2-Essais PC-1-2018 (Mode de Compatibilité)

Essais physicochimiques des matières
premières, des produits intermédiaires et

des produits finis
Pr. Jaouad EL HARTI
Année 2018-2019
Méthodologie des contrôles des médicaments Chimie thérapeutique

Généralités
Réglementation du contrôle des médicaments N° Chimie thérapeutique

Réglementation du contrôle des médicaments N° Chimie thérapeutique
Le contrôle qualité des médicaments!
Obligatoire
Incidents :
- Incorporation frauduleuse du diethylène glycol
dans une préparation pharmaceutique (Haiti
1996)…
Méthodologie des contrôles des médicaments 4 Chimie thérapeutique

Contrôle des médicaments :
Principes actifs
Excipients
Matériaux de conditionnement
Niveaux de contrôle :
Stockage
En cours de fabrication
Produit fini

LA QUALITE PHARMACEUTIQUE EST JUGEE PAR :
- L’EVALUATION DU DOSSIER PHARMACEUTIQUE DU PRODUIT

Faite par les Autorités d’Enregistrement
- L’INSPECTION DES SITES DE FABRICATION

Faite par les Autorités d’Inspection
- LE CONTRÔLE EN LABORATOIRE
Fait : - par les Autorités de Contrôle
- dans les Laboratoires Nationaux de Contrôle
indépendants du fabricant

Exemple: Ginovir
GINOVIR : (Echantillon pris sur le marché africain)

Producteur : SELCHI Pharmaceuticals, Namibie
Formule : Zidovudine 200 mg
Lamivudine 150 mg
Indinavir 40 mg
Contrôles AFSSAPS: Zidovudine 201 mg

Stavudine 40 mg
- Absence de Lamivudine et Indinavir

- Présence d’un autre composé (non ARV)
identifié par HPLC/MS: Guanosine

Références de contrôle
Pharmacopée
DMF (Drug Master File)
Monographies internes…

Les autorités administratives
compétentes :
Au Maroc : Ministère de la Santé; Direction du Médicament

et de la Pharmacie (DMP)
Aux Etats-Unis : Food and Drug Administration (FDA)
En France : Agence Française de Sécurité Sanitaire des

Produits de Santé (AFSSAPS)
En Europe : Agence européenne des médicaments (EMEA :

European Medicines Agency )

Organes administratifs
Direction de médicament et de pharmacie

(DMP)
Division de LNCM Division de la Pharmacie
Visa, Homologation
Physico-Chimie
et Autorisation
Assurance-Qualité Stupéfiants
Essais Biologiques Suivi du Secteur
Activités Économiques

Pharmacopée :
= Collection de monographies rassemblées dans un

ouvrage de référence destiné à être utilisé par des
professionnels de santé

Plan de la pharmacopée
• - Introduction
• - Prescriptions générales
• - Méthodes analytiques (dosage, titrage, méthodes
biologiques / de pharmacognosie / de
pharmacotechnie…)
• - Matériaux (pour récipients)
• - Réactifs (+ solutions et substances étalons)
• - Textes généraux

Plan de la pharmacopée
• - Monographies générales
• - Formes pharmaceutiques
• - Vaccins
• - Immunosérums
• - Préparations radiopharmaceutiques
• - Fils chirurgicaux
• - Préparations homéopathiques
• - Monographies A-C - Monographies D-K - Monographies
L-P - Monographies Q-Z
• - Index

Pharmacopée :
• La Pharmacopée européenne
– plus de 2 000 monographies
– près de 300 méthodes générales d’analyse
• Ph.E 9e édition
• Autres : La Pharmacopée américaine, japonaise…

Pharmacopée :
Monographie :
– Décrit les propriétés et les méthodes de contrôle d’une
matière première pharmaceutique
– Comporte 5 rubriques :
- Définition
- Caractères
- Identification
- Essais
- Dosage

Qualité du médicament
OMS : classe la production marocaine dans la zone

européenne en terme de qualité.
Au niveau national : 4 niveaux de contrôle
Le laboratoire national de contrôle du médicament
(LNCM)
Le laboratoire fabricant : sur chacun des lots
fabriqués.
Le Ministère de la santé : qui peut à tout moment
procéder à un contrôle par l’inspection de la
pharmacie.
Le pourvoyeur de licence

Contrôle des principes actifs
Contrôle des excipients
Contrôle des produits intermédiaires
Contrôle des matériaux de conditionnement
Contrôle des produits finis

I. Contrôle des principes actifs
Contrôle des excipients
Contrôle des produits intermédiaires
Contrôle des matériaux de conditionnement
Contrôle des produits finis

Définition
Caractères
Identification
Essais
Dosage

I.1 Définition
Caractères
Identification
Essais
Dosage

• la formule développée
• la formule brute et la masse moléculaire relative,
• la dénomination chimique
– l'existence éventuelle d'isomères,

– l'état d'hydratation, de façon à clairement distinguer les hydrates
bien définis (mono-, di-, tri-, … hydraté(e))

• l'existence éventuelle d'isomères,

• l'existence éventuelle de tautomères

• Cinétique intrinsèque de dissolution de l'ampicilline forme cristalline
anhydre et du trihydrate

Combinaisons
• Il est alors indispensable de définir précisément chacun

des constituants de la combinaison ou du mélange, avec
sa structure chimique et la proportion dans laquelle il est
présent
– exemple : théophylline-éthylènediamine

Teneur
• Elle est donnée sous forme de limites à l'intérieur

desquelles doit se situer le résultat du dosage
• Ces limites de teneur en substance active sont établies
sur la base :
– du procédé de préparation,
– de la reproductibilité et de l'exactitude de la méthode analytique,
– des données de stabilité,
– de résultats expérimentaux du dosage,

Teneur
• Dans le cas d’un titrage volumétrique non spécifique, les

limites sont généralement comprises dans l’intervalle
99,0-101,0 %.
• Dans le cas d'un dosage spécifique par une technique

séparative (par exemple chromatographie liquide ou en
phase gazeuse), la limite supérieure de teneur est
normalement de 102,0 % et la limite inferieur est 98%
• La teneur est habituellement exprimée par rapport à la
substance anhydre ou desséchée

Teneur
• Dans les cas des substances dont le degré d’hydratation

est élevé (exemple : phosphate disodique
dodécahydraté), les limites de teneur peuvent être
exprimées soit par rapport à la forme hydratée de la
substance, soit par rapport à la substance à l'état non
hydraté

Teneur
• Dans le cas des antibiotiques titrés par voie

microbiologique, la teneur en substance active est
exprimée en Unités Internationales, lorsqu'elles existent,
avec mention d'une teneur minimale uniquement.

Ex: Acide acétylsalicylique ou ASPIRINE
COOH
O
CH 3
C9H8O4 Mr= 180,2
Définition :
L’acide acétylsalicylique ne contient pas moins de 99,5% et
non plus de 101% de (2-acétyloxy benzoique acide), calculé
sur la base d’une substance référence de poudre sèche.

Définition
I.2 Caractères
Essais
Dosage

1. Les caractères organoleptiques :
Aspect
Limpidité, fluidité des liquide, forme et dimension des cristaux

Aspect
Limpidité, fluidité des liquide, forme et dimension des cristaux

Couleur
Certains produits altérés peuvent être de couleur différente de celle à
l’état pur.
Les qualificatifs utilisés sont les suivants : noir, orange, bleu, rose,
brun, rouge, incolore, violet, vert, blanc/sensiblement blanc, gris,
jaune.

Couleur
Certains produits altérés peuvent être de couleur différente de celle à
l’état pur.

Odeur
en particulier pour les substances qui présentent un risque
à l'inhalation ; dans les autres cas, la mention de l'odeur
doit être justifiée.
Saveur
Sucré, amère…
La saveur n'est pas un caractère à prendre en
considération.

2. Vérification de la solubilité :
• La solubilité :
Volume de liquide nécessaire pour dissoudre une
quantité donnée d’un constituant dans des conditions
données

a- Les solvants utilisés :
• Solvant polaire ⇒ Substances riches en groupements

hydrophiles
• Solvant apolaire ⇒ Substances peu polaires, hydrophobes
On classe généralement les solvants par leur constante

diélectrique :
ε > 40 Solvant dissociant (eau)

15 < ε < 40 Solvant intermédiaire (éthanol)
ε < 15 Solvant peu dissociant (pyridine)

a- Les solvants utilisés :
Solvant Classification selon Constante

la toxicité diélectriques (εε)
Ether III 4.3

Acétone III 21
Ethanol… III 24
Méthanol II 33
Eau 78,5
Formamide II 109,5

b- Signification des termes utilisés :
• La pharmacopée indique la solubilité de nombreuses substances

dans divers solvants par les termes descriptifs suivants :
Très soluble Moins d’une partie

Facilement soluble De 1 à 10 parties
Soluble De 10 à 30 parties
Assez soluble De 30 à 100 parties
Peu soluble De 100 à 1000 parties
Très peu soluble De 1000 à 10000 parties
Pratiquement insoluble Plus de 10000 parties

c- Facteurs influençant la dissolution:
Nature du solvant
Structure chimique du soluté :
• Substances sous forme de sels :

- (Solubles dans l’eau)
• Substances organiques : la solubilité est favorisée par ,

- La présence de groupements pouvant se polariser = hydroxyles
ou carboxyles.

CO-CH2OH
OH
HO
CH3
DEXAMETHASONE
DECADRON* cp SOLUDECADRON*

CO-CH2OH
OH
HO
CH3
O
Mono ester avec les phosphates en 21 :
Exemple :
Phosphate sodique de DEXAMETHASONE : SOLUDECADRON* inj.
O Na
ST CO CH2 O P O Na

CO-CH2OH
OH
HO
CH3
O
Métasulfobenzoate en 21 :
Exemple :
Métasulfobenzoate sodique de DEXAMETHASONE : POLYDEXA* Métasulfobenzoate sodique de
PREDNISOLONE : SOLUPRED*.
St CH2 O C
O
SO3 Na

PRODAFALGAN*
PERFALGAN*

Polymorphisme :
• La forme cristalline la moins stable est la plus soluble
- État amorphe est plus soluble que l’état cristallin
Le pH :
• Rôle très important lorsque la solubilité doit être obtenue par ionisation
- Exemple : Les amines organiques sont plus solubles en présence
d’acide chlorhydrique dilué.
Température :
• En général l’élévation de la température favorise la dissolution sauf

dans certains cas ( dissolution exothermique…)

Les substances additives :
- Exemple 1 :
- L’acide salicylique = facilite la dissolution de la caféine

- Exemple 2:
- Les cyclodextrines (agents complexants riches en

groupements hydroxyles)

- Les cyclodextrines
Ex : Piroxicam + β Cyclodextrine (Brexin*)

- Les cyclodextrines
Cinétique d’absorption :
Piroxicam + β Cyclodextrine (Brexin*)

3. Instabilité :
• Toute manifestation d'instabilité liée à l'exposition à l'air,

à la lumière et/ou à l'humidité est à signaler
• exemple: virage au rouge du sulfate de physostigmine
lorsqu'il est exposé à l'air et à la lumière.

3. Instabilité :
• Toute manifestation d'instabilité liée à l'exposition à l'air,

à la lumière et/ou à l'humidité est à signaler
• exemple: virage au rouge du sulfate de physostigmine
lorsqu'il est exposé à l'air et à la lumière.

3. Instabilité :
• TYPES DE STABILITE
– Chimique: teneur en principe actif (95-105%)

– Physique: aspect, goût
– Microbiologique: contamination, prolifération
– Thérapeutique: effet thérapeutique inchangé
– Toxicologique: pas d’augmentation de la toxicité (produits de
dégradation)

3. Instabilité :
• COMMENT EVITER LA PHOTODEGRADATION?
– A conserver à l’abri de la lumière Ex. furosémide, adrénaline,

vécuronium

3. Instabilité :
• COMMENT EVITER LA PHOTODEGRADATION?
– A conserver à l’abri de la lumière Ex. furosémide, adrénaline,

vécuronium

3. Instabilité :
• COMMENT RALENTIR L’OXYDATION?

– Adjuvants antioxydants: EDTA, acide ascorbique, métabisulfite
de sodium. Ex.: Adrénaline® fiole

3. Instabilité :
• Respect des températures de stockage

– Température ambiante: +15 à +25°C
– Réfrigérateur: +2 à +8°C
– Congélateur: ≤ -18°C

3. Instabilité :

4. Hygroscopicité :
• évaluer la tendance d'une substance à capter l'eau

atmosphérique
• Le caractère hygroscopique ou déliquescent de certaines
substances peut poser des difficultés de pesée.

5. Propriétés à l'état solide :
• Les propriétés à l'état solide comprennent la cristallinité

et le polymorphisme, ainsi que la masse volumique, la
granulométrie et la surface spécifique des solides
• le polymorphisme et le pseudo-polymorphisme, peuvent
avoir un impact sur la biodisponibilité.


eflucimibe

Microscopie Electronique à
Balayage

• Si la substance est exclusivement utilisée dans des

formes pharmaceutiques solides et si l'une des formes
cristallines est préférable du point de vue de la
biodisponibilité ou du profil d'innocuité/efficacité, la
monographie peut être limitée à cette forme cristalline.

6. Comportement en solution :
• Lorsque l'on sait qu'une dégradation rapide peut se

produire en solution, cette information est donnée sous
forme d'avertissement.

Définition
Caractères
I.3 Identification
Essais
Dosage

I.3 Identification
Méthodes physiques
Méthodes chimiques

• l’objectif de la section IDENTIFICATION est de confirmer
l'identité de la substance.
• L'identification, au sens de la pharmacopée, est donc

généralement de portée beaucoup plus limitée que
l'élucidation de la structure d'une substance inconnue ou
la détermination de la composition d'un mélange inconnu

• Un seul ensemble d'essais d'identification est en général
prescrit ;
• Une seconde série d’essais peut être décrite pour

certaines substances utilisées dans les pharmacies
hospitalières ou en officine

Seconde série d’identification
• Dans certains cas justifiés, pour offrir aux utilisateurs de

la Ph. Eur. le choix entre des méthodes nécessitant des
appareillages complexes et des méthodes plus simples,
deux séries d'identifications peuvent être proposées.

• La monographie comprend alors 2 subdivisions
respectivement intitulées « Première identification » et «
Seconde identification ».

• Un essai décrit dans une Seconde identification doit avoir
pour objectif de permettre une confirmation simple de
l’identité plutôt qu’une identification nécessitant une
instrumentation plus complexe. Il est recommandé de
recourir chaque fois que possible au point de fusion en
mélange, à l’indice de réfraction et à la CCM
• La Seconde identification doit apporter au moins 2

résultats confirmant l’identité de la substance.

I.3 Identification
A. Méthodes physiques :
Méthodes moléculaires
Méthodes chromatographiques
Méthodes spectrales
Méthodes nucléaires

I.3 Identification
A.1 Méthodes moléculaires


1. Point de fusion :
Point de fusion : caractéristique physique d’un solide,

variable :
Agent salifiant (sulfate ou chlorhydrate)
Forme hydratée ou non (ex: ampicilline anhydre PF=200,5 °C,
ampicilline 3H2O PF=203 °C)
Les méthodes de détermination de point de fusion sont:
Méthode de la fusion instantanée

Méthode au tube capillaire (Méthode de pharmacopée)

a- banc kofler
• Méthode de référence sauf indication contraire de la pharmacopée

a- banc kofler

a- banc kofler
Etalonnage :
Produit θf (°C)
azobenzène 68
benzyl 95
acetanilide 114,5
phenacetine 134,5
benzanilide 163
salicylate de p-
191
acetamidophényle
saccharine 228

b- Le tube capillaire
Dispositif de mesure de la
température de fusion comportant un
bain liquide
Dispositif de mesure de la
température de fusion comportant un
bloc métallique

Dispositif de mesure comportant un bain liquide :
• Une petite quantité de substance finement broyée est placée dans

un tube capillaire et tassée avec soin.
• Le tube est chauffé en même temps qu'un thermomètre dans le
bain liquide

Dispositif de mesure comportant un bain liquide :

Dispositif de mesure comportant un bloc métallique :

Dispositif de mesure comportant un bloc métallique :

c- Exemples
Point de fusion
Aspirine 136 °C
Paracétamol 169 °C
Lidocaine 79 °C

2. Point d’ébullition ou intervalle de distillation :
= C’est l’intervalle de température corrigé à 101,3 kpa dans lequel un

liquide ou une fraction déterminée distille
Composant chimique Point ébullition

Acétone 56,3 °C
Chloroforme 61,2 °C
Méthanol 64,7 °C
Ethanol 78,3 °C
Propylèneglycol 188 °C
Diethylène glycol 244 °C

2. Point d’ébullition ou intervalle de distillation :
Appareillage :

3. Pouvoir rotatoire :
= noté [α]20D est la propriété que présente certaines substances

de dévier le plan de polarisation de la lumière polarisée issue
de la raie D de sodium à une longueur d’onde λ 589nm.
- Identifier les substances chirales (sucres, méthyl-dopa ...)

- Vérifier la pureté du produit
- Vérifier l’absence d’isomères inactifs
NB :
•Dextrogyre (+)
•Levogyre (-)

Appareillage :

• Le pouvoir rotatoire spécifique d’un liquide :

[α]20D = α/(l.ρ20)
• Le pouvoir rotatoire spécifique d’une substance en solution :
[α]20D=1000α/lC
–α = angle de rotation en degrés à 20 ± 0,5 °C,
–l = longueur en décimètres du tube polarimétrique,
–ρ20 = masse volumique à 20 °C en grammes par centimètre cube.
–C = concentration de la substance en g/l,

Ex : Isoprenaline
H OH
HO
CH 2
HO HN
CH(CH3)2
Isomères Effet bronchodilatateur
(-) Isoprénaline 270

(+) Isoprénaline 0,33

4. Indice de réfraction :
Formule d’Abbe :
n = sin i/sin r t° 20 ± 0,5 °C
Intérêt :
- Identification d’un liquide pur (huile d’olive n = 1.47)
- Vérification de la pureté d’un liquide (analyse des huiles essentielles…)

Appareillage :
Réfractomètre

Appareillage :
Réfractomètre

5. Densité relative :
C’est le rapport entre la masse d’un certain volume d’une

substance à 20 °C et la masse d’un volume égal d’eau à la même
température.
d2020 = ρ 20 °C/ ρ eau 20 °C

d420 = ρ 20 °C/ ρ eau 4 °C
Appareillage : un pycnomètre, une balance hydrostatique ou un

aréomètre

5. Densité relative :
Appareillage :

I.3 Identification
A. 2 Méthodes chromatographiques

1. Introduction :
Techniques chromatographiques ;
• Développement : 50 dernières années

• Utilisation incontournable
CCM
HPLC, CPG

1. Introduction :
Méthode physique de séparation basée sur la différence

d’affinité de substance à analyser à l’égard de deux phases :
Fixe et mobile
Séparation :
Adsorption/désorption
Différence de solubilité (partage)
Echange d’ion
Exclusion/ filtration sur gel / perméation

1. Introduction :
Constante de distribution :
La différence de répartition du soluté entre les

deux phases :
A mobile A stationnaire
K = Cs/Cm

2. La chromatographie sur couche mince :
Matériel :
La phase stationnaire : couche mince
• Phase stationnaire « adsorbant » sous forme d’une couche

mince sur une plaque solide rigide « verre » ou souple
« plastique ou aluminium »
La phase mobile
• Solvants organiques
• Parfois additionnés de bases ou d’acides

couvercle
Phase stationnaire
Papier Dépôts
cuve
Phase mobile
éluant

D est le produit le
plus soluble dans
l’éluant
A est le produit le
moins soluble dans
l’éluant
A et B sont des C et D sont des

produits purs produits purs
• X est un mélange de 3 produits :

A, C et D
• X ne contient pas de B

Permet de :
Vérifier qu’une substance est pure
Analyser un mélange
Reconnaître les constituants d’un
mélange par comparaison du Rf

Révélation
Directement pour les substances colorées

Sous lampe UV
Exposition aux vapeurs d’iode
Formation de réactions colorées

Révélation
Directement pour les substances colorées

Sous lampe UV
Exposition aux vapeurs d’iode
Formation de réactions colorées
• Identification présumée par comparaison à

un témoin de la distance parcourue.
• Calcul de Rf
Rf = h /H

3. La chromatographie liquide à haute performance :
HPLC séparation en continu des constituants d’un mélange, entre

une phase mobile liquide et une phase stationnaire

Séparation / suite continue d’équilibres
À l’équilibre, chaque constituant ;

K = Cs / Cm

Phénomènes de diffusion :
Diffusion moléculaire longitudinale
Diffusion turbulente
Remplissage

Séparation / suite continue d’équilibres
À l’équilibre, chaque constituant ;

K = Cs / Cm

Temps de rétention :
• tR : temps nécessaire pour l’élution du soluté (VR)
• tM : élution d’une substance non retenue (VM)

Différentes phases stationnaires
Phase mobile
TP
TP
NP
NP
-
TP
P
NP -
P P -
NP
P P
P - ++
NP
TP
TP
- +
+
NP
TP - +
Normale (hydrophobe) Inverse (hydrophile) Exclusion de taille Ionique
P: polaire

Ex : didanosine (anti VIH)
séparation adéquate :
-colonne C8 détection UV
-DL 50-150µg/l

Ex : Vitamine B6
Linéarité : 500 ng/ml.

Limite de détection : 0.2 ng/ml.


4. La chromatographie en phase gazeuse :
CPG : séparer un mélange gazeux
Chromatographie d’élution
Molécules gazeuses et susceptibles d’être

volatilisées

Principe
Phase stationnaire
Phase mobile
A ÉCHANGE de molécule GAZEUSE
entre phase stationnaire et phase
mobile
B Phase stationnaire liquide ou solide
Phase mobile GAZEUSE

Phase mobile ou gaz vecteur
Nature : Gaz inerte

Hélium
Diazote
Argon
Dihydrogène…
Propriété : inerte vis-à-vis des solutés et des phases stationnaires

Choix du gaz vecteur

Détecteur utilisé
Coût de fonctionnement…
Il n’y a pas d’interaction entre le gaz et la phase stationnaire
Il n’y a pas d’interaction entre le gaz et les solutés

Pureté du gaz vecteur
Impératif : Le gaz doit être d’une très grande pureté
Référence A.0 (ou NA0), A indique le nombre de 9 présent dans le

chiffre de pureté :
6.0 (ou N60) a une pureté de 99,9999%

3.5 (ou N35) a une pureté de 99,95%
En CPG, on utilise des gaz de pureté 5.0 (ou N50)

Appareillage
Schématiquement on a 5 parties :
1. Source de gaz
2. Chambre d’injection
3. Four + colonne
4. Détecteur
5. Enregistreur
Gaz: Azote, argon, hélium et l’hydrogène

Appareillage
3 heures
Deux principaux types de colonne en CPG

Influence de la longueur

Détecteurs
ROLE :
Appareil de mesure physico-chimique qui ne réagit qu’au

passage des solutés voire d’espèces spécifiques du soluté
Signal traité après amplification par un système informatique
d’acquisition

Détecteurs
IDEAL :
Sensible
Universel
Robuste
Domaine de linéarité large

Détecteurs
3 types de détecteur
Les détecteurs universels
Les détecteurs semi-universels
Les détecteurs spécifiques

Le catharomètre
Principe :
On mesure la différence de conductibilité entre le gaz vecteur

seul et le gaz vecteur chargé d’échantillon
6 heures
Le catharomètre
Avantages et inconvénients:
Premier monté sur des GC commerciaux
Le plus universel
Simple d’utilisation
Considéré comme peu sensible
Amélioration de la sensibilité grâce à la miniaturisation

Détecteur à ionisation de flamme (FID)

Principe :
Mesure le courant ionique généré dans une flamme

hydrogène au passage de l’échantillon

FID
Réponse
Non proportionnelle au nombre d’atomes de carbone : à masse
égale injectée, un C6 donne aprox. La même réponse qu’un C1
Le chlorure de méthylène donne une réponse moins grande que

le méthane (le chlore refroidi localement la flamme)
Sensibilité
Très élevée
Limite de détection
Peut atteindre 2 à 3 pg/sec

FID
Avantages et inconvénients:
Décrit la première fois en 1958
Le plus couramment utilisé
Grande sensibilité
Bonne linéarité
Faible volume mort
Presque universel
Destructive

FID

Exemple d’application :
• Chromatogramme d’1 mélange

de drogues
• Colonne : 12 m, 0.2 mm
• T°= 140 -260 °c ( 10 °c / min)


I.3 Identification
A.3 Méthodes spectrales


1. Introduction :
Le phénomène exploité est l'absorption de la radiation ou la

restitution de l’énergie absorbée sous forme de lumière.
Les mesures sont réalisées aussi bien sur un liquide que sur un
solide.

1. Introduction :
Phénomènes spécifiques d’un élément donné

1. Introduction :
10 200 400 800

λ nm
RX UV lointain UV proche Visible IR
Non utilisée en pratique

Destruction des molécule Transition électronique Energie faible
Solvants opaques
Zone utilisée

1. Introduction :
Domaine UV-visible ≈ 800 - 10 nm
Visible : 800 nm (rouge) - 400 nm (indigo)

UV-proche : 400 nm - 200 nm
UV-lointain : 200 nm - 10 nm

1. Introduction :
Les transitions énergétiquement possibles ne

sont pas toutes permises
transitions permises :
variation du moment dipolaire électrique

2. Spectrophotométrie UV-
UV-visible :
Consiste à mesurer l’atténuation de la lumière traversant un milieu
Absorbance A
Transmitance T
λ balayées: ~200 à 800 nm

UV-visible :
Loi de Beer-Lambert :
La diminution de l’intensité lumineuse est proportionnelle au
nombre de particules absorbantes.
I0 It
It = I0 e-εlc
• Transmittance : It
T =
I0
• Absorbance :
1 I0 ε: coefficient d’extinction molaire
A = log = log = εlc l : cm
T It
C: mol/l

UV-visible :
Relations entre I0 et I
Intensité d'une lumière monochromatique
traversant un milieu où elle est absorbée
décroît de façon exponentielle :
I = I0e-klC
* I0 intensité de la lumière incidente
*I intensité transmise
*l épaisseur de la cuve (cm)
*C concentration des espèces absorbantes
*k constante caractéristique de l’échantillon

UV-visible :
Validité de la loi de Beer-Lambert

s'applique pour des radiations monochromatiques
s’applique pour des solutions suffisamment diluées pour ne pas modifier les
propriétés des molécules (association, complexation …)

UV-visible :
• Transitions électroniques : passage des électrons des

orbitales moléculaires liantes ou non liantes remplies,
vers des orbitales moléculaires antiliantes non remplies

UV-visible :
Absorption d’un photon dans UV-visible

électrons appartenant à de petits groupes d’atomes
chromophores :
≡C, C≡
C=C, C=O, C=N, C≡ ≡N…

UV-visible :
EFFET DE L’ENVIRONNEMENT SUR LES

TRANSITIONS
Groupement auxochrome :
groupement saturé lié à un chromophore

modifie longueur d'onde et intensité
de l'absorption
Ex. : OH, NH2, Cl…

UV-visible :
Effet bathochrome Effet hypsochrome déplacement

déplacement des bandes des bandes d'absorption vers les
d'absorption vers les grandes courtes longueurs d'onde
longueurs d'onde
Effet hyperchrome augmentation Effet hypochrome diminution de

de l'intensité d'absorption l'intensité d'absorption

UV-visible :
Composés benzéniques
• Absorptions des aromatiques beaucoup plus complexes
que celle des éthyléniques
• Plusieurs transitions π->π*
Benzène : trois bandes d’absorption dues à des transitions

π→π*
λmax = 184 nm, ε = 60000 L.mol-1.cm-1
λmax = 203 nm, ε = 7900 L.mol-1.cm-1
λmax = 256 nm, ε = 200 L.mol-1.cm-1

UV-visible :
Aromatiques polynucléaires
Plus le nombre de cycles condensés augmente, plus λ
augmente jusqu’au visible

UV-visible :
Effet de solvant
• Position, intensité et forme des bandes

d’absorption des composés en solution fonction
du solvant
• Ces changements interactions physiques

soluté-solvant différence d’énergie entre état
fondamental et état excité

UV-visible :
Cas de la transition n → π* : groupement carbonyle
Liaison δ+C=Oδ- stabilisée par un

solvant polaire Plus d’énergie pour
provoquer la transition
λ diminue par
augmentation de la polarité
du solvant

UV-visible :
Par augmentation de la polarité du solvant :

Transition n → π* : effet hypsochrome
Transition π → π * : effet bathochrome
En résumé
Le déplacement des bandes d'absorption par effet de la polarité des

solvants
permet reconnaître la nature électronique des transitions observées.

UV-visible :
Dans l'eau
spectres sensibles au pH qui modifie
l'ionisation de certaines fonctions
chimiques

UV-visible :
Solvant doit :
- dissoudre le produit
- être transparent dans la région d’étude
Exemple : Hexane utilisable comme solvant à des longueurs

d’onde supérieures à 210 nm

UV-visible :
• Etude des absorptions appareil appelé spectromètre

Schéma de principe d'un spectromètre
d'absorption UV- visible double faisceau

UV-visible :
Ex: En spectroscopie UV la caféine

présente un pic caractéristique

UV-visible :
Exemple d’application au dosage et à la caractérisation de

principes actifs
Aspirine
Spectre UV de l’acide
acétylsalicylique

UV-visible :
Spectre UV du 4-méthoxycinnamate de [2-éthyl-1-hexyl], Filtre

typique UV B :
O
CH3O CH CH C C2H5
O CH2 CH
C4H9
1.2
1
Absorbance
0.8
0.6
0.4
0.2
0
250 300 350 400 450
Longueur d'onde / nm
ε 30 000 L.mol-1.cm-1 à λmax = 310 nm

3. Spectrophotométrie IR :
• L’infrarouge analytique regroupe plusieurs méthodes d’identification

et de dosages non destructifs.
– 1 à 2,5 µm : Proche IR
– 2,5 à 25 µm : Moyen IR
– 25 à 50 µm : IR Lointain

Origine de l’absorption lumineuse dans l’ IR :
– Dipôle électrique.
– Fréquence de l’onde monochromatique
identique à celle de la vibration.

Énergie moléculaire :
L’énergie totale d’une molécule isolée résulte de la réunion de

trois termes indépendants :
ETot = ERot + EVib + EElec

Mouvements moléculaires :
Nombre de vibrations possibles que peut posséder une molécule !?
- Un atome possède 3 degrés de liberté. Pour une molécule

constituée de n atomes, on aura 3.n degrés de liberté

Ces degrés de liberté se décomposent en différents modes. On distingue des

modes de :
Translation Rotation Vibration

Exemple d’une molécule diatomique : 3 x 2 = 6 d° de liberté
Modes de translation :
3
Modes de rotation :
2
Modes de vibration :
1

Modes de liberté Molécule linéaire Molécule non

de la molécule ex : CO2 linéaire
ex : H2O
Degrés de libertés 3n
3n
Modes de
translation
3 3
Modes de rotation
2 3
Modes de
vibration
3n - 5 3n - 6

Ex = H2O ⇒ 9 - 6 = 3 modes de vibration
DEUX bandes d'absorption dans la région des 3000 cm-1

Vibration symétrique Vibration asymétrique
VIBRATIONS D’ELONGATION
UNE bande d'absorption dans la partie basse 1600 - 600 cm-1
VIBRATIONS DE DEFORMATION

Vibrations d’élongation
Élongation symétrique Élongation asymétrique
Déformations angulaires
dans le plan
Cisaillement Balancement
Déformations angulaires
Hors du plan
Hochement
Torsion (rotation plane)

Échantillonnage :
• Exemple des solides :
– Broyer en présence de KBr dans un petit mortier en agate puis

comprimer le mélange sous P de 5 à 8 t/cm2
– Mise en solution (Ech liquide)


Applications
Identification des médicaments, produits organiques… :
• Comparaison du spectre du produit au spectre de référence

(mêmes conditions d’échantillonnage et avec appareils de même
performance)
• La moindre différence apparaît sur le spectre surtout dans le

domaine des faibles nombres d’ondes (vibrations de déformation)

Entre 4000 et 1300cm-1, Entre 1300 et 600cm-1, bandes
bandes de vibration d’élongation: de vibration de déformation:
caractéristiques des fonctions. zone difficile à analyser, appelée
zone des empreintes digitales.

Effet de la force de liaison
Force de liaison croissante
C C C C C C
2150 1650 1200 cm-1
Fréquence croissante

Effet de la force de liaison
Force de liaison croissante
sp sp2 sp3
C H C H C H
3300 3100 2900 cm-1

Effet de la masse des atomes
Masse atomique croissante
C H C C C O C Cl C Br
3000 1200 1100 800 550 cm-1

Groupe fonctionnel X-H
C-H saturé < 3000 cm−1

C-H
=C-H > 3000 cm−1 vibrations d’élongation
alcyne ~3300 cm −1
vibrations de déformation: 1370-1470 cm−1
~ 3400 – 3600 cm−1 vibrations d’élongation

N-H 1500-1650 cm−1 vibrations de déformation:
O-H OH libre: ~ 3600 cm−1 (rare)

OH dans les ponts H: 3200-2500 cm−1
le plus fort le pont H le plus longue la liaison OH
le plus petit le nombre d‘onde
le plus intensive la bande
les ponts H intramoléculaire sont indépendant à la concentration
les ponts H intermoléculaire sont dépendant à la concentration

Groupe fonctionnel C
C≡
≡X; -N3 ; -NO2
C≡C ~ 2100 - 2300 cm−1

-C≡ C-C 2150-2260 cm−1
-C≡C-H 2150-2260 cm−1
C≡N ~ 2200 - 2300 cm−1
-N3
~ 2120 - 2160 cm−1 (f)
-NO2 ~ 1560 cm−1 (f)

~ 1350 cm−1 (f)

Les composés aromatiques
typique: ~ 1600 cm−1

Arom. ~ 1580 cm−1
~ 1500 cm−1 normalement la plus forte
vibrations de valence de C=C
Modèles de substituons des cycles benzéniques fingerprint (700-900 cm−1)

Le spectre IR
(-)-menthol
OH
(CH3)2CH
CH3
CH2 C-O
CH3
CH2

Groupe fonctionnel C=O
~ 1850-1620 cm−1 , dépendant de

C=O a) l’état physique d’échantillon solide plus bas
b) l’électronégativité χ de la substituant X pour R-CO-X

le plus haut χ le plus haut vC=O
amide R-CO-NR ~1630-1700 cm−1
cétones R-CO-R‘ ~1705-1725 cm−1
esters carboxyliques R-CO-OR‘ ~1735-1750 cm−1
acids carboxyliques R-CO-OH ~1760 cm−1 (monomere)
chlorures d‘acide carboxyl. R-CO-Cl ~1790-1815 cm−1
c) conjugaison diminue la force de C=O diminution de vC=O (20-40 cm−1)

cétones R-CO-R‘ ~1705-1725 cm−1
cétones α,β-insaturés R-CO-CH=CH-R‘ ~1665-1685 cm−1
aryle-cétones R-CO-aryle ~1680-1700 cm−1

Les spectres IR ci-dessous sont ceux de l’éthanoate de méthyle et de la benzamide
Retrouvez-les en justifiant. CH3-COO-CH3
C=O
CH3-COO-CH3
C-O
Harmonique de
vibration du cycle
aromatique
C-H
aromatiqu C=C
e aromatiqu
e
C=O abaissé car conjugué

Applications - identification
Aspirine Paracétamol
OH
3326cm−1 1667cm−1
3114cm−1 1624cm−1
3006cm−1
1754cm−1
1693cm−1
Applications – identification/pureté
Pour l’identification
dans les faits on
utilise
- Substances
OH, NH amide chimique de référence
3326cm−1 1667cm−1 (SCR)
3114cm−1 1624cm−1 Paracétamol - Spectres de
référence (il faut
vérifier l’échelle des
longueurs d’onde et la
résolution
3006cm−1
O
OH
acide carb.
1754cm−1 O
ester carb.1693cm−1 AspirineO

EX
sp2 sp3
C-H C-H C=C
CH3
aromatique
Toluène aromatique

4. Autres techniques spectrales :
• Spectrométrie RMN
• Spectrométrie de masse SM
• SAA, SEA…

4. Autres techniques spectrales :
• Spectrométrie RMN

5. Spectrométrie RMN :
Le résultat: spectre RMN

• La spectroscopie RMN sert à identifier la structure des molécules.
• La RMN permet de détecter les noyaux atomiques et indique

dans quel type d’environnement chimique ils se trouvent dans la
molécule
H
H H H
H O H
H H
La RMN du proton peut différencier

les hydrogènes de couleurs
différentes
Spectre RMN = empreinte digitale d’une molécule

Le noyau possède un spin, noté I
Spin du proton: I=1/2

Spin de 12C : I=0
Spin de 13C: I=1
Seuls les noyaux de spin non nul sont actifs en RMN

• Est associé à ce spin un moment magnétique

nucléaire
le noyau se comporte comme un petit aimant.
• En l’absence de champ magnétique:

orientation quelconque des aimants:

Levée de dégénérescence
En présence d’un champ magnétique B0 : deux orientations
possibles:
– Parallèle au champ
– Antiparallèle au champ
Ces deux états donnent

naissance à deux niveaux
d’énergie (effet Zeeman) :
L’écart entre les deux niveaux

d’énergie est proportionnel au
champ B0
∆E = ћγB0
Résonance
• La fréquence de résonance dépend de B0, et du noyau étudié.
• Elle est de l’ordre de la centaine de MHz
• Exemple : pour H, ν0 = 400 MHz
Domaine
RMN

Pour identifier une structure à

partir d’un spectre, on se sert de:
•Le déplacement chimique (en

ppm)
•La courbe d’intégration
• La multiplicité des signaux

(doublet, triplet….)

Echelle δ
• Les noyaux appauvris en électrons (effets –I, -M) sont dits déblindés :
δ grand
• Les noyaux riches en électrons (effets +I, +M) sont dit blindés : δ petit

Courbe d’intégration
Comment prévoir le nombre de signaux sur un spectre?
Autant de signaux que de protons ayant un environnement chimique

différent :protons « équivalents », ou « isochrones »
Courbe d’intégration =
courbe en palier
La hauteur du palier est

proportionnelle au
nombre de protons du
signal

Courbe d’intégration
Détermination du nombre n de H concernés par un signal
n= (h/H). N
H : hauteur totale de la courbe

d’intégration (ici : 35 + 14+7 = 56
mm)
h : hauteur du palier étudié
(par exemple: 35 mm)
N : le nombre de protons total de la molécule (ici : 8)

Le pic à 7,28 ppm correspond à : 35*8/56 = 5 protons (ce sont les 5 H
aromatiques)
Le pic à 4,58 ppm correspond à : 14*8/56 = 2proton s ( protons du CH2)
Le pic à 2,43 ppm correspond à : 2*8/56 = 1 proton (proton de OH)


O OH
H3C CH3



NH2
NH CH
H3C S C
O
N
H3C O
HOOC

6. Spectrométrie de masse :
Cette technique est applicable pour des composés

solides, liquides et gazeux.
Elle permet :
Détermination de la masse molaire
Analyses structurales
Explication des mécanismes de ruptures de
liaisons…
Analyses quantitatives :
Limites de détection < nanogramme
(parfois < picogramme)

- PRINCIPE
Analyse de fragments moléculaires
obtenus par ionisation
impact électronique
ionisation chimique

Ionisation : A-B-C + 1e- A-B-C+. + 2e-
A-B-C+. : ion radical Fragmentations
ions, radicaux ou molécules neutres

Accélération des particules chargées par un
champ électrique
Déviation des particules chargées par un champ
magnétique
déviation proportionnelle à masse/charge : m/z
Analyse : mesure de m/z de chaque fragment

moléculaire
Nombre d’ions ayant un m/z donné lié à

l’intensité du pic correspondant

- APPAREILLAGE
collecteur d’ions ou détecteur :

détecte ions sortants et les
exprime en fonction de leur
abondance relative

source : lieu
d'ionisation des
molécules et
fragmentation
des ions analyseur : sépare
les ions en fonction
de m/z

Un vide poussé est fait dans chacun de ces éléments.

Ionisation
d’une molécule M

ion moléculaire
positif

Ion moléculaire M+. : ion radical
M + e- M+. + 2e-

Energie d’ionisation des molécules = 6-12 eV
Energie des électrons accélérés = 70 eV
Excès d'énergie : sous forme d’énergie interne

Fragmentation de l’ion moléculaire ou ion parent

ions fils ou fragments

SPECTRE DE MASSE = Diagramme
abscisse : m/z
(en impact électronique, z presque toujours égale à 1)
ordonnée : intensité
abondance relative des ions
Intensité du pic le plus intense du spectre :
fixée arbitrairement à 100

Les différents types de pics
a - Le pic de base
Pic le plus intense du
spectre Ion le plus
abondant
b - Le pic moléculaire ou pic parent
m/z = masse moléculaire

Aspirine

I.3 Identification
A.4 Méthodes électrochimiques

Les méthodes électrochimiques sont basées sur
des réactions d’oxydoréductions
qui sont le siège d’un échange d’électrons entre
l’oxydant et le réducteur

• Courbes intensité potentiel
• La potentiométrie à intensité nulle
• La potentiométrie à courant imposé
• L’ampérométrie
• Prévision des courbes de dosage

Courbes i=f(E) Montage
Electrode de
V référence A
Electrode i=0
indicatrice
Contre
électrode ou
auxiliaire

i=f(E) cas d’un réducteur
I
ia
Vague anodique
Red Ox
ia = k[Red]
Red

i=f(E) cas d’un oxydant
Ox
E
Red Ox
Vague
cathodique
ic
ic = k[ox]

i=f(E) Présence de plusieurs espèces
Ce4+ Objectif:
•Tracer les courbes intensité-potentiel i=f(E) à:
VCe= 0 VCe<Ve Vce= Ve VCe> Ve
• Prévoir les courbes de dosage potentiométrique à i=0, à
intensité imposée et ampérométrique
Fe2+

La potentiométrie à courant nul
Potentiométrie classique
Montage:
Potentiomètr mV
e
Electrode indicatrice Electrode de référence

La potentiométrie à courant
nul
Méthode préconisée pour les systèmes rapides
Electrodes de références:
Calomel E
Sulfate mercureux
Electrodes indicatrices:
Pt Ag Ag-Hg
V
Forme des courbes:
Ve
ou
E

TECHNIQUE
POLAROGRAPHIQUE
• Polarographie
– Polarographie classique (PC)
– Polarographie impulsionnelle différentielle (PID).
• Voltampérométrie à balayage linéaire

Montage polarographique
Electrode à goutte de Réservoir de mercure
mercure
Allonge
Electrode
auxiliaire à fil
de platine Electrode de
référence
N2
Cellule
polarographique

Polarographie classique
Variation linéaire du potentiel

:
Eind - Eref = Ei ± vt
v : la vitesse du balayage de
potentiel
Ei : potentiel initial
Eref : potentiel de l'électrode de
référence
Eind : potentiel de l'électrode de
mercure

Polarographie impulsionnelle
différentielle (PID).
Même balayage qu’en polarographie classique mais en ajoutant
des impulsions surimposées ou sous imposées de potentiel
constant. (∆E = 10, 20, 50, 100 mV).
I = I après l’impulsion - I avant l’impulsion
On obtient donc un pic.

I.3 Identification
A. Méthodes physiques
A. 6 Méthodes nucléaires

Concernent les éléments radioactifs en thérapeutique
• Les produits radiopharmaceutiques (citrate de gallium), Iode,

Co…
• Emploi limité
• Comparaison du spectre des rayonnements de la solution à
celui de l’étalon

I.3 Identification
Méthodes physiques
B. Méthodes chimiques

• Les pharmacopées décrivent les méthodes des
principaux ions minéraux et organiques de certains
groupes fonctionnels
• Caractérisées par :
– simplicité
– rapidité de mise en œuvre
– coût réduit du matériel nécessaire

1. Réactions d’identité des ions :
1.2. Ions minéraux :
Cations : AL3+, k+, Na+, As3+, As5+, Ag+, Pb2+, Zn2+, Ca2+, Hg, fer
…
Fe2+
3SO4Fe + Fe2(CN)12K6 3SO4K2 + Fe2(CN)12Fe3
Fe2(CN)12Fe3 + HCl dilué pas de dissolution
Fe3+
4FeCl3 + 3Fe(CN)6K4 12KCl + [Fe2(CN)6]3Fe4
[Fe2(CN)6]3Fe4 + HCl dilué pas de dissolution


Al3+ (aq) + 3 HO – (aq) → Al(OH)3 (s)

Al3+

Sels d’ammonium

Calcium

Magnesium

Zinc

Anions: Br-,Cl-,I-,NO3-, NO2- , CO3=, HCO3-, SO4=, PO3≡ …
Ex :Chlorures
a) Cl- + Ag+ HNO3 AgCl précipité blanc
b) Cl– + K 2Cr2O7 H2SO4 vapeurs de chlorure de chromyle

(CrO2Cl2 )
diphénylcarbazide
coloration rouge-violet

Bromure

Iodure
Acide nitrique dilué

Formation
F ti d'un
d' précipité
é i ité
Nitrate d'argent jaune pale
Ammoniaque
Précipité ne se dissout pas

Carbonate et bicarbonate

Nitrate

Sulfate

1.2. Ions organiques :
Les ions organiques décrits dans la pharmacopée :

acétates, benzoates, citrates, esters, lactates, salicylates,
tartrates
Ex :
a) salicylates + FeCl3 coloration violette
b) salicylates + HCl acide salicylique
Le précipité obtenu desséché sous vide a un point de fusion de

156°C à 161 °C.

2. Identification des groupes fonctionnels :
Acides carboxyliques
O
R-COOH + NH2OH FeCl3 R-C Fe3+
NH-OH
absorbe à 400nm
Identification et dosage

Amines primaires aromatiques :
Diazotation-copulation:
- S'applique à toutes les amines primaires aromatiques,
- Formation en milieu acide et à basse température de diazoïque
stable.
Ex: sulfamides
Ar - NH2 + NaNO2 + 2 HCl Ar - N = N - Cl + NaCl + 2 H2O
[ Ar - N = N ]+ Cl-
Coloration rouge-orange

Esters

Définition
Caractères
Identification
Essais
Dosage

Objectif des essais:
Après identification de la matière première il faut s’assurer

que celle-ci n’est pas contaminée par :
Des impuretés organiques : intermédiaires de synthèse,

solvants résiduels, produits de dégradation…
Des impuretés minérales : matériel et réactifs utilisés

1. Origine et classification des impuretés :
1.1 Impuretés introduites au cours de la synthèse :
- Plusieurs étapes de synthèse

- Les MP apportent des impuretés

EX : synthèse du Fluconazole
F
O N
N
N H2C H2
C C N
N
F O
N F
2',4' difluoro-2(1H-1,2,4-triazol-1-yl)acetophenone
H3C
+
I-
H3C S+ CH3
F
O
1-((2-(2,4-difluorophenyl)oxiran-2-yl)methyl)-1H-
1,2,4-triazole
trimethylsulfoxonium iodide

EX : synthèse du Fluconazole
NH
+ N
N
N N
N
1,2,4 triazole F
O N
H2C H2 N
C C N
N N
F N
F HO
fluconazole
2-(2,4-difluorophenyl)-1,3-di(1H-1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-ol
F
1-((2-(2,4-difluorophenyl)oxiran-2-yl)methyl)-1H-
1,2,4-triazole

1.2 Impuretés induites par les technologies
pharmaceutiques :
- Au cours de la fabrication le mélange de PA et

excipients nécessite selon la forme galénique
l’introduction des MP qui ne figurent pas forcément
dans le PF
Ex : les solvants de mouillage utilisées dans la granulation

Les solvants de pelliculage
(leur taux limite doit être vérifié)

1.3 Impuretés provenant de l’altération du PA :
- Au cours de stockage : altération par chaleur, humidité,

O2…
- Ex : Pénicillines
NH R
H 3C S
NH R C
H 3C S
C
NH O
N O H3 C
HO O
H3 C
O HOOC
HOOC
NH R
H 3C S
C
NH O
H3 C
HOOC

1.4 Impuretés introduites volontairement (falsification) :
- Ex : Teinture d’iode officinale
Formule :
I2……………5g
KI…………….3g
Eau distillée…7g
Alcool 95°…..85g

1.4 Impuretés introduites volontairement (falsification) :
- Ex : Teinture d’iode officinale
Les essais de la pharmacopée:

Recherche de l’alcool dénaturé (basée sur la recherche de l’acétone)
I2
H3C C CH 3 I3 C C CI 3
NaOH
O O
H 2O
Iodof orme = 2 HCI 3 + CO2

2. Méthodologie des essais :
2.1 Essais limites :
La pharmacopée décrit les essais limites des impuretés suivantes:

Ammonium, arsenic, calcium, chlorures, fluorures, magnésium et
métaux alcalino-terreux, fer, plomb dans les sucres, phosphates,
potassium, sulfates, nickel dans les polyols, aluminium,
formaldéhyde libre.

Potassium
- K+ + tétraphénylborate de Na opalescence
- Préparation de solution témoin à 20 ppm de potassium.
- L’opalescence de la solution à examiner doit être moins
intense que celle du témoin.

Métaux lourds : Ex Pb
Principe : on utilise la propriété des métaux lourds de donner

avec le sulfure d’H2 en milieu acide un précipité brun noir
H+
H3 C COO Pb + H2S 2 H3C COOH + PbS
2
La coloration de la solution à examiner ne doit pas être plus

intense que celle du témoin (à 20ppm)

2.2 Teneur en eau :
- Détermination de l’eau par perte à la dessiccation :

Consiste à sécher la substance jusqu’à une masse constante.
Déterminer la perte de masse en%
- Détermination de l’eau par entraînement azéotropique :

Méthode utilisée pour les substances contenant de grande
quantité d’eau.
Cette technique utilise la propriété de l’eau de former un
azéotrope avec la pyridine

2.2 Teneur en eau :
- Méthode de Karl Fischer :
L’iode réagit avec l’anhydride sulfureux en présence d’eau pour

donner l’acide sulfurique et l’acide iodhydrique.
SO2 + I2 + 2 H2O H2SO4 + 2HI
Réaction est en équilibre
1 molécule d’iode 2 molécules d’H2O

2.2 Teneur en eau :
- Méthode de Karl Fischer :
Ajouter la pyridine (piéger les acides formés)
+
HN
N SO4
SO2 + I2 + 4
2
+
+
HN
2 I-
La fin de la réaction est visualisé par potentiométrie ou par coloration.

2.3 Autres essais :
pH
Les indices : d’acide, de saponification, d’iode et d’ester
Aspect de la solution : limpidité, opalescence et degré de
coloration d’une solution
…

Définition
Caractères
Essais
Dosage

Objectifs :
• Vérification de la teneur en PA
• Conformité de la teneur aux spécifications
Nombreuses méthodes de contrôle

1. Les méthodes volumétriques :
a- Protométrie :
- Milieux non aqueux : Benzodiazépines, phénothiazines,
sulfamides
- Milieux aqueux : ex. acide salicylique
b- Réaction de diazotation : amines aromatiques primaires
(sulfamides…)
c- Réaction de complexation : métaux bi et trivalents
d- Réaction d’oxydoréduction : acide ascorbique/Iode

2. Les méthodes gravimétriques :
Chronologie : Précipitation filtration pesée

Ex: dosage des chlorures
2 NaCl + 2 AgNO 3 2 AgCl + 2NaNO 3
N.B : Méthodes moins utilisées

3. Les méthodes spectrales :
UV-visible, SM…
I0 It

4. Les méthodes chromatographiques :
Sont des méthodes de dosage de 1er choix

Importance des couplages avec SM…
Méthodes Sensibilité en ng/ml

CCM 5
HPLC 1
CPG 0.1
CPG-SM 0.05

Contrôles des principes actifs
Contrôles des excipients
Contrôles des produits intermédiaires
Contrôles des matériaux de conditionnement
Contrôles des produits finis

- Les excipients : = substances auxiliaires, adjuvants,
véhicules…
- Rôles des excipients :
Faciliter l’administration
Améliorer l’efficacité
Stabilité
- Qualité requise : inertie vis-à-vis des PA, matériaux de

conditionnement et l’organisme.

Exemple des colorants :
• Classification : selon la pharmacopée les colorants sont

désignés par «E»+N°(100-200)
– Les colorants minéraux
• Oxyde de titane (TiO): E 171 blanc
• Oxyde de fer (Fe2O3): E 172 jaune
– Les colorants d’origine animal ou végétal
• Caramel: E150 brun
• Charbon végétal: E153 noir
• Chlorophylle : E140 verte
– Colorants synthétiques
• Erythrosine E127 rouge

Exemple des colorants :
• Essai :
– Observation de la couleur sous la lumière naturelle ou
sous UV λ max
– CCM


Les contrôles des produits intermédiaires :
- Permettent de s’assurer de la qualité et de sa reproductibilité.

- Dépendent de la forme pharmaceutique concernée
EXP. : Contrôle en cours de fabrication des comprimés

Chronologie des opérations Contrôle en cours
PA + excipients Vitesse et durée

Liquide de mouillage
Mouillage Vitesse , durée,
granulation Vitesse.
Homogénéité : dosage PA
Séchage
durée, T, HR
Adjuvants externes Calibrage Granulométrie
Mélange Vitesse , durée
Contrôles pharmaco-
Compression
techniques: dureté, masse
Conditionnement diamètre, friabilité…


• Rôles du conditionnement :
– Protection : conservation
– Fonctionnel: faciliter l’emploi
– Identification et information : étiquetage, notice..
• Pharmacopée : monographies des verres et matières
plastiques.


• 3 types de contrôles :
– Pharmacotechniques
– Physicochimiques
– Stabilité

- Pharmacotechniques
poids moyen, uniformité de masse et de teneur,

temps de désagrégation, temps de dissolution…
- Physicochimiques
Solution suspension lotion suppositoire

injectable
pH, viscosité, pH, viscosité pH, indice de Point de fusion
densité réfraction,
relative, densité relative
osmolalité
Dosage du ou des PA

- Stabilité
Durée de validité et conditions de conservation

• 3 lots pilotes
• Temps réel à 25°C, 65% H.R : durée de validité de SA.
– 0, 3, 6, 9, 12, 18 et 24 mois puis annuellement
• Temps accéléré à 40°C, 75% H.R : 6 mois.
– Avec au moins 3 tests.

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