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Encyclopédie Médico-Chirurgicale 8-003-R-10

Choc septique
JP Carpentier
G Pouliquen
R Pétrognani Résumé. – Le choc septique reste à l’origine d’une mortalité importante en dépit des progrès de la
réanimation et de l’antibiothérapie, puisqu’elle peut atteindre 70 à 90 % lorsqu’il est associé à une
défaillance multiviscérale. Les bacilles à Gram négatif sont encore le plus souvent en cause, avec une
mortalité d’environ 40 % au cours de états infectieux graves. L’augmentation de la fréquence des infections
nosocomiales et le rôle croissant des cocci à Gram positif sont des facteurs qui permettent d’expliquer un
certain nombre des échecs thérapeutiques. Ces dernières années ont été marquées par une évolution des
connaissances sur la physiopathologie des états infectieux graves et du choc septique. Ainsi, si le sepsis
représente la réponse systémique normale à une infection, celle-ci peut évoluer vers des désordres
hémodynamiques et viscéraux qui sont la conséquence de la libération de toxines microbiennes et de la
réponse de l’organisme à cette agression.
Actuellement, des efforts doivent être faits dans le domaine de la prévention (type de matériel, technique
d’implantation et d’entretien des cathéters, antibioprophylaxie et asepsie des gestes chirurgicaux). La
biologie moléculaire et cellulaire permet depuis plusieurs années une nouvelle approche thérapeutique du
choc septique et devrait permettre d’ouvrir d’autres voies thérapeutiques. Les premiers essais ont été
décevants, mais des espoirs existent, par exemple, dans le domaine des molécules antiadhésion (anticorps
anti-E-sélectine et anti-CD11/CD18), des radicaux libres, des prostaglandines, des protéases, du système
coagulation-fibrinolyse et des médiateurs lipidiques.
© 2001 Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : choc septique, catécholamines, corticoïdes, hémofiltration, anti-endotoxines, antimédiateurs.

Introduction – température supérieure à 38 °C ou inférieure à 36 °C ;

Ces dernières années ont été marquées par une évolution des
connaissances des mécanismes physiopathologiques des états
infectieux graves (EIG) et du choc septique. Si le sepsis représente la
réponse systémique normale à une infection, celle-ci peut évoluer
vers des désordres hémodynamiques et viscéraux qui sont la
conséquence de la libération de toxines microbiennes et de la
réponse de l’organisme à cette agression. En dépit des progrès de la
réanimation et de l’antibiothérapie, le choc septique, en particulier à
bactéries à Gram négatif, représente encore une source importante
de morbidité et de mortalité.
DÉFINITIONS
Depuis 1992, grâce aux travaux d’un groupe d’experts de l’American
College of Chest Physicians et de la Society of Critical Care
Medicine, il existe un consensus sur la définition des états septiques
graves [ 1 5 ] . Face à de nombreuses agressions (pancréatite,
polytraumatisme, choc hémorragique, hypoxémie sévère…),
l’organisme répond par une réaction inflammatoire systémique. Ce
syndrome inflammatoire systémique (SIS) ou systemic inflammatory
response syndrome (SIRS), se définit par l’existence de deux ou plus
des signes suivants :
Jean-Pierre Carpentier : Professeur agrégé, chef de département.
Gilbert Pouliquen : Spécialiste des hôpitaux des Armées.
Roland Pétrognani : Spécialiste des hôpitaux des Armées.
Département d’anesthésie-réanimation-urgences, hôpital d’instruction
13998 Marseille-Armées, France.
– fréquence cardiaque (FC) supérieure à 90 battements·min-1 ;
– fréquence respiratoire (FR) supérieure à 20 cycles·min-1 ou une
pression partielle en gaz carbonique (PaCO2) inférieure à 32 mmHg ;
– nombre de leucocytes soit supérieur à 12 000·mm-3, soit inférieur
à 4 000·mm-3, soit plus de 10 % de formes immatures.
Ces modifications doivent être apparues récemment, en l’absence
d’autres causes, en particulier de chimiothérapie aplasiante. Le
terme de sepsis correspond à un SIRS secondaire à une infection
bactériologiquement confirmée.
Plusieurs états cliniques reflétant le degré de sévérité du sepsis ont
été définis.
Le sepsis grave ou severe sepsis, est un sepsis associé à au moins une
dysfonction d’organe correspondant à une anomalie de perfusion
telle que pression artérielle systolique (PAS) inférieure à 90 mmHg
ou diminuée de 40 mmHg par rapport aux chiffres habituels,
augmentation des lactates, diurèse inférieure à 0,5 mL·kg-1 pendant
au moins 1 heure, altération de la conscience, hypoxémie
inexpliquée, coagulopathie. Le choc septique est un sepsis grave
associé à une hypotension résistant à une expansion volémique
apparemment bien conduite et/ou nécessitant l’emploi d’agents
cardio- et/ou vasoactifs.
Conséquence de l’efficacité des techniques utilisées en soins
intensifs, l’évolution défavorable d’un processus infectieux et/ou
inflammatoire se traduit de plus en plus souvent par une
dysfonction progressive des différents organes, réalisant un
des Armées Laveran,
syndrome de défaillance multiviscérale (SDMV) ou multiple organ
dysfonction syndrome, dont la définition retenue est la présence

Toute référence à cet article doit porter la mention : Carpentier JP, Pouliquen G et Pétrognani R. Choc septique. Encycl Méd Chir (Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS, Paris, tous droits réservés), Maladies infectieuses,
8-003-R-10, 2001, 13 p.
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d’altération de la fonction de divers organes chez un patient dont
l’homéostasie ne peut être maintenue sans intervention.
ÉPIDÉMIOLOGIE
En Europe occidentale, on estime que sur les 400 à 500 000 cas d’EIG
diagnostiqués annuellement, 40 à 70 % évoluent vers un choc
septique. Les germes à Gram négatif entraînent une mortalité
d’environ 40 % des EIG, ce qui représente 80 000 cas/an aux État-
Unis [83]. La mortalité peut atteindre 70 à 90 % lorsque un état de
choc s’associe à une défaillance multiviscérale [27, 31, 53, 69, 107, 132, 133].
Physiopathologie
MÉCANISMES DE DÉFENSE
À partir de la pénétration dans l’organisme d’un bacille à Gram
négatif ou d’un de ses dérivés membranaires lipopolysaccharidiques
(LPS) (endotoxines), d’un coque à Gram positif ou de son exotoxine
(toxic shock syndrome du Staphylococcus aureus), d’une levure ou
même d’un parasite (Plasmodium falciparum), il y a activation des
systèmes de défense de l’organisme dont les actions sont complexes
et intriquées. Les mécanismes qui conduisent de l’état septique
simple vers un état de choc et une défaillance multiviscérale sont
encore mal expliqués.
Certains sujets vont développer une réponse inflammatoire adaptée
et vont être capables de contrôler l’infection et de guérir [96]. D’autres
vont avoir une réponse inadaptée, soit que l’agression est trop
importante pour les possibilités de défense, soit que les systèmes de
défenses sont insuffisants face à une agression. Ces sujets vont être
incapables de contrôler l’infection et l’évolution spontanée vers un
état de choc et une défaillance multiviscérale est inéluctable.
Dans d’autres situations, la réponse inflammatoire peut dépasser le
niveau nécessaire pour contrôler l’infection, et c’est cette réaction
excessive qui est à l’origine d’effets délétères pour l’organisme.
Les systèmes de défense font intervenir des cellules et des
médiateurs humoraux et cellulaires pro-inflammatoires. Un rôle
important est attribué aux cytokines. Le tumour necrosis factor (TNF),
synthétisé par les monocytes, mais aussi par les lymphocytes, les
cellules endothéliales, les cellules musculaires lisses vasculaires, les
cellules de Kupffer, est libéré 45 à 60 minutes après le début du choc
septique avec un pic de sécrétion à la 90e minute. Une de ses cibles
est le polynucléaire, même s’il est capable d’agir en l’absence de
polynucléaire, comme chez les patients leucopéniques. Le TNF
favorise l’adhésion des polynucléaires par l’intermédiaire de son
action sur les cellules endothéliales qui synthétisent un facteur
chémotactique. Il favorise également leur propriété de phagocytose
et la libération de radicaux libres et d’enzymes lysosomiales. Le TNF
stimule la production d’interleukine (IL) 1, d’IL6, de platelet
activating factor (PAF), de la prostaglandine E2, et entraîne la
libération d’adrenocorticotrophic hormone (ACTH), de cortisol, de
thyroid stimulating hormone (TSH), de growth hormone (GH) et de
glucagon. Le TNF favorise la vasodilatation, l’œdème intracellulaire
par abaissement du potentiel transmembranaire, l’augmentation de
la perméabilité capillaire, l’ischémie du tube digestif, des surrénales
et des tubules rénaux. Enfin, il active le facteur XII, favorise la
fibrinolyse, la prolifération des fibroblastes, diminue la réponse
artérielle à la noradrénaline et augmente le turnover des acides gras
libres. La sécrétion de TNF n’est pas continue, ce qui en pratique
permet d’expliquer la réapparition des signes cliniques au cours de
l’évolution et les difficultés de le mettre en évidence dans des états
septiques vus tardivement.
L’IL1, sécrétée après le TNF, a un rôle majeur dans la stimulation
des lymphocytes T et la production d’IL2, IL4, IL5, IL6 et IL8. Elle
augmente la production de TNF et, en synergie avec le TNF, favorise
l’adhésion des polynucléaires. De plus, elle augmente la production
médullaire des polynucléaires, favorise leur migration et stimule la
libération du contenu des polynucléaires (dérivés oxygénés et
2
Choc septique Maladies infectieuses
enzymes protéolytiques). L’IL1 a une action cytotoxique sur les
cellules endothéliales, ainsi qu’une puissante action procoagulante
par inhibition de l’activateur du plasminogène (t-PA). Elle augmente
la perméabilité capillaire, stimule la prolifération des cellules
musculaires lisses et entraîne une vasodilatation avec diminution de
la réponse de la paroi artérielle à la noradrénaline. Enfin, elle
augmente la température, la production de l’ACTH, du cortisol, la
synthèse des protéines inflammatoires, et active la phospholipase
A2.
L’interféron (IFN) est produit par les lymphocytes T4, T8 et les
cellules natural killer (NK), en présence d’IL1 et d’IL2, et en réponse
à des antigènes d’origine virale ou bactérienne. Il potentialise les
effets et la production de TNF et favorise l’expression des antigènes
du complexe majeur d’histocompatibilité de classes I et II.
L’IL6, sécrétée par les monocytes, soit directement par action d’une
endotoxine bactérienne, soit par l’intermédiaire du TNF ou de l’IL1,
est responsable d’une hyperthermie. De plus, elle stimule les
lymphocytes sur leur site d’action, active les polynucléaires,
augmente la production des protéines de l’inflammation et favorise
le recrutement des cellules myéloïdes. L’IL2 augmente l’activité des
leucocytes et leur chimiotactisme. Elle augmente la perméabilité
capillaire et possède un effet vasodilatateur et inotrope négatif. L’IL8
a un rôle d’activation des polynucléaires en favorisant le
chimiotactisme et la libération de leur contenu.
Les polynucléaires, qui sont activés par les fractions C3a et C5a du
complément, le TNF, les leucotriènes (LTB) 4 et le PAF, se fixent sur
les cellules endothéliales et libèrent des dérivés de l’acide
arachidonique (prostaglandines, LT), des radicaux libres oxygénés,
du PAF, de l’histamine (polynucléaires basophiles) et des enzymes
lysosomiales protéolytiques. Les plaquettes sont activées par le PAF,
le TNF, le thromboxane (TX) A2, le LTB4, la vasopressine, le facteur
XII, l’IL2 et les fractions C3a et C5a du complément. Elles libèrent
des dérivés de l’acide arachidonique (prostaglandines, TX, LT), du
PAF, de l’histamine et de la sérotonine. Les mastocytes, activés par
les fractions C3a et C5a du complément, libèrent de l’histamine. Les
macrophages mononucléaires et les cellules NK sont activés par les
micro-organismes (bactéries, virus, levures, parasites), les dérivés
membranaires LPS des bactéries à Gram négatif, l’acide téichoïque
des bactéries à Gram positif et les complexes antigène-anticorps. Ils
libèrent du TNF, de l’IL1, du PAF et des dérivés de l’acide
arachidonique. Enfin, en dehors des cytokines et des cellules, de
nombreux autres médiateurs interviennent (tableau I).
L’endothélium vasculaire joue un rôle important dans la
physiopathologie du choc septique. Agressées et déstructurées par
les polynucléaires activés, les radicaux libres oxygénés, les enzymes
lysosomiales protéolytiques, l’histamine, le TNF, le PAF et les LT
(LTC4, LTD4, LTF4), les cellules endothéliales libèrent des dérivés
de l’acide arachidonique, du facteur XII et de l’IL1. Au cours du
choc septique, l’endothélium vasculaire perd son caractère
anticoagulant et profibrinolytique (protéine C, protéine S,
antithrombine III, t-PA) pour devenir procoagulant et
antifibrinolytique. Cette modification est liée à l’atteinte de
l’endothélium, à la diminution de la synthèse des protéines
thrombomodulatrices, à la libération de facteurs tissulaires et à
l’extériorisation de molécules d’adhésion pour les plaquettes et les
polynucléaires (E-sélectine, inter cellular adhesion molecules
[ICAM]-1). De plus, la diminution de la synthèse d’oxyde nitreux
(NO) et de la prostaglandine I2, l’œdème endothélial, le décollement
intravasculaire des cellules endothéliales, la coagulation
intravasculaire, l’adhésion des plaquettes et des polynucléaires sont
susceptibles d’oblitérer la lumière vasculaire. Mais l’atteinte de
l’endothélium vasculaire a surtout comme conséquence la perte de
l’adaptabilité du tonus vasomoteur [37]. Les vaisseaux vasodilatés ne
sont plus capables de s’adapter aux stimuli locaux, en particulier
aux modifications du débit de perfusion, de la pression
endoluminale, ou des apports en oxygène (O2). Au total, l’atteinte
de l’endothélium vasculaire va contribuer à modifier les conditions
rhéologiques locales et à favoriser l’hypoperfusion tissulaire [121].
Maladies infectieuses Choc septique 8-003-R-10

La vasodilatation au niveau veineux entraîne une augmentation du

Tableau I. – Principaux médiateurs du choc septique en dehors des système capacitif et réalise une véritable séquestration liquidienne
cytokines et leurs actions.
périphérique, avec pour conséquence un retour veineux fortement
Médiateurs cellulaires abaissé et une défaillance circulatoire, même si la pompe cardiaque
garde ses possibilités de fonctionnement intactes [19].
Platelet activating factor (PAF)
propriété chimiotactique puissante Les conditions de charge ventriculaire influencent la performance
favorise l’agrégation des plaquettes et des polynucléaires myocardique. Le maintien ou la restauration d’une volémie efficace
effets inotrope et chronotrope négatifs est nécessaire, et ce n’est qu’après correction de l’hypovolémie que
vasoconstriction rénale et splanchnique des valeurs élevées de QC (> 10 L·min-1) peuvent être mesurées.
bronchoconstriction et diminution de la compliance pulmonaire
HTAP Par ailleurs, l’état cardiaque antérieur peut modifier le profil du choc
Prostaglandines (PG) septique et limiter l’élévation du QC. La réponse vasculaire
vasoconstriction (PGFa) vasoconstrictrice aux catécholamines est généralement abaissée par
vasodilatation (PGI, PGE)
désensibilisation des récepteurs a, dépression de l’action
augmentation de la température (PGE)
inhibition de l’agrégation plaquettaire (PGI)
adrénergique sur la vascularisation périphérique causée par
catabolisme protéique l’endotoxine et les prostanoïdes, ou baisse de la libération de la
Thromboxane (TXA2) noradrénaline endogène due aux endorphines [33, 66].
propriété chimiotactique puissante
Certains malades décèdent dans un tableau de défaillance vasculaire
cytotoxicité sur les cellules endothéliales
agrégation plaquettaire périphérique irréductible, incapables d’augmenter leurs RVS. Chez
HTAP ces sujets, la régulation tensionnelle dépend essentiellement du QC.
Leucotriènes (LT) Au cours du choc septique, le QC s’élève souvent plus par
LTB4 (agrégation des plaquettes et des polynucléaires, propriété chimiotactique
sur les polynucléaires) augmentation de la FC que par celle du volume d’éjection systolique
LTC4, LTD4 et LTE4 (effet inotrope négatif, cytotoxicité sur les cellules (VES) [130] . Ceci semble indiquer une certaine limitation de la
endothéliales, vasoconstriction veinulaire, HTAP, bronchoconstriction, diminution performance cardiaque dont les mécanismes sont complexes et
de la compliance pulmonaire, libération d’histamine)
intriqués [63]. La défaillance cardiaque est difficile à mettre en
Radicaux libres et métabolites de l’oxygène (MAO)
peroxydation lipidique des membranes cellulaires
évidence dans ce contexte, en raison de l’activation intense du
cytotoxicité sur les cellules endothéliales système sympathique (effets chronotrope et inotrope positifs) et de
Protéases la baisse des RVS qui, en diminuant les résistances à l’éjection du
ventricule gauche (VG), permet le maintien d’un VES normal, voire
Médiateurs humoraux
élevé. La baisse de la fraction d’éjection du VG et l’augmentation du
Système du complément (C3a et C5a, anaphylatoxines) volume télédiastolique sont des modifications précoces intervenant
activation des polynucléaires, des macrophages et des plaquettes dans les 4 premiers jours du choc septique et qui tendent à se
mobilisation des polynucléaires intramédullaires
normaliser entre le septième et le dixième jour [91]. Les troubles de la
vasodilatation
cytotoxicité sur les cellules endothéliales
compliance ventriculaire, notés dans l’évolution du choc septique,
Système kallicréine-kinine sont induits par des anomalies histologiques du myocarde ou par la
libération de bradykinine (vasodilatation, trouble de la perméabilité capillaire) surdistension ventriculaire droite.
activation du complément et du système coagulolytique
La dysfonction myocardique est secondaire à une atteinte directe du
Autres médiateurs
- Catécholamines
muscle strié par les agents infectieux ou par les protéines de
vasoconstriction généralisée l’inflammation.
ouverture des sphincters précapillaires La diminution de la sensibilité des myofilaments au calcium pourrait
augmentation des résistances postcapillaires
expliquer la dilatation ventriculaire rencontrée lors du remplis-
effets inotrope et chronotrope positifs
diminution du volume du système capacitif sage [61, 112], l’augmentation de la compliance myocardique étant un
- Angiotensine facteur d’adaptation à la baisse de la contractilité, alors que l’absence
vasoconstriction artérielle de dilatation des cavités cardiaques est un facteur de mauvais
- Vasopressine pronostic [88, 91].
vasoconstriction artérielle
effet inotrope négatif La présence d’un facteur dépresseur myocardique a été évoquée
agrégation plaquettaire après des études expérimentales et après dosage plasmatique sur
activation du facteur VIII des sujets guéris de leur choc septique [94]. Actuellement, un rôle
- Histamine et sérotonine majeur est attribué à une substance circulante appelée « substance
vasodilatation surtout veineuse dépressive du myocarde ». Retrouvée chez près de la moitié des
cytotoxicité sur les cellules endothéliales
sujets en choc septique, elle est capable d’exercer une puissante
blocage de l’activité phagocytaire
propriété chimiotactique sur les polynucléaires et des lymphocytes
action inotrope négative [29, 94, 98]. Elle n’est pas retrouvée chez les
- Peptides opioïdes endogènes (endorphines, enképhalines) sujets normaux, chez les patients présentant une cardiopathie
atténuation de la réaction catécholaminergique initiale « mécanique » et chez les sujets de réanimation indemnes de sepsis.
hypoalgésie Il s’agirait d’une molécule hydrosoluble de poids moléculaire entre
- Myocardial depressant factor (MDF) 10 000 et 30 000 daltons qui disparaît du sérum à distance de
effet inotrope négatif l’épisode de choc. L’origine en serait des produits de dégradation
HTAP : hypertension artérielle pulmonaire.
issus de tissus hypoxiques et dénaturés. La responsabilité d’une
production excessive de NO a été évoquée [18, 34, 48, 66, 87]. Son rôle dans
CONSÉQUENCES PHYSIOPATHOLOGIQUES l’apparition d’une diminution des RVS a été démontré par
l’augmentation des concentrations plasmatiques des nitrites et des
¶ Conséquences hémodynamiques nitrates chez les patients en choc septique [97, 103, 135]. L’administration
Le choc septique est caractérisé par une baisse des résistances d’un inhibiteur de la NO synthase permet de corriger l’hypotension
vasculaires systémiques (RVS), qui se traduit par une vasodilatation et l’hyporéactivité vasculaire aux catécholamines [115, 118] . Une
avec effondrement de la pression artérielle diastolique [9, 109]. En défaillance isolée ou prédominante du ventricule droit (VD), en
réponse à cette baisse des RVS, la FC et le débit cardiaque (QC) rapport avec l’augmentation des résistances vasculaires
s’élèvent pour maintenir la pression artérielle : c’est le syndrome pulmonaires, la présence de microthrombi intravasculaires et un
hyperkinétique. Si cette compensation est insuffisante, l’évolution se trouble de la contractilité peuvent aggraver la défaillance cardiaque.
fait vers un collapsus puis un état de choc. Une expansion volémique trop agressive en surdistendant le VD

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8-003-R-10 Choc septique
peut entraîner un déplacement du septum interventriculaire et une
compression du VG avec chute du QC. Les anomalies du VD sont
très voisines de celles observées au VG [90].
¶ Conséquences respiratoires
L’atteinte alvéolocapillaire pulmonaire est une complication
fréquente du choc septique. En effet, 30 à 80 % des patients
présentant un choc septique vont développer un syndrome de
détresse respiratoire aiguë (SDRA) avec hypoxémie sévère et
hypertension artérielle pulmonaire. Les polynucléaires séquestrés et
activés par les différentes cytokines se fixeraient à des sélectines
endothéliales par l’intermédiaire de complexes moléculaires ou
intégrines (CD11/CD18) qui s’exprimeraient à leur surface [23, 45, 129].
Ils produiraient des radicaux libres oxygénés responsables de la
destruction des membranes et des protéines nucléaires cellulaires, et
pourraient contribuer à l’atteinte endothéliale et aux anomalies de
la vasomotricité associées à cette dysfonction endothéliale. Les
anomalies de vasomotricité seraient aggravées à ce niveau par la
synthèse de médiateurs vasoconstricteurs, dérivés de la synthèse des
prostanoïdes. De plus, l’examen du tissu pulmonaire de patients
avec un SDRA montre, à côté de l’atteinte endothéliale, des zones
de microthromboses diffuses.
L’activation de la voie extrinsèque de la coagulation par le facteur
tissulaire est en partie à l’origine de la coagulation intravasculaire
disséminée (CIVD). Cliniquement, apparaît alors un SDRA qui
évolue, soit vers la guérison si les conditions favorables à la
cicatrisation pulmonaire sont réunies, soit vers la fibrose irréversible.
L’atteinte directe de la membrane alvéolocapillaire, avec
augmentation de la perméabilité et œdème alvéolo-interstitiel [22], et
l’atteinte des mécanismes de régulation de la vasoconstriction
hypoxique s’intégrant dans l’atteinte générale de la vasomotricité
du sepsis grave [62] permettent d’expliquer la diminution des
échanges gazeux pulmonaires.
¶ Conséquences sur les circulations régionales
et l’oxygénation tissulaire
Le transport artériel en O2 (TaO2), produit du QC et du contenu
artériel en O2 (CaO2) doit répondre aux besoins de l’organisme. La
différence de concentration en O2 entre le sang veineux mêlé et le
sang artériel traduit la consommation d’O2 (VO2) par les tissus.
En cas de déséquilibre entre des apports insuffisants et une VO2
excessive, le métabolisme cellulaire devient anaérobie avec
production de lactates. Au cours du choc septique, le TaO2 est altéré
par baisse du QC, mais aussi par l’altération des échanges gazeux
pulmonaires. À l’inverse, la demande en O2 est forte (agitation,
fièvre) et les circulations périphériques sont altérées du fait de
l’agression des cellules endothéliales. De plus, la baisse des RVS
s’accompagne de nombreuses anomalies de distribution du
QC [75, 125]. En effet, la réaction vasomotrice dépend de l’organe
considéré, de l’activité du système nerveux autonome, de
l’autorégulation du tonus vasculaire local, et de l’équilibre entre les
différents médiateurs. Il semble que le QC se distribue
préférentiellement au cœur, aux poumons, aux glandes surrénales,
aux muscles squelettiques et au cerveau.
Pour apprécier ces troubles de l’oxygénation, l’étude cinétique du
taux de lactates sanguins est imprécise car une insuffisance rénale
ou hépatique fréquemment observée lors du choc septique entraîne
un retard à l’élimination de ces lactates. De plus, un
dysfonctionnement, induit par le sepsis, de la pyruvate
déshydrogénase, qui conditionne l’entrée du pyruvate dans le cycle
de Krebs, a été décrit expérimentalement. Enfin, le taux des lactates
ne détecte pas une souffrance régionale. Aussi, pour disposer d’un
marqueur moins grossier, depuis quelques années est utilisée la
mesure du pH intramuqueux (pHi) gastrique, la circulation
mésentérique étant la première pertubée lors de choc septique. Une
élévation de la PCO2 gastrique avec baisse du pHi est un bon témoin
de l’hypoxie tissulaire [6, 47, 122].
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Maladies infectieuses
¶ Autres conséquences
Conséquences hépatiques et intestinales
Les transaminases hépatiques sont souvent augmentées au cours du
choc septique [60]. Plusieurs mécanismes sont en cause : le bas débit
hépatique, l’hypoxie, mais aussi l’activation de la coagulation par le
LPS bactérien qui serait responsable de nécroses cellulaires
hépatiques comme cela a été démontré récemment [30, 100]. Le foie est
responsable de la synthèse des protéines de l’inflammation et joue
un rôle de filtre du territoire splanchnique par l’intermédiaire des
cellules de Kupffer. La dysfonction hépatique va donc
s’accompagner d’un défaut de synthèse protéique et d’une
augmentation de la contamination systémique par des micro-
organismes provenant du tractus digestif.
La souffrance intestinale semble être très précoce au cours du choc
septique [89, 122]. Les anomalies de la perfusion et l’hypoxie sont
favorisées par la structure très particulière de la muqueuse
intestinale. Les villosités muqueuses sont alimentées en O2 par un
contre-courant artérioveineux qui favorise un shunt fonctionnel en
O2, entre artériole afférente et veinule efférente à la base des
villosités. Les situations de bas débit et de dysrégulation de la
vasomotricité majorent le shunt et favorisent l’apparition d’une
hypoxie à l’apex des villosités intestinales. Les villosités sont
détruites et un décollement épithélial est observé en histologie. Chez
les patients en choc septique, il a été démontré qu’il existait une
diminution de la perfusion et de l’oxygénation gastro-intestinale, en
dépit de la restauration des paramètres hémodynamiques et
d’oxygénation systémiques après remplissage et administration de
vasopresseurs [113] . L’atteinte muqueuse s’accompagne d’une
augmentation de la perméabilité intestinale et d’une majoration
potentielle des phénomènes physiologiques de translocation
bactérienne. Cette augmentation de la translocation bactérienne,
associée à une diminution de la fonction filtre du foie, place
l’organisme dans une situation d’exposition infectieuse explosive.
D’autres mécanismes favoriseraient l’augmentation de la
perméabilité de la muqueuse intestinale : l’acidose muqueuse, même
en l’absence d’hypoperfusion ou d’hypoxie [102, 124], le NO qui aurait
des effets délétères sur les entérocytes en jouant le rôle de
médiateur [114]. Dans tous les cas, l’atteinte hépatique est de sombre
pronostic dans l’évolution du choc septique.
Conséquences rénales
Le rein est également atteint précocement dans le choc septique. Les
mécanismes sont nombreux : hypovolémie, hypoxie, mais aussi
atteinte des cellules endothéliales, principalement celles du tube
proximal, plus sensibles du fait d’une demande métabolique
supérieure.
La structure de sa microcirculation prédispose le rein à une
souffrance précoce au cours du choc septique, comme l’intestin.
Cependant, une modification des caractéristiques anticoagulantes de
la surface endothéliale a été observée. Une précipitation des
complexes thrombine-antithrombine au niveau glomérulaire a été
observée à la phase initiale du choc septique. Plus tardivement, il a
été noté un décollement endothélial avec exposition du sous-
endothélium [127]. Par ailleurs, le rein pourrait être le siège d’une
augmentation de la production d’un puissant vasoconstricteur,
l’endothéline [74].
Conséquences neurologiques
Au cours du choc septique, le cerveau peut être atteint par l’hypoxie,
le bas débit, l’insuffisance hépatique ou rénale. Deux mécanismes
peuvent être en cause : l’accumulation de toxines et l’altération du
fonctionnement des neurotransmetteurs, avec augmentation des
neurotransmetteurs sérotoninergiques, catécholaminergiques, et de
faux neurotransmetteurs [10, 86].
Conséquences sur l’équilibre coagulolytique
La coagulation est déclenchée par l’activation du facteur tissulaire
avec consommation des facteurs de la coagulation, des plaquettes,
du facteur V et du fibrinogène, mais aussi des anticoagulants
Maladies infectieuses Choc septique
naturels (antithrombine III, protéine S et protéine C). De plus, la
fibrinolyse serait diminuée et contribuerait à la CIVD du choc
septique. Il a été montré que la production de t-PA, initialement
augmentée, diminuait secondairement du fait de l’augmentation de
l’inhibiteur de l’activateur tissulaire du plasminogène (PAI-1) par
baisse de la protéine C [110, 117]. L’existence d’une CIVD aggrave
l’hypoxie de tous les organes et donc le pronostic du choc septique
[52, 55]
. résistances artérielles pulmonaires, la différence artérioveineuse en
Diagnostic du choc septique
ÉTAT DE CHOC
Il traduit les conséquences d’une distribution inapropriée du QC et
l’inadéquation entre la consommation et les besoins en O2, source
de défaillance multiviscérale.
Le tableau clinique n’est pas univoque, allant du choc d’installation
brutale avec défaillance cardiaque gravissime d’emblée du fait de
l’importance de la toxémie (sepsis fulminant à pneumocoque des
splénectomisés, méningocoque ou streptocoque, transfusion de sang
contaminé) ou du fait de l’atteinte sévère des moyens de défense
(neutropénie), au choc insidieux des septicémies à levures du patient
immunodéprimé.
Classiquement, le stade initial est marqué par une accélération de la
FC, alors que l’hypotension est inconstante. La pression artérielle
moyenne peut être conservée si l’hypovolémie relative, secondaire à
la diminution des RVS, est corrigée, mais la différentielle est élargie,
contrairement au choc hypovolémique. En effet, dans ce contexte, la
diminution de la pression artérielle diastolique est le reflet de la
vasodilatation, et l’augmentation de la PAS celui de l’augmentation
du QC. Les extrémités sont chaudes, sèches, bien perfusées, le pouls
est bondissant, réalisant le classique tableau de choc chaud. Les
premiers signes d’atteinte viscérale sont souvent déjà présents. La
polypnée initiale avec PaCO2 basse laisse rapidement la place à une
hypoxémie par anomalie du rapport ventilation/perfusion. Des
modifications discrètes de l’humeur, de la conscience ou une
confusion apparaissent précocement, parfois avant toute anomalie
hémodynamique [75]. Il est déjà possible de retrouver une atteinte
rénale (élévation de l’urée et de la créatinine sanguine) et de la
fonction hépatique, une intolérance glucidique, une hypoalbu-
minémie, une thrombopénie, une apparition de D-dimères.
L’hyperleucocytose est fréquente, mais une leucopénie initiale
transitoire est possible, même en dehors d’une maladie
hématologique ou d’une atteinte médullaire toxique médica-
menteuse.
L’évolution est marquée par l’aggravation des signes de souffrance
tissulaire périphérique, avec apparition de marbrures qui débutent
classiquement à la face interne des genoux pour s’étendre aux
membres inférieurs et à l’abdomen, d’une oligurie inférieure à
0,5 mL·kg -1 ·h -1 et d’un état d’agitation, témoin du manque
d’oxygénation du cerveau. La FC s’élève, le pouls est filant, la PAS
est basse et la différentielle pincée, les extrémités sont froides, moites
et cyanosées, la polypnée s’aggrave et la respiration est superficielle.
CHOC INFECTIEUX
Le diagnostic est aisé quand il existe un foyer infectieux
cliniquement et/ou bactériologiquement identifié, mais ce foyer
n’est pas toujours évident dès l’examen clinique d’admission. Il doit
être recherché de manière systématique, surtout s’il existe un
contexte favorisant comme un terrain débilité, une période
postopératoire d’une chirurgie urologique ou digestive, un séjour
récent en réanimation ou une ventilation artificielle. Des frissons,
une polynucléose neutrophile chez un patient tachycarde,
tachypnéique et oligurique, doivent faire évoquer le diagnostic. La
fièvre est bien sûr de grande valeur, mais elle peut être absente si le
patient est dans un état débilité, incapable de se défendre (> 38,5 °C
ou < à 36,5 °C).
La réalisation d’une échographie-doppler cardiaque au lit du patient
montre classiquement une augmentation initiale du QC (syndrome
8-003-R-10
hyperkinétique), de l’index cardiaque (IC) ou systolique, et une
diminution de la surface télédiastolique du VG et de la contrainte
systolique. La mise en place d’une sonde de Swan-Ganz permet
d’évaluer l’état hémodynamique et l’oxygénation tissulaire et va
permettre d’adapter au mieux le traitement symptomatique. La
pression de l’oreillette droite, la pression artérielle pulmonaire
d’occlusion (PAPO), les résistances artérielles systémiques, les
O2 et le coefficient d’extraction en O2 sont abaissés.
FOYER INFECTIEUX
Il faut le rechercher. Il est nécessaire, lors de l’admission d’un patient
suspect de choc septique, de prélever tous les sites possibles. La
recherche est souvent orientée par l’anamnèse et l’examen clinique
initial.
– Les hémocultures sont systématiques à chaque pic fébrile ou lors
d’une baisse brutale de la température, évoquant classiquement un
bacille à Gram négatif. Ces hémocultures doivent être prélevées en
périphérie et sur tous les dispositifs intravasculaires déjà en place
(cathéter artériel, voie veineuse centrale, dispositif intravasculaire à
demeure type port-a-cath). Elles ne permettent pas d’examen direct,
mais avec les techniques automatisées actuelles, une première
évaluation est possible dès la 24e heure après le prélèvement.
– En présence d’urines troubles, de nitrites, un examen
cytobactériologique des urines (ECBU) doit être demandé, avec
examen direct et mise en culture.
– Devant une symptomatologie pulmonaire, si le patient est encore
en ventilation spontanée, seuls les prélèvements bronchiques sous
fibroscopie ont un intérêt (prélèvements bronchiques protégés,
brosse protégée). Une fois que les voies aériennes supérieures sont
protégées et que le patient est ventilé, les prélèvements peuvent être
réalisés par la sonde d’intubation ou la canule de trachéotomie
(prélèvement bronchique protégé avec ou sans fibroscopie, lavage
bronchoalvéolaire, brosse protégée). Il faut proscrire les
prélèvements perfibroscopiques non protégés, ininterprétables du
fait de la contamination du fibroscope lors du passage dans
l’hypopharynx. Le prélèvement bronchique protégé, sensible,
spécifique, atraumatique, peut être facilement répété. La présence
de cellules bronchiques sur le prélèvement bronchique protégé signe
une contamination du liquide alvéolaire par du liquide bronchique.
En revanche, la présence, dès l’examen direct, de polynucléaires, a
fortiori s’ils sont altérés, est un élément de grande valeur en faveur
de l’origine bactérienne de la pneumopathie.
La brosse protégée télescopique, plus coûteuse, ne permet pas
d’examen direct mais, en revanche, elle peut être dirigée sous
contrôle de la vue vers la zone purulente. Le brossage doit être
réalisé avant l’instillation de produits fluidifiants ou anesthésiques
locaux qui perturbent la flore locale.
Les examens de crachats sont peu contributifs. Leur seul intérêt reste
la recherche de légionelles.
– Toutes les plaies doivent être prélevées, ainsi que tous les
écoulements de pus et les liquides de drainage.
– En peropératoire, si un geste chirurgical s’est avéré nécessaire, il
faut insister pour que l’opérateur fasse des prélèvements au niveau
du site opératoire dès l’ouverture et surtout avant utilisation de
liquide de lavage. Ces prélèvements ne doivent en aucun cas rester
en salle, mais être rapidement acheminés au laboratoire après avoir
prévenu le bactériologiste. L’examen direct est souvent riche de
renseignements, mais ne dispense en aucun cas de la mise en culture
sur milieux aéro- et anaérobie.
– Les prélèvements des liquides de drainages postopératoires doivent
également être réalisés, avec séparation claire des différents
drainages.
La liste de ces prélèvements ne peut être limitative : une ponction
lombaire, de sinus, des prélèvements gynécologiques peuvent être
nécessaires. Chaque fois que possible, un examen direct, une
coloration de Gram et une numération des germes doivent être
demandés.
5
8-003-R-10 Choc septique
Une collaboration quotidienne, voire pluriquotidienne, entre le
clinicien et le microbiologiste est indispensable à l’identification, la
plus précoce possible, du germe en cause, afin d’instaurer d’urgence
le traitement antibiotique le mieux adapté. Cette collaboration
médicale doit également permettre de distinguer une simple
colonisation avec isolement de germes pathogènes sur un site
normalement souillé et sans signes infectieux généraux, d’une
infection patente à traiter, avec isolement de germes pathogènes ou
non, sur un site normalement stérile, avec un nombre important de
germes isolés et des signes généraux inquiétants. La présence d’une
colonisation permet néanmoins de dresser une cartographie
bactérienne du patient et de traiter sans retard dès l’apparition de
signes généraux. L’isolement d’une association de germes, de
pathogénicité et de sensibilité différentes peut poser de difficiles
problèmes thérapeutiques, avec parfois des « impasses
thérapeutiques ». Dans certains cas, aucun germe n’est mis en
évidence, du fait essentiellement d’une antibiothérapie préalable,
mais aussi lié à des problèmes techniques (bactéries difficiles à
cultiver).
Prise en charge thérapeutique
L’objectif de la prise en charge d’un choc septique est de restaurer
un état hémodynamique satisfaisant et d’assurer une ventilation
efficace, au besoin par une ventilation mécanique. La prise en charge
doit être précoce pour interrompre le processus physiopathologique
responsable d’une souffrance tissulaire, qui, elle-même, aggrave
l’état de choc. Elle ne peut cependant se concevoir sans une stratégie
de recherche du foyer infectieux en cause, d’éradication de ce foyer
par une antibiothérapie précoce puis adaptée aux données
bactériologiques et/ou un geste chirurgical, si ce foyer est accessible.
Cette prise en charge globale, en unité de soins intensifs ou en
réanimation, est le meilleur garant de la survie du patient en choc
septique, d’autant qu’une étude prospective contrôlée réalisée chez
l’animal permet de suggérer l’existence d’une synergie d’action entre
le support hémodynamique et l’antibiothérapie [93].
TRAITEMENT SYMPTOMATIQUE
¶ Optimiser l’état hémodynamique
Au cours du choc septique, l’insuffisance cardiocirculatoire a
plusieurs facteurs : l’hypovolémie, la vasodilatation systémique,
l’atteinte myocardique, l’altération de la régulation des circulations
régionales et de la microcirculation.
Restaurer la volémie
Restaurer une volémie efficace est un impératif commun à tous les
malades présentant un choc septique. D’une part, l’anorexie
fréquente, l’arrêt de prise alimentaire, l’existence d’une occlusion
intestinale primitive ou réflexe, de vomissements, d’une fièvre ou
d’une polypnée, favorisent les pertes hydroélectrolytiques. D’autre
part, les troubles de la vasomotricité et l’atteinte de l’endothélium
vasculaire sont à l’origine d’une fuite plasmatique qui peut être
importante. Il existe donc toujours une masse sanguine circulante
inadaptée, avec baisse du retour veineux et une précharge diminuée.
L’expansion volémique est donc la première mesure du traitement
du choc septique et de grandes quantités de liquide peuvent être
nécessaires.
• Avec quoi remplir ?
Les cristalloïdes comme le sérum salé à 0,9 % et le Ringer lactatet
qui contient 6 g·L-1 de sodium sont de faible coût et sans risque
anaphylactique. Ils diffusent facilement dans l’interstitium, ont une
demi-vie courte et un important volume de distribution, ce qui
impose l’emploi de quantités importantes et favorise l’apparition
d’un œdème interstitiel, pourtant limité, par la baisse de la pression
oncotique interstitielle, l’augmentation de la pression hydrostatique
6
Maladies infectieuses
interstitielle et l’augmentation du débit lymphatique [39, 95]. Les
solutés salés hypertoniques ont des avantages théoriques nombreux :
apports moins importants, faible coût, augmentation rapide de la
masse plasmatique, amélioration de la contractilité myocardique,
effet de réduction de l’œdème interstitiel [116]. Cependant, ces effets
semblent n’être que transitoires et leur bénéfice à terme n’est pas
encore démontré. De plus, le risque d’hypernatrémie n’est pas
négligeable.
Les colloïdes de synthèse (gélatines et dérivés de l’hydroxy-éthyl-
amidon) ont une demi-vie plus longue, mais sont d’un coût plus
important et exposent au risque de complications anaphylactiques.
Leur diffusion dans les tissus interstitiels peut aggraver l’œdème en
augmentant la pression oncotique interstitielle. L’albumine humaine
(colloïde naturel) est sans risque allergique, mais d’un coût élevé.
Après avoir été comparée à divers solutés de remplissage, aucun
argument n’a été retrouvé en faveur de sa supériorité en termes
d’expansion volémique ou de demi-vie [116]. En pratique, à la phase
précoce de l’infection, les cristalloïdes permettent de compenser
jusqu’à 50 % de la masse plasmatique. Ensuite, l’introduction de
colloïdes devient licite pour maintenir une pression oncotique
correcte [41].
• Comment remplir ?
La quantité liquidienne nécessaire pour reconstituer la volémie est
difficile à prévoir. Le remplissage doit être réalisé de façon prudente,
en surveillant régulièrement l’état clinique. Des perfusions itératives
de 5 à 7 mL·kg-1 en 20 à 30 minutes ont été proposées [80]. Ces
quantités, adaptées en fonction de l’âge et d’éventuels antécédents
cardiaques doivent être poursuivies jusqu’à correction des troubles
hémodynamiques (réduction de la tachycardie, élévation de la PAS,
normalisation de la pression différentielle, reprise éventuelle de la
diurèse, disparition des marbrures cutanées, normalisation de l’état
de conscience).
Ce remplissage peut être guidé initialement sur les valeurs de la
pression veineuse centrale pour les patients au cœur sain. En
pratique :
– si la pression veineuse centrale est inférieure à 5 cmH2O, il faut
débuter un remplissage de 200 mL en 10 minutes, à renouveler
jusqu’à amélioration de l’état hémodynamique ;
– si la pression veineuse centrale est comprise entre 5 et 15 cmH2O,
l’apport de 200 mL doit être prudent ; en effet, au-delà de cette
valeur, le gain sur le QC est négligeable et le risque d’œdème
pulmonaire s’accroît ; au cours de la perfusion, si la pression
veineuse centrale augmente de plus de 5 cmH2O, celle-ci doit être
interrompue ; si cette augmentation est comprise entre 2 et 5 cmH2O,
il faut recontrôler la pression veineuse centrale avant de poursuivre
le remplissage ; enfin, si l’augmentation de la pression veineuse
centrale n’est pas supérieure à 2 cmH2O, celui-ci doit être poursuivi ;
– si la pression veineuse centrale initiale est supérieure à 15 cmH2O,
il ne faut ni débuter, ni poursuivre un remplissage vasculaire.
À côté de l’échographie-doppler cardiaque, la mesure de la PAPO
permet d’apprécier la pression de remplissage du VG, dont la valeur
idéale doit être comprise entre 12 et 15 mmHg. Cependant, au cours
du choc septique, il existe une variabilité interindividuelle de la
PAPO due aux modifications de compliance ventriculaire et elle
sous-estime souvent la pression capillaire pulmonaire, surtout si les
résistances veineuses postcapillaires sont élevées, d’où le risque
d’œdème pulmonaire [116]. Lorsque le remplissage vasculaire devient
efficace sur la diurèse, il est parfois utile de le poursuivre si les
valeurs de PAPO l’autorisent. En effet, au cours du choc septique, la
VO2 augmente avec le QC.
Ce remplissage, même bien conduit, est souvent insuffisant pour
obtenir une PAS de 90 à 100 mmHg ou une pression artérielle
moyenne de 60 à 65 mmHg. Il est alors nécessaire d’utiliser des
agents cardio- et vasoactifs pour rétablir une pression de perfusion
et une performance ventriculaire adaptées.
Maladies infectieuses Choc septique
Rétablir une pression de perfusion et une performance
ventriculaire adaptées
L’intérêt des médicaments stimulant les récepteurs a (dopamine,
noradrénaline) découle des mécanismes physiopathologiques du
choc septique (troubles de la vasomotricité, atteinte de l’endothélium
vasculaire avec fuite plasmatique). L’action veinoconstrictrice de ces
médicaments favorise le retour veineux, et donc le maintien d’une
précharge ventriculaire optimale avec un minimum d’effets délétères
sur la fonction pulmonaire [77, 81]. Mais l’emploi de ces médicaments
ne peut se concevoir qu’après correction de la précharge pour
prévenir l’apparition d’une tachycardie sévère, mal tolérée sur le
plan hémodynamique, avec risque de désamorçage cardiaque [119].
• Quels agents cardio- et vasoactifs utiliser ?
La dopamine reste aujourd’hui recommandée comme la première
catécholamine à utiliser dans le choc septique [111]. Elle possède à la
fois un effet myocardique de type b-agoniste et un effet périphérique
de type a-agoniste dont l’intensité varie avec la posologie. Pour des
doses de 5 à 10 µg·kg - 1 ·min - 1 , les effets b entraînent une
augmentation de la FC, du VES et du QC.
À la posologie de 10 µg·kg-1·min-1, les effets vasoconstricteurs a
apparaissent, alors que les effets inotropes positifs persistent.
Cependant, au cours du sepsis sévère, il a été montré un gain
significatif en termes de QC sans modification des RVS, une
diminution des résistances artérielles pulmonaires et une
aggravation du shunt pulmonaire [64]. Des résultats comparables ont
été trouvés pour des posologies supérieures à 20 µg·kg-1·min-1 [104].
La noradrénaline est un puissant vasopresseur habituellement utilisé
en cas de choc réfractaire à la dopamine [111]. Par rapport à la
dopamine, elle se comporte comme un a-agoniste en augmentant la
pression artérielle moyenne et en améliorant la fonction ventriculaire
gauche [58, 64, 79, 104]. Ainsi, l’utilisation de la noradrénaline à des doses
de 0,05 à 0,5 µg·kg -1 ·min -1 peut être recommandée lorsque la
performance cardiaque est préservée et celle de la dopamine lorsque
la performance cardiaque est altérée. L’association dopamine-
noradrénaline est logique dans une situation associant hypotension
réfractaire et dépression de la performance cardiaque [68]. L’utilisation
d’un vasopresseur expose au risque d’hypoperfusion tissulaire
périphérique avec des effets sur le TaO2 et la VO2 variables [59].
Plusieurs études ont montré l’effet bénéfique de la noradrénaline,
même à faibles doses, sur la réapparition de la diurèse, alors que la
volémie n’était pas forcément optimale [40, 59, 77, 85] . Mais cette
augmentation serait inconstante [54].
L’adrénaline, de par ses propriétés a et b1-adrénergiques, est capable
d’augmenter le QC et le tonus vasoconstricteur. À faible posologie,
l’effet vasoconstricteur est moins intense qu’avec la noradrénaline,
du fait des propriétés b2-mimétiques associées. Pour des posologies
de 0,05 à 0,5 µg·kg-1·min-1, le QC augmente sans modification des
RVS [76]. À fortes doses, les effets b2-mimétiques tendent à disparaître
et l’effet vasoconstricteur devient plus intense. Ainsi, l’adminis-
tration d’adrénaline à des posologies de 0,5 à 1 µg·kg-1 ·min -1
s’accompagne d’une augmentation de la pression artérielle
moyenne, de la pression artérielle pulmonaire, des RVS, de l’IC et
du VES, sans modification de la FC [12] . Mais en dépit d’une
augmentation du TaO2 et de la VO 2 , et d’une diminution de
l’extraction périphérique de l’O2, les lactates restent souvent élevés.
De par ses propriétés b1-agonistes, la dobutamine possède une
puissante action inotrope positive. Elle est actuellement
recommandée lorsque l’IC est inférieur à 2,5 L·min-1·m-2 [111]. Les
effets vasodilatateurs de la dobutamine, liés à l’activation des
récepteurs b2, sont équilibrés par une activité a-mimétique
vasoconstrictrice. Contrairement à la dopamine, à la noradrénaline
ou à l’adrénaline, la dobutamine réduit la PAPO et augmente le
shunt pulmonaire chez le patient en choc septique et sous ventilation
mécanique [65, 126]. Il n’a pas été démontré que le fait d’augmenter le
QC avec de la dobutamine au cours du choc septique permettait
d’augmenter de façon systématique le TaO2 et la VO2.
8-003-R-10
• Comment utiliser les agents cardio- et vasoactifs ?
Après réalisation de l’expansion volémique, la persistance de l’état
de choc fait prescrire l’emploi d’agents cardio- et vasoactifs titrés,
habituellement pour restaurer une tension artérielle et, si possible,
un débit urinaire dans les limites de la normale. Leur maniement
doit impérativement être guidé sur la mesure de la pression
veineuse centrale, sur les données de l’échographie-doppler
cardiaque transthoracique ou œsophagienne, et/ou celles d’un
cathéter de Swan-Ganz. Dans certaines circonstances, l’interprétation
des valeurs de PAPO peut être source d’erreur, en particulier
lorsqu’il existe des troubles de la compliance du VG comme au cours
du choc septique, des ischémies myocardiques et lors de la
ventilation avec pression expiratoire positive (PEP). En dépit de ces
limites et en attendant la généralisation des méthodes de
surveillance échocardiographique, la mise en place d’une sonde de
Swan-Ganz s’impose dans les situations à haut risque d’œdème
pulmonaire et chaque fois qu’une dysfonction ventriculaire gauche
est à craindre. Bien plus qu’un moyen d’appréciation de
l’hypovolémie, le cathétérisme droit doit être considéré comme un
moyen de surveillance de l’expansion volémique dans les situations
complexes où elle doit être adaptée au contexte cardiovasculaire et
respiratoire. Les cathéters avec fibre optique permettant une
surveillance continue de la saturation veineuse en O2 (SvO 2 )
peuvent être utiles, bien que le niveau optimal de SvO2 soit difficile
à déterminer. De façon habituelle, une valeur de SvO2 inférieure à
60 % témoigne d’une baisse marquée du QC. Cependant, au cours
du choc septique, une hypoxie tissulaire peut exister alors que la
SvO2 est normale en raison des perturbations de l’extraction d’O2 [4].
• Quels sont les objectifs ?
Le QC n’est pas un indice pronostique très fiable dans le choc
septique [92]. L’infection augmentant les besoins énergétiques, pour
favoriser un apport optimal d’O2 et de nutriments aux tissus péri-
phériques, un IC supérieur de 50 % à la normale (> 4 L·min-1·m-2)
est un objectif à atteindre [78]. Mais chez certains malades, l’évolution
défavorable du choc septique se fait dans un tableau associant une
baisse importante des RVS et un IC normal ou élevé jusqu’à une
période proche du décès. Cette intense vasoplégie, signe d’une
sévère défaillance circulatoire périphérique, est le plus souvent à
l’origine d’un décès précoce (deuxième au sixième jour), alors que
le décès par défaillance polyviscérale survient plus tardivement
(huitième au 20e jour) [92]. À l’inverse, il a été démontré que des
valeurs d’IC supérieures à 4 L·min-1·m-2, de TaO2 supérieures à 550
à 600 mL·min-1·m-2 et de VO2 supérieures à 150 à 170 mL·min-1
étaient régulièrement retrouvées chez les malades survivants [44, 106].
Des objectifs peuvent être définis pour la prise en charge
hémodynamique du choc septique : une PAS supérieure à
100 mmHg, une FC proche de 100 battements·min-1, une diurèse de
0,5 à 1 mL·kg-1·h-1, une pression veineuse centrale entre 14 et
15 cmH2O, une PAPO entre 12 et 15 mmHg, un IC supérieur à
4 L·min-1·m-2, des RVS supérieures à 600 dynes·s·cm-5, une SvO2
entre 65 et 70 %, un TaO2 supérieur à 550 à 600 mL·min-1·m-2, un
pHi supérieur à 7,30 et des lactates artériels inférieurs à 3 mmol·L-1.
S’il est possible de répondre aux objectifs concernant l’IC, les RVS
ou le TaO2, il faut en pratique que ces objectifs soient obtenus
simultanément. Normaliser la pression artérielle au prix d’une
intense vasoconstriction avec baisse de l’IC ne présente aucun
intérêt. De même, obtenir de façon isolée un IC élevé n’est pas un
objectif en soi, de nombreux malades décédant avec de telles valeurs
d’IC [85, 92]. L’amélioration de la diurèse, qui dépend de nombreux
facteurs dont la durée de l’état de choc et les antécédents du malade,
n’est pas toujours possible.
Quelle stratégie thérapeutique envisager ?
En pratique, si l’IC est supérieur à 4 L·min -1 ·m -2 et les RVS
inférieures à 600 à 700 dynes·s·cm - 5 , ce tableau de choc
hyperkinétique est une excellente indication de l’emploi de
noradrénaline comme seul médicament à des posologies allant de
0,5 à 5 µg·kg-1·min-1 [78]. La dose doit être titrée pour ramener la
pression artérielle moyenne à une valeur supérieure à 80 mmHg
7
8-003-R-10 Choc septique Maladies infectieuses

État de choc dans un contexte infectieux 1 Stratégie thérapeutique en présence d’un état de choc dans
un contexte infectieux. PAS : pression artérielle systolique ;
PVC : pression veineuse centrale ; RVS : résistances vasculai-
SUCCÈS Remplissage vasculaire MONITORAGE res systémiques ; PAPO : pression artérielle pulmonaire d’oc-
PAS ≥ 100 mmHg 5 à 7mL . kg –1 en 20 min PAS clusion ; IC : index cardiaque.
Diurèse > 0,5 mL.kg-1.h-1 (cristalloïdes, colloïdes) Diurèse
PVC = 12 à 15 cmH2O PVC
Échocardiographie
Échec
PAS < 80 mmHg
Oligurie

PVC < 5 cmH2O 5 cmH2O < PVC < 15 cmH2O PVC > 15 cmH2O
Remplissage Remplissage vasculaire prudent
vasculaire PVC > 5 cmH2O = Stop
PVC : 2 et 5 cmH2O = Attendre
PVC < 5 cmH2O = Poursuivre

Échec

Dopamine :
10 à 20 µg . kg –1 . min –1
SUCCÈS par paliers de 2 à 5 µg . kg –1 . min –1
PAS ≥ 100 mmHg toutes les 10 minutes
Diurèse > 0,5 mL.kg-1.h-1 MONITORAGE
PVC = 12 à 15 cmH2O Swan-Ganz
Échec Échocardiographie

PAPO < 12 mmHg

12 mmHg < PAPO < 14 mmHg PAPO > 14 mmHg
IC < 2,5 L . min –1 . m –2 IC > 4 L . min –1 . m –2
RVS > 800 dynes.s . cm –5 RVS < 600 dynes.s . cm –5

Défaillance cardiaque Défaillance vasculaire

prédominante

Dopamine : Noradrénaline :
20 µg . kg –1 . min –1 0,5 à 5 µg . kg –1 . min –1
+ Dobutamine : ± Dobutamine :
5 à 15 µg . kg –1 . min –1 5 à 15 µg . kg –1 . min –1

Échec

Adrénaline seule :
0 à 5 µg . kg –1 . min –1

et/ou les RVS à une valeur supérieure à 700-900 dynes·s·cm-5 (fig 1).
L’effet presseur peut aussi être obtenu par l’emploi de dopamine à
des posologies supérieures à 15 µg·kg-1, mais de nombreux malades
peuvent ne pas répondre à ce traitement et garder des RVS basses.
Si l’IC est inférieur à 2,5 L·min -1 ·m -2 , c’est l’indication de la
dopamine et surtout de la dobutamine (5 à 20 µg·kg-1·min-1) [65]. Si
au cours de la perfusion de dobutamine l’IC s’élève mais que les
RVS restent basses (< 700 à 800 dynes·s·cm-5), l’association à la
noradrénaline est souvent utile. En cas d’échec, l’adrénaline peut
être associée au traitement. Cette défaillance cardiaque sévère,
justifiant l’emploi de médicaments inotropes puissants, parfois en
association, peut se rencontrer chez des malades ayant eu une
évolution prolongée avant le traitement, ou bien apparaître en cours
de traitement. Elle peut soit résister à tous les traitements et causer
la mort du malade [92], soit totalement régresser [94]. En cas de doute,
la noradrénaline est d’abord utilisée, associée ensuite si besoin à la
dobutamine. Cette association permet le plus souvent de normaliser
les perturbations hémodynamiques. Pour un TaO2 optimal (550 à
600 mL·min-1·m-2), le maintien d’un IC supérieur à 4 L·min-1·m-2,
d’un taux d’hématocrite proche de 30-33 % et d’une SaO2 normale
permet de remplir cet objectif. La noradrénaline doit être utilisée
pour ramener les RVS à la normale et non pour obtenir des valeurs
supérieures à 1 200 dynes·s·cm-5. Ainsi, le risque d’oligurie est quasi
inexistant. L’IC étant maintenu à des valeurs hautes, la pression de
perfusion des glomérules s’élève et la diurèse est favorisée [77].
Après stabilisation des anomalies hémodynamiques pendant une
période de 12 à 18 heures, on peut envisager le sevrage des
médicaments. Il doit être très progressif, en particulier lors de
l’emploi de noradrénaline. Plusieurs jours sont parfois nécessaires.

8
Maladies infectieuses Choc septique
Un apport supplémentaire de liquide (1 000 à 1 500 mL/j) est utile
pour compenser la vasoplégie relative induite par le sevrage des
agents a-mimétiques.
¶ Optimiser l’oxygénation tissulaire
L’oxygénation est indispensable pour améliorer le TaO 2 de
l’organisme [131]. Celle-ci se fait soit par lunettes qui ne permettent
pas un débit important d’O2, soit par sonde, soit au masque. Si la
SpO2 reste inférieure à 92 %, il faut passer au masque à haute
concentration, qui fournit de l’O2 avec une fraction inspiratoire en
O2 (FiO2) proche de 0,6. Si l’oxygénation est insuffisante, une
ventilation spontanée avec PEP (VS-PEP) est utilisée, à condition que
le patient soit suffisamment conscient pour être coopérant, ce qui
n’est pas toujours le cas. La PEP est réglée entre 5 et 10 cmH2O,
selon la tolérance et l’efficacité, par courtes périodes plusieurs fois
répétées sur la journée. L’étape ultime de l’oxygénation d’un patient
en choc septique est la ventilation mécanique, seul moyen
d’augmenter la FiO 2 . Cette ventilation mécanique permet
d’améliorer les échanges gazeux alvéolaires, de diminuer la VO2 des
muscles respiratoires et aussi la postcharge du VG, et elle pourrait
prévenir le développement d’un SDRA qui est retrouvé chez environ
50 % de ces patients.
La prise en charge d’une insuffisance respiratoire aiguë, et tout
particulièrement d’un SDRA, doit être rapide et impose le recours à
des modalités ventilatoires dont les conséquences peuvent être
délétères sur le plan hémodynamique. La transfusion de concentrés
globulaires est utile afin d’améliorer le TaO2. Il semble raisonnable
d’obtenir un taux d’hémoglobine autour de 10 g·dL-1. Les concentrés
globulaires ont un intérêt dans le maintien du CaO2 et du TaO2.
Pour cela, des valeurs d’hématocrite comprises entre 27 et 33 % ont
été recommandées, alors que le bénéfice de la normalisation du taux
d’hémoglobine n’a pas été démontré. Il semble cependant
raisonnable de considérer le patient en état de choc septique comme
un patient à risque. Il est donc souhaitable de maintenir le taux
d’hémoglobine à plus de 10 g·dL -1 et l’hématocrite autour de
30 % [41].
La qualité de l’oxygénation tissulaire peut être évaluée par le
dosage des lactates dans le sang artériel (normalement inférieur à
2 mmol·L-1). Mais ce paramètre de surveillance essentiel au cours
du choc septique a des limites (alcalose ventilatoire, augmentation
des catécholamines exogènes, insuffisance hépatocellulaire, etc) et,
plus qu’un chiffre, c’est l’évolution de celui-ci qui doit guider la
thérapeutique [73]. D’autres méthodes peuvent être utilisées. L’oxygen
flux test consiste à évaluer l’évolution de la VO2 après augmentation
du TaO 2 sur une période courte, par remplissage vasculaire,
transfusion, utilisation de dobutamine à 5 µg·kg -1 ·min -1 , de
prostacycline ou d’une PEP. Même si un travail multicentrique
montre que les patients qui augmentent le plus leur VO2 avec la
dobutamine ont un meilleur pronostic, cette technique n’est pas de
pratique courante et nécessite d’être encore évaluée [120]. Il en est de
même pour l’évaluation de la différence artérioveineuse en CO2 et
du pHi [123].
¶ Optimiser l’état nutritionnel et métabolique
Au cours des états septiques, l’augmentation des besoins
nutritionnels et l’état d’hypercatabolisme plaident pour
l’introduction précoce d’une alimentation artificielle [17]. Les effets
bénéfiques d’une alimentation entérale précoce ont été mis en
évidence chez le brûlé, le polytraumatisé et en période
postopératoire, mais restent encore discutés au cours des états
septiques graves et du choc septique [28].
Cependant, cette nutrition ne peut être un objectif prioritaire chez
les patients dont l’état hémodynamique reste mal stabilisé et qui
sont initialement indemnes de déficit nutritionnel. La voie entérale
doit toujours être préférée (voie plus physiologique, risque
infectieux moindre, préservation de la muqueuse digestive, qualité
nutritionnelle, moindre coût), mais elle n’est pas toujours réalisable
(arrêt du transit, période postopératoire digestive, utilisation de
morphiniques pour la sédation et de curares) [32].
8-003-R-10
Conséquences mais aussi facteurs d’aggravation, les désordres
métaboliques doivent être recherchés et corrigés. C’est le cas d’une
hypoglycémie, d’une hypophosphorémie, d’une hypocalcémie ou
d’une hypomagnésémie.
Quant à l’acidose généralement lactique, il semble actuellement licite
de ne la corriger que lorsque le pH sanguin est inférieur à 7,20, avec
de préférence du dichloroacétate ou du Carbicarbt, plutôt que des
bicarbonates [8, 26].
TRAITEMENT ÉTIOLOGIQUE
Traitement symptomatique et étiologique doivent être menés de
front. Le traitement étiologique repose sur l’antibiothérapie et
l’éradication du foyer infectieux.
¶ Traitement antibiotique
Quand débuter le traitement antibiotique ?
Le traitement antibiotique est une urgence. Il doit débuter dès le
diagnostic de choc septique posé et être poursuivi parallèlement aux
autres mesures thérapeutiques. Il est d’abord empirique ou
probabiliste, puis adapté le plus rapidement possible à partir des
résultats de l’examen direct de divers prélèvements, de l’isolement
du ou des germes et de l’antibiogramme. Cette antibiothérapie
initiale doit être orientée en fonction de l’état clinique du patient, de
la localisation du ou des foyers infectieux à traiter et du terrain, afin
d’en déduire le ou les germes potentiellement responsables de
l’infection et de choisir l’antibiotique en fonction de ses propriétés
pharmacologiques [3].
Sur quels critères choisir ce traitement antibiotique ?
• Localisation du site infectieux
Elle est déterminante dans le choix de la stratégie anti-infectieuse :
– soit l’infection atteint directement un organe essentiel (endocarde,
méninges) non accessible chirurgicalement ;
– soit le traitement de cette infection est chirurgical (péritonite,
angiocholite, médiastinite, pyélonéphrite) mais une antibiothérapie
doit précéder le geste ;
– soit l’infection est inaccessible aux prélèvements (cholécystite) :
l’antibiothérapie doit être choisie sur des critères portant sur la
fréquence et la probabilité qu’un germe soit plus particulièrement
impliqué en fonction des données de la littérature.
Le terrain est important à considérer à plusieurs titres. L’attitude
thérapeutique va dépendre du mécanisme d’apparition de
l’infection :
– soit elle est due à un germe particulièrement virulent chez un sujet
aux défenses conservées mais dépassées ;
– soit elle est due à une diminution des défenses (infection virale,
intoxication alcoolique aiguë) vis-à-vis du germe en cause
(pneumocoque, méningocoque) ;
– soit elle est secondaire à un germe peu virulent mais en grande
quantité, chez un sujet aux défenses altérées, comme c’est le cas des
infections nosocomiales surtout quand elles surviennent chez les
polytraumatisés, les brûlés, les splénectomisés, les cirrhotiques, les
insuffisants rénaux, les sujets dénutris ou atteints d’affections
malignes et les grands vieillards [3].
L’atteinte initiale ou au cours de l’évolution du choc septique d’une
ou de plusieurs grandes fonctions de l’organisme doit conduire à
choisir les molécules les moins toxiques (foie, rein), à adapter les
posologies quotidiennement et à ne pas conserver un antibiotique
s’il n’est pas utile.
• Germe(s) suspecté(s) en cause
Quarante-sept pour cent des états septiques graves sont d’origine
nosocomiale. Les principaux foyers sont respiratoires (42 %),
abdominaux (34 %), suivis par les urines (9 %), les parties molles
(5 %) et les cathéters (5 %) [24].
9
8-003-R-10 Choc septique
Les germes identifiés sont dans 42 % des cas à Gram négatif, plus
fréquents au cours des infections nosocomiales (51 %) que
communautaires (34,5 %). Les germes le plus souvent rencontrés
sont Escherichia coli (17,5 %), Pseudomonas aeruginosa (9,5 %), les
bactéries du groupe Klebsiella, Enterobacter, Serratia (10,5 %) et les
anaérobies (6 %) [3]. Les germes à Gram positif sont de plus en plus
souvent en cause.
• Données épidémiologiques
La provenance du patient d’un service de médecine ou de chirurgie,
un séjour antérieur en réanimation, sont des éléments qui doivent
orienter vers certaines espèces de germes et surtout vers des souches
résistantes. L’éventualité d’un traitement antibiotique dans les
antécédents doit faire craindre une résistance à cette même
antibiothérapie, mais aussi faire évoquer une résistance croisée. La
gravité de la situation clinique ne doit cependant pas faire choisir
de façon systématique la molécule la plus récente ayant un spectre
d’action le plus large. Cette attitude favorise l’émergence de germes
multirésistants au sein du service et peut secondairement conduire
à des impasses thérapeutiques. L’histoire clinique du patient, mais
aussi l’histoire infectieuse du service ou de l’établissement
hospitalier doivent donc faire partie du choix de cette
antibiothérapie probabiliste, pour qu’elle soit la mieux adaptée
possible. Il est maintenant clairement établi que la mise en route
d’une antibiothérapie initiale inadaptée augmente la mortalité
hospitalière [25, 70, 128]. Celle-ci passe de 10,5 % à 13,3 %, même si cette
antibiothérapie est rapidement corrigée dès que les prélèvements
(hémocultures) sont connus positifs et adaptée sur les premiers
résultats bactériologiques [128].
Faut-il associer les antibiotiques ?
L’association d’antibiotiques permet d’élargir le spectre d’activité,
de prévenir le risque d’émergence de mutants résistants et de
rechercher une synergie afin de diminuer le risque d’échec, de
raccourcir la durée du traitement et de diminuer la toxicité [82]. Le
choc septique qui met la vie du patient rapidement en jeu est une
indication de l’association d’antibiotiques. L’infection peut être
polymicrobienne, d’identification difficile, d’origine nosocomiale,
avec des résistances probables.
Cette association doit être réévaluée dès les résultats des
prélèvements et sur l’évolution clinique, au plus tard au troisième
jour. Une adaptation est souvent nécessaire : l’antibiothérapie n’est
peut-être pas adaptée au(x) germe(s) retrouvé(s), un antibiotique est
peut-être inefficace (antibiogramme), voire inutile. D’autres éléments
influencent l’efficacité de cette antibiothérapie. La molécule doit
parvenir au site infecté avec des concentrations tissulaires
suffisantes. Il est maintenant établi que la pharmacocinétique des
médicaments est fortement perturbée au cours du choc septique.
L’utilisation de solutés de remplissage en grosse quantité et d’agents
cardio- et vasoactifs entraîne une augmentation souvent importante
des volumes de distribution, d’autant que l’augmentation de la
perméabilité capillaire favorise la fuite vers le secteur
extravasculaire [3].
¶ Traitement du foyer infectieux
L’éradication du foyer infectieux est une urgence. S’il est accessible,
la chirurgie fait partie de ce traitement initial. En effet, tant que le
foyer persiste, le choc septique continue d’évoluer. Il est réalisé après
une courte préparation du patient et encadré par le traitement
antibiotique. Il consiste à enlever le dispositif intravasculaire
responsable de l’infection (cathéter, site implantable, pacemaker,
dérivation ventriculopéritonéale), à traiter un foyer infectieux
(péritonite, abcès profond sous-phrénique, périrénal…) avec lavage
peropératoire abondant et drainages multiples en évitant les sutures
en milieu septique. Parfois, il peut s’agir de l’ablation d’un matériel
d’ostéosynthèse (prothèse de hanche ou de genou) responsable du
sepsis. Dans les cas extrêmes, c’est une amputation qui est réalisée
pour sauver la vie du patient (crush syndrome, gangrène...).
10
Maladies infectieuses
AUTRES MOYENS THÉRAPEUTIQUES
¶ Corticoïdes
Les corticoïdes permettent d’éviter une réponse inflammatoire
exagérée et délétère. Ils bloquent les facteurs nucléaires de
transcription de nombreux gènes [72] et agissent en synergie avec
l’IL1ra et les cytokines anti-inflammatoires. Administrés à doses
thérapeutiques, ils diminuent le taux circulant des marqueurs pro-
inflammatoires, tandis qu’une administration trop courte est suivie
d’un rebond et d’une détérioration de l’état clinique [21]. En 1976,
une étude prospective, randomisée, en double aveugle rapportait
des effets très favorables des corticoïdes à fortes doses (30 mg·kg-1
de méthylprednisolone) et de courte durée (environ 24 heures) sur
une population de 172 patients en choc septique [105].
La mortalité était de 40 % dans le groupe placebo contre 10 à 20 %
dans le groupe traité par les corticoïdes. Mais à partir de 1984, le
doute s’installe [107] et, en 1995, deux méta-analyses concluaient qu’il
n’existait aucun effet bénéfique des corticoïdes chez les patients en
état septique sévère ou en choc septique [36, 71]. Cependant, l’une
concluait qu’au cours des chocs septiques à Gram négatif, leur
utilisation pouvait être bénéfique [71], alors que la seconde attirait
l’attention sur l’existence d’un risque de mortalité accru par infection
secondaire chez les patients traités [36]. Ces dernières années, le
concept d’insuffisance surrénale relative a conduit à l’utilisation de
faibles doses de corticoïdes (300 mg/24 heures d’hydrocortisone) [102].
Depuis, deux études prospectives, randomisées, en double aveugle
contre placebo, n’incluant que des patients en choc septique traités
par des vasopresseurs, ont été réalisées [13, 20]. L’une montrait une
tendance à l’amélioration de la mortalité à 28 jours et l’intérêt
prédictif du délai de réversibilité du choc [13]. Avant le huitième jour,
la survie à 28 jours était de 84 %, alors qu’à partir du huitième jour,
la mortalité était supérieure à 80 %.
En dehors des propriétés anti-inflammatoires et du concept
d’insuffisance surrénale relative, les corticoïdes auraient une action
sur la vasomotricité. L’utilisation de doses modérées de corticoïdes
réduit la dépendance aux catécholamines, principalement en
restaurant leur effet vasoconstricteur [13, 20]. Plusieurs mécanismes
sont évoqués : restauration des effets b et a, inhibition de la NO
synthase inductible, du TNF, de l’IL1, et potentialisation des
systèmes vasoconstricteurs (endothéline, arginine, vasopressine) [11].
¶ Lutte contre l’obstruction capillaire
L’existence d’une CIVD aggrave le pronostic des patients en choc
septique puisque la mortalité passe de 32 % en l’absence de CIVD à
77 % avec CIVD [52]. Même si le traitement d’une CIVD au cours du
choc septique est celui du sepsis, l’observation de taux diminués
d’antithrombine III, de protéine C et de protéine S au cours des
CIVD a conduit à évaluer l’intérêt d’un traitement substitutif au
cours des sepsis sévères et du choc septique. Si les résultats observés
avec l’antithrombine III sont encourageants, il n’est pas encore
possible de préconiser une attitude dans ce domaine [7, 46]. L’intérêt
d’une supplémentation en protéine C activée à la phase précoce du
sepsis est actuellement en cours d’évaluation.
¶ Hémofiltration
L’hémofiltration continue permet d’éliminer des substances telles
que le TNF, l’IL1, l’IL6, le PAF et les fractions de complément activé.
Mais si des quantités significatives de TNF et d’IL1 ont pu être
retrouvées dans l’ultrafiltrat de patients septiques, les taux sériques
de ces médiateurs sont restés sans modification [14] . L’intérêt
thérapeutique de cette technique répandue en réanimation n’est
donc pas clairement établi dans cette indication. Cependant, il est
maintenant démontré chez l’animal que cette technique permet de
réduire l’inflation hydrosodée, d’améliorer la contractilité et la
fonction ventriculaire [56, 57, 108].
Deux problèmes méritent d’être abordés. Les volumes d’ultrafiltrat
employés dans ces études expérimentales sont supérieurs à ceux
habituellement utilisés chez l’homme, d’où l’évaluation actuelle des
Maladies infectieuses Choc septique
méthodes à hauts débits continus [67]. Si l’élimination de médiateurs
délétères a été étudiée, qu’en est-il des médiateurs potentiellement
bénéfiques ? C’est le cas des récepteurs solubles (sTNFR I et II,
sIL1R), des antagonistes des récepteurs (IL1ra) et de l’IL4 et 10 qui
désactivent les leucocytes. Des substances comme l’IL10 et l’IL1ra,
qui auraient des effets protecteurs vis-à-vis de l’IL1 et du TNF, ont
été retrouvées dans l’ultrafiltrat de patients hémofiltrés
[38, 50]
. Dans l’état actuel des connaissances, les techniques
d’hémofiltration continue sont indiquées au cours des états
septiques essentiellement pour assurer un équilibre du bilan
hydrique, surtout en présence d’une insuffisance rénale aiguë.
¶ Anti-endotoxines
Le pouvoir pathogène des bacilles à Gram négatif est essentiellement
dû à une endotoxine, dérivée de la membrane LPS, composée par le
lipide A (la partie active), le core (la partie polysaccharidique) et
l’antigène O (une succession d’unités oligosaccharidiques). Le lipide
A, sur lequel le core vient se fixer, forme la partie centrale de
l’endotoxine.
Cette partie, stable d’une bactérie à l’autre, a été une cible
privilégiée. Deux anticorps monoclonaux anticore, l’HA-1A
(Centoxint) et l’E5 (Xoment) ont été largement étudiés. Malgré des
études cliniques préliminaires encourageantes, aucun résultat positif
sur la mortalité n’a pu être démontré [16, 84]. Mais l’analyse des études
concernant l’E5 suggère qu’il diminuerait la durée des défaillances
organiques [16] . Ces résultats suscitent plusieurs réflexions. Le
complexe lipide A-core n’est peut-être pas la bonne cible et, dans
certaines situations, l’atteinte polymicrobienne (germes à Gram
positif) pourrait expliquer les échecs thérapeutiques.
Actuellement, les recherches s’orientent sur des structures
communes aux différents bacilles à Gram négatif situées sur le core
de l’endotoxine, et sur des analogues du lipide A qui auraient les
mêmes propriétés immunomodulatrices que l’endotoxine, mais avec
une toxicité beaucoup plus faible, voire nulle [5]. Une autre voie de
recherche concerne la modulation du système LPS binding protein-
CD14 (LBP-CD14). La LBP, qui possède une forte affinité pour
l’endotoxine (LPS), se fixe par l’intermédiaire de récepteurs
membranaires, comme le CD14, sur les macrophages. Le
développement d’anticorps monoclonaux antirécepteurs CD14 et
anti-LBP pourrait permettre de bloquer la synthèse et la libération
de TNF, d’IL1, d’IL2 et d’IL6. La bactericidal permability increasing
protein (BPI), issue des granules azurophiles du polynucléaire, exerce
naturellement un effet protecteur, d’une part en se combinant au
LPS, empêchant celui-ci de se fixer aux récepteurs CD14, et d’autre
part en bloquant la prolifération des bactéries [43].
¶ Antimédiateurs
Une fois activées par les agents pathogènes, les cellules libèrent de
nombreux médiateurs de l’inflammation. L’utilisation d’agents
8-003-R-10
capables d’inhiber leur production ou de bloquer leur action
représente une autre voie de recherche. Le principal avantage est
que cette méthode est indépendante de l’agent pathogène en cause,
mais le nombre des médiateurs qui interviennent dans la réaction
inflammatoire et la complexité des mécanismes de régulation font
que l’identification du ou des médiateurs sur lesquels il est possible
d’agir efficacement est rendue très aléatoire.
Parmi les techniques d’inhibition spécifique des médiateurs, deux
techniques ont été étudiées concernant le TNF. L’une est une
technique de neutralisation du TNF par des anticorps monoclonaux,
empêchant la liaison du TNF sur son récepteur. Ces anticorps sont
essentiellement d’origine murine : anticorps CB0006 (Celltech) ;
anticorps Bay X 1351 (Bayer) ; fragment F (ab’)2 MAK 195 F (Knoll
France) [2, 35, 51, 99]. Toutes les études se sont montrées globalement
négatives sur la mortalité, bien qu’elles paraissent avoir des effets
bénéfiques dans quelques sous-groupes, le nombre de patients étant
trop petit pour être analysé statistiquement. Des anticorps anti-TNF
monoclonaux totalement humanisés, le CDP 571 (Celltech) et le cA2
(Centocor) n’ont fait l’objet que d’étude de phase II, puis ont été
abandonnés dans cette indication [43, 134]. L’autre technique concerne
les récepteurs. Deux récepteurs solubles ont été synthétisés, le
rsRNFr-p75-IgG (Immunex) et le rsTNFr-p55-IgG, Ro 45-2081
(Hoffmann la Roche). Les résultats de l’étude Immunex sont
décevants, voire franchement délétères [49]. Pour l’étude Hoffmann
la Roche, la liaison du TNF à ce récepteur étant plus stable, des
résultats bénéfiques en phase II ont permis son étude actuelle en
phase III [1].
Le PAF, important médiateur de la cascade inflammatoire, a
également servi de cible thérapeutique. L’utilisation d’un
antagoniste du PAF, le BN 52021 (Ipsen Beaufour) n’a pas montré de
différence significative de la survie à 28 jours entre les groupes
traités et le groupe placebo [42].
Conclusion
La persistance d’une mortalité élevée dans le choc septique, en partie
secondaire à l’augmentation de fréquence de la pathologie nosocomiale,
justifie les efforts de prévention qui portent essentiellement sur le type
de matériel, la technique d’implantation et d’entretien des cathéters,
l’antibioprophylaxie et l’asepsie des gestes chirurgicaux. Mais la
diminution de la mortalité du choc septique passe aussi par le
développement de thérapeutiques spécifiques. La biologie moléculaire et
cellulaire permet une nouvelle approche thérapeutique du choc septique
et devrait permettre d’ouvrir d’autres voies thérapeutiques, comme par
exemple les molécules antiadhésion (anticorps anti E-sélectine et anti-
CD11/CD18), les radicaux libres, les prostaglandines, les protéases, le
système coagulation-fibrinolyse et les médiateurs lipidiques.
Références ➤
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8-003-R-10
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