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LES EXCIPIENTS

Avec Dr Merchaoui Ghazoua


« Un excipient désigne toute substance autre que le
principe actif présente dans un médicament. »
ANSM
Lors de la formulation d’un médicament, des excipients, également
appelés substances auxiliaires ou adjuvants doivent être ajoutés
afin de stabiliser le principe actif, améliorer son efficacité, de
faciliter son administration, d'assurer sa stabilité, de moduler sa
libération dans l’organisme ou encore de permettre la réalisation
technique de la forme galénique.

Mais aujourd'hui ils participent de plus en plus à une meilleure


biodisponibilité du principe actif, ils prennent une place primordiale
dans la formulation.
Chaque excipient est défini par des caractères physico-chimiques
(caractère organoleptiques, solubilié) et par des caractères
technologiques.
Les excipients sont soit d'origine naturelle, synthétique ou semi-
synthétique.
MAIS!
REMARQUE
Dans une formule de médicament, la distinction entre principe actif
et excipient n’est pas toujours évidente. Exemples :
un excipient pour pommade sert de véhicule, mais peut avoir
une action bénéfique par hydratation de la peau ;
dans une solution de chlorure de sodium pour perfusion, la
substance active n’est-elle pas l’eau ? le chlorure de sodium
n’est-il pas là simplement pour assurer l’isotonie indispensable ?

Le choix des excipients dans une formule est l’une des fonctions
majeures d’un galéniste. Les excipients doivent être dépourvus
d’activité propre, c’est-à-dire qu’ils doivent être inertes vis-à-vis du
principe actif, du conditionnement et de l’organisme.
NOTION D'INERTIE
C'est une propriété commune à tous les excipients.
Inertie vis-à-vis du principe actif dont l’excipient ne doit ni
inhiber, ni augmenter l’activité.
Inertie vis-à-vis du matériau de conditionnement.
Inertie vis-à-vis de l'organisme
NOTION D'INERTIE
INERTIE VIS-À-VIS DU PRINCIPE ACTIF

On ne remplace pas un excipient par un autre sans une étude


préalable ; certains retiennent les principes actifs et ne les cèdent que
difficilement à l’organisme : poudres adsorbantes par exemple ou
excipients de pommades dont le coefficient de partage est
défavorable à la cession du principe actif.

L’accroissement d’activité peut engendrer des phénomènes toxiques.


NOTION D'INERTIE
INERTIE VIS-À-VIS DU MATÉRIAU DE CONDITIONNEMENT

Le problème se pose surtout avec les excipients liquides ou pâteux.


Ceux-ci ne doivent ni dissoudre des éléments des articles de
conditionnement, ni inversement être absorbés par ceux-ci.

INERTIE VIS-À-VIS DE L'ORGANISME

En principe, l’excipient n’a aucune activité propre ; ceci doit être


vérifié pour les nouveaux excipients par des essais d’innocuité.
NOTION D'INERTIE ET PRATIQUE!
En fait, la neutralité absolue vis-à-vis de l’organisme n’existe pas
toujours. L’eau est le seul solvant parfaitement toléré par voie
parentérale et pourtant, en cas d’incompatibilité, il faut bien la
remplacer par un autre qui le sera moins.
Le choix d’un excipient résulte souvent d’un compromis entre
plusieurs risques.
À noter que les défauts d’inertie sont parfois dus à des impuretés.
FONCTIONNALITÉS DES EXCIPIENTS
La fonctionnalité d’un excipient dépend de ses propriétés
physiques et chimiques, de la teneur en sous-produits et en
additifs et des interactions entre les constituants de la formulation
et des contraintes liées au procédé.
Son évaluation fait souvent appel à un ensemble de méthodes
analytiques.
FONCTIONNALITÉS DES EXCIPIENTS
LES DILUANTS

Quantité variable
Ils complètent le volume du principe actif, généralement
insuffisant pour réaliser la forme galénique voulue. Ils sont choisis
en fonction de leur solubilité dans l’eau, leur pouvoir adsorbant et
absorbant et leur qualité mécanique.

Exemple : amidon, cellulose microcristalline, lactose, sorbitol…


FONCTIONNALITÉS DES EXCIPIENTS
LES LUBRIFIANTS

0,5 – 2%
Ils peuvent être d’écoulement ou antifriction. Le premier améliore
la fluidité de la poudre, son écoulement et son tassement lors de la
compression. Le deuxième évite l’adhérence des comprimés sur
les machines de production et diminue les frictions entre les
particules afin d’obtenir des comprimés brillants et non
poussiéreux.
Exemple : benzoate de sodium, silice colloïdale, stéarate de
magnésium, talc…
FONCTIONNALITÉS DES EXCIPIENTS
LES LIANTS

2 – 20%
Ils améliorent la cohésion des particules entre elles et diminuent
les forces de compression nécessaire. La quantité utilisée sera
plus importante en cas de compression directe (5 – 20%) par
rapport à la granulation (2 – 5%).

Exemple : amidons, celluloses, gommes, polyvidone…


FONCTIONNALITÉS DES EXCIPIENTS
LES AGENTS DE DÉSAGRÉGATION

2 – 5%
Ils permettent d’augmenter la vitesse de désagrégation du
comprimé et d’améliorer ainsi la biodisponibilité de la substance
active. Il en existe deux types différents : des agents gonflants ou
des agents très rapidement hydrosolubles.

Exemple : amidons, celluloses, polyvidone réticulée…


D’AUTRES EXCIPIENTS PEUVENT ÊTRE
UTILISÉS COMME DES MOUILLANTS, DES
SOLUTIONS TAMPONS, DES COLORANTS OU
DES AROMATISANTS ...

DANS LES SOLUTIONS BUVABLES, NOUS


TROUVERONS:
FONCTIONNALITÉS DES EXCIPIENTS
LES SOLVANTS

Quantité variable
Ils ont la capacité à dissoudre ou diluer d’autres substances sans
les modifier chimiquement. Ils doivent être dépourvus de toxicité,
bien tolérés et doivent répondre aux exigences de la
Pharmacopée.
Exemple : eau, alcool…
FONCTIONNALITÉS DES EXCIPIENTS
LES AGENTS DE SOLUBILISTION

Quantité variable
Les co-solvants et les tensioactifs sont fréquemment utilisés.
Les tensioactifs sont des composés amphiphiles, c’est-à-dire avec
une partie hydrophile et une partie hydrophobe.
Dans les solutions où ils doivent garantir la solubilisation des
substances actives peu solubles, ils sont utilisés pour former des
micelles, douées de propriétés solvantes au-delà de leur
concentration micellaire critique.
FONCTIONNALITÉS DES EXCIPIENTS
LES AGENTS DE SOLUBILISTION

Les tensioactifs peuvent aussi être utilisés pour leurs propriétés


émulsifiantes (facilitent la formation d’une émulsion entre deux
liquides non miscibles), détergentes (permettent d’enlever les
salissures sur un support solide grâce à leurs pouvoirs solubilisant et
dispersant), moussantes (favorisent la formation et la persistance de
la mousse) et mouillantes (permettent un plus grand étalement des
liquides sur un support solide).
Exemple : cocamidopropyl bétaïne, sodium laureth sulfate…
FONCTIONNALITÉS DES EXCIPIENTS
LES AGENTS MODIFICATEURS DE VISCOSITÉ

< 10%
Ils modulent la viscosité du produit galénique. Ils peuvent le
gélifier, l’épaissir ou moduler sa consistance. Les cires et les
gommes sont des modificateurs de viscosité.
Exemple : agar-agar, gomme xanthane…
FONCTIONNALITÉS DES EXCIPIENTS
LES AGENTS CONSERVATEURS

<1%
Ce sont soit des antibactériens, des antioxydants ou des agents
chélateurs. L’addition d’antibactériens ou d’antifongiques est
nécessaire en cas de forme galénique contenant une phase
aqueuse et donc présentant un risque de contamination
microbien.
FONCTIONNALITÉS DES EXCIPIENTS
LES AGENTS CONSERVATEURS

Les antioxydants 24 sont ajoutés pour protéger les médicaments de la


chaleur, de l’oxydation de l’air ou encore de la photooxydation. Les
médicaments nécessitant l’ajout d’antioxydants sont ceux contenant
des huiles, beurres ou cires. Enfin, les agents chélateurs sont ajoutés
pour neutraliser certains cations divalents susceptibles de catalyser
des réactions d’hydrolyses.
Exemple : parabènes, tocophérol…
COMME POUR LES COMPRIMÉS,
D’AUTRES EXCIPIENTS PEUVENT ÊTRE
ÉGALEMENT UTILISÉS COMME DES
AJUSTEURS DE PH, DES ÉDULCORANTS,
DES AROMATISANTS OU ENCORE DES
COLORANTS...
QUELQUES EXEMPLES ILLUSTRANT LES RÔLES DES
EXCIPIENTS
EXEMPLE1: FORMES GALÉNIQUES SOLIDES À LIBÉRATION DIFFÉRÉE:

Après administration orale du médicament, la forme galénique


solide demeure intacte dans l’estomac, et ne libère le P.A. que lors
de son arrivée dans l’intestin.
Comment élabore-t-on ces formes galéniques ?
QUELQUES EXEMPLES ILLUSTRANT LES RÔLES DES
EXCIPIENTS
EXEMPLE1: FORMES GALÉNIQUES SOLIDES À LIBÉRATION PROLONGÉE:

Après administration orale du médicament, le P.A. est libéré


lentement et progressivement tout le long du tractus digestif sur
une durée de plusieurs h.
Comment élabore-t-on ces formes galéniques ?
- L’excipient qui constitue la membrane polymère chargée de ralentir la
libération du P.A. est l’éthylcellulose.
L'EAU EN TANT QU'EXCIPIENT
L'eau est un excipient largement utilisé en pharmacie

LES EAUX INSCRITES À LA PHARMACOPÉE

Elles sont définies par leur mode d'obtention, leurs caractères


et leurs essais.
Quatre qualités sont mentionnées dans la Pharmacopée
européenne.
L'EAU EN TANT QU'EXCIPIENT
EAU POTABLE

C'est une eau destinée à l'alimentation humaine qui n'est pas


susceptible de porter atteinte à la santé.
Il existe des textes officiels relatifs à cette eau qui concernent
les limites en sels minéraux et surtout les contaminations
microbiennes.
L'EAU EN TANT QU'EXCIPIENT
EAU POUR PRÉPARATION INJECTABLE (EAU PPI)

L’eau ppi est une eau destinée soit à la préparation des


médicaments pour administration parentérale à véhicule
aqueux (eau pour préparations injectables en vrac), soit à la
dissolution ou la dilution de substances ou préparations pour
administration parentérale (eau stérilisée pour préparations
injectables).
L'EAU EN TANT QU'EXCIPIENT
EAU POUR PRÉPARATION INJECTABLE (EAU PPI)

Elle est obtenue à partir de l'eau potablle ou de l'eau purifiée,


auxquelles on fait subir une distillation dans un appareil en verre
neutre ou en quartz muni d'un dispositif efficace pour empêcher
ke primage (entraînement de gouttes d'eau non vaporisées
chargées d'impuretés)
Cette eau doit satisfaire aux essais des préparations injectables
et être exempte de substances pyrogènes
L'EAU EN TANT QU'EXCIPIENT
EAU POUR HÉMODIALYSE

Elle est obtenue par les mêmes moyens que l'eau purifiée mais
sa teneur en aluminium et autre métaux doit respecter celle
imposée par la Pharmacopée.
L'EAU EN TANT QU'EXCIPIENT
EAU PURIFIÉE

Elle convient pour de nombreuses formes galéniques sauf pour


les préparations injectables qui doivent être être stériles et
exempts de pyrogènes.
Elle est préparée soit par distillation, soit à l'aide d'une
échangeur d'ions, soit par tout autre ptocédé approprié, à partir
de l'eau potable
L'EAU EN TANT QU'EXCIPIENT
EAU PURIFIÉE

La Pharmacopée fixe des limites de : acidité ou alcalinité,


substances oxydables, chlorures, sulfates, ammonium,
calcium, magnésium, résidu à l’évaporation, contamination
microbienne et pour les eaux hautement purifiée une qualité
biologique élevée.
Suivant la qualité de l'eau desirée, différentes méthodes de
purification peuvent être utilisées et combinées.
LES MODES DE PURIFICATION DE L'EAU
LA DISTILLATION

Un certain nombre de précautions sont à prendre pour obtenir


une eau pure, c'est à dire sans imppuretés:

éliminer la première partie d'eau distillée receuillie


(élimination des gaz; surtout le CO2)
régulariser une ébullition pour éviter le primage
LES MODES DE PURIFICATION DE L'EAU
LA DISTILLATION

arrêter la distillation quand la marmite contient encore 1/4


d'eau pour éviter la décomposition des substances
minérales qui viendraient souiller l'eau receuillie.
proscrire le contact avec l'air, car l'eau distilléee peut être
contaminée, c'est pour cela qu'elle n'est jamais préparée à
l'avance.
LES MODES DE PURIFICATION DE L'EAU
LA PERMUTATION

C'est un échange d'ions qui conduit à une déminéralisation:


molécule d'eau = H2O échangeurs de cations = H+ libéré
échangeurs d'ions = OH- libéré
ce qui donne une nouvelle molécule d'eau sans impuretés.
LES MODES DE PURIFICATION DE L'EAU
L'OSMOSE INVERSE

Lorsque deux solutions salines de concentrations différentes sont


séparées par une membrane semi perméable, il se produit le
phénomène d'osmose.
L'eau passe de la solution la moins concentrée à la plus
concentrée. grâce à une pression exercée sur le compartiment
contenant la sol° concentrée, on inverse le phénomène et l'eau
passe vers le milieu dilué. Ce qui permet d'obtenir de l'eau purifiée
LES MODES DE PURIFICATION DE L'EAU
L'ULTRAFILTRATION

Les molécules organiques (dont les substances pyrogènes), les


particules non dissoutes, les micro-organismes et les virus
sont éliminés par filtration sous pression
LES EXCIPIENTS “À EFFETS NOTOIRES”
DÉFINITION

« Excipient à effet notoire, tout excipient dont la


présence peut nécessiter des précautions d’emploi
pour certaines catégories particulières de patient. »
LES EXCIPIENTS “À EFFETS NOTOIRES”

Certains excipients peuvent induire par eux-mêmes des effets


indésirables (mauvaise tolérance), nécessitant des précautions d’emploi
pour certaines catégories particulières de patients.
Ce sont les excipients dits “à effets notoires”, dont la liste est
disponible sur le site de l’Agence nationale pour la sécurité du
médicament et des produits de santé (ANSM). .
LES EXCIPIENTS “À EFFETS NOTOIRES”

Au nombre de 45, ce sont, par exemple, l’aprotinine, l'huile d'arachide,


l'aspartam, le chlorure de Benzalkonium, le lactose, le glycérol, l’éthanol...
Ce sont les mêmes excipients, à effet notoire ou non, qui sont utilisés
pour la fabrication des médicaments, qu’il soient génériques ou non

NB: La présence des excipients à effet notoire n’est pas spécifique aux
génériques. Ils sont présents aussi bien dans les princeps que dans les
génériques
LES EXCIPIENTS “À EFFETS NOTOIRES”
Si en pratique, peu de personnes sont sensibles à ce type d’excipients, ils
doivent néanmoins, absolument être pris en compte lors de la substitution:
pour la substitution d’une spécialité ne contenant pas d’excipient à effet
notoire, il est recommandé de choisir une spécialité également dépourvue de
tout excipient à effet notoire ;
pour la substitution d’une spécialité contenant un ou plusieurs excipients à
effet notoire, il est recommandé de choisir une spécialité générique
contenant le ou les même(s) excipient(s) à effet notoire ou une spécialité
générique partiellement ou totalement dépourvue de ces excipients à effet
notoire
LES COLORANTS ET AROMATISANTS

La plupart d'entre eux appartiennent au domaine


alimentaire.
En pharmacie et dans les médicaments, leur usage
est réglementée par la Pharmacopée
LES COLORANTS ET AROMATISANTS
COLORATION DES MÉDICAMENTS

Elle a un rôle important à plusieurs niveaux:


au niveau de la sécurité et de l'identification
c'est un moyen de contôle de l'homogénéité d'un mélange
c'est un moyen de contôle de bonne conservation du médicamant
au niveau psychosomatique: on se sert de la coloration d'un
médicament pour potentialiser leur effet pharmacologique.
LES COLORANTS ET AROMATISANTS
LES AROMATISANTS

Ce sont des substances destinées à être introduites dans le médicament


pour en masquer ou en améliorer la saveur ou l'odeur.
Ici aussi c'est souvent les mêmes que ceux utilisés dans l'industrie
alimentaire.
La Pahramcopée les classe en trois catégories:
Produits d'origine naturelle
Produits d'origine synthétique
Mélange des deux

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