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Mise au point
Épilepsie et pharmacorésistance
Epilepsy and pharmacoresistance
#C. Marchal*
 POINTS FORTS
 Plus de 30 % des épilepsies sont pharmacorésistantes,
avec des conséquences psychosociales et médico-écono-
miques majeures.
 Il faut d’abord éliminer les pseudo-résistances, liées aux
erreurs de diagnostic ou de traitement, à une observance
imparfaite, aux aggravations imputables au traitement.
 Les principaux facteurs de risque sont l’âge de début, la
durée de la maladie, la réponse au premier traitement, le
type de syndrome et l’étiologie de l’épilepsie.
 Les mécanismes impliquent des anomalies innées ou acquises
des systèmes de transport ou de métabolisme et des cibles des
anticonvulsivants. La pharmacogénétique pourra peut-être
permettre de prédire la survenue d’une pharmacorésistance.
 La prise en charge repose sur le traitement, mais aussi sur
des mesures d’accompagnement psychosocial.
Mots-clés : Épilepsie - Pharmacorésistance - Pharmaco-
génétique - Transporteurs multidrogues - Prise en charge.
 SUMMARY
Pharmacoresistance is defined by the persistence of true epileptic
seizures after 2 years of an adequate drug therapy, despite a good
compliance. More than 30% of epileptic patients are concerned.
Clinical prognostic factors are multiple, among them many
seizures before therapy, poor response to initial treatment, early
onset of epilepsy, and type of syndrome or etiology. Suspected
cellular mechanisms of pharmacoresistance include the increase
of the multidrug transporters function in the brain, leading
to low concentration of antiepileptic drugs, and a change in
the properties of the drug targets, reducing drug sensitivity.
The identification of genetic polymorphisms predicting a drug
pharmacoresistance is under study. Management of refractory
patients include surgical treatment and therapeutic trials, but
also psychosocial measures.
Keywords: Refractory epilepsy – Pharmacogenomic –
Cellular mecanisms – Molecular mecanisms – Prognosis.
* Département de neurologie, CHRU Pellegrin-Tripode, Bordeaux.
300
R
etenue par la conférence de consensus à propos des
épilepsies partielles (1), la pharmacorésistance s’applique
à l’ensemble des épilepsies. Il s’agit de “la persistance de
crises de nature épileptique certaine, suffisamment fréquentes
ou invalidantes chez un patient compliant suivant depuis au
moins deux ans un traitement antiépileptique correctement
prescrit, c’est-à-dire l’utilisation préalable en monothérapie
séquentielle d’au moins deux médicaments majeurs de profils
pharmacologiques différents, et d’au moins une association de
deux médicaments pendant une durée suffisante pour permettre
d’en apprécier l’efficacité”.
Cette définition peut être nuancée, en particulier chez le jeune
enfant, devant une épilepsie “catastrophique”, rapidement respon-
sable de troubles cognitifs et/ou d’une régression psychomotrice ;
il n’est évidemment pas question dans ce cas d’attendre deux
ans d’échecs thérapeutiques.
L’IMPORTANCE DU PROBLÈME
Sur le plan numérique, tout d’abord : les études de suivi à long
terme de patients épileptiques font état d’une pharmacorésis-
tance dans 33 % [chez l’enfant] (2) à 37 % (3) des cas. Au sein
des populations recrutées dans des centres spécialisés, cette
proportion augmente, passant à 46 % (4), voire à 55 % (5).
Les conséquences cliniques de la pharmacorésistance ne sont
pas nulles : la mortalité de ces patients est de 2 à 10 fois celle de
la population générale, à quoi il faut ajouter les conséquences
psychosociales (dépression, anxiété, difficultés d’insertion
scolaire et professionnelle, perturbations de la vie familiale).
Parmi les causes de mortalité, il faut individualiser les morts
subites, ou SUDEP, dont l’incidence augmente avec la gravité de
l’épilepsie, pour atteindre 1 % chez les candidats à une chirurgie
de l’épilepsie (6).
Enfin, le coût de l’épilepsie pharmacorésistante est élevé : dans
l’étude de Begley et al. (7), menée aux États-Unis, les patients
stabilisés (67,4 % de la population étudiée) ne représentent que
14,4 % des coûts directs et indirects liés à l’épilepsie, tandis que
les 8,7 % de patients chez qui persistent des crises fréquentes
sont à l’origine de 58,5 % des coûts. Au total, le coût de l’épi-
lepsie par patient a été évalué à 4 272 dollars pour une personne
stabilisée, contre 138 602 dollars pour un patient continuant à
subir des crises fréquentes. La majorité des surcoûts provient
des coûts indirects, liés à la mortalité, aux arrêts de travail et
au défaut d’emploi.
La Lettre du Neurologue - Vol. X - n° 9 - novembre 2006
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FACTEURS DE PSEUDO-RÉSISTANCE
Avant de parler de pharmacorésistance, il faut s’assurer d’un
certain nombre de facteurs, qu’il peut d’ailleurs être utile de
vérifier tout au long de l’évolution de la situation d’un patient.
 Le diagnostic d’épilepsie est-il certain, et les autres types de
malaises brefs ont-ils été éliminés – en particulier les syncopes
vagales et les syncopes d’origine cardiaque, par troubles du
rythme ou de la conduction ?
 Les crises qui persistent sont-elles bien de nature épileptique,
et ne s’agit-il pas de crises névropathiques ? La plupart des ques-
tions qui se posent autour du diagnostic et de la nature des crises
peuvent être résolues par un enregistrement vidéo-EEG.
 Le traitement prescrit est-il adapté au syndrome épileptique,
et n’a-t-il pas pu aggraver l’épilepsie ?
 La dose choisie est-elle adéquate, suffisante, et suffisamment
répartie au cours de la journée (dans le cas des rares molé-
cules à demi-vie courte) ? N’y a-t-il pas d’interaction avec un
autre traitement, et les taux sériques ont-ils été vérifiés ? D’un
autre côté, jusqu’à quel point faut-il augmenter les doses d’anti-
convulsivants ? Peu de crises résistent à un coma barbiturique,
mais celui-ci peut difficilement être considéré comme un traite-
ment satisfaisant au long cours. La limite habituellement admise
est celle de l’apparition d’effets secondaires plus que la fourchette
dite “thérapeutique” des taux sériques.
 L’observance du traitement est-elle satisfaisante ? Un tiers
environ des patients porteurs d’une maladie chronique ne
prend pas correctement son traitement, voire ne le prend pas
du tout. On peut rapprocher du problème de l’observance celui
de l’hygiène de vie, en particulier le manque de sommeil, la
prise d’alcool ou autre toxique. Enfin, il existe de rares crises
induites par le patient lui-même, comme certaines absences
photosensibles.
45 patients (31 %)
en rémission
d'emblée
28 patients (19 %) 20 patients (14 %)
23 patients (16 %)
rechutent puis rechutent et
ne rechutent pas
se stabilisent gardent des crises
Figure 1. Évolution sur 37 ans en moyenne de 144 enfants épileptiques (2).
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QUAND DOIT-ON PARLER
DE PHARMACORÉSISTANCE ?
Autrement dit, à quels critères se référer en termes de fréquence
des crises et de durée de la maladie ? Il n’y a pas de consensus dans
la littérature, certains retenant comme critère plus de quatre crises
dans l’année, d’autres toute crise quelle qu’en soit la fréquence.
D’autres encore distinguent les patients difficiles à contrôler des
patients pharmacorésistants, même si, en définitive, certains
facteurs de risque leur sont communs (5). En réalité, l’évolution de
l’épilepsie est loin d’être univoque : crises, traitement, rémission,
ou bien crises, traitement, pharmacorésistance, et encore faut-il
introduire des distinctions dans ce groupe de patients pharma-
corésistants. Des études de population (7) différencient :
 les patients stabilisés qui rechutent à l’arrêt du traitement (9,5 %) ;
 les patients dont la rémission est retardée (7,8 %) ;
 les patients chez qui persistent des crises rares (6,6 %) ;
 les patients chez qui persistent des crises fréquentes (8,7 %) ;
 les patients en institution (0,1 %).
On retrouve des parcours tout aussi différents dans l’évolution
à long terme (37 ans en moyenne) d’enfants épileptiques (2) : si
31 % sont en rémission d’emblée, parmi ceux-ci, seuls 16 % ne
rechuteront jamais, tandis que d’autres rechutent puis sont à
nouveau stabilisés, et que les derniers rechutent et continuent
à présenter des crises. Même chose pour les 50 % qui rentrent
en rémission de façon retardée, tandis que 19 % seulement sont
d’emblée pharmacorésistants et le restent (figure 1).
Enfin, dans l’histoire de sujets candidats à une chirurgie de l’épi-
lepsie, on retrouve une rémission de plus de 5 ans dans 8,5 % des
cas (8). Il existe donc probablement des modes évolutifs variables
d’une épilepsie à l’autre et d’un individu à un autre. Cela laisse
imaginer que le développement d’une pharmacorésistance ne
peut pas être un phénomène unifactoriel.
144 patients,
suivis en moyenne
pendant 37 ans
72 patients (50 %) 27 patients (19 %)
en rémission pharmacorésistants
retardée d'emblée
46 patients (32 %)
ne rechutent pas
301
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FACTEURS CLINIQUES DE PHARMACORÉSISTANCE  L’existence de crises multiples avant le début du traitement est
un facteur de mauvais pronostic (3, 4).
Étiologie  L’âge de début et la durée d’évolution de la maladie sont des
Un certain nombre de syndromes épileptiques génétiques ont un facteurs indépendants du pronostic dans l’étude de Semah et al.
pronostic toujours bénin (épilepsies à paroxysmes rolandiques, (5). Plus l’âge de début est précoce et plus la durée d’évolution
épilepsie juvénile myoclonique, convulsions néonatales familiales est longue, plus le contrôle des crises est mauvais. En revanche,
bénignes). À l’inverse, d’autres ont quasi systématiquement d’autres (8) observent qu’un âge précoce de début de la maladie
un mauvais pronostic (syndrome de West liés à l’X, épilepsies est corrélé à une période de latence plus longue avant le début
myocloniques progressives). Les gènes qui les sous-tendent, de la pharmacorésistance.
quand ils sont connus, sont suffisamment variables pour qu’on  L’échec du premier anticonvulsivant : si 47 % des patients
ne puisse pas imaginer trouver un jour un gène étiologique de sont sans crise avec le premier traitement, en cas d’échec, il
pharmacorésistance. En dehors de ces syndromes spécifiques, n’y en a plus que 11 % qui sont stabilisés avec une deuxième
les épilepsies généralisées idiopathiques sont les plus faciles à molécule (3).
contrôler, suivies par les épilepsies partielles cryptogéniques,
les épilepsies partielles symptomatiques et, enfin, les épilepsies
généralisées cryptogéniques ou symptomatiques [figure 2] (5, 3). MÉCANISMES CELLULAIRES
De plus, dans le groupe des épilepsies partielles symptoma- DE PHARMACORÉSISTANCE
tiques, l’étiologie est aussi un facteur pronostique important
[figure 3] (5). Un certains nombre de facteurs pourraient être impliqués dans
l’apparition d’une pharmacorésistance, soit de novo (facteurs
génétiques), soit acquis au long de l’évolution de l’épilepsie. Il
Difficile à contrôler Facile à contrôler
s’agit de systèmes impliqués dans le métabolisme des molé-
100
Pourcentage de patients sans crise

82 %
cules ou dans leur transport à travers la barrière digestive et la
barrière hémato-encéphalique, ainsi que des systèmes cibles des
75
anticonvulsivants, comme les canaux ioniques ou les récepteurs
50 45 % neuronaux (9).
35 %
27 %
25  La P-glycoprotéine et apparentées (famille des MRP, pour
11 % multidrug resistant protein, ou des BCRP, pour breast cancer
0 resistance protein)
n = 33 n = 337 n = 33 n = 33 n = 33 Ces protéines-transporteurs, ubiquitaires dans l’organisme, sont
Symptomatique Idiopathique Symptomatique Cryptogénique Sclérose
et cryptogénique hippocampique aussi présentes dans les cellules endothéliales des capillaires de
la barrière hémato-encéphalique, où elles ont pour fonction de
Épilepsies généralisées Épilepsies partielles diminuer la concentration des drogues lipophiles dans le système
nerveux central. La plupart des anticonvulsivants majeurs sont
Figure 2. Pronostic de l’épilepsie en fonction des syndromes
(d’après Semah et al. [5]). des substrats pour ces transporteurs. De plus, il a été montré que
les gènes codant pour ces protéines sont surexprimés dans les
cellules endothéliales du système nerveux central des patients
épileptiques pharmacorésistants. De même, ces protéines de
100 Difficile à contrôler Facile à contrôler multirésistance aux drogues sont surexprimées dans le tissu
Pourcentage de patients sans crise

75
cérébral de ces patients. Le même phénomène se retrouve dans
les modèles animaux d’épilepsie. D’autre part, une diminution
54 % 50 % de la concentration en anticonvulsivants dans l’espace extra-
50 46 % 42 %
30 %
cellulaire de la zone épileptogène a pu être montrée chez des
25
24 % patients pharmacorésistants, par une étude pilote de micro-
11 %
3%
dialyse, implantée lors de la stéréo-EEG. Si ces résultats sont
0 confirmés, ils signifieraient que la surexpression en transporteur
n = 26 n = 57 n = 50 n = 268 n = 50 n = 81 n = 224 n = 38
entraîne une diminution de la concentration intracérébrale en
Post-AVC

Malformation
vasculaire

Tumeur

IRM normale

Post-traumatique

Dysgénésies
corticales

Sclérose
hippocampique isolée

Double pathologie

anticonvulsivants, ce qui pourrait expliquer, au moins en partie,

la pharmacorésistance.
Cependant, plusieurs points restent à déterminer.
 S’agit-il d’une surexpression constitutionnelle, présente chez
l’individu avant même le début de l’épilepsie (prédisposition
Figure 3. Pronostic en fonction de l’étiologie des épilepsies génétique), ou bien d’une conséquence de la maladie, du fait
partielles symptomatiques (5).
de la répétition des crises (expression postcritique transitoire),

302 La Lettre du Neurologue - Vol. X - n° 9 - novembre 2006

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voire des essais médicamenteux multiples – par analogie avec
la résistance aux antibiotiques ? Cette dernière hypothèse paraît
moins probable, en tout cas dans les modèles animaux, où la
surexpression génique a été observée avant l’administration
de drogues.
 Cette surexpression est-elle liée à un polymorphisme génique,
et a-t-elle des conséquences cliniques ? Il existe un polymor-
phisme du gène MDR1 codant pour la P-glycoprotéine. La
“formule” C3435T du codon 26 de ce gène est associée à une
surexpression du gène et de la protéine. Ce polymorphisme
est plus fréquent chez les patients pharmacorésistants dans
trois études, mais pas plus fréquent dans deux autres séries.
Cependant, les critères de sélection des patients n’étaient pas
les mêmes selon les études.
 Peut-on modifier ce mécanisme ? Il existe des inhibiteurs
des transporteurs multidrogues, dont les moins sélectifs sont le
vérapamil, la cyclosporine A et la quinidine, tandis que le probé-
nécide inhibe sélectivement la MRP1 et la MRP2. Le vérapamil
a été essayé avec succès dans des modèles animaux. Une étude
clinique est en cours à Bethel (Allemagne).
 Métabolisme et cible des anticonvulsivants
Parmi les autre gènes candidats, on peut citer les gènes codant
pour le métabolisme des molécules anticonvulsivantes, tels ceux
du cytochrome P450, étudiés dans le cas de la phénytoïne en
particulier (10), ainsi que les gènes codant pour la cible de la
molécule en cause. Par exemple, une grande partie des effets
anticonvulsivants de la phénytoïne et de la carbamazépine passe
par l’inhibition de canaux sodiques voltage-sensibles. La présence
d’un polymorphisme du gène SCN1A, qui code pour la sous-
unité α d’un canal sodique, est aussi liée de façon significative
à la nécessité d’utiliser des doses maximales de carbamazépine
et de phénytoïne (10).
PRINCIPES DE LA PRISE EN CHARGE DE L’ÉPILEPSIE
PHARMACORÉSISTANTE
Traitement
Pour les épilepsies partielles pharmacorésistantes, la première
étape est de déterminer s’il existe une indication chirurgicale.
En l’absence de cette possibilité, et dans le cas des épilepsies
généralisées, restent d’une part les essais thérapeutiques des
nouvelles molécules et, d’autre part, la stimulation vagale.
Dans la plupart des essais thérapeutiques en add-on, il existe
un pourcentage faible mais réel de patients sans crise, même
si la durée habituellement brève de ces essais ne préjuge pas
La Lettre du Neurologue - Vol. X - n° 9 - novembre 2006
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d’une stabilisation à long terme. En l’absence d’amélioration, il
n’est le plus souvent pas utile de dépasser une bithérapie voire
au maximum une trithérapie. Un essai de simplification du
traitement mérite toujours d’être tenté. Le dépistage des effets
indésirables, en particulier cognitifs, est indispensable.
Prise en charge psychosociale
Les troubles dépressifs et anxieux, particulièrement fréquents
dans les épilepsies pharmacorésistantes (jusqu’à 60 % des patients
dans les études épidémiologiques), nécessitent un dépistage et
une prise en charge spécifique. L’accompagnement de l’entou-
rage est souvent utile, et peut être facilité par les associations
de patients.
Les difficultés d’insertion scolaire méritent une attention particu-
lière, d’autant qu’il existe peu d’établissements dédiés en France.
On privilégiera la réalisation d’un projet d’accueil personnalisé
en accord avec le médecin scolaire. Pour l’orientation et le suivi
professionnels, une consultation associant un épileptologue et
un médecin du travail devrait pouvoir être mise en place dans
chaque région. O
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