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Université d’ALGER - Faculté de Médecine – Département de Pharmacie

Laboratoire de Chimie Thérapeutique

AntiHistaminiques H1 Dr. I. CHOUTRI

Antihistaminiques H1

 Généralités :

L’histamine est une amine biogène qui provient de la décarboxylation de l’histidine (acide
aminé) dans plusieurs tissus.

Elle est sécrétée en réponse à des besoins particuliers où elle joue le rôle d’un médiateur
chimique pour différents systèmes physiologiques.

Dégranulation après
Synthèse et stockage Effets
stimulation par :
Polynucléaires basophiles et
Allergène – IgE Réponse immunitaire (allergie)
mastocytes [système immunitaire]
Cellules entérochromaffines [estomac] Gastrine Sécrétion acide de l’estomac

Neurones histaminergiques [SNC] Potentiel d’action Maintien de l’état de veille

Il existe 4 types de récepteurs histaminergiques : H1, H2, H3 et H4. Les rôles des récepteurs H1
et H2 sont les mieux connus et les plus exploités en thérapeutique.

L’histamine a été découverte au début du 20ème siècle. Le 1er effet qui fut remarqué était son rôle
primordial dans la symptomatologie des réactions allergiques, les premiers médicaments
antihistaminiques ont été conçus pour traiter des affections comme le rhume des foins, les
rhinites, l’érythème… ceci en s’opposant aux effets de l’histamine sur le récepteur H1.

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 Structure de l’Histamine :

Nom IUPAC : 2-(imidazol-4-yl)éthanamine

L’amine aliphatique (pKa=9,8) est protonée au pH physiologique.

La chaine éthyle intermédiaire confère à la molécule une certaine flexibilité lui permettant
plusieurs conformations.

L’imidazole : hétérocycle aromatique hydrophile.

 Interaction Histamine-Récepteur H1 :

L’histamine se fixe sur le récepteur H1 en conformation étendue. Cette fixation est assurée par :

 L’amine aliphatique protonée : Liaison ionique (fixation)


 Le noyau imidazole : Liaisons Hydrogène (fixation+transmission du signal)

Elle s’emboite dans le site de fixation de son récepteur, et y induit un changement


conformationnel qui enclenche la cascade de signalisation intracellulaire responsable de l’effet
observé.

 Mode d’action des antihistaminiques H1 :

Ce sont des Inhibiteurs compétitifs et réversibles de l’interaction de l’histamine avec les


récepteurs H1 (occupation du récepteur sans transduction du signal).

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Action non spécifique des anti-H1 de 1ère génération → effets anticholinergiques et


adrénolytique.

Antagonisme des récepteurs H1 centraux → effet sédatif

 Effets Histamine / Antihistaminiques H1 :

 Développement des antihistaminiques H1 :

Structure commune entre Acétylcholine, Adrénaline


et Histamine : éthanamine (-C-C-N-).

Développement d’antihistaminiques en s’inspirant


des parasympatholytiques et sympatholytiques.

Essai de substances actives sur le SNA et évaluation


de l’inhibition des effets de l’Histamine.

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Dérivés du Benzodioxane
Modification des
(adrénolytique)
Faible activité anti Histaminique
structures

jusqu’à
Dérivés des thymol-Ethers
l’obtention d’une
Plus actifs
bonne activité

antihistaminique
Dérivés de l’éthylène-diamine
Bonne activité anti Histaminique

Simplification de la partie alkylamine + adjonction


d’un 2ème groupe aryle

Phenbenzamine = ANTERGAN®
1er anti H1 utilisé
en Thérapeutique (1942)

La phenbenzamine a servi de prototype à la conception des autres anti-H1


(1ère génération)

 Structure des antihistaminiques H1:

Les anti-H1 ont une structure proche de celle de l’histamine, ils sont caractérisés par la présence:

 D’une amine aliphatique basique, indispensable pour la fixation au réc. H1


 D’une partie aromatique lipophile, indispensable pour l’antagonisme
 Reliées par une chaine alkyle flexible.

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 Classification :
 Par génération :

1ère génération : effets sédatifs et anticholinergiques.

2ème génération : peu ou pas d’effets sédatifs et anticholinergiques.

 Par classes chimiques :

Selon la nature de la partie aryle, les deux groupements aryles peuvent être séparés
(diaryle) ou reliés par un chainon pour former un noyau tricyclique :

Les diaryles :

– Ethylènediamines
– Ethanolamines
– Propylamines
– Dérivés de la pipérazine
– Dérivés de la pipéridine

Les tricycliques :

– Phénothiazines
– Diarylcyclo-heptanes(-heptènes)

 Anti-H1 de 1ère Génération :

Ce sont les 1ers anti-H1 utilisés en thérapeutique, ils sont caractérisés par leur :

— Passage à travers la BHE [Barrière Hémato-Encéphalique] → effet sé datif


— Action non spécifique au récepteur H1
— Structure proche de celle des parasympatholytiques ( cf. parasympatholytiques) → effet
anticholinergique +++
— ½ vie courte

Ethylènediamines

 Structure Générale :

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 Propriétés :

– L’amine aliphatique (terminale) est nettement plus basique que l’N lié aux groupes aryles
(le doublet d’électrons non liants de ce dernier sont délocalisés dans le système
conjugué).

– Ils ont un effet sédatif marqué.

– Effet anti-cholinergique relativement plus faible qu’avec les autres classes.

 Principaux représentants :

Phenbenzamine = ANTERGAN® Mépyramine = Néo-Antergan®

— La Phenbenzamine est actuellement utilisée en association dans des préparations pour


application cutanée (traitement des allergies cutanées) – n’est pas commercialisée en
Algérie.
— La Mépyramine : en association avec le Dextrométorphane pour la prise en charge de la
toux.

 Synthèse de la Mépyramine :

Les dérivés éthylènediamines peuvent être obtenus à partir d’une amine aromatique
primaire (pyridin-2-amine dans le cas de la mépyramine) en fixant, successivement, la
chaine aminoéthyle puis le 2ème groupe aromatique par des réactions de substitution
nucléophile.

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1. Liaison de la chaine aminoéthyle à la pyridin-2-amine - substitution nucléophile :

2. Liaison du groupe méthoxybenzyle - substitution nucléophile :

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