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Les médicaments à base d’enzymes

1- Définition/Généralités : 23/02/2011

« Les enzymes sont des substances de nature protéinique


élaborées par les cellules vivantes, agissant comme
catalyseurs dans des réactions biochimiques qu’elles rendent
possibles. »

Holoprotéine : composée d’une seule molécule de nature


protéinique.
Hétéroprotéine :(dans la majorité des cas) composée d’une partie
protéinique appelée apoenzyme et d’une partie non protéinique la
coenzyme.

L’enzyme :
-N’agit que sur une seule substance ; spécificité de substrat
assurée par l’apoenzyme.
-Ne permet qu’un seul type de réaction ; spécificité de réaction
assurée par la coenzyme.

Système enzymatique : ensemble d’enzymes dont les activités


catalytiques sont coordonnées. Pour agir successivement sur les
différents maillons d’une chaîne de dégradation ou de synthèse
métabolique.

Enzymologie : l’étude des enzymes.

Enzymopathie : maladie héréditaire due à l’absence, à


l’insuffisance ou à l’altération d’une enzyme ou d’un système
enzymatique.

Enzymothérapie : l’emploi thérapeutique d’enzymes.


2- Propriétés :

-Sèches, les enzymes se présentent sous forme de poudres


blanches ou bien de paillettes blanches ou jaunâtres.

-Solubles dans l’eau (solubilité lente et qui peut ne pas être


totale), et dans les solutions salines isotoniques.
-Insolubles dans l’alcool, l’acétone et les solutions concentrées
de sels neutres.
Leur vitesse de réaction dépend de:
-la concentration en enzyme ;
-la concentration en substrat ;
- pH ;
- la température (augmente avec la température, température
de dénaturation à 55 degrés souvent à 8O degrés).
-Effecteurs :
Activateurs : transforment l’enzyme ou le substrat en une forme
plus apte à réagir mais sans prendre part par eux-mêmes à la
réaction catalysée par l’enzyme. Par exemple un activateur
transforme une pro enzyme (zymogène) inactive en enzyme
active.
Inhibiteurs : diminuent la vitesse de réaction enzymatique.

3- Production d’enzymes :

Les enzymes industrielles sont obtenues par extraction :


-à partir de cellules animales, végétales, ou microbiennes ;
-à partir de cellules transgéniques (par génie génétique).

3.1-Production par extraction à partir de cellules


animales ou végétales :

L’extraction est réalisée par des solvants appropriés.


Chez les animaux divers organes, glandes et liquides biologiques
sont sources d’enzymes.
Les enzymes dans ce cas sont divisées en deux catégories selon
leur localisation : les enzymes extracellulaires synthétisées
à l’extérieur de la cellule, puis sécrétées dans l’espace
extracellulaire ; les enzymes intracellulaires synthétisées et
utilisées entièrement dans la cellule. Dans ce dernier cas, il faut
nécessairement rompre la barrière cellulaire avant l’extraction
par broyage ou par les ultrasons.
3.2-Production par extraction à partir de cultures
microbiennes (par fermentation) :

L’enzyme provient dans ce cas de l’activité métabolique de


certains microorganismes producteurs d’enzymes mises en
culture dans des fermenteurs (cuves cylindriques en acier
inoxydable, de très grande capacité, Bio réacteurs pouvant
atteindre les 100.000 litres).
La culture se fait en plusieurs stades avant d’arriver aux
fermenteurs géants de production.

Le rendement et la qualité du produit final dépendent :


-des caractéristiques de la souche sélectionnée (sélection de la
souche microbienne productrice d’enzymes).
-des paramètres de fermentation (milieu de culture, additifs
nutritifs, inducteurs, pH, température, lumière,…).
-des paramètres au cours des phases d’extraction, de purification
et de conservation.

L’enzyme produite est extraite et purifiée selon les règles de


Bonnes Pratiques de Fabrication. Avant d’être mise sur le
marché, elle est soumise aux contrôles de qualité et aux
autorisations requises pour tous les médicaments.

3.3-Production d’enzymes par génie génétique:

Le gène codant pour l’enzyme à produire est identifié et isolé à


partir du DNA humain et transféré dans le matériel génétique de
cellules d’ovaire du hamster. Ces cellules transgéniques sont
mises en culture dans des bio réacteurs ou l’environnement est
soigneusement contrôlé. L’enzyme produite est extraite et
purifiée.
4- Séparation et purification :

Le produit de l’extraction contient souvent des impuretés qu’il


faut éliminer par une série d’opérations notamment :

-Des précipitations fractionnées ;

-Adsorptions par chromatographie suivies d’élution en milieu à


pH adapté ;

-Des dialyses ;

-Des centrifugations ou des centrifugations,…

Le résidu est desséché sous vide on obtient une poudre qui se


conserve facilement.

Les matières sont alors contrôlées pour leur

-activité enzymatique ;

-identité ;

-pureté ;

-stabilité à la conservation.
4-Mise en forme pharmaceutique :

4.1-Préparation de solutions :

Problèmes possibles :

-instabilité en milieu liquide ;


-solubilité lente et non totale ;
-instabilité à température élevée.
-Fort pouvoir d’adsorption sur support solide.

Possibilité :

Solutions à préparer extamporannement juste avant


l’emploi à partir de poudres sous forme de lyophilisats.
Avantages :
-temps de contact enzyme/ liquide court ;
-caractère lyophile, texture poreuse très avide d’eau.
Ce qui a comme conséquence une amélioration respectivement
de la stabilité et de la solubilité.
Lyophilisation : séchage par passage de l’eau de l’état solide
après congélation à l’état vapeur.
Précautions :
La mise en solution avant la congélation doit se faire dans des
conditions permettant la stabilité de l’enzyme c'est-à-dire à
basse température et dans des conditions de pH optimum
(exemple : la trypsine et la chymotrypsine présentent une
stabilité meilleure en milieu légèrement acide.)
Cette mise en solution doit être très rapidement suivie de la
congélation.
Pour les produits stériles, les solutions sont stérilisées par
filtration, réparties et lyophilisées aseptiquement. Les enzymes
sont des protéines à fort d’adsorption sur les filtres stérilisants.
La qualité du filtre doit être choisie que cette adsorption soit
nulle ou négligeable (membranes minces à pores calibrés).
4.2-Préparation en comprimés :

Problèmes :

-Hygroscopicité ;
-Thermo sensibilité ;
-Adsorption sur produits insolubles ;
-Incompatibilités avec certaines substances / aldéhydes
formiques, les alcools.
-Solubilité lente et partielle.
Choix de l’excipient :
Anhydre ; hydrosoluble, neutre et ne présentant pas
d’incompatibilités avec les protéines. Cet excipient idéal n’existe
pas, ceux qui se rapprochent le plus sont les dérivés glycoliques
(à condition lorsqu’ils sont de nature polyoxyethylenique, de ne
pas contenir d’aldéhyde formique), les sucres solubles, les
gommes pures, les alginates solubles peuvent être utilisés la
plupart du temps.
L’utilisation de produits insolubles/ les amidons, le talc, les sels
insolubles de calcium,… devra être précédée d’une étude de leur
pouvoir adsorbant.

Choix du procédé de fabrication :


La compression directe constitue le mode de choix, cependant
certaines enzymes sont sensibles à la compression (action
traumatisante s’accompagnant d’une élévation de température
qui dénature les protéines).
La granulation humide est presque toujours préjudiciable (apport
d’humidité, temps de séchage long) et la granulation alcoolique
peut dénaturer la protéine.
Il peut être fait appel à la granulation sèche dans les cas ou l’on
ne pourra travailler par compression directe.
L’enrobage lorsqu’il est demandé (gastrorésistant dans de
nombreux cas pour éviter la dénaturation en milieu stomacal)
doit s’opérer avec un chauffage minimum.
Conditions de fabrication : Température et humidité relative
contrôlée (20°c et 35 % HR).
Conditionnement primaire : ALU-ALU.
4.3-Préparation en pommades :
Excipients de nature polyglycolique, anhydres et privés de
toutes substances incompatibles avec les protéines/ le formol
dans les dérivés polyoxyethyléniques.
Certaines enzymes sont altérées par le contact métallique :il
faut dans ce cas plastifier l’intérieur du contenant.
5- Principales enzymes utilisées à des fins
thérapeutiques :

-Enzymes digestives ou ferments digestifs :

Utilisées principalement dans les troubles gastriques type


dyspepsie, gastrectomie,… sous forme de poudres simples ou de
mélangées avec des poudres inertes/ l’amidon ou le talc, de
granulés, ou comprimés nus ou enrobés.
Papaïne : extraite du latex du fruit du papayer.
Maltine : extraite du malt.
Pepsine : extraite du suc gastrique du porc.
Pancréatine : comportant plusieurs enzymes extraites du
pancréas complet de porc (trypsine, chymotrypsine,
carbopeptidases A et B, elastase qui sont des enzymes
protéolytiques, l’alpha amylase qui est une enzyme amylolytique
et la lipase qui est une enzyme lipolytique).
-Enzymes anti-inflammatoires ou facteurs de
pénétration :
.L’hyaluronidase : extraite des testicules de mammifères
(taureau, bélier,…) ou obtenue par extraction à partir de culture
bactérienne de Streptocoque hémolytique, présente dans les
pommades pour faciliter le passage des principes actifs dans les
tissus, agit sur l’acide hyaluronique composant essentiel du tissu
conjonctif de la peau.
.L’alpha chymotrypsine : très utilisée en rhumatologie
contre l’œdème et l’inflammation.
.L’alpha amylase : sous forme de comprimes dragéifiés ou de
sirops contre l’œdème et l’inflammation en stomatologie et dans
les infections de la sphère ORL.
.Le lysozyme associé à la papaïne (lysopaine comprimes
sublinguaux) enzyme bactéricide extraite liquide lacrymal utilisée
dans les affections buccales (les aphtes).
.Enzymes fibrinolytiques : pour dissoudre un caillot on les
emploie dans les thromboses artérielles récentes. Ce sont la
streptokinase et la streptodornase obtenues à partir de culture
de Streptococcus pyogène.

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