Faculté de Pharmacie de Monastir

Biotechnologies
5ème année Ph, 2ème semestre

LES BIOSIMILAIRES
Exemple des Héparines de bas poids
moléculaire

Pr Ag SASSI Mouna
Hématologie biologique
Laboratoire du Centre de Maternité et de Néonatologie de Monastir
Faculté de Pharmacie de Monastir

Année universitaire: 2019-2020

 Introduction
 Place importante des Héparines de bas poids moléculaires

(HBPM) dans le marché mondial

 Avantages des HBPM par rapport à l’héparine standard (HNF)

 Première HBPM mise sur le marché: Lovenox® (Enoxaparine) en

1987

 Multiplication des indications du Lovenox

 Impact économique et monopolisation d’une grande partie du

2
marché mondial
 Brevet du princeps arrivé à expiration: faire des « copies »

 « Copies » disponibles depuis des années en Inde, Chine, Argentine,

Brazil…

 Polémique du lovenox® en particulier et des HBPMs en général

 Nécessité de recommandations (Guidelines) des autorités

compétentes internationales

 Discordances entre:

 FDA (Food and Drug Administartion)

 EMA (European Medecines Agency)

3
 Pourquoi cette polémique de l’énoxaparine?

 Particularités des HBPM (énoxaparine comme exemple)

 Structure

 Procédure de fabrication

Différences avec les molécules chimiques classiques :

production de copies exactes (génériques)

4
 Un Médicament Biologique ou Biomédicament

5
 Un Médicament Biologique ou Biomédicament

 Les hormones
 Les cytokines et les médicaments
issus des cytokines
 Les facteurs de croissance
 Les enzymes
 Les anticorps monoclonaux
 Les biomédicaments de la coagulation
6
 Les vaccins recombinants
 Différences entre les médicaments
chimiques traditionnels et biomédicaments

Leurs différences de structure : complexité des

produits

7
 Les médicaments traditionnels, tels que l’aspirine, sont
obtenus par synthèse à partir d’ingrédients chimiques.
Leurs structures et leurs conformations spatiales sont
caractérisables et reproductibles par réactions chimiques.

8
 Différences entre les médicaments chimiques
traditionnels et biomédicaments

 leurs variabilités reliés aux procédés de fabrication

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 Les médicaments traditionnels sont synthétisés par des procédés
chimiques contrôlés et reproductibles: une entité
unique est obtenue.

Les biomédicamants sont fabriqués à partir d’organismes vivants

très dépendants de leurs conditions environnementales. La
moindre variation, même mineure, peut entrainer
des modifications sur le produit fini.

10
 Différences entre les médicaments chimiques
traditionnels et biomédicaments

 leurs stabilités

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 Différences entre les médicaments chimiques
traditionnels et biomédicaments

Leurs capacités à induire une réaction immunologique :

l’immunogénicité

12
 Différences entre produits chimiques et
produits issus de la biotechnologie

13
 Un Médicament Biologique ou Biomédicament

14
 Différences entre Générique et
Biosimilaire

Sont IDENTIQUES Sont SIMILAIRES

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 Les génériques

 Génériques

 Dossier de demande d’AMM très simplifié : données

pré- cliniques et cliniques complètes pas nécessaires.

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 Définition des biosimilaires

 Terme introduit par l’EMA pour désigner les « copies des

biomédicaments »

 Autres termes:
 « Follow-on pharmaceuticals » aux Etats-Unis
 « Biosimilaires » pour l’OMS
 « Subsequent-entry biologics » au Canada
 « Biocomparable » au Mexique
…
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 Différences entre les biosimilaires et les
génériques

L’approche générique classique pas suffisante pour les

biosimilaires
 « Similaires et pas nécessairement identiques »
Une comparaison du biosimilaire avec le biomédicament de
référence:
une analyse des propriétés physico chimiques et
biologiques (qualité),
pharmacodynamiques, toxicologiques (sécurité)
cliniques (efficacité )
18
 Les génériques

19
 Facteurs influençant la production des
biosimilaires

20
 Les Biosimilaires

21
 Les héparines

HNF/HBPM:
Différence de PM
activités anti-Xa/IIa

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 Structure et Origine des HBPM

 Héparines:
- Famille des glycosaminoglyncanes
-Extraites principalement de la muqueuse intestinale du porc
-Mélange hétérogène et complexe de polysaccharides sulfatés: une
répétition d’un disaccharide ( glucosamine et acide uronique )
diversement sulfaté

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 Structure et Origine des HBPM

 HBPM:
-à partir d’une dépolymérisation chimique ou enzymatique de

l’HNF

-Mélange très hétérogène de chaînes de longueur et de degré de

sulfatation variables

-Poids moléculaire (PM) moyen < 8000 Da

-Rapport d’activité anti-Xa/anti-IIa > 1,5

24
 HNF

PS PS PS

Dépolymérisation Digestion
chimique enzymatique

PS
PS PS PS
25 pentasaccharide HBPM
 Différentes HBPM

26
 Caractéristiques de l’énoxaparine

 Obtenue par dépolymérisation alcaline par NaOH ( eliminative

cleavage)

 PM moyen : 4500 Da ( 3800 – 5300 Da)

 anti-Xa/anti-IIa: 3,9 (3,3 – 5,3)

 pharmacopée européenne (UE)= pharmacopée américaine (US)

27
 Mécanisme d’action des HNF

Anti-IIa=anti-Xa Anti-Xa > anti-IIa

Mécanisme d’action des HNF

AT
 Mécanisme d’action des HNF
Mécanisme d’action

30
 Mécanisme d’action des HBPM
Mécanisme d’action

31
 Rôle du procédé de fabrication

32
 Rôle du procédé de fabrication

33
 Recommandations de la FDA pour
les Biosimilaires des HBPM

se base sur une démonstration de la copie exacte

de la molécule princeps (« the same active
ingredient » ) et non sur la démonstration de la
similarité.

 5 critères d’équivalence
34
 5 critères d’équivalence:

1. De la nature de la source utilisée et de la méthode de

dépolymérisation.

2. Des propriétés physico-chimiques.

3. De l’arrangement des composants (séquence

oligosaccharidique, les terminaisons).

4. Des essais biochimiques et biologiques.

5. Des profils pharmacodynamiques.

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 Recommandations de l’EMA pour
les Biosimilaires

 Biosimilaires et le princeps sont comparables

(« comparability exercise ») en termes:

 de qualité

 d’efficacité

 de sécurité

Guideline on similar biological products

containing LMWH (2009)
36
37
  Etudes non cliniques pharmacodynamiques:
 In vitro: activités anti-Xa et anti-IIa
 In vivo: chez l’animal, activités anti-Xa, anti-IIa et
évaluation de la libération de l’inhibiteur de la voie du
facteur tissulaire (TFPI)

Etudes de toxicologie:
grâce à au moins une étude de toxicité à doses répétées
sur le rat par exemple
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  Etudes pharmacocinétiques et pharmacodynamiques

-Comparaison dans une étude croisée randomisée avec inversion

de traitement, en dose unique, chez des volontaires sains en

injection SC

39
Etude de l’efficacité et de la sécurité

-Etude d’équivalence en groupe parallèles, randomisée, en double

aveugle dans le cadre :

-de la prévention d’un accident TE veineux ou artériel

-ou traitement d’un accident TE veineux

population la plus à risque de MTEV (chirurgie)

= au moins 1 essai clinique de phase III

40
 Place des Biosimilaires des HBPM dans le
marché mondial

41
 Moyens biologiques classiques de la
surveillance du traitement par les
HBPMs
(énoxaparine)

42
 Surveillance de l’efficacité du traitement

A qui s’adresse-t-elle?

Comment?

Quand prélève-t-on le patient?

43
 A qui s’adresse-t-elle?

 traitement prophylactique: inutile

 traitement curatif: inutile

sauf si
 Insuffisance rénale légère à modérée (Cl 30-60ml/min)
 Personne âgée
 Poids extrêmes (<40Kg, >100Kg)
 Manifestations hémorragiques
traitement prolongé > 10j
44
 Comment?

 Mesure de l’activité anti-Xa = héparinémie

45
 Quand prélève-t-on le patient?

 Au pic maximal d’activité

 3-4h après la 3ème administration lorsque l’énoxaparine est

délivrée en 2 injections SC/j

 4-6h après la 3ème administration lorsque l’énoxaparine est

délivrée en 1 injections SC/j

46
 Surveillance des effets indésirables

Quel effet indésirable?

Pourquoi?

Comment ?
47
 Quel effet indésirable?

TIH
o Thrombopénie Induite par l’Héparine

o Thrombine Induite par l’Héparine

oThrombose Induite par l’Héparine

oTraitement Immédiat Hypocoagulant

48
49
 Comment ?

 Surveillance par la numération des plaquettes (NFS) en cas de

traitement prophylactique ou curatif

50
 Pourquoi le besoin d’autres
techniques?

51
 L’hémostase

Fibrinoformation
Fibrinolyse

Facteurs coag

• Plaquettes
Inhibiteurs coag • Leucocytes
• Erythrocytes

Test biologique
idéal
52
 Tests classiques
activité anti-Xa/anti-IIa

53
 Clin Appl Thromb Hemost 2013 Jun;19(3):261-7.

Conclusion: ILS sont IDENTIQUES

54
 Clin Appl Thromb Hemost 2013 Jun;19(3):261-7.

55 Conclusion: ILS sont DIFFERENTS

Test de génération de thrombine
(TGT)

Facteurs coag

Inhibiteurs
coag Plaquettes

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 La génération de thrombine

200

150
thrombine (nM)

100

PROTHROMBINASE
50
TENASE
Xa IXa+VIIIa+ PS

libre
Formation du caillot
0 VIIa / FT
traces de
thrombine
activation des plaquettes, FVIII et FV

Phase d’nitiation

57 0 10 20
temps (min) (d’après Josso, Hemker et Mann)
 Paramètres du test de génération de thrombine

200
ttPeak Peak

150
thrombin (nM)

100

ETP *Endogenous Thrombin Potential:

« Man hours» of thrombin activity
50 (Hemker 1993)

Lag-time
0

Clotting time

58 0 10 20
time(min) Gerotziafas et al Thrombosis Journal 2005, 3:16
 Profils de TGT

Etat d’hypercoagulabilité
250

normale
thrombine (nM)

200

150

100

50

0 hypocoagulabilité

59 0 10 20
Temps (min)
Thromboélastographie/thrombélastométrie
rotative

Fibrinoformation
Fibrinolyse

Facteurs coag

• Plaquettes
Inhibiteurs coag • Leucocytes
• Erythrocytes

60
Thromboélastographie/thrombélastométrie
rotative

TEG®

(Haemoscope, USA)

 ROTEM ®

(Pentapharm, Allemagne)

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 Paramètres du thromboelastogramme

α-angle (°)

Maximum Lysis (%)

MCF = Maximum Clot Firmness (mm)

 Clot Quality

CT = Clotting Time (sec)

CFT = Clot Formation Time (Sec)

62
 Différents profils de TEMogramme

Profil normal

Profil
d’hypercoagulabilité

Profil d’hyperfibrinolyse

Profil
d’hypocoagulabilité

63
 Clin Appl Thromb Hemost 2013 Jun;19(3):261-7.

64
65
 Conclusion

Besoin d’examens de laboratoires plus

sophistiqués et donc qui reflètent plus la
réalité physiopathologique pour comparer
les BIOSIMILAIRES

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