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Faculté de Médecine de Béjaia, 3ème année médecine, Module Pharmacologie, Dr N.

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Toxicologie des médicaments

I- Effets toxiques

Quand il s'agit de médicaments, on doit réserver ce terme aux effets nocifs dose-dépendants qui
accompagnent à peu près inévitablement l'activité thérapeutique mais qui se manifestent seulement en
surdosage aigu ou prolongé («c'est la dose qui fait le poison»), ce qui les distingue des effets
indésirables, définis en principe aux doses thérapeutiques. On parle de SURDOSAGE ABSOLU s'il
implique des doses abusivement élevées, et RELATIF pour une réactivité anormalement grande du
patient à des doses correctes. Les effets toxiques sont systématiquement recherchés et quantifiés
expérimentalement (c’est à dire sur l'animal) pendant la phase toxicologique de l'étude pré-clinique
des médicaments, avec une difficulté et une efficience différentes selon qu'il s'agit de toxicité aiguë ou
chronique.
II- La toxicité «aiguë» (Toxicité par administration unique):
Ou à court terme, se manifeste immédiatement après ou dans les heures qui suivent la prise du
médicament. La caractéristique d'être DOSE-DEPENDANTS (leur intensité croît avec la dose)
différencie notamment les effets toxiques des réactions allergiques ou immunitaires pour lesquelles il
est impossible d'établir une telle relation, et même il est très difficile de déterminer une «dose-seuil».
La toxicité aiguë des médicaments est souvent connue, prévisible et extrapolable de l'animal
d'expérience à l'homme.
 Evaluation de la toxicité «aiguë» :
C’est l’étude quantitative et qualitative des phénomènes toxiques pouvant résulter d’une
administration unique de la substance ou des substances actives contenues dans le médicament.
La durée des essais, est généralement de 14 jours ; elle doit, dans tous les cas, être suffisante pour
mettre en évidence des perturbations au niveau des tissus ou des organes atteints.
Des conditions minimales à remplir peuvent être ainsi définies et l’introduction d’un facteur
d’hétérogénéité est à proscrire :
 animaux de même espèce, souche, sexe et âge,
 animaux répartis de façon aléatoire dans des groupes de même taille (pour simplifier
l’analyse),
 traitement des différents groupes dans la même période de la journée, par la même voie,
 utilisation d’un espacement fixe entre les doses (cela n’est pas obligatoire mais simplifie
toutes les procédures de calcul),
 observation pendant une période prédéfinie. La mortalité est calculée dans chaque groupe sur
la base du nombre d’animaux qui meurent ou bien sont euthanasiés, dans le cas où l’état de
l’animal l’impose.

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Le moment d’apparition et les circonstances de toutes les morts doivent être notés et tous les signes de
toxicité décrits séparément pour chaque animal. Tous les animaux soumis au produit doivent être
autopsiés.
La toxicité liée de façon certaine à des événements accidentels ne doit pas être prise en compte ;
Ce test permet une évaluation quantitative approximative de la dose léthale 50 (DL50) : dose qui
entraîne 50 % de mortalité des animaux d'un lot homogène quant à la race, le sexe, l'âge et le poids et
de la dose minimale mortelle (DMM).

Ces études peuvent donner une indication sur les conséquences d’un surdosage aigü chez l’Homme.
L’évaluation de la toxicité et la démonstration de l’innocuité des médicaments ont fait partie intégrante
des recherches réalisées dans les domaines pharmaceutiques, Elles restent obligatoires pour des
raisons réglementaires et importantes aux yeux du public qui n’accepte plus le risque.
Une transformation linéaire de la courbe sigmoïde dose-létalité (par utilisation de coordonnées log-
probits) permet de calculer une valeur de DL50.

Les substances chimiques peuvent ainsi être classées en différentes catégories :


• Des valeurs de DL50 inférieures à 5mg/kg correspondent à des substances hautement
toxiques,
• Des valeurs supérieures à 5000 mg/kg caractérisent des substances faiblement toxiques.
Il est cependant évident que cette mesure ne précise que la toxicité aiguë d'une substance et qu'elle
ne définit qu'une caractéristique intrinsèque de la substance étudiée. Le risque réel lors
d'exposition dépend naturellement également des conditions d'utilisation, notamment des mesures
de précaution prises par l'utilisateur.
Cependant La mesure de valeurs expérimentales de DL50 a été souvent critiquée pour différentes
raisons: utilité clinique limitée, sacrifice d'un nombre relativement élevé d'animaux (de 50 à 100),
influence marquée de diverses variables sur les résultats (souche, sexe des animaux, température à

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laquelle est réalisé le test, régime alimentaire, conditions d'élevage, etc.), rendant l'exactitude et la
reproductibilité des valeurs de DL50 relativement aléatoires.

III. Toxicité par administration réitérée (subaigue)


Ou à DOSE REITEREE, se manifeste plus tardivement, après des semaines, mois ou années
de traitement. Elle est plus difficile à établir par l'expérimentation et peut rester mal connue
longtemps après la mise sur le marché. Le risque est ici mesuré par la quantité totale absorbée
par le patient (exposition, dose cumulée, risque cumulatif), plutôt que par la dose journalière.
Exemples courants : les néphropathies par abus prolongé d'analgésiques, qu'on n'a identifiées
qu'après des enquêtes extensives ; les dépôts cornéens après traitement de longue durée par
certains neuroleptiques ou antipaludiques de synthèse.

 Evaluation de la toxicité subaiguë :

Le but de ces études est de mettre en évidence les altérations fonctionnelles et/ou anatomo-
pathologiques consécutives aux administrations répétées de la (des) substance(s) active(s) du
médicament à étudier et d’établir les conditions de l’apparition de ces altérations en fonction de la
posologie et des rythmes d’administration. Le rongeur le plus souvent utilisé est le rat.

Les doses choisies doivent être justifiées. La dose la plus élevée doit être choisie pour faire
apparaître des effets nocifs, la dose inférieure pour situer la limite de tolérance du produit pour les
espèces traitées la dose moyenne est la moyenne géométrique des deux autres doses.
Pour les médicaments qui seront administrés à dose unique chez l’homme, une étude de toxicité à
court terme sera légalement suffisante.
Les effets toxiques sont appréciés par des observations cliniques quotidiennes et/ou
hebdomadaires : comportement, poids, consommation de nourriture, de boisson, signes cliniques
divers ; des examens de laboratoire : hématologie, biochimie sanguine, examen urinaire, autopsie,
histologie tous les 3 mois.

La durée du test est fonction de la durée prévue de l'administration chez l’homme.


Schématiquement, plusieurs groupes d'animaux des deux sexes (par ex. 4 groupes expérimentaux
et 1 groupe contrôle, 40 animaux par groupe) sont exposés à différentes doses du médicament
durant la période choisie. Au terme de l'expérience, au moment du sacrifice des animaux,
différentes mesures sont effectuées, notamment de chimie clinique (analyses de plasma, d'urines,
etc.), d'hématologie, ainsi qu'une autopsie et un examen histo-pathologique de nombreux tissus et
organes. Dans certains essais, quelques animaux de chaque groupe exposé sont soumis à une
période de «récupération» de 2-4 semaines, durant laquelle l'administration du médicament est

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interrompue; la capacité de correction des différentes anomalies éventuellement produites par le


médicament peut être ainsi évaluée.
Ces études de toxicité subaiguë-subchronique permettent de reconnaître les principaux sites et
éventuellement les mécanismes d'action du toxique. La dose d'exposition immédiatement inférieure à
celle produisant le premier effet toxique décelé est dite dose sans effet observé. Celle-ci, divisée par
un facteur de sécurité généralement compris entre 100 et 500, permet de proposer une limite
supérieure d'exposition pour l'homme (par ex. dose journalière admissible).

III- Toxicité chronique


C’est une autre forme difficile à mettre en évidence parce qu'elle peut se manifester longtemps après
une exposition même brève.
Un exemple très illustratif de cette situation est celui des agénésies utérines observées seulement à leur
puberté, chez les filles de femmes autrefois traitées par un ancien estrogène de synthèse
(diéthylstilbestrol ou DES).
 Evaluation de la toxicité chronique :
Dans la mesure où les médicaments sont administrés aux malades de façon répétée, il faut savoir si
l'utilisation répétée du produit ne provoque aucun trouble.
On administre donc à environ 100 rats, souris et/ou chiens, du produit à 3 doses dont on pense qu'elles
correspondront à plusieurs fois la dose thérapeutique, et dont l’une doit être très élevée; après
administration répétée (plusieurs fois par jour, une fois par jour ou cinq fois par semaine) on regarde
s'il n'apparaît pas d'altération fonctionnelle ou histologique.
La durée de cet essai varie de 3 mois à 2 ans, selon que chez l'homme, le produit est destiné à être
donné pendant plus ou moins longtemps.

IV- Effets sur la reproduction

L'attention a été attirée sur l'impact possible des médicaments sur les fonctions de reproduction au
début des années 60 par l'affaire de la thalidomide, sédatif responsable de malformations congénitales
ayant affecté plus de 10 000 nouveaux nés.
Actuellement, les études de cet impact sont organisées en 3 phases ou "segments".
 Segment 1 : études de fertilité
Si les résultats des autres expérimentations effectuées laissent apparaître des éléments faisant
soupçonner des effets néfastes pour la descendance ou des altérations dans la fécondité mâle ou
femelle, la fonction reproductrice doit être contrôlée de manière adéquate.
Les animaux (surtout des rats) sont traités avant l'accouplement, et on évalue la fécondité.

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 Segment 2 : embryotoxicité et tératogénèse


Elle n'est pas nécessairement étudié pour tout médicament mis sur le marché; s'il ne l’est pas, le
produit portera la mention "contre indiqué chez la femme enceinte".
Ces études sont réalisées sur deux espèces, dont une non rongeur (on choisit en général le lapin qui
n'est pas considéré comme un rongeur mais comme un lagomorphe), et comportent l'administration du
principe actif à trois posologies différentes à des femelles au cours de la gestation. On recherche les
morts in utero (embryotoxicité) et les malformations (tératogénèse).

Si sur l’une-des espèces, il apparaît des malformations, c'est un feu rouge pour le produit ou une
"contre indication chez la femme en période d'activité génitale".
C'est en principe à l'issue de l'ensemble de ces études, si le produit semble intéressant et pas trop
toxique, que sera décidé le passage à l’homme.
Cependant, l’extrapolation des résultats à l'espèce humaine est malheureusement très hasardeuse, les
variations interspécifiques de sensibilité (même sur le plan qualitatif) étant très importantes.
 Segment 3 : péri et post-natalité
Réalisées également à trois posologies différentes avec administration à partir de la fin de
l'organogenèse et jusqu'au sevrage, ces études sont destinées à mesurer l'impact du principe actif sur la
parturition, l'allaitement, le comportement maternel, et le développement du nouveau-né.

V- Étude de la mutagenèse
Certains médicaments, comme d'autres xénobiotiques, et divers rayonnements sont capables
d'entraîner des altérations du patrimoine génétique. Outre que ces altérations peuvent entraîner des
anomalies permanentes et héréditaires de la descendance, on sait que plus des trois quarts des
substances cancérogènes sont mutagènes.
On conçoit donc l'intérêt de l'étude du pouvoir mutagène des principes actifs.
Cette étude fait appel à une batterie de tests effectués sur des bactéries, des cultures de cellules, et des
rongeurs de laboratoires.

L’étude du pouvoir mutagène doit révéler les changements occasionnés par une substance sur le
matériel génétique d’individus ou de cellules, ayant pour effet de rendre les successeurs différents, de
façon permanente et héréditaire, de leurs prédécesseurs.
Cette étude est exigée pour toute nouvelle substance. Ces changements causés au patrimoine génétique
peuvent se situer au niveau des gènes, des chromosomes ou du génome.

VI- Cancérogenèse
Les résultats des études de cancérogenèse ne sont généralement pas requis avant la conduite d'un essai
sauf en cas de signes d'appels :

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 pour les produits présentant une analogie chimique étroite avec des composés
reconnus cancérogènes.
 pour les produits qui, lors de l’étude toxicologique à long terme, ont provoqué des
manifestations suspectes.
 pour les produits ayant donné des résultats douteux aux tests de mutagénèse où à
d’autres tests courts de cancérogénèse.
 éventuellement, pour les substances entrant dans la composition de médicaments
susceptibles d’être régulièrement administrés au cours d’une période substantielle de
la vie.
 pour les produits accumulés produit dans un ou des tissus réservoirs (ex.
médicaments lipophiles et tissus adipeux, tétracyclines et os,...).

Sauf cas particulier, l'espèce de choix est le rat.

La durée de traitement des animaux est habituellement de 24 à 30 mois chez le rat et de 18 à 24 mois
chez la souris. Dans tous les cas, en pratique l'étude devrait être arrêtée lorsque le nombre d'animaux
par groupe atteint le chiffre de 20. La voie d'administration testée doit être, si possible, identique à
celle utilisée en thérapeutique.

VII- Exemples de quelques intoxications fréquentes :

1) Intoxication par les psychotropes : elles sont responsables avant tout d’un coma

Exemples :Benzodiazépines, méprobamate, barbiturique (phénobarbital),


antidépresseurs tricycliques , lithium, opiacés.

2) Intoxication par le paracétamol : surdosage en métabolites hépatiques qui


donnent une nécrose hépatocellulaire.
3) Intoxications par les médicaments cardiotropes : la gravité est liée à la
survenue rapide de troubles cardiovasculaires mettent en jeu le pronostic vital :
index thérapeutique étroit.

Exemples : antiarythmiques ,digitaliques

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