention primaire, 2 autres FDR ≥ 1,60 (4,1mmol/L) ≥ 1,60 (4,1mmol/L)

< 1,60 (4,1mmol/L)
Prévention primaire, plus de 2 autres FDR ≥ 1,30 (3,4mmol/L) ≥ 1,30 (3,4mmol/L) < 1,30 (3,4mmol/L)
≥ 1,30 (3,4mmol/L) ≥ 1,30 (3,4mmol/L) < 1,30 (3,4mmol/L)

Prévention secondaire : maladie coronaire patente

2. Les fibrates____________________________________________________
Mode d’action :
Les fibrates diminuent principalement les triglycérides par l’activation de protéines nucléaires les
PPAR alpha (peroxysome mroliferator activated receptor alpha) qui stimulent le gène de la
lipoprotéine lipase. Il y a alors diminution de la concentration des lipoprotéines de très faible densité
(VLDL) et augmention du transport inverse du cholestérol.
Les fibrates stimulent également via les PPAR alpha l’expression des gènes des Apo A1 et A2,
constituants essentiels des lipoprotéines HDL dont la synthèse est alors favorisée. L’expression des
gènes des récepteurs aux Apo A1 et A2 est également augmentée. Ces médicaments corrigent la
structure des LDL, qui sont anormales chez les patients dyslipidémiques (plus denses et plus
athérogènes).
Effet sur le bilan lipidique :

Les fibrates entraînent une diminution du taux de triglycérides de 30 à 50% et une augmentation de la
concentration de HDL-cholestérol de 10 à 15%, soit supérieure à celle obtenue avec les statines. Ils
entraînent également une baisse modérée du cholestérol total (- 20%) et du LDL-cholestérol (15-25%).
Efficacité clinique :
Elle est moins bien établie que pour les statines, bien que plusieurs essais cliniques récents aient
démontré un effet favorable chez le coronarien en prévention secondaire, en particulier lorsque le
LDL-cholestérol est normal et le HDL-cholestérol bas (études VA-HIT et DAIS).
Indications :
- - hypercholestérolémies pures (type IIa) : bien que les statines soient plus efficaces, les fibrates
restent indiqués, surtout en cas d’intolérance aux statines.
- - dyslipidémies mixtes (type IIb et III) : en particulier lorsque l’anomalie prédominante est une
hypertriglycéridémie ou une hypoHDLémie.
- - Hypertriglycéridémies endogènes (type IV) : associant souvent un HDL-cholestérol bas à
l’hypertriglycéridémie. C’est l’indication préférentielle des fibrates.
Contre-indications :
Insuffisance rénale, insuffisance hépatique. Fénofibrate : antécédent de phototoxicité avec le
fénofibrate ou le kétoprofène.
Les fibrates ne sont pas indiqués durant la grossesse, en dehors des hypertriglycéridémies majeures > à
11,3mmol/L ( soit > 10 g/l).

Effets indésirables :
- Atteintes musculaires : myalgies, faiblesse musculaire, élévation des enzymes musculaires,
rhabdomyolyse. Ce risque est majoré en cas d’association avec une statine.
- Elévation des transaminases, le plus souvent transitoires, nécessitant l’arrêt du traitement si les
TGO ou TGP sont supérieures à 3 fois la normale. Il est nécessaire de surveiller le taux de
transaminases tous les 3 mois pendant la première année de traitement.
- Troubles digestifs, allergies cutanées, photosensibilisation (fénofibrate).
Interactions médicamenteuses :
- - Statines : risque accru de rhabdomyolyse. Association actuellement déconseillée (malgré un gain
d’efficacité), et même contre indiquée pour le gemfibrozil (Lipur®).
- - AVK : augmentation de l’effet anticoagulant par déplacement de leur liaison aux protéines
plasmatiques.
Fibrates disponibles :
Ciprofibrate (Lipanor®), fénofibrate (Lipanthyl®, Sécalip®), gemfibrozil (Lipur®), bézafibrate
(Béfizal®).

CHAPITRE 15 Bases pharmacologiques du maniement des contraceptifs et des
antagonistes des oestrogènes et de la progestérone.
Items ENC
Item 27 : Contraception
Item 28 : Interruption volontaire de grossesse
Item 55 : Ménopause et andropause
Item 56 : Ostéoporose
Item 159 : Tumeurs du sein
Objectifs:
- Connaître les effets biologiques des oestrogènes et de la progestérone
- Connaître les effets pharmacologiques de l’éthinylestradiol
- Connaître la classification des contraceptifs oraux
- Connaître les effets indésirables des oestro-progestatifs
- Connaître et savoir expliquer les bases pharmacologiques qui permettent de bien choisir une
contraception pharmacologique
- Connaître les antagonistes des récepteurs des oestrogènes et de la progestérone ainsi que leurs
indications
Plan
Les stéroïdes sexuels, leurs antagonistes et la contraception hormonale.
A. Les oestrogènes et leurs antagonistes :
1. Classification des oestrogènes
2. Mode d’action des oestrogènes : cas du 17 ß-oestradiol
3. Classification pharmacologique des ligands des récepteurs des oestrogènes
4. Tissus cibles des oestrogènes – Effets physiologiques
5. Utilisations thérapeutiques des oestrogènes
6. Interactions médicamenteuses de l’éthinylestradiol
7. Effets secondaires et complications de l’éthinylestradiol
8. Les anti-oestrogènes
B. Les progestatifs et leurs antagonistes
1. Effets pharmacologiques des progestatifs
2. Effets tissulaires
4. Les progestatifs en thérapeutique
5. Indications
6. Produits
7. La mifépristone Mifégyne*
C. La contraception hormonale
1. Historique et considérations générales
2. Les oestroprogestatifs
3. Contraception progestative
Les stéroïdes sexuels, leurs antagonistes et la contraception hormonale.
A. Les oestrogènes et leurs antagonistes :
1. Classification des oestrogènes : 3 classes.
a. Oestrogènes naturels :
Les oestrogènes naturels sont composés de 3 hormones principales : le 17 ß-oestradiol qui
constitue l’oestrogène de référence, l’estrone et l’oestriol. Le principal œstrogène naturel
utilisé en thérapeutique est le 17 β-oestradiol comme traitement hormonal substitutif de la
ménopause (THS).
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17 β-oestradiol
b. Oestrogènes de synthèse :
On trouve des oestrogènes synthétiques stéroïdiens ou non-stéroïdiens.
Les dérivés stéroïdiens :
Ces substances sont des dérivés alkylés en position 17 de l’oestradiol. Les deux produits de
référence sont : l’éthinylestradiol et le mestranol. Le principal produit à connaître est
l’éthinylestradiol qui entre dans la composition des contraceptifs oraux.
Les dérivés non stéroïdiens :
Ces produits font partie de la famille des stilbènes avec pour prototype le diétylstilboestrol
Distilbène*. Ce composé est formellement contre-indiqué chez la femme et a pour seule
indication le cancer de la prostate. Il a été rendu responsable d’infertilités et de cancer du
vagin à petites cellules chez des filles de femmes l’ayant pris pendant leur grossesse.
2. Mode d’action des oestrogènes : cas du 17 ß-oestradiol

Le 17β-oestradiol circule dans le plasma sous forme très liée (99%) à un transporteur : la
SHBG (Sex Hormon Binding Globulin). Seule la forme libre est active. L’hormone rejoint
son récepteur, localisé dans le noyau, par simple diffusion passive au travers des membranes.
En absence d’agoniste, ce récepteur est constitutivement bloqué par une protéine faisant partie
de la famille des protéines induites par le stress thermique : les « Heat Shock Protéins » ou
HSP, en particulier ici la HSP 90. Lors de la fixation du 17β-oestradiol, l’HSP 90 va être
chassée, permettant l’interaction du complexe hormone/récepteur sur l’ADN, au niveau de
structures promotrices dites en doigts de gants ou en doigts de zinc. Cette fixation va conduire
à l’expression de gènes par activation de l’ARN polymérase et de nombreuses protéines vont
ainsi se retrouver exprimées. Parmi ces protéines, peu sont spécifiques des effets de
l’oestradiol mais, au contraire, certaines ne sont induites que par lui : le récepteur de
l’oestradiol lui-même ainsi que le récepteur de la progestérone. L’induction oestrogénique de
la synthèse de ce dernier est tout à fait fondamentale puisque l’effet de la progestérone ne
pourra se manifester que suite à une imprégnation oestrogénique préalable permettant
l’expression du récepteur de la progestérone. Cette notion est importante lorsqu’en
thérapeutique on introduit une thérapeutique progestative chez une femme ménopausée.
Celle-ci ne pourra être active que si on y associe un œstrogène (en préalable ou de manière
simultanée). De manière générale, on considère le 17β-oestradiol comme une hormone de
croissance et de multiplication cellulaire.
3. Classification pharmacologique des ligands des récepteurs des oestrogènes :
Les agonistes : l’effet d’un oestrogène dépend de paramètres pharmacocinétiques
(mode d’administration, diffusion tissulaire, métabolisme etc…) ainsi que de
données pharmacodynamiques. Ces dernières dépendent étroitement de l’affinité de
l’œstrogène pour son récepteur. Plus l’affinité est forte, plus le temps de dissociation
est long et donc plus le récepteur interagit avec l’ADN, induisant donc un effet plus
prolongé. Ainsi plus l’affinité de l’agoniste est forte pour le récepteur plus le temps
de rétention nucléaire et donc le temps de l’effet biologique va être prolongé. On
peut donc ainsi distinguer en fonction du temps de rétention nucléaire :
¾ des oestrogènes forts dont le temps de rétention nucléaire est
spécialement prolongé, le prototype en étant l’éthinylestradiol.
¾ les oestrogènes faibles dont le temps de rétention nucléaire est trop
faible pour pouvoir induire une synthèse protéique significative. Mais, ils occupent
néanmoins le récepteur et empêchent l’action du 17β-oestradiol lui-même. Ceci
explique des effets parfois paradoxaux obtenus en oestrogénothérapie :
administration à forte dose et répétée d’un oestrogène faible :
induction d’un effet oestrogénique.
administration à dose plus faible et moins répétée d’un
oestrogène faible : obtention d’un effet antagoniste par blocage des effets du
17β-oestradiol. Ceci représente en particulier le cas du tamoxifène qui se
comporte comme un oestrogène faible dans le tractus génital et comme un
antagoniste dans d’autres tissus (sein), on considère qu’il s’agit d’un agoniste
partiel.
les antagonistes :
Les antagonistes sont des bloqueurs compétitifs de la liaison du 17 ß-oestradiol sur son
récepteur : c’est en particulier le cas du clomifène (Cf plus loin).
4. Tissus cibles des oestrogènes - Effets physiologiques

a. Effets périphériques génitaux :
muqueuse vaginale : augmentation de la prolifération de la muqueuse avec
amélioration de la trophicité.
muqueuse utérine : effet prolifératif
muqueuse vésicale : importance d’une oestrogénothérapie de l’incontinence
urinaire par action sur le trigone vésical du 17β-oestradiol.
col utérin : ouverture de l’exocol. Augmentation de sécrétion de la glaire qui
cristallise d’une façon particulière appelée la cristallisation en feuille de fougère
caractéristique de la glaire cervicale pré-ovulatoire.
glande mammaire : le 17β-oestradiol induit le développement des seins à la
puberté et la prolifération des canaux galactophoriques avec développement du
tissu glandulaire.
rôle trophique sur l’ensemble du tractus génital : effets sur les petites lèvres,
l’urètre, les glandes de Bartholin, les ovaires et le myomètre.
diminution de la sécrétion des glandes sébacées en opposition des effets
induits par les androgènes.
b. Effets périphériques extra-génitaux :

effets sur le métabolisme osseux : le 17β-oestradiol favorise deux types
d’actions :
il favorise l’action de la calcitonine et de la parathormone (effet
indirect)
il présente un effet direct en stimulant les ostéoblastes.
Métabolisme lipidique : le 17β-oestradiol modifie de manière importante le
profil lipidique vers un profil anti-athéromateux. En particulier, il diminue le
cholestérol total en augmentant le rapport HDL/LDL. Le 17 ß-oestradiol diminue
aussi les concentrations plasmatiques des triglycérides, de même qu’il augmente la
résistance des LDL à l’oxydation. Au contraire l’éthinylestradiol présente des effets
opposés et pro-athérogènes.
17β-oestradiol et protection cardiovasculaire : le risque d’accident
cardiovasculaire est plus faible chez la femme que chez l’homme avant la
ménopause alors que l’on assiste à une augmentation de ce risque après. Cette
observation a constitué une des bases pour proposer l’introduction d’une
hormonothérapie de substitution de la ménopause (THS). Il existe de nombreux
débats mais le THS n’apparait pas justifié comme traitement de prévention
primaire et encore moins secondaire des accidents coronariens. Il semblerait même
que si l’oestrogénothérapie est débutée plus de 10 ans après le début de la
ménopause, elle pourrait provoquer une augmentation du risque coronarien. De
plus, le THS expose à une majoration du risque d’accident vasculaire cérébral et
veineux thrombo-embolique. Pour pouvoir bénéficier des effets sur les symptômes
associés à la ménopause et réduire le risque d’ostéoporose, il semblerait que les
voies transcutanées soient aussi efficaces et moins dangereuses que la voie orale.
5. Utilisations thérapeutiques des oestrogènes :

Le 17β-oestradiol. Par voie orale (Estrofem*, Progynova*, Estreva*) le 17
ß-oestradiol subit un effet de premier passage hépatique extrêmement important, il
est de plus métabolisé directement dans la lumière intestinale. Il est donc difficile
de contrôler sa pharmacocinétique et donc le degré d’imprégnation de la patiente.
Pour résoudre ce problème, des voies parentérales ont été développées. On peut
utiliser le 17 ß-oestradiol par voie percutanée (patch : Climara*, Estraderm*,
Oesclim* ; gel ou crème: Délidose*, Estreva, Oestrogel* ; locale vaginale
contenant un analogue du 17 ß-oestradiol, le promestriène Colpotrophine* ou, plus
récemment, par voie nasale : Aérodiol*).
L’éthinylestradiol: l’éthinylestradiol a une activité oestrogénique 50x
supérieure à celle du 17-ß oestradiol après administration orale. Ce produit a une
très forte affinité pour l’albumine, ce qui explique que son catabolisme soit
relativement lent. Il n’existe pas pour l’éthinylestradiol de métabolisme intestinal.
Sa durée d’action dépasse 24 h permettant une monoprise quotidienne.
L’éthinylestradiol est très fortement fixé dans les microsomes hépatiques, sa
présence est donc prolongée dans le foie où il pourra induire l’activation de
nombreux systèmes enzymatiques. Cette action est responsable des principaux
effets indésirables de l’éthinylestradiol.
6. Interactions médicamenteuses de l’éthinylestradiol :

Modification de sa biodisponibilité. Les interactions qui réduisent la
biodisponibilité de cette substance peuvent en réduire l’efficacité contraceptive.
Cette notion est particulièrement importante pour les pilules faiblement dosées en
éthinylestradiol. L’éthinylestradiol est un puissant inducteur enzymatique qui
accélère son catabolisme ainsi que le catabolisme d’autres substances comme la
rifampicine, les antiépileptiques et les barbituriques. Ces mêmes produits peuvent
induire le catabolisme de l’éthinylestradiol. Certains médicaments peuvent
perturber son cycle entérohépatique: pénicillines A, tétracyclines, chloramphénicol.
Certains médicaments peuvent diminuer sa résorption, à noter le cas de la
cholestéramine Questran*.
Certains produits majorent la toxicité hépatique de l’éthinylestradiol. Il
s’agit des antidépresseurs tricycliques, des inhibiteurs de monoamines oxydases et
de l’α-méthyl dopa.
7. Effets secondaires et complications avec l’éthinyoestradiol:

Effets métaboliques: l’éthinylestradiol présente de nombreux effets
métaboliques dont nous avons vu qu’ils étaient dus à sa fixation intense dans les
microsomes hépatiques. Ces effets hépatiques constituent en l’augmentation de la
synthèse de protéines impliquées dans le métabolisme lipidique (induction d’une
évolution de ce profil vers un profil athérogène), augmentation de la synthèse
d’angiotensinogène (risque d’HTA), augmentation de la synthèse de facteurs de
coagulation (I, II VII IX X) (risque de thrombose veineuse), diminution de la
tolérance glucidique avec les oestrogènes artificiels (inverse avec le 17β-
oestradiol).
Effets vasculaires : risque thromboembolique, épaississement de l’intima et
prolifération de l’endothélium (surtout avec l’éthinylestradiol). On peut retrouver
des anticorps anti-éthinylestradiol chez 30% des utilisatrices de contraceptifs oraux
contenant cette substance et, chez 90% des utilisatrices ayant présenté une
thrombose vasculaire en l’absence de tout autre facteur de risque.
Complications hépato-biliaires : augmentation de l’incidence des lithiases
biliaires et risque accru, après plus de 60 mois d’utilisation d’éthinylestradiol, des
adénomes hépatiques.
Effets carcinogènes : les oestrogènes ont des effets prolifératifs
endométriaux qui sont limités par une association avec un progestatif. Il est donc
nécessaire d’associer ces deux substances dans tous les cas. Il n’est pas à l’heure
actuelle démontré un risque d’induction de néoplasme mammaire mais par contre
l’utilisation d’oestrogènes va stimuler la croissance d’un néoplasme préexistant.
Syndrome lupique : peut être déclenché ou révélé par l’éthinylestradiol.
Chloasma (masque de grossesse) peut être observé avec tous les
oestrogènes.
8. Les antioestrogènes :
a. Modes d’action des anti-oestrogènes:
Ces produits sont des antagonistes non-stéroïdiens des récepteurs des oestrogènes.
Le mode d’action de ces produits est complexe dépendant largement du tissu considéré. On
peut ainsi observer des :
¾ Effets-antioestrogènes : diminution de la prolifération des cellules
cancéreuses mammaires, « flush » vasomoteur (bouffées de chaleur), diminution de
la densité osseuse. Ces effets sont classiquement qualifiés d’antagonistes.
¾ effets oestrogéniques : induction de la prolifération des cellules
endométriales avec apparition d’hyperplasie ou de polypes de l’endomètre. Ici, le
produit reproduit un effet de type oestrogénique et donc constituerait un agoniste.
¾ ni l’un, ni l’autre : en particulier, les antioestrogènes n’ont pas d’effet
sur le métabolisme lipidique.
Ainsi, en fonction du tissu considéré, ces produits peuvent se comporter comme des agonistes,
des agonistes partiels ou des antagonistes (pas d’activité intrinsèque). L’origine de ces effets
provient de la fixation possible sur différents sites du récepteur du 17-ß oestradiol. Lorsque le
produit se fixe sur le site de liaison « physiologique » de cette hormone, il se comporte
comme un antagoniste compétitif, limitant la fixation du médiateur endogène.
Le produit peut aussi se lier sur un site différent du « site agoniste physiologique » et y
induire une activation faible du récepteur ; c’est l’effet agoniste partiel, visible en particulier
pour le tamoxifène dans l’endomètre.
b. Indications thérapeutiques et produits:

Il existe actuellement 5 antagonistes des oestrogènes sur le marché dont les AMM ont
restreint les indications. Il faudra donc bien respecter ces AMM lors du choix des produits.
Le clomifène Clomid*. Stimulation de l’ovulation dans le traitement de
certaines infertilités féminines (exploitation de l’effet antagoniste). Cet effet est
obtenu par blocage du rétrocontrôle négatif exercé par les oestrogènes sur la
libération de FSH et de LH. Ce rétrocontrôle est surtout bloqué dans l’hypophyse et
à un degré moindre dans l’hypothalamus. On observe une augmentation de
l’amplitude des pics de LH et de FSH sans répercussion sur leur fréquence.
Le tamoxifène Nolvadex*, le torémifène Farestan* et le fulvestrant
Fasladex*. Traitement des cancers du sein, métastasés ou non (exploitation de
l’effet antagoniste). L’efficacité est maximale en présence de récepteurs du 17-β
oestradiol dans la tumeur mais on a aussi pu mettre des activités antitumorales en
l’absence de récepteurs laissant présager des effets antitumoraux complexes. Ils
sont néanmoins préconisés uniquement en cas de tumeur exprimant des récepteurs
oestrogéniques.
Le raloxifène Evista* Optruma*. Hormonothérapie substitutive de la
ménopause (exploitation de l’effet agoniste partiel dans l’os). Le raloxifène est
utilisé dans le traitement et la prévention de l’ostéoporose chez la femme
ménopausée. Il a démontré son efficacité sur la prévention des fractures vertébrales
mais pas du col du fémur.
B. Les progestatifs et leurs antagonistes :

Une substance progestative est, par définition, un composé capable de maintenir la gestation.
Cette propriété est d’ailleurs évaluée chez l’animal par le test du maintien de la gestation chez
la femelle gestante et castrée (implantation embryonnaire suivie d’un maintien hormonal).
Néanmoins, la plupart des progestatifs synthétiques utilisés en thérapeutique ont perdu cette
propriété.
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Progestérone Gestodène (analogue synthétique)
1. Effets pharmacologiques des progestatifs

Stimulation de récepteurs : récepteur de la progestérone, de la testostérone et
du récepteur GABAA dans le système nerveux central.
Blocage compétitif du récepteur de l’aldostérone. Cet effet aboutit à une
augmentation de la diurèse.
Inhibition de la 5α-réductase qui convertit la testostérone en sa forme
biologiquement active, la dihydrotestostérone (DHT). Cette action explique les effets
antiandrogéniques de produits dérivés de la progestérone comme l’acétate de
cyprotérone Androcur*.
Inhibition de la libération de LH
2. Effets tissulaires
a. Périphériques :
Un préalable capital à l’action périphérique des progestatifs est l’existence d’une
imprégnation oestrogénique, l’inverse n’étant pas vrai. En effet, seuls les oestrogènes sont
capables d’induire la synthèse et l’expression des récepteurs de la progestérone. Dans ces
conditions, la progestérone va pouvoir exercer ses effets « anti-oestrogènes » ainsi que ses
activités propres :
effets antioestrogènes : effets antiprolifératifs et constitution d’un endomètre
sécrétoire avant d’induire la desquamation de la muqueuse utérine
diminution de la production de la glaire cervicale qui devient épaisse et
«hostile » au passage des spermatozoides
relaxation du corps utérin avec contraction de l’isthme
induction d’une prolifération alvéolo-acineuse mammaire pour la progestérone
naturelle. Les dérivés synthétiques ont plutôt l’effet inverse.
b. Centraux :
réajustement du thermostat interne hypothalamique avec augmentation de la
température centrale de l’ordre de 3 à 5 dixièmes de degrés
effet sédatif voire anesthésique (progestatifs anesthésiques).
c. Métaboliques:
La progestérone a très peu d’effets métaboliques qui sont essentiellement dus au blocage
compétitif du récepteur des minéralocorticoïdes.
Trois facteurs doivent être pris en compte pour pouvoir envisager la pharmacocinétique des
progestatifs : la nature de la molécule, la voie d’administration et les traitements associés
a. Nature de la molécule
¾ Transformation hépatique : elle est très forte pour la progestérone.
Certains dérivés de la progestérone constituent des prodrogues qui requièrent un
métabolisme hépatique pour devenir actives : lynestrénol, éthynodiol,
noréthistérone.
¾ Transport sanguin : la progestérone circule dans le plasma sous forme
liée à l’albumine et à la transcortine.
b. Voie d’administration
¾ voie orale : la progestérone peut être administrée par cette voie sous
forme de capsules micronisées La biodisponibilité est faible et la demi-vie
d’élimination brève.
¾ Voie intramusculaire : certains progestatifs peuvent être mis en
suspension dans des supports microcristallins ou huileux qui en augmentent la
durée de libération et donc d’action jusqu’à quelques mois (Cf contraception
progestative à effet retard).
¾ Voie sous cutanée : il existe des implants utilisés comme contraceptifs
et dont la durée d’action peut être de plusieurs années.
¾ Voie percutanée pour l’obtention d’effets locaux dans le traitement de
certaines mastoses (Progestogel*).
c. Interactions médicamenteuses
Les progestatifs sont inactivés par de nombreux inducteurs enzymatiques hépatiques au rang
desquels il faut citer les barbituriques, les hydantoïnes et la rifampicine.
4. Les progestatifs en thérapeutique

Les objectifs qui ont conduit à l’élaboration des progestatifs synthétiques étaient initialement
d’augmenter leur durée d’action ainsi que d’obtenir des substances plus actives après
administration orale. Mais, en réalisant ces modifications structurales, la plupart des
progestatifs de synthèse ont perdu ce qui fait la définition des progestatifs : le maintien de la
gestation. Par contre, ils gardent les effets inhibiteurs de l’ovulation ainsi que leurs actions
endométriales. Certains progestatifs présentent des propriétés anti-androgéniques (acétate de
cyprotérone Androcur*). Les produits les plus puissants sur l’endomètre ainsi que pour
inhiber l’ovulation sont utilisés comme contraceptifs oraux.
5. Indications
a. Carences progestéroniques
troubles menstruels et syndrome prémenstruel
troubles périménopausiques : méno-métrorrhagies, mastopathies bénignes
traitement substitutif de la ménopause en association avec un œstrogène
grossesse : la progestérone micronisée orale est préconisée dans le maintien
des grossesses chez des patientes à risque de fausse couche spontanée. Sa
biodisponibilité est médiocre et, compte tenu des concentrations plasmatiques
élevées de cette hormone en début de grossesse, son efficacité réelle (en dehors
d’un effet placebo) est probablement très faible.
b. Contraception (Cf plus loin)
c. Endométriose
d. Acné et hirsutisme : pour les composés à effets antiandrogéniques
e. Puberté précoce
f. Cancérologie : cancer de l’endomètre, cancer du sein métastasé, cancer de la prostate
7. Produits
dydrogestérone Duphaston*, progestérone Utrogestan*, lynestrénol Orgamétril*,
chlormadinone Lutéran*, nomegestrol Lutényl*, promegestone Surgestone* etc …
7. La mifépristone (RU486) Mifégyne*

a. Propriétés pharmacologiques et effets obtenus
La mifépristone est un antagoniste du récepteur de la progestérone qui agit en stabilisant
le complexe récepteur/HSP90. Cette substance est aussi antagoniste du récepteur des
glucocorticoïdes. Lorsqu’elle est administrée pendant la grossesse, elle décolle le
blastocyste. Cet effet va conduire à la production de prostaglandines qui contractent le
myomètre et permettent l’expulsion de l’embryon. Cette action est potentialisée par
l’adjonction d’une prostaglandine exogène, le misoprostol (PGE1) Gymiso* (noter que le
misoprostol est aussi utilisé en prévention de la toxicité gastrique des anti-inflammatoires
non stéroïdiens, seul sous le nom de Cytotec* et en association avec le diclofénac
Artotec*). L’effet antagoniste de la mifépristone sur le récepteur des glucocorticoïdes
conduit à une inhibition du rétrocontrôle négatif exercé par le cortisol se traduisant par
une augmentation des concentrations plasmatiques d’ACTH et de cortisol.
b. Indication
Interruption de grossesse (IVG ou ITG). Celle-ci survient dans les 24 à 48 heures qui suivent
la prise.
c. Risques
Principal : accident cardiaque ischémique qui a été attribué à l’association à
une prostaglandine. La prévention de ce risque passe par l’arrêt obligatoire d’une
consommation tabagique avant et pendant la procédure.
Métrorragies associées à des douleurs abdominales
Persistance de restes ovulaires : à vérifier dans les 8 à 12 jours qui suivent
l’interruption.
C. La contraception hormonale:
1. Historique et considérations générales:
Au début du 20ème siècle, Béard, Prenant et Loeb décrivent pour la première fois que la
grossesse aboutit à une suppression complète de l’ovulation. Ils émettent l’hypothèse selon
laquelle le corps jaune fabriquerait une substance bloquant la maturation folliculaire. Ce
concept est repris en 1927 par le physiologiste autrichien Haberlandt qui réalise des
expériences de stérilisation temporaire chez des lapines nourries avec des extraits ovariens et
placentaires. La progestérone est ensuite purifiée.
1937 : la progestérone bloque l’ovulation chez la lapine (Makepeace et coll.)
1939 : la progestérone bloque l’ovulation chez le rat (Astwood et Fevold)
1957 : première étude clinique. Pincus, Garcia et Rock montrent qu’un traitement par la
progestérone ou par un 19 norpregnane bloque l’ovulation chez la femme. Il montrent aussi
que son association à un oestrogène (le mestranol) réduit le volume des menstruations lors de
ce traitement.
1959 : Pincus, Garcia, Rock et coll. réalisent un vaste « essai clinique » à Haiti et à Puerto
Rico et démontrent l’efficacité contraceptive de l’association mestranol + noréthinodrel. Cette
association est mise sur le marché dans la même année sous le nom d’ENOVID*. Elle est
suivie en 1962 par l’association mestranol + noréthindrone ORTHO-NOVUM*.
1966 : on démontre l’efficacité contraceptive prolongée des implants de progestatifs.
1980-82 : apparition des oestroprogestatifs mini dosés, bi et triphasiques.
La contraception : considérations générales

1. Les produits sont extrêmement actifs
2. Il existe un large choix : composés, mode d’administration, doses …
3. Ces médicaments sont utilisés chez des femmes jeunes et en bonne santé. Les effets
secondaires sont donc très mal acceptés et un choix raisonné doit permettre de les réduire au
maximum.
4. Ces produits sont utilisés de manière prolongée, un effet bénéfique pour la santé
serait donc un plus.
5. Compte tenu des différences de doses, de produits, de voies d’administration, il
n’est pas possible d’extrapoler les effets obtenus lors d’un traitement contraceptif à ce qui
peut être observé pour une hormonothérapie de substitution de la ménopause (et
réciproquement).
2. Les oestroprogestatifs:
a. Mode d’action
Effet principal : inhibition centrale de l’ovulation
¾ Progestatif : il exerce un effet hypothalamique (diminution de la fréquence des
pics de LHRH) et un effet hypophysaire (inhibition du pic de LH préovulatoire induit par
les oestrogènes).
¾ Oestrogène : il bloque la libération de FSH conduisant à une inhibition de la
croissance folliculaire.
Effets additionnels apportés par le progestatif: diminution de la vitesse de
transfert tubaire et modification de la qualité de la glaire cervicale qui devient
défavorable au passage des spermatozoïdes.
b. Caractéristiques qui définissent un oestroprogestatif

L’utilisation d’une oestroprogestatif repose sur une double nécessité :
¾ Bloquer l’ovulation
¾ Contrôler l’endomètre pour éviter les troubles des menstruations que
toute perturbation de l’ovulation induit.
Il n’existe plus à l’heure actuelle de méthode séquentielle (oestrogène seul pendant 7 jours ou
15 jours suivie d’une association oestroprogestative pendant 7 ou 15 jours) et toute les pilules
utilisent maintenant le principe de la méthode combinée qui consiste en l’utilisation
simultanée de l’oestrogène et du progestatif.
¾ Avantages : l’association des deux composés permet d’obtenir un effet
synergique et donc d’en réduire les doses. De plus, le progestatif réalise le «verrou
de sécurité » périphérique.
¾ Inconvénient : la stimulation oestroprogestative permanente de
l’endomètre conduit à un mauvais contrôle endométrial suceptible d’induire des
accidents tels que « spotting », aménorrhée, métrorragies. On va essayer de
compenser ce problème en faisant varier le rapport oestrogène/progestatif au cours
du cycle.
On a donc trois types de pilules combinées :

Méthode combinée monophasique : association oestroprogestative à posologie
fixe.
Ex : Diane 35* : éthinylestradiol (EE) (35μg/j) + acétate de cyprotérone (2mg/j) pendant 21j
Méthode combinée biphasique : on fait varier le rapport oestrogène /
progestatif en deux phases.
Ex : Adépal* :
Phase 1 : J1 à J7 : EE (30μg/j) + lévonorgestrel (0,15mg/j)
Phase 2 : J8 à J21 : EE (40μg/j) + lévonorgestrel (0,20mg/j)
La tolérance clinique est voisine de celle obtenue avec une pilule monophasique mais le
contrôle endométrial est meilleur.
Méthode combinée triphasique : on fait varier le rapport oestrogène
/progestatif en trois phases.
Ex : Triella*:
Phase 1 : J1 à J7 : EE (35μg/j) + noréthistérone (0,5mg/j)
Phase 2 : J8 à J14 : EE (35μg/j) + noréthistérone (0,75mg/j)
Phase 3 : J15 à J21 : EE (35μg/j) + noréthistérone (1mg/j)
Dans ce cas, on voit le climat progestatif augmenter tout au long du cycle comme lors d’un
cycle normal. Ces pilules sont dosées entre 30 et 35 μg/j d’EE. On en trouve actuellement de
nombreuses : Daily*, Perleane*, Tri Minulet*, Triafemi*, Tricilest*, Triella*, Trinordiol*.
La discussion sur la notion de phase des contraceptifs oraux a été récemment balayée par
l’apparition des contraceptifs contenant un progestatif de troisième génération (désogestrel,
gestodène, norgestimate) où ce dernier exerce un effet antigonadotrope tellement puissant
qu’il permet de réduire la dose d’EE. On a ainsi assisté au retour des pilules combinées
monophasiques où la posologie quotidienne d’EE a été réduite à moins de 30 μg/j.
Ex : Cycléane* 20*: EE (20 μg/j) + désogestrel (0.15mg/j) de J1 à J21.
Méliane*: EE (20 μg/j) + gestodène (75g/j) de J1 à J21.
Mélodia* : EE (15 μg/j) + gestodène (60g/j) de J1 à J21.
Exemples de contraceptifs oraux contenant un progestatif de troisième génération et classés

en fonction de la dose quotidienne d’EE :
EE 15 μg/j : Minesse*, Mélodia*
EE 20 μg/j : Cycléane 20*, Mercillon*, Harmonet*, Méliane*
EE 30 μg/j : Moneva*, Minulet*, Cycléane 30*
Contraceptifs oestroprogestatifs particuliers :

Oestroprogestatifs contenant un progestatif antiandrogénique :
o Belara* qui contient de la chlormadinone (progestatif antagoniste du récepteur
de la testostérone)
o Evepar*, Holgyène*, Lumalia*, Minerva*, Climène*, Diane 35* contenant de
l’acétate de cyprotérone
Oestroprogestatifs contenant un progestatif antiandrogénique et minéralocortocoïde :
o Jasmine*, Jasminelle* qui contiennent de la drospirénone.
Oestroprogestatifs en dispositif transdermique (patch) : Evra* (1 patch/semaine
pendant 3 semaines et pour chaque cycle). Il est à noter que le patch peut être collé sur
n’importe quelle partie du corps à l’exception des seins.
Oestroprogestatifs en dispositif intravaginal : Nuvaring*. Ce dispositif est placé
pendant 3 semaines par cycle et délivre 15μg d’EE par jour. En dépit de ce placement
« local », les effets contraceptifs résultent d’une action systémique comme pour tous
les oestroprogestatifs. La zone de positionnement du dispositif n’a donc aucune
importance à la condition que sa présence soit régulièrement vérifiée.
Comme vous avez pu le voir, la dose d’EE change d’un contraceptif à l’autre et le choix d’une
pilule plutôt que d’une autre va devoir reposer sur la sélection d’un climat hormonal adapté à
chaque patiente.
Le climat d’un oestroprogestatif

Le climat des oestroprogestatifs a été défini avec des pilules contenant 50μg/j
d’éthinylestradiol comme la Stédiril*. Il est donc difficile d’extrapoler complètement ces
données aux pilules plus faiblement dosées. On peut néanmoins retenir les signes cliniques
associés aux climats suivants :
Climat oestrogénique : mastodynies, irritabilité, troubles digestifs, règles
abondantes.
Climat progestatif : tendance dépressive, hypoménorrhée, prise de poids.
Pour les pilules faiblement dosées, le climat hormonal général va dépendre de la pilule mais
aussi de la patiente elle-même car :
La baisse des posologies aboutit à de fortes répercussions en cas de petites
variations de la biodisponibilité.
Les posologies faibles laissent persister une activité ovarienne résiduelle qui va
interférer avec les hormones délivrées par la pilule. Dans ce cas, on peut observer des
problèmes de petits saignement inter-menstruels (« spotting ») qui peuvent nécessiter
de passer à un contraceptif plus fortement dosé en EE.
c. Effets secondaires et leurs conséquences pratiques

Troubles digestifs (nausées) : leur incidence est de 10 à 20% lors du premier
cycle puis passe aux alentours de 1 à 6%. La persistance de cet effet peut laisser
augurer d’un climat oestrogénique prédominant et doit inciter à proposer une pilule
moins dosée en éthinylestradiol.
Mastodynies : 1 à 15% lors du premier cycle puis diminution
Prise de poids : les mécanismes qui conduisent à la prise de poids sont
complexes. Elle peut provenir de l’hyperinsulinisme lié à l’oestrogène ou à l’effet
anabolisant du progestatif. On doit changer de composé en fonction du mécanisme
supposé. Si la prise de poids excède 4 à 5 kg, la réalisation d’une hyperglycémie
provoquée doit être proposée.
Céphalées : leur survenue peut attester d’un climat oestrogénique prédominant.
En cas d’apparition des vraies migraines, il faut stopper les oestroprogestatifs.
Saignements intermenstruels (« spotting ») : indique un mauvais contrôle
endométrial. On peut changer de composé en augmentant le climat progestatif.
Modifications de la durée et de l’abondance de l’hémorragie de privation :
diminution des règles (augmenter le climat oestrogénique), augmentation des règles
(augmenter le climat progestatif).
Mucorrhées : liées aux pilules à climat trop oestrogénique. Il faut donc évoluer
vers un climat progestatif ou mixte.
Hypertension artérielle : ce phénomène est, au moins en partie, lié à l’induction
de la synthèse hépatique d’angiotensinogène par l’oestrogène. Il faut suspendre le
traitement.
Ictère : rare et impose l’arrêt du traitement.
Problèmes cutanéo-phanériens
Acné : ce problème devrait être amélioré par l’éthinylestradiol en évitant de
l’associer à un progestatif à effet androgénique. Un progestatif antiandrogénique peut
être proposé.
Hypertrichose : rare avec les produits actuels
Chloasma (masque de grossesse) : possible avec les progestatifs macrodosés.
Syndrome prémenstruel : modifier le climat.
Troubles de la libido (diminution): ils peuvent être liés à un climat trop peu
oestrogénique. Il faut néanmoins savoir que ce symptôme révélé à l’occasion de la
prescription d’un contraceptif oral peut indiquer un problème d’inadaptation sexuelle
ou un conflit conjugal latent.
3. Contraception progestative:
a. Progestatifs macrodosés en discontinu (J5 à J25)
Mode d’action :
Les progestatifs macrodosés en discontinu bloquent l’ovulation dans 70 à 80% des cycles en
réduisant la fréquence et l’amplitude des pics de LHRH. Cet effet est principalement
hypothalamique. L’efficacité contraceptive est heureusement supérieure (96 à 98%) grâce aux
verrous périphériques mis en place (Cf plus haut).
Produits utilisés : Lynestrénol Orgamétril*, Promégestone Surgestone*
Intérêts (2)
On les utilise quand l’oestroprogestatif est contre-indiqué ou quand il y a une nécessité
thérapeutique : mastodynies avec ou sans mastose, fibromes, endométriose …
Inconvénients (2)
¾ Métaboliques : prise de poids, sensation de gonflement
¾ Endométriaux : cette méthode nécessite une imprégnation oestrogénique
endogène suffisante. Sans cette imprégnation on s’expose à des risque de saignements
intercycliques et à une aménorrhée par atrophie endométriale progressive.
b. Progestatifs microdosés en continu
Mode d’action : il est complexe, résultant d’une modification sans blocage
complet de l’ovulation associée à une altération de la glaire cervicale et à des effets
endométriaux très variables. A noter que la Cérazette* contient un progestatif de
troisième génération (désogestrel) dont on peut attendre un meilleur effet
antigonadotrope central.
Intérêts : on peut avoir recours à cette méthode en cas d’intolérance ou de
contre-indication à l’utilisation d’un oestroprogestatif, d’autant plus que la tolérance
clinique et biologique est excellente. On peut conseiller ce type de contraception aux
femmes en post-partum et qui allaitent.
Inconvénients : cette méthode est moins efficace que la méthode
oestroprogestative et peut induire un spotting mais surtout un allongement de la durée
des cycles. Ce dernier point peut poser des problèmes psychologiques compte tenu de
la moindre sécurité de la méthode.
Produits : désogestrel Cérazette*, lévonorgestrel Microval*, noréthistérone
Milligynon*, norgestriénone Ogyline*
c. Progestatifs à effets prolongés

Il existe maintenant deux systèmes de contraception progestative de longue durée : les
progestatifs injectables et les implants sous-cutanés. Mode d’action : il associe les effets
centraux aux effets périphériques.
Médroxyprogestérone Dépo-Provéra*. Ce progestatif est utilisé chez des
femmes ou la prise d’une contraception « classique » n’est pas possible. Il est injecté
par voie intramusculaire profonde d’où il va être progressivement libéré. Suite à son
administration un effet contraceptif de 3 mois est obtenu et la restauration d’une
fertilité normale pourra prendre 3 à 12 mois. Du fait du risque d’ostéoporose, ce
moyen contraceptif devrait rester une exception.
Etonogestrel Implanon*. Cette méthode contraceptive de longue durée (3 ans
de durée de vie de l’implant) est une méthode rapidement réversible. L’implant est
placé usuellement 6 à 8 cm au dessus du pli du coude dans le sillon entre le biceps et
le triceps à la face interne du bras non dominant. Cette localisation doit bien être
repérée car il doit pouvoir être retiré à la demande de la patiente. Il laisse des
menstruations régulières du fait d’un maintien de la sécrétion physiologique
d’oestradiol.
Chapitre 16 LES ANTIPALUDEENS
Item 99 : Paludisme , argumenter l'attitude thérapeutique et planifier le suivi du patient

_______________________________________________________________________
Plan
INTRODUCTION
A. CLASSIFICATION DES ANTIPALUDEENS (OU ANTIMALARIQUES)
B. LES MEDICAMENTS
I. CHLOROQUINE (NIVAQUINE*)
II. QUININE
III. MEFLOQUINE (LARIAM*)
IV. HALOFANTRINE (HALFAN*)
C. INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES
LE POINT SUR… RECOMMANDATIONS SANITAIRES POUR LES VOYAGEURS (BEH 2000,
25: 105-108).
PRISE EN CHARGE ET PREVENTION DU PALUDISME D'IMPORTATION A PLASMODIUM
FALCIPARUM (Méd. Mal. Infect. 1999, 29(suppl. 2) : 104-108).
___________________________________________________________________________
INTRODUCTION
Le paludisme (ou malaria) est la maladie tropicale la plus répandue dans le monde. Il tue actuellement
près de 2 millions de personnes chaque année.
Dans les années cinquante, l’espoir de l’éradiquer était réel, fondé sur le DDT (susceptible de
supprimer l’anophèle, moustique vecteur) et sur la chloroquine, médicament actif et bon marché.
Cinquante ans après, la perspective de l’éradication est abandonnée par l’Organisation Mondiale de la
Santé, tant le niveau de transmission en Afrique est intense, alors que les moustiques ont développé
des résistances au DDT (posant par ailleurs des problèmes de pollution pour l’agriculture) et que les
Plasmadium sont devenus résistants à la chloroquine (notamment en Afrique) et/ou à l’association
sulfadoxine-pyriméthamine (surtout en Asie du Sud-Est). En l’an 2000, 40% de la population mondiale
vit dans des zones impaludées (voir les sites de l’OMS : www.who.int ou de l’association « Roll Back
Malaria : www.rbm.who.int). Trois mille enfants meurent chaque jour de paludisme (et 1300 de moins
de quinze ans par jour pour le SIDA en 1999). Pourtant, la recherche de nouvelles approches
thérapeutiques, la vaccination par exemple, ne progresse pas. Une ouverture intéressante pourrait
être la modification du génome des anophèles pour les rendre incapables de transmettre le
Plasmodium.
Ce cours envisage les bases pharmacologiques des principaux médicaments antipaludéens pour la
prise en charge et la chimioprophylaxie du paludisme d’importation à Plasmodium falciparum. Il est

« Les antipaludéens » - JL Imbs - Mise à jour : 2002
important de l’insérer dans les consensus actuels sur cette thérapeutique : vous les lirez en dernière
partie de ce cours (Méd. Mal. Infect. 1999, 29 (suppl. 2) : 104-8 ; BEH 2000, n° 25 : 105-108).
A. CLASSIFICATION DES ANTIPALUDEENS (OU ANTIMALARIQUES)
Selon le mode d’action et la structure chimique, la classification suivante est classique :
• Schizonticides érythrocytaires :
¾ Amino-4-quinoléine : chloroquine, amodiaquine
¾ Arylamino-alcools :
- Quinoléines méthanols : quinine, méfloquine
- Phénanthrène méthanol : halofantrine
- Qinghaosu et dérivés : artémisinine, arthéméther
• Schizonticides érythrocytaires et tissulaires :
¾ Antifoliques : sulfamides (sulfadoxine)
¾ Antifoliniques : pyriméthamine : proguanil
¾ Antibiotiques : cyclines
• Schizonticides tissulaires hépatiques et gamétocytocides : amino-8-quinoléines
(primaquine)
B. LES MEDICAMENTS
I. CHLOROQUINE (NIVAQUINE*)
1. Mécanisme d’action
La chloroquine est capable de traverser la membrane de l’érythrocyte parasité et de se concentrer très
fortement dans la vacuole digestive du parasite. Le médicament mène ainsi à une accumulation
toxique pour le Plasmodium de molécules d’hèmes (produit de dégradation de l’hémoglobine)
polymérisées entraînant la lyse du parasite. Une inhibition de la synthèse d’ADN et/ou d’ARN par
fixation de la chloroquine sur l’ADN du parasite pourrait aussi intervenir.
L’apparition de la résistance est liée à une incapacité à accumuler le médicament dans la vacuole
digestive du parasite, sans doute à la suite d’une mutation (selon un mécanisme comparable à celui
décrit pour les cellules cancéreuses humaines dans le phénotype "multidrug-resistance »).
La biodisponibilité est satisfaisante mais variable, améliorée par la prise concomitante d’aliments. La
chloroquine diffuse facilement dans l’organisme, et se fixe dans les érythrocytes et les tissus riches en
mélanine (choroïdes et corps ciliaires). Cette fixation explique une demi-vie d’élimination longue
(phase terminale de 20 à 60 jours). Le médicament est en partie métabolisé en métabolites actifs
(dont la déséthyl-chloroquine), essentiellement par les CYP 3A4 et 2D6. l’élimination est rénale. Chez
les insuffisants rénaux, une baisse de posologie est logique.

La chloroquine peut provoquer une crise chez les patients atteints de porphyrie intermittente1.
Les effets indésirables sont rares dans le cadre d’une chimioprophylaxie (moins de 1 effet grave sur
100.000 traitements). Les signes d’une toxicité potentiellement grave surviennent en cas de
surdosage, d’intoxication aiguë, ou de traitements très prolongés (par ex. en rhumatologie).
C’est alors que risquent de survenir des troubles ophtalmologiques (troubles de l’accommodation,
rétinopathies, opacités cornéennes), cardiovasculaires (allongement de l’espace QTc, troubles majeurs
de la conduction, choc cardiogénique), cutanés (prurit, photosensibilisation, éruption), hématologiques
(effet myélo-suppresseur dose-dépendant) ou neurologiques (exceptionnels troubles du
comportement ou convulsions).
4. Grossesse
La chloroquine traverse la barrière placentaire et est excrétée dans le lait maternel. La grossesse
majore le risque d'impaludation et de survenue de formes sévères de paludisme.
En clinique, l'analyse d'un nombre élevé de grossesse exposées lors de traitements antipaludiques n'a
apparemment révélé aucun effet malformatif ou foetotoxique particulier de la chloroquine. Toutefois,
seules des études épidémiologiques permettraient de vérifier l'absence de risque. En conséquence, la
chloroquine peut être prescrite pendant la grossesse dans la prévention ou le traitement du
paludisme.
Dans les autres indications, les données cliniques sont insuffisantes. En conséquence, dans les autres
indications où des posologies plus élevées peuvent être nécessaires et compte tenu du risque
théorique de survenue d'effets indésirables oculaires ou auditifs pour l'enfant, il est souhaitable de
recourir aux posologies les plus faibles possibles.
Les pansements gastro-intestinaux peuvent réduire la résorption de la chloroquine. La cimétidine et le
vérapamil permettent in vitro d'augmenter la sensibilité de Plasmodium falciparum à la nivaquine :
cette observation n'a pas encore trouvé d'application clinique.
II. QUININE
C'est toujours sous la forme de l'alcaloïde extrait de l'écorce d'un arbre tropical, le quinquina, que la
quinine est utilisée. Sous forme injectable ou orale, elle est présentée sous forme de plusieurs
spécialités mentionnées sur le tableau 1 page suivante.
Il est important d'y reconnaître les concentrations en quinine-base pour les choix de posologie.
1
Une liste des médicaments susceptibles de provoquer une telle crise, constamment tenue à jour, est disponible sur Minitel
(36.17 code AFARP) ou sur Internet: www.porphyries.com.fr
Le QUINIMAX*, constitué d'un mélange archaïque associant trois alcaloïdes de l'écorce de quinquina à
la quinine, impose la prise de produits a priori non utiles et aux effets indésirables peu explorés.
Attention, certaines de ces spécialités (QUINOFORME*) contiennent des SULFITES2 comme excipients
pouvant entraîner ou aggraver des réactions anaphylactiques.
Tableau I. Présentations commerciales de la quinine

Spécialité Laboratoire Produit actif Présentation-composition Equivalence en
quinine-base et
proportion
Quinoforme* Synthélabo Formiate de quinine Solution injectable 219 mg/ml
Ampoules de 2 ml contenant 87,6%
500 mg de sel
Quinimax* Sanofi Gluconate de quinine Solution injectable 120 mg/ml
Winthrop et de quinidine Ampoules de 1, 2, 4 ml 62,3%
Chlorhydrate de contenant par ml : (125 mg d'alcaloïdes-
cinchonine et de gluconate de quinine : 192,56 base/ml)
cinchonidine mg
gluconate de quinidine : 5,29
mg
chlorhydrate de cinchonine :
1,06 mg
chlorhydrate de cinchonidine :
1 mg
Dichlorhydra PCH Dichlorhydrate de Solution injectable Solution à 1% : 8,17
te de quinine quinine Ampoules de 10 ml contenant mg/ml
100 mg ou 300 mg de sel Solution à 3% : 24,5
mg/ml
81,7%
Quinimax* Sanofi Chlorhydrate de Comprimés : 480 mg/comprimé
Winthrop quinine, quinidine, chlorhydrate de quinine : 81,7%
cinchonine, 587,25 mg (500 mg d'alcaloïdes-
cinchonidine chlorhydrate de quinidine : base par comprimé)
15,42 mg
chlorhydrate de cinchonine :
4,24 mg
chlorhydrate de cinchonidine :
4,03 mg
Quinine* Lafran Chlorhydrate de Comprimés à 250 mg et 204 mg/comprimé
quinine 500 mg de sel 409 mg/comprimé
81,7%
1. Mécanisme d'action
La quinine se concentre dans la vacuole digestive du Plasmodium mais à des concentrations moindres
que la chloroquine. Comme pour la méfloquine, une fixation sur des sites protéiques du parasite
pourrait être favorisée par la lipophilie du médicament.

La quinine est bien résorbée par voie digestive, inactivée par un métabolisme hépatique puis éliminée
dans les urines. Les paramètres pharmacocinétiques ne varient pas de façon significative avec la
nature du sel de quinine administré per os. La biodisponibilité intramusculaire est également très
bonne.
L'accès palustre modifie significativement la pharmacocinétique de la quinine, marquée d'une

augmentation parfois notable des concentrations plasmatiques à la suite des diminutions du volume
apparent de distribution et de la clairance totale (hépatique et rénale) du médicament.
Il existe une grande variabilité interindividuelle de l'ensemble des paramètres pharmacocinétiques.

Ceci explique qua la détermination des concentrations plasmatiques nécessaires pour obtenir un
contrôle de l'infection tout en évitant les effets indésirables dose-dépendants reste empirique.
Ils sont dose-dépendants, en dehors de réactions immuno-allergiques qui contre-indiquent l'utilisation
ultérieure de quinine.
L'apparition de "cinchonisme", série d'effets indésirables peu graves (troubles digestifs et visuels,
céphalées, nausées) est relativement fréquente.
Les signes de toxicité surviennent pour des concentrations plasmatiques élevées, utilisées lors d'accès
palustres graves. Ce sont principalement :
• toxicité cardio-vasculaire (troubles de la conduction et troubles du rythme) ;
• toxicité oculaire amaurose par atteinte des cellules rétiniennes) ;
• toxicité auditive (altération de l'audition pour les fréquences élevées) ;
• toxicité neurologique (acouphènes, vertiges) ou cutanée (photo-sensibilisation) ou hématologique.
La quinine induit une augmentation de la sécrétion d'insuline par le pancréas : elle peut entraîner une
hypoglycémie, de diagnostic parfois difficile au cours d'un accès palustre.
4. Grossesse
La quinine traverse la barrière foeto-placentaire et passe dans le lait maternel. Aux posologies
usuelles, elle peut être utilisée chez la femme enceinte. Jadis, la quinine était utilisée à doses toxiques
dans un but abortif : des cas d'anomalies oculaires et d'atteintes auditives ont été rapportés chez
l'enfant dans ces conditions.
Elles sont peu documentées et ne semblent pas représenter de problème préoccupant au cours du
traitement de l'accès palustre.
2
Une liste actualisée des médicaments contenant des sulfites, formellement contre-indiqués chez des personnes allergiques à
ce conservateur, peut vous être adressée sur demande au Centre Régional de Pharmacovigilance Alsace.
Il est classique de rappeler que la quinine (base) voit son excrétion urinaire diminuée par les
alcalinisants urinaires (tel l'acétazolamide).
III. MEFLOQUINE (LARIAM*)

Sa structure chimique est proche de celle de la quinine. La méfloquine n'est disponible que sous forme
orale et possède une activité schizonticide sur le Plasmodium falciparum chloroquino-résistant.
1. Mécanisme d'action
Il est commun avec celui de la quinine. Le mécanisme d'apparition des résistances fait sans doute
intervenir une mutation conduisant à l'expulsion du médicament par le parasite.
E l'absence de forme injectable disponible, la biodisponibilité absolue n'a pu être mesurée. Les
améliorations des formes galéniques orales disponibles assurent une biodisponibilité satisfaisante,
majorée par la présence d'aliments. La méfloquine se fixe pour 98% de son taux plasmatique aux
protéines. Elle a une excellente diffusion tissulaire. Les voies métaboliques chez l'Homme sont peu
connues. La demi-vie d'élimination est longue, de 10 à 28 jours. L'élimination est principalement
digestive.
Ils sont relativement fréquents, le plus souvent neuropsychiatriques mais bénins. En raison de la
longue demi-vie d'élimination de la méfloquine, les effets indésirables peuvent survenir ou persister
plusieurs semaines après la dernière prise.
Les effets indésirables neuropsychiatriques vont d'une insomnie, cauchemars, vertiges jusqu'à des
convulsions, diplopie, troubles de la conscience. Ils sont vraisemblablement dose-dépendants et sans
doute favorisés par la prise d'alcool.
Les effets digestifs (nausées, vomissements, diarrhées) sont fréquents.
La méfloquine peut entraîner des troubles du rythme cardiaque, le plus souvent une bradycardie
sinusale.
4. Grossesse
Jusqu'à une révision récente par l'Afssaps des données récentes concernant la grossesse, la
méfloquine était contre-indiquée en raison de l'observation, ancienne, d'une tératogénicité chez
l'animal.

Voici le point actuel tenant compte de l'expérience acquise avec l'usage de la méfloquine : les études
anciennes effectuées chez l'animal avaient mis en évidence un effet tératogène de la méfloquine mais
elles n'ont pas été actualisées.
En clinique, l'analyse d'un nombre élevé de grossesses exposées n'a apparemment révélé aucun effet
malformatif ou foetotoxique particulier de la méfloquine administrée à titre prophylactique. Les
données en traitement curatif sont moins nombreuses mais font craindre un risque accru de mort-nés.
Des études complémentaires sont nécessaires pour établir l'absence de risque.
En conséquence, la méfloquine ne sera utilisée en prophylaxie qu'à partir du deuxième trimestre de la

grossesse et lorsque les alternatives préventives ne peuvent être envisagées. Chez la femme en âge
de procréer, voyageant en pays d'endémie palustre à Plasmodium falciparum résistant, l'emploi de la
méfloquine doit faire envisager l'utilisation d'une méthode efficace de contraception pendant toute la
durée du traitement et dans les trois mois qui suivent la prise de méfloquine.
La méfloquine ne sera utilisée pour le traitement curatif chez la femme enceinte qu'en cas de
nécessité absolue : soit en cas de contre-indication à la quinine, soit en cas de résistance avérée du
Plasmodium à la quinine.
Compte tenu des données cliniques actuellement disponibles, la découverte d'une grossesse sous
méfloquine dans les trois mois qui suivent l'arrêt du traitement ne constitue pas un argument pour en
conseiller l'interruption systématique mais conduit à une attitude de prudence et à une surveillance
prénatale.
Voir le tableau commun en fin de chapitre.
IV. HALOFANTRINE (HALFAN*)

Cette molécule, très hydrosoluble, proche de la quinine et de la méfloquine, est active sur les
Plasmodium falciparum résistants à la chloroquine. Son mécanisme d'action est inconnu.
Les paramètres pharmacocinétiques présentent une très grande variabilité individuelle, liée à une
résorption digestive très irrégulière mais majorée en présence du bol alimentaire riche en lipides. Le
médicament est largement métabolisé par les CYP 3A4 et 2D6. Il inhibe l'activité de l'isoforme 2D6 du
cytochrome P450. La demi-vie d'élimination, en moyenne de 24 à 48 heures, varie de 10 à 160
heures.
Au début des années 90, alors que le médicament a été mis sur le marché en France en 1988, des
observations de troubles du rythme cardiaque graves ont justifié une enquête de
pharmacovigilance. Celle-ci a établi que l'halofantrine provoquait un allongement de l'espace QTc sur
l'ECG, cette anomalie de la conduction pouvant se compliquer de torsades de pointe, trouble du
rythme ventriculaire mettant le pronostic vital en jeu. Ce risque apparaît dose-dépendant et peut donc
être favorisé par l'augmentation de la biodisponibilité (multiplié par 6) du médicament lorsqu'il est
absorbé avec un repas. Il a donc été décidé de :
• contre-indiquer l'halofantrine chez des patients présentant des antécédents familiaux
d'allongement de QTc congénital, ou en association avec des médicament (voir interactions
médicamenteuses en fin de chapitre), ou une situation clinique (en particulier comportant une
bradycardie ou une hypokaliémie) favorisant l'allongement de l'espace QT corrigé ;
• recommander la prise du médicament à jeun et de ne pas dépasser la posologie totale
quotidienne de 24 mg/kg, à répartir en trois prises espacées de 6 heures.
C. INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES
(cahier des interactions du Dictionnaire Vidal pour les antimalariques)
- 12e Conférence de consensus en thérapeutique anti-infectieuse de la Société de pathologies

infectieuses de langue française, sur le paludisme. In : Médecine et Maladies infectieuses, 1999
(novembre et décembre) 29(suppl. 2 et 3): pp. 101s-252s et 253s-436s.

Chapitre 18 Antidiabétiques Oraux (ADO)
Item 233 : Diabète sucré de type 1 et 2 de l’enfant et de l’adulte. complications
Objectifs pédagogiques____________________________________________
o Connaître les mécanismes d’action des différents ADO ;

o Connaître les effets indésirables et l’impact clinique qui leurs sont associés
(Fréquence et intensité des effets indésirables, contre-indications qui en
découlent) ;
o Connaître les intéractions médicamenteuses associées à leurs emplois ;
o Connaître les précautions d’emploi ;
o Connaître les principes d’observance .
Plan___________________________________________________________
Introduction
1. Les biguanides
2. Les inhibiteurs des alpha-glucosidases
3. Les sulfamides hypoglycémiants
4. Les métaglinides
5. Les glitazones
6. Les associations d’ADO commercialisées
7. Le futur des ADO
7.1. Les Gliptines
7.2. L’exénatide
7.3. Les agonistes pan-PPAR mixtes, α, β, γ.
Introduction____________________________________________________
Le diabète de type 2 résulte à la fois d’anomalie de secrétion de l’insuline par les cellules ß
des îlots de Langerhans du pancréas et de résistance périphérique des tissus à l’action de
l’insuline. L’approche thérapeutique consiste à :
o Stimuler la secrétion d’insuline ;
o Favoriser l’utilisation périphérique du glucose et diminuer sa production hépatique ;
o Réduire la résorption intestinale des hydrates de carbones.
L’objectif d’un traitement par les ADO est d’obtenir un taux d’HbA1c inférieur à 6,5 %.
DCEM3 - Pharmacologie Chapitre 18-Traitements Antidiabétiques oraux 2008 1

Pour répondre à ces besoins, l’arsenal thérapeutique se compose de 5 grandes classes
thérapeutiques : les biguanides, les inhibiteurs d’alpha-glucosidase, les sulfamides
hypoglycémiants, les métaglinides, les glitazones.
Les cibles des ADO utilisés en thérapeutique________________________
L’action anti-hyperglycémiante des ADO peut être obtenue par :
Diminution de la production hépatique

du glucose : biguanides
Augmentation de l’utilisation périphérique du glucose :
biguanides, glitazones
Stimulation de la secrétion d’insuline par

les cellules β du pancréas :
glinides et sulfamides hypoglycémiants
Réduction de l’absorption intestinale du glucose:

inhibiteurs des alpha-glucosidases

1. Les biguanides : metformine______________________________________
Depuis l’arrêt de commercialisation de la phenformine responsable d’acidoses lactiques, il ne
reste plus qu’un représentant de la classe : la metformine. Elle est indiquée en première
intention dans le traitement du diabète de type 2 en particulier en cas de surcharge pondérale
alors que le régime alimentaire et l’exercice physique ne sont pas suffisants pour rétablir
l’équilibre glycémique.
La metformine est antihyperglycémiante. Elle réduit la glycémie basale et postprandiale en :

o Diminuant la production hépatique du glucose (inhibition de la néoglucogénèse
et de la glycogénolyse) ;
o Favorisant la capture et l’utilisation périphérique du glucose principalement au
niveau musculaire (augmente la sensibilité à l’insuline) ;
o Retardant l’absorption intestinale du glucose.
Sur le plan moléculaire, elle stimule la glycogène synthétase et augmente la capacité de
transport de tous les types de transporteurs membranaires de glucose (GLUT).
La biodisponibilité orale de la metformine est de 50 à 60% chez le sujet sain. Aux posologies
usuelles, les concentrations plasmatiques à l’équilibre sont atteintes en 24-48h.
La fixation aux protéines plasmatiques est négligeable. La metformine n’est pas
métabolisée et est éliminée sous forme active par la voie rénale (50 à 85% en 24 h). Son
élimination est réduite en cas d’insuffisance rénale.
La posologie doit être réajustée au besoin en fonction des résultats de la glycémie 10-15 jours
après le début du traitement puis en fonction du taux d’HbA1c en cours de traitement.
Effets indésirables et évènements cliniques associés
o Troubles du métabolisme (très rares <1/10000) :

o diminution de l’absorption de la vitamine B12 ;
o acidose lactique (exceptionnelle mais mortelle dans 30-50% des cas) :
les biguanides inhibent la néoglucogénèse hépatique et rénale (pas d’élimination des lactates
en particulier au niveau hépatique) et provoquent en même temps une surproduction de
lactates par l’intestin. L’acidose lactique se produit lorsqu’il y a accumulation des biguanides
dans l’organisme (cas par exemple de l’insuffisance rénale). Elle nécessite une prise en
charge hospitalière en urgence.
o Troubles gastro-intestinaux (très fréquents >1/10) essentiellement à l’instauration du

traitement : nausées, vomissements, diahrrées, douleurs abdominales, perte d’appétit.
o Troubles autres :
o Réactions cutanées (très rares) : érythème, prurit, urticaire ;
o Perturbations du goût (fréquentes).

Les contre-indications qui en découlent :
o Affection entraînant une hypoxie tissulaire (insuffisance cardiaque, respiratoire…) ;

o Insuffisance hépatocellulaire, alcoolisme ;
o Diabète acido-cétosique, précoma diabétique (arrêt immédiat du traitement) ;
o Allaitement, grossesse.
o Produits de contraste iodés : risque d’insuffisance rénale ;

o Alcool : risque d’insuffisance hépatique ;
o Danazol et progestatifs macrodosés pour leurs effets diabétogènes ;
o Chlorpromazine à forte posologie (augmente la glycémie) ;
o IEC (baisse de la glycémie).
o β2 sympathomimétiques, diurétiques et glucocorticoïdes en raison de leurs effets
hyperglycémiants ;
Précautions d’emploi et principes d’observance
La tolérance gastrointestinale est améliorée par la prise au cours ou à la fin des repas. La mise
en œuvre d’un traitement par la metformine n’exclut pas, bien au contraire un régime
alimentaire adapté. Il est nécessaire d’évaluer au préalable puis régulièrement la fonction
rénale.
La metformine administrée en monothérapie ne provoque pas d’hypoglycémie. En association
aux sulfamides hypolycémiants ou à l’insuline, le risque d’hypoglycémie est par contre
augmenté.
D’autre part la survenue d’une insuffisance rénale nécessite une adaptation posologique voir
impose l’arrêt du traitement lorsque la clairance à la créatinine est < à 60mL/min.
Dénomination des produits commercialisés
La metformine est commercialisée sous les dénominations commerciales suivantes :
o Glucophage® 1000mg, 850mg, 500mg (metformine chlorhydrate) ;

o Stagid® 700 mg (metformine embonate) soit 280 mg de metformine;
o Glucinan® (metformine chlorophenoxyacétate) soit 205 mg de metformine;
o Metformine générique (metformine chlorhydrate);
o Avandamet® (metformine chlorhydrate + rosiglitazone) ;
o Glucovance® (metformine chlorhydrate+glibenclamide).

2. Les inhibiteurs des alpha-glucosidases (acarbose ; miglitol)____________
Ils ont pour indication le traitement des DNID en complément du régime alimentaire, en
monothérapie ou en association avec d’autres ADO.
L’acarbose est un tétrasaccharide d’origine bactérienne qui agit par inhibition compétitive et
réversible des alpha-glucosidases intestinales (enzyme de la bordure en brosse des entérocytes
qui hydrolyse les poly-, oligo-, et disaccharides en monosaccharides absorbables tels le
glucose et le fructose) et diminue ainsi la dégradation des carbohydrates en monosaccharides
absorbables. L’acarbose agit donc en diminuant l’hyperglycémie postprandiale et n’entraîne
pas d’hyperinsulinisme.
Le miglitol présente le même mécanisme d’action et réduit également la glycémie à jeun.
L’acarbose est dégradé au niveau intestinal par les enzymes bactériennes et les enzymes de la
muqueuse digestive en un métabolite pharmacologiquement actif. L’acarbose et son
métabolite sont très peu absorbés (biodisponibilité de 1%). L’acarbose est peu fixé aux
protéines plasmatiques. La demi-vie d’élimination est de 6-8 h. Les métabolites intestinaux
inactifs sont excrétés par voie urinaire (35% de la dose administrée) et dans les féces (51% de
la dose administrée). En raison de sa faible absorption et de son métabolisme digestive, les
paramètres pharmacocinétiques de l’acarbose ne sont pas modifiés chez l’insuffisant rénal
modéré et chez l’insuffisant hépatique.
Contrairement à l’acarbose, le miglitol est complètement absorbé et se fixe très peu sur les
protéines plasmatiques (<4%). Il n’est pas métabolisé et est éliminé sous forme inchangée par
voie rénale. La demi-vie plamatique est de 2-3 h.
Les principaux effets indésirables sont : flatulences, météorisme, diarrhées et douleurs

abdominales. Ces symptômes apparaissent en début de traitement et dépendent du régime
alimentaire et de la posologie. Ils sont principalement dus à l’augmentation de la fermentation
des hydrates de carbone dans le côlon.
Quelques rares cas d’atteintes hépatiques, d’occlusions intestinales et de réactions cutanées
ont été observés avec l’acarbose.
Contre-indications qui en découlent
Les patients qui présentent des maladies chroniques associant des troubles de la digestion et
de l’absorption, une maladie inflammatoire chronique des intestins, des antécédents de
syndromes occlusifs ne doivent pas recevoir ce traitement.
L’absence de données cliniques ne permet pas l’administration chez les enfants de moins de
15 ans, les insuffisants rénaux sévères (clairance créatinine <25mL/min) et les femmes
allaitantes ou enceintes.

Les inhibiteurs des alpha-glucosidases majorent l’effet des autres ADO lors d’administrations
concomittantes et ne doivent pas être utilisés en même temps que des adsorbants intestinaux.
L’administration est recommandée au début des repas en raison de leur mode d’action
En cas d’hypoglycémie sous traitement il est recommandé d’administrer du glucose pour
obtenir une augmentation rapide de la glycémie (monosaccharide directement absorbable par
l’intestin lorsque les alpha-glucosidases sont inhibées).
Chez l’insuffisant hépatique une surveillance des transaminases doit être réalisée en cas de
traitement par l’acarbose.
Glucor® 50 et 100 mg (acarbose) ;

Diastabol® 50 et 100 mg (miglitol).
3. Les sulfamides hypoglycémiants ou sulfonylurées____________________

Les sulfamides sont utilisés dans le traitement des diabètes non insulino-dépendants de
l’adulte, non acido-cétosiques et non équilibrés par un régime diététique.
Les sulfamides se fixent sur la protéine SUR (SulfonylURée) des canaux KATP des cellules ß
des ilots de Langerhans. Ils induisent la fermeture des canaux potassiques ATP-sensibles, la
dépolarisation des cellules et la secrétion de l’insuline. L’efficacité hypoglycémiante des
sulfamides dépend donc de la capacité résiduelle du pancréas à secréter de l’insuline.
La résorption digestive est rapide et complète avec une forte liaison aux protéines
plasmatiques.
La demi-vie des sulfamides est à dissocier de leurs durées d’action. La demi-vie peut aller
jusqu’à 10 h sauf pour le carbutamide où elle atteint 45 h alors que la durée d’action s’étend
jusqu’à 24 h voir 60 h pour le carbutamide.
Les réponses postprandiales sur la secrétion de l’insuline peuvent continuer à être augmentées
même six mois après l’arrêt du traitement.
Les différentes durées d’action permettent de scinder les sulfamides hypoglycémiants en trois
classes :
o de durée d’action moyenne (glipizide) ;
o de longue durée d’action (glimépiride, glibenclamide, gliclazide, gliclazide à
libération modifiée, glibornuride) ;
o de très longue durée d’action (carbutamide, glipizide à libération prolongée) .
Les transformations et les demi-vie sont variables selon les produits. L’élimination se fait par
voie rénale. Les sulfamides passent par voie transplacentaire.

Remarques concernant le cas particulier du Diamicron® 80 mg et du Diamicron® 30 mg dit
« à libération modifiée » : le relais d’un traitement par Diamicron® 80 mg par du Diamicron®
30 mg à libération modifiée doit se faire comme suit :
Le nombre de comprimés à 30 mg doit être équivalent au nombre de comprimés à 80 mg pris

chaque jour par le patient. Par contre, les comprimés dosés à 30 mg sont pris en une seule fois
au moment du repas le matin alors que les comprimés dosés à 80 mg sont répartis en deux
prises journalières.
Le principal effet secondaire est le risque d’hypoglycémie. Il est observé avec tous les
sulfamides et en particulier avec les premières générations de longue durée d’action
(carbutamide). Ces hypoglycémies sont décrites comme graves et prolongées.
L’incidence annuelle est de 2 cas pour 10000 . Elles surviennent dans 75% des cas chez les
patients de plus de 65 ans. Elles sont à l’origine pour 5 à 10 % d’entre elles d’un décès et pour
5 à 10 % de séquelles cérébrales. Le risque d’hypoglycémie est plus important chez les
patients âgés, chez les malades dénutris et les insuffisants rénaux.
Les hypoglycémies mineures, « de fin d’après midi », constituent l’effet secondaire le plus
fréquent. Elles sont généralement de courte durée et traitées par un resucrage. Elles sont plus
fréquentes chez le sujet agé, chez les patients traités par plusieurs ADO, lors d’activité
physique irrégulière et lorsque les repas ne sont pas pris à heures fixes. Du fait des resucrages,
elles favorisent la prise de poids.
Les autres effets secondaires sont : une prise de poids modérée, secondaire à la stimulation de
l’insulino-secrétion mais également un effet antabuse avec le chlorpropamide, le
glibenclamide, le glipizide. Il a également été décrit des troubles digestifs et des hépatites
cholestatiques (rare).
De façon plus exceptionnelle, il a été décrit :
o Des allergies cutanées (de gravité variable : urticaire, syndrome de Lyell) ;
o Des thrombopénies auto-immunes, anémies hémolytiques ;
o Des agranulocytoses ;
o Des hépatites cytolitiques.
Les sulfamides intéragissent avec de nombreux médicaments. Les interactions peuvent être de
plusieurs types :
o Même mécanisme d’action : les sulfamides antibactériens conservent une activité
hypoglycémiante (ex : Bactrim®= trimethoprime + sulfamethoxazole) même s’ils sont
utilisés pour leurs propriétés antibactériennes ;
o Potentialisation de l’action hypoglycémiante des sulfamides par modification de leurs
métabolismes (inhibition enzymatique) : miconazole (Daktarin®), fluconazole
(Triflucan®) ;
o Diminution de leur élimination urinaire : médicaments susceptibles d’entraîner une
insuffisance rénale aigue ;
o Amélioration de la tolérance au glucose et majoration de l’effet hypoglycémiant des
sulfamides : IEC ;
o Modification de la disponibilité des sulfamides par déplaçant de leurs liaisons aux
protéines plasmatiques (augmentation de l’effet hypoglycémiant) : phénylbutazone
(Butazolidine®), AINS, dextropropoxyphène (Di-antalvic®).

o Effet antabuse (glibenclamide, glipizide)
o L’effet diabétogène du danazol (danatrol®), de la chlorpromazine (Largactil®), des
glucocorticoides et des progestatifs macrodosés diminuent l’effet des sulfamides
hypoglycémiants.
Remarque : certains médicaments masquent les symptômes de l’hypoglycémie (ß-bloquants).

L’hypoglycémie présente alors un tableau plus sévère lorsqu’elle est découverte.
Contre-indications
Les contre-indications retrouvées sont donc :

o L’allergie aux sulfamides ;
o L’insuffisance rénale ;
o L’insuffisance hépato-cellulaire et l’alcoolisme ;
o Diabète insulino-dépendant ;
o L’association au miconazole ;
o La grossesse et allaitement ;
o Sujets de plus de 65 ans (produits à très longue durée d’action).
Le risque d’hypoglycémie nécessite l’augmentation progressive des doses. Par ailleurs, il

n’est pas utile d’associer deux sulfamides hypoglycémiants : pas de gain concernant l’effet
hypoglycémiant mais augmentation des risques d’effets secondaires liés à l’inhibition des
canaux potassiques cardio-vasculaires. Ils peuvent par contre être associés aux biguanides et
aux inhibiteurs des alpha-glucosidases.
demi-vie Durée
Spécialité DCI
plasmatique d'action
sulfamide de plusieurs
Glucidoral® carbutamide 4-5 h
1° génération jours
Daonil faible ® glibenclamide 5-10 h ≥24h
Hémi-Daonil® glibenclamide 5-10 h
≥24h
Miglucan® glibenclamide 5h
≥24h
Daonil® glibenclamide 5-10 h
≥24h
sulfamide de
Euglucan® glibenclamide 5h
2° génération ≥24h
Glutril® glibomuride 8h ≥24h
Diamicron® gliclazide 6-12 h ≥24h
Glibénèse®,
glipizide 2-4h < 24h
Minidiab®
Ozidia® glipizide 2-4h ≥24h
Amarel® glimepiride 5-8h =24h

4. Les glinides (répaglinide)________________________________________
Le répaglinide est le seul représentant commercialisé de cette classe. Il est indiqué dans le
traitement du diabète de type II. Il peut être associé à la metformine lorsque celle-ci ne suffit
pas.
Le répaglinide est un dérivé de l’acide carbamoylméthyl-benzoïque. Il n’appartient pas à la

famille des sulfamides mais se fixe également sur la protéine SUR (site distinct des
sulfamides). Il ferme les canaux ATP-dépendants de la membrane des cellules β, dépolarise
ces membranes et permet l’ouverture des canaux calciques. L’entrée du Ca2+dans la cellule est
à l’origine de la secrétion d’insuline : action insulinosécrétagogue.
Le répaglinide présente l’avantage d’avoir une demi-vie courte plus courte que les sulfamides,
ce qui limite les hypoglycémies. Cependant une diminution de l’effet hypoglycémiant au
cours du temps est observé chez de nombreux patients (échec secondaire).
L’absorption par le tractus gastro-intestinal est rapide (concentration plasmatique maximale

atteinte en 1 heure), la biodisponibilité est proche de 60%. La demi-vie est courte (1 heure).
La liaison aux protéines plasmatiques est forte.
Le répaglinide est essentiellement transformé par le CYP2C8. Aucun des métabolites ne
présente d’effet hypoglycémiant. L’élimination se fait principalement par excrétion dans la
bile.
Comme pour la plupart des ADO, des hypoglycémies ont été observées après administration
(rare : 1/1000 et 1/10000). Elles sont majorées lors d’association avec la metformine.
D’autres effets indésirables rares ont été observés de type troubles gastro-intestinaux,
allergies. Les troubles de la vision et les troubles hépatiques (augmentation des enzymes
hépatiques) sont très rares.
o Gemfibrozil (hypoglycémie) ;
o Triméthoprime : suivi médical et de la glycémie nécessaire en cas d’association avec
un inducteur du CYP 2C8 (rifampicine, millepertuis).
Contre-indications
o Diabète de type I, acidocétose diabétique ;

o Traitement par le gemfibrozil ;
o L’insuffisance hépatique sévère, la grossesse, l’allaitement et l’âge de moins de 12 ans
contre-indique l’utilisation du répaglinide en raison du manque d’études concernant
ces populations.

L’administration doit se faire au mieux 15 minutes avant les repas. La réadaptation de la

posologie pourra se faire une à deux semaines après le début du traitement.
Novonorm® 0,5 ; 1 ; 2 mg
5. Les glitazones (rosiglitazone, pioglitazone)__________________________

Les glitazones sont des antidiabétiques oraux de la famille des thiazolidinediones qui sont
indiqués dans le traitement du diabète de type II en monothérapie ou en bithérapie associés à
la metformine ou à un sulfamide hypoglycémiant voir parfois même en trithérapie.
Ce sont des agonistes sélectifs des récepteurs nucléaires PPARγ (récepteurs activateurs de la
prolifération des péroxisomes). Ils réduisent l’insulinorésistance périphérique (tissus adipeux,
muscle squelettique, foie).
Remarques concernant la rosiglitazone :

Les données pré-cliniques sur les modèles animaux suggèrent que la rosiglitazone préserve la
fonction pancréatique par l’augmentation de la masse des ilôts pancréatiques et de la teneur en
insuline mais la rosiglitazones ne stimule pas la secrétion d’insuline par le pancréas.
Le parahydroxy-sulfate de rosiglitazone qui est le principal métabolite de la rosiglitazone
possède également une haute affinité pour le récepteur PPARγ soluble chez l’Homme.
Sa contribution à l’activité globale du médicament n’a pas complètement été élucidée.
L’amélioration de la glycémie est associée à une diminution des concentrations plasmatiques
d’insuline. La diminution maximale de la glycémie à jeun est obtenue au bout de 8 semaines
de traitement. Une modification de la répartion des graisses (graisse intra-viscérale et
intrahépatique diminuée, graisse sous-cutanée augmentée) et une diminution des acides gras
libres est également observée.
Remarques concernant la pioglitazone :

En raison de leurs ½ vies et de leurs fortes liaisons aux protéines plasmatiques, les
métabolites contribuent de façon importante à l’activité du produit. Une réduction des
triglycérides plasmatiques totaux, des acides gras libres et une augmentation du HDL
cholestérol ont également été mis en évidence.
La biodisponibilité de la rosiglitazone est de 99 % après administration par voie orale et le

pic plasmatique est obtenu 1 heure après administration. La rosiglitazone et son métabolite se
fixent à plus de 99% aux protéines plasmatiques. Le métabolisme est complet et l’élimination
des métabolites se fait après déméthylation, hydroxylation, sulfo et glucuroconjugaison. La ½
vie d’élimination de la rosiglitazone est de 3-4 heures mais l’élimination complète y compris

des métabolites demande 130 heures. Elle est seulement de 24 heures pour la pioglitazone.
L’élimination se fait pour les 2/3 par voie rénale et pour 1/3 par voie fécale.
La pioglitazone est également très rapidement absorbée et présente une biodisponibilité

absolue > 80%. Le pic plasmatique apparaît 2 heures après l’administration et l’état
d’équilibre est atteint en 4-7 jours. La liaison aux proteines plasmatiques est > à 99%. Le
métabolisme est hépatique et implique le CYP 2C8. L’effet des inducteurs et des inhibiteurs
du CYP 2C8 influe considérablement sur la demi-vie. Elle est habituellement de 5-6 heures.
La ½ vie des métabolites actifs totaux est beaucoup plus longue (16-23 heures).
L’élimination se fait de façon équilibrée entre la voie rénale et la voie hépatique.
o Rétention hydrique dose dépendante (en particulier lors des associations avec les
sulfamides hypoglycémiants) qui peut aggraver une insuffisance cardiaque congestive
(fréquent). Par ailleurs, une augmentation des accidents coronariens sous traitement a
été observée aux Etats Unis.
o Prise de poids dépendante de la dose (fréquent) (augmentation de la graisse sous
cutanée mais diminution des graisses viscérales et intra-hépatiques);
o Troubles oculaires (risque d’œdème maculaire) (fréquent);
o Trouble du métabolisme et de la nutrition (trouble du bilan lipidique, prise de poids,
hypoglycémie)(fréquent pour la rosiglitazone) ;
o Affections hématologiques et du système lymphatique (anémie par hémodilution,
leucopénie) (fréquent pour la rosiglitazone).
o Troubles hépatiques (augmentation des enzymes hépatiques ALAT) (rare) ;
contre-indications
o Hypersensibilité au principe actif ou à un des excipients ;

o L’insuffisance cardiaque ou antécédents d’insuffisance cardiaque (NYHA stades 1 à
4) ;
o L’insuffisance hépatique ;
o L’acidocétose diabétique pour la pioglitazone ;
o La rosiglitazone est contre-indiquée en association avec l’insulinothérapie
(majoration de la rétention hydrique, augmentation de l’incidence des cas
d’insuffisances cardiaques). L’association est possible pour la pioglitazone ;
o Insuffisance rénale sévère (<30mL/mn) pour la rosiglitazone ;
o Grossesse et allaitement (passage transplacentaire et dans le lait maternel).
o Le risque d’hypoglycémie est augmenté lorsque les glitazones sont utilisées en

association avec d’autres substances hypoglycémiantes (en particulier avec les
sulfamides hypoglycémiants) ;
o Les inhibiteurs (gemfibrosil) ou les inducteurs (rifampicine) du CYP2C8 modifient
considérablement le métabolisme des glitazones et donc leurs effets ;
o L’association à des AINS majore la rétention hydrique.

Une vigilance particulière doit être apportée chez la femme préménopausée où une reprise de
l’ovulation peut être observée. La patiente doit être informée de ce possible effet indésirable.
L’administration des glitazones se fait en 1 ou 2 prises journalières, indépendemment des
repas (1 prise pour la pioglitazone).
Avandia® (maléate de rosiglitazone)

Actos® (chlorhydrate de pioglitazone)
6. Les associations d’ADO commercialisées____________________________

Deux associations comportant une glitazone et la metformine sont actuellement
commercialisées :
Avandamet® : metformine + rosiglitazone

Competact® : metformine +pioglitazone
L’intérêt d’associer les glitazones avec les sulfamides hypoglycémiants ou les biguanides
réside dans les effets synergiques sur le contrôle de la glycémie qui peuvent être obtenus
(mécanismes d’action différents mais complémentaires : les thiazolidinediones réduisent
l’insulinorésistance, les biguanides réduisent la production endogène de glucose). Une
attention particulière doit être cependant accordée aux risques supplémentaires de rétention
hydrique en particulier chez les patients qui présentent déjà une insuffisance cardiaque.
7. Le futur des ADO_______________________________________________
7.1 Les Gliptines : une nouvelle classe d’antidiabétiques oraux ?

La classe des Gliptines : sitagliptine, vildagliptine.
Les candidats médicaments de cette classe inhibent la dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4). Cette
enzyme inactive le glucagon-like peptide (GLP-1) et le « glucose dependant insulinotropic
peptide (GIP) ». L’augmentation du GLP-1 et du GIP provoque l’augmentation de la secrétion
d’insuline et une diminution de la secrétion de glucagon. Cette nouvelle classe a pour cible les
diabétiques de type II. La vildagliptine est déjà commercialisée aux USA sous le nom de
Januvia®
7.2 L’exénatide
L’exénatide est un hypoglycémiant voisin de l’insuline administré par voie sous-cutanée
indiqué dans le traitement dans le diabète de type 2 en association à la metformine ou à un
sulfamide hypoglycémiant alors que les doses maximales tolérées d’ADO standards ne

permettent pas le contrôle de la glycémie. Sur le plan pharmacodynamique, l’exenatide
présente une analogie de séquence avec GLP-1 humain lui permettant de se fixer à ce
récepteur et d’induire une réponse cellulaire. Ce nouveau médicament est en cours de
commercialisation. Il présente l’originalité de provoquer une perte de poids contrairement au
traitement par l’insuline. Les effets secondaires décrits dans les essais cliniques sont : des
nausées, des vomissements, des diarrhées (très fréquentes) et des hypoglycémies (en
association). Les effets au long terme de cette thérapeutique ne sont pour le moment pas
connus.
7.3 Les agonistes des récepteurs PPARα/δ/γ

Les ligands synthétiques des récepteurs PPAR sont utilisés à la fois dans le traitement du
diabète de type 2 (glitazone, PPAR γ) et dans le traitement des dyslipidémies et maladies
cardiovasculaires (fibrate, PPARα). Les mécanismes proposés sont l’amélioration de la
sensibilité à l’insuline pour les glitazones et la diminution des triglycérides et l’augmentation
du cholestérol HDL pour les fibrates. Compte tenu des liens entre ces types de pathologies,
des agonistes mixtes des deux récepteurs ont été développés donnant naissance à une nouvelle
famille de candidats médicaments : les glitazars (co-agonistes PPARα/γ). Malheureusement,
les effets secondaires de cette classe ont fait suspendre la recherche sur bon nombre de co-
agonistes.
La recherche sur les agonistes des récepteurs PPARδ connus pour augmenter le métabolisme
du glucose a permis le développement d’agonistes multiples dits »pan PPAR » ou agoniste
« PPARα/δ/γ ». Le bézafibrate en est le premier représentant. D’autres molécules
actuellement sont en développement comme la nétoglitazone.

Chapitre 19 Thérapeutiques médicamenteuses et non médicamenteuses Cadre
réglementaire de la prescription thérapeutique et
recommandations
Pr. J. KOPFERSCHMITT - Pr. A. MULLER
Item 167: Thérapeutiques médicamenteuses et non médicamenteuses Cadre réglementaire de la

prescription thérapeutique et recommandations
Objectifs terminaux :
- Argumenter une prescription thérapeutique en tenant compte du rapport bénéfice sur

risque et des informations médicales et socio-économiques concernant le malade et des
responsabilités légales et économiques
- Expliquer les modalités d’élaboration des recommandations professionnelles et
conférences de consensus, ainsi que leur niveau de preuve.
- Distinguer les différents cadres juridiques de prescription.
- Expliquer la prescription d’un médicament générique
I - Fondements de la prescription
I-1 Conditions nécessaires pour obtenir un effet thérapeutique réel :
- nécessité d'une approche diagnostique rigoureuse

- définition d'un objectif thérapeutique, principalement clinique
- choix dans l'ensemble de "l'arsenal thérapeutique" s’il s’agit d’un médicament
- classe pharmacologique appropriée
- spécialité dans la classe
- posologie / durée / mode d'administration
- biodisponibilité des produits choisis
- délivrance par le pharmacien
- respect de l'observance
- considération de la réponse individuelle
Le temps indispensable à l’explication de la prescription est une règle de sécurité :

• il permet de se vérifier
• il permet de se faire comprendre
• il permet de vérifier si l’on a été compris
• il permet de voir si le malade accepte
Ce temps a un effet thérapeutique.
o " la manière de prescrire vaut autant que ce que l’on prescrit "
o L’effet placebo d’une bonne information est indéniable.
o La non prescription est une prescription si elle est expliquée.

« Cadre réglementaire de la prescription» - J Kopferschmitt – A Muller - Mise à jour : janvier 2005
I- 2 Liberté de prescription : conditions
I-2-1. Les principes
Le principe de liberté de prescription est reconnu par le Code de déontologie (article 8) et par le Code
de Sécurité Sociale (article 166-2).
I-2-2 Cadre précis de la liberté
La liberté de prescrire va en pratique être limitée par :

• le domaine de compétence du médecin
• par une exigence de sécurité (article 40 code de déontologie)
• par une exigence d'honnêteté scientifique et morale (article 24 code déontologie):
démarche diagnostique faisant suite à un interrogatoire et à l'examen médical du patient
• par une obligation de respecter les règles légales de prescription

• par une obligation de respecter les condition légales d’exercice : c’est un acte médical au sens
légal.
I-2-3.Limites effectives de la prescription :

• par le domaine de compétence du médecin
Code de Déontologie : article 70
Tout médecin est, en principe, habilité à pratiquer tous les actes de diagnostic, de prévention et de
traitement. Mais il ne doit pas, sauf circonstances exceptionnelles, entreprendre ou poursuivre des
soins, ni formuler des prescriptions, dans les domaines qui dépassent ses connaissances, son
expérience et les moyens dont il dispose.
• par une exigence de sécurité

o Code de Déontologie : article 8 (§3)
Le médecin doit tenir compte des avantages, des inconvénients et des conséquences des différentes
investigations et thérapeutiques possibles.
o Code de Déontologie : article 15
Le médecin ne peut participer à des recherches biomédicales sur les personnes que dans les conditions
prévues par la loi ; il doit s'assurer de la régularité et de la pertinence de ces recherches ainsi que de
l'objectivité de leurs conclusions.
Le médecin traitant qui participe à une recherche biomédicale en tant qu'investigateur, doit veiller à ce
que la réalisation de l'étude n'altère ni la relation de confiance qui le lie au patient ni la continuité des
soins.
Les médecins ne doivent pas divulguer dans les milieux médicaux un procédé nouveau de diagnostic
ou de traitement insuffisamment éprouvé, sans accompagner leur communication des réserves qui
s'imposent. Ils ne doivent pas faire une telle divulgation dans le public non médical.
• par une exigence d'honnêteté scientifique et morale

Les médecins ne peuvent proposer aux malades ou à leur entourage, comme salutaire ou sans danger,
un remède ou un procédé illusoire ou insuffisamment éprouvé. Toute pratique de charlatanisme leur
est interdite.
Il est interdit aux médecins, sauf dérogations accordées dans les conditions prévues par la loi, de
distribuer, à des fins lucratives, des remèdes, appareils ou produits présentés comme ayant un intérêt
pour la santé.
Il leur est interdit de délivrer des médicaments non autorisés.
• par une obligation de respecter les règles légales de prescription cf §

• par une invitation à observer une économie de moyens
o Code de Déontologie article 8 (§2)
Le médecin doit, sans négliger son devoir d'assistance morale, limiter ses prescriptions et ses actes à ce
qui est nécessaire à la qualité, à la sécurité et à l'efficacité des soins.
o Code de la Sécurité Sociale : article 162-4
Les médecins sont tenus, dans toutes leurs prescriptions, d'observer, dans le cadre de la législation et
de la réglementation en vigueur, la plus stricte économie compatible avec l'efficacité du traitement.
- dans une obligation d'observance des règles pharmacologiques
- vérification des posologies
- vérification des contre-indications
- prévention et traitement des effets secondaires
- et enfin par un devoir d'information du patient

Le médecin doit formuler ses prescriptions avec toute la clarté indispensable, veiller à leur
compréhension par le patient et son entourage et s'efforcer d'en obtenir la bonne exécution.
I-3 Les contraintes de la prescription
1. Économiques : art L 162-1 du Code de la Sécurité Sociale :
" les médecins sont tenus, dans tous les actes et prescriptions, d’observer, dans le cadre de la
législation et de la réglementation en vigueur, la plus stricte économie compatible avec la qualité, la
sécurité et l’efficacité des soins.
>>> maîtrise médicalisée des dépenses de santé et respect des RMO
2. La prescription doit aussi correspondre au respect de l’AMM.

- c’est la référence essentielle. L’AMM est octroyée sur des critères de qualité , d’efficacité et sécurité
- La prescription hors-AMM est possible :
- si elle s’appuie sur des arguments scientifiques,
- mais elle doit être précisée sur l’ordonnance car le médicament n’est pas alors
remboursable (NR)
Art et 40 du Code de Déontologie :

" Les médecins ne peuvent proposer aux malades un remède ou un procédé illusoire ou
insuffisamment éprouvé.
Un médecin doit s’interdire, dans les investigations et interventions qu’il pratique comme dans la
thérapeutique qu’il prescrit, de faire courir au patient un risque injustifié ".
3. Notion de RCP : Respect du Résumé des Caractéristiques du Produit

• indications thérapeutiques
• effets indésirables
• contre-indications
• précautions particulières
• interactions médicamenteuses
• posologie et mode d’administration
4. Autres contraintes :
- La pression des patients….

- La pression des laboratoires (loi anti-cadeaux)
• concerne tout avantage accordé à un médecin en dehors de sa formation ou de son entourage
par un laboratoire commercialisant des spécialités remboursables

• nécessité d’informer le Conseil de l’Ordre lors d’une formation sponsorisée par un
Laboratoire…
I-4 Actes médicaux et prescriptions :
¾ dans l’exercice de l’art médical, ces deux entités sont étroitement liées
¾ pour les caisses de SS, ces deux éléments sont bien différenciés au niveau des feuilles de soins
La CCAM définit et code tous les actes pouvant être réalisés par les médecins.
Au niveau de l’objectif des dépenses de santé, il est établi que les dépenses de prescription
concernent :
• les médicaments, les pansements,
• les honoraires des paramédicaux et leurs frais de déplacements
• les actes de biologie
• l’optique, les appareillages
• les cures thermales
• les frais de transport
• les indemnités journalières (maladie et AT)
I-5 L’évaluation médico-économique : grands principes
*Confrontation service rendu et coût

*Objectifs à définir: collectif, général, le payeur, le consommateur...
*Comparaison à une situation de référence
I-5-1 Les variables
I-5-1-1 : les coûts des thérapeutiques :
1/ COÛTS DIRECTS
-dépenses médicales
-dépenses annexes...
2/ COÛTS INDIRECTS
-pertes de production
-temps pris
-années de vie perdues...
3/ COÛTS PSYCHOLOGIQUES
-souffrance
-gêne...
I-5-1-2 : les bénéfices et effets des thérapeutiques : directs et indirects
I-5- 2 Méthodes d’évaluation
1. L’obligation de ne prescrire que des traitements efficaces impose de disposer de preuves de

leur efficacité.
2. Le bon usage d’un médicament est l’usage validé et optimal de ce médicament.
3. L’essai prospectif contrôlé randomisé en double insu de résultats indiscutables, procure le
niveau de preuve le plus élevé.
4. Les études d’observation ne permettent pas d’affirmer l’imputation causale, à savoir que
l’effet observé est bien dû au traitement.
5. Une preuve scientifique, même de haut niveau, n’est jamais pour autant une certitude.

I- 6 Prix et remboursement des médicaments
I-6-1 1. Le contexte
1.1. Assurance maladie assure la couverture des frais : médicament prescrit, sur la liste
remboursable avec des indications ouvrant à une prise en charge (commission de
transparence),
1.2. Les médicaments remboursables : tous les médicaments prescrits ne sont pas
remboursables
1.3. Prise en charge collective des médicaments : pas de liberté des prix (comité économique
des produits de santé)
I-6-2. Remboursement du médicament et service médical rendu
1.1. Le service médical rendu (SMR) : majeur ou important = 65% -modéré ou faible =35%-
insuffisant =pas de remboursement
1.2. Remarques sur le remboursement
1.2.1. Taux de remboursement : notion de ticket modérateur
1.2.2. Application du remboursement AMM (NR)
1.2.3. Conditions du remboursement : amélioration du service médical rendu et/ou
économie dans le coût du traitement
I-6-3 Amélioration du service médical rendu et prix du médicament
1.3. Amélioration du service médical rendu (de 1 à 5)

1.4. Prix du médicament
I- 7 Les explications nécessaires au malade
- le nom du médicament en l'écrivant lisiblement

- les effets attendus et la justification du traitement
- les risques d'une prescription de complaisance
- l'attitude à adopter quand l'effet ne se manifeste pas
- le temps de la prise de médicament
- les modalités de prise de médicament
- les règles hygiéno- diététiques associées
- la réponse en cas d'oubli de prise médicamenteuse
- les effets secondaires possibles et l'attitude en cas d'apparition
- la durée du traitement et la raison
- les précautions en cas d'arrêt du traitement
- les incidences éventuelles du traitement sur la vigilance (travail, conduite automobile)
- les interactions possibles, et en particulier avec l'alcool et ses dangers, la potentialité
d'automédication
- les modalités de surveillance
- une indication du prix des médicaments (doit au moins être connu du médecin lui-même )

QUESTIONS ESSENTIELLES LORSQU’EST PRESCRIT UN NOUVEAU MEDICAMENT :
le bon usage du médicament
De quel médicament s'agit-il ?

→ Est-ce un médicament vraiment nouveau ou un produit "essentiellement identique" ?
→ Est-ce tout simplement l'extension d'un produit existant ?
Quel est son but ?
→ Quelles sont les indications homologuées?
→ Médicament de 1ère ou 2ème intention ?
Quelle est son efficacité ?
→ Peut-on confirmer les qualités qui lui sont prêtées ?
→ A-t-il été comparé à des médicaments qui existent déjà ?
→ Quel est le résultat de la comparaison ?
Quelle est sa place dans le traitement ?
→ Doit-il remplacer un médicament existant ou vient-il combler une lacune dans le formulaire ?
→ Y a-t-il des patients pour lesquels il pourrait être particulièrement utile ?
→ Les traitements existants posent-ils un problème ?
Quelle est son innocuité ?
→ Données comparées sur l'innocuité ?
→ Utilisation dans d'autres pays ?
→ Connaissance de la fiche d'information ?
Pour qui est-il contre-indiqué ?
→ Y a-t-il sur la fiche d'information des contre-indications ou des précautions à prendre concernant
certains groupes de patients ?
→ Où en avez-vous entendu parler ?
→ N'en avez-vous entendu parler que par le fabricant ?
→ Avez-vous reçu à son sujet une information indépendante ?
Combien coûte-t-il ?
→ Son prix supporte-t-il bien la comparaison avec celui des traitements existants ?
→ A-t-on des preuves qu'il présente un meilleur rapport coût/efficacité ?
II Principes techniques des prescriptions
II- 1 contenu de l’ordonnance
Principes généraux de l’ordonnance
- Ne peut être rédigée que par une personne ayant le droit d'exercer la médecine.
- Document médico-légal ---> responsabilité du médecin sur tous les plans : pénal, civil, disciplinaire.
- Nécessaire au remboursement des médicaments par la Sécurité Sociale.
- Elle ne peut être rédigée qu'après examen du patient
- Limitations économiques, éthiques.
- Il doit respecter le secret médical.
- Les ordonnances doivent être dupliquées.
- Elles sont la propriété du malade
L’ordonnance doit :
- être claire
- rédigée en langue française ( traduction possible)
- datée
- permettre l’identification du médecin
- être signée par le prescripteur, lisiblement.
Règles communes :
1. identification du médecin (numéro officiel d’identification par l’Assurance Maladie) ,

coordonnées en cas d’urgence, pas de spécificité ou compétence non reconnue
2. commencer le plus en haut du corps de l’ordonnance
3. rayer le reste de la place disponible
4. signer lisiblement et complètement son nom,
5. mentionner l’âge et le poids du patient
6. écrire les chiffres en lettres : date, posologie, durée
7. Logo pour ordonnances informatisées, mais interdiction de prescription automatisées.
Règles particulières :
1. réduire au maximum le nombre des produits,

2. classer par groupe les spécialités de même classe ,
3. pour chaque spécialité préciser le nom, le conditionnement et la galénique, le nombre et les
modalités de prise le plus précisément possible, sans laisser de risque de mauvaise
interprétation,
4. adapter la durée aux conditionnements,
5. durée maximale de prescription de 30 jours sauf stupéfiants et psychotropes
6. Prendre en considération les RMO : références médicales opposables
Système de maîtrise médicalisée visant à modifier les comportements dans le sens de la
qualité. Les praticiens portent sur l'ordonnance une mention complémentaire : R(suivi de T:
thérapeutique) pour les prescriptions ou actes qui entrent dans le champ d'application , sinon
HR : pour les prescriptions hors RMO.
Il existe plusieurs centaines de références tout particulièrement en thérapeutique. Elle sont
rédigées sur la forme : « il n’y a pas lieu de ….. »
Depuis l’instauration des RMO, une nouvelle réflexion a réellement commencé. Ce système
est assorti d’une gamme de sanctions financières en fonction des risques encourus par le
malade ou la collectivité.
II- 2 prescription des substances vénéneuses ( cf. tableau)
1. Les médicaments inscrits sur la liste I
2. Les médicaments inscrits sur la liste II
3. Les médicaments inscrits sur la liste des stupéfiants (Art. R 5209-5213 du CSP et décret du 31 mars
1999) :
o particularités du support sécurisé
o écriture en toute lettre
o non chevauchement et non renouvellement

4. Les médicaments inscrits sur la liste des anxiolytiques et hypnotiques :
* Médicaments à propriétés hypnotiques dont l'indication est l'insomnie, ne pouvant être

prescrits pour une durée supérieure à quatre semaines :
Amobarbital, Brotizolam, Butalbital, Butobarbital, Cyclobarbital, Diazépam, Estazolam, Ethyl,
Loflazépate, Flunitrazépam, Flurazépam, Hexapropymate, Kétazolamp, Loprazolam, Lorazépam,
Lormetazépan, Médazépam, Méprobamate, Nitrazépam, Oxyfénamate, Pentobarbital, Témazépan,
Tiazolam, Vincobarbital, Vinybital, Zopiclone, Zolpidem.
** Médicaments à propriétés anxiolytiques ne pouvant être prescrits pour une durée supérieure
à douze semaines :
Alpidem, Alprazolam, Bromazépan, Buspirone, Chlordiazépate, Dipotassium, Clotiazépam,
Délorazépan, Diazépam, Ethyl loflazépate, Etifoxine, Hydroxyzine, Kétazolam, Lorazépam,
Médazépam, Méprobanate, Nordazépam, Oxazépam, Prazépam, Proxibarbal, Tosisopam.
5. Prescription pour 3 mois d’une contraception
6. Préparations magistrales
7. Les médicaments non inscrits sur une liste
8. Médicaments de la trousse d’urgence
II- 3 cas particuliers
1. Cas particuliers
1. Les prescriptions réalisées dans le cadre des affections de longue durée (ALD) : ordonnances
bizones
2. Les médicaments d’exception (Art. R 163-2 du CSS)
3. Les médicaments soumis à prescription restreinte
5.3.1. Les médicaments réservés à l’usage hospitalier
5.3.2. Les médicaments à prescription hospitalière
5.3.3. Les médicaments à prescription initiale hospitalière
5.3.4. La prescription initiale réservée à des prescripteurs
5.3.5. Les médicaments nécessitant une surveillance particulière
2. Autorisation temporaire d’utilisation
3. Prescription « hors AMM »

- Lorsqu’un praticien prescrit un médicament hors AMM, c’est sous sa seule responsabilité
( mettre NR)
4. Autres prescriptions
- prescription pour les anciens combattants et victimes de guerre
- prescription d’appareillage
- prescription d’un régime diététique (cf cours spécifique )
- prescription d’une cure thermale (cf cours spécifique )

II-4 vérifications et délivrance
- par le prescripteur :
- relire l’ordonnance faite, surtout si informatisée confusions possibles +++, exemple
VASTAREL et VASTEN
- à haute voix pour le patient
- par le pharmacien :
- qui vérifie la régularité formelle : date, identification, libellé, signature
- qui délivre pour la durée réglementaire
- qui fait un contrôle technique : si décèle un risque pour le patient par erreur,
plusieurs ordonnances, fausse ordonnance >>> refus de vente ou modification de
l’ordonnance après accord du médecin prescripteur
o qui peut exercer son droit de substitution
¾ Le pharmacien est le seul professionnel qui peut refuser de vendre un produit .

Le refus de vente qui le différencie d’un commerçant peut être motivé par :
• ordonnance non réglementaire
• produits incompatibles sur ordonnances différentes
• et en général, dans l’intérêt de la santé du patient
¾ En dehors de toutes ces situations : obligation d’honorer la prescription
III - Cadres juridiques de la prescription en DCI et des médicaments génériques
III – 1 Contenu d’une ordonnance en dénomination commune internationale
Le médecin doit expliciter certaines mentions qui étaient implicites dans une prescription
contenant un nom de marque.
Il devra préciser :
1) le principe actif du médicament désigné par sa DCI en précisant, si nécessaire, la forme

moléculaire qui peut être soit la fraction thérapeutique (acide ou base), soit un dérivé (sel ou ester
notamment).
2) Le dosage en principe actif dans la forme moléculaire choisie, ou, si la forme choisie est un
dérivé pour lequel le dosage n’est pas connu, le dosage équivalent en fraction thérapeutique
3) La voie d’administration et la forme pharmaceutique
4) La posologie et, si nécessaire, le mode d’emploi du médicament. Si le médicament prescrit

comporte plusieurs principes actifs, la prescription indique la DCI et le dosage de chaque principe
actif dans les conditions prévues aux points 1 et 2 ci-dessus.
III- 2 Prescription d’un médicament générique
1 Origine et définition
- Ordonnances de 24 avril 1996 : existence légale.
- Journal Officiel du 12 juin 1999 :modalités
l’article L. 601-6 du code de la santé publique : Définition

Est générique d’une spécialité une autre spécialité ayant la même composition qualitative et
quantitative en principes actifs, la même forme pharmaceutique, et dont la bioéquivalence à l’autre
spécialité a été démontrée par des études appropriées de biodisponibilité.
- Spécialité pharmaceutique de plein droit

- Autorisation de mise sur le marché ( AMM partie II du dossier)
- Le principe actif est rigoureusement identique, qualitativement et quantitativement, les
excipients et adjuvants peuvent être différents.
- Au regard de ce fameux art. L. 601-6, toutes les formes orales à libération immédiate
pouvaient être considérées comme un même forme pharmaceutique : un comprimé
dragéifié peut ainsi être « génériqué » sous forme de gélule, de capsule, voire de granulés
ou de suspension buvable. Notion d’équivalent thérapeutique qui est différent du sens
strict de générique
L'essentiel est que le générique soit rigoureusement bio-équivalent, ce qui signifie qu'il doit se
distribuer dans l'organisme exactement comme le produit de référence : même cinétique, mêmes taux,
etc. D'où naturellement mêmes effets attendus, tant positif qu'indésirables !
2 Prescription
• Aucune ASMR attendue
• Répertoire officiel des groupes génériques = base à la substitution.
• Encourager la prescription :
• Incitation économique et civique
• La substitution est un droit accordé au pharmacien de choisir la marque du produit avec lequel
il entend honorer une prescription.
• Le prescripteur conserve l’initiative de sa prescription et qu’il peut s’opposer à ce que le
pharmacien fasse usage de son droit de substitution. ( art. R. 5143 - 11 du code de la santé
publique ) : « non substituable », et non « NS »
• Encourager la prescription : prescription en DCI
• Lutter contre les réticences :
• Un générique n’est donc pas un sous-produit
• Un générique n’est pas une copie absolue (excipient)
• Les éventuels « excipients à effets notoires ». la substitution ne doit pas introduire une
modification dans le régime thérapeutique du malade
• malade chronique, polymédiqué, âgé, le changement de forme, de couleur ou de marque
des médicaments d’un mois sur l’autre au gré des renouvellements risquerait fort
d’entraîner des confusions ou des défauts d’observance, générateurs de défauts d’efficacité
ou d’incidents voire d’accidents thérapeutiques.: la substitution graduelle

ANNEXE
Définition du médicament (Art. L 5111-1 CSP)

« On entend par médicament toute substance ou composition présentée comme possédant
des propriétés curatives ou préventives à l’égard des maladies humaines ou animales, ainsi
que tout produit pouvant être administré à l’homme ou à l’animal, en vue d’établir un
diagnostic médical ou de restaurer, corriger ou modifier leurs fonctions organiques. »
Définition des dispositifs médicaux (Art. L 5211-1 CSP)

« On entend par dispositif médical tout instrument, appareil, équipement, matière, produit,
à l’exception des produits d’origine humaine, ou autre article utilisé seul ou en
association, y compris les accessoires et logiciels intervenant dans son fonctionnement,
destiné par le fabricant à être utilisé chez l’homme à des fins médicales et dont l’action
principale voulue n’est pas obtenue par des moyens pharmacologiques ou
immunologiques ni par métabolisme mais dont la fonction peut être assistée par de tels
moyens. »
Recommandations professionnelles, rédigées par ANAES (agence nationale

d’accréditation et d’évaluation de santé) devenue HAS (Haute autorité de santé) ou
AFSSAPS (agence française de sécurité sanitaire des produits de santé) : définissent la
meilleure démarche pour un patient en fonction des niveaux de preuve
Références médicales opposables (RMO) rédigées par ANAES ou AFSSAPS :

définissent les erreurs à éviter
Conférences de consensus rédigées par des experts (selon une procédure définie), selon
niveau de preuve, consensus professionnel, et concernent les démarches proposées dans
une pathologie donnée
Autorisation de mise sur le marché (AMM) : agrément d’un produit délivré de manière
nationale par l’AFSSAPS, ou européenne par la commission de Bruxelles. Accompagnée
d’un résumé des caractéristiques du produit (RCP) qui définit indications, contre-
indications, posologies,…et qui figure dans le Vidal.

Prescription par le praticien délivrance par la pharmacie
Listes Ordonnance Durée de la Quantité délivrée Renouvellement
prescription
Stupéfiants Ordo. sécurisée Limitée à 28 jours, sauf 7 ou pour 28 jours maximum
14
(ex. Tableau B) pas de chevauchement Dans les 24 heures de la date
(arr.10/09/92) d'ordonnances entre 2 De prescription et seulement non renouvelable
prescriptions sauf mention pour la durée restant à courir
expresse
au moment de la présentation
de l'ordonnance
Stupéfiants Ordo. sécurisée limitée à 28 jours : sulfate de non renouvelable
(1995) de morphine (per os)
Liste I Ordo. sécurisée limitée à 12 mois pour 30 jours maximum sur non renouvelable sauf
présentation ,la première fois mention précise sur
,d'une ordonnance datant de l'ordonnance
moins de 3 mois
(Ex. Tab. A)
Liste II Ordo. sécurisée limitée à 12 mois pour 30 jours maximum sur renouvelable sauf mention de
présentation ,la première fois de
,d'une ordonnance datant de non renouvellement
moins de 3 mois
(Ex. Tab. C)
DCEM3-Pharmaco_Chap19-Prescription_2005.doc 13
Chapitre 20: LES ANALGESIQUES CENTRAUX OPIACES
PLAN
I. Quelques mots de définition.
II. Les récepteurs des opiacés : définitions, types de couplage, effets cellulaires,
distribution et fonctions régulées.
III. Les ligands endogènes : localisations, types de neurones, structure, synthèse et
dégradation.
IV. La morphine : sélectivité réceptorielle, effets biologiques, pharmacocinétique.
V. Bases neurophysiologiques et pharmacologiques de l’activité analgésique de la
morphine.
VI. Les différentes classes de ligands des récepteurs opioïdergiques.
VII. Principaux analgésiques opiacés (en dehors de la morphine).
VIII. L’intoxication aiguë.
IX. L’intoxication chronique.
I. Quelques mots de définition.

De manière générale, les opiacés sont des substances dérivées de l’opium (fleur du
pavot). Ces produits sont donc d’origine naturelle et on préfère le terme d’opioïde pour définir
toute substance se liant à un récepteur des opiacés. Un opioïde pourra donc être un agoniste
entier, partiel ou un antagoniste des récepteurs des opiacés, naturel ou de synthèse.
Un narcotique est par définition une drogue qui, comme la morphine (vient de Morphée, Dieu
grec du sommeil), induit le sommeil.
Les analgésiques opioïdes sont tous des analgésiques d’action centrale. Il est cependant
important de noter qu’il existe d’autres analgésiques d’action centrale qui n’ont aucun effet
direct sur les récepteurs des opiacés. Le néfopam Acupan* est un des prototypes de ces
analgésiques centraux non opioïdes.
II. Les récepteurs des opiacés : définitions, types de couplage, effets cellulaires,
distribution et fonctions régulées.
Les récepteurs des opiacés sont des récepteurs métabotropes à 7 hélices
transmembranaires et couplés aux protéines G (Figure 1). Leur activation conduit
habituellement à une hyperpolarisation du neurone sur lequel ils se trouvent. On dénombre 3
familles de récepteurs des opiacés : les récepteurs µ (mu), κ (kappa) et δ (delta).

« Les analgésiques centraux » - L. Monassier - Mise à jour : janvier 2005
Figure 1 : Aspects généraux des voies de couplage des récepteurs des opiacés.
Ils sont localisés dans diverses zones du système nerveux central : µ (contrôle de la
douleur : substance grise périacqueducale, noyaux cunéiformes et graciles, thalamus ; contrôle
de la respiration : noyau du tractus solitaire, noyau ambigu, noyau parabrachial), κ (effets
neuroendocriniens et analgésie : hypothalamus ; analgésie spinale : corne postérieure de la
moelle) et δ (analgésie spinale : moelle épinière).
Ces récepteurs sont subdivisés en sous-types qui proviennent de l’épissage alternatif des trois
gènes codant pour les récepteurs µ, κ et δ. Consécutivement à l’activation des récepteurs
opioïdergiques, les effets suivants seront observés :
Récepteurs µ : analgésie (µ1), dépression respiratoire (µ2), myosis, constipation,
euphorie.
Récepteurs δ : analgésie spinale.
Récepteurs κ : analgésie, dépression respiratoire modérée, myosis, effets
psychodysleptiques.
III. Les ligands endogènes : localisations, types de neurones, structure, synthèse et

dégradation.
Les ligands endogènes des récepteurs opioïdergiques sont des peptides qui dérivent de
peptides précurseurs plus gros par clivage enzymatique (Figure 2). La proenképhaline et la
prodynorphine sont spécifiques des opiacés alors que la pro-opiomélanocortine (POMC) est
aussi le précurseur de la MSH (Melanocyte Stimulating Hormone), de la lipotropine (LPH) et
de la corticotrophine (ACTH). En cas d’insuffisance surrénalienne périphérique et donc de
levée du rétrocontrôle négatif exercé par le cortisol, l’augmentation de la production d’ACTH
a pour origine une majoration de la production de POMC conduisant simultanément à
l’activation de la synthèse de la β-endorphine ainsi que des trois formes de la MSH.

Figure 2 : Peptides précurseurs des opioïdes endogènes.
Les opiacés endogènes sont subdivisés en trois groupes : les enképhalines, les
endorphines et les dynorphines (Figure 3). Tous ces peptides possèdent 4 acides aminés
communs au niveau de l’extrémité N terminale (Tyr-Gly-Gly-Phe).
Figure 3 : les opioïdes endogènes.

Les différences structurales entre tous ces peptides confèrent à ces molécules des
affinités différentes pour les trois sous-types de récepteurs opioïdergiques (Figure 4). Ils sont
dégradés par l’action de peptidases appelées les aminopeptidases et enképhalinases (Figure 5).

Figure 5 : Métabolisme des opioïdes
Figure 4 : Les peptides endogènes et leurs
endogènes (Y : Tyr ; YGG : Tyr-Gly-Gly ;
récepteurs préférentiels.
YGGFM : Tyr-Gly-Gly-Phe-Met)
IV. La morphine : sélectivité réceptorielle, effets biologiques, pharmacocinétique.

La morphine (Skénan*, Kapanol*, Moscontin*) est le principe actif majoritairement
extrait de l’opium (Figure 6). La codéine est elle aussi une substance extraite du pavot alors
que l’héroïne constitue l’analogue de synthèse di-acétylé de la morphine. La sélectivité de la
morphine est largement en faveur des récepteurs µ (x1000 : µ > κ et δ). De plus, l’invalidation
constitutionnelle des récepteurs µ chez la souris conduit à la suppression de la majeure partie
des effets de la morphine (Figure 7). Ainsi, les effets de la morphine sont donc dus
principalement à l’activation des récepteurs µ.
Figure 7 : Effets de la
Figure 6 : Structure de la morphine, de la morphine qui disparaissent chez la souris
codéine et de l’héroïne. invalidée pour les récepteurs µ.
Les effets de cet agoniste des récepteurs µ sont nombreux et traduisent la répartition
extrêmement vaste de ses cibles.

Effets biologiques de la morphine :
Hypothalamus : baisse de la température corporelle.
Effets neuroendocriniens : diminution de la sécrétion de GnRH, de CRF, de LH, de FSH,
d’ACTH, de testostérone, de 17β-oestradiol ; augmentation de la production de prolactine.
Œil : myosis (stimulation parasympathique) puis mydriase (due à l’asphyxie).
Cortex : convulsions (dues à l’effet inhibiteur sur la libération d’acide γ-aminobutyrique ou
GABA).
Centres respiratoires bulbaires : réduction d’activité.
Area postrema : nausées et vomissements.
Cardiovasculaire : vasodilatation due à un effet histaminolibérateur (hypotension
orthostatique, syncope).
Estomac : réduction de la vidange gastrique avec risque de reflux gastro-oesophagien.
Intestin grêle : réduction des sécrétions, spasmes périodiques associés à une réduction du
transfert longitudinal (effets sur les plexus sous-muqueux).
Colon : spasmes.
Voies biliaires : contraction du sphincter d’Oddi (augmentation des taux sanguins
d’amylases, majoration des douleurs de colique hépatique).
Rein : réduction de la diurèse.
Système immunitaire : inhibition.
La morphine est bien résorbée après administration orale mais subit un métabolisme
hépatique important, majoritairement par glucuronoconjugaison en positions 3 et 6. Le
métabolite glucuronoconjugué en position 6 est environ 100x plus actif que la morphine sur
ses récepteurs mais passe mal la barrière hématoencéphalique. Au total, sa biodisponibilité
orale n’est que d’environ 25%. La morphine est ensuite éliminée par voie urinaire.
V. Bases neurophysiologiques et pharmacologiques de l’activité analgésique de la

morphine.
Comme nous l’avons indiqué plus haut la morphine est un analgésique d’action centrale
qui empêche la remontée de l’influx généré aux extrémités périphériques des fibres C et Aδ
par une action sur les voies ascendantes de la douleur (VAD) (Figure 8).

Figure 8 : Les voies ascendantes de la douleur.
GSP : ganglions spinaux postérieurs, ME :
moelle épinière, NCL : noyau cervical latéral,
FR : formation réticulée, B : bulbe, HT :
hypothalamus, TH : thalamus, SL : système
limbique.
Ce blocage du passage de l’influx permet de limiter les réactions neuro-végétatives

dues à l’activation nociceptive (intérêt des morphiniques en anesthésie) mais aussi de réduire
l’ampleur des signaux arrivant jusqu’au cortex cérébral. Ainsi, les morphiniques agissent
aussi bien sur l’intensité de la douleur que sur son vécu psychologique. Cet effet sur les VAD
provient en particulier du renforcement des voies descendantes bulbospinales inhibitrices
sérotoninergiques (Figure 9).
Figure 9 : Régulation des voies ascendantes de

la douleur par les morphiniques. 5-HT :
sérotonine, GABA : acide γ-aminobutyrique,
NA : noradrénaline.
Ce mode de fonctionnement des morphiniques permet de comprendre l’intérêt des

associations thérapeutiques entre :
¾ Un morphinique et un antalgique périphérique : leurs actions se font en chaîne.
Cette association permet de réduire la sensibilité des fibres périphériques (effet
de l’anti-inflammatoire, de l’aspirine et du paracétamol) ainsi que de limiter
l’activation des voies centrales (morphinique).

¾ Un morphinique et un antidépresseur, qui active la voie descendante
sérotoninergique (néfopam ou autre).
VI. Les différentes classes de ligands des récepteurs opioïdergiques.

Les ligands des récepteurs opioïdergiques font partie de différentes catégories qu’il est
important de bien connaître pour comprendre leurs propriétés pharmacologiques et donc
thérapeutiques. On peut schématiquement les diviser en trois groupes :
Les agonistes dont font partie la morphine, la codéine, la péthidine, le fentanyl, la
méthadone et le propoxyphène. Chaque produit possède sa sélectivité propre vis à vis
des trois récepteurs des opiacés.
Les agonistes / antagonistes sont des produits qui peuvent être agoniste d’un type
de récepteur et antagoniste sur un autre. Ainsi, la nalbuphine et la nalorphine sont
antagonistes des récepteurs µ (réversent les effets de la morphine ou de l’héroïne) et
agonistes des récepteurs κ (analgésiques). La buprénorphine possède une
pharmacologie très particulière puisqu’elle est agoniste partielle des récepteurs µ et
antagoniste des récepteurs κ. La buprénorphine possède une très forte affinité pour les
récepteurs µ mais a une activité stimulante intrinsèque plus faible que celle de la
morphine et son efficacité maximale est donc moindre. En fait, cette substance se
comporte sur les récepteurs µ comme un « agoniste partiel à haute affinité » (Figure
10).
Figure 10 : La buprénorphine est un

agoniste partiel des récepteurs µ
(plateau maximal inférieur) mais
possède une affinité supérieure pour
ces mêmes récepteurs par rapport à la
morphine (courbe effet/dose qui débute
pour des doses plus faibles.
Les antagonistes sont non sélectifs des récepteurs opioïdergiques. Ainsi la

naloxone et la naltrexone bloquent tous ces récepteurs de manière équipotente.
VII. Principaux analgésiques opiacés (en dehors de la morphine).

Principaux médicaments :
A. La codéine Codéine* (Cf Figure 6 pour la structure) est un analogue méthylé de la

morphine. 10% de la dose administrée est déméthylée pour donner de la morphine

qui est responsable de son activité analgésique car la codéine possède une très faible
affinité pour les récepteurs opioïdergiques. Elle possède une meilleure
biodisponibilité orale que la morphine (environ 60%). En plus de son effet
analgésique, la codéine peut être utilisée comme antitussif.
B. Le fentanyl Durogésic* est un agoniste très puissant des récepteurs opioïdergiques

(80x > morphine). Il est très liposoluble et on l’associe fréquemment aux
neuroleptiques pour réaliser une neurolept-analgésie.
C. La mépéridine (= péthidine) Dolosal* est un agoniste µ qui possède une bonne

biodisponibilité orale (40 à 60%). Ses effets sont très voisins de ceux de la
morphine. A noter qu’à dose toxique elle peut provoquer des convulsions.
D. Le propoxyfène Antalvic* est un agoniste µ très voisin de la morphine. C’est aussi

un analogue structural de la méthadone (Figure 11).
Figure 11.
A dose équianalgésique avec la morphine, il en reproduit tous les effets y compris la

dépendance qui peut être obtenue avec 800 mg/j en environ 2 mois. Sa demi-vie est de
6 à 12 heures et son métabolisme hépatique fournit le norpropoxyphène dont la demi-
vie d’élimination est d’environ 30 heures.
E. La pentazocine (= butorphanol) Fortal* est un agoniste µ partiel / agoniste κ. Son

effet analgésique est lié à la stimulation des récepteurs κ. Elle est bien résorbée
après administration orale mais l’importance de son métabolisme hépatique ne lui
confère qu’une biodisponibilité d’environ 20%. Sa demi-vie d’élimination est
courte (4 à 5 heures). A forte dose, elle peut provoquer une tachycardie et une
hypertension en raison d’un effet stimulant de la libération des catécholamines. Elle
peut aussi provoquer des effets psychodysleptiques.
F. La nalbuphine Nubain* et la nalorphine Nalorphine* sont des analgésiques
centraux qui empêchent les effets de la morphine. Pour cette dernière propriété (Cf
plus haut), on peut les utiliser pour le traitement d’urgence de l’intoxication à la
morphine ou à l’héroïne. Ces substances sont faiblement dépressives respiratoires et
présentent peu d’effets secondaires.
G. La buprénorphine Temgésic* (Subutex* pour le traitement de substitution) (Figure

12) est très liposoluble et donc plus puissante que la morphine à doses faibles.
Figure 12 : la buprénorphine.
En dépit d’une demi-vie d’élimination courte (3 heures), ses effets sont prolongés du
fait d’une vitesse de dissociation lente des récepteurs µ provenant de sa forte affinité.
Toujours à cause de cette forte affinité, la dépression respiratoire qu’elle induit peut
être prévenue par un antagoniste mais ne pourra être réversée que difficilement.
Comme elle est un agoniste partiel, elle peut précipiter un sevrage chez l’héroïnomane
et son effet maximal sera toujours moindre que celui de la morphine. En cas de réponse
thérapeutique à la buprénorphine insuffisante, il faudra la remplacer par de la morphine
(agoniste entier) mais la majoration de l’effet thérapeutique nécessitera d’attendre que
la morphine déplace la buprénorphine de ses sites de liaison sur les récepteurs µ.
VIII. L’intoxication aiguë.

Les morphiniques exposent (surtout quand ils sont agonistes entiers des récepteurs µ) à
une toxicité majoritairement respiratoire. Ils provoquent un ralentissement profond de la
ventilation qui peut chuter vers 2 à 4 cycles/minute voir cesser totalement en provoquant
le décès. C’est cette hypoventilation qui est à l’origine de la cyanose et de l’hypoxie
cérébrale détectée par la présence d’une mydriase (à l’opposé de l’effet
pharmacologique de la morphine). Tout ce tableau est observé en présence d’une
stupeur voir d’un coma. Ainsi la triade constitutive de l’intoxication aiguë par les
agonistes morphiniques associe : coma, dépression respiratoire et myosis (pouvant
évoluer en mydriase). La flacidité associée au coma peut être responsable d’une
obstruction des voies aériennes supérieures par la langue qui précipite alors le décès. Il
est à noter que tous les opiacés peuvent induire un œdème aigu du poumon de manière
indépendante à des contaminations présentes avec l’héroïne.
Figure 13 : naloxone et naltrexone, deux

antagonistes non sélectifs des récepteurs
des opiacés.
Le traitement de cette intoxication repose sur la mise en place d’une ventilation assistée
et d’un antagoniste injectable (naloxone Narcan*). Il ne faut jamais mettre en route une
oxygénothérapie sans ventilation assistée car les opiacés induisent une perte de la
sensibilité des centres respiratoires bulbaires à l’hypercapnie et font que la ventilation
n’est maintenue que grâce à l’hypoxie. Une oxygénothérapie instaurée sans ventilation
assistée provoquerait un arrêt respiratoire rapide.
La naloxone Narcan* est un antagoniste non sélectif qui ne présente aucun effet
biologique en absence d’opiacés exogènes. Elle réverse rapidement la dépression
respiratoire et provoque un syndrome de sevrage chez le sujet dépendant. Son effet est
bref durant de 1 à 4 heures. Elle est bien résorbée dans le tube digestif mais subit un
effet de premier passage hépatique complet. Sa biodisponibilité orale est donc nulle et il
faut l’administrer par voie parentérale. Cette propriété peut être exploitée pour éviter
que les toxicomanes ne s’injectent les produits de substitution par voie intraveineuse. En
effet, l’association de naloxone à de la méthadone conduit au blocage immédiat des
effets de la méthadone si les deux sont injectés par voie veineuse. Au contraire, leur
administration orale ne « laisse pas passer » la naloxone au travers du filtre hépatique
mais seulement la méthadone qui peut donc alors avoir son effet thérapeutique. La

naloxone peut aussi être utilisée dans certains états de choc (allergique, endotoxinique,
hypovolémique) où elle peut corriger ou limiter l’hypotension artérielle.
IX. L’intoxication chronique.

Les opiacés exposent aux risques de tolérance pharmacologique (nécessité de progressivement
augmenter les doses) et de dépendance (apparition d’un syndrome de sevrage à l’arrêt des
administrations d’un agoniste opiacé). La vitesse d’apparition et l’intensité des symptômes
associés au sevrage dépendent des propriétés pharmacocinétiques de l’opiacé. Ainsi les signes
cliniques associés au sevrage à l’héroïne débutent dans les 4 à 6 heures qui suivent la dernière
prise, piquent vers 12 à 48 heures et cessent habituellement en environ 5 jours. Au contraire, en
cas d’arrêt de la méthadone, ces signes apparaissent en 24 à 36 heures, piquent vers 5 à 7 jours
et peuvent durer plusieurs semaines.
Un sevrage ordinaire se manifeste par :
¾ Des symptômes comme un besoin impérieux d’opiacés, une agitation, une irritabilité,
une sensibilité croissante à la douleur, des nausées, des crampes, des douleurs musculaires,
des troubles de l’humeur, une insomnie et des signes d’anxiété.
¾ Des signes cliniques tels que des sueurs, une mydriase, une piloérection, une tachycardie,
une hypertension artérielle, des baillements et de la fièvre.
En cas de sevrage prolongé, le patient pourra présenter une persistance de l’angoisse, de
l’insomnie, des modifications cycliques du poids, de la taille des pupilles et de la respiration.
Le traitement repose sur l’utilisation de psychotropes et éventuellement de clonidine
Catapressan* (antihypertenseur d’action centrale qui réduit les variations importantes de
l’activité du système nerveux sympathique et qui stimule la libération d’opiacés endogènes). Il
repose aussi sur l’utilisation d’opiacés à demi-vie longue, administrables par voie orale
(méthadone), qui suppriment les signes du sevrage sans résoudre le problème de la dépendance.
Certains toxicomanes peuvent bénéficier, lorsqu’ils sont totalement sevrés, d’un traitement
préventif des rechutes par la naltrexone Nalorex* Révia*. Cette substance, antagoniste non
sélective, est administrable par voie orale et possède une demi-vie d’élimination longue (4 h
pour elle même mais 12 heures pour son métaboliste actif). Son effet dure au moins 24 heures
après la prise d’un comprimé à 50 mg. Elle est aussi préconisée dans le sevrage alcoolique. Un
toxicomane qui s’injecterait de l’héroïne alors qu’il prend de la naltrexone n’en aurait aucun
effet. Il est cependant nécessaire de noter que la prise chronique de naltrexone conduit à une
surexpression des récepteurs µ. En cas d’arrêt de la naltrexone et administration d’un agoniste
morphinique les effets, en particulier toxiques risquent dont d’être majorés.

Chapitre 21a : LES ANTI-INFLAMMATOIRES NON-STEROIDIENS
Plan
Introduction
1. Les prostanoïdes : synthèse, récepteurs, implications pathologiques

1.1 Rappels succincts sur la physiologie de la fièvre, de la douleur et l’inflammation
1.2. Biosynthèse des prostanoïdes et substances apparentées, dérivés de l’acide

arachidonique
1.3 Effets biologiques des principaux prostanoïdes et substances apparentés
1.4. Mode d’action des prostanoïdes de nombreux récepteurs
2. L’aspirine et ses dérivés

2.1. Quelques mots d’histoire
2.2. Mode d’action de l’acide acétylsalicylique ou aspirine
2.3. Effets pharmacologiques de l’aspirine
2.4. Quelques données de pharmacocinétique
2.5. Associations médicamenteuses contre-indiquées
2.6. Formes commerciales
3. Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), non salicylés

3.1. Mode d’action pharmacologique
3.2. Familles chimiques et leurs principaux représentants
3.3. Indications thérapeutiques des AINS
3.5. Effets indésirables et associations médicamenteuses contre-indiquées

« Les anti-inflammatoires non stéroïdiens » - L. Monassier - Mise à jour : janvier 2005
Introduction
Les anti-inflammatoires, antalgiques et antipyrétiques forment une vaste famille de composés

apparemment très hétérogène puisque constituée de substances aux structures chimiques très
diverses. Néanmoins, ces produits présentent des propriétés communes tant au point de vue de leurs
actions thérapeutiques que de leurs effets indésirables. Le prototype de ces drogues, que nous
prendrons comme substance de référence, est l’aspirine, qui avec les autres médicaments constitue la
classe des anti-inflammatoires non stéroïdiens ou AINS.
La pharmacologie des AINS a beaucoup évolué au cours de la dernière période tant sur le plan de la
synthèse de nouveaux médicaments que sur celui de la découverte de leur mode d’action. En effet,
la découverte de leur action inhibitrice de la synthèse des prostaglandines, et de quelques autres
autacoïdes, a permis de préciser le mécanisme d’action de ces substances et de stimuler les recherches
visant à élaborer des produits nouveaux, possédant moins d’effets indésirables, en particulier
gastriques. De nouvelles indications de l’aspirine (prévention secondaire de l’infarctus du myocarde)
ont été validées et la découverte de l’isoforme 2 de la cyclo-oxygénase a ouverte de nouvelles
perspectives pour la mise au point d’AINS mieux tolérés.
1. Les prostanoïdes : synthèse, récepteurs, implications pathologiques
1.1. Rappels succincts sur la physiopathologie de la fièvre, de la douleur et

l’inflammation : rôle(s) des prostaglandines
La fièvre, la douleur et l’inflammation sont des phénomènes pathologiques extrêmement

complexes, mettant en jeu le système immunitaire, des processus neurobiologiques et des systèmes
humoraux locaux et régionaux. Les prostaglandines, comme nous allons le voir dans ce qui suit,
participent à la genèse et au maintien de ces trois anomalies mais leur place exacte, tant sur le plan
qualitatif que quantitatif, dépendra étroitement de l’étiologie de la maladie et devra, si possible, être
évalué dans chaque cas. Néanmoins, nous allons nous concentrer sur ces composés puisque les AINS
interfèrent avec leur métabolisme.
1.1.1. Physiopathologie de la fièvre
La fièvre est le mécanisme de défense physiologique résultant d’une modification pathologique de la

thermorégulation. Elle est à distinguer de l’hyperthermie qui consiste en une augmentation de la
température centrale liée à un facteur exogène (insolation, fièvre atropinique, hyperthermie maligne
due à l’halothane, etc…). Dans le cas de la fièvre, on assiste à un dérèglement de l’équilibre entre la
production et la perte de chaleur. Ces phénomènes sont contrôlés par un thermostat interne constitué
par les cellules « thermosensibles » de l’aire pré-optique de l’hypothalamus antérieur. Ce
thermostat est physiologiquement programmé aux alentours de 37° C chez l’Homme et va se voir
réajusté 2 à 3 degrés au-dessus en cas de fièvre. Cette modification va conduire à la mise en route de
tous les systèmes producteurs de chaleur (en particulier la réduction du rendement énergétique
cellulaire) et à la diminution de son élimination. La nature des facteurs et des mécanismes qui
conduisent à ce dérèglement est encore partiellement connue.
Les phénomènes pathologiques à l’origine de la fièvre (agents pathogènes, processus tumoral, rejet de
greffe, allergène…) ont tous en commun d’activer le système immunitaire et d’induire la production et
la libération dans le sang d’une série de protéines de petits poids moléculaires (8 à 25 kDa) appelées
« facteurs pyrogènes ». Ces facteurs font partie de la grande famille des cytokines ; parmi celles-ci
l’interleukine 1 et le Tumor Necrosis Factor α (TNF-α) sont considérés comme des pyrogènes. Ils
vont dérégler le thermostat interne par induction de la synthèse de prostaglandine E2 (PG2) dans la
région hypothalamique périventriculaire. Cette PGE2 est à l’origine d’une augmentation des taux

d’AMPc dans les cellules hypothalamiques de l’aire pré-optique conduisant à leur réajustement 2 à 3
degrés au-dessus de leur réglage habituel. Il est à noter que les facteurs pyrogènes induisent aussi une
stimulation de voies mono-aminergiques (sérotonine et noradrénaline) activant les mêmes cellules
hypothalamiques en induisant la formation du même second messager.
Le scénario décrit ci-dessus a été confirmé par de nombreuses approches expérimentales au rang
desquelles on peut noter les éléments suivants :
• l’injection de PGE2 dans un ventricule cérébral latéral ou directement dans l’hypothalamus induit
une fièvre
• les AINS n’ont aucun effet sur la fièvre provoquée par l’injection intracérébrale de PGE2
• les AINS diminuent la fièvre induite par l’IL-1.
Il semble donc exister un lien entre l’IL-1, la PGE2 et l’effet anti-pyrétique des AINS. Ces relations
seront évoquées plus loin.
Résumé : la production de prostaglandines centrales (PG2) est à l’origine du dérèglement du

thermostat interne hypothalamique de l’ordre de 2 à 3° C.
1.1.2. Physiopathologie de la douleur
Les AINS sont des antalgiques parfois indûment appelés analgésiques « mineurs » alors que les
opiacés seraient les analgésiques « forts ». Il est important de caractériser la douleur en fonction de son
intensité mais aussi par son origine et sa nature. Les AINS sont efficaces contre des douleurs
impliquant un processus inflammatoire ou contre des hyperalgies telles que celles observées en post-
opératoire ou lors des dysménorrhées, où ces produits peuvent être autant voire plus efficaces que des
opiacés.
La douleur est la perception consciente d’un stimulus nociceptif. Elle met en jeu plusieurs partenaires
constituant une chaîne reliant le site de « l’agression » au cortex cérébral. Le stimulus va activer ces
voies que l’on peut séparer en deux parties : les voies centrales (localisées dans le système nerveux
central) et les voies périphériques de la douleur. C’est sur ces dernières qu’agissent les antalgiques
périphériques dont font partie les AINS. Les « capteurs » périphériques des stimuli nociceptifs ne sont
pas des structures précisément identifiées sur le plan histologique. Ils sont constitués par les
arborescences terminales des fibres C et Aδ localisées dans la peau, les muscles striés squelettiques
ainsi que dans la paroi des viscères. Ces neurones, dont les corps cellulaires sont localisés dans les
ganglions spinaux, véhiculent les messages nociceptifs vers les premiers relais centraux localisés dans
la corne postérieure de la moelle épinière.
L’initiation d’un message nociceptif provient de la stimulation des terminaisons des fibres C et Aδ par
des médiateurs endogènes comme la bradykinine, l’Il-1, l’IL-6 ou le TNF-α libérés au voisinage des
tissus agressés ou lésés. Dans ce contexte, des doses élevées de prostaglandines telles que la PGE2 et
la PGF2α peuvent aussi déclencher un influx douloureux. Cependant, le rôle principal des
prostaglandines dans la douleur n’est pas celui-là. En effet, des doses plus faibles ne suffisent pas à
déclencher une douleur mais sensibilisent les nocicepteurs en abaissant leur seuil de réponse. Ainsi,
pour une même stimulation périphérique, qu’elle soit mécanique ou chimique, la présence de
prostaglandines favorise puis augmente l’intensité du message nociceptif.
Résumé : les prostaglandines abaissent le seuil de réponse des nocicepteurs périphériques

(terminaisons des fibres C et Aδ).
1.1.3. Physiopathologie de l’inflammation
L’inflammation est un processus complexe faisant intervenir de multiples partenaires cellulaires qui
ne seront pas détaillés ici. Cette réaction est physiologique et paraît essentielle dans l’élaboration des
défenses immunitaires. Cependant, dans certains cas, elle se développe de manière exagérée, dure
trop longtemps et devient délétère, sans raison apparente.

a) L’inflammation : définition et éléments clés
Le processus inflammatoire implique une série d’événements immunologiques déclenchée par des
stimuli tels que des agents infectieux, l’ischémie, la chaleur, des réactions antigéniques… Chaque type
de stimulus est à l’origine d’une réaction particulière mais toutes ces variantes ne constituent que des
petites variations autour d’un même thème. En effet, la réaction inflammatoire se caractérise par un
trépied classique association douleur, chaleur et œdème, évoluant en trois phases principales :
a. une phase initiale association vasodilatation locale et augmentation de la perméabilité

capillaire
b. une phase subaiguë caractérisée essentiellement par une infiltration de leucocytes et
de cellules phagocytaires
c. une phase tardive, chronique, où dominent la dégénérescence tissulaire et la fibrose.
b) Les prostaglandines et l’inflammation
Les effets produits par l’injection intradermique de doses faibles de prostaglandines ressemblent
beaucoup à une réaction inflammatoire caractéristique. Ainsi la prostaglandine E2 (PGE2) et la
prostacycline (PG12) induisent un érythème et une augmentation du débit sanguin local. Ces effets
locaux, s’exerçant sur les vaisseaux cutanés et les veines superficielles, vont durer plusieurs heures
et vont être de nature à contrecarrer les actions vasoconstrictrices de substances comme les
catécholamines et l’angiotensine II. La PGE1 et la PGE2 sont aussi capables d’induire un œdème
après administration locale. Les prostaglandines semblent donc bien participer au phénomène
inflammatoire. Mais les actions induites par des « doses dites pharmacologiques », c’est-à-dire
élevées ne sont généralement pas celles induites par des « doses dites physiologiques ». On décrit
même des effets anti-inflammatoires de cette prostaglandine dans des pathologies comme la
polyarthrite rhumatoïde où elle supprime la fonction des lymphocytes T auxiliaires et des
lymphocytes B, tout en diminuant la production d’IL-1. Au contraire, dans d’autres situations et
phases de l’inflammation, les prostaglandines stimulent la libération de médiateurs responsables d’une
partie des symptômes cliniques.
Résumé : les prostaglandines participent à certaines phases du processus inflammatoire.

1.2. Synthèse des prostanoïdes et substances apparentées, dérivées de l’acide
arachidonique
Phospholipides membranaires
Phospholipase A2
ACIDE ARACHIDONIQUE
Cyclo-oxygénases Lipoxygénases Epoxygénases
Ac. Hydroperoxyeicosatetraenoïques
Prostaglandine (HPETE)
endoperoxyde H2
Ac. Epoxyeicosatriènoïques
Leukotriènes
PROSTANOIDES Lipoxines
Hépoxilines
Trioxilines
Prostaglandines Ac. Dihydroeicosatriènoïques
(PGl2, PGE2, PGF2α)
Thromboxane A2
Thromboxane B2
Les prostanoïdes sont des produits de la voie de l’acide arachidonique (AA), mise en route lors de
l’activation de la phospholipase A2 qui transforme certains phospholipides membranaires en AA. Ce
dernier est le substrat de la cyclo-oxygénase pour former les prostanoïdes qui serviront de base à la
synthèse des prostaglandines et du thromboxane A2. L’acide arachidonique peut aussi (en fonction du
type cellulaire considéré) être métabolisé par les lipoxygénases et les époxygénases. Il existe deux
isoformes de cyclo-oxygénases (COX) : la cyclo-oxygénase 1 qui est constitutive dans les tissus et la
cyclo-oxygénase 2 qui est induite par les phénomènes inflammatoires.
1.3. Effets biologiques des principaux prostanoïdes et substances apparentées
Les actions cardiovasculaires des prostanoïdes sont diverses. Seuls leurs principaux effets utiles pour
la compréhension de leurs activités pharmacologiques seront présentées ici.
a) Les prostaglandines
De manière générale, on peut considérer que les prostaglandines sont vasodilatatrices et induisent
donc une diminution de la pression artérielle. Cette dilatation concerne les artérioles, les sphincters
pré-capillaires et les veinules post-capillaires. Certaines prostaglandines sont vasoconstrictrices. En
fait, l’effet cardiovasculaire d’une prostaglandine dépend d’au moins trois éléments : sa nature, la
dose utilisée et le lit circulatoire considéré.
La PGD2 est vasodilatatrice à doses faibles dans tous les lits vasculaires, y compris les lits
mésentérique, coronaire et rénal. A dose plus forte, elle devient vasoconstrictrice. Quant au lit
circulatoire pulmonaire, il constitue une exception puisque la PGD2 y est toujours vasoconstrictrice.

La PGF2α induit des augmentations de la pression artérielle dans de nombreux modèles
expérimentaux. Chez l’Homme, elle est veinoconstrictrice et augmente la pression artérielle
pulmonaire. En revanche, elle augmente peu la pression artérielle systémique.
Les prostaglandines des séries E et F sont vasodilatatrices, tachycardisantes et inotropes

positives. Ces deux derniers effets sont largement dus à une activation baroréflexe consécutive à la
réduction des résistances vasculaires périphériques.
L’injection intraveineuse de PGl2 (prostacycline) induit une hypotension majeure qui est environ 5
fois plus importante que celle induite par la PGE2. Cette hypotension est accompagnée d’une
tachycardie réflexe.
b) Le thromboxane A2 (TXA2)
Ce composé est un puissant vasoconstricteur dans tous les lits circulatoires.
c) Les leukotriènes
Des produits issus de la voie de la lipoxygénase comme le leukotriène C4 (LTC4) ou le leukotriène D4

(LTD4) induisent une diminution de la pression artérielle dont la cause principale est une réduction
du volume sanguin par exsudation plasmatique. Ils sont de plus capables de provoquer une
réduction de l’inotropisme cardiaque par un mécanisme indirect, de l’ischémie myocardique induite
par leur puissant effet vasoconstricteur artériel coronaire.
1.3.2. Effets hématologiques
Plusieurs prostanoïdes exercent des effets hématologiques. Seuls ceux de la prostacycline et du

thromboxane seront analysés ici.
a) La prostacycline (PGl2)
La prostacycline est produite par les cellules de l’endothélium vasculaire et contribue à l’effet
antithrombotique de l’endothélium intact par inhibition de l’agrégation plaquettaire. Cette
production serait dépendante de la COX 2.
b) Le thromboxane A2 (TXA2)
Le TXA2 est le principal produit dérivé de la voie de l’acide arachidonique dans les plaquettes. Il
induit de manière très puissante leur agrégation. Dès lors, l’inhibition de sa production constitue une
manière efficace d’inhiber l’agrégation plaquettaire. Ce produit est très instable ; sa demi-vie « in
vivo » ne dépasse pas 30 secondes. Il se trouve donc essentiellement sous sa forme hydrolysée, stable
mais inactive : le thromboxane B2.

1.3.3. Muscle lisse non vasculaire
Les effets musculaires lisses (exploités en thérapeutique) des principaux prostanoïdes sont résumés
dans le tableau suivant :
Utérus
Prostanoïde Bronche
NON Gravide Gravide
PGFs - + +
PGD2 - 0 0
PGE1 - - 0
PGE2 - - +
PGF2α + 0 +
PGI2 - - -
TXA2 + + +
- : relaxation
+ : contraction
0 : pas d’effet à retenir
1.3.4. Appareil digestif
a) Transit
Les effets des prostanoïdes sont complexes puisque leurs actions peuvent être opposées en fonction de
la couche musculaire considérée. Ainsi, la PGE2 relâche la couche musculaire circulaire alors
qu’elle contracte la couche longitudinale. Il est donc important de connaître l’effet fonctionnel
résultant. On retiendra que les prostaglandines sont à l’origine d’une réduction globale du transit
intestinal et peuvent donc provoquer des douleurs abdominales à type de crampes associées à des
nausées et à des vomissements.
b) Sécrétions digestives
Les PGE et la prostacycline (PGI2) inhibent la sécrétion acide gastrique en agissant à la fois sur le
volume et l’acidité. Au contraire, elles augmentent la production de mucus tout au long du tractus
digestif. On considère donc que ces actions sont à l’origine d’un effet protecteur de la muqueuse
gastro-intestinale.
1.3.5. Rein et voies urinaires
Les prostaglandines modifient l’excrétion hydro-sodée en modifiant le flux sanguin rénal mais aussi
par des actions directement tubulaires. Ainsi, la prostacycline et la PGE2 majorent le flux sanguin
rénal et augmentent la diurèse, la natriurèse et la kaliurèse. Ces effets sont de nature à limiter les effets
antidiurétiques de l’ADH.
1.4. Mode d’action des prostanoïdes : de nombreux récepteurs
1.4.1. Les récepteurs de prostaglandines et leurs antagonistes physiologiques
Il existe des familles de récepteurs pour chaque groupe de prostanoïdes (prostaglandines,

leukotriènes). Seuls les récepteurs des prostanoïdes seront décrits ici.
La grande diversité des effets biologiques des prostaglandines découle en grande partie de la grande
hétérogénéité des récepteurs qui constituent cette famille de récepteurs à 7 domaines
transmembranaires couplés à des protéines G. Ils ont tout d’abord été analysés par des études de

liaison spécifique avant d’être clonés. Chaque récepteur est dénommé en fonction de la prostaglandine
qui présente le plus d’affinité pour lui. Ainsi, il existe 5 groupes de récepteurs : DP (pour les PGDs),
FP (pour les PGFs), IP (pour la PGI2), TP (pour le TXA2) et EP (pour les PGEs). Quelques récepteurs
avec leurs seconds messagers cellulaires impliqués dans la régulation du tonus des muscles lisses et
l’agrégation plaquettaire sont regroupés dans le tableau suivant :
Agrégation Tonus musculaire Agoniste de

Récepteur Second messager
plaquettaire lisse référence
DP - PGD2 ↑ AMPc
EP - PGE2 ↑ AMPc
FP + PGF2α IP3/DAG/Ca++
IP - - PGl2 ↑ AMPc
TP (plaquette) + TXA2 IP3/DAG/Ca++

AMPc : AMP cyclique
IP3 : inositol triphosphate
DAG : diacyl-glycérol
Ca++ : calcium
Il est à noter que :
¾ L’augmentation de la production d’AMPc intracellulaire relâche le muscle lisse vasculaire et

inhibe l’agrégation plaquettaire,
¾ L’augmentation des taux de calcium intracellulaire aboutit à contracter le muscle lisse vasculaire
et induit l’agrégation des plaquettes.
1.4.2. Les antagonistes des récepteurs des prostaglandines
Il n’existe pas, à l’heure actuelle, d’antagoniste des récepteurs des prostaglandines et dérivés utilisés
en clinique. Néanmoins, de nombreux produits sont à l’étude. Ainsi des produits comme le sulotroban
et le vapiprost sont des antagonistes des récepteurs TP et bloquent, in vitro et in vivo, les effets pro-
agrégants plaquettaires, vaso- et bronchoconstricteurs du TXA2. L’utilisation clinique de ces
composés nécessite encore des précisions mais ils se sont déjà avérés intéressants dans des indications
telles que la prévention de l’occlusion des pontages coronaires ou la réduction de la protéinurie du
syndrome néphrotique.
De même, des antagonistes des récepteurs des prostaglandines sont à l’essai mais leur état de
développement est encore trop précoce pour que l’on puisse clairement définir des indications
thérapeutiques. Sont-ils les antalgiques, anti-inflammatoires et antipyrétiques de demain ?
2. L’aspirine et ses derivés
2.1. Quelques mots d’histoire
Les effets curatifs d’extraits d’écorce de saule sont connus depuis longtemps puisque l’utilisation de
décoctions réalisées à partir de cet arbre est décrite dans le traitement des fièvres infectieuses depuis
l’Antiquité. C’est en Angleterre, vers le milieu du 18ème siècle, que le révérend Edmund Stone
rapportait des effets antipyrétiques des extraits d’écorce de saule. La substance active a été isolée par
Leroux en 1829 et est constituée par un glycoside appelé salicine (substance provenant du saule, salix
en latin). Cette substance s’hydrolyse en libérant du glucose et de l’alcool salicylique. Cet alcool peut

être transformé en acide (l’acide salicylique) puis acétylé pour former l’acide acétylsalicylique. En
1893, cette synthèse a conduit vers les sommets de la gloire, Hofmann, un chimiste employé par ce qui
n’était alors qu’un petit laboratoire allemand, le laboratoire BAYER. Après avoir démontré ses effets
anti-inflammatoires, l’acide acétylsalicylique est entré dans la pharmacopée sous le nom commercial
d’Aspirin® (Aspirine en français) en 1899. Ce nom dérive d’une plante qui contient aussi de la
salicine : la Spirea ou Reine des Prés. Cette commercialisation est un des grands succès économiques
de l’industrie pharmaceutique puisque l’on en produit actuellement 100.000 tonnes par an (de quoi
traiter environ 100 milliards de céphalées et autres accès fébriles).
Quelques structures chimiques :
Acide salicylique Acide acétylsalicylique (Aspirine)
L’aspirine fait donc partie de la famille des salicylés où on trouve la salicine et l’acide salicylique.
2.2. Mode d’action de l’acide acétylsalicylique ou aspirine
Les effets thérapeutiques de l’aspirine proviennent de sa capacité à inhiber la synthèse des

prostaglandines et de leurs dérivés. Cette inhibition a pour origine le blocage des diverses isoformes
de cyclooxygénases (COX 1 et 2). Mais, ce blocage n’est pas effectué de la même manière par
l’aspirine et par ses dérivés. En effet, l’acide acétylsalicylique produit un blocage irréversible de ces
enzymes par acétylation de résidus sérine en position 530 pour la COX 1 et 516 pour la COX 2. Au
contraire, l’acide salicylique, produit de la désacétylation hépatique de l’aspirine, est un inhibiteur
réversible de ces enzymes. Ces mécanismes permettent de comprendre pourquoi les effets
thérapeutiques varient en fonction des doses employées.
L’acide acétylsalicylique est résorbé et se retrouve tel quel dans la circulation portale. A ce niveau, il
va acétyler la COX 1 des plaquettes sanguines et empêcher ainsi toute production de thromboxane A2.
Cette inhibition est irréversible et ne peut pas être contrecarrée par une nouvelle synthèse de cyclo-
oxygénases par la plaquette puisque celle-ci est quasiment complètement dépourvue de capacité de
synthèse protéique. Une dose unique d’aspirine va donc bloquer définitivement la production de
TXA2 pour toute la vie de la plaquette soit 8 à 10 jours. Cette action explique la persistance d’un effet
anti-agrégant de l’aspirine à distance de la dernière prise médicamenteuse et nécessite donc l’arrêt
d’une thérapeutique par ce médicament 4 à 8 jours avant tout acte potentiellement hémorragique
(intervention chirurgicale, extraction dentaire…). Cet effet est obtenu pour des doses faibles d’environ
40 mg par jour. Néanmoins, à l’heure actuelle, en prévention secondaire de l’infarctus du
myocarde, on recommande l’utilisation de doses quotidiennes allant de 160 à 325 mg, doses qui ont
fait la preuve de leur efficacité.
En ce qui concerne les activités antalgiques, anti-inflammatoires et antipyrétiques de l’aspirine, il

faut utiliser des doses quotidiennes supérieures aux doses anti-agrégantes puisque l’inhibition des
cyclo-oxgénases sera réalisée par l’acide salicylique (AS), inhibiteur réversible de ces enzymes.
L’inhibition sera donc dépendante des concentrations plasmatiques d’AS, l’effet disparaissant
parallèlement à la décroissance de ces concentrations. Ainsi, les doses efficaces s’étendront de 1 à 3
grammes par jour.

2.3. Effets pharmacologiques de l’aspirine
2.3.1. Effet anti-inflammatoire
Les effets anti-inflammatoires de l’aspirine sont connus depuis longtemps et impliquent de multiples
processus : inhibition de la production de prostaglandines, réduction de la production
d’anticorps ainsi que de la formation des complexes antigènes/anticorps et blocage de la libération
d’histamine stimulée par les antigènes. Les salicylés ont aussi la propriété de réduire l’augmentation
de la perméabilité capillaire et donc de l’œdème observé lors de tout processus inflammatoire. Mais,
certains de ces effets ne sont observés que pour des doses fortes d’aspirine et la part respective de ces
différents phénomènes dans les actions thérapeutiques de ce médicament constitue encore un sujet de
recherche.
2.3.1. Action antalgique
L’aspirine est un antalgique périphérique dont l’utilisation chronique ne provoque ni tolérance, ni

dépendance contrairement aux analgésiques centraux opiacés. Cette action est d’autant plus
importante qu’il existe un phénomène inflammatoire à l’origine du phénomène douloureux.
L’aspirine est du coup moins efficace en l’absence d’inflammation.
2.3.2. Effet antipyrétique
Cet effet est observé à dose thérapeutique. A dose forte, en cas d’intoxication, l’aspirine augmente
la température centrale en accroissant la production de chaleur par les cellules. Cette action provient
d’une réduction du rendement énergétique de ces cellules et peut conduire une déshydratation du fait
de l’importante sudation ainsi produite.
2.3.3. Effet hématologique
Du fait de l’acétylation irréversible de la cyclo-oxygénase plaquettaire, inhibant ainsi la production de

TXA2, l’ingestion d’une dose standard d’aspirine de 650 mg par un sujet sain, produit un
doublement du temps de saignement pour une période de 4 à 7 jours.
2.3.5. Effet gastro-intestinaux
Ces effets sont directement liés à l’inhibition de la cyclo-oxygénase et constituent donc des effets
indésirables vrais de l’aspirine. En effet, ils sont complètement indissociables des activités
thérapeutiques.
L’ingestion d’aspirine peut provoquer des douleurs épigastriques, des nausées et des vomissements.
Elle est à l’origine de micro-ulcérations de la muqueuse gastrique mais peut aussi majorer un ulcère
préexistant. Ces actions, associées aux effets anti-agrégants plaquettaires, expliquent l’incidence
élevée des saignements digestifs chez les patients traités de manière chronique par l’aspirine.
2.3.6. Effets gynéco-obstétricaux
Comme dans le cas des effets gastro-intestinaux, les actions gynéco-obstétricales de l’aspirine peuvent
être considérées comme d’authentiques effets indésirables.
L’aspirine peut augmenter le volume et la durée des menstruations. Elle réduit de manière très
importante, comme les autres anti-inflammatoires, l’efficacité contraceptive des dispositifs intra-
utérins.
L’aspirine est contre-indiquée pendant le dernier trimestre de la grossesse en raison d’effets

foetotoxiques (hypertension artérielle pulmonaire avec fermeture prématurée du canal artériel,
insuffisance rénale). De plus, on a noté des allongements de la durée de la grossesse ainsi que des
hémorragies lors de l’accouchement. En revanche, et bien que des effets tératogènes aient été

observés chez l’animal, l’utilisation d’aspirine à doses faibles et pour des périodes courtes ne pose
pas de problème en début de grossesse.
2.3.7. Effets observés lors d’une intoxication
L’intoxication, à craindre chez des sujets âgés ou chez les jeunes enfants peut être dramatique voire
mortelle. Chez l’adulte, la dose toxique est de plus de 12 g par jour alors qu’il faut dépasser 150 à
200 mg/kg chez l’enfant, la létalité étant observée pour plus de 500 mg/kg et par jour. On pourra
observer l’association de troubles métaboliques et respiratoires (fièvre, hyperventilation, cétose,
alcalose respiratoire ou acidose métabolique) pouvant aboutir à un collapsus cardiovasculaire. Chez
l’enfant, l’ingestion de doses massives peut être à l’origine d’une encéphalopathie associée à une
cholestase anictérique (syndrome de Reye).
Le traitement conduit en réanimation nécessite :
• l’évacuation du contenu gastrique, si possible,

• le contrôle de l’équilibre acido-basique,
• une diurèse alcaline forcée associée à une hémodialyse ou à une dialyse péritonéale si nécessaire.
2.3.8. Le syndrome de Fernand WIDAL
Ce syndrome est une triade associant :
• une allergie à l’aspirine

• un asthme habituellement grave
• une polypose nasale
L’aspirine est rapidement absorbée après administration orale. Elle est désacétylée par le foie et se
trouve, sous forme d’acide salicylique, hautement liée aux protéines plasmatiques. Sa demi-vie est de
3 à 9 heures, variant en fonction de la dose administrée. Elle est éliminée par voie urinaire.
2.5. Associations médicamenteuses contre-indiquées
• Les anticoagulants oraux : augmentation du risque hémorragique

• Le méthotrexate : l’aspirine augmente sa toxicité hématologique en augmentant les taux de sa
forme libre plasmatique, par deux mécanismes :
- déplacement par l’aspirine de sa liaison aux protéines plasmatiques
- réduction de sa clairance rénale.
• Les antihypertenseurs : l’aspirine peut réduire leur efficacité en réduisant la production vasculaire
de prostaglandines vasodilatatrices.
• Le probénécide (uricosurique) : l’aspirine peut réduire son activité thérapeutique.
2.6.1. Aspirine seule
Aspégic®, Catalgine®, Sargepirine®, Solupsan®, Juvepirine®…

5.6.2. Aspirine associée à d’autres composés
L’aspirine se trouve en association dans de très nombreux médicaments, souvent avec du paracétamol
ou des antispasmodiques.
Algopriv®, Anafebryl®, Antigrippine®, Chymogrip®, Gripposan®, Migralgine®, Occigrip®, Propofan®,

Rumicine®, Veganine®…
3. les anti-inflammatoires non steroïdiens (AINS), non salicylés
3.1. Mode d’action pharmacologique
Les AINS sont tous des inhibiteurs de cyclo-oxygénases. Sur le plan du mode d’action, il existe 3
familles de produits :
• Les inhibiteurs compétitifs réversibles se fixent dans le site catalytique de l’enzyme en

empêchant ainsi la liaison de son substrat naturel : l’acide arachidonique. La majorité des AINS
entrent dans cette catégorie.
• Les inhibiteurs irréversibles tels que l’indométacine, le flurbiprofène ou l’acide méclofénamique

produisent une inhibition enzymatique définitive. Une nouvelle synthèse de protéines est
nécessaire pour que réapparaisse l’activité enzymatique.
• Les inhibiteurs compétitifs réversibles dont l’action est liée à la capture des radicaux libres.
En effet, la cyclo-oxygénase est couplée à une peroxydase pour former un complexe
enzymatique : la prostaglandine endoperoxyde synthétase. Ce complexe forme la PGH2, plaque
tournante de la synthèse des prostaglandines, du thromboxane et de la prostacycline. Cette réaction
nécessite la présence de radicaux libres. Si ces derniers sont fixés par des capteurs de radicaux
libres (AINS dérivés phénoliques), la réaction enzymatique est bloquée.
L’ensemble des effets pharmacologiques des AINS sont donc la conséquence de l’inhibition de la
synthèse des prostaglandines et vont donc à l’inverse des actions de ces substances.
En dépit d’un mode d’action commun, certains AINS ont moins d’effets indésirables que d’autres. Ces
différences pourraient s’expliquer par des différences d’affinité pour les deux principales isoformes de
cyclo-oxygénases: la COX 1 et la COX 2. La COX 1 est constitutive et participe à la formation
physiologique des prostaglandines et de leurs dérivés. Au contraire, la COX 2 est essentiellement une
enzyme inductible, en dehors de rares tissus comme l’ovaire et certaines zones cérébrales où elle est
constitutive, apparaissant en particulier lors de processus inflammatoires. Il serait donc théoriquement
idéal, pour traiter un phénomène inflammatoire, de bloquer sélectivement la COX 2, en évitant le
blocage de la COX 1 responsable en particulier de la gastrotoxicité des AINS.
C’est sur cette hypothèse que se sont développés et ont été commercialisés les inhibiteurs dits
«sélectifs de la COX 2 ou « coxibs ». Les deux représentants de cette classe étaient le rofécoxib
VIOXX® et le célécoxib CELEBREX®. Le rofécoxib a été retiré du marché en septembre 2004 pour
une augmentation du risque d’accidents cardiovasculaires chez les malades à risque prenant ce
traitement. La première question qui se pose face à cette description pharmacologique est celle de
l’existence d’une réelle sélectivité vis-à-vis de ces deux isoformes enzymatiques. Celle-ci a été étudiée
dans un travail portant sur le ratio du blocage COX 2/COX 1 dans des cellules transfectées par ces
deux isoformes (Warner TD et coll. Proc Natl Acad Sci 1999, 96 : 7563-7568). Le résultat en est
représenté sur la figure suivante :

Sur ce graphique, on peut observer que le rofécoxib est un produit très sélectif vis à vis de la COX 2
au contraire du célécoxib qui présente un profil de sélectivité très voisin à celui de produits plus
anciens comme l’étodolac LODINE®, le nimésulide NEXEN® ou le méloxicam MOBIC®. Il est
d’ailleurs aussi intéressant de constater que l’ibuprofène (produit réputé très bien toléré) présenterait
un profil de sélectivité voisin à celui de l’aspirine (produit réputé mal toléré sur le plan digestif). Cette
différence pourrait résulter de l’utilisation de l’ibuprofène à des doses relativement basses (2 à 3 x
inférieures à la dose anti-inflammatoire quand on l’utilise comme antalgique ou comme antipyrétique).
3.2. Familles chimiques et leurs principaux représentants
3.2.1. Les fénamates (dérivés de l’acide anthranilique)
Prototype de cette famille : acide niflumique NIFLURIL®
3.2.2. Les arylcarboxyliques
Ibuprofène ADVIL®

3.2.3. Acides énoliques
a) Les oxicams
Méloxicam MOBIC®
b) Les pyrazolés
3.2.4. Les « coxibs »
Rofécoxib VIOXX® (retiré du marché)
Autre représentant : célécoxib CELEBREX®
3.3. Indications thérapeutiques des AINS
Tous les AINS sont antalgiques, anti-inflammatoires et antipyrétiques mais avec des profils
pharmacologiques parfois différents. Les raisons de ces différences au sein d’une même classe de
médicaments ne sont pas bien connues mais pourraient découler de variations d’affinité de l’enzyme
en fonction de son environnement tissulaire. Un exemple qui illustre cet aspect est celui du
paracétamol. Ce produit est, comme les AINS, un inhibiteur des cyclo-oxygénases. Il est d’ailleurs
antalgique et très antipyrétique. Cependant, il n’est pas anti-inflammatoire. La raison de cette absence
d’effet sur l’inflammation résulte de son incapacité à bloquer l’enzyme en présence d’un
environnement très riche en peroxydes, ce qui est le cas dans un foyer inflammatoire.
Comme antalgiques, les AINS sont utiles pour traiter les douleurs de moyenne importance. Leur effet
maximal est toujours plus faible que celui des opiacés mais sans effets psychotropes. Ils s’avèrent
particulièrement efficaces pour traiter les douleurs post-opératoires. Un cas particulier est celui des

douleurs de règles où la libération endométriale de prostaglandines semble jouer un rôle majeur. Ainsi,
dans cette dernière indication, des AINS, comme le flurbiprofène, s’avèrent particulièrement utiles.
Tous les AINS sont antipyrétiques. Mais, par rapport au paracétamol, il faudra cependant bien peser
l’intérêt de leur prescription vis-à-vis du risque de survenue d’effets indésirables.
C’est dans les processus inflammatoires aigus ou chroniques que les AINS trouvent leurs indications
de choix : les douleurs de la petite traumatologie, la polyarthrite rhumatoïde ou la spondylarthrite
ankylosante. Dans les processus chroniques, les AINS réduisent la douleur et l’inflammation mais sont
incapables de freiner l’aggravation de la pathologie lors des poussées évolutives.
Une dernière indication est tout particulièrement à retenir pour l’indométacine (Indocid®). Les
prostaglandines ont en effet été impliquées dans le maintien de l’ouverture du canal artériel.
L’indométacine est donc utilisée chez le nouveau-né pour fermer ce canal lorsqu’il est
anormalement resté perméable.

3.4.1. Diffusion, métabolisme et élimination
Après administration orale, les AINS ont une bonne biodisponibilité (de l’ordre de 70 à 80 %). Ils vont
diffuser dans la plupart des tissus et fluides de l’organisme. De même, ils diffusent dans le lait
maternel mais à des concentrations trop faibles pour qu’elles soient cliniquement significatives lors de
traitements à court terme. Par ailleurs, la diffusion de ces substances est facilitée dans les tissus
inflammatoires.
Les AINS sont transportés essentiellement (de 60 à 100 %) sous forme liée aux protéines
plasmatiques.
Ces médicaments subissent un métabolisme hépatique avant d’être éliminés pour 1/3 dans les selles
et pour 2/3 dans les urines sous forme inactive.
3.4.2. Classification pharmacocinétique des AINS
La classification chimique des AINS s’avère peu utile sur le plan de la prescription pratique courante.
Il est en effet plus important de connaître leur demi-vie d’élimination qui conditionne directement leur
rythme d’administration. Ainsi on trouve :
AINS à demi-vie courte (< 6 heures)

Profénid®, Brufen®, Advil®, Voltarène®, Surgam®, Antadys®, Cébutid®, Nifluril®
AINS à demi-vie intermédiaire (6 à 24 heures)

Naprosyne®, Apranax®, Mobic®
AINS à demi-vie longue (plus de 24 heures)

Feldène®, Brexin®, Tilcotil®, Butazoline®
AINS à libération prolongée

Profénid LP®, Voltarène LP®
A noter qu’il existe de nombreuses formes topiques :
• Crème : Acide niflumique Nifluril® pommade

• Gel : Acice niflumique Niflugel®, Nifluril®gel gingival
Kétoprofène Kétum®, Topféna®, Profénid®
Fenbufène Cinopal®
Diclofénac Voltarène Emugel®
• Collyre : Diclofénac Voltarène®
Quelques AINS sont disponibles pour un usage pédiatrique puisque l’on trouve sur le marché : le
Nifluril® suppo. pour enfants (à partir de 6 mois), l’Advil® suspension buvable (à partir de 6 mois),
le Voltarène® suppo. pour enfants (enfant de plus d’un an) et l’Apranax® suspension buvable
(enfant de plus de 5 ans).
3.5. Effets indésirables et associations médicamenteuses contre-indiquées

3.5.1. Effets indésirables communs à tous les AINS
Intolérance digestive, ulcérations gastriques, effets anti-agrégants plaquettaires, réduction de la

tonicité utérine (prolongation de la durée du travail), réduction de la fonction rénale (rétention
hydrosodée), réactions d’hypersensibilité (systémiques ou localisées dans le cas des formes topiques)
et induction possible d’un bronchospasme.
3.5.2. Effets indésirables particuliers
La phénylbutazone est un AINS mal toléré pouvant induire, en plus des effets indésirables classiques,
des effets hématologiques (granulopénie, thrombopénie, anémie) et une toxicité hépatique se
manifestant par une altération des tests hépatiques (augmentation des transaminases, des phosphatases
alcalines et des gamma GT). Il est à noter que ces répercussions peuvent aussi être observées avec
d’autres AINS mais à des fréquences nettement moindres.
L’indométacine est aussi mal tolérée pouvant être responsable, en plus des effets classiques, de
céphalées frontales ou de vertiges. Il a même été décrit des effets psychodysleptiques à type de
dépression, hallucination ou des psychoses ayant pu conduire au suicide.
Certains AINS comme le kétoprofène (Profénid®) peuvent être responsables de dermatoses

bulleuses (syndromes de Lyell, de Stevens-Johnson). Mais, ces effets sont extrêmement rares.
Les AINS qui ont la réputation d’être les mieux tolérés font partie de deux familles : les oxicams et les
arylcarboxyliques. Ce point reste néanmoins discuté.
Les coxibs, bien que très bien tolérés sur le plan digestif, posent un problème particulier qui avait déjà
été suspecté dans l’étude analysant l’incidence des effets secondaires sous traitement par rofécoxib
(étude VIGOR : Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research). Ce travail portait sur 8076 malades
présentant une polyarthrite rhumatoïde et avait révélé une augmentation de la mortalité ainsi que des
accidents cardiovasculaires cérébraux et coronariens chez les malades prenant ce produit. Au
contraire, l’étude CLASS (CeLecoxib Arthritis Study) n’avait pas trouvé le même résultat alors qu’elle
portait sur les mêmes malades. Je n’analyserai pas ici ces deux travaux mais il est important de noter
que l’AMM de ces deux produits porte exclusivement sur la polyarthrite rhumatoïde et les douleurs
chroniques de l’arthrose. L’utilisation de ces deux substances pour d’autres indications n’a pas été
validée et surtout le risque correspondant à d’autres malades et pour des utilisations sporadiques n’a
pas été étudié. Cependant, le VIOXX® a été retiré du marché à cause de ce risque. L’emploi du
CELEBREX® doit impérativement respecter l’AMM et la nécessité de son emploi chez un malade à
risque d’accident cardiovasculaire, mais présentant aussi des troubles digestifs sous AINS, imposera
l’association à des doses faibles d’aspirine (80 à 150 mg/jour).
3.5.3. Associations médicamenteuses contre-indiquées
a) Autre AINS

Il s’agit d’une Référence Médicale Opposable. L’association de deux AINS n’a pas de justification
thérapeutique et ne contribue qu’à augmenter la gastrotoxicité et le risque d’hémorragie digestive.
b) Anticoagulants
Les AINS sont contre-indiqués avec tous les anticoagulants (héparines et anticoagulants oraux) du fait
de l’augmentation du risque hémorragique. De plus, un grand nombre d’AINS peuvent potentialiser
les effets des anticoagulants oraux en les déplaçant de leurs sites de liaison sur les protéines
plasmatiques. Ceci a pour effet d’en augmenter la fraction libre et donc active.
c) Lithium
L’AINS principalement responsable de cette interaction est l’indométacine mais cet effet a aussi été
décrit avec d’autres produits (diclofénac, ibuprofène, phénylbutazone et quelques oxicams). Il s’agit
d’une augmentation de la lithiémie par diminution de son excrétion rénale. Il est à noter que cette
interaction n’existe pas pour les salicylés.
d) Méthotrexate
Les AINS peuvent augmenter la toxicité hématologique du méthotrexate en déplaçant ce dernier

de ses sites de liaison aux protéines plasmatiques.
e) Sulfamides hypoglycémiants
Toujours en déplaçant les produits de leurs sites de liaison plasmatique, l’association d’un AINS et
d’un sulfamide hypoglycémiant peut induire des accidents hypoglycémiques.

- Pharmacologie, des concepts fondamentaux aux applications thérapeutiques de M. Schorderet et
collaborateurs. Ed. FRISON-ROCHE
- Goodman and Gilman’s. The pharmacological basis of therapeutics de JG Hardman, LE Limbird, PB
Molinoff, RW Ruddon et A Goodman Gilman. Ed. Mc Graw-Hill.
- Pharmacologie Moléculaire de Y Landry et JP Gies. Ed. Medsi Mc Graw-Hill.
- Dictionnaire Vidal. Ed. du Vidal-Paris.

Chapitre 21b LES ANTI-INFLAMMATOIRES STEROIDIENS
Plan
Introduction
1. Les glucocorticoïdes
1.1 Synthèse, mode d’action cellulaire et effets biologiques
1.2. Propriétés pharmacocinétiques
1.3. Quelques interactions médicamenteuses
1.4. Effets secondaires
1.5. Les anticortisoliques
2. L’ACTH et le tétracosactide (Synactène®)

2.1. L’ACTH : origine, régulation de sa sécrétion, mode d’action et effets biologiques
®
2.2. Le tétracosactide Synactène

« Les anti-inflammatoires stéroïdiens » - L. Monassier - Mise à jour : janvier 2005
INTRODUCTION
Les anti-inflammatoires stéroïdiens (AIS) constituent une vaste famille de médicaments dérivés du
cortisol, principal glucocorticoïde surrénalien. On peut y associer un produit dérivé de l’ACTH
(corticotrophine) tel que le tétracosactide (Synactène®) qui en stimulant la synthèse et la sécrétion
surrénalienne de cortisol, va lui aussi induire des effets anti-inflammatoires.
1. LES GLUCOCORTICOÏDES
1.1. Synthèse, mode d’action cellulaire et effets biologiques
1.1.1. Synthèse, mode d’action cellulaire et effets biologiques
Les glucocorticoïdes sont des substances dérivées du cholestérol, dont la production est stimulée
par l’ACTH libérée selon un cycle nycthéméral par le lobe antérieur de l’hypophyse. Le cortisol,
glucocorticoïde endogène de référence, est produit par les cellules de la zone fasciculaire de la
corticosurrénale. Sa synthèse est résumée dans le schéma suivant :
Cholestérol
Prégnénolone 17-hydroxyprégnénolone
Progestérone 17-hydroxyprogestérone
11-désoxycortisol
CORTISOL
1.1.2. Mode d’action cellulaire du cortisol
Dans leurs tissus cibles, les glucocorticoïdes se fixent sur des récepteurs intracellulaires dont
l’activation aboutit à la régulation de gènes spécifiques. La réponse physiologique dans une cellule
sensible passe donc par l’induction ou la répression d’une synthèse protéique. On considère
qu’environ 600 protéines cellulaires (dont une vingtaine est identifiée) seraient ainsi sous le
contrôle des corticoïdes surrénaliens.
Le récepteur du cortisol est sous forme inactive dans le cytoplasme cellulaire. Lorsqu’il fixe un
glucocorticoïde, il s’active et migre dans le noyau. La forme inactive du récepteur est en fait un
complexe formé de plusieurs protéines : le récepteur, des « heat shock protein » (l’HSP 90 et l’HSP
70) et une immunophiline (protéine de 56 kDa qui fixe la ciclosporine). Cette association est
nécessaire puisqu’elle met le site de liaison du ligand dans un état de haute affinité pour l’agoniste et
favorise donc ainsi sa liaison. La fixation de l’agoniste va conduire à la dissociation du complexe
permettant son transfert nucléaire. C’est au sein de ce noyau que le complexe hormone/récepteur va se
fixer, au moyen de deux structures dites en « doigts de zinc » (portions très conservées entre tous les
récepteurs des hormones stéroïdes), sur les éléments accepteurs du génome.
Le récepteur du cortisol présente une très haute affinité pour des substances comme la
dexaméthasone ou la progestérone mais n’a aucune affinité pour la testostérone ou le 17-β-

oestradiol. Cependant, la progestérone n’a aucun effet glucocorticoïde. Au contraire, elle se comporte
comme un antagoniste compétitif du cortisol. Certains antagonistes de la progestérone se
comportent eux aussi comme de puissants antagonistes du récepteur du cortisol. On se trouve donc
dans un cas où un agoniste du récepteur de la progestérone (la progestérone elle-même) ou des
antagonistes de ce même récepteur, bloquent tous les effets du cortisol sur son récepteur. C’est
probablement ainsi que l’on peut expliquer certains des effets indésirables d’un antagoniste de
référence de la progestérone, la mifépristone (Mifégyne® plus connue sous le nom de RU486).
L’activation du récepteur du cortisol peut donc induire une synthèse de protéines comme c’est le cas
pour la licoportine, protéine qui inhibe la phospholipase A2. Mais, elle induit aussi la répression de
gènes tels ceux qui codent pour l’ACTH (phénomène à l’origine du rétrocontrôle négatif exercé par
le cortisol), de nombreuses cytokines (molécules impliquées dans divers processus immunologiques)
ou de collagénases et de la stromélysine (enzymes en particulier impliquées dans la destruction des
cartilages dans les arthropathies inflammatoires). Ces effets peuvent être directs ou passer aussi, au
moins en partie, par la répression de l’expression des protéines codées par les proto-oncogènes c-fos et
c-jun qui, tous deux, activent la production des cytokines et des collagénases.
Le cortisol possède des affinités voisines pour son récepteur et pour celui de l’aldostérone. Ce
glucocorticoïde devrait donc être à l’origine d’une rétention hydrosodée. En fait, à concentration
plasmatique physiologique, ceci ne se produit pas car le cortisol est transformé en périphérie (dans les
organes cibles des minéralocorticoïdes) par la 11-β-hydroxystéroïde oxydoréductase, en cortisone qui
ne présente aucune affinité pour le récepteur de l’aldostérone. Le déficit congénital en cette enzyme
est appelé le « Syndrome du pseudo-hyperminéralocorticisme » qui associe les habituels signes
cliniques du syndrome de Cohn. Ce tableau peut être reproduit avec des bloqueurs pharmacologiques
de cette enzyme comme la carbénoxolone, dérivé synthétique de l’acide glycirrhyzique qui se trouve
en grande quantité dans la réglisse.
1.1.3. Effets des glucocorticoïdes
a) Effets métaboliques
Les effets métaboliques du cortisol s’exercent dans différents organes :
• Foie : induction d’une série d’enzymes impliquées dans la néogluco- et la néo-glycogénèse

(glucose-6-phosphatase, tyrosine-aminotransférase, glycogène synthétase…). Ainsi, il se produit
dans le foie une synthèse accrue de glucose à partir des acides aminés et du glycérol. L’effet
résultant est une augmentation de la glycémie avec dérèglement de l’équilibre glycémique
chez les patients diabétiques.
• Tissu adipeux : les effets des glucocorticoïdes sont doubles : une redistribution des masses
grasses et une augmentation de la sensibilité du tissu adipeux aux agents lipolytiques
(catécholamines, glucagon ou hormone de croissance). La nouvelle répartition de la masse grasse
proviendrait d’une hétérogénéité de réponse des diverses zones de la masse grasse aux stimuli
lipolytiques :
- les adipocytes périphériques sont peu sensibles à l’insuline et « fondraient » du fait de la

lipolyse stimulée par les corticoïdes
- les adipocytes du tronc (visage, face postérieure du cou, régions sus-claviculaires) sont
sensibles à la réponse insulinique consécutive à l’hyperglycémie induite par les corticoïdes).
Leur lipogénèse est donc stimulée aboutissant à l’hypertrophie de ces zones tissulaires.
• Muscle strié squelettique : augmentation du flux d’acides aminés vers la circulation sanguine (à
destination du foie) aboutissant à une réduction de la masse musculaire voire à une amyotrophie.
• Tissu osseux : le cortisol induit un catabolisme osseux global conduisant à l’ostéoporose chez
l’adulte et à un arrêt réversible de la croissance chez l’enfant.

b) Effets anti-inflammatoires
Les glucocorticoïdes sont anti-inflammatoires selon plusieurs mécanismes qui impliquent tous une
interaction avec leur récepteur : réduction de la perméabilité capillaire, réduction de la production de
facteurs chimiotactiques, réduction de la phagocytose, blocage de la libération de sérotonine,
d’histamine et de bradykinine…
Une partie des effets anti-inflammatoires des corticoïdes passe par l’inhibition de la production des
prostaglandines et des leukotriènes par blocage de la phospholipase A2. Ce blocage est obtenu par
l’induction de la synthèse de la lipocortine (protéine de 40 kKa) qui inhibe directement la PLA2. Ce
blocage conjoint de la production des prostaglandines et des leukotriènes pourrait, au moins en partie,
expliquer la supériorité des effets anti-inflammatoires des AIS par rapport aux AINS qui ne bloquent
que la formation des prostanoïdes.
c) Effets immunosuppresseurs
Ces effets sont étroitement intriqués avec les actions anti-inflammatoires et ce, d’autant plus, que de
nombreux processus inflammatoires résultent de l’activation de phénomènes immuns ou autoimmuns.
Ces actions extrêmement importantes, passent par l’inhibition de la production de cytokines
(interleukines 1, 2, 3 et 6 ; interféron γ, TNF α) et se répercutent sur l’immunité à médiation aussi bien
cellulaire qu’humorale.
d) Effets rénaux
Le rein se « protège » des effets minéralocorticoïdes du cortisol en le transformant en cortisone.

Néanmoins, des doses fortes de cortisol ont des effets mimant les actions de l’aldostérone. Il en est de
même des produits synthétiques, non catabolisés par la 11-β-hydroxystéroïde oxydoréductase qui
pourront aussi présenter ces actions, s’ils ont une affinité pour le récepteur des
minéralocorticoïdes. De plus, en inhibant la biosynthèse des prostaglandines, les corticoïdes réduisent
tout le flux sanguin rénal. Les actions rénales du cortisol et de certains de ses dérivés sont donc les
suivantes : rétention hydrosodée avec hypokaliémie et hypertension artérielle.
Comparaison des activités anti-inflammatoires et minéralocorticoïdes du cortisol et de quelques-uns de

ses analogues synthétiques
Agoniste Anti-inflammatoire Minéralocorticoïde

Cortisol (hydrocortisone) 1 1
Cortisone 0,8 0,8
Prednisone 3,5 <1
Prednisolone 4,5 <1
Triamcinolone 5 ~0
Dexaméthasone 30 ~0
Le cortisol est pris comme référence, ses effets gluco- et minéralo-corticoïdes étant (en absence de 11-
β-hydroxystéroïde oxydoréductase périphérique), voisins sur les deux types de récepteurs.
1.2. Propriétés pharmacocinétiques
1.2.1. Voies d’administration
L’hydrocortisone ainsi que la majorité de ses dérivés synthétiques sont efficaces lorsqu’ils sont
administrés par voie orale. On peut réaliser des administrations intraveineuses avec des esters

hydrosolubles de l’hydrocortisone pour obtenir des concentrations plasmatiques élevées ou des
injections intramusculaires pour prolonger la durée des effets thérapeutiques.
Le nombre important des effets indésirables liés à leur administration systémique, a conduit à
l’élaboration de formes galéniques utilisables pour des traitements locaux ou locorégionaux. Ainsi, on
trouve des corticoïdes inhalés dans le traitement de l’asthme, des crèmes pour des utilisations
dermatologiques, des collyres ophtalmiques ou des solutions pour pulvérisations nasales. Il est à
noter que, du fait de leur grande lipophilie, les glucocorticoïdes traversent aisément la peau. Une
application cutanée prolongée ou sur une grande surface pourra donc exposer le patient à des effets
systémiques y compris à une inhibition de son axe hypothalamo-hypophysaire. Il existe aussi des
formes locorégionales telles que le cortivazol (Altim®) utilisables pour des administrations intra-
articulaires, péri-articulaires ou épidurales.
1.2.2. Transport plasmatique
Les glucocorticoïdes naturels et de synthèse sont bien absorbés après administration orale. Ils se
retrouvent dans la circulation sanguine où ils peuvent soit, comme le cortisol, être transportés par la
CBG (Corticosteroid Binding Globulin) soit, comme la dexaméthazone, circuler dans le plasma
sous forme libre.
1.2.3. Demi-vie, élimination (formes systémiques)
Les glucocorticoïdes sont métabolisés et inactivés dans le foie avant d’être glucurono- ou sulfo-
conjugués pour être éliminés par voie rénale. La demi-vie d’élimination des divers produits naturels et
de synthèse est variable et on distingue des drogues à durée d’action courte, moyenne ou longue. Il
faut cependant noter que le mécanisme d’action de ces substances implique leur rétention
intracellulaire et que la durée des effets biologiques dépassera toujours celle de la demi-vie
plasmatique. Quelques exemples sont donnés dans le tableau suivant :
Glucocorticoïde Demi-vie plasmatique (min) Demi-vie biologique (h)

Courte durée
Cortisol (Hydrocortisone®) 90 10
Cortisone (Cortisone Roussel®)
Durée moyenne
Prednisone (Cortancyl®) 200 18 - 36
Prednisolone (Solupred®) 200 18 – 36
Durée longue
Dexaméthasone (Soludécadron®) 300 36 – 54
Cortivazol (Altim®) 1 à 6 semaines
Triamcinolone (Kénacort®) 1 à 6 semaines
1.2.4. Quelques formes locales ou locorégionales
Crèmes : les dermocorticoïdes sont classés en 4 niveaux d’activité : très forte, forte, modérée et faible.
Cette classification est fondée sur le test de Mc Kenzie (1962) qui a établi qu’il existe une corrélation
entre la puissance de l’effet anti-inflammatoire et son effet vasoconstricteur sur une peau saine, jugée
dans des conditions standardisées.
• Activité très forte : clobétasol Dermoval®, bétamathasone Diprolène® (activité très forte du fait de
sa solubilisation dans du propylène glycol, qui en augmente la diffusion transcutanée).

• Activité forte : bétaméthasone Betnéval®, 17-butyrate d’hydrocortisone Locoïd®, acétonide de
fluocinolone Synalar®
• Activité modérée : difluprednate Epitopic®, désonide Locapred®
• Activité faible : hydrocortisone Hydracort®
A noter qu’il existe des dermocorticoïdes associés à l’acide salicylique ou à des antibactériens (surtout
de la néomycine).
Inhalation : cette voie est devenue une voie d’administration préférentielle des corticoïdes pour le
traitement de l’asthme :
Dexaméthasone Auxisone®, dipropionate de béclométasone Béclojet®, béclométasone Bécotide®,

Prolair®, Spir®, budésonide Pulmicort®.
Collyres :dexaméthasone Cébédex®, prednisolone Solucort®.
On trouve aussi des collyres qui associent un corticoïde et un antibiotique (cycline, aminoside ou
phénicolé).
1.3. Quelques interactions médicamenteuses
1.3.1. Associations déconseillées
Du fait de l’introduction d’une hypokaliémie, les corticoïdes sont tous susceptibles de majorer le
risque de survenue de torsades de pointes en association avec des produits torsadogènes : bépridil,
érythromycine intraveineuse, sultopride…
1.3.2. Associations nécessitant des précautions d’emploi
a) En relation avec l’effet hypokaliémiant
• Majoration de l’hypokaliémie : diurétiques hypokaliémiants, laxatifs stimulants.

• Majoration de la toxicité des glycosides cardiotoniques.
• Risque de torsades de pointe (nécessité de surveillance) : amiodarone, brétylium, quinidiniques,
sotalol.
b) En relation avec les effets hyperglycémiants des corticoïdes
• Insuline, hypoglycémiants oraux (surveillance et adaptation posologique).
c) En relation avec le risque hémorragique de la corticothérapie
• Héparine et anticoagulants oraux
d) Réduction d’efficacité des corticoïdes par les inducteurs enzymatiques hépatiques
• Barbituriques, antiépileptiques (carbamazépine, phénytoïne), rifampicine.
1.4. Effets secondaires

Ces effets découlent directement des activités biologiques décrites plus haut.
1.4.1. Désordres hydroélectriques
• Hypokaliémie, rétention hydrosodée
1.4.2. Troubles endocriniens et métaboliques
• Anomalies du métabolisme glucidique : intolérance glucidique, manifestations d’un diabète sucré

latent.
• Syndrome de Cushing iatrogène ou blocage parfois irréversible de la sécrétion physiologique
d’ACTH.
1.4.3. Troubles musculosquelettiques (liés au catabolisme protidique et aux modifications du

métabolisme calcique)
• Atrophie musculaire avec faiblesse, ostéoporose, ostéonécrose aseptique de la tête du fémur,

tassements vertébraux.
1.4.4. Troubles digestifs
• Ulcères gastroduodénaux et leur cortège de complications.
1.4.5. Problèmes cutanés
• Atrophie cutanée, retards de cicatrisation, purpura, acnée, hypertrichose.
1.4.6. Anomalies neuropsychiques
• Excitation avec euphorie et troubles du sommeil (effet recherché dans le dopage par les
corticoïdes), plus rarement : états dépressifs.
1.5. Les anticortisoliques
1.5.1. Les produits
Deux composés de ce type sont actuellement sur le marché, avec des modes d’action différents et des
indications distinctes : la métyrapone Métopirone® et l’aminoglutéthimide Orimétène®.
1.5.2. La métyrapone Métopirone®
a) Mode d’action
La métyrapone est un inhibiteur enzymatique réversible de la 11-β-hydroxylase, enzyme clé qui

transforme la 11-désoxycorticostérone en corticostérone (voie qui conduit à l’aldostérone) et le 11-
désoxycortisol en cortisol. Ainsi, cette substance inhibe la production surrénalienne de gluco- et de
minéralocorticoïdes. Cette inhibition a deux conséquences :
• L’inhibition du rétrocontrôle négatif hypophysaire exercé par le cortisol sur la libération
d’ACTH. La concentration plasmatique de cette dernière va donc augmenter de manière
importante.
• L’augmentation de la libération des précurseurs des corticoïdes surrénaliens (17-

hydroxycorticostéroïdes et 17-cétostéroïdes) qui sont dosables dans les urines et que l’on va donc
prendre comme marqueurs de la réponse en ACTH de l’hypophyse.
b) Utilisations cliniques

• A visée diagnostique : diagnostic étiologique de l’hypercorticisme dans le syndrome de Cushing et
le diagnostic positif de l’insuffisance corticotrope.
• A visée thérapeutique dans le syndrome de Cushing
1.5.3. L’aminoglutéthimide Orimétène®
a) Mode d’action
L’aminoglutéthimide est un inhibiteur enzymatique agissant à la fois sur les hydroxylases

surrénaliennes, la 11-β-hydroxystéroïde oxydoréductase périphérique et l’aromatase qui assure la
conversion des androgènes en oestrogènes (dans l’ovaire, dans des tissus normaux comme le tissu
adipeux, les muscles, le foie et dans le tissu tumoral du sein). Ces inhibitions enzymatiques résultent
d’une fixation sur le cytochrome P450 qui est nécessaire aux réactions d’oxydo-réductions. Cette
substance réalise donc une sorte de « surrénalectomie médicale » associée au blocage des effets
oestrogéniques.
b) Utilisations cliniques
L’orimétène® est utilisé dans deux types d’indications
• Les cancers du sein hormono-dépendants, en particulier métastasés où cette drogue semble

amender les douleurs osseuses associées à ces métastases.
• L’hypercorticisme associé au syndrome de Cushing (adénome ou carcinome surrénalien,
syndrome paranéoplasique).
2. L’ACTH et le tétracosactide (Synactène®)
2.1. L’ACTH : origine, régulation de sa sécrétion, mode d’action et effets biologiques
2.1.1. Origine
L’ACTH est une hormone peptidique, composée de 39 acides aminés, libérée par le lobe antérieur de
l’hypophyse. Elle provient d’un grand peptide précurseur, la pro-opiomélanocortine (POMC) suite à
des clivages protéolytiques. Cette POMC est, comme son nom l’indique, aussi à l’origine d’autres
peptides importants : des opiacés (β-endorphine), des lipotrophines et de l’hormone stimulante des
mélanocytes (γ-MSH). La surproduction de POMC, comme cela est observé dans l’insuffisance
surrénalienne, conduit au tableau clinique typique de la « maladie bronzée d’Addison ». L’activité
biologique complète de l’ACTH est portée par les 24 premiers acides aminés de sa partie N-terminale.
Cette portion isolée est appelée tétracosactide. Les acides aminés 25 à 39 ne confèrent à l’ACTH que
sa spécificité d’espèce. De part sa structure, l’ACTH ne peut pas être administrée par voie orale car
elle est complètement protéolysée. Il n’existe donc que des formes parentérales IM ou IV. Sa demi-vie
est courte (20 à 25 minutes) et elle est dégradée conjointement par le foie et les reins.
2.1.2. Régulation de sa sécrétion
La régulation de la production et de l’excrétion de l’ACTH est sous l’influence de deux types de

facteurs : des facteurs stimulants du complexe CRF (corticolibérine) et le rétrocontrôle négatif des
glucocorticoïdes.
• Facteurs stimulants du complexe CRF : vasopressine, ocytocine, catécholamines, sérotonine,

angiotensine II ou des « facteurs pyrogènes » (IL-1, IL-2, IL-6, TNF-α). La libération de CRF et
donc d’ACTH est pulsatile et suit un rythme nycthéméral puisque ses taux sont plus élevés le
matin que le soir. De plus, la libération de CRF est favorisée par toute une série d’agressions

biologiques au rang desquelles on trouve le froid, les brûlures, les traumatismes,
l’hypoglycémie…
• Rétrocontrôle négatif exercé par les glucocorticoïdes : il prend deux aspects : un rétrocontrôle
rapide effectué par les variations rapides des taux de cortisol qui ne semble pas impliquer un effet
nucléaire de cette hormone et un rétrocontrôle lent dont le mécanisme a été discuté plus haut.
2.1.3. Mode d’action
L’ACTH stimule des récepteurs localisés à la surface des cellules surrénaliennes productrices de
cortisol, dans les zones fasciculaires et réticulaires. Ces récepteurs sont des classiques récepteurs à 7
hélices transmembranaires qui sont couplés à des protéines Gs. Leur activation par l’ACTH conduit
donc à une augmentation des taux intracellulaires d’AMPc passant par la stimulation de l’adénylate
cyclase. Cet effet aboutit à une entrée de calcium et à la translocation du cholestérol vers la membrane
interne mitochondriale, selon un mécanisme encore imparfaitement connu, et amorce ainsi toute la
voie de la biosynthèse du cortisol.
2.1.4. Effets biologiques
Aux doses habituelles, ce sont ceux des glucocorticoïdes. On décrit aussi des actions
extrasurrénaliennes (lipolyse, hypoglycémie, résistance à l’insuline) chez des animaux
surrénalectomisés, mais seulement pour des doses élevées, non physiologiques, d’ACTH.
2.2. Le tétracosactide SYNACTENE®
2.2.1. Nature
Il s’agit d’une corticostimuline de synthèse n’ayant que les 24 acides aminés responsables de l’effet
biologique de l’ACTH. Par rapport à une ACTH d’origine animale, il manque la partie comportant les
acides aminés 25 à 39 responsables de la spécificité d’espèce. Ceci limite fortement le risque de
réaction allergique.
2.2.2. Quelques données de pharmacocinétique
Il existe deux formes de Synactène®, toutes deux injectables.
• Le Synactène® immédiat : le taux plasmatique de cortisol s’élève dès la première minute suivant
l’injection pour atteindre un maximum en une heure et retourner à la normale en 3 à 4 heures.
• Synactène® retard : suite à son injection intramusculaire, la cortisolémie s’élève lentement et
atteint son plateau après une heure et pour une durée d’environ 36 heures. Ce taux retourne à la
normale, de même que se rétablit le cycle nycthéméral vers la 48ème heure.
2.2.3. Utilisations cliniques
a) A visée thérapeutique
Les indications thérapeutiques du Synactène® sont celles de la corticothérapie par voie générale
chez les patients à fonction surrénalienne normale. L’avantage d’un traitement par l’ACTH, par
rapport à un traitement par glucocorticoïdes, est une répression moindre de l’axe hypothalamo-
hypophysaire et un risque moindre d’arrêt de croissance chez les enfants. Cependant, il occasionne
plus d’effets indésirables, principalement du fait de la stimulation de la production de
minéralocorticoïdes et d’androgènes : rétention hydrosodée, hirsutisme et acné. De plus
l’administration prolongée d’ACTH est à l’origine d’une augmentation de la pigmentation cutanée.
Ainsi, il semble que les inconvénients dépassent les avantages et que les glucocorticoïdes restent
préférables.

b) A visée diagnostique
Le Synactène® est utilisé pour le diagnostic étiologique d’une insuffisance surrénalienne avec des
tests :
• Courts : mesure du pic plasmatique de cortisol 30 à 60 minutes après injection de 0,25 mg

d’ACTH en IM
• Long : test en perfusion ou test de Thorn. Ce test évalue la réserve surrénalienne en
glucocorticoïdes.
Ainsi, le Synactène® permet de faire la part entre une insuffisance surrénalienne périphérique et
une insuffisance d’origine centrale au cours de laquelle la réponse à l’ACTH est « explosive ».

Chapitre 21c LES ANTALGIQUES NON-OPIACES
Plan
Introduction
1. Le Paracétamol
1.1. Quelques points d’histoire
1.2. Structures chimiques du paracétamol et de ses principaux analogues
1.3. Métabolisme et toxicité
1.4. Mode d’action et effets thérapeutiques
2. Autres antalgiques
2.1. La noramidopyrine
2.2. La floctafénine Idarac®
2.3. Le néfopam Acupan®

« Les antalgiques non-opiacés» - L. Monassier - Mise à jour : janvier 2005
Introduction
Les antalgiques non opiacés constituent une vaste famille de produits aux structures et aux modes
d’action divers dont le chef de file est le paracétamol, prototype des antalgiques dits « périphériques ».
On peut aussi y trouver des analgésiques centraux non opiacés comme le néfopam (Acupan®). Il faut
noter que les anti-inflammatoires non stéroïdiens sont aussi antalgiques (Cf chapitre concernant les
AINS) mais que certains AINS, comme l’ibuprofène, sont antalgiques à doses faibles alors que la dose
anti-inflammatoire est beaucoup plus élevée.
1. Le paracétamol
1.1. Quelques points d’histoire
L’acétanilide, dont le paracétamol dérive par hydroxylation, est le premier produit de cette famille et
fut introduit en thérapeutique en 1886. Ses propriétés anti-pyrétiques ont été découvertes de manière
fortuite par Cahn et Hepp. Ces deux médecins strasbourgeois travaillaient sur les effets de dérivés du
naphtalène sur des parasitoses intestinales. A court de produit, ils s’approvisionnent dans une
pharmacie de la ville. A leur grande surprise, le produit livré ne présente aucune activité antiparasitaire
mais révèle une puissante action antipyrétique. La substance fournie n’est pas du naphtalène mais de
l’acétanilide. Ainsi apparaissait le premier antipyrétique non salicylé. Il devient rapidement un
médicament commercialisé sous le nom d’Antifébrine® . Cependant, l’acétanilide est très toxique et de
nombreuses recherches ont porté sur l’élaboration de drogues dérivées et mieux tolérées. La
phénacétine, dérivé acétylé de l’acétanilide, a été utilisée dès 1887. Mais cette dernière a vu son
utilisation limitée en raison d’effets néphrotoxiques au point que son utilisation chronique fut
strictement réglementée puis totalement interdite. Le paracétamol, dérivé hydroxylé et non
néphrotoxique de l’acétanilide, est apparu en 1893, son emploi s’est étendu de manière considérable
depuis la fin de la deuxième guerre mondiale, surtout depuis 1949 lorsqu’on a mis en évidence qu’il
constitue le principal métabolite actif de l’acétanilide et de la phénacétine.
1.2. Structures chimiques du paracétamol et de ses principaux analogues
1.3. Métabolisme et toxicité
Métabolisme et toxicité
Aux doses thérapeutiques, 90 à 100 % du paracétamol sont retrouvés dans les urines sous forme
conjuguée avec l’acide glucuronique (60 %), sulfurique (35 %) ou la cystéine (3 %). La demi-vie sera
prolongée chez l’enfant qui possède des capacités de glucuronoconjugaison inférieures à celles de
l’adulte. Une faible proportion du paracétamol est métabolisée par un système oxydatif dépendant du
cytochrome P450, qui le transforme en un composé hautement réactif, la N-acétyl-p-benzoquinone-

imine (Cf schéma ci-dessous). Ce composé est, en situation normale, inactivé par le glutathion qui s’y
fixe au moyen de ses radicaux sulfhydryles, puis éliminé.
L’intoxication par le paracétamol, pouvant survenir après absorption de plus de 10 grammes par jour
chez l’adulte (soit plus d’une boîte complète de Doliprane®) ou de plus de 100 à 150 mg/kg chez
l’enfant (plus de 2 à 3 fois la dose maximale quotidienne tolérée), se manifeste essentiellement par les
signes associés à une importante cytolyse hépatique : nausées, vomissements, douleurs abdominales,
augmentation des transaminases, de la bilirubinémie, de la LDH et diminution du taux de
prothrombine (dans les 12 à 48 heures après l’ingestion). Cette nécrose hépatique est consécutive à la
dénaturation des protéines cellulaires par la N-acétyl-p-benzoquinone-imine. Ce composé est produit
en trop grandes quantités du fait de la saturation des processus de conjugaison et de l’impossibilité du
foie à le métaboliser consécutivement à l’effondrement de ses stocks de glutathion.
Traitement de l’intoxication au paracétamol
Le traitement, nécessairement en milieu spécialisé, comporte deux volets :
- l’évacuation rapide et aussi complète que possible du contenu gastrique

- l’administration la plus précoce possible de l’antidote : la N-acétylcystéine (Fluimucil®),
donneur de groupements -SH qui, au contraire de gluthation, traverse les membranes
cellulaires. Ce traitement est très efficace dans les 8 premières heures après l’intoxication. Son
efficacité diminue à partir de la 10ème heure pour devenir quasiment inefficace après la 15ème.

1.4. Mode d’action et effets thérapeutiques
Le paracétamol est un antalgique et un anti-pyrétique efficace. L’origine de ces effets est quasiment
superposable à celui de l’aspirine et des AINS. En effet, le paracétamol bloque de façon réversible la
cyclo-oxygénase et empêche donc la production des prostaglandines responsables de la fièvre (effet
anti-pyrétique central) et de la sensibilisation des nocicepteurs périphériques (effet antalgique
périphérique). Cependant, de façon inattendue, le paracétamol n’est que faiblement anti-
inflammatoire (il ne l’est qu’à très fortes doses chez l’animal). La raison de cette inefficacité n’est
pas encore totalement élucidée. L’hypothèse avancée est que le paracétamol ne pourrait pas inhiber
la cyclo-oxygénase dans un milieu riche en radicaux peroxydes, ce qui est le cas de la zone
inflammatoire. Il reste que cela n’explique pas pourquoi le paracétamol n’est ni gastrotoxique, ni
antiagrégant plaquettaire, deux tissus (ou cellules) non inflammatoires en situation normale.
• Propacétamol (Pro-Dafalgan®) (forme exclusivement injectable)

Le propacétamol est un précurseur du paracétamol qu’il libère lorsqu’il est hydrolysé par les
estérases plasmatiques. L’hydrolyse de 1 gramme de propacétamol conduit à la libération
d’environ 500 mg de paracétamol. En effet le propacétamol (PM = 264,32) est un ester du
paracétamol (PM = 151,16), qui possède une fonction alcool, et de la N,N-diéthylglycine (donc
1 g de Pro-Dafalgan® contient 572 mg de paracétamol). L’intérêt de cette estérification est de
permettre la solubilisation du paracétamol dans l’eau pour préparation injectable. En effet, le
paracétamol est quasiment insoluble dans l’eau froide (ou à température ambiante) alors qu’il se
dissout mieux dans de l’eau chaude et dans les solvants organiques. A noter que l’ensemble des
propriétés pharmacodynamiques et pharmacocinétiques du propacétamol sont celles du
paracétamol et que la diéthylglycine est inactive.
• Paracétamol injectable (très dilué pour pouvoir le solubiliser : 1g/100ml) Perfalgan®
• Paracétamol seul
Il existe de nombreuses formes de paracétamol :
Formes pédiatriques : Efferalgan pédiatrique ® (suppo.), Oralgan® (sirop)

Comprimés : Doliprane®,, Efferalgan®
Comprimés effervescents : Claradol ®, Doliprane®, Panadol®
Gélules : Dafalgan®
Suppositoires pour adultes : Dafalgan®, Doliprane®, Dolko®
Poudre pour suspension buvable : Efferalgan®
Sirop : Oralgan®
Lyophilisat : Paralyoc®

• Paracétomol associé avec d’autres composés
Le paracétamol est, comme l’aspirine, associé dans de très nombreuses préparations
médicales :
avec des analgésiques centraux

+ codéine : Efferalgan Codéine®, Codoliprane®, Algisedal®, Sédarène®…
+ codéine + aspirine : Novacétol®
+ dextropropoxyphène : Di-Antalvic®, Propofan®
+ opium (dont morphine) : Lamaline®
avec beaucoup de choses diverses : Actifed®, Rinurel®, Hexapneumine®, Salgydal®…
2. Autres antalgiques
2.1. La noramidopyrine
• Structure et mode d’action
La noramidopyrine administrée par voie orale n’est pas retrouvée dans le plasma. En effet, elle est
rapidement hydrolysée dans le tube digestif et quasiment complètement résorbée sous sa forme
active : la 4-méthylamino-antipyrine (4-MAA). Ce produit est un dérivé de pyrazolone, dont la
structure est voisine de celle de la phénylbutazone (Cf les anti-inflammatoires non stéroïdiens).
Elle présente donc un mode d’action et des effets indésirables voisins. Ainsi, le 4-MAA est
antalgique et antipyrétique mais apparaît dépourvu d’effets anti-inflammatoires. Pourtant, comme
la phénylbutazone, il inhibe la cyclo-oxygénase.
• Effets indésirables
Ils peuvent être graves et impliquent que l’utilisation de noramidopyrine doit être strictement
réservée aux cas de douleurs rebelles, résistantes aux antalgiques usuels. On trouve des effets de
nature allergique ou immunoallergique.
Agranulocytose : ce sont des accidents immunoallergiques avec agranulocytose complète d’une

durée d’au moins une semaine. Ces accidents sont rares mais sont mortels dans près de 10 % des
cas. Ils sont imprévisibles et non liés à la dose employée puisqu’une seule dose faible peut suffire.
De plus, il est impossible de dépister les sujets sensibles. On doit encore noter que ce phénomène
peut apparaître dès la première dose ou en cours de traitement (parfois après plusieurs semaines)
ou encore lors d’une réadministration. Cette agranulocytose devra être suspectée devant les signes
comme une fièvre, une angine ou des ulcérations buccales. Elle impose l’arrêt immédiat du
traitement et le transfert en milieu spécialisé.
- urticaire, syndrome de Lyell, éruption maculopapuleuse

- anémie, thrombopénie
- crise d’asthme
- insuffisance rénale aiguë ou néphropathie interstitielle.
Face à une douleur rebelle la question que doit se poser le prescripteur est de savoir si, en terme de
rapport bénéfice/risque, il ne serait pas préférable d’utiliser un morphinique dit mineur
(buprénorphine, dextropropoxyphène). La noramidopyrine, trouvée par exemple dans la
Viscéralgine Forte®, est donc d’un emploi difficile et qui, en conséquence, devrait être limité.
• Quelques données de pharmacocinétique
Le 4-MAA est métabolisé dans le foie par acétylation dépendante du cytochrome P450. Puis, ce
métabolite acétylé est glucoruono-ou sulfo-conjugué avant d’être éliminé par voie urinaire. Son
métabolisme et son élimination seront donc modifiés chez l’insuffisant rénal ou hépatique.
• Formes commerciales
- Noramidopyrine seule : Pyréthane®

- Noramidopyrine + antispasmodique : Avafortan®, Viscéralgine Forte®
- Noramidopyrine + autres : Céfaline-Pyrazolé®, Optalidon® à la noramidopyrine, Salgydal® à
la noramidopyrine.
2.2.La floctafénine Idarac
• Effets thérapeutiques
La floctafénine est un analgésique strict puisque complètement dépourvu d’effets antipyrétiques

ou anti-inflammatoires.
Les effets indésirables imputables à la floctafénine sont essentiellement de nature allergique et

peuvent prendre toutes les formes jusqu’au choc analphylactique.
2.3.Le néfopam Acuman® (i.m., i.v.)
• Mode d’action et effets thérapeutiques
Le néfopam est un antidépresseur possédant des effets analgésiques d’origine centrale non
morphiniques. Sur le plan structural, il dérive de la famille des benzoxazocines. Son mécanisme
d’action passerait par l’inhibition de la recapture de neurotransmetteurs comme la noradrénaline,
la sérotonine et la dopamine, sans que l’on puisse clairement établir de relation de cause à effet
entre ces actions cellulaires et les propriétés antalgiques. Il n’a pas d’action sur les récepteurs des
opiacés et n’en possède donc pas les effets indésirables. Son efficacité antalgique est cependant
notable puisque, à dose identique, il présente une efficacité de l’ordre de 20 % de celle de la
morphine (sur des douleurs post-opératoires). Comparé à l’aspirine, le néfopam s’avère à peu près
10 fois plus actif. Son efficacité est augmentée lorsqu’il est administré par voie parentérale,
intraveineuse ou intramusculaire. Ainsi, par voie intramusculaire il démontre un rapport
d’efficacité de 0,6 par rapport à la morphine. Cependant, à partir d’une dose maximale quotidienne
de 60 à 120 mg, son effet antalgique atteint un plateau à partir duquel toute augmentation de dose
est inutile. La recherche d’un effet analgésique supérieur requiert alors l’utilisation d’un
morphinique.
• Métabolisme
Le néfopam subit un métabolisme hépatique intense, ses métabolites étant, pour l’essentiel
inactifs. Il est ensuite à près de 90 % dans les urines.
Ils sont peu importants à type de nausées, sueurs, somnolences et quelques réactions de type
atropiniques (ce produit étant faiblement antagoniste des récepteurs muscariniques de
l’acétylcholine) : sécheresse buccale, tachycardie, rétention d’urine, excitabilité, irritabilité. Son
utilisation prolongée n’entraîne ni dépendance, ni accoutumance et son arrêt n’aboutit à aucun
phénomène de sevrage.
• Contre-indications
Risque de rétention urinaire lié à des troubles prostatiques, risque de glaucome par fermeture de
l’angle.
Chapitre 24 : PROLACTINE, THYROIDE
Item 246 : Hyperthyroïdie, argumenter l'attitude thérapeutique et planifier le suivi du
patient
Item 248 : Hypothyroïdie, argumenter l'attitude thérapeutique et planifier le suivi du patient
LA PROLACTINE
I. Structure et métabolisme
La prolactine est une hormone glycopeptidique d’un poids moléculaire de 23kDa et de 199
acides aminés, synthétisée dans les cellules lactotropes de l’antéhypophyse. Elle peut être
sécrétée sous forme de monomères (23kDa), de dimères (big-prolactine de 48 à 56kDa) et de
polymères (big-big prolactine (>100kDa). De surcroît, la prolactine monomérique peut
circuler dans le plasma sous forme de fragments de 8 et 16 kDa. Ces diverses formes n’ont
pas les mêmes activités biologiques et les mêmes immunoréactivités. Ainsi, le dosage
radioimmunologique de la prolactine n’est pas toujours le reflet exact de l’activité de
l’hormone.
II. Modifications pharmacologiques de la sécrétion de la prolactine

A. Activation
L’activation de la libération de la prolactine conduit à un tableau clinique associant une
aménorrhée à une galactorrhée et à une infertilité. Elle peut être induite par toute une série de
médicaments : oestrogènes, antagonistes dopaminergiques (neuroleptiques), méthylDOPA,
opiacés, IMAO, vérapamil, cimétidine.
B. Inhibition
Produits dont cet effet est un effet secondaire : lévodopa, apomorphine … et médicaments
utilisés dans le traitement de l’hyperprolactinémie qui sont tous des agonistes
dopaminergiques.
1. Dérivés de l’ergot de seigle
Bromocriptine PARLODEL*
Lisuride AROLAC*, DOPERGINE*
Mode d’action
Ces substances agissent en inhibant la sécrétion de la prolactine par stimulation des récepteurs
D2 de la dopamine dans l’hypophyse antérieure mais aussi en diminuant le catabolisme de la
dopamine dans les neurones hypothalamiques qui régulent les cellules lactotropes.
Utilisations cliniques : hyperprolactinémies démontrées en alternative au
traitement chirurgical pour les petits adénomes, restauration des cycles, suppression de
la lactation. La bromocriptine est aussi utilisée dans le traitement de la maladie de
Parkinson.
Effets indésirables : nausées, vertiges, fatigue, vomissements, somnolence,
constipation, crampes, vasospasmes périphériques (acrosyndrômes). Comme tous les
agonistes D2, ils peuvent induire des syndrômes psychotiques qui régressent à l’arrêt
du traitement.
Interaction médicamenteuse : les macrolides (spécialement l’érythromycine)
diminuent le métabolisme hépatique des dérivés de l’ergot de seigle et en renforcent
donc la toxicité.
2. Le quinagolide NORPROLAC*
Ce produit est un agoniste des récepteurs D2 de la dopamine sans être un dérivé de l’ergot de
seigle.
Pharmacologie : voisine de celle des dérivés de l’ergot de seigle utilisés dans cette indication.
A noter que les macrolides n’affectent pas le métabolisme du quinagolide.
PHARMACOLOGIE DES ANTITHYROIDIENS
I. Rappels de physiologie de la thyroïde
A. Synthèse des hormones thyroïdiennes

Les iodures traversent la membrane basale des cellules thyroïdiennes pour rejoindre le pôle
apical, site de l’hormonosynthèse. Les iodures (I-) sont oxydés en iode (I2) sous l’action
d’une peroxydase. La thyrosine et la thyroglobuline sont ensuite iodées. Puis, les molécules
d’iodothyrosine sont couplées pour former la thyroxine (T4), elle même transformée en son
métabolite actif, la 3,5,3’triiodothyronine (T3). Ces molécules sont stockées sous forme de
thyroglobuline iodée qui sera protéolysée, permettant la libération de T3 et de T4. La T4 est
moins active que la T3 dans les tissus cibles. Elle est transformée en T3 par le foie qui
constitue le principal organe réalisant la conversion périphérique de la T4. D’autres organes
comme le rein et le cerveau réalisent aussi cette conversion.
B. Actions périphériques
La T3 se lie à un récepteur nucléaire (clôné en 1986) qui ressemble beaucoup aux récepteurs
des hormones stéroïdes, de la vitamine D et de l’acide rétinoïque. Cette fixation conduit à la
modification de l’expression de nombreux gènes. Les effets des hormones thyroïdiennes sont
importants et divers. On peut citer : l’accroissement du métabolisme cellulaire de base,
l’hyperglycémie, leur implication dans la croissance, la régulation de la fertilité, la lactation,
l’hématopoïèse et le développement lors de la grossesse. Les hormones thyroïdiennes ont des
action cardiovasculaires multiples (tachycardie, augmentation de la consommation d’oxygène
myocardique, vasodilatation cutanée superficielle) dont certaines sont directes et d’autres
passent par l’augmentation du métabolisme de base général ainsi que par la stimulation du
système nerveux sympathique.
II. Les inhibiteurs de la fonction thyroïdienne
A. Les antithyroïdiens de synthèse

1. Principaux produits : Benzylthiouracile BASDENE*
Carbimazole NEO-MERCAZOLE*
2. Mode d’action
a) Thyroïdiens
Le benzylthiouracile est pris comme substrat par la peroxydase. Il est alors
iodiné puis dégradé dans la thyroïde. Il y a donc une compétition entre le
benzylthiouracile et la thyroglobuline et l’iode qui est utilisé pour iodiner ce
médicament est perdu pour la synthèse hormonale. De plus, ce produit empêche le
couplage des molécules d’iodothyrosine.
Le carbimazole est métabolisé en thiamazole qui est le produit actif. Son mode
d’action est similaire à celui décrit pour le benzylthiouracile mais en étant 10x plus
puissant.
b) En dehors de la thyroïde
Le benzylthiouracile inhibe la conversion périphérique de la T4 en T3 dans le foie et dans le
rein. Le carbimazole n’a pas cet effet.
Produits Benzylthiouracile Carbimazole
Demi-vie (h) 1 3-5
Liaison prot. plasm. (%) 80 0
Vol. distribution (l) 30 40
Passage lait et placenta + +++
A noter que ces produits sont stockés dans la thyroïde et que leurs concentrations dans ce tissu
sont 100x supérieures à celles mesurées dans le plasma. De plus, la pharmacocinétique de ces
substances est largement modifiée par des changements de la fonction hépatique et/ou rénale.
B. Les inhibiteurs de la sécrétion des hormones thyroïdiennes

1. L’iode
L’iode constitue le plus vieux traitement de l’hyperthyroïdie. Cet effet semblant paradoxal
passe par deux mécanismes :
blocage de la peroxydase par un mécanisme mal élucidé qui se produit quand
les concentrations d’iode intracellulaires sont élevées. Cet effet est transitoire (environ
48 heures), la cellule régulant l’entrée d’iode de manière à diminuer les concentrations
intracellulaires. Cet effet transitoire est appelé l’effet Wolff-Chaikoff.
blocage de la sécrétion des hormones par inhibition de l’action de la TSH. Cet
effet est observé chez le malade hyperthyroïdien mais aussi chez le sujet euthyroïdien
chez lequel une dose forte d’iode va pouvoir induire une hypothyroïdie pendant 2 à 3
semaines.
2. Le lithium
Le lithium comme traitement de la psychose maniaco-dépressive peut provoquer une
hypothyroïdie par blocage de la réponse cellulaire à la TSH. Par contre, au contraire de l’iode,
le lithium n’interfère pas avec la biosynthèse des hormones thyroïdiennes.
C. Les inhibiteurs de la monodéiodation périphérique (de T4 en T3)

l’amiodarone peut provoquer une hyperthyroïdie (3 à 12% des patients) ou une
hypothyroïdie (9%). Cette dernière est due à une inhibition de la conversion
périphérique de la T4 en T3.
les glucocorticoïdes à fortes doses
le propranolol : l’inhibition de la conversion périphérique de la T4 en T3 par ce
β-bloquant constitue une action particulière de ce produit et n’est pas retrouvée avec
les autres médicaments de la classe.
III. Quelques données concernant l’utilisation clinique des antithyroïdiens de synthèse

Il faut donner des doses fortes en début de traitement pour permettre à la glande d’éliminer
son stock hormonal. Leur délai d’action sera de 6 à 8 semaines environ. L’évaluation de
l’efficacité sera clinique et biologique (dosages de T3, T4 et principalement de la TSH). Il est
à noter qu’en cas d’hyperthyroïdie, l’inhibition de la sécrétion de TSH est telle que ses taux
peuvent rester bas même en cas de normalisation des concentrations plasmatiques des
hormones thyroïdiennes.
En cas de grossesse et d’allaitement, on préfèrera utiliser le benzythiouracile.

Cours Pharmaco DCEM 3

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Chapitre 1: INTRODUCTION AUX PSYCHOTROPES

Faculté de Médecine de Strasbourg, Module de Pharmacologie Clinique DCEM3 2005/2006 1

3. Liste des substances classées comme psychotropes

Arrêté du 22 février 1990 fixant la liste des substances psychotropes

Le ministre de la solidarité, de la santé et de la protection sociale ;

Liste des substances et préparations psychotropes

Tableau III de la convention de Vienne

Faculté de Médecine de Strasbourg, Module de Pharmacologie Clinique DCEM3 2005/2006 2

Allobarbital Léfetamine Loflazépate d’éthyle

Cette seconde partie comprend les préparations ci-après mentionnées :

préparations injectables renfermant de l'acide gamma-hydroxybutyrique ou ses sels.

Faculté de Médecine de Strasbourg, Module de Pharmacologie Clinique DCEM3 2005/2006 3

Item 63 : Confusion, dépression, démences chez le sujet âgé

Faculté de Médecine de Strasbourg, Module de Pharmacologie Clinique DCEM3 2004/2005 1

Phénothiazines aliphatiques et pipéridinées Spécialités

Faculté de Médecine de Strasbourg, Module de Pharmacologie Clinique DCEM3 2004/2005 2

3. Mécanisme d’action et effets pharmacologiques

Faculté de Médecine de Strasbourg, Module de Pharmacologie Clinique DCEM3 2004/2005 3

Classe chimique DCI Récepteurs bloqués

4. Effets thérapeutiques - Pharmacologie clinique - Indications

Les principaux effets des neuroleptiques sur le comportement sont :

Faculté de Médecine de Strasbourg, Module de Pharmacologie Clinique DCEM3 2004/2005 5

NB : les neuroleptiques atypiques (thioridazine, rispéridone, sulpiride, amisulpiride, clozapine) ont

Autres effets indésirables neurologiques

Effets indésirables végétatifs

Effets indésirables digestifs

Effets indésirables endocriniens

Autres effets indésirables

Communes à toute la classe

Contre-indication + Agonistes dopaminergiques (amantadine, bromocriptine, cabergoline,

Association déconseillée + Alcool = majoration par l’alcool des effets sédatifs

Communes aux neuroleptiques phénothiaziniques

Association déconseillée + Lithium =syndrome confusionnel, hypertonie, hyperflexivité avec

Spécifiques de chaque médicament

Faculté de Médecine de Strasbourg, Module de Pharmacologie Clinique DCEM3 2004/2005 7

Association déconseillée + Hypokaliémiants (diurétiques hypokaliémiants, laxatifs stimulants,

Précaution d’emploi + Fluvoxamine = augmentation des concentrations plasmatiques de

7. Les médicaments : classification clinique, éléments de

Faculté de Médecine de Strasbourg, Module de Pharmacologie Clinique DCEM3 2004/2005 8

Classification de Lambert et Revol :

Surtout efficaces sur l'angoisse et l'agitation : lévomépromazine, cyamémazine, fluanisone, thioridazine,

B. Neuroleptiques antihallucinatoires et antidélirants

C. Neuroleptiques dits désinhibiteurs:

Faculté de Médecine de Strasbourg, Module de Pharmacologie Clinique DCEM3 2004/2005 9

En pratique, pour le bon maniement des neuroleptiques, il faut :

Faculté de Médecine de Strasbourg, Module de Pharmacologie Clinique DCEM3 2004/2005 10

Item 176 : Prescription et surveillance des Psychotropes

4. Autres anxiolytiques : Buspirone, Hydroxyzine

Faculté de Médecine de Strasbourg, Module de Pharmacologie Clinique DCEM3 2004/2005 1

Consommation en nombre de doses / 1000 personnes/jour

2.1. Les médicaments

2.2. Effets pharmacologiques - Mécanismes d’action

Faculté de Médecine de Strasbourg, Module de Pharmacologie Clinique DCEM3 2004/2005 2

Benzodiazépine agoniste (et/ ou agoniste partiel)

Benzodiazépine agoniste inverse

2.3. Effets cliniques - indications

Indications (prescription légalement limitée à 12 semaines au maximum)

Elles sont en rapport direct avec les effets pharmacologiques et cliniques :

- Elimination : les métabolites sont éliminés par les urines

Demi-vie plasmatique (heures) du diazépam en fonction de l’âge

2.5. Effets indésirables

2.6 Interactions médicamenteuses

Association déconseillée + alcool = majoration des troubles de la vigilance

2.7. Maniement – contre-indications