Anticonvulsivos para La Prevención de La Mortalidad y La Morbilidad en RNT Con Asfixia Perinatal

Anticonvulsivos para la prevención de la mortalidad y la morbilidad
en recién nacidos a término con asfixia perinatal
Evans DJ, Levene MI, Tsakmakis M
Reproducción de una revisión Cochrane, traducida y publicada en La Biblioteca Cochrane Plus, 2008, Número 2
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ÍNDICE DE MATERIAS
RESUMEN...................................................................................................................................................................1
RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS....................................................................................................................2
ANTECEDENTES........................................................................................................................................................2
OBJETIVOS.................................................................................................................................................................2
CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN......................................................3
ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS....................................................3
MÉTODOS DE LA REVISIÓN.....................................................................................................................................3
DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS..........................................................................................................................4
CALIDAD METODOLÓGICA.......................................................................................................................................4
RESULTADOS.............................................................................................................................................................5
DISCUSIÓN.................................................................................................................................................................6
CONCLUSIONES DE LOS AUTORES........................................................................................................................7
AGRADECIMIENTOS..................................................................................................................................................7
POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS.....................................................................................................................7
FUENTES DE FINANCIACIÓN....................................................................................................................................7
REFERENCIAS...........................................................................................................................................................7
TABLAS........................................................................................................................................................................9
Characteristics of included studies.......................................................................................................................9
Characteristics of excluded studies....................................................................................................................12
CARÁTULA................................................................................................................................................................12
RESUMEN DEL METANÁLISIS.................................................................................................................................13
GRÁFICOS Y OTRAS TABLAS..................................................................................................................................15
01 Barbitúricos versus control.............................................................................................................................15
01 Muerte (antes de la evaluación del desarrollo neurológico a los 3 años)...............................................15
02 Discapacidad grave del desarrollo neurológico en los supervivientes examinados...............................15
03 Muerte o discapacidad grave del desarrollo neurológico.......................................................................16
02 Fenobarbital vs. control..................................................................................................................................16
01 Crisis convulsivas durante el período neonatal......................................................................................16
02 CI de los supervivientes a los 6 años de edad.......................................................................................16
03 Hipotensión que requería fármacos inotrópicos.....................................................................................17
03 Tiopentona versus control..............................................................................................................................17
01 Crisis convulsivas durante los primeros 3 días de vida..........................................................................17
02 Crisis convulsivas a los 3 días de vida...................................................................................................17
03 Hipotensión que requería fármacos inotrópicos.....................................................................................18
04 Fenobarbital versus fenitoína.........................................................................................................................18
01 Crisis convulsivas durante los primeros 7 días de vida..........................................................................18
05 Hidrato de cloral versus diazepam.................................................................................................................18
01 Crisis convulsivas neonatales luego de los 3 primeros días de vida......................................................18
Anticonvulsivos para la prevención de la mortalidad y la morbilidad en recién nacidos a término con asfixia perinatal i
Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.
Anticonvulsivos para la prevención de la mortalidad y la morbilidad
en recién nacidos a término con asfixia perinatal
Evans DJ, Levene MI, Tsakmakis M
Esta revisión debería citarse como:

Evans DJ, Levene MI, Tsakmakis M. Anticonvulsivos para la prevención de la mortalidad y la morbilidad en recién nacidos a
término con asfixia perinatal (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 2. Oxford: Update
Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 2. Chichester,
UK: John Wiley & Sons, Ltd.).
Fecha de la modificación significativa más reciente: 08 de marzo de 2007
RESUMEN
Antecedentes
Las crisis convulsivas son frecuentes después de la asfixia perinatal y pueden agravar la lesión neuronal secundaria al aumentar
la exigencia metabólica cerebral, causar fluctuaciones en la oxigenación y perfusión y desencadenar la liberación de
neurotransmisores excitadores. El tratamiento anticonvulsivo se ha utilizado en neonatos con asfixia perinatal para prevenir las
crisis convulsivas. Sin embargo, el tratamiento anticonvulsivo a largo plazo puede llevar a la inhibición del desarrollo cerebral.
Por consiguiente, es necesario evaluar el uso sistemático de tratamiento anticonvulsivo para prevenir las crisis convulsivas después
de la asfixia perinatal.
Objetivos
Evaluar el efecto de la administración de anticonvulsivos a recién nacidos de 37 semanas de gestación o más, después de asfixia
perinatal, sobre la posterior muerte o discapacidad grave del desarrollo neurológico y/o sobre la prevención de crisis convulsivas
Estrategia de búsqueda
Se identificaron los ensayos controlados aleatorios pertinentes mediante una combinación de búsquedas en bases de datos
electrónicas, búsquedas manuales y una búsqueda realizada en el Registro Cochrane de Ensayos Controlados (Cochrane Controlled
Trials Registry).
Criterios de selección
Todos los ensayos clínicos controlados aleatorios o cuasialeatorios que informaban datos sobre las siguientes medidas de resultado:
mortalidad, discapacidad del desarrollo neurológico, crisis convulsivas neonatales y eventos adversos, después del tratamiento
anticonvulsivo en recién nacidos a término (37 semanas o más) en comparación con controles (con o sin placebo) después de la
asfixia perinatal.
Recopilación y análisis de datos
Se evaluó la calidad metodológica y la validez de los estudios sin tener en cuenta de los resultados. Se extrajeron y se analizaron
los datos relevantes para la medida de resultado.
Resultados principales
Se incluyeron siete ensayos controlados aleatorios o cuasialeatorios que cumplían con los criterios de selección. Ningún estudio
tuvo la calidad metodológica y el tamaño suficiente para demostrar un cambio válido, clínicamente significativo, en el riesgo de
mortalidad o discapacidad grave del desarrollo neurológico. Un metanálisis que combinaba cinco estudios que comparaban
barbitúricos con el tratamiento convencional después de la asfixia perinatal demostró que no hubo diferencias en los riesgos de
muerte, discapacidad grave del desarrollo neurológico, o el resultado combinado de muerte o discapacidad grave del desarrollo
neurológico.
Página 1
Anticonvulsivos para la prevención de la mortalidad y la morbilidad en recién nacidos a término con asfixia perinatal
Conclusiones de los autores

En el presente, el tratamiento anticonvulsivo para los recién nacidos a término durante el período inmediatamente posterior a la
asfixia perinatal no puede ser recomendado para la práctica clínica regular, excepto para el tratamiento de crisis convulsivas
clínicas frecuentes o prolongadas. Los estudios futuros deberían tener el tamaño suficiente para contar con el poder estadístico
para detectar reducciones clínicamente importantes de la mortalidad y la discapacidad grave del desarrollo neurológico.
✦
RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS
No está claro si la administración de anticonvulsivos a los recién nacidos a término poco después de la posible asfixia al nacer
es segura y efectiva. Se necesitan más estudios.
Las crisis convulsivas (o convulsiones) son frecuentes después de la asfixia al nacer. Estas crisis convulsivas pueden empeorar
la lesión cerebral. En teoría, la medicación anticonvulsiva, administrada a los recién nacidos poco después la posible asfixia al
nacer, puede mejorar el resultado mediante la prevención de crisis convulsivas y la protección del cerebro. Los fármacos
anticonvulsivos poseen efectos secundarios y existe la preocupación de que quizá deterioren el desarrollo del cerebro. Los estudios
incluidos en esta revisión incluyeron números relativamente bajos de recién nacidos y pocos estudios evaluaron la medida de
resultado de desarrollo neurológico. En el presente, no hay información suficiente sobre la cual basar recomendaciones acerca
de la efectividad de administrar anticonvulsivos a los recién nacidos poco después de la posible asfixia al nacer.
✦
ANTECEDENTES resultar en hipoxia e hipercapnia. Por consiguiente, las crisis
convulsivas mismas pueden causar una mayor lesión neuronal
En todo el mundo, la asfixia perinatal sigue siendo una causa luego de la asfixia.
importante de lesión cerebral en los recién nacidos a término,
Los potenciales beneficios de prevenir una mayor lesión
producida en el período perinatal. En los países técnicamente
neuronal asociada con las crisis convulsivas posteriores a la
desarrollados, la incidencia de muerte o deterioro neurológico
asfixia han impulsado el uso generalizado de los
grave posterior a la asfixia perinatal es de 0,5-1,0 por 1 000
anticonvulsivos, y los barbitúricos en particular, para la
nacidos vivos (Finer 1981; Levene 1985; Thornberg 1995). En
prevención de las crisis convulsivas. Además de su actividad
los países en desarrollo, la asfixia perinatal parece ser más
anticonvulsiva, se sabe que los barbitúricos disminuyen la tasa
frecuente (al-Alfry 1990; Airede 1991; Boo 1991; Kinoti 1993;
metabólica del SNC cuando se administran en dosis altas
Singh 1991)). Si bien los programas de seguimiento no están
(Nilsson 1971), reducen la entrada de calcio posterior a la
bien desarrollados en estos países, es probable que la asfixia
isquemia y eliminan los radicales libres (Demopoulos 1977)).
perinatal produzca una gran carga de discapacidad a nivel
Estas acciones probablemente atenúen la serie de procesos
mundial.
perjudiciales iniciados después de las lesiones
Durante la asfixia perinatal, la hipoxia e isquemia causan lesión hipóxico-isquémicas, disminuyendo de ese modo las lesiones
neuronal primaria debido a necrosis celular (Hossman 1983). neuronales secundarias. Por estas razones, los barbitúricos se
La reanimación neonatal tiene como resultado una mejor han utilizado como profilaxis (ya sea que el niño presentara o
oxigenación y reperfusión, lo cual da lugar a una lesión neuronal no crisis convulsivas) después de la asfixia perinatal en los
retardada o secundaria. Entre los mecanismos que se consideran recién nacidos, aunque el tratamiento a largo plazo en animales
importantes en esta fase secundaria de lesión neuronal se lleva a la inhibición del crecimiento y desarrollo cerebral.
encuentran la producción de radicales libres de oxígeno
(McCord 1985), la entrada de calcio intracelular (Siesjo 1992)
y la apoptosis (Buttke 1994)). OBJETIVOS
Las crisis convulsivas constituyen una característica habitual Determinar el efecto de la administración de tratamiento
de la encefalopatía hipóxico-isquémica (EHI) (Sarnat 1976). anticonvulsivo sobre la muerte o subsiguiente discapacidad
Las crisis convulsivas pueden aumentar de manera significativa grave del desarrollo neurológico, y/o sobre la prevención de
la exigencia metabólica del sistema nervioso central (SNC) crisis convulsivas, en recién nacidos de 37 semanas gestación
(Younkin 1986), causar la liberación de neurotransmisores o más, después de asfixia perinatal.
excitadores como el glutamato (McDonald 1990), dar lugar a
fluctuaciones en la presión arterial sistémica (Clozel 1985) y
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CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS de los expertos, para identificar estudios adicionales que no
ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN estuvieran incluidos en la revisión.
1. Búsqueda en MEDLINE
Tipos de estudios
Todos los ensayos aleatorios o cuasialeatorios publicados, no Fechas: 1966 - Nov 2006
publicados y en curso que informaban datos sobre las medidas Estrategia
de resultado especificadas en recién nacidos a término con
asfixia que recibieron anticonvulsivos, en comparación con los #1 explode 'Asphyxia-Neonatorum' / all subheadings
resultados de los controles con o sin placebo. #2 asphyx$
#3 hypox$ ADJ ischaemi$
Tipos de participantes #4 hypox$ ADJ ischemi$
Neonatos que completaron 37 o más semanas de gestación, #5 encephalopath$
después de asfixia perinatal. La asfixia perinatal se consideró #6 #1 or #2 or #3 or #4 or #5
un diagnóstico clínico, caracterizado por signos de sufrimiento #7 explode 'Anticonvulsants-' / all subheadings
fetal, depresión al nacer, encefalopatía neonatal u otros signos #8 anticonvuls$
de disfunción multiorgánica. No se requirió como criterio de #9 explode 'Seizures-' / all subheadings
inclusión la presencia o ausencia de crisis convulsivas antes del #10 convulsi$
ingreso en el ensayo. #11 seiz$
#12 #7 or #8 or #9 or #10 or #11
Tipos de intervención
#13 #6 and #12
Anticonvulsivos administrados al comienzo del período neonatal
(en los siete primeros días de vida) con la intención de prevenir Esta estrategia se combinó con el filtro de búsqueda para
la lesión neuronal después de la asfixia perinatal o la intención ensayos controlados aleatorios (ver apéndice 5c del Manual
de prevenir las crisis convulsivas. Cochrane).
Tipos de medidas de resultado 2. Búsqueda en el Registro Cochrane de Ensayos Controlados

(Cochrane Controlled Trials Registry, CENTRAL)
Medida de resultado primaria: muerte o discapacidad grave del
desarrollo neurológico, evaluadas a una edad mayor o igual a Fecha: número 3, 2006
12 meses. Se definió la discapacidad severa del desarrollo
Estrategia (Update Software)
neurológico como cualquier otra discapacidad o como la
combinación de lo siguiente: parálisis cerebral, retraso del #1 ASPHYXIA-NEONATORUM*:ME
desarrollo (coeficiente de desarrollo < 70), ceguera. #2 ASPHYX*
#3 HYPOX*
Medidas de resultado secundarias: control de crisis convulsivas
#4 ENCEPH*
en el período neonatal; epilepsia infantil; episodios de
#5 (((#1 or #2) or #3) or #4)
hipotensión después de la administración del anticonvulsivo;
#6 ANTICONVULSANTS*:ME
eventos adversos informados. Las crisis convulsivas fueron
#7 SEIZURES*:ME
evidentes clínicamente o detectadas por registros
#8 CONVULSI*
electroencefalográficos.
#9 SEIZ*
#10 ANTICONVULS*
ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA #11 ((((#6 or #7) or #8) or #9) or #10)
IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS #12 (#5 and #11)
Ver estrategia de búsqueda del Grupo de Revisión de

Neonatología (Neonatal Review Group) La estrategia de MÉTODOS DE LA REVISIÓN
búsqueda específica para MEDLINE y para el Cochrane
Un primer revisor realizó el cribado de los títulos y resúmenes
Controlled Trials Registry aparece a continuación. Se
de los estudios identificados mediante la mencionada estrategia
examinaron los resúmenes de la Society for Pediatric Research
de búsqueda. Posteriormente el primer revisor y un segundo
y la European Society for Pediatric Research, publicados en la
revisor volvieron a examinar el texto completo del informe de
Journal of Pediatric Research, desde 1980 hasta enero de 2007.
cada estudio identificado como potencialmente pertinente. Se
Se realizaron búsquedas en referencias citadas de los artículos
incluyeron los estudios que cumplieron con cualquiera de los
recuperados para realizar estudios adicionales. Se analizaron
criterios de inclusión preestablecidos. Los estudios fueron
los resúmenes y las cartas al editor para identificar ensayos
evaluados para su inclusión y en lo que respecta a la calidad
controlados aleatorios que no se habían publicado. Se
metodológica, sin tener en cuenta sus resultados. Los revisores
examinaron los artículos editoriales, que indicaban la opinión
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los dos revisores no estuvieron cegados a los autores, la Se realizaron análisis de subgrupos según los tipos de
institución o la revista de la publicación. anticonvulsivos administrados. Solo se realizaron análisis de
subgrupos según (a) el grado de encefalopatía
Los revisores calificaron por separado, antes de llegar a un
hipóxico-isquémica y (b) la presencia o ausencia de crisis
consenso, la calidad metodológica de los diversos componentes
convulsivas cuando los datos permitían el agrupamiento de
del diseño del estudio que son importantes para disminuir el
acuerdo con las características medidas antes del ingreso en el
sesgo. Los componentes fueron los relacionados con las
ensayo (ya que es probable que el tratamiento anticonvulsivo
siguientes posibles fuentes de sesgo: de selección, de
afecte tanto las tasas de encefalopatía hipóxico-isquémica como
realización, de deserción y de detección.
las de crisis convulsivas).
Sesgo de selección (Ocultación de la asignación - Sección 6
del Manual Cochrane):
A = adecuada, B = no se puede determinar/ incierta, C = no se DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS
usó/ inadecuada.
Se identificaron nueve ensayos controlados aleatorios o
Sesgo de realización (cegamiento de los profesionales de la cuasialeatorios que emplearon tratamiento anticonvulsivo
intervención): neonatal después de la asfixia perinatal.
A = adecuado, B = no se puede determinar/ incierto, C = no se
Dos de estos estudios fueron excluidos. Ruth 1988 asignó al
usó/ inadecuado.
azar a neonatos con muy bajo peso al nacer para recibir
Sesgo de deserción (exclusiones posteriores a la asignación al fenobarbital o placebo después del nacimiento; la asfixia
azar y pérdidas durante el seguimiento): perinatal no era un criterio de elegibilidad. Wilkinson 1989
A: pérdida < 5%, B: pérdida de 5 - 9,9 %, C: pérdida de 10 - comparó cuatro anticonvulsivos en un ensayo controlado
20%, D: pérdida > 20% o imposible de calcular debido a la aleatorio. Los anticonvulsivos se utilizaron para el tratamiento
falta de datos. (no como profilaxis) de las crisis convulsivas detectadas por
electroencefalograma de cualquier etiología, no exclusivamente
Sesgo de detección (cegamiento de la evaluación de resultados):
asfixia perinatal. El grupo de neonatos incluía tanto nacidos a
A: Doble ciego, ni el investigador ni el participante (padre o
término como prematuros. No fue posible extraer los datos
cuidador) conocían, o era probable que identificaran
correspondientes solo a los recién nacidos a término después
correctamente, la asignación al tratamiento.
de la asfixia.
B: Simple ciego, o el investigador o el participante conocía, o
era probable que identificara correctamente, la asignación al Las características de los participantes, las intervenciones y las
tratamiento. medidas de resultado de los siete estudios restantes se presentan
C: Sin cegamiento. Incluye los estudios en los cuales los efectos en la tabla: Características de los estudios incluidos. Cinco
del tratamiento, o sus efectos secundarios, hacían que fuera estudios compararon un barbitúrico con el tratamiento
probable que una proporción significativa (>20%) de los convencional (Goldberg 1986; Hall 1998; Ruth 1991; Singh
participantes pudiera identificar correctamente la asignación al 2004; Vargas-Origel 2004), Vela 1987 comparó fenobarbital
tratamiento. con fenitoína y Kuzemko 1972 comparó hidrato de cloral con
D: No se puede determinar. diazepam. La definición clínica de asfixia perinatal no fue
precisa en Kuzemko 1972. Tres estudios registraron la medida
Se examinaron los efectos del tratamiento de los ensayos
de resultado de desarrollo neurológico después del año de edad:
individuales mediante la comparación de los grupos asignados
Goldberg 1986; Hall 1998 y Ruth 1991. Los demás estudios
al tratamiento en estudio (tratamiento anticonvulsivo profiláctico
solo informaron medidas de resultado neonatales a corto plazo
versus placebo o tratamiento estándar, es decir, anticonvulsivos
(muertes, estado neurológico anormal y crisis convulsivas
para el tratamiento de crisis convulsivas). Se compararon los
durante el período neonatal): Kuzemko 1972; Vela 1987; Singh
datos relacionados con las medidas de resultado primaria y
2004 y Vargas-Origel 2004.
secundarias (descritas anteriormente). Cuando fue posible y
pertinente, se calculó el riesgo relativo (RR) y la diferencia de
riesgos (DR) para los datos dicotómicos y la diferencia de CALIDAD METODOLÓGICA
medias ponderada (DMP) para los datos continuos, con
intervalos de confianza (IC) del 95% para todos los análisis. El Selección
análisis de los datos de resultados se realizó del tipo intención
Todos los estudios utilizaron asignación al azar formal, aunque
de tratar (intention-to-treat analysis). En los casos pertinentes,
el método solo se declaró en Hall 1998. Sólo Hall 1998 realizó
se realizaron metanálisis mediante el modelo de efectos fijos
una adecuada ocultación de la asignación No se intentó ocultar
"libre de presuposición". Cuando fue posible y relevante, se
la asignación en Kuzemko 1972 y el método de ocultación fue
examinó la heterogeneidad entre los resultados de los ensayos
incierto en Goldberg 1986; Vela 1987; Ruth 1991; Singh 2004
mediante la prueba de I cuadrado para los resultados
y Vargas-Origel 2004 .
dicotómicos.
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En los estudios de Kuzemko 1972 y Singh 2004, la asignación llevado a que los resultados a más corto plazo, como las crisis
al azar dio lugar a números desiguales de neonatos asignados convulsivas clínicas, se registraran sin que el médico estuviera
a los dos grupos (17 asignados al hidrato de cloral versus 11 cegado.
asignados al tratamiento con diazepam y 25 asignados al
fenobarbital versus 20 asignados al control, respectivamente).
No se hallaron explicaciones adecuadas para este desequilibrio. RESULTADOS
Realización Ninguno de los estudios informó datos que permitieran realizar

otros análisis de subgrupos, además de los análisis según el tipo
Ningún estudio utilizó un placebo. Solo en los estudios de Vela
de anticonvulsivo.
1987 y Kuzemko 1972 fueron cegados los médicos neonatales,
responsable de la atención y la evaluación de los resultados BARBITÚRICOS VERSUS CONTROL (Comparación 01):
neonatales, al grupo de estudio.
Muerte (antes de la evaluación del desarrollo neurológico
El sesgo potencial que surge de las intervenciones a los tres años) (Resultado 01.01):
concomitantes sigue siendo una posibilidad en los cinco estudios
No hubo diferencias significativas entre las tasas de mortalidad
que no cegaron al cuidador: Goldberg 1986; Hall 1998; Ruth
de los grupos experimentales y de control informadas en los
1991; Singh 2004 y Vargas-Origel 2004. En Goldberg 1986,
cinco estudios que compararon barbitúricos con el tratamiento
14 neonatos del grupo tratado con tiopental y 12 del grupo de
estándar (Goldberg 1986; Hall 1998; Ruth 1991; Singh 2004;
control recibieron fenobarbital para el tratamiento de crisis
Vargas-Origel 2004)). El metanálisis, que combinó los
convulsivas clínicas. Hall 1998 comparó fenobarbital con el
resultados de estos estudios, tampoco reveló diferencias
tratamiento convencional para la prevención de crisis
significativas en las tasas de mortalidad (RR típico 1,13; IC del
convulsivas después de la asfixia. El grupo de control recibió
95%: 0,59 a 2,17).
una media de 27 mg/kg de fenobarbital como tratamiento para
las crisis convulsivas, en comparación con una media de 39 Discapacidad grave del desarrollo neurológico en los
mg/kg en el grupo experimental. La incidencia de crisis supervivientes evaluados (Resultado 01.02):
convulsivas fue mayor en el grupo de control, en comparación
No se registraron diferencias significativas en las tasas de
con el grupo de fenobarbital, lo cual puede haber llevado a que
discapacidad grave del desarrollo neurológico, entre los grupos
el grupo de control requiriera más anticonvulsivos para el
experimentales y de control, informadas en los tres estudios
tratamiento (un efecto derivado del tratamiento). Sin embargo,
que compararon barbitúricos con tratamiento estándar y
los médicos que atendían a los recién nacidos conocían la
notificaron esta medida de resultado (Goldberg 1986; Ruth
asignación al tratamiento y pueden haber tenido un umbral más
1991; Hall 1998)). El metanálisis, que combinó los resultados
bajo para diagnosticar y tratar las crisis convulsivas clínicas en
de estos estudios, tampoco reveló diferencias significativas en
el grupo de control (sesgo de intervención concomitante). En
las tasas de discapacidad grave del desarrollo neurológico (RR
Vargas-Origel 2004, 3 de cada 36 neonatos del grupo de control
típico 0,61; IC del 95%: 0,30 a 1,22).
recibieron fenobarbital para el tratamiento de crisis convulsivas:
en el grupo experimental, 2 de cada 37 neonatos necesitaron Muerte o discapacidad grave del desarrollo neurológico
fenobarbital adicional. En Ruth 1991 y Singh 2004, no se (Resultado 01.03):
declaró el número de neonatos tratados con anticonvulsivos
Solo un estudio demostró una reducción significativa del riesgo
adicionales.
relativo del resultado combinado de discapacidad grave del
Deserción desarrollo neurológico o muerte en los recién nacidos tratados
con fenobarbital (RR = 0,30; IC del 95%: 0,10 a 0,93; Hall
Las pérdidas posteriores a la asignación al azar fueron de 23%
1998), aunque las significativas pérdidas posteriores a la
en el estudio de Hall 1998, 13% en Kuzemko 1972, 3% en
asignación al azar, el posible sesgo de intervención
Goldberg 1986 y 0% en Vela 1987; Singh 2004 y Vargas-Origel
concomitante y la evaluación de resultados sin cegamiento
2004. No hubo datos para calcular la deserción en Ruth 1991.
despiertan dudas de la validez de estos resultados. Los otros
Detección dos estudios que informaron tanto los resultados de muerte
como de desarrollo neurológico no revelaron diferencias en el
La evaluación de resultados únicamente se cegó en tres estudios
riesgo del resultado combinado de discapacidad grave del
y solo uno de ellos (Goldberg 1986) evaluó los resultados
desarrollo neurológico o muerte, al comparar los barbitúricos
después del período neonatal. Vela 1987 utilizó un diseño de
con el tratamiento estándar (Goldberg 1986 y Ruth 1991)). El
estudio doble ciego. Kuzemko 1972 empleó un médico
metanálisis, que combinó los resultados de estos tres estudios,
independiente para administrar los fármacos y el personal
tampoco reveló diferencias significativas en el riesgo del
neonatal responsable de la evaluación fue cegado a la asignación
resultado combinado de muerte o discapacidad grave del
de los grupos de estudio. Goldberg 1986 realizó una evaluación
desarrollo neurológico (RR típico 0,78; IC del 95%: 0,49 a
de resultados cegada entre el primer y tercer año, pero la elevada
1,23).
incidencia de hipotensión en el grupo experimental puede haber
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FENOBARBITAL VS. CONTROL (Comparación 02): HIDRATO DE CLORAL VERSUS DIAZEPAM

(Comparación 05):
Crisis convulsivas durante el período neonatal (Resultado
02.01): Crisis convulsivas después de los primeros tres días de vida
(Resultado 05.01):
Dos estudios compararon fenobarbital versus control e
informaron las tasas de crisis convulsivas durante el período Kuzemko 1972no encontró diferencias significativas en la
neonatal (Hall 1998; Vargas-Origel 2004); ninguno de ellos proporción de niños que sufrieron crisis convulsivas después
informó diferencias significativas en las tasas. Las tasas de de los tres días de vida, en los neonatos tratados ya sea con
crisis convulsivas fueron relativamente bajas en ambos grupos hidrato de cloral o con diazepam después del nacimiento.
en el estudio de Vargas-Origel 2004, lo que refleja el hecho de
que solo una proporción pequeña de los neonatos incluidos en
el estudio presentaba EHI moderada o grave. DISCUSIÓN
CI de los supervivientes a los seis años de edad (Resultado La asfixia perinatal sigue siendo una causa importante de muerte
02.02): y discapacidad del desarrollo neurológico. En esta revisión, se
identificaron siete ensayos controlados aleatorios sobre
No hubo diferencias significativas en el CI de los supervivientes
anticonvulsivos para la prevención de la mortalidad y la
a los seis años de edad, entre quienes habían sido tratados con
morbilidad en los recién nacidos a término con asfixia perinatal.
fenobarbital o control durante el período neonatal (Ruth 1991)).
Resulta decepcionante que todos los estudios que notificaron
Hipotensión que requirió fármacos inotrópicos (Resultado la mortalidad y la discapacidad del desarrollo neurológico
02.03): incluyeran un pequeño número de participantes (n<40) y solo
un estudio evaluara el desarrollo neurológico con cegamiento
Singh 2004 declaró que no se observaron efectos secundarios
a la intervención asignada. En la actualidad, existen pocas
del fenobarbital (hipotensión, depresión respiratoria o
pruebas derivadas de estos estudios para sugerir que el
somnolencia excesiva) durante el estudio. Vargas-Origel 2004
tratamiento con anticonvulsivos después de la asfixia perinatal
notificó las presiones arteriales dos horas después del ingreso
en los recién nacidos a término se traduce en una mejoría de
en el ensayo y no había diferencias significativas en los valores
estos resultados.
entre los niños que recibieron fenobarbital profiláctico y los del
grupo de control. La asfixia también da lugar a crisis convulsivas que, a su vez,
pueden comprometer aún más la recuperación neuronal. La
TIOPENTONA VERSUS CONTROL (Comparación 03):
mayoría de los estudios de esta revisión informaron el resultado
Goldberg 1986 comparó tiopentona versus control e informó de crisis convulsivas durante el período neonatal. Existen
la proporción de recién nacidos que sufrieron crisis convulsivas escasas pruebas de que el tratamiento con anticonvulsivos, poco
durante los tres primeros días de vida y a los tres días de vida. tiempo después de un episodio de asfixia perinatal, reduzca
significativamente la carga posterior de crisis convulsivas.
Crisis convulsivas durante los primeros tres días de vida
Además, queda por establecerse si la prevención de dicha carga
(Resultado 03.01):
de crisis convulsivas representaría un logro clínico significativo,
No se informaron diferencias significativas (Goldberg 1986)). es decir, si la reducción de la actividad convulsiva se traducirá
en una mejora de las tasas de mortalidad o discapacidad grave
Crisis convulsivas a los tres días de vida (Resultado 03.02):
del desarrollo neurológico.
No se informaron diferencias significativas (Goldberg 1986)).
No se utilizó una definición uniforme de asfixia perinatal entre
Hipotensión que requirió fármacos inotrópicos (Resultado los estudios. Este hecho se debe a que, a falta de un marcador
03.03): único válido y práctico de lesión hipóxico-isquémica (con el
potencial de causar una lesión cerebral significativa), la
Goldberg 1986 informó un aumento del riesgo relativo de
definición de asfixia perinatal continúa siendo clínica. Los
hipotensión neonatal, que requirió el apoyo de fármacos
estudios deberían esforzarse por alcanzar una definición clínica
inotrópicos, asociado con el tratamiento con tiopental, aunque
común y por recopilar datos relacionados con los marcadores
este aumento no fue significativo (RR=1,76; IC del 95%: 0,98
del período neonatal que actualmente se sabe que están
a 3,16).
asociados con un resultado deficiente del desarrollo neurológico
FENOBARBITAL VS. FENITOÍNA (Comparación 04): (p.ej. imaginología de resonancia magnética, datos de EEG,
etc.). También es importante que la investigación futura
Crisis convulsivas durante los primeros siete días de vida
identifique otros marcadores tempranos y fiables asociados con
(Resultado 04.01):
el aumento del riesgo de lesión cerebral por asfixia, para que
Vela 1987 informó tasas similares de crisis convulsivas durante las posibles estrategias neuroprotectoras, iniciadas poco después
la primera semana, al comparar fenobarbital con fenitoína. del nacimiento, puedan ser evaluadas en futuros estudios.
Página 6
CONCLUSIONES DE LOS AUTORES AGRADECIMIENTOS
Implicaciones para la práctica Los autores desean dar las gracias al Dr. Eduardo Moya (por
En el presente, el tratamiento anticonvulsivo para los recién la traducción de Vela 1987) y a la Dra. María Juarez (por la
nacidos a término durante el período inmediatamente posterior traducción de Vargas-Origel 2004).
a la asfixia perinatal no puede ser recomendado para la práctica
clínica regular, excepto para el tratamiento de crisis convulsivas
POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS
clínicas frecuentes o prolongadas.
Implicaciones para la investigación Ninguno
Todos los estudio futuros deberían ser de alta calidad: ensayos
controlados aleatorios con cegamiento de la asignación, FUENTES DE FINANCIACIÓN
realización y evaluación de resultados. Tales estudios deberían
tener el tamaño suficiente, con deserción mínima, para contar Recursos externos
con el poder estadístico para detectar reducciones clínicamente • No se facilitaron las fuentes de financiación
importantes de la mortalidad y la discapacidad grave del
desarrollo neurológico, como medidas de resultado primarias. Recursos internos
Se recomienda que los posibles efectos adversos, como la
• University of Leeds UK
hipotensión posterior al tratamiento con barbitúricos, se definan
de manera prospectiva y sean informados. La incidencia de • North Bristol NHS Trust UK
asfixia perinatal es relativamente tan baja que es necesario un
esfuerzo de colaboración para montar tales estudios futuros.
✦
Vela 1987 {published data only}
REFERENCIAS Vela F, Duran JA, Chunga F, Serrano JS, Valls A. Preventive treatment of
convulsions in perinatal asphyxia [Tratamiento profilactico de convulsiones
Referencias de los estudios incluidos en esta revisión
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Goldberg 1986 {published data only}
Goldberg RN, Moscoso P, Bauer CR, Bloom FL, Curless RG, Burke B, et Referencias de los estudios excluidos de esta revisión
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asphyxia. Acta Neurologica Scandinavica 1971;47:233-53.
Página 8
TABLAS
Characteristics of included studies

Study Goldberg 1986
Methods RCT: assignment "using list of random numbers" Controlled trial. No placebo.
Sources of potential bias:
Selection: B;
Performance: C;
Attrition: B, 2 patients (1 patient each group) lost to neurodevelopmental follow up (6%);
Detection: C (neonatal outcomes), B (assessment at 1-3y).
Participants Term infants with severe perinatal asphyxia. Criteria: signs of hypoxic-ischaemic
encephalopathy and requiring mechanical ventilation within first hour of life; plus two
of the following: perinatal distress (abnormal fetal heart pattern or requiring prolonged
neonatal resuscitation); Apgar score below 5 at 5 minutes; base deficit greater than 16
mEq/l within first hour of life.
At trial entry: n=17 (experimental); n=15 (control).
Interventions Experimental: Thiopental 15 mg/kg IV over 30 minutes, then 10 mg/kg/h for 90 minutes,
5 mg/kg/h for 60 minutes, 3 mg/kg/h for 8 hours, 1.5 mg/kg/h for 6 hours and 0.75
mg/kg/h for 6 hours.
Control: conventional therapy (phenobarbitone or phenytoin for clinically evident
seizures).
Outcomes Hypotension requiring inotropes. Hypotension defined by attending clinician, based
upon normative data.
Clinically apparent seizure activity over the first three days of life.
Death before neurodevelopmental assessment.
Neurodevelopmental assessment at 1-3 years of age (Bayley). Severe
neurodevelopmental defined as Bayley <68.
Notes Co-intervention: 14 experimental and 12 control infants received phenobarbitone for
seizures.
Allocation concealment B - Unclear
Study Hall 1998
Methods RCT. Sealed envelope randomisation. Controlled trial. No blinding. No placebo.
Selection: A;
Performance: C;
Attrition: D, 9 patients (23% post randomisation loss): 5 experimental, 4 control;
Detection: D.
Participants Term infants with severe perinatal asphyxia. Asphyxia defined by one of following
criteria: initial arterial pH below 7.0 with base deficit above 15 mEq/l; Apgar score less
than 4 at 5 minutes; no spontaneous respiratory effort before 10 minutes of life.
Interventions Experimental: Phenobarbitone 40 mg/kg, IV over 60 minutes, administered after trial
entry.
Control: Standard therapy (phenobarbitone given in order to treat clinical seizures).
Outcomes Number of infants with clinically evident seizures.
Death before neurodevelopmental assessment.
Neurodevelopmental assessment at 3 years of age (Gessell, Bayley, or Stanford-Binet).
Appropriate definitions of severe neurodevelopmental disability.
Página 9

Notes Co-intervention: control group received mean of 27 mg/kg of phenobarbitone in first
24 hours, compared to a mean of 39 mg/kg in the experimental group.
Allocation concealment A - Adequate
Study Kuzemko 1972
Methods RCT: Randomised. Prescription and administration of medication independent of
assessment.
Selection: C;
Performance: A;
Attrition: C, 4 infants (13% post randomisation loss), 2 patients each group.
Detection: A.
Participants Term infants with cerebral irritability. Vague case definition.
At trial entry: n=17 (Chloral Hydrate); n=11 (Diazepam).
Interventions Chloral Hydrate 80 mg 6 hourly for 24-72 hours.
Diazepam 1 mg 6 hourly for 24-72 hours.
Outcomes Clinical seizures persisting beyond 3 days of life.
Notes Short-term (neonatal) outcomes.
Allocation concealment C - Inadequate
Study Ruth 1991
Methods RCT: unclear methods of randomisation, allocation concealment, blinding and use of
placebo.
Selection: B;
Performance: B;
Attrition: D (no data);
Detection: D.
Participants Term infants with severe asphyxia (Apgar score less than 4 at 5 minutes or requiring
mechanical ventilation beyond 30 minutes of life).
Interventions Experimental: Phenobarbitone 30 mg/kg IV before 4 hours of age, a further 15 mg/kg
4 hours following first dose, followed by 5 mg/kg/day for 5 days. Control: conventional
therapy.
Outcomes Death before neurodevelopmental assessment.
Neurodevelopmental assessment: Disability stated as cerebral palsy.
Cognitive assessment at 6 years of age (WISC-r), expressed as IQ.
Notes Co-intervention: not stated.
Study Singh 2004
Methods RCT: assigned by computer-generated random numbers. No blinding. No placebo.
Selection: B;
Performance: C;
Attrition: A (nil);
Detection: C.
Página 10

Participants Infants >33 weeks with Apgar <6 at 1 min plus fetal distress (fetal bradycardia or
meconium-stained liquor or cord arterial pH<7.16) plus abnormality of tone and
conscious level within 6 hours.
Interventions Experimental: Phenobarbital 20 mg/kg IV within 6 hours of life. Control: standard therapy
(no placebo).
Outcomes Death, neurologically abnormal at discharge, CSF levels of malondialdehyde, superoxide
dismutase, glutathione peroxidase and plasma levels of vitamins A and E.
Notes Although the participants included infants below 37 weeks gestation, the study was
included in this review as the majority of infants were near-term (>35 weeks).
Co-intervention: not stated. The study reported mainly short term (neonatal) outcomes;
only death was considered as an outcome for this review.
Study Vargas-Origel 2004
Methods RCT. Unstated method of randomisation. Controlled trial. No blinding. No placebo.
Selection: B;
Performance: C;
Attrition: A (nil);
Detection: C.
Participants Infants >=37 weeks with one of the following: (a) umbilical arterial pH<=7.00 within
15min of life, (b) Base Deficit >=15mmol/l, (c) Apgar <3 at 5min, (d) no spontaneous
respiration within first 10min. At trial entry: n=37 (Phenobarbital); n=36 (control).
Interventions Experimental: Phenobarbital 40 mg/kg, IV over 60 minutes, administered within first
hour of age.
Control: Standard therapy (phenobarbital given in order to treat clinical seizures).
Outcomes Death, Sarnat grade of HIE, number of infants with clinical seizures.
Notes Short-term (neonatal) outcomes. Co-intervention: 5/36 infants in control group given
Phenobarbital (mean dose 26mg/kg, mean time 9.2 hours. Experimental group given
Phenobarbital 40mg/kg (mean time 0.88 hours). Infants in the trial had a relatively low
rate of HIE grade II or III (12% overall: 11% experimental, 14% control).
Study Vela 1987
Methods RCT: randomisation procedure not clear, double-blind, controlled study.
Selection: B;
Performance: A;
Attrition: A (nil);
Detection: A.
Participants Term infants with perinatal asphyxia, defined as three of the following criteria: multiple
late fetal heart rate decelerations, fetal bradycardia for >20 minutes, meconium-stained
liquor, Apgar score of less than 8 at 5 minutes, requiring mechanical ventilation, requiring
IV bicarbonate therapy.
At trial entry: n=9 (Phenobarbitone); n=8 (Phenytoin).
Interventions Phenobarbitone 12mg/kg IM, followed by 6 mg/kg/day for 7 days.
Phenytoin 12mg/kg IM, followed by 6 mg/kg/day for 7 days.
Página 11

Outcomes Clinical seizures within the first 7 days.
Notes Short-term (neonatal) outcomes.
Characteristics of excluded studies

Study Reason for exclusion
Ruth 1988 Eligibility criteria did not include evidence of perinatal asphyxia
Infants < 1500g eligible and randomised to phenobarbitol or placebo for prevention of potential
complications of 'unrecognised' asphyxia.
Wilkinson 1989 Anticonvulsants were used for treatment (not prevention) of electro-encephalographically
apparent seizures of any aetiology, not exclusively perinatal asphyxia. Infants were a mixture
of term and premature neonates. It was not possible to extract the data relating only to term
infants following asphyxia.
CARÁTULA
Titulo Anticonvulsivos para la prevención de la mortalidad y la morbilidad en

recién nacidos a término con asfixia perinatal
Autor(es) Evans DJ, Levene MI, Tsakmakis M
Contribución de los autores David Evans y Malcolm Levene realizaron la revisión original en 1999 y su
actualización en 2001. Para la actualización más reciente, Maria Tsakmakis
implementó la búsqueda y organizó la traducción de los documentos. DE y MT
evaluaron los estudios nuevos y DE actualizó los análisis y el texto de la revisión.
Número de protocolo publicado 1998/3

inicialmente
Número de revisión publicada 1998/3

inicialmente
Fecha de la modificación más

La información no está disponible
reciente"
"Fecha de la modificación
08 marzo 2007
SIGNIFICATIVA más reciente
Cambios más recientes Esta revisión es una actualización de la revisión "Anticonvulsivos para la
prevención de la mortalidad y la morbilidad en recién nacidos a término
con asfixia perinatal", publicada por primera vez en The Cochrane Library,
Número 3, 1998 y actualizada en el Número 2 de 2001 (Evans 1998, Evans
2001).La estrategia se actualizó en enero 2007. Dos estudios adicionales
han sido incorporados a la revisión desde 2001.
Fecha de búsqueda de nuevos

El autor no facilitó la información
estudios no localizados
Página 12
Fecha de localización de nuevos

estudios aún no El autor no facilitó la información
incluidos/excluidos
Fecha de localización de nuevos

El autor no facilitó la información
estudios incluidos/excluidos
Fecha de modificación de la
sección conclusiones de los El autor no facilitó la información
autores
Dirección de contacto Dr David Evans

Consultant Neonatologist
Neonatal Intensive Care Unit
Southmead Hospital
Neonatal Intensive Care Unit
Southmead Hospital
Bristol
BS10 5NB
UK
Télefono: +44 117 959 5326
E-mail: david.evans@nbt.nhs.uk
Facsimile: +44 117 959 5324
Número de la Cochrane Library CD001240
Grupo editorial Cochrane Neonatal Group
Código del grupo editorial HM-NEONATAL
RESUMEN DEL METANÁLISIS
01 Barbitúricos versus control

Resultado Nº de Nº de Método estadístico Tamaño del efecto
estudios participantes
01 Muerte (antes de la evaluación 5 228 Riesgo Relativo (efectos 1.13 [0.59, 2.17]
del desarrollo neurológico a los 3 fijos) IC del 95%
años)
02 Discapacidad grave del 3 77 Riesgo Relativo (efectos 0.61 [0.30, 1.22]
desarrollo neurológico en los fijos) IC del 95%
supervivientes examinados
03 Muerte o discapacidad grave 3 110 Riesgo Relativo (efectos 0.78 [0.49, 1.23]
del desarrollo neurológico fijos) IC del 95%
02 Fenobarbital vs. control

01 Crisis convulsivas durante el 2 113 Riesgo Relativo (efectos 0.72 [0.42, 1.23]
período neonatal fijos) IC del 95%
Página 13
02 Fenobarbital vs. control

02 CI de los supervivientes a los 1 30 Diferencia de medias -3.00 [-21.57, 15.57]
6 años de edad ponderadas (efectos fijos)
IC del 95%
03 Hipotensión que requería 2 118 Riesgo Relativo (efectos No estimable
fármacos inotrópicos fijos) IC del 95%
03 Tiopentona versus control

01 Crisis convulsivas durante los 1 32 Riesgo Relativo (efectos 1.03 [0.74, 1.44]
primeros 3 días de vida fijos) IC del 95%
02 Crisis convulsivas a los 3 días 1 32 Riesgo Relativo (efectos 1.06 [0.40, 2.77]
de vida fijos) IC del 95%
03 Hipotensión que requería 1 32 Riesgo Relativo (efectos 1.76 [0.98, 3.16]
fármacos inotrópicos fijos) IC del 95%
04 Fenobarbital versus fenitoína

01 Crisis convulsivas durante los 1 17 Riesgo Relativo (efectos 0.89 [0.07, 12.00]
primeros 7 días de vida fijos) IC del 95%
05 Hidrato de cloral versus diazepam

01 Crisis convulsivas neonatales 1 28 Riesgo Relativo (efectos 0.32 [0.03, 3.16]
luego de los 3 primeros días de fijos) IC del 95%
vida
Página 14
GRÁFICOS Y OTRAS TABLAS
Fig. 01 Barbitúricos versus control

01.01 Muerte (antes de la evaluación del desarrollo neurológico a los 3 años)
01.02 Discapacidad grave del desarrollo neurológico en los supervivientes examinados
Página 15
01.03 Muerte o discapacidad grave del desarrollo neurológico
Fig. 02 Fenobarbital vs. control

02.01 Crisis convulsivas durante el período neonatal
02.02 CI de los supervivientes a los 6 años de edad
Página 16
02.03 Hipotensión que requería fármacos inotrópicos
Fig. 03 Tiopentona versus control

03.01 Crisis convulsivas durante los primeros 3 días de vida
03.02 Crisis convulsivas a los 3 días de vida
Página 17
03.03 Hipotensión que requería fármacos inotrópicos
Fig. 04 Fenobarbital versus fenitoína

04.01 Crisis convulsivas durante los primeros 7 días de vida
Fig. 05 Hidrato de cloral versus diazepam

05.01 Crisis convulsivas neonatales luego de los 3 primeros días de vida
Página 18

Anticonvulsivos para La Prevención de La Mortalidad y La Morbilidad en RNT Con Asfixia Perinatal

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Anticonvulsivos para la prevención de la mortalidad y la morbilidad

en recién nacidos a término con asfixia perinatal

Evans DJ, Levene MI, Tsakmakis M

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Evans DJ, Levene MI, Tsakmakis M

Esta revisión debería citarse como:

Conclusiones de los autores

Tipos de medidas de resultado 2. Búsqueda en el Registro Cochrane de Ensayos Controlados

Ver estrategia de búsqueda del Grupo de Revisión de

Realización Ninguno de los estudios informó datos que permitieran realizar

FENOBARBITAL VS. CONTROL (Comparación 02): HIDRATO DE CLORAL VERSUS DIAZEPAM

CONCLUSIONES DE LOS AUTORES AGRADECIMIENTOS

Clozel 1985 Sarnat 1976

McDonald 1990 Evans 2001

Characteristics of included studies

Characteristics of included studies

Characteristics of included studies

Characteristics of included studies

Characteristics of excluded studies

Titulo Anticonvulsivos para la prevención de la mortalidad y la morbilidad en

Autor(es) Evans DJ, Levene MI, Tsakmakis M

Número de protocolo publicado 1998/3

Número de revisión publicada 1998/3

Fecha de la modificación más

Fecha de búsqueda de nuevos

Fecha de localización de nuevos

Fecha de localización de nuevos

Dirección de contacto Dr David Evans

Número de la Cochrane Library CD001240

Grupo editorial Cochrane Neonatal Group

Código del grupo editorial HM-NEONATAL

RESUMEN DEL METANÁLISIS

01 Barbitúricos versus control

02 Fenobarbital vs. control

02 Fenobarbital vs. control

03 Tiopentona versus control

04 Fenobarbital versus fenitoína

05 Hidrato de cloral versus diazepam

GRÁFICOS Y OTRAS TABLAS

Fig. 01 Barbitúricos versus control

01.02 Discapacidad grave del desarrollo neurológico en los supervivientes examinados

01.03 Muerte o discapacidad grave del desarrollo neurológico

Fig. 02 Fenobarbital vs. control

02.02 CI de los supervivientes a los 6 años de edad

02.03 Hipotensión que requería fármacos inotrópicos

Fig. 03 Tiopentona versus control

03.02 Crisis convulsivas a los 3 días de vida

03.03 Hipotensión que requería fármacos inotrópicos

Fig. 04 Fenobarbital versus fenitoína

Fig. 05 Hidrato de cloral versus diazepam

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