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L'analgésie par les morphiniques peut provenir de l'activation des récepteurs è et et la


dépendance de l'activation des récepteurs„è Il existe également des récepteurs  appelés OP1.
Cependant cette vue schématique ne traduit pas la complexité des faits; on sait, par exemple,
que l'activation des récepteurs peut avoir des effets opposés à ceux de l'activation des
récepteurs è

D'autres peptides endogènes dont le précurseur n'a pas encore été identifié ont une grande
affinité pour les récepteurs è, tout en ayant la capacité de les activer et de provoquer une
analgésie importante ; il s'agit de l'endomorphine-1 (Tyr-Pro-Trp-Phe-NH2) et de
l'endomorphine-2 (Tyr-Pro-Phe-Phe-NH2).
Les récepteurs ‰, dont la stimulation se traduit par une analgésie, une mydriase, une
stimulation respiratoire et éventuellement un délire, ont été rattachés aux opioïdes mais ne le
sont plus actuellement.

Les enképhalines stimulent aussi des récepteurs situés sur des neurones périphériques, ce qui
participe également à leur effet analgésique. Cette constatation permet d'envisager le
développement de médicaments enképhalinomimétiques actifs sans pénétrer dans le cerveau.

Certains peptides endogènes pourraient se comporter comme des antagonistes des opioïdes
morphinomimétiques.

La mise en évidence de la présence dans le cerveau de peptides endogènes ayant un effet


algésique, c'est-à-dire opposé à celui de la morphine et à celui des opioïdes endogènes connus
jusqu'à présent, montre la complexité de la régulation de la perception douloureuse. L'un de
ces peptides endogènes constitué de 17 acides aminés, la nociceptine ou orphanine, agit sur un
récepteur appelé ORL1 (opioid receptor like-1). Ses antagonistes seraient susceptibles de
réduire l'intensité de la douleur.

Le point capital à souligner est l'extrême complexité des différents opioïdes ainsi que de leurs
récepteurs. Les récepteurs aux opioïdes sont certes couplés aux protéines G, mais ces
dernières agissent par l'intermédiaire de leurs sous-unités  et ß  qui présentent elles-mêmes
une grande diversité et conduisent à des effets différents.

Dans ce chapitre, nous décrirons les principaux effets des agonistes et des antagonistes
opioïdes chez l'homme sans les classer en fonction des récepteurs spécifiques sur lesquels ils
agissent.

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Note
Drug and Alcohol Dependence, 1994, 35, 197-202
générale :
Langues : Anglais (‘ )
Catégories r „r

: MORPHINE ; RECEPTEUR ; ANALGESIE ; OPIACES
Index. PRO Produits, mode d'action, méthode de dépistage / Substa nces, action mode,
décimale : screening methods
FRANÇAIS :
Un test expérimental spécialement développé chez le rat, a permis de montrer que
la morphine active sélectivement les récepteurs mu des opiacés pour induire une
analgésie, même dans les conditions d'expérience sensible à l'activation des
récepteurs delta et kappa.
Résumé :
ENGLISH :
The cold water tail-flick test in the rat is somewhat unique in that it is sensitive to
the analgesic effects of delta and kappa in addition to u-opioid agonists. The
present study was designed to test whether a component of morphine-induced
analgesia in this test might be mediated by delta or kappa-opioid receptors.
Morphine was administered icv in combination with the non-selecive opioid
antagonists naloxone (NLX), as well as the u, delta, kappa selective antagonists.
Morphine induced analgesia in a dose related manner and appeared to be a
selective u agonist in the cold water tail-flick test, at least by the icv route.
(Extract from authors' abstract)
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La combinaison de plusieurs antalgiques peut avoir plusieurs conséquences sur


l'analgésie. L'association peut soit aboutir à une analgésie inférieure à celle de
l'addition de l'effet des deux molécules prises individuellement ( p  ppp„
  p), soit donner un effet antalgique simplement égal à l'addition des effets
des deux molécules prises individuellement ppp) ou soit avoir un résultat
supérieur ( ppp„„ p). D'un point de vue pharmacodynamique,
l'effet de la combinaison de deux molécules ayant un même effet peut être étudié à
l'aide d'un isobologramme r ‘. Pour chaque moléculem„„„ „
 p„„„„„ p„p„„„  Une ligne est
ensuite tracée entre ces deux points. Elle représente la ligne théorique d'additivité.
Les combinaisons des deux molécules sont alors testées. Si l'ED50 de la
combinaison se situe sous la courbe, l'association est considérée comme être
synergique. À l'inversem„pp „„„ p„„ „p 
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L'interaction des opioïdes avec certains analgésiques a été étudiée


expérimentalement. Les associations morphine-paracétamol, morphine-AINS et
morphine-clonidine ont été évaluées chez l'animal (rat). Fletcher et al. [3] ont ainsi
montré, dans un modèle de douleur ayant essentiellement une composante
inflammatoire, que l'association paracétamol-morphine par voie intraveineuse était
additive r ‘. La combinaison diclofénac-morphine était, quand à elle,
synergique dans ce modèle r ‘. L'injection intraveineuse de clonidine et de
morphine s'est montrée additive dans un modèle donnant un excès de
nociception r ‘. L'injection intrathécale d'une association clonidine -
morphine s'est révélée, quant à elle, être synergique [4]. Chez l'homme,
l'association du néfopam ou du tramadol avec de la morphine a été étudiée chez des
malades ayant une douleur modérée à sévère en salle de soins postinterventionnels.
Dans ce contexte, une combinaison de néfopam ou tramadol avec de la morphine
est infra-additive [5] [6]. Finalement, l'association d'un bloqueur du récepteur N -
méthyl-D-aspartate (NMDA) avec de la morphine s'est montrée être additive [7].

Ainsi, les études expérimentales permettent de conclure que seule l'association


morphine-AINS est synergique, alors les autres combinaisons d'analgésiques non
morphiniques avec la morphine sont au mieux additives.

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L'effet de la dose des morphiniques administrés par voie systémique sur leurs effets
secondaires a été moins étudié que leur efficacité analgésique pour plusieurs
raisons ; les effets secondaires les plus fréquents ont souvent été considérés comme
des événements mineurs et la naloxone à faible dose était toujours efficace pour les
traiter sans que cela s'accompagne d'une levée complète de l'analgésie. Cependant,
la crainte d'une dépression respiratoire lors de l'utilisation de morphine a été un
frein initialement à sa large utilisation. Le retentissement des opioïdes sur la
fonction ventilation a ainsi été beaucoup plus exploré afin de mieux maîtriser cet
effet secondaire. Il existe une diminution de la réponse à l'hypoxémie et à
l'hypercapnie ainsi qu'une bradypnée pouvant conduire à l'apnée. Celles -ci sont
présentes dès les plus faibles doses de morphine [8]. L'augmentation des doses de
morphine est responsable d'une augmentation du seuil de réponse au CO2 et d'une
réponse moins intense (décalage vers la droite de la courbe et aplatissement de sa
pente) [9]. Finalement, l'intensité de la douleur postopératoire peut influencer la
réponse ventilatoire des morphiniques. Une analgésie importante procurée par un
bloc nerveux peut ainsi majorer les effets respiratoires de la morphine [10].

La relation entre la dose de morphine et les autres effets secondaires a été étudiée
beaucoup moins précisément que celle liant les doses d'opioïdes et la fonction
respiratoire. Expérimentalement, les volontaires sains rapportent des nausées, un
prurit et une sédation modérée uniquement avec les doses les plus élevées de
morphine (0,6 mg/kg injectés en intraveineux et administrés de manière
fractionnée) [9]. La relation dose-effets secondaires a cependant été étudiée plus
précisément lors d'une administration intrathécale de morphine. Des doses
croissantes de morphine intrathécale (de 0 à 0,6 mg) sont associées à une
diminution de plus en plus importante de la réponse à l'hypercapnie, comme cela
est observé lors d'une injection intraveineuse [11]. Dans cette même étude, il existe
aussi un lien entre l'augmentation des doses de morphine et l'incidence de plus en
plus élevée des nausées et de la sédation. Les études cliniques faites sur des
malades opérés confirment la relation entre la dose de morphine administrée et ses
effets secondaires. Ainsi, une administration en perfusion continue de morphine qui
augmente les doses administrées, est associée à une augmentation du risque de
dépression respiration [12]. De même, la durée de l'iléus postopératoire après
chirurgie abdominale est directement corrélée à la consommation morphinique sur
cette période [13] [14]. La réduction de cette consommation, grâce à
l'administration concomitante d'antalgiques non morphiniques, s'accompagne d'une
reprise plus rapide du transit intestinal [15] [16]. Une compilation d'études réalisées
en double-aveugle a été faite pour étudier la relation entre la dose de morphine
utilisée en postopératoire et l'incidence des nausées et de vomissements [17]. Cette
méta-régression a permis de mettre en évidence une relation significative entre la
consommation en morphine et la survenue de NVPO r ‘ . Le modèle permet
de prédire qu'une diminution de 10 mg de morphine aboutit à une diminution de
l'incidence des nausées de 7 % et des vomissements de 4 %. Il a aussi été montré
qu'une diminution de la consommation en opioïdes pendant les quatre premiers
jours postopératoires était associée à une diminution globale des effets secondaires
des morphiniques[18]. Ainsi, une prise d'opioïdes équivalente à 4 mg de morphine
après une cholécystectomie par voie laparoscopique induit un effet secondaire
supplémentaire. Finalement, l'hyperalgésie précoce observée après l'administration
de morphiniques est un effet secondaire récemment mis en évidence [19]. Cet effet
semble être dose-dépendant et une épargne en morphiniques pourrait diminuer ce
phénomène [20].
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Au total, la plupart des effets secondaires de la morphine sont dépendants de la


dose de morphine administrée en postopératoire.

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Les drogues opioïdes se classent parmi les dépresseurs du système nerveux central. Certains
opioïdes (p. ex. l¶opium, la morphine et la codéine) sont des substances naturelles
provenant de la gousse du pavot asiatique, le Papaver somniferum, tandis que d¶autres sont
des préparations semi-synthétiques (p. ex. le DilaudidMD, l¶héroïne, le PercodanMD et
l¶OxyContinMD) ou entièrement synthétiques (p. ex. le DemerolMD et la méthadone)
produites en laboratoire.

Les opioïdes illicites, comme l¶héroïne (diacétylmorphine ou diamorphine, qu¶on appelle


aussi H, cheval, héro ou smack dans le milieu) sont des drogues dont on fait souvent l¶abus.
L¶héroïne est une fine poudre blanche ou brune qu¶il est possible de renifler, de fumer («
chasser le dragon »), d¶absorber par voie orale ou d¶injecter sous la peau (injection sous-
cutanée), mais habituellement, elle est injectée par voie intraveineuse. En général, les
opioïdes créent une forte dépendance.

Les produits opioïdes naturels (aussi connus sous le nom d'opiacés) sont efficaces pour
réduire la douleur (p. ex. des analgésiques comme la morphine) ou comme antitussifs (p.
ex. la codéine). Les opioïdes semi-synthétiques ont aussi des utilisations médicales valables
comme analgésiques (p. ex. l'oxycodone) ou comme antitussifs (p. ex. l'hydrocodone). À
l¶exception de la codéine, que l¶on trouve dans quelques produits en vente libre, les
opioïdes, qu¶ils soient naturels, semi-synthétiques ou synthétiques, sont régis par la Loi
réglementant certaines drogues et autres substances (Annexe 1), ne sont accessibles que sur
ordonnance et doivent être utilisés sous surveillance médicale étroite.

Selon des données de l'Enquête de surveillance canadienne de la consommation d'alcool et


de drogues (ESCCAD) de 2009, 0,4 % des Canadiens de 15 ans et plus ont déjà consommé
de l¶héroïne une ou plusieurs fois. Des rapports produits par l¶Ontario et le Manitoba
indiquent que 0,7 % des élèves de la 7e à la 12e années ont déclaré avoir pris de l¶héroïne
au cours de la dernière année. En ce qui concerne les opioïdes sur ordonnance, des données
récentes de l¶ESCCAD montrent qu¶environ 19 % des Canadiens de 15 ans et plus ont pris
des analgésiques sur ordonnance (p. ex. PercodanMD, DemerolMD, OxyContinMD) en
2009. On note des taux semblables chez les jeunes : en effet en 2009, environ 18 % des
élèves du secondaire ont déclaré avoir pris des analgésiques opioïdes à des fins non
médicales au cours de la dernière année.

Les Canadiens sont parmi les plus grands consommateurs d¶opioïdes sur ordonnance, et
l¶usage de ces médicaments a augmenté d¶environ 50 % de 2000 à 2004 (Organe
international de contrôle des stupéfiants, 2006), soit une hausse plus importante que celle
des États-Unis pour cette période. Si on tient compte des opioïdes utilisés dans le
soulagement de la douleur aiguë et en phase palliative, le Canada arrive actuellement en
troisième place des pays du monde les plus grands consommateurs d¶analgésiques opioïdes
par habitant (Organe international de contrôle des stupéfiants, 2009).

En 2005, le Canada a lancé l¶initiative NAOMI (North American Opiate Medication


Initiative) au centre-ville de Vancouver et de Montréal pour que les personnes ayant une
dépendance chronique à l¶héroïne puissent s¶en procurer sur ordonnance. De plus, au
Canada et dans de nombreux pays, certains médecins spécialement autorisés prescrivent de
la méthadone, un opioïde synthétique à action prolongée, pour faciliter le traitement de la
dépendance à l¶héroïne et à d¶autres opioïdes. Bien que la méthadone crée une forte
dépendance, elle sert de substitut à l¶héroïne. Les motifs à l¶appui de l¶utilisation de
méthadone et d¶héroïne d¶ordonnance sont la réduction de méfaits à soi et aux autres en lien
avec l¶injection d¶héroïne. De plus, en 2010, des lignes directrices (Canadian Guideline for
Safe and Effective Use of Prescribed Opioids for Non-Cancer Chronic Pain) ont été
publiées pour aider les médecins et les spécialistes de la douleur à faire un emploi
sécuritaire et efficace des opioïdes dans le traitement des patients.

En général, les effets des opioïdes consommés en faibles doses comprennent la disparition
de la douleur et du réflexe tussigène, des étourdissements, une vivacité d¶esprit moindre, la
somnolence et une légère anxiété ou euphorie. Les opioïdes en plus fortes doses entraînent
des effets comme une sédation ou une euphorie plus importantes, des troubles de la
concentration, une baisse du rythme respiratoire et de la tension artérielle, la contraction des
pupilles, la constipation et, dans certains cas, un pouls rapide et irrégulier. Il y a toujours un
risque de surdose d¶héroïne (dont témoignent une peau fraîche ou bleuâtre, des convulsions,
du délire, un ralentissement de la respiration, un coma ou, dans certains cas, la mort), car
les effets d¶une dose varient en fonction de sa pureté et de la tolérance de la personne.
Combinée à l¶alcool ou à d¶autres drogues, la consommation d¶héroïne peut être très
dangereuse. Les personnes qui utilisent des opioïdes à forte dose à longue échéance sont
susceptibles de développer des problèmes pulmonaires à cause des effets qu¶entraînent ces
fortes doses sur le système respiratoire. L¶utilisation d¶aiguilles, de seringues et d¶autres
accessoires de consommation contaminés peut causer l¶hépatite C, le VIH/sida et d¶autres
infections transmissibles par le sang. Les femmes dépendantes aux opioïdes peuvent
connaître, pendant la grossesse et l¶accouchement, toute une gamme de complications. De
plus, il est possible que les nouveau-nés soient dépendants de cette drogue à la naissance.

La tolérance aux opioïdes apparaît assez rapidement, si bien qu¶il faut augmenter les doses
pour maintenir l¶intensité des effets souhaités. La plupart des opioïdes (d¶ordonnance ou
illicites) entraînent une forte dépendance. La consommation régulière pourrait entraîner une
dépendance physique. Les symptômes de sevrage, qui peuvent comprendre une anxiété
grave, de l¶insomnie, une transpiration profuse, des spasmes musculaires, des frissons et
des tremblements, peuvent apparaître quatre à cinq heures après la dernière dose. Il est
possible que la dépendance aux opioïdes sous forme de comprimés ou de capsules (comme
le PercodanMD ou l¶OxyContinMD, version à action prolongée du PercodanMD) ne soit
pas perceptible par l¶utilisateur pendant un certain temps. Les personnes peuvent remédier
aux malaises du sevrage en prenant une autre dose, sans se rendre compte qu¶elles sont
devenues dépendantes.

Selon des données récentes de l¶Ontario, le nombre de décès liés aux opioïdes
d¶ordonnance a doublé en un peu plus de 10 ans dans la province, passant de 13,7 par
million en 1991 à 27,2 par million en 2004 (Dhalla et coll., 2009). Les demandes
d¶admission dans des programmes de traitement de la dépendance aux opioïdes sur
ordonnance en Ontario ont aussi doublé entre 2004 et 2009 (Fischer et coll., 2010).

La possession illégale et l¶obtention de multiples prescriptions d¶opioïdes et d¶autres


médicaments sur ordonnance sans divulgation appropriée sont des infractions criminelles
qui peuvent s¶accompagner d¶une amende d¶au plus 1000 $ ou d¶une peine
d¶emprisonnement maximale de six mois, voire des deux sanctions, dans le cas d¶une
première infraction (déclaration sommaire de culpabilité). Les sanctions augmentent dans
les cas d¶infraction subséquente ou de possession de quantités plus importantes (p. ex. une
condamnation pour trafic peut entraîner une peine d¶emprisonnement à perpétuité).

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‰e examined the effects of ginseng total saponin (GTS) and several ginsenosides
injected intrathecally (i.t.) or intracerebroventricularly (i.c.v.) on the antinociception induced
by cold water swimming. The tail-flick response was used as an antinociceptive parameter.
‰e found that i.t. injection of GTS time- and dose-dependently attenuated inhibition of the
tail-flick response induced by cold water swimming, although GTS given i.c.v. had no
significant effect on the latency of the tail-flick response induced by cold water swimming. To
identify those responsible for antagonism of GTS against cold water swimming-induced
antinociception, the effects of various kinds of ginsenosides (Rb1, Rb2, Rc, Rd, Re, and Rg1)
on inhibition of the tail-flick response induced by cold water swimming were examined. Rb1,
Rd, Re, and Rg1 effectively attenuated the inhibition of the tail-flick response induced by cold
water swimming stress. Our results suggest that GTS injected spinally, but not supraspinally,
reduces the antinociception induced by this stress, and that the responsible ginsenosides
against antinociception induced by cold water swimming may be Rb1, Rd, Re, and Rg1.
Moreover, the possible involvement of the opiold system in the regulation of cold water
swimming stress-induced antinociception by these four ginsenosides is discussed. (author
abst.)

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