Les études de

BIOEQUIVALENCE

Les GENERIQUES

Myriam RAZGALLAH KHROUF

Pr Ag pharmacologie
Service Pharmacie, Centre National de
Greffe de Moelle Osseuse
Plan
 Définition de la biodisponibilité
 Objectifs des études de biodisponibilité
 Biodisponibilité absolue / biodisponibilité relative
 Facteurs influençant la biodisponibilité
 Bioéquivalence/générique
 Les Biosimilaires
Les étapes de recherche et développement :
de l'isolement de la molécule jusqu'à la sortie du médicament.
 Deux volets essentiels : pré-clinique et clinique. (10 ans)
 Les études pré-cliniques
1. Le screening

2. La pharmacologie et toxicologie expérimentale :

carte d'identité pour garantir ultérieurement sa
reproduction à l'identique.

3. La pharmacocinétique du médicament : essais sur

l'animal.

4. Les méthodes alternatives : raccourcissent la durée

des études, limitent les dépenses et réduisent le
nombre d'animaux sacrifiés.
 Les études cliniques chez l'homme
 Essais cliniques : une condition nécessaire au
développement de nouveaux médicaments

 Elle nécessite la participation de personnes

volontaires.

 Protection des personnes : un cadre strict.

 Ces recherches sont encadrées par la loi

Huriet-Sérusclat, votée en 1998
 Les essais cliniques peuvent être publics ou
privés.

 Ils sont toujours pris à l’initiative d’un

promoteur (Entreprise du médicament, centre
de recherche publique) et supervisés par un
investigateur.
Conditions : les résultats de l’expérimentation
animale ont été jugés prometteurs et non dangereux.

 Trois phases des essais cliniques (Phase I, Phase

II, Phase III) (avant l’AMM)

 Phase 4 : post AMM

Trois phases des essais cliniques
(avant l’AMM)
 La phase 4, après l’obtention de l’AMM,
qui se déroulent tout au long de la vie du
médicament.
Dossier d’un Princeps

Renseignements d’ordre administratif

Dossier qualité
Dossier non cliniques
Dossier d’études cliniques
Evaluation du dossier par les autorités de tutelle

Résultats satisfaisants

Obtention d’AMM
Protection des données administratives du princeps
Par un brevet
(durée de protection variable selon les pays)

Protection administrative
des données
du DOSSIER princeps
Brevet : domaine public

Générique/ Biosimilaires
Définition du Biosimilaire

Vide juridique dans la législation tunisienne

Définition du générique selon la législation
tunisienne (loi 2008-32), Article 26:
"La spécialité générique s’entend de toute spécialité
pharmaceutique ayant:

-la même forme pharmaceutique que la référence.

-et la même composition qualitative et quantitative en principe

actif que la spécialité de référence .

-et dont la bioéquivalence avec la spécialité de référence a été

démontrée par des études de biodisponibilité appropriées.
Deux médicaments sont dit Bioéquivalents

1-Equivalents pharmaceutiques
-Mêmes quantités en substances actives
-Même forme pharmaceutique* et même
voie d’administration
!
2-Leurs vitesses d’absorption et leurs quantités absorbées ne
diffèrent pas d’une manière significative
 [80-125]
[90-111] marge thérapeutique étroite
[75-133] variabilité importante
BCS : biopharmaceutical
classification system
Pour certaines formes orales à libération
immédiate et à action systémique, des
études in vitro peuvent remplacer les
études de bioéquivalence et être
appropriées pour démonter l’équivalence

 Classification BCS
BCS : biopharmaceutical classification
system

Cadre scientifique (approche) pour

l’exemption d’étude de bioéquivalence

 Quand il est possible de considérer que

les data in vitro sont suffisante pour
démontrer l’équivalence thérapeutique
Classement des substances
Perméabilité +++
Class II
Class I

Solubilité
+++

Class IV Class III

Approche BCS
 S’applique aux formes
 orales à libération immédiate et ayant une
action systémique

 Ne s’applique pas aux formes à libération

modifiée, aux produits à marge
thérapeutique étroite, aux formes non
conventionnelles.
 L’exemption peut s’appliquer dans le cas
ou le princeps et le générique contiennent
deux sels différents à condition que les
deux sels appartiennent à la BCS I

 L’exemption n’est pas applicable en cas

d’esters, d’ethers, isomeres , différents.

Avril 2013 Dr Myriam RAZGALLAH

KHROUF
 BIOPHARMACEUTICS
CLASSIFICATION SYSTEM
• Classer les substances pharmaceutiques
actives sur la base de leur solubilité dans
l’eau et la perméabilité intestinale.

• Elle combine trois facteurs physico-

chimiques :
- La dissolution
- La solubilité
- La perméabilité intestinale
Dossier d’un générique : Dossier allégé

Renseignements d’ordre administratif

Dossier qualité complet

Dossier non cliniques : Dispense

Dossier cliniques : remplacées par une étude de

bioéquivalence
 Le dossier clinique pour un
Générique

Etude de Bioéquivalence avec la

spécialité de référence

Pas de résultats toxicologiques et cliniques

Génériques : même PA, excipients
différents % princeps

L’objectif de l’étude de bioéquivalence

est d’évaluer si des différences de
composition peuvent avoir un impact sur
la biodisponibilité du PA et par
conséquent sur la sécurité et l’efficacité
du produit.
Comparer le comportement in VIVO de
cette nouvelle formulation % au princeps
 Une supra-biodisponibilité % princeps

 Une infra-biodisponibilité % princeps

Biodisponibilité ne diffère pas d’une

Manière significative
Biodisponibilité : Fraction du principe actif
administré qui atteint la circulation générale et la
vitesse avec laquelle elle l’atteint.

 Qté résorbée :AUC

 Vitesse : Cmax, Tmax

 Bioéquivalence =
Comparaison de biodisponibilités
(Quantité et Vitesse)

AUC = Quantité
Cmax, Tmax=Vitesse
Modalité de détermination de la
biodisponibilité

 La biodisponibilité est généralement

déterminée à partir des concentrations
plasmatiques du PA.

 D’autres milieux biologiques : sang total,

urine, salive ...) peuvent être utilisés
Cmax

Tmax
Comparaison des AUC et des couples (Cmax, tmax)

Concentration en fonction du temps Concentration en fonction du temps d’un

d’un produit de référence VO générique VO
Critères de Bioéquivalence : Ratio T/R
IC [80-125] ; (90 % et  = 0.05)

Différence existe
mais acceptable

Echec à la
démonstration

Produit non
bioéquivalents 100%

80% 125%
T/R (%)
Plan
 Définition de la biodisponibilité
 Objectifs des études de biodisponibilité
 Biodisponibilité absolue / biodisponibilité relative
 Facteurs influençant la biodisponibilité
 Bioéquivalence/générique
 Mise en place des études de bioéquivalence
 Médicaments génériques
Mise en place des études de
bioéquivalences
Référentiels : notes explicatives
 Recherches bibliographiques

La substance active / Forme pharmaceutique?

-Biodisponibilité ( molécule critique ou non ?)
- La forme pharmaceutique
- Linéarité (choix de la dose)
- Variabilité intra-sujet (NSN, design replicate )
- T ½ vie (choix du design)
- Molécule à marge thérapeutique étroite
L’étude de bioéquivalence exige l’élaboration
d’un protocole expérimental qui développera :

 Une partie Clinique

 Une partie Analytique

 Une partie Statistique et interprétation PK

 La partie Clinique

•-définir l’objectif de l’étude

•-préciser le schéma de l’essai
•-justifier le choix et nombre des sujets nécessaires
•-préciser les produits à comparer
•-préciser les conditions d’administration
•-préciser le recueil des échantillons
 La partie Analytique

 L’analyse des échantillons biologiques

 l’entité à doser
 la matrice biologique
 La méthode de dosage
 la validation préliminaire de la méthode
analytique
 la validation au cours de l’étude
La partie Statistique et
interprétation pharmacocinétique

 Définir la méthode d’estimation des

paramètres pharmacocinétiques
 Définir les méthodes statistiques
 Définir les critères de bioéquivalences
Requis réglementaires !!!!
Nombre et type d’études de
bioéquivalence pour les
médicaments génériques
 Le nombre d’études de bioéquivalence
nécessaires ainsi que la conception
générale de ces études doit se fonder sur:

 La connaissance des caractéristiques physico-

chimiques de la substance active,

 Sa pharmacocinétique

 La proportion de la substance active dans la

formulation finale du médicament générique.
Formes conventionnelles à libération
immédiate

une seule étude dose unique

Formes non conventionnelle à
libération modifiée
Retard ou Gastro-protégée : 2 études de bioéquivalence

-une étude dose unique à jeûn

-une étude dose unique en présence de nourriture

A libération prolongée : 3 études de Bioéquivalence

-une étude dose unique à jeûn

-une étude à dose répétée
-une étude dose unique en présence de nourriture
I- La partie Clinique :
1-1-Le Design de
l’étude
Dose-unique/ Doses-répétées ?
 Schéma expérimental:

Dose-unique/ Doses-répétées ?
Le standard=Etude en dose unique chez le volontaire
sain

Etudes à l’équilibre (doses répétées)= alternatif

 impossible d’inclure des volontaires sains.
 Contraintes analytiques.
Cross-Over/ Replicate ?
 Schéma expérimental:

Cross-Over / Replicate ?
Le standard= Etude en dose unique en CrossOver

Etudes en Replicate = Médicament hautement variable

Parallele ?
à jeun ou non ?
 A jeûn ?

 Le standard=A jeun

 En présence de nourriture : Si requis par le RCP (La prise du

médicament doit être faite conformément au RCP du princeps)

 A jeûn + en présence de nourriture pour

 formulations particulières
 (µ-émulsion, suspension,…..)
Protocole de l’étude : Standardisation de l’étude

 En général : Etudes à jeûn suffisent

 Ce design est considéré comme le plus

sensible pour détecter d’éventuelles
différences entre les formulations

 Les volontaires doivent observer en général

un jeûne nocturne d’au moins 8 heures.
 Dans le cas où le RCP de la référence
précise que le médicament en question doit
être pris non à jeun

une étude en présence de nourriture doit

être mise en œuvre pour évaluer la
bioéquivalence
 La prise du médicament par rapport à la
prise alimentaire doit être maîtrisée et doit
être conforme au RCP

 Si Pas de recommandations spécifiques :

le repas doit être pris 30 minutes avant la
prise du médicament et consommé dans
les 30 minutes suivantes
 La composition du repas : conforme au RCP

 Si pas de spécification particulière

 Riche en lipides (50%)
 Hypercalorique ( 800-1000 Kcal)

 Protéines : 150 Kcal

 Carbohydrates : 250 Kcal
 Lipides : 500-600 Kcal
 La composition du repas doit être détaillée
dans le protocole de l’étude : en grammes,
calories et en pourcentages.
 Pour certaines formulations spécifiques
(Microémulsion, dispersion solide) la
bioéquivalence doit être étudiée dans les
deux situations : à jeun et en présence de
nourriture.
Design de l’étude
 Etude en cross-over randomisée, 2-traitements,
2-périodes, 2 séquences, chez des volontaires sains à
jeun
cc cc

Wash out > 7 ½ vie

t t

Groupe Référence Test

1 cc cc

t t

Groupe Test Référenc

2 Wash out > 7 ½ vie e
Période 1 Période 2
La partie Clinique : Période de
Wash out
Les deux périodes de traitement doivent être séparées par une
période de Washout
Période de Wash out doit être assez longue : > 5 ½ vies
Les Cc de la deuxième période doivent être < à la LOQ
 Cette période doit être identique pour tous
les sujets et au moins égale à cinq fois la
demi-vie d’élimination terminale du PA

 On peut estimer la validité de la période

d’élimination à partir de la concentration
avant dose du PA et elle doit être
inférieure à 5 % de Cmax.
Schéma expérimental : Designs
Alternatifs
 Dose unique, groupes parallèles
(T1/2 vie longue Amiodarone)
 Etudes ayant un design « Parallel »

Les deux groupes doivent être comparables

en termes de variables ayant un risque
d’affecter la pharmacocinétique (âge,
poids, sexe, origine ethnique…)
Schéma expérimental : Designs
Alternatifs
Dose unique, replicate cross-over: ( variabilité:
itraconazole)
Schéma expérimental : Designs
Alternatifs
 Doses répétées chez des patients
( raisons éthiques, et très exceptionnellement si on est
face à des contraintes analytiques)
I- La partie Clinique :
1-2- Les produits à
comparer
Les produits à comparer
Le comparateur (Princeps ou Référence) :
 Doit être obligatoirement un produit du marché
EU  Produit Leader

 Dossier d’AMM complet : Etudes précliniques et

cliniques
Produit Test

Générique Générique
#n #1

?
Générique Générique
#5
Produit Leader #2

Générique Générique
#4 #3
 Choix des lots de BE

Produit de référence:

Il est recommandé de s’assurer des caractéristiques de

dissolution in vitro du médicament générique et du produit de
référence avant de procéder à une étude d’équivalence.
Les produits à comparer
Le produit Test (lot de bioéquivalence):

Représentatif de la future production

industrielle.

-Au minimum lot pilote : Taille minimale

égale au 1/10 d’un lot industriel avec un
minimum de 100 000 unités de prises.

-lot de production < 100000 : échantillons

prélevés du lot industriel du générique
Les produits à comparer

Produit Test:

Essai de dissolution comparant les trois premiers

lots de taille industrielle au Bio-batch (le lot utilisé
pour l’étude de bioéquivalence)

Aucun de ces lots ne doit être commercialisé avant

que les résultats soient soumis à une autorité de
régulation.
Les conditions de l’étude :
Standardisation
Protocole de l’étude
Standardisation de l’étude
 Il est important de standardiser les
conditions de l’étude pour réduire le plus
possible l’ampleur de la variabilité en
dehors de celle des produits
pharmaceutiques.
Protocole de l’étude
Standardisation de l’étude
 La standardisation doit porter sur
l’exercice physique, le régime alimentaire,
la prise des liquides (boissons), pendant
un certain temps avant et pendant l’étude.
Protocole de l’étude
Standardisation de l’étude
 Le matin de l’étude, le volume de liquide sera
standardisé durant l’heure qui précède et l’
heure qui suit l’étude

 Le médicament doit être pris avec un volume

standard d’eau (en général de 150 ml).
Protocole de l’étude : Standardisation de l’étude

 Etude à jeun : Un repas standard est en

général servi au minimum quatre heures
après l’administration du médicament.

 Etude en présence de nourriture : trente

minutes avant et doit être consommé dans
les trente minutes.
 Tous les repas doivent être standardisés
et leur composition décrite dans le
protocole d’étude et le rapport.
Protocole de l’étude Standardisation de l’étude

 Les volontaires ne doivent prendre aucun

autre médicament,
 pas de boissons alcoolisées,
 ni de médicaments pendant une durée
suffisante avant ou pendant l’étude.
En cas d’urgence
 Toute utilisation d’un ou de plusieurs
médicaments que celui de l’étude doit être
signalée (doses et moments de
l’administration).

 Dans ce cas de figure, étudier les

intéractions éventuelles et les risques
d’interférence analytiques
La dose à tester ?
 Exonération : cas d’une gamme de
dosages
Une étude de bioéquivalence réalisée sur un dosage
valide toute la gamme si :
• Même procédé et site de fabrication pour tous les
dosages
• Les compositions qualitatives des différents dosages
est la même
• Les formules sont strictement homothétiques
• Les Profils de dissolution identiques
• Pharmacocinétique LINEAIRE
Exonération : cas d’une gamme de dosages

CINETIQUE LINEAIRE : 25%

AUC/Cc
Saturation Cinétique
biotransformati Linéaire :
on hépatiques Un seul
 dosage
Dosage le plus
élevé
Saturation au niveau de
l’absorption digestive 2
études de bioéquivalence :
Dosage le plus élevé et le
plus faible

Dose
 Utiliser le dosage le plus sensible à détecter
des différences entre les produits

 exemption pour les autres dosages

Si la non linéarité est liée à la saturation

du transport et non à la solubilité du PA un
seul essai avec le dosage le plus faible suffit.

Introduction de la notion d’interpolation

(bracketing)
3- Nombre de sujets nécessaires
 Nombre de sujets nécessaires

Le nombre des sujets recrutés dans l’étude

de bioéquivalence doit toujours être justifié et
fondé sur un calcul statistique approprié.
Il est de 12 au minimum.
 Nombre de sujets nécessaires

Variance ou coefficient de variation : c’est la

variabilité du produit (études préliminaires,
littératures)

La différence théorique attendue

Le risque d’erreur fixé

La Puissance (en général > 80%) : Capacité à

montrer une différence entre les deux formulations
quand elle existe.
Nombre de sujets nécessaires

 N : Nombre de sujets nécessaires par groupe

 S2=Variance, Delta : la différence théorique attendue entre le générique et le princeps
 Zą = 1.96 ( Risque d’erreur fixé à 0.05), Zβ = 0.84 (puissance = 80%)
Nombre de sujets nécessaires

Liu, J.P and chow, S.C.(1992).J.Pharmacokin. Biopharm., 20, 101-104.

Nombre de sujets nécessaires

 Les sujets inclus dans l’étude doivent être

sélectionnés de façon à pouvoir détecter
les différences entre les deux formulations
et de façon à réduire le plus possible la
variabilité qui n’est pas imputable à des
effets de la formulation.
• Les promoteurs doivent sélectionner un
nombre suffisant de sujets pour l’étude de
manière à prévoir d’éventuels abandons
ou retraits.

• Les raisons des abondons

(Réactions indésirables ou des raisons
personnelles) doivent être indiquées dans
le rapport de l’étude
Nombre de sujets nécessaires

 les sujets inclus dans l’étude doivent

généralement être :
 Volontaires sains (sauf raisons éthiques)
 Agés > 18 ans, à l’exclusion des femmes
allaitantes ou gestantes
 Indice de Masse Corporelle entre 18.5 et 30
kg/m2
 Pour déterminer leur aptitude à l’essai, les
volontaires doivent être soumis à un
dépistage avec des tests de laboratoire
standardisés, une anamnèse et un
examen physique.
Nombre de sujets nécessaires

 Les critères d’inclusion et d’exclusion

doivent être bien détaillés dans le
protocole
 4- Le protocole de l’étude
B-Monitoring et temps de prélèvement
 Le monitoring
Le monitoring doit nous permettre d’évaluer avec précision:

La vitesse d’absorption (Cmax et Tmax).

Prévoir au moins 6 prélèvements autour du Tmax
théorique.

La surface sous la courbe de concentration en fonction du

temps (AUC).
Faire un suivi pendant au moins 4 à 5 demi-vies avec un
minimum de trois à quatre prélèvements pendant la phase
terminale.
La partie extrapolée de l’AUC ne doit pas excéder 20%.
Le monitoring

 Par conséquent, au minimum dix points de

prélèvement sont nécessaires pour
l’estimation des paramètres
pharmacocinétiques requis
Le monitoring

Céfixime
Tmax (théorique)= 3-4 h
T1/2 vie (the)= 3.33h
Le monitoring
 Très longue demie Vie : AUC « truncated »

 Il n’est pas nécessaire de prélever des

échantillons sanguins au-delà de 72 heures.
 Substance endogène :
 prévoir des prélèvements supplémentaires
avant l’administration des produits à tester
afin de caractériser la Baseline

 Utiliser des doses élevées si possible

 CONCLUSION

•Etudes de bioéquivalence :
garantissent l’équivalence
thérapeutique des générique %
princeps.