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Une question ...

Comment a-t-on découvert l'histamine ?

• par synthèse chimique


• par analyse d'extraits végétaux
(ergot de seigle, ...)
• par analyse d'extraits de tissus animaux
• par aucune de ces approches

antihistaminiques 16/12/2006 1
L'histamine ...

Îsynthèse chimique en 1907 …en tant que curiosité


chimique…
¾ détection d'un produit identique dans les extraits
d'ergot de seigle… et causant une profonde
vasodilatation
¾ même effet avec des extraits de tissus
¾ donne la même image clinique que celle d'une
réaction allergique très grave
Î reconnu comme molécule biologique
(et pas un produit de putréfaction…)
en 1927 ...

antihistaminiques 16/12/2006 2
De l'histidine à l'histamine ...

HN HN
CH2 CH NH2 CH2 CH2 NH2
N COOH N

L-histidine décarboxylase
Premier inhibiteur
tritoqualine de l'action de l'histamine
commercialisé en France
(HYPOSTAMINE ®)
antihistaminiques 16/12/2006 3
Localisation de l'histamine
sang total leucocytes mastocytes
1. sang

plasma
autres leucocytes

2. tissus ….le mot vient de `ιστος ("histos" = tissus !!)

• peau
• poumon
• tractus gastrointestinal
• système nerveux central

antihistaminiques 16/12/2006 4
Actions de l'histamine
• Ï de la perméabilité capillaire
et vasodilatation
signes cliniques
Î rougeurs cutanés
Î inflammation
• bronchoconstriction
important chez le cobaye mais sous rétrocontole
H2 chez l'homme

• Ï de la sécrétion d'HCl
(cellules pariétales de l'estomac)
• neurotransmission
Î réactions d'éveil, tachycardie, hypertension
Î nausées, vomissement
Î migraines signes cliniques
neurologiques
et comportementaux
antihistaminiques 16/12/2006 5
Rappel: les 4 types de réactions d'hypersensibilité
Réaction de type I Réaction de type II: cytotoxique
anaphylactique • médiée par les IgG et/ou les IgM
• action directe sur une cellule cible
allergène • implique le complément
• lyse, phagoytose (anémie hémolytique,
agranulocytose, thrombopénie)
IgE • délai: 5-12h

Réaction de type III: formation de complexes immuns


mastocyte
• dépôts dans les tissus avec réaction inflammatoire
disséminée
• activation du complément et libération de toxines des
leucocytes
libération d'amines • agrégation plaquettaire, microthrombonses…
• délai: 3-8h
vasoactives dont
l'histamine
Réaction de type IV : cellulaire

• activation directe des cellules T


• rhinite, conjonctivite, urticaire, • libération de cytokines et de TNFα
asthme aigu, • induit typiquement des manifestations cutanées
(bronchospasme), oedème (dermatite de contact, exanthèmes, eczema, …)
• délai: 24 à 48h
• délai: endéans les 30 min
antihistaminiques 16/12/2006 6
De l'histamine aux anti-histaminiques ...
21
RM
A N
F C H2 CH2 NH2
en
Vu N
début vers les années 1940...

C C N

Construire deux cyles


aromatiques
C C N
ou une système rigide
(tricycliques) de même forme

Î tous les antihistaminiques H1


antihistaminiques 16/12/2006 7
Rationalisation par la
connaissance du récepteur

• récepteur H1
– SNC action médiée par
les phosphoinositides
– périphérie
• récepteur H2
– estomac
action médiée par
– poumon l'AMP cyclique
– SNC
• récepteur H3
– SNC

antihistaminiques 16/12/2006 8
Liaison de l'histamine au récepteur H1
21
RM TM IV TM III
F A
en Asp 127 TM VI
Vu TM V O
-O
NH3+
Asn 198 N H2
O

Phe 199
NH N

antihistaminiques 16/12/2006 9
Liaison de l'histamine au récepteur H1
TM IV TM III

Asn 198: site de liaison du cycle imidazole Asp 127 TM VI


TM V O
-O
NH3+ Asp 127: site de liaison des bioamines
Asn 198 N H2
O

Phe 199
NH N

Phe 199: interaction hydrophobe

Transduction du signal !!
Vu en FARM21
antihistaminiques 16/12/2006 10
21
RM Liaison d'un antagoniste ...
F A
en TM IV
Vu
TM III

Asp 127 TM VI
TM V O
-O

Asn 198 NH 3
N H2
O

Phe 199

antihistaminiques 16/12/2006 11
21 Liaison d'un antagoniste ...
RM
F A
en TM IV TM III

Vu
Asp 127 TM VI
Blocage !!
TM V O
-O

Asn 198 NH 3
N H2
O

Phe 199
Liaison au site
des bioamines

interaction
hydrophobe

antihistaminiques 16/12/2006 12
Une famille d’antagonistes H1….
Nom DCI nom commercial en Belgique *

• alimémazine THERALENE
• prométhazine PHENERGAN
• dimenhydrinate PARANAUSINE / VAGOMIN
• diphenhydramine BENYLIN
• dexchlrorphéniramine POLARAMINE
• ciproheptadine PERIACTIN
• dimétindène FENISTIL
• méclozine AGYRAX / POSTAFENE
• cetirizine ZYRTEC / REACTINE / ….
• loratadine CLARITINE / SANELOR
• fexofenadine TELFAST

et plus récemment

• lévocetirizine XYZAL
• desloratadine AERIUS * liste non limitative…

antihistaminiques 16/12/2006 13
Liaison d'un antagoniste: que peut-on changer ?
TM IV TM III

Asp 127 TM VI
TM V O
-O

Asn 198 NH 3
N H2
O

Phe 199

antihistaminiques 16/12/2006 14
Liaison d'un antagoniste: que peut-on changer ?
TM IV TM III

Asp 127 TM VI
TM V O
-O

Asn 198 NH 3
N H2
O

Phe 199

Pas (ou très peu) ici ...

antihistaminiques 16/12/2006 15
Liaison d'un antagoniste: que peut-on changer ?
TM IV TM III

Asp 127 TM VI
TM V O
-O

Asn 198 NH 3
N H2
O

Phe 199

Modifications possibles

antihistaminiques 16/12/2006 16
Variations entre antihistaminiques....
N
Modifier du côté C H2 CH2 NH2
Dimenhydrinate
Diphenhydramine
aminé ... Dexchlorphenyramine
N

C C NH +
dialkyl

+ Buclizine
C N NH Meclozine
Cétirizine
pipérazine

+
C C NH
Loratadine
Terfenadine
Vu en FARM21 pipéridine Ebastine

antihistaminiques 16/12/2006 17
L' antihistaminique H1 idéal dans le
traitement de l'allergie….

Cahier des charges

• Pouvoir de sédation faible


• Eviter les effets anticholinergiques
• Obtenir une action rapide et prolongée

antihistaminiques 16/12/2006 18
Pouvoir de sédation faible ...
Î Modulation du passage de la barière hématoméningée ...

Passage important
+
C C NH C H3

Cyproheptadine

Cl

Passage faible ou nul


+
C C NH C O O C H2 C H3

Loratadine
N
Î importance de la chaine...
antihistaminiques 16/12/2006 19
Pouvoir de sédation faible ...
Autre exemple...
Passage important

O C C NH +

Diphenhydramine

Passage faible ou nul


+ -
C N NH C H2 C H2 O C H2 COO
Cl
Cétirizine

Î importance de la longueur de la chaine et de la polarité


antihistaminiques 16/12/2006 20
Molécules à passage hémato-méningé important
et causant de la sédation ...
Nom DCI sédation OTC

alimémazine +++ oui (partiel.)


prométhazine +++ oui
dimenhydrinate +++ oui
+++ oui
diphenhydramine +++ oui

oxomémazine ++ non
dexchlorphéniramine ++ oui
ciproheptadine ++ oui

dimétindène + oui
méclozine + oui
+ oui
antihistaminiques 16/12/2006 21
L'activité antihistaminique et l'activité sédative des anciens
antihistaminiques vont de pair
Prométhazine
(PHENERGAN 30 mg)

placebo

Activité antihistaminique
activité sédative

Hindmarch et al., Curr. Med. Res. Opin., 17:241-255, 2001


antihistaminiques 16/12/2006 22
Premières molécules à faible passage
hémato-méningé...

• astémisole
Retirés pour cause de toxicité
Torsades de pointe !!!
• terfénadine

• fexofénadine Métabolite actif de la terfénadine

antihistaminiques 16/12/2006 23
Le problème de la terfénadine ...
• la terfénadine est une pro-drogue

OH
OH CH3
+
C C NH CH2 CH2 CH2 CH C CH3

CH3

• elle subit un métabolisme "de premier passage


hépatique" pour la transformer en fexofénadine
qui est le produit actif ...

OH
OH CH3
+ -
C C NH CH2 CH2 CH2 CH C COO

CH3

antihistaminiques 16/12/2006 24
Le problème de la terfénadine ...

• si la terfénadine circule, elle provoque un


allongement de l'intervalle Q-T de
l'électrocardiogramme pouvant mener à des
arythmies mortelles ...
R

T
P U

Q S
Q-T interval
antihistaminiques 16/12/2006 25
Le problème de la terfénadine ...
Levofloxacin * &
R Gemifloxacin

T wave
Gatifloxacin Sparfloxacin Terfenadine
(3 ms) (13–15 ms) cisapride (44 ms)
Doxepin + clari: 25
Grepafloxacin
(10 ms)
(22 ms)

Q S
Erythromycin
(8-15 ms)

0 Change in QTc Prolongation (msec) 50

Adapted from Oberg and Bauman,1995; Baker et al,1997; van Haarst et al, 1998.

antihistaminiques 16/12/2006 26
Molécules à faible passage hémato-méningé...

• loratadine doit être métabolisée en desloratadine


Cl Cl

+ +
C C NH CO O CH2 CH3 C C NH2

N loratadine N desloratadine

• ébastine

• cétirizine peu sédative ET agissant en tant que tel...

antihistaminiques 16/12/2006 27
Dissociation des activités antihistaminique et sédative

Cetirizine
(10 mg)

placebo

Activité antihistaminique activité sédative

Hindmarch et al., Curr. Med. Res. Opin., 17:241-255, 2001


antihistaminiques 16/12/2006 28
Dissociation des activités antihistaminique et sédative ...

Mais, attention:

tout est une question de dose…


antihistaminiques 16/12/2006 29
Dissociation des activités antihistaminique et sédative ...

Mais, attention,
tout est une question de dose…

(4 h)
Activité antihistaminique Activité sédative
placebo cétirizine (4 h)
placebo cétirizine

20
% from baseline

% from baseline
10
0
10 mg

20 mg
20 mg

- 20 5

10 mg
- 40

- 60 0

Adapté de Sannita et al., Eur. J. Pharmacol. 300: 33-42, 1996


antihistaminiques 16/12/2006 30
L' antihistaminique H1 idéal dans le
traitement de l'allergie….
Cahier de charges
• Pouvoir de sédation faible
• Eviter les effets anticholinergiques
– élevé à moyen pour les anciennes molécules
Î troubles de la vue, rétention urinaire ...
– faible à nul pour les nouvelles molécules
(loratadine,fexofénadine, cétirizine)
• Obtenir une action rapide et prolongée

antihistaminiques 16/12/2006 31
L' antihistaminique H1 idéal dans le
traitement de l'allergie….
Cahier de charges
• Pouvoir de sédation faible
• Eviter les effets anticholinergiques

• Obtenir une action rapide et prolongée

antihistaminiques 16/12/2006 32
Propriétés moléculaires de la cétirizine

+ -
C N NH CH2 CH2 O C H2 COO

carboxylate

• action directe car pas de nécessité de métabolisme


activateur ( >< terfénadine, loratadine…)
• pas ou peu de passage de la barrière hémato méningée
• longue durée d'occupation du récepteur ....

antihistaminiques 16/12/2006 33
Liaison d'un antagoniste H1 : nouvelles données ...
TM IV TM III

Asp 127 TM VI Présence


TM V O
-O d'une lysine
Lys191 NH3
Asn 198 N H2
en 191
O

Phe 199

Gillard et al., Mol. Pharmacol. 61:391-399, 2002

antihistaminiques 16/12/2006 34
Liaison d'un antagoniste: une nouvelle direction ...
TM IV TM III

- -OOC O Asp 127 TM VI


TM V O
-O
Lys191 NH3
Asn 198
N
N H2
+ O

N
Phe 199
Lien électrostatique
supplémentaire

Dissociation
Dissociation
ralentieet
ralentie et
Cl donclongue
donc longue
cetirizine durée
durée
Gillard et al., Mol. Pharmacol. 61:391-399, 2002 d'action
d'action
antihistaminiques 16/12/2006 35
Action prolongée ...

Cetirizine
(10 mg)

placebo

Activité antihistaminique

Hindmarch et al., Curr. Med. Res. Opin., 17:241-255, 2001


antihistaminiques 16/12/2006 36
Cétirizine et lévocétirizine....

Cl CH 2 CH 2 O CH 2 CO 2 H
Ph
N
CH N
cetirizine

Ph
lévocétirizine
N R

N
HO 2 C O Cl

antihistaminiques 16/12/2006 37
Isomères optiques et liaison au récepteur …
TM IV TM III

- -OOC O Asp 127 TM VI


TM V O
-O
Lys191 NH3 La configuration
N
Asn 198 N H2 correcte du C
+ O
liant les 2
Phe 199
N groupes
hydrophobes et
la pipérazine est
essentielle

Cl
cetirizine

antihistaminiques 16/12/2006 38
Une longue histoire, mais ...
Sur base de ce que vous avez appris jusqu'ici, quel
est, à votre avis, le conseil le plus essentiel à
donner au patient lors de la délivrance d'un
antihistaminique de type cétérizine, loratadine …

• faire attention aux autres médicaments


• ne pas abuser du produit
(ne pas reprendre trop rapidement)
• attention à l'alcool !
• respecter la posologie
• attention à la somnolence

antihistaminiques 16/12/2006 39
Et pour la suite ...

Sur quel point, selon vous, le pharmacien


doit-il être particulièrement bien informé
par la firme XXX à propos de YYY qui est
en vente sans prescription ?

• les propriétés de base du produit


• les indications
• la posologie
• les effets indésirables
• les interactions médicamenteuses

antihistaminiques 16/12/2006 40
Et pour la vraie suite ...

Quelle est la différence entre A et B … ?

Et pourquoi C est-il sous prescription ?


antihistaminiques 16/12/2006 41
Et voyons les applications ...

antihistaminiques 16/12/2006 42

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