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Suivi thérapeutique pharmacologique Concepts, intérêt et modalités

pratiques

Article · July 2020

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5 authors, including:

Narjis Badrane Naima Ait Daoud

Anti-poison and Pharmacovigilance Centre, Morocco Anti-poison and Pharmacovigilance Centre, Morocco
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Rachida Soulaymani Bencheikh Omaima el bouazzi

Centre Anti Poison et de Pharmacovigilance du Maroc Université Ibn Tofail
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 dossier

Suivi thérapeutique pharmacologique

Concepts, intérêt et modalités pratiques
Therapeutic drug monitoring, concepts, interest and practical considerations

N. Badrane1,2, F. Zalagh1, N. Ait Daoud1,2, R. Soulaymani Bencheikh1,3, O. El Bouazzi1

1 : Centre Anti Poison et de Pharmacovigilance du Maroc
2 : Faculté des Sciences Ibn Tofail de Kénitra
3 : Faculté de Médecine et de Pharmacie de Rabat, Université Mohammed V Souissi

Mots clés Résumé

La demande d’un dosage sanguin de médicament s’inscrit dans le cadre du
suivi thérapeutique pharmacologique afin d’optimiser le traitement. Le suivi
thérapeutique pharmacologique est indiqué pour les médicaments qui ont
Suivi thérapeutique une zone thérapeutique étroite, une forte variabilité interindividuelle et une
pharmacologique, relation entre la concentration sanguine et l’effet du médicament ou sa toxicité
Optimisation du qui est importante. En pratique, le suivi thérapeutique pharmacologique est
traitement, recommandé devant une réponse insuffisante au traitement, une dysfonc-
tion d’organe ou une toxicité. Tout dosage de médicament commence par la
Fourchette thérapeutique. discussion sur son indication et son apport dans l’optimisation du traitement,
puis l’interprétation des résultats et l’adaptation posologique dans un contexte
de prise en charge globale du patient.

L
e suivi thérapeutique pharmacologique (STP) est
défini par l’Association Internationale de Suivi Médicament
Thérapeutique Pharmacologique et de Toxicolo- Posologie
gie Clinique (IATDMCT) comme « une spécia-
lité clinique pluridisciplinaire visant à améliorer la prise en
charge du patient en ajustant individuellement la dose de Facteurs de variabilité
certains médicaments (ceux pour lesquels l’expérience cli-
nique ou les essais cliniques ont démontré que cette pratique
apportait un bénéfice au patient) dans la population générale Traitement
ou dans une population particulière. Il repose a priori sur Concentration efficace Concentration
des informations pharmacogénétiques, démographiques et basse Aucune élevée
cliniques et/ou a posteriori sur la mesure des concentrations toxicité
sanguines du médicament (suivi pharmacocinétique) ou de
composés endogènes de substitution ou de paramètres biolo-
giques d’effet (suivi pharmacodynamique) » [1].
Il s’agit du dosage dans les milieux biologiques du patient (en Arrêt du médicament
Echec Résistances Effets
général dans le sang) de certains médicaments afin d’optimi-
thérapeutique Rechutes toxiques
ser le traitement curatif ou préventif. Il fait partie des outils
Complications
de personnalisation du traitement qui a un double objectif :
diminuer le taux d’échecs thérapeutiques liés à une mauvaise
observance ou à une dose insuffisante de médicament ; et Figure 1 : Intérêt du suivi thérapeutique
diminuer la fréquence des effets indésirables et/ou toxiques pharmacologique dans l’optimisation du traitement
des médicaments liés à une dose ou une posologie excessive
(Voir Figure 1) [2].
L’histoire du STP a commencé avec l’essor de la pharmaco- tients traités pour une épilepsie et l’efficacité de ce traitement
logie clinique en tant que discipline indépendante dans les [3]. Par la suite en 1967, Baastrup et Schou ont démontré la
années 1960 et le développement des concepts fondamen- relation entre la concentration plasmatique et l’effet pharma-
taux de la pharmacocinétique et de la pharmacodynamique. cologique du lithium [4]. Plusieurs publications sont appa-
En 1960, Buchthal a montré qu’il existait une relation entre rues dans les années 70 illustrant l’intérêt de l’ajustement de
les concentrations plasmatiques de la phénytoïne chez les pa- la posologie dans la prise en charge de certaines pathologies,

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 dossier

Les indications pratiques du suivi thérapeutique pharmacologique

Situations Objectif Exemple

Réponse insuffisante au traitement Distinguer entre résistance pharmacologique Crises convulsives survenant malgré un traite-
ou défaut d’exposition appelant une adapta- ment antiépileptique
tion posologique

Suspicion de toxicité Confirmer le diagnostic d’intoxication et au Survenue de symptômes gastro-intestinaux

besoin, adapter la posologie sous digoxine

Manifestations cliniques ambiguës Distinguer entre réponse insuffisante ou Augmentation de créatine chez un greffé
toxicité rénal sous ciclosporine

Dysfonction d’organe Prévenir les conséquences sur l’imprégnation Adaptation de la dose de gentamicine en
médicamenteuse en adaptant la posologie rapport avec la fonction rénale

Interaction médicamenteuse Prévenir les conséquences en adaptant la Suivi des antirétroviraux chez un patient
posologie recevant la RIF

Economie de médicament Limiter à l’indispensable la prescription d’un

produit cher ou disponible en faible quantité

Recherche clinique Mesure des taux et détermination des relations

doses-concentration-réponse souhaitable

surtout avec le développement des méthodes d’immuno-
dosages homogènes des médicaments.
Le concept repose sur l’hypothèse que les effets cliniques
sont mieux corrélés avec les concentrations de médicament
qu’avec la dose. Le médicament doit avoir une action rapi-
dement réversible et le développement de la tolérance ne
doit pas se produire sur son site d’action. Il devrait agir en
soi et non par l’intermédiaire des métabolites (mais, si oui,
les métabolites doivent être mesurés) et la concentration du
médicament sur le site (généralement dans le sang) devrait
idéalement être fortement corrélée avec la concentration du
médicament sur les sites récepteurs [5].
La première étape du processus du STP est de répondre à
la question : est-ce que le médicament est candidat au STP ?
Les autres étapes consistent en :
• un dosage par une méthode précise et fiable de la concen-
tration sanguine d’un médicament ou ses métabolites sur un
échantillon prélevé selon des conditions bien respectées ;
• une interprétation de cette valeur de concentration en
fonction des connaissances disponibles sur les relations
concentrations-effets du médicament ;
• l’adaptation posologique afin d’optimiser le succès du
traitement par ce médicament.
Quels sont les médicaments candidats au suivi
thérapeutique pharmacologique ?
Le STP ne peut pas être appliqué à tous les médicaments. Plu-
sieurs critères sont à prendre en considération dans le choix
du médicament [6] :
• Relation dose-concentration du médicament présente une
grande variabilité interindividuelle. Dans ce cas, pour une
même dose du médicament, la concentration plasmatique
est différente d’un patient à un autre en rapport avec une
variabilité interindividuelle de la pharmacocinétique. Cette
variabilité pourrait être en relation avec des facteurs respon-
sables d’un sous-dosage comme une mauvaise absorption
digestive, une accélération du métabolisme (interaction mé-
dicamenteuse), une augmentation de l’élimination, une mal-
observance… ou d’un surdosage en cas par exemple d’insuf-
fisance hépatique ou rénale.
• Relation concentration-effet du médicament est meilleure
que la relation dose/effet. Une même dose ne produit pas
les mêmes effets thérapeutiques ou toxiques d’un individu
à l’autre en raison d’une variabilité interindividuelle d’ordre
pharmacodynamique, comme les polymorphismes géné-
tiques, les interactions médicamenteuses et la sensibilité des
récepteurs.
• Présence d’une variabilité intra-individuelle faible ou prévi-
sible au moins à court terme.
• Zone thérapeutique étroite. Dans ce cas, on a besoin de
faire un dosage plasmatique du médicament pour savoir si on
est dans une zone d’efficacité thérapeutique afin d’éviter les
effets toxiques du médicament ou l’échec thérapeutique.
• Absence d’outils cliniques ou biologiques de surveillance
du traitement. Le STP est utile pour les médicaments dont
la surveillance clinique et biologique est difficile (certains
anticancéreux, antipsychotiques…). Il est inutile si les effets
pharmacologiques (ou toxiques) sont directement mesurés
comme les antihypertenseurs, les hypoglycémiants…
• Disponibilité d’une méthode de dosage approprié à un coût
supportable. Les indications de STP en pratique clinique
sont résumées sur le tableau ci-dessus [7]. Dans plusieurs
pays, comme c’est le cas de la France, le STP est sujet à des

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Concentration
2 médicament. C’est le marqueur par excellence d’efficacité
5 fois la demi-vie :
Temps d’équilibre
Cmax
Ci
1,5
1 Cmin Taux résiduel
0,5
Intervalle
entre 2 doses
0 mais à travers la ligne ayant servi à l’injection (médicaments
0 12 24 36 48
Figure 2 : Les différents paramètres pharmacocinétiques
pour le choix du délai de réalisation du prélèvement
dans le suivi thérapeutique pharmacologique
recommandations selon le niveau de preuve afin de position-
ner clairement le rôle du STP pour chacune des molécules
dans la prise en charge thérapeutique des patients. Le niveau
de recommandation est établi pour chaque médicament
concerné à partir d’études dédiées [8].
Quand et comment réaliser un prélèvement pour
un suivi thérapeutique pharmacologique ?
Choix de la matrice
Le dosage se fait en général dans le sérum ou le plasma et
pour certains médicaments comme les immunosuppresseurs
dans le sang total [9]. Certains auteurs ont proposé le dosage
au niveau salivaire ou au niveau des gouttes de sang séché
[10].
Modalités pratiques de prélèvements
• Il faut demander le dosage à l’équilibre de l’accumulation
pharmacocinétique (trois à cinq fois le temps de demi-vie
après l’introduction ou le dernier changement posologique).
Concernant les médicaments à libération prolongée, il faut
compter au minimum deux semaines pour réaliser le premier
dosage, notamment chez les patients atteints d’insuffisance
rénale et qui sont sous médicaments éliminés par voie rénale
(exemple de la digoxine). Chez le nouveau-né, l’évolution
rapide de l’état clinique, le degré d’hydratation et les exi-
gences posologiques font de l’état d’équilibre un concept
théorique plutôt qu’un objectif dans de nombreux cas. Il est
peu utile donc de retarder les dosages pour qu’un tel état
d’équilibre soit établi [11,12].
• Il est nécessaire de prélever le sang dans la phase tardive
d’élimination par rapport à la dernière prise médicamenteuse,
pour déterminer le taux « résiduel », à savoir avant la pro-
chaine dose. En général, le choix de l’heure de prélèvement
est par rapport à la dernière prise et dépend du paramètre
pharmacocinétique qu’on veut chercher et donc de l’objec-
tif recherché par le STP selon le type de médicament (Voir
Figure 2) [11,12]. L’AUC (air sous la courbe) permet d’éva-
luer la biodisponibilité totale et donc l’exposition totale du
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Suivi thérapeutique pharmacologique Concepts, intérêt et modalités pratiques
Seuil de toxicité
du traitement. La Cmax (Concentration maximale) permet de
Zone
rechercher la toxicité du médicament (médicaments à marge
thérapeutique thérapeutique étroite). La Cmin (Taux résiduel) permet quant
à elle de s’assurer qu’au taux le plus bas, on restera toujours
au-delà de la concentration où on a le minimum d’effet (mé-
Seuil dicaments à zone thérapeutique étroite). Enfin, la Cmax et la
d’inefficacité
Cmin sont utiles pour les médicaments à zone thérapeutique
et marge thérapeutique étroites (exemple des aminosides).
• Il faut également : vérifier qu’il existe des valeurs de réfé-
AUC
rence dans la littérature pour le délai de prélèvement adopté ;
prélever dans le bras opposé à celui de l’administration, ja-
60 72 84 96 injectables) ; et éliminer un volume de sang au moins égal à
Temps (h) celui du cathéter lors de prélèvement sur une voie existante
afin de prévenir la dilution.
• Par ailleurs, il faut éviter les prélèvements sur voie centrale,
utiliser le tube approprié, et envoyer l’échantillon selon les
recommandations d’acheminement du laboratoire (délai,
température de conservation).
• Enfin, il faut accompagner le prélèvement d’une fiche du
patient où figurent toutes les informations qui vont orienter
l’analyste dans l’interprétation des résultats du dosage [7].
Ainsi en rapport avec le patient, il faut noter : identité du pa-
tient, âge, sexe, IMC, pathologie, antécédents notamment une
dysfonction d’organe, traitements associés prescrits, habi-
tudes toxiques, prise de plantes ou automédication, dysfonc-
tion d’organe ; date et heure du prélèvement. Et en rapport
avec le médicament à doser, doivent être mentionnées : dose
administrée, posologie, voie d’administration, date du début
ou de changement du traitement, date et heure de la dernière
prise, indication du dosage.
Méthodes de dosage
La méthode d’analyse doit être sensible, précise, fiable, rapide
et ne nécessitant qu’une quantité minime de sang quand il
s’agit de nouveau-né. Les techniques analytiques varient d’un
laboratoire à un autre.
Les méthodes les plus utilisées  sont : les méthodes
d’immunodosage (FPIA, EMIT®…) ; les méthodes chroma-
tographiques [chromatographie en phase gazeuse (GC) et
chromatographie liquide haute performance].
Quelle que soit la méthode utilisée, le laboratoire doit s’assu-
rer qu’un contrôle de qualité interne et externe approprié est
entrepris [13].
Interprétation des résultats
et adaptation posologique
L’interprétation se fait selon la fourchette de référence du
médicament. Il s’agit en effet de l’intervalle entre la concen-
tration minimale efficace et la concentration maximale sans
effets toxiques. Entre ces deux limites, le traitement est
efficace pour la plupart des patients avec un risque minime
d’effets indésirables ou d’échec thérapeutique [14].
Le clinicien devrait être prudent en analysant cette interpré-
tation. Cette analyse doit être individualisée, selon l’état cli-
nique du patient et la sévérité de la pathologie sous-jacente.
17
 Suivi thérapeutique pharmacologique Concepts, intérêt et modalités pratiques
dossier

Toute concentration sanguine du médicament qui est au-

dessus de la limite supérieure n’implique pas une diminution
de la dose prescrite chez le patient. Par exemple, une concen-
tration au-dessus de la limite supérieure est recherchée dans
le traitement par certains immunosuppresseurs [15].
Dans d’autres cas, si le patient ne présente aucun signe cli-
nique ou biologique d’apparition des effets toxiques du médi-
cament, cette anomalie de l’intervalle thérapeutique implique
une surveillance de l’apparition à long terme de ces effets,
comme l’exemple de la phénytoïne [16].
Une bonne compréhension des facteurs de variabilité de la
pharmacocinétique et la pharmacodynamie du médicament
à doser est primordiale pour l’interprétation des résultats du
dosage [10] :
• Présence de métabolites actifs : certains médicaments sont
transformés en métabolites pharmacologiquement actifs.
Quand on veut évaluer l’effet thérapeutique de ces médica-
ments, il faut prendre en considération la contribution de ces
métabolites à l’effet comme c’est le cas de la carbamazépine.
• Dysfonction d’organe qui entrave et modifie l’élimination de
certains médicaments. Ainsi, l’insuffisance hépatique altère
l’élimination des antiépileptiques ; l’insuffisance cardiaque
congestive est responsable d’une augmentation des concen-
trations des médicaments métabolisés au niveau hépatique…
• Les âges extrêmes présentent une variabilité pharmacociné-
tique et de la réponse clinique. Par exemple, les nouveau-nés
ont un volume de distribution élevée des aminosides et des
demi-vies élevées.
• Les changements au cours de la grossesse sont également
responsables de variation des paramètres pharmacocinétiques
des médicaments notamment les antiépileptiques.
• Autres facteurs : tabac, interactions médicamenteuses, in- Références
teraction médicament-aliment, facteurs génétiques, facteurs
[1] Association internationale de suivi thérapeutique pharmacologique et de
environnementaux… toxicologie clinique (IATDMCT). www.iatdmct.org.
Les valeurs de référence des fourchettes thérapeutiques ont [2] Marquet P. Suivi thérapeutique pharmacologique. Pour l’adaptation de
été décrites dans la littérature et sont disponibles pour la posologie des médicaments. Paris: Elsevier 2004.
[3] Buchthal F, Svensmark O, Schiller PJ. Clinical and electroencephalographic corre-
plupart des médicaments. Cependant, l’interprétation des lations with serum levels of diphenylhydantoin. Arch Neurol 1960;2:624-31.
résultats doit être flexible. [4] Baastrup PC, Schou M. Lithium as a prophylactic agent. Arch Gen Psychiatr
1967;16:162-72.
Il existe plusieurs stratégies d’adaptation posologique pour [5] Hartmanshenn C, Scherholz M, Androulakis IP. Physiologically-based
le STP, notamment la règle de trois, le raisonnement des pharmacokinetic models: approaches for enabling personalized medicine. J
Pharmacokinet Pharmacodyn 2016;43:481-504.
paramètres pharmacologiques physiologiques, la régression [6] Kang JS, Lee MH. Overview of therapeutic drug monitoring. Korean J Intern
non-linéaire et l’adaptation bayésienne. Med 2009;24:1-10.
[7] Gross AS. Best practice in therapeutic drug monitoring. Br J Clin Pharmacol
2001;52:S5-10.
Conclusion [8] Le Guellec C, Simon N, Hulot JS et al. Méthodologie pour l’évaluation du
niveau de preuve du suivi thérapeutique pharmacologique. La Lettre du
Pharmacologue 2009;23:29-33.
Le suivi thérapeutique pharmacologique (STP) est un [9] Ahmed SA, Osman Hassa O, Ab Fatah R, Mahran Shake A. Basic Principles
outil incontournable d’optimisation du traitement dans of Therapeutic Drug Monitoring. Journal of Applied Biopharmaceutics and
plusieurs cas. Un dialogue entre le laboratoire de STP et
Pharmacokinetics 2013;1:1-9.
[10] Ghareeb M, Akhlaghi F. Alternative matrices for therapeutic drug monitoring
le prescripteur est primordial afin de poser la bonne indi- of immunosuppressive agents using LC–MS/MS. Bioanalysis 2015;7:1037-58.
cation du STP. Le STP est un processus dont la réussite de [11] Winter ME. Basic clinical pharmacokinetics. 4th ed. Baltimore: Lippincott
Williams and Wilkins 2004.
sa finalité est liée au respect des bonnes pratiques depuis [12] Lavit M, Houin G. Considérations préanalytiques pour le dosage des médica-
les modalités du prélèvement jusqu’à l’interprétation et ments. Revue Française des Laboratoires 1999;1999:83-7.
[13] Widmer N, Csajka C, Werner D et al. Suivi thérapeutique des médicaments (I).
l’adaptation posologique. Les principes. Rev Med Suisse 2008;4:1644-8.
Beaucoup d’intérêt doit être porté aux études randomisées [14] Pirmohamed M, Ferner RE. Monitoring drug treatment. Br Med J
2003;327:1179-81.
afin d’élucider l’apport du STP dans la prise en charge [15] Le Meur Y, Büchler M, Thierry A et al. Individualized mycophenolate mofetil
globale des patients sous thérapeutiques spécifiques. dosing based on drug exposure significantly improves patient outcomes after
renal transplantation. Am J Transplant 2007;7:2496-503.
[16] Eadie MJ. The role of therapeutic drug monitoring in improving the cost
Conflits d’intérêts effectiveness of anticonvulsant therapy. Clin Pharmacokinet 1995;29:29-35.
Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts. n

18 n R e v u e d e M é d e c i n e P r a t i q u e // N ° 7 7 // A v r i l 2 0 1 8 n

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