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Accueil > Enseignement de l'hématologie... > Globules rouges et leur pathologie > Anémies sidéroblastiques
Anémies sidéroblastiques
Groupe hétérogène d'anémies caractérisées par l’existence d’érythroblastes médullaires contenant un excès de granules contenant du fer (=
sidéroblastes après coloration de Perls).
Physiopathologie générale.
Il s’agit le plus souvent d’une accumulation de fer dans les mitochondries des érythroblastes. Ces mitochondries ont alors souvent
une distribution périnucléaire, formant une « couronne » autour du noyau (visible sous forme de granules bleu de Prusse après coloration de
Perls).
Cette accumulation est liée à une anomalie de la synthèse de l’hème ou à l’une des fonctions de transport du fer dans la
mitochondrie : ceci provoque un déficit de synthèse d’hémoglobine. L’absorption de fer par l’érythroblaste n’est pas perturbée et celui-ci
s’accumule dans les mitochondries.
L’érythropoïèse est inefficace (peu d’érythroblastes sont viables) : on observe une hyperplasie érythroblastique avec faible production
de GR (N° réticulocytes normale ou peu augmentée), avec hémolyse intramédullaire (petite augmentation de la bilirubine libre).
L’anémie est d’importance variable, associée à un VGM souvent diminué, des hématies soit toutes très hypochromes soit avec
dimorphisme : une population de GR de VGM normal et une autre microcytaire et hypochrome. Les GR peuvent contenir des granules de fer
visibles avec la coloration MGG : les corps de Pappenheimer.
L’érythropoïèse inefficace provoque une augmentation de l’absorption intestinale du fer par inhibition de production d’hepcidine
Progressivement s’installe une « hémochromatose érythropoïétique », parfois comparable à l’hémochromatose génétique.
Anémie modérée à sévère (dépend du type de mutation sur le gène de l’ALA synthétase); VGM diminué (souvent < 60 fL).
Présentation générale.
Anémie lentement progressive qui devient nette à partir de 3-8 ans : ce sont essentiellement les garçons qui sont atteints.
L'hépatomégalie ou la splénomégalie ou les deux sont observables.
Une hémochromatose est plus ou moins rapidement visible (douleurs abdominales, hyperpigmentation cutanée, diabète, retard de croissance,
cirrhose, cardiomyopathie).
Hémogramme
Hémoglobine variant de 6 à 9 g/dL. La profondeur de l’anémie et le degré d'hypochromie et de microcytose varient considérablement d'une
famille à une autre.
Chez le père l’hémogramme est normal (non atteint) ou identique à celui de son fils, alors que si la mère est porteuse (et les sœurs des garçons
sont atteints) on peut trouver ou non une petite anémie, mais souvent la morphologie des hématies est anormale et la courbe de distribution des
volumes des hématies (équivalent de la courbe de Price Jones des automates) montre un dimorphisme (une population
normocytaire/macrocytaire et une population hypochrome microcytaire).
Myélogramme.
Moelle riche avec hyperplasie érythroblastique (70-90%). Dysérythropoïèse avec cytoplasmes anormaux, lacunaires ou de taille réduite. Le noyau
des érythroblastes est parfois un peu mégaloblastique. La coloration de Perls montre des sidéroblastes en couronne, jusqu’à 70% du total des
érythroblastes, et essentiellement sur les érythroblastes polychromatophiles et acidophiles.
Autres.
Biochimie : fer sérique augmenté, avec saturation presque totale de la transferrine, ferritinémie variant de 1000 à 15 000 µg/L
Protoporphyrine intra GR diminuée.
Traitement.
Environ 2/3 de ces AS sont sensibles à la pyridoxine. On ajoute des folates pour pallier le déficit souvent associé, lié à une hyperconsommation.
Un programme de déplétion ferrique est nécessaire (saignées, deferoxamine).
Déficit en glutarédoxine 5. Autosomale (1 pt connu); déficit protéique en glutarédoxine 5. Anémie modérée à sévère ; VGM diminué
De cause inconnue : environ 1/3 des AS héréditaires. Mode de transmission variable ; déficit protéique inconnu. Anémie modérée ; VGM :
volume variable (diminué)
- Liée à l’X avec ataxie (XLSA/A) ; déficit en protéine ABCB7 (transporteur du fer intra mitochondrial)
Anémie modérée ; VGM diminué ; protoporphyrine GR = augmentée
- Le syndrome DIDMOAD (diabète insipide, diabète sucré, optic atrophy, deafness) présente une anémie mégaloblastique et sidéroblastique.
- La maladie de Wilson (déficit en céruléoplasmine et accumulation de cuivre dans le foie ; dégénérescence hépatique progressive) présente
une anémie hémolytique qui peut être associée à la présence de sidéroblastes.
Maladies clonales de la cellule souche hématopoïétique. Sauf detrès rares exceptions, il s'agit d emaladie sobservées après l'âge de 50 ans.
Il existe un lien étroit entre la présence d’une mutation du gène SF3B1 (codant pour un facteur d’épissage) et celle de sidéroblastes en couronne.
Ainsi, dans les SMD on définit le caractère « avec sidéroblastes en couronne » si le nombre de SC est > 15% (un nombre > 5% suffit s’il existe
une mutation de SF3B1).
Présente chez 25% des alcooliques, la sidéroblastose n’est jamais la cause unique de l’anémie, et en général associée à une malnutrition ou une
carence en folates.
Mécanisme.
L’alcool et son métabolite l’acétaldéhyde perturbent l’activité de plusieurs enzymes de la chaîne de biosynthèse de l’hème (inhibition de plusieurs
enzymes, activation de certaines autres), le métabolisme mitochondrial et le métabolisme de la vitamine B6.
On observe une diminution de la prolifération et de la différenciation des progéniteurs CFU-E et BFU-E et une réversibilité partielle après
traitement par vitamines B6 et B9.
Hémogramme.
Morphologie érythrocytaire : dimorphisme érythrocytaire (présence d’une population de GR de volume N ou augmenté et d’une autre hypochrome
et microcytaire), corps de Pappenheimer et hématies ponctuées chez un tiers des patients (qui correspondent à des sidérocytes et sont plus
fréquemment observés en cas d'hypofonction ou d'absence de rate).
Moelle osseuse.
Mégaloblastose absente, ou présente si carence en folates associée. Fréquente vacuolisation des proérythroblastes évoquant une souffrance
mitochondriale.
Le nombre de sidéroblastes en couronnes varie de 10 à 70% et typiquement il porte sur des érythroblastes matures (surcharge en fer médullaire
macrophagique = nette)
Biochimie.
Traitement.
Le retrait de l'alcool est suivi d'une disparition des sidéroblastes en couronne dans un délai de quelques jours à quelques semaines. La
récupération de l'anémie est souvent plus longue (surveiller le Nb de réticulocytes circulants).
3.2.1. Antituberculeux.
Principalement l’isoniazide (rares cas avec pyrazinamide, rifampicine, cyclosérine). Perturbe le métabolisme de la vitamine B6 et diminue la
production de phosphate de pyridoxal (ce qui entraine la diminution de synthèse de l'ALA).
Biologie. Anémie d’installation progressive, souvent de un à dix mois après le début du traitement ; elle est modérément sévère (Hb = 7-9
g/dL), avec production de GR progressivement hypochromes et microcytaires (aspect de double population sur l’histogramme des GR).
Traitement : réversible rapidement et complètement à l'arrêt du médicament, ou bien en ajoutant au traitement de fortes doses de
pyridoxine.
Provoque(nt) de rares cas d’aplasie médullaire (idiosyncrasie), mais très fréquemment une AS dose dépendante, par inhibition de la synthèse de
l’hème (perturbe diverses enzymes de la chaine respiratoire mitochondriale : cytochromes A, A3 et B).
La moelle osseuse : richesse diminuée, avec fréquente érythroblastopénie et vacuolisation franche des proérythroblastes et présence de SC.
busulfan, melphalan, pénicillamine, acide fusidique, et imurel peuvent générer une anémie sidéroblastique. A long terme ils peuvent induire un
SMD ou une LAM secondaire. Les sels d’arsenic et diverses chimiothérapies perturbent le métabolisme de la mitochondrie par un mécanisme
inconnu.
Il n’y a habituellement pas de carence en cuivre, ce métal étant ubiquitaire dans l’alimentation humaine. Cependant la carence en cuivre peut
survenir dans diverses circonstances particulières, provoquant une perturbation du métabolisme du fer au niveau de l’hème :
Hémogramme.
Moelle osseuse.
Vacuolisation des proérythroblastes et des précurseurs neutrophiles, inclusions de fer dans les plasmocytes, quelques SC.
Biochimie.
Une forme rare : anémie sidéroblastique sévère avec neuropathie (démyélinisante ou périphérique) ressemblant à une carence en vit B12, avec
carence en cuivre et/ou excès d’apport en zinc.
3.4. HYPOTHERMIE
Elle peut entraîner une érythroblastopénie avec sidéroblastes en couronnes et une thrombopénie périphérique (nombre normal de
mégacaryocytes dans la moelle)
Mécanisme : l’hypothermie inhibe la translocation des protéines vers les mitochrondries.
- Myélofibrose idiopathique (ou splénomégalie myéloïde chronique) ; rapport probable avec mutation de SF3B1
- L’absorption excessive de zinc peut induire une séquestration du cuivre dans les entérocytes : ce déficit induit un défaut de fonctionnement de
la cytochrome C oxydase mitochondriale et peut induire secondairement une AS.
- La vacuolisation des érythroblastes a été rapportée par ailleurs au cours d’états hyperosmolaires, dans le déficit en phénylalanine (et le
déficit en cuivre).
Mécanisme.
Le plomb réagit avec les groupes sulfhydryles (thiols) de diverses enzymes : au niveau de l’hématopoïèse les ALA déhydrase et ferrochélatase
voient leur action inhibée, avec défaut d’incorporation de fer dans l’hème.
Perturbation secondaire du métabolisme du fer extra et intramitochondrial : le zinc se couple alors à la protoporphyrine libre (= augmentation de
la Q de protoporphyrine zinc).
Il existe une petite hémolyse (par perturbation de la pyrimidine 5’ nucléotidase) et l’agrégation des ribosomes plus ou moins dégradés dans le
cytoplasme des érythroblastes et produit les hématies ponctuées.
Clinique.
Le plomb exerce des effets toxiques à trois niveaux : rein, tissu hématopoïétique, système nerveux central. Avec un traitement précoce et
approprié, les effets sur le rein et l’hématopoïèse sont réversibles alors que ceux sur le SNC le seront plus difficilement
Classiquement l’intoxication est souvent aiguë chez l’enfant (absorption de composants à base de plomb) avec douleurs abdominales et
neuropathie, parfois néphropathie. Elle est plutôt chronique chez l’adulte (professionnel, environnement). Apparition fréquente d’un liséré gingival
bleu.
Biologie.
Hémogramme.
Anémie : signe tardif, observée chez 25% des adultes et un peu plus fréquemment chez l’enfant.
Souvent il existe une carence martiale préexistante.
En général l’anémie est modérée, à tendance hypochrome et microcytaire (VGM = 70-90 fL), CCMH = 28-33 g/dL).
Discrètement hémolytique, ave Nb normal ou augmenté de réticulocytes.
Hématies ponctuées sur l’étalement sanguin : 0.1 à 7% des GR (= agrégats de polysomes par dégradation insuffisante de l’Arn et de l’inhibition
de la P5’N). Pas de lien entre Nb d’hématies ponctuées et sévérité de la maladie.
Le nombre de leucocytes peut être légèrement augmenté.
Le myélogramme n’est pas pratiqué (Nb normal ou parfois augmenté d’érythroblastes ; SC absents ou très rares.
Biochimie.
Elévation du plomb dans le sang (N < 30 µg/dL de sans total, car la majorité du Pb se trouve dans les GR)
Augmentation de la plombiurie (bon signe diagnostique).
Augmentation de l’ALA urinaire
Porphobilinogène urinaire : normal ou peu augmenté (différence avec les porphyries aiguës).
Traitement.
Certaines porphyries. Les enzymes responsables des porphyries sont distribuées et régulées différemment selon les tissus, et la plupart ne
présentent pas d’anémie (le déficit enzymatique est rarement limitant dans les érythroblastes).
L’accumulation d’uroporphyrine dans les érythroblastes provoque une anémie de profondeur variable (par dysérythropoïèse et hémolyse
périphérique), rarement au premier plan.
Porphyrie hépato érythropoïétique. Se manifeste comme une porphyrie cutanée tardive (enfance, adolescence). < 100 cas décrits dans le monde.
Anémie modérée, dans 50% des cas (mécanisme ?).
Hardénoporphyrie. Forme variante de la copropophyrie héréditaire, entrainant une anémie hémolytique néonatale avec hyperbilirubinémie et
hépatosplénomégalie, puis une anémie microcytaire (dysérytropoïèse avec surcharge en fer).
Juin 2016.