Une introduction à la

pharmacodynamie
Un apport à la thérapeutique ?
Pr Jean-Luc Cracowski
Pharmacologie
Université Grenoble Alpes
 http://pharmacomedicale.org/le-
cnpm/desc-pcet

15 jours :
http://tinyurl.com/pharmacodynam
ie
 Vous assistez à un cours sur :

La pharmacocinétique

La pharmacodynamie

La thérapeutique pour les nuls

L’histoire de la conquête de l’Ouest Américain

Quelle est la suggestion juste ?

Qu’est ce que la pharmacodynamie ?
Qu’est ce que la pharmacodynamie ?

Pharmacodynamics is the study of the

biochemical and physiological effects of
drugs and their mechanism of action

Goodman & Gilman’s. The pharmacological basis of therapeutics

 Dose de médicament administrée
dissolution

Pharmacocinétique
Absorption résorption
Concentration du médicament Biotransformation:
dans la circulation générale Intestinale hépatique

transport Métabolites
Distribution diffusion Elimination
Concentration
dans d’autres Concentration du Excrétion
tissus médicament au site d’action rénale bilaire

Pharmacodynamie
Effet pharmacologique

Effet clinique:
Activité Toxicité
Où se situe la pharmacodynamie ?
A quoi sert la pharmacodynamie ?
 L’effet des glucocorticoides est
principalement lié à leur fixation sur un
récepteur nucléaire « Glucocorticoid-
responsive element »
Je suis d’accord
Je suis partiellement d’accord
Je ne suis pas d’accord
 Rhen and Cidlowski,
N Engl J Med 2005;353:1711
Quelle courbe décrit classiquement les
paramètres pharmacodynamiques ?
Regadenoson ?
Regadenoson ?
Regadenoson

Ki = 1.3 µM for the A2A

 Regadenoson

Rat = 6.4 nM Ki = 1.3 µM for the A2A

Guinea pig = 18.6 nM

Pour quel mécanisme d’action observera t’on le
moins ce phénomène de potentialisation ?

Récepteur couplé à une protéine G

Enzyme transmembranaire

Enzyme intracellulaire

Canal ionique

Récepteur nucléaire
Comment appelle t’on
l’effet maximal relatif
d’un agoniste partiel ?

Puissance “potency”

Activité intrinsèque “intrinsic activity”

Effet maximal agoniste “maximal agonist effect”

Emax

EC50
 Phospholipides membranaires

Acide arachidonique

Leucotriènes PGG2

PGH2
LTB4

Cys LT
Thromboxane
LTC4, D4 et E4
PGF2 A2
Prostacycline
(PGD2)
PGE2
 Phospholipides membranaires

Acide arachidonique

Leucotriènes PGG2

PGH2
LTB4

Cys LT
Thromboxane
LTC4, D4 et E4
PGF2 A2
Prostacycline
Misoprostol
Ulcérations gastro-duodénales (PGD2) Alprostadil
Dinoprostone,
Sulprostone PGE2 Dysfonction érectile
Préparation du col utérin, Cardiopathies congénitales
Misoprostol Interruption de grossesse
Géméprost
 Tissue distribution of EP subtypes

Sugimoto Y , and Narumiya S J. Biol. Chem 2007

 Quel(s) effet(s) indésirable(s) est (sont)
attendu(s) après perfusion intraveineuse
de PGE1 (alprostadil) ?

Diarrhée

Hypotension

Oedèmes périphériques

Fièvre

Douleurs diffuses
 Alprostadil and EP receptors

Ki values :
• EP1 = 36 nM
• EP2 = 10 nM
• EP3 = 1.1 nM
• EP4 = 2.1 nM
• IP = 33 nM
Chen et al., Prostaglandins & other Lipid Mediators 104– 105 (2013)
Quel inhibiteur de HMG coA reductase a la plus
grande puissance ?

Taggart,et al, Am J Cardiol ; 87, S1:28–32

Quel inhibiteur de HMG coA reductase a la plus
grande puissance ?

40 à 100 nM
100 à 300 nM
6 nM
40 à 100 nM
100 à 300 nM

Rat = Taggart,et al, Am J Cardiol ; 87, S1:28–32

Human = Dansette et al; Experimental and Toxicologic Pathology 2000
Quelles interactions pharmacodynamiques sont
attendues avec le riociguat ?

Guanylate
cyclase Phospho-diesterases
soluble de type V
GTP GMPc Métabolites
Cellule inactifs
musculaire
lisse
Relaxation

Stimulateurs et
activateurs de la
guanylate cyclase
soluble
 Dérivés
nitrés
NO Inhibiteurs de phospho-
diesterases de type V

Guanylate
cyclase Phospho-diesterases
soluble de type V
GTP GMPc Métabolites
Cellule inactifs
musculaire
lisse
Relaxation

Stimulteurs et
activateurs de la
guanylate cyclase
soluble
Sacubitril/valsartan
Quel(s) interactions(s) liée(s) au sacubitril
sont anticipables ?

Inhibiteurs de l’enzyme de conversion

Inhibiteurs de phosphodiesterase de type V

Inhibiteurs de cyclooxygenase

Lithium

Metformine
 RCP sacubitril/valsartan

Interactions médicamenteuses nécessitant des précautions d'emploi :

Inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5) dont le sildénafil :
A l'état d'équilibre, l'ajout d'une dose unique de sildénafil au traitement par Entresto chez
des patients hypertendus a été associé à une baisse de la pression artérielle
significativement plus importante que celle observée lors de l'administration
d'Entresto seul. Par conséquent, une prudence particulière s'impose en cas
d'administration de sildénafil ou d'autres inhibiteurs de la PDE5 chez des patients
traités par Entresto.
 Cycle du remodelage osseux

Sclerotin
-

Wnt signaling

Adapted from Xu Cao; Nature Medicine 2011

 Cycle du remodelage osseux
Denosumab

Sclerotin
- romosozumab

Wnt signaling

Adapted from Xu Cao; Nature Medicine 2011

Quel(s) effet(s) indésirable(s) du
romosozumab sont attendus ?

Hypokaliémie

Hypocalcémie

Réactions aux sites d’injection

Ostéonécrose mandibulaire

Fractures fémorales atypiques

 “The occurrence of osteonecrosis of the jaw in two
participants and an atypical femoral fracture in another is
troubling.“ NEJM 2016 Editorial by Rosen

Qu’en pensez vous ?

En conclusion