PROCESOS DE FILTRACIÓN

Partículas suspendidas Bacterias

Hidrocarbonos Colides Pirógenos
Microorganismos; Aniones (más de 1 carga negativa); Cationes (según tamaño y
forma); Compuestos orgánico Pm > 200 -300 Daltons)
Agua para uso farmacéutico

El agua es la materia prima más importante en la preparación de medicamentos. Su

preparación, almacenamiento y uso requieren de un especial cuidado y conocimiento. A
veces los farmacéuticos no le damos al agua la importancia que merece.

Agua, tener en cuenta:

•Establecer la calidad de agua que necesito.

•Priorizar la obtención en la farmacia por sobre la compra en el mercado.

•Evaluar proveedores.

•Realizar controles mínimos. (Cloruros y pH).

•Debe registrarse como cualquier materia prima.

•Tener especial cuidado en el recipiente de almacenamiento.

•No almacenar por períodos muy prolongados.

•Hervir unos minutos antes de usar

Resumen: El agua para uso farmacéutico requiere tratamiento de alta
pureza para asegurar que no exista interferencia de contaminantes que
afecten la calidad de las drogas que se producen o inyectan, lo cual es
crucial para su efectividad y la salud del paciente.

A ntes de entrar en las características técnicas que debe tener una

planta de tratamiento de aguas por ósmosis inversa de doble paso
para la industria farmacéutica, es conveniente realizar una breve
introducción sobre las principales normas que rigen en este rubro.
Agua purificada y agua para inyección
Si bien las diferentes farmacopeas describen varios tipos de aguas
para uso farmacéutico, en líneas generales se pueden dividir en dos
grandes grupos: el Agua Purificada (PW*: Purified Water) y el Agua para
Inyección (WFI*: Water for Injection). En los párrafos que siguen, nos
vamos a referir fundamentalmente a la Farmacopea Estadounidense
(USP*), ya que la misma es la que se toma como referencia principal en
Argentina.
Ambos tipos de agua son definidos de la misma forma desde el
punto de vista químico, pero difieren en los requerimientos de pureza
bacteriológica. La introducción de las normas incluidas en la USP23,
luego reafirmadas en la USP24, significó un importante cambio en las
exigencias de control para aguas farmacéuticas. Este cambio no se
relacionó tanto con una fuerte mejora en la calidad de agua exigida, sino
con los ensayos de aprobación de la misma. Hasta la aparición de las
normas incluidas en la USP23, los controles a que debía someterse un
agua para uso farmacéutico eran ensayos de laboratorio, cualitativos,
donde el contenido químico de las mismas se analizaba en base a análisis
relativamente simples, con resultado de “aprueba” o “no aprueba” ¿Qué
jefe de control de calidad no recuerda las temidas apariciones de cloruros
en el agua tratada?
La nueva norma, en lugar de aquella cantidad de ensayos de
laboratorio que había que realizar para aprobar o no el agua de proceso
farmacéutica desde el punto de vista de su contenido químico, fijó dos
únicos parámetros a cumplir—uno de conductividad y otro de total de
carbono oxidable (TOC*). Los valores de dichos parámetros son tales
que el cumplimiento de los mismos implica que también se cumple con
todos los ensayos vigentes en farmacopeas anteriores.
¿Cuál era entonces la ventaja de este cambio total en el método de
control, si la calidad del agua que se deseaba controlar era
aproximadamente la misma? Una ventaja muy simple, pero
extremadamente importante, es que con la nueva norma es posiblecontrolar en línea la calidad del agua farmacéutica,
al menos desde el
punto de vista químico. Es decir, que si existe algún inconveniente, el
mismo será detectado en forma inmediata por instrumentos de medición
en línea de conductividad y de TOC.
Conductividad y TOC
Los requerimientos químicos para el Agua Purificada y para el Agua
para Inyección son los siguientes:
Conductividad: < 1.3 μS/cm a 25°C
TOC: < 500 ppb
Donde: μS/cm = microsiemens por centímetro
ppb = partes por billón
En el caso de la conductividad, este valor es el correspondiente a
una temperatura de 25ºC (la medición se hace sin compensación de
temperatura). Para otros valores de temperatura, la norma incluye una
tabla con valores que no deben superarse (ver Figura 1). Dichos valores
son menores a 1.3 μS/cm para temperaturas menores a los 25ºC y mayores
a 1.3 μS/cm para temperaturas mayores a la de referencia.
Es importante destacar que, en realidad, este valor de conductividad
es el que la norma define como el del Primer Estadío. A partir del
Suplemento 8º de la USP23, en dicho estadío no se plantea ninguna
exigencia en cuanto al pH del agua, ya que la medición en línea del pH de
aguas de tan baja conductividad presenta algunas dificultades técnicas.
Por otra parte, se entiende que si el agua cumple con el valor de
conductividad fijado, forzosamente deberá cumplir con los valores
requeridos de pH. Sin embargo, la norma define un Segundo y un Tercer
Figura 1.
USP 24, Estadío 1:
Conductividades requeridas a diferentes temperaturas 1
Temperatura Temperatura Conductividad
(°C) (°F) requerida
(μS/cm)2
0 32 0.6
5 41 0.8
10 50 0.9
15 59 1.0
20 68 1.1
25 77 1.3
30 86 1.4
35 95 1.5
40 104 1.7
45 113 1.8
50 122 1.9
55 131 2.1
60 140 2.2
65 149 2.4
70 158 2.5
75 167 2.7
80 176 2.7
85 185 2.7
90 194 2.7
95 203 2.9
100 212 3.1
1. Solamente para mediciones sin compensación de temperatura.
2. μS/cm = microSiemens por centímetro = micromhos por centímetro (μmho/cm) = recíproco
de megohm-cm
FUENTE: Pure Water Handbook, Osmonics Inc., Minnetonka, Minnesota, EE.UU., Appendix D, pp. 112-115.
Figura 2.
USP 24, Estadío 3:
Requerimientos de pH y conductividad1
pH μS/cm2
5.0 4.7
5.1 4.1
5.2 3.6
5.3 3.3
5.4 3.0
5.5 2,8
5.6 2.6
5.7 2.5
5.8 2.4
5.9 2.4
6.0 2.4
6.1 2.4
6.2 2.4
6.3 2.3
6.4 2.3
6.5 2.2
6.6 2.1
6.7 2.7
6.8 3.1
6.9 3.8
7.0 4.6
1. Solamente para mediciones sin compensación de temperatura.
2. μS/cm = microSiemens por centímetro = micromhos por centímetro (μmho/cm) = reciproco
de megohm-cm
FUENTE: Pure Water Handbook, Osmonics Inc., Minnetonka, Minnesota, EE.UU., Appendix D,
pp. 112-115.
que, se existir algum inconveniente, ele será detectado de forma imediata
por instrumentos em linha de medição de condutividade e de TOC.
Condutividade e TOC
Os requisitos químicos para a Água Purificada e para a Água para
Injeção são os seguintes:
Condutividade: < 1,3 μS/cm a 25 °C
TOC: < 500 ppb
Onde: μS/cm = microsiemens por centímetro
ppb = partes por bilhão
No caso da condutividade, esse valor corresponde a uma temperatura
de 25 °C (a medição é feita sem compensação de temperatura). Para
outros valores de temperatura, a norma inclui uma tabela com valores
que não devem ser excedidos (ver Figura 1). Esses valores são menores
que 1,3 mS/cm para temperaturas inferiores a 25 °C e maiores que 1,3
mS/cm para temperaturas superiores à de referência.
É importante destacar que, na realidade, esse valor de condutividade
é o que a norma define como o do Primeiro Estágio. A partir do
Suplemento 8º da USP23, nesse estágio não se prevê nenhuma exigência
quanto ao pH da água, já que a medição em linha do pH de águas de tão
baixa condutividade apresenta algumas dificuldades técnicas. Por outro
lado, entende-se que, se a água estiver em conformidade com o valor de
condutividade fixado, forçosamente deverá estar em conformidade com
os valores de pH exigidos. Contudo, a norma define um Segundo e um
Terceiro Estágio, no qual o ensaio é realizado em laboratório e que inclui
a medição de pH (ver Figura 2). Isso ocorre porque a condutividade é
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Estadío, donde el ensayo se realiza en laboratorio y que incluye la medición
de pH (ver Figura 2). Esto es así porque la conductividad es fuertemente
dependiente del pH del agua, debido a la presencia de dióxido de carbono
(CO2) que tiende a elevarla pero que no afecta su calidad desde el punto
de vista de las necesidades de la producción farmacéutica.
No es motivo de este artículo adentrarse detalladamente en las
especificaciones de la norma en cuanto al Segundo y al Tercer Estadío.
Solo nos interesa que quede claro lo siguiente:
• Un agua para uso en procesos farmacéuticos puede tener una
conductividad superior a 1.3 μS/cm (a 25ºC) y aun así cumplir con la
norma. Esto ocurre cuando el incremento de conductividad se debe a la
presencia de CO2 y no a la de iones disueltos.
• Cuando eso pasa, se pierde la gran ventaja que significa poder
determinar la calidad del agua en línea.
Requerimientos bacteriológicos
Por último, en cuanto a los requerimientos bacteriológicos del
agua, existen diferencias entre el Agua Purificada y el Agua para Inyección.
En el caso del Agua Purificada, dichos requerimientos varían según el
tipo de producto a fabricar y las normas propias de cada laboratorio,
aunque en todos los casos el agua debe ser potable. En general, se puede
definir el siguiente límite como el mas frecuentemente utilizado para el
Agua Purificada:
Conteo Total < 100 ufc/ml
Ausencia de Pseudomonas y otros gérmenes patógenos
Donde: ufc/ml = unidades de la formación dela colonia por mililitro
¿Qué es la Validación?
La FDA* (Administración de Alimentos y Drogas de EE.UU.) define
“validación” como la acción de establecer evidencia documentada que
proporciona un alto grado de seguridad en cuanto a que un proceso
específico producirá en forma consistente un producto que cumpla sus
especificaciones y características de calidad predeterminadas.
Los principios básicos del aseguramiento de calidad moderno tienen
como objetivo la producción de artículos que sean apropiados para el
uso pretendido. Estos principios se pueden resumir en lo siguiente:
• Se debe diseñar y dotar al producto de calidad, seguridad y
efectividad apropiadas.
• La calidad no puede ser inspeccionada solo en el producto final,
sino en todas las etapas de la producción. Cada paso del proceso de
manufactura debe ser controlado para maximizar la probabilidad de que el
producto terminado cumpla todas las especificaciones de diseño y calidad.
En la industria farmacéutica, la validación de procesos es un elemento
fundamental para asegurar que se cumpla lo anterior, por lo que resulta
muy importante que el fabricante de productos farmacéuticos prepare un
plan de validación que especifique los procedimientos y controles a
realizar. El propósito para el cual los datos se toman debe estar claro, y
dichos datos deben ser tomados cuidadosamente y con precisión. Los
protocolos deben especificar un número suficiente de toma de datos y de
repeticiones del proceso, tal que quede demostrada la reproductibilidad
del mismo. La documentación de validación debe incluir evidencia de
que los materiales, el desempeño y la confiabilidad de los sistemas es la
apropiada, por lo que es extremadamente importante que el programa de
validación sea documentado y la documentación perfectamente mantenida.
Un plan de validación se compone de cuatro etapas: Calificación del
Diseño(DQ*), Calificación de la Instalación (IQ*), Calificación de la
Operación (OQ*) y Calificación de la Performance (PQ*).
El DQ es el conjunto de documentación y especificaciones que
dieron origen al diseño de la planta, incluyendo equipos y materiales que
la componen. Esta documentación incluye la propuesta definitiva aprobada
al fabricante para ser entregada.
El propósito del IQ es establecer que los equipos que efectivamente
componen la planta y sus auxiliares son consistentes con los incluidos
en el DQ, además de haber sido instalados y operados siguiendo todas
las indicaciones de cada fabricante.
El propósito del OQ es determinar que los equipos son capaces de
operar consistentemente dentro de los límites y tolerancias establecidos,
mientras que la finalidad del PQ es proveer ensayos rigurosos que
demuestren la efectividad y reproductibilidad del proceso.
Como cualquier otro proceso farmacéutico, la “fabricación” de agua
debe ser validada antes de que una planta pueda entrar en operación
definitiva. Debe tenerse en cuenta además, que la validación es un
procedimiento continuo, donde debe llevarse un registro fidedigno de
los controles de operación de la planta y que durará mientras la planta
siga en operación.
Para la validación y operación satisfactoria de un sistema de
tratamiento de aguas para uso farmacéutico, es fundamental el trabajo
conjunto del fabricante y los diferentes sectores del usuario, como son
los departamentos de control de calidad, producción e ingeniería y/o
mantenimiento. Solo así se podrá garantizar el suministro de una correcta
documentación y de un testeo apropiado para las necesidades de la
industria farmacéutica. En el caso del Agua para Inyección, los límites que fija la norma son
los siguientes:
Conteo Total: < 10 ufc/100 ml
Ausencia de Pseudomonas y otros gérmenes patógenos
Pirógenos: < 25 UE/ml
Donde: UE/ml = unidades de endotoxinas por mililitro
Conclusión
Ya introducidos los principales conceptos para entender las
necesidades de la industria farmacéutica en cuanto a la calidad del agua
que necesita para la fabricación de medicamentos, nos dedicaremos
ahora a describir sucintamente cómo debe ser una planta tipo para la
producción de dicha agua. Este tema será el motivo de la segunda parte
del artículo, el que será incluido en el próximo número de esta revista.