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UNIVERSITE DE BUJUMBURA

UNIVERSITE CATHOLIQUE DE BUKAVU

Faculté de Médecine

PHARMACOLOGIE SPECIALE

Pr Dr Frédéric NSABIYUMVA

Didier MBILIZI
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Chapitre I : LES MEDICAMENTS UTILISES DANS LES MALADIES


INFECTIEUSES ET PARASITAIRES

Les maladies parasitaires et infectieuses occupent une place importante dans la


pratique médicale quotidienne au niveau des pays en voie de développement. Sur le
plan de la mortalité, le paludisme et le SIDA sont responsables d’une lourde mortalité
à la fois chez l’adulte et chez l’enfant en Afrique.

La lutte contre les maladies infectieuses et parasitaires permettrait d’améliorer


sensiblement la santé des populations des zones concernées. En inverse, les maladies
cardiovasculaires et métaboliques prédominent dans les pays développés mais des
statistiques de l’OMS récentes démontrent que ces maladies prennent de plus grandes
importances dans les pays en voie de développement. Ex. sur l’augmentation du
diabète et de l’HTA dans les pays en voie de développement.

Dans ce chapitre, il convient de maîtriser correctement tous les médicaments de


cette classe, sur les plans : indication, contre-indication, effets secondaires, précaution
d’emploi, réactions … car ces données sont très indispensables au médecin confronté
quotidiennement à ces MIP (maladies infectieuses et parasitaires). Outre les
connaissances thérapeutiques pour ces maladies le médecin devra promouvoir la
politique de la prévention qui a une efficacité extraordinaire dans la réussite dans la
lutte contres ces maladies.
Exemple :
1°) l’encouragement d’utilisation des moustiquaires dans les zones d’endémie
palustre.
2°) vaccination contre les maladies infectieuses,
3°) l’éduction dans la lutte contre le VIH.

I.1. LES ANTIBIOTIQUES

I.1.1. Définition et généralités

Les antibiotiques sont des substances chimiques qui empêchent le


développement des micro-organismes et qui peuvent dans certains cas les détruire.
Leur action doit s’exercer au niveau du micro-organisme pathogène sans perturber les
cellules de l’hôte.
Les antibiotiques sont actifs par perturbation spécifique du métabolisme bactérien. Sur
le plan de leur origine, il y a ceux qui proviennent des substances naturelles ou
produites par les micro-organismes (bactéries ou champignons), ce sont des
antibiotiques naturels :

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Ex. Pénicicilline obtenue à partir du champignon Penicillium notatum,


Pénicilline Chrysogénium Péni (Fleming 1912)

Céphalosporium acrémonium Céphalosporines

Les antibiotiques peuvent être obtenus aussi par synthèse chimique. Ce sont des
dérivés des composés naturels obtenus par hémi-synthèse ou synthèse totale.
Progressivement l’identification des mécanismes de résistance a conduit à
l’imagination des modifications structurales pour l’augmentation de l’efficacité.

I.1.2. Mécanisme d’action

1. Antibiotiques agissant au niveau de la paroi bactérienne (Béta-lactamines,


Glycopeptides, Fosfomycine) :

Les bactéries contrairement aux cellules animales possèdent une enveloppe


externe rigide : la paroi, qui confère aux antibiotiques qui y agissent une grande
sélectivité d’action. Elle est constituée des peptidoglycanes reliés par des ponts
peptidiques grâce à une transpeptidase.
Les ß-lactames sont les inhibiteurs sélectifs de la synthèse de la paroi bactérienne
grâce à leur ressemblance structurale avec les acides aminés sur lesquels agissent les
transpeptidases. Ces ß-lactamines se fixent sur les récepteurs cellulaires appelés
Penicillin Binding Protein et inhibent la transpeptidation. On les appelle les
inhibiteurs de la transpeptidation.

2. Les antibiotiques agissant au niveau de la membrane cytoplasmique :

Les polymyxines, Amphotéricine B, Nystatine, Amidaolés.


La membrane cytoplasmique est une couche lipidique jouant le rôle de barrière
sélective chargée de maintenir constante la composition interne de la cellule. Si elle
est lésée la cellule se vide de son contenu et meurt.
Les polymyxines (colistines) se fixent sur les phospholipides de la membrane et
dénaturent sa structure. Ils dénaturent également les acides nucléiques. Ces
antibiotiques sont actifs sur les bactéries en phase de repos et de multiplication.
Les dérivés amidazolés (Kétoconozole : Nizoral®) sont des antifongiques. Ils
bloquent la synthèse de l’ergostérol perturbant une étape essentielle de la synthèse de
la membrane cellulaire.

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3. Les antibiotiques agissant sur le stade de la synthèse protéique :

1°) Inhibition de la synthèse des acides nucléiques :


a. La Rifampicine : qui bloque l’ARN polymérase bactérien.
b. Les Quinolones : qui inhibent la synthèse de l’ADN (inhibition de l’ADN-Gyrase)
et d’ARN des protéines bactériennes). La Gyrase est la protéine qui permet
d’intégrer un chromosome bactérien dans une cellule humaine ou animale avec
comme objectif la multiplication. Ces quinolones sont bactéricides. Cette
inhibition de la gyrase est beaucoup plus importante avec l’avènement de nouvelles
quinolones.

2°) Les antibiotiques entraînant des anomalies dans la lecture du code génétique :
a. Les aminoglycosides : aminosides
Perturbent le code génétique et entrainent la synthèse d’une protéine anormale à
l’origine de la mort bactérienne. Pour ce groupe, on lui reconnaît d’autres actions :
- altération de la membrane
- perturbation du mécanisme d’ARN et inhibition d’oxydation de différents
substrats.
b. Les tétracyclines : inhibent la construction de la chaîne peptique en introduisant un
faux substrat (a. a). Ils sont bactériostatiques.
c. Les phénicolés (chloramphénicol) inhibent la transpeptidation. Ils sont
bactériostatiques mais bactéricides à forte dose sur certains germes.
d. Les macrolides et lincosamides
S’accumulent dans la bactérie et stoppent la multiplication. Ils ont une action
rémanente car même après leur élimination complète, continuent à exercer leur action
bactériostatique ou bactéricide selon leur multiplication et selon leur cible.
e. Synergistines
Sont bactéricides en inhibant la synthèse protéique.

4. Antibiotiques agissant par inhibition compétitive:


a) Les sulfamides

b) Triméthoprime
L’acide tétrahydrofolique (THF) est un coenzyme d’une étape de synthèse des
bases pyriques et pyrimidiques, éléments constitutifs de l’ADN et de l’ARN et sont
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Acide folique (vitamine) Dihydrofolate synthétase DHF DHF réductase

nécessaires à la croissance et la division cellulaire. Cet acide est synthétisé chez


l’homme à partir de l’acide folique apporté par l’alimentation ou le médicament. Les
(Ac. Dihydrofolique)
bactéries fabriquent l’acide folique grâce à l’incorporation THF
de l’acide para-amino-
benzoïque (PABA) dans le précurseur de l’acide folique.
Homme :

Synthèse des bases pyrines

Synthèse des acides nucléiques

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Bactérie :

DHF synthétase

Précurseur Acide folique + PABA DHF DHF reductase THF

(Dihydroptéridine)

Sulfamides Triméthoprime

- Les sulfamides remplacent le PABA et se comportent comme faux substrats.


- Les triméthoprimes vont inhiber la DHF réductase.
Les sulfamides ont une structure similaire du PABA (élément essentiel dans la
synthèse de l’acide folique). En tant que substrats bloquent de façon
compétitive la fixation du PABA au précuseur de l’acide folique empêchant la
formation de la DHF.

Le triméthoprime inhibe la DHF réductase.

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I.1.3. Résistances aux antibiotiques

C’est la capacité d’adaptation des bactéries à des agents qui leur sont néfastes.

1. Principaux mécanismes

a. Production d’enzymes capables de détruire le médicament actif


Ex. les ß-lactamases
b. Modification de la perméabilité bactérienne à l’antibiotique
Ex. Les gonocoques
c. Altération de la structure du site de fixation de l’antibiotique sur la bactérie.
Ex. Résistances aux aminosides ou à l’Erythromycine.
d. Acquisition d’une tolérance.
Certaines bactéries acquièrent une résistance aux sulfamides en même temps que
celles d’utiliser l’acide folique.

2. Origine de la résistance

a. Résistance d’origine non génétique

Les antibiotiques sont actifs si les bactéries en phase de multiplication, au repos


ou non. Il s’agit d’une résistance temporaire.
EX. Les mycobactéries qui persistent dans le tissu après plusieurs années après un
épisode infectieux sans se multiplier, contrôlés uniquement par le mécanisme
immunologique de l’hôte ; leur multiplication reprend lors d’une corticothérapie et
redeviennent sensibles à l’antibiotique.

b. Résistance d’origine génétique

1°) Résistance naturelle


Les bactéries sont réputés insensibles à l’antibiotique lors des essais
pharmacologiques.
2°) Résistance acquise : apparaissant dans les suites d’utilisation thérapeutique pour
des souches auparavant sensibles
la mutation chromosomique rare et spontanée (10 % des souches résistantes acquises)

La bactérie au départ sensible donne naissance à une bactérie résistante – la résistance


non chromosomique : 80-90 % des résistances acquises – surtout avec les bacilles
gram négatif ;

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Les plasmides R = ADN dans lequel la résistance est inscrite, peuvent être transmis à
d’autres bactéries par la transduction, la transformation, la conjugaison et la
translocation. Ce type de résistance peut toucher toutes les familles des antibiotiques
sauf les polypeptides, les quinolones, la Rifampicine, l’acide fucidiqu (Fucidine). Elle
survient sur un mode épidémique et explosif directement lié à l’utilisation de
l’antibiotique et en particulier ceux à large spectre.

Quelles sont les règles pour limiter la résistance acquise non chromosomique ? :
- Ne prescrire un AB que lorsqu’il est indispensable ;
- Entre 2 antibiotiques des spectres équivalents, utiliser celui qui possède une
moindre pression de sélection.
- Utiliser un antibiotique dont le spectre est plus étroit.
3°) La résistance croisée
Le plus souvent, une même souche bactérienne est résistante aux antibiotiques d’un
même groupe. (Ex. les aminosides) ayant une structure commune ou très proche et un
mode d’action similaire (Ex. les macrolides).

1.1.4. La prescription des antibiotiques

1. Rappels
La CMI (concentration minimale inhibitrice) de toute culture visible
caractérisant l’activité de l’antibiotique sur une souche in vitro après incubation
à 37 ° C en 18 à 24 heures, d’un inoculum introduit dans le milieu de culture
(milieu liquide ou gélose).
La CMB (concentration minimale bactéricide) qui correspond à la plus petite
concentration d’antibiotique laissant moins de 0,01 % de survivant de
l’inoculum initial après 18 h de culture à 37 ° C.
Les antibiotiques bactéricides ont une CMB proche de la CMI. Les
antibiotiques bactériostatiques ont une CMB > CMI.
L’index inhibiteur : le rapport entre la concentration in vivo (au site d’infection)
et la CMI pour la bactérie utilisée.
La synergie en Antibiothérapie : c’est l’effet combiné de 2 antibiotiques qui est
supérieur à l’effet séparé de chaque antibiotique.
L’antagonisme : l’effet combiné des antibiotiques associés est inférieur
significativement à l’effet de la molécule la plus active.
Effet post-antibiotique : c’est la persistance de l’inhibition de la croissance
bactérienne alors que l’antibiotique n’est plus présent dans le milieu. Un
antibiotique n’ayant pas un effet post-antibiotique doit être prescrit de façon
que les concentrations soient toujours supérieures à la CMI.
Un antibiotique ayant un effet post-antibiotique (ex. le Quinolone, les
aminosides) permet l’espacement de son administration.

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Le choix d’un antibiotique


Il dépend de :
1°) la ou les bactéries responsables de l’infection de leur sensibilité aux antibiotiques.
2°) la capacité de perméabilité de l’antibiotique au site infectieux.
3°) la tolérance de l’antibiotique.

Au cours de essaies cliniques, on détermine le meilleur dosage (la dose


optimale) ensuite la fréquence optimale et la durée nécessaire au traitement.

Le schéma posologique vise à obtenir des concentrations plasmatiques avec


lesquelles les concentrations tissulaires sont supposées être dans un rapport correct
avec la CMI en cause.
Il convient de préciser :
1°) la concentration des antibiotiques utilisés au niveau des tissus atteints en fonction
des germes et des antibiotiques choisis.
2°) de définir à partir du rapport concentration tissulaire/plasma, les concentrations
plasmatiques qui correspondent à la concentration tissulaire souhaitée. Ensuite, à
partir des données cinétiques de l’antibiotique, de calculer l schéma posologique (dose
unitaire et rythme d’administration). Ceci est modulé par l’effet post-antibiotique et la
notion du temps dose dépendante.

L’activité bactéricide d’un antibiotique est influencée par : le temps d’action et


la concentration de l’antibiotique.
Ex. 1°) les aminosides : la bactéricidie augmente avec les concentrations utilises, c-à-d
dépendant de la dose utilisée.
2°) Les ß-lactamine sont bactéricides dès les premières concentrations, l’augmentation
de dose est sans effet sur la bactéricidie de départ. Ils sont temps-dépendants, c’est le
temps durant lequel la concentration d’antibiotique est supérieur à la CMB qui est
importante mais aussi sa demi-vie et le rythme d’administration.

2. Antibiothérapie probabiliste et antibiogramme


Le choix d’un antibiotique se fait toujours à partir d’une situation clinique. Ex. Dans
les pneumopathies, on suspecte deux types des coques. Les antibiotiques couramment
prescrits sont les ß-lactamines. Dans les infections urinaires, les antibiotiques les plus
prescrits sont les ß-lactamines et les quinolones.

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Le dosage plasmatique des antibiotiques


Indications :
1°) Les antibiotiques à marge thérapeutique étroite : c’est le cas des aminosides, la
vancomycine, la CAF.
2°) S’il existe une relation entre concentration et effet (efficacité et/ou toxicité)
3°) Pour évaluer la compliance (l’adhésion du malade au traitement)
4°) En cas de pathologie modifiant la cinétique du médicament ; ex. Mucoviscidose,
ou si terrain particulier ex. le nouveau-né ou insuffisance rénale.
5°) Administration par voie inhabituelle (lavage de dialyse ou voie percutanée).

A quel moment, quand doser un antibiotique


- Pour l’antibiotique à concentration dépendant, on le dose en fin d’IV après obtention
du pic et si taux résiduel, le dosage est effectué avant la prise per os.
- Pour les antibiotiques temps-dépendant le dosage se fait entre 2 administrations.
On admet de façon arbitraire qu’il faut 4 à 8 fois la CMI pour être efficace.

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I.1.5. Les grandes familles des antibiotiques

Ière famille : LES BETA-LACTAMINES

Ils sont constitués de Pénicilline et Céphalosporine.

Rappel : ils ont en commun le cycle ß-lactame.

a) Mécanisme d’action

Ils inhibent la formation de la paroi cellulaire entourant la bactérie qui est une coque
rigide protectrice. Les éléments de base de cette paroi sont des peptidoglycanes reliés
entre eux grâce à l’action des enzymes (carboxypeptidase, transpeptidase). Les
peptiglycanes sont synthétisés dans la bactérie, migrent à travers la membrane
cytoplasmique.
Les béta-lactamines sont bactéricides, actifs sur les bactéries en phase de
multiplication. Ils sont appelés inhibiteurs de la transpeptidase.

b) Classification :

1. Les pénicillines

Classification pharmacologique

1°) La Péni-G (Benzyl-Pénicilline de Na+) = Péni G® :

Ce sont des ampoules à 1 ou 5 millions d’UI administré en IM, IV. La posologie : 1 à


50 millions d’UI chez l’adulte par jour (données toutes les 3 à 6 heures). Chez l’enfant
c’est 50 mille à 200 mille UI/kg/jr en 4 ou 8 prises par jour sans dépasser 20 millions
d’UI. (dose maximale).
Les données pharmacocinétiques:
LP (liaison protéique) 60 %, demi-vie courte, faible métabolisation hépatique,
mauvaise diffusion tissulaire, en particulier le LCR, destruction par les pénicillinases
sécrétées par certains germes comme les staphylocoques, actives sur les cocci gram
positif et négatif ainsi que la majorité des anaérobies.
Inactives sur les staphylocoques producteurs des Bétalactamines et les bacilles gram
négatif.

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2°) Péni V :

- Oracélline : comprimés en 1 Million d’unités, en sachets de 0,5 million U, existe


sous forme de sirop : une cuillerée mesure 250 000 UI.
- Ospen : cp 1 million d’unité : cette catégorie permet l’administration orale.
La posologie :
Adt : un cp toutes les 6 à 8 heures.
Eft : 50-100 000 UI/Kg/jr toutes les 6 à 8 heures.

3°) Péni M (Résistante à la pénicillinase) :

- Cloxacilline (Orbénine ®) : Gellules de 500 mg, ampoules de 1 g IM, IV.

Posologie et rythme d’administration


Per os : toutes les 6 à 8 heures.
Adt: 2-4 g/jr Eft: 50 -100 mg/jr
IM : toutes les 12 heures, IV toutes les 4 à 6 heures même dose.
Oxacilline : Bristopen®
Méticilline : Pénistaph®
Dicloxacilline : Diclocil®

Pharmacocinétique :
La LP plasmatique est variable de 35 à 94 %, T1/2 = 0,5 à 2 heures, très mauvaise
diffusion méningée, active sur les staphylocoques producteurs de pénicillinases,
inactives sur les staphylocoques Méti-R.

4°) Péni-A :

Sont actives sur les bacilles gram négatif mais la sensibilité des germes est différente
selon les souches.
Aminopénic
L’ampicilline = Ampicilline® gellules de 500 mg, Sirop 250 mg par cuillerée mesure.
Totapen ®: cp 250 mg, 500 mg; Sirop 125, 250, 500 mgn, Ampoules IM : 250, 500;
IV : 250 mg, 1 g.

Posologie :
Rythme d’administration : Adt et Eft
Per os : 4 à 6 heures :
A : 2-4 g/jr
E : 50 – 100 mg/Kg/jr
IV : 4 à 6 heures :
A : 4 à 12 g/jr
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E : 100 à 300 mg/Kg/jr

IM : toutes les 12 heures


Adt : 2 g/jr
Eft : 500 mg/Kg/jr

Autres produits
Amoxycilline = Clamoxyl ®

L’absorption orale est de 40 % pour l’ampicilline, 80 % pour le clamoxyl. La LP 20


%, T1/2 = 1 heure, mauvaise diffusion dans le LCR, très bonne diffusion au niveau
biliaire.
Le spectre c’est celui de Péni + bacille gram négatif (Hémophilus influenzae,
Entérobactéries : E. Coli, Salmonella, Shigella).
Mais les bacilles gram – sont des plus en plus résistants car producteurs des
Bétalactamases. L’association de l’amoxycilline + acide clavulinique, inhibiteur des
Bétalactamases augmente le spectre sur ces germes.
Augmentin® : cp de 500 mg, sachet 500 mg, poudre orale 250 mg, Sirop 250 mg par
cuillère-mesure, flacons 1g et 2 g en IV.
Posologie :
Adt : 1 à 3 g/jr per os en 3 prises.
IV c’est 6 à 12 g/jr.
Chez les nourrissons 80 mg/Kg/jr en 3 prises.
L’enfant 40 à 50 mg/Kg/jr

Carboxypénicilline :

A activité antipseudomonas, sont actives sur les pyocyaniques et


entérobactéries.
- Ticarcilline : Ticarpen ®, flacons 1 et 2 g qu’on donne en IM, IV, flacon de 5
g IV.
Posologie : 250 mg/Kg/jr toutes les 8 heures.
Eft : 60 -75 mg/Kg/jr.
- Carbénicilline : Pyopen®
- Azlocilline : Securopen ®
- Mezlocilline : Baypen ®
- Ticarcilline + Acide clavulinique : Claventin®

Cinétique :
Administration parentérale exclusivement, LP 50 %, T1/2 1 heure
Métabolisation hépatique
Bonne diffusion dans la bile mais mauvaise dans le LCR.
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Indications principales de Péni :


1°) Angine : le choix porte sur les Péni V ou G
2°) Infections à Staphylocoques en dehors des infections nosocomiales souvent
résistantes : Péni M.
3°) Infection ORL, respiratoire et urinaire : Péni A.

Effets secondaires
Allergie : Elle est précoce (survient dans 2 à 30 minutes) avec un érythème voire état
de choc. Peut être semi-tardive (survient dans une à 72 heures), tardive (> 72 heures)
avec des éruptions morbiliformes.
Les autres signes sont : diarrhée, vomissement, convulsion (forte dose), hépatite
surtout en cas d’association avec l’acide clavulinique.

2. Les céphalosporines :

Sont classées en génération en fonction de leur CMI de plus en plus et de leur


résistance croissante aux Béta-lactamases.

Classification :

1ère génération (C1)

Sont plus actives que les Péni sur les staphylocoques Méti-S et certaines
entérobactéries, sont sensibles aux céphalosporinases produites par les grams négatif,
inactives sur les pyocyaniques mais actives sur Klebsiella.
Produit et présentation :
- Les formes parentérales : IM, IV
Céfalotine : Keflin ® flacon de 1 g (IM, IV).
Posologie : 2 à 12 g/jr chez l’adt toutes les 4 à 6 heures.
Eft : 50 à 100 mg/Kg/jr toutes les 4 à 6 heures.
Céfaloridine : ceporine ®
- Les formes orales :
Cefaclor: Alfatil ® Gellules 250 mg Sirop 125, 250 mg.
Adt : 2 à 4 g/jr en 3 prises,
Eft: 50 – 100 mg/Kg/jr
CEFDROXIL = ORACEFAL®
CEFATRIZINE = CEFAPEROS ®
- Les formes mixtes :
CEFALEXINE = CEPOREXINE ®

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2ème génération: (C2)

Leur spectre est plus étendu, compris les entérobactéries c-à-d le spectre de C1 + toutes
les entérobactéries.
Résistance accrue aux Bétalactamases.
Les produits :
CEFUROXIME-AXETIL = Zinnat®
Ce sont des comprimés 125, 250 et 500 mg.
Ampoules : 250, 500 et 750 mg (IM, IV)
1,5 g IV.
Posologie : IV, IM :
Adt : 1 à 2 g/jr toutes 8 heures.
Eft : 50 – 100 mg/Kg/jr toutes les 8 heures.
Per os :
Adt : même dose
Eft : 20 à 30 mg/Kg/jr.

3ème génération (C3)

Sont plus résistantes au Béta-lactaminases donc plus actives sur l’E. Coli et l’H.
influenza, résistants aux Béta-lactamines. Inactives sur les Staphylo Méti-S, Listeria,
Entérocoques. Sont peu ou pas actives sur les pneumocoques Péni-R.
CEFSULODINE : PYOCEFAL ® est plus actif sur les pyocyaniques.
* Formes injectables :
CEFOTAXIME : CLAFORAN®
CEFTAZIDINE : FORTUM®
CEFTRIAXONE: ROCEPHINE ®
* Formes per os:
CEFPODOXINE = CEFODOX ®
ORELOX ®
CEFIXIME = OROKEN ®
Les C 3 sont réservés aux infections nosocomiales hospitalières à germes multi-
résistants.

Pharmacocinétique
Les C3 sont très peu résorbés per os. La concentration tissulaire est inférieure à celle de
formes injectables. Les per os sont utilisés pour railler les injectables.
Ex. DROKEN®, ORELOX ®

La T1/2 est prolongée par rapport aux C1 et au C2.

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Ex. 3 heures pour Claforam.


8 heures pour la Rocephine.
La diffusion tissulaire est meilleure au C1 et C2. Leur élimination rénale après
métabolisation hépatique.

Effets secondaires : voisins des Péni.


- allergies : moins fréquentes qu’avec le Péni. Croisée dans 5 à 10 % de cas avec
celle de Péni.
Avec précaution on peut traiter une maladie allergique au Péni par de
céphalosporines mais par l’inverse.
- Néphrotoxicité : qui est majeure pour Ceporexine, qui est accrue pour d’autres
médicaments néphrotoxiques comme des aminosides et antifongiques D.
- Réaction au site d’injection et phlébite.
- Calculs biliaires sous Rocéphine.
- Hypovitaminose – Colite pseudomembraneuse
- Troubles hématologiques (hyperéosinophilie, leucopénie transitoire et
réversible).

Autres :
Ils ont de spectres spécifiques, et sont réservés à l’usage hospitalier en particulier dans
le traitement de Pseudomonas aeroginosa.
a) Monobactames
Spectre exclusif sur le gram négatif, des aérobies (enterobact et Pseudomonas). Il y a
réaction croisée avec celle de ß-lactames.
ASTREONAM (AZACTAM®)
b) Carbapenem
IMIPENEM (TIENAM®) : Spectre supérieur au C3g : Cocci gram + et -, les
enterobact, Pseudomonas, H. influenzae …
Les résistances sont rares. Les réactions croisées existent avec les ß-lactamines.
Sont indiqués dans les infections nosocomiales.

IIème famille : LES AMINOSIDES :

Ils ont une structure amino-glucosidique, très peu liposoluble, très polaire (non
résorbable par le T.D ou la barrière hémato-encéphalique).

a) Mécanisme d’action :

Entraînent des anomalies de lecture dans le code génétique, ce qui entraîne la synthèse
des protéines anormales, d’où l’altération de la membrane avec perturbation du
métabolisme d’ARN, inhibition de l’oxydation des substrats.

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Sont bactéricides, agissent rapidement si associés avec les ß-lactamines ou les


Quinolones.

b) Cinétique :

- absence de résorption intestinale qui ne porte que sur 1 %. (essentiellement


utilisés par voie parentérale).
- Mauvaise diffusion tissulaire sauf dans le parenchyme rénal.
- Très faible LP plasmatique
- Pas de métabolisation hépatique
- Elimination rénale exclusive
- T1/2 = 2 heures avec un effet post-antibiotique, d’où une ou deux injections par
jour est suffisante.
- Ajuster la posologie en fonction de la clairance de la créatinine qui doit être
demandée avant la mise en route du traitement.

c) Indications :

- bacilles gram –
- Staphylo dorés Méti-S
- Inactives sur les Streptocoques
- Associées aux Béta-lactamines, il y a un effet synergique
- La Streptomycine est active également sur les B.K.
- La Spectinomycine (TROBICINE ®) est utilisé dans les traitements des
gonococcies.

d) Effets secondaires :

Ont une marge thérapeutique très étroite.


Ex. 3 mg/kg/jr (adulte).
* toxicité rénale : directe par accumulation dans le cortex (Néphropathie tubulo-
interstitielle réversible à l’arrêt du traitement).
- les situations de risque sont : l’insuffisance rénale, le sujet âgé, association avec le
médicament néphrotoxique comme l’amphotéricine, les diurétiques, les anti-
inflammatoires non stéroïdiens.
- il faut surveiller la créatinine deux fois par semaine chez l’insuffisant rénal si le
traitement est prolongé à plus d’une semaine.
* Oto-toxicité cumulative et irréversible :
Il y a atteinte vestibulaire plus fréquente et une atteinte nucléaire rare. On doit éviter
les cures répétées ou de longues durées, de même l’association avec d’autres
médicaments oto-toxiques comme les diurétiques ex. Furosémide (Lasilix ®)
Il faut surveiller l’audiogramme en cas de traitement prolongé.
* Les réactions allergiques sont rares
* Ils potentialisent l’action de curare
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* Sont à éviter chez la femme enceinte car toxique pour l’appareil cochléo-
vestibulaire pour le fœtus.

e) Les produits :

La Gentamycine : Gentalline ®
Ampoules de 10, 40, 80 mg données en IM, IV, S/C et 160 mg (IM).
Posologie : Adt 3 mg/kg/jr en 1 à 2 injections.
Eft 2 à 4 mg/Kg/jr
Autres produits
- Amikacine (Amiklin®)
- Sisomycine (Sisolline ®)
- Kanamycine (Kamycine ®)
- Streptomycine (Streptomycine ®)
- Tobramycine (NEBCINE ®)
-
Les aminosides d’action locale :
- la Gentalline : sous-forme de collyre, crème, pommade ophtalmologique.
- Néomycine : comprimé 250 mg, pommade, poudre, collyre, goutte auriculaire,
goutte nasale.
Indications :
- les infections oculaires, nasales.
La Néomycine est utilisée dans la prévention de l’encéphalopathie en diminuant
les bactéries au niveau de l’intestin qui transforment le NH3 en ion NH4+, gaz
neurotoxique.
Néomycine : cp 250 mg : 6 comprimés par jour.

IIIème famille : LES PHENICOLES

Produits :
Chloramphénicole : TIFOMYCINE ®
Gellule de 250 mg, ampoules injectables et collyre.
Posologie : Adt : 2 à 3g /jr
Eft : 25 à 50 mg/kg/jr
Thiamphénicol (THIOPHENICOL®)
Cp 250 mg, flacon 750 mg (IM, IV, S/C)
Posologie :
Adt : 1,5 -2 g/jr en deux ou trios prises.
Eft : 30 – 100 mg/kg/jr en 2 ou 3 prises.
Ces produits sont bactériostatiques.

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Spectre :
Large, réduit par l’apparition des souches résistantes : les bacilles gram négatif,
streptocoques, Treponema pallidum, leptospirose, actinomycès, mycoplasmes,
Rickettsioses.
Leur utilisation a été aussi limitée par leur toxicité hématologique. Ils sont réservés
dans le traitement de fièvre typhoïde, des méningites bactériennes.

Cinétique :
- Très bonne absorption orale
- La T1/2 = 2 à 3 heures pour le CAF, 4h pour le Thiaphénicol.
- Métabolisation hépatique par glycuro-conjugaison, d’où l’adaptation
posologique en cas d’insuffisance hépatique.
- Le Thiaphénicol est très peu métabolisé par le foie, très peu lié aux protéines
plasmatiques.
- Très bonne diffusion tissulaire y compris le LCR.
- Elimination rénale.

Efffets secondaires :
- Toxicité en cas d’insuffisance des mécanismes de glucuro-conjugaison
essentiellement pour le CAF qu’on peut observer dans les situations cliniques
suivantes :
o chez les prématurés et nourrissons : Grey baby syndrom (syndrome du
bébé gris) caractérisé par des vomissements, douleurs abdominales,
diarrhée et déshydratation.
o Insuffisance hépatique et cirrhose
o Insuffisance en glycuronyltransférase.
- Toxicité hématologique
Aplasie médullaire imprévisible, plus ou moins retardée pouvant subvenir
longtemps après l’arrêt du traitement sans relation avec la dose et la durée
d’utilisation, souvent incontrôlable et mortelle.
- Surveillance de la NFS deux fois par semaine.
Le Thiamphénicol a une toxicité hématologique plus ou moins précoce et réversible
après l’arrêt du traitement.
Remarque :
Le CAF existe sous forme de collyre pour le traitement des infections oculaires mais
peut donner des accidents systémiques.

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IVème famille : LES CYCLINES

Il existe 3 générations :

Première génération :
* Oxytétracycline : Terramycine ®
Sous forme de flacons 250 mg dans 5 ml (IM profonde), pommade
ophtalmologique, pommade dermique.
Dose posologique : 1 à 2 ampoules Adt en 12 à 24 h
Eft : 10-20 mg/kg/jr
* Ralitétracycline : Transcycline ®
Flacons : 275 mg (IV)/ 10 ml.
* Tétracycline : Gellule 250 mg.
Adt : 25 à 30 mg/Kg/jr en 3-4 prises.
Eft : 50 mg/kg/jr en 3-4 prises.
Les associations :
Tétracycline + Ampho B = amphocycline.
Cp 250 mille UI, ovule de 100 mg.

Deuxième génération :
- Métacycline : Physiomycine ®
Gellules 300 mg, Adt : 10-30 mg/Kg/jr en 2 prises.
Eft : 10 – 15 mg/Kg/jr en 2 prises.
Troisième génération :
- Doxycycline : Doxycline®
Gellules de 100 mg, Adt : 200 mg/jr en prise unique
Eft : 2-4 mg/k/jr en prise unique
- Doxycilline = Vibraveineuse ®
Ampoules de 100 mg, même posologie.
- Minocycline = Minocycline ®
Comprimé ou gélule de 100 mg, flacons 100 mg (IV, IM), sont bactériostatiques :
Spectre :
Large au début. Apparition de nombreuses résistances

Cinétique :
- Absorption orale variable de 60 à 90 %
- Métabolisation hépatique variable selon le produit.
- LP variable de 35 à 93 %
- Bonne diffusion dans la bile, mauvaise dans le LCR.
- Excellente pénétration intracellulaire et intrabactérienne, d’où le premier choix
des cyclines dans infections à germes intracellulaires comme Chlamydia et
Rickettsia.
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Effets secondaires :
- Troubles gastro-intestinaux : ulcères digestifs possibles avec la prise de gélule,
épigastralgie, nausées, vomissement, diarrhée.
- Modification importante de la flore intestinale, d’où le développement des
levures en particulier candida génératrice des mycoses buccales (90 %) mais
également des mycoses vaginales.
- Photosensibilisation et les réactions cutanées d’hypersensibilité.
- Chez le fœtus et enfants de moins de 8 ans, les cyclines se fixent au niveau des
os et des dents (première et deuxième dentition) d’où la coloration jaune
indélébile et l’hypoplasie de l’émail.
- Les tétracyclines périmées sont responsables de la néphrotoxicité secondaire à
la formation de produits de dégradation.
- Une hypertension intracrânienne.

Indications :
Première intention : traitement de la Brucellose en association avec la Rifampicine ou
Streptomycine.
Infections à Chlamydia
Autres indications :
- Infections après morsure animale (griffes de chat)
- Lymphogranulomatose bénigne.
- Maladie de Lyme (piqûre de Tique), Rickettsiose
- Infection broncho-pulmonaire à Chlamydia
- Mycoplasma.

Contre-indicaions :
- Grossesse
- Enfant de moins de 8 ans.

Vème famille : LES MACROLIDES ET APPARENTES :

A) Les Macrolides vrais :

1. L’Erythromycine : Ery®

Sachets de 125, 250, 500 mg et 1g.


- L’Erythrocine :
Sachets 250-500 mg.
Cp : 500 mg.
Sirop 250 – 500 mg par cuillere-mesure.
Ampoules (IV) 1g.
- L’Erythrogel
Posologie :
Ery ® : Adt : 2 à 3 g per os en 3-4 prises.

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IV 2 à 4 g en 3-4 prises
Eft : 25-50 mg/kg/jr ou une 1 CM/4kg.

2. Spiramycine : Rovamycine ®

Cp 500 mg = 1,5 millions UI, Cp 1g, Sirop 0,375 Millions UI/CM.


Ampoules = 1,5 millions UI.

3. Spiramycine + Métronidazole : RODOGYL®

Comprimés utilisés dans les infections buco-dentaire (traitement curatif, préventif).


4. Josamycine : Josacine ®
5. Roxithromycine : Rulid
6. Clarythromucine : SECLAR®
Ces produits sont bactériostatiques.
Spectre étroit, ressemble à celui de Péni G : Cocci gram + et -. Bacilles de la
brucellose, Bordetella pertusis, Mycoplasme chlamydiae. 40 % des pneumocoques
sont résistants ainsi que l’H. Influenza.

Cinétique :
- Bonne résorption orale à distance de repas.
- Bonne diffusion tissulaire sauf au niveau cérébral.
- Elimination hépatique et rénale
- Demi-vie = 2 heures par Ery ®, 6 heures pour Rovamycine.

Effets secondaires :
Produits généralement bien tolérés mais on peut noter une intolérance gastro-
intestinale, les hépatites surtout avec l’ERY®
- Oto-toxicité si traitement parentérale chez le sujet qui est majoré par
l’insuffisance rénale.
- Réactions allergiques rares.

Indications :
- sont celles de la Péni G.
- Les macrolides constituent une alternative thérapeutique en cas d’allergie la
Péni.
1) Les infections broncho-pulmonaires non systématisées (Pneumocoques)
2) Infections ORL et stomatologique.
3) Infections cutanées (staphylococcies mineures)
4) La coqueluche, diphtérie, toxoplasmose chez la femme enceinte (Rovamycine).
5) La prophylaxie des méningococcies chez les sujets en contact (la spiromycine)
car faible diffusion méningée évitant de décapiter une méningite.

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Les interactions médicamenteuses :


Peuvent être observées avec l’Erythromycine, la Sosacine, la Rulid suite à l’inhibition
d’une sous population des cytochromes P450 assurant l’oxydation de certains
médicaments :
- risque d’ergotisme (nécrose des extrêmes) avec les dérivés vasoconstricteurs
provenant d’un champignon (ergot de seigle).
- Risque de surcharge en cas d’association de Parlodel®, Tégrétol®,
Ciclosporine®, Théophylline®, Warfarin avec les macrolides.
- Risque d’hépatite en cas d’association avec les oestrogènes, les progestatifs et
les benzodiazépines.

B) Les Lincosamides :

- Lincomycine (Lincocine®)
Ce sont des gellules 500 mg, flacons 600 mg (IV, IM).
Posologie :
Per os :
Adt 1,5 – 2 g/jr en 3 prises
Eft 30 – 60 mg/Kg/jr en 3 prises.
IV, IM
Adt 0,6 – 1,8 g/jr en 3 prises.
Eft 10 – 20 mg/Kg/jr en 3 prises.

Clindamycine : Dalacine ® : dérivé de lincocine, plus active avec moins d’effets


secondaires.
Gellules 75, 150 mg, Flacon 600 mg (IM, IV), 900 mg (IV).
Utilisation hospitalière.

Cinétique :
- absorption orale 20 % pour lincocine, 90 % Dalacine
- Demi-vie : 4 à 5 heures pour lincocine, 2 à 4 heures pour Dalacine.
- Bonne diffusion tissulaire
- Elimination hépatique 40 % pour lincocine avec LP = 90 %.
Spectre : Cocci gram + et Staphylo dorés.

Principale indication :
Les infections ostéo-articulaires à staphylocoques du fait de leur bonne diffusion
tissulaire et osseuse.

Effets secondaires :
Diarrhée, colite pseudomembraneuse, accidents cutanés actifs de Rash 10 %.

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C) Les synergistines :

- Pristinamycine = Pyostacine® : cp 500 mg Adt 3g/jr en 3 prises


Eft: 50 – 100 mg/Kg/jr
- Virginiamycine – Staphylomycine ®: cp 250 mg, sachets 100 mg, pomade.

Effets secondaires:
Produits généralement bien tolérés.

Indications :
- Staphylococcies en dehors des méningites en monothérapie ou en association.

VI ème famille : LES QUINOLONES

Classification pharmacologique :
- Les quinolones classiques « urinaires »
* Acide nalidixique : Négram ® : suspension buvable 75 mg/CM
Negram Fort : cp 1g.
Adt : 1 à 2 g/jr en 2 prises Eft : 30 – 60 mg/Kg/jr
* Acide pipémidique : Pipram ® - gel 200 mg.
Pipram ® fort gél 400 mg.
La posologie est la même chez l’adulte et l’enfant : 800 mg/jr.
* fluméquine : Apurone ®. Ils sont bactéricides et agissent sur le gram – responsables
des infections urinaires mais résistantes.
Effets secondaires
- Troubles digestifs
- Allergie
- Trouble neurologique (hypertension intracrânienne)
- Convulsions
- Vertiges et céphalées
- Les fluoroquinolones récents par rapport aux premiers.
- Ciprofloxacine Ciflox® : cp 250, 500 et 750 mg.
Amp IU, 200
Adt-Eft : 0,5 à 1,5 g/jr en 2 ou 3 prises.

- Ofloxacine : Oflocet®
- Pefloxacine : Peflacine ®
- Norfloxacine : Noroxine ®
Spectre
Très large :
- Les BGN (E. coli, Klebsiela, Proteus, Salmonella, Shigella, haemophilus …)
- Cocci gram + (gonocoques, pneumocoques), également les staphylocoques
Méti-S mais pas Méti-R.
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Cinétique
- Absorption orale rapide et bonne
- Peu fixés aux protéines plasmatiques
- Très bonne diffusion tissulaire, y compris le LCR.
- Métabolisation rénale et élimination rénale
- Demi-vie de 3 à 11 heure.
Effets secondaires
- Troubles digestifs
- Troubles neurologiques (convulsions, troubles de comportement)
- Myalgie et arthralgie
- Tendinite avec rupture tendineuse possible sur tendon d’Achille (Peflacine®)
- Rétentissement sur la croissance osseuse qui a été suspecté sur le cartilage de
conjugaison chez l’animal d’où contre-indication avant l’âge de 15 ans.
- Photosensibilité, particulièrement avec le ZAGAM®
Indications
- Infections osseuses, urinaires
- Certaines méningites à bacilles gram négatif ou staphylo
- Septicemies.

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Les Nitrofuranes
- antiseptique urinaire
NITROFURANTOÏNE : Furadoïne ®
Gel de 50 mg.
Posol. : Adt : 300 mg/jr
Eft : 25 mg/10 kg de poids.
Ces produits agissent sur les bacilles gram négatif .
Effets secondaires :
- Nausées et vomissement
- Toxicité hépatique et pulmonaire
- Névrite
- Toxicité hématologique

- Nitrofuranes digestifs
* Nitrofuroxazide : Ercefuryl ® Gél 200 mg.
Posologie :
Adt : 3 x 2 gél/jr jusqu’à l’arrêt de la diarrhée.
Indication :
Diarrhée présumée d’origine infectieuse.

VII ème famille : LES SULFAMIDES

Ils avaient au début un spectre large qui a été réduit par l’apparition de
nombreuses résistances et d’autre part la mauvaise tolérance de ce produit. Seules ou
avec l’association des inhibiteurs de la DHF réductase (Triméthoprime) sont
actuellement utilisées en particulier dans les infections opportunistes liées au VIH.
1°) Les sulfamides seuls
- Les sulfamides d’action systématique
Sulfadiazine : Adiazine ®
Posologie :
Adt 100 mg/Kg/jr en 3 à 4 prises.
Eft : 100 mg/Kg/jr
Indications : toxoplasmose cérébrale.
- Les sulfamides utilisés dans les infections urinaires non compliquées
Sulfaméthizol (RUFOL®) cp 100 mg.
Adt 400-600 mg/jr en 3-4 prises.
Eft : 100-300 mg/jr
- Les sulfamides utilisés comme antiseptique intestinal.
Salazo-sulfapyridine : cp 500 mg.
Adt : 4 cps/jr en 3 à 4 prises.
Eft : 50 – 75 mg/Kg/jr.

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2°) Association sulfamides + Triméthoprime


Cela prolonge l’efficacité.
Une molécule de Triméthoprime est associée à 5 molécules de sulfamides fort et
injectable (en perfusion).
- Sulfaméthoxazole + Triméthoprime : Cotrimoxazole : Bactrim ®, simple, fort
et injectable (en perfusion).
Posologie : 400 – 800 mg/jr.
Eusaprim ® (simple, fort) = Bactrim ®
- Sulfamozole + Trim = Supristol ®
- Sulfadiazine + Trim = Antrima ®
Spectre
- Gram + (Strepto, Staphylo, Listeria)
- Certains grams - : E. coli, Klebsiella, Enterobacter, Proteus, Salmonella,
Shigella, H. influenzae, Toxoplasma, Pneumocystis carinii.
Cinétique
- absorption orale : 70 à 100 %
- LP : 40 à 80 %
- Très bonne diffusion tissulaire.
- Demi-vie : 12 heures
- Elimination urinaire sous forme inchangée et active dans 90 % des cas.
Il faut une adaptation posologique en cas d’Insuffisance rénale.
Indications :
- Infections urinaires.
- Infections systémiques à germes gram – sensibles dont la méningite à Gram –
- Pneumopathies à pneumocoques, à H. influenzae.
- FT
- Pneumonies à Pneumocystis carinii
- Toxoplasmose.
Effets secondaires
Fréquents surtout chez les immunodéprimés.
- des troubles mineurs : troubles digestifs, des céphalées.
- Allergies cutanées allant de l’éruption transitoire au syndrome de Steven
Johnson ou syndrome de Lyell (équivalent d’une brûlure de 3ème degré).
- Toxicité hématologique : Anémie, thrombopénie, neutropénie réversible à
l’arrêt du traitement.
Contre-indications
- allergies connues aux sulfamides ;
- en cas de déficience en G6PD.
- Grossesse au troisième trimestre, prématuré et nouveau-né.

VIII ème famille : LES ANTI-TUBERCULEUX

Ils sont bactéricides avec une excellente diffusion permettant d’atteindre le BK à


localisation intra et extracellulaire.
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Le taux plasmatique est très supérieur à la CMI.


1) La Rifampicine : Rifadine : Rimactan ® : gel 300 mg.
Sirop 100 mg/CM
Amp (IV) : 600 mg.
Mécanisme d’action
Inhibition de l’ADN polymerase.
Spectre
Active sur toutes les mycobactéries typiques et atypiques, Staphylocoques + certains
bacilles gram – et bacilles gram +.
La résistance est rare et tardive.
Cinétique
- Bonne résorption orale
- Pic de 2 à 4 heures à jeun
- La diffusion est excellente sauf les organes riches en lipides comme le SNC et
les épanchements.
- Puissant inducteur enzymatique de son propre métabolisme mais aussi d’autres
médicaments en particulier les Anti-vitaminiques K.
- Elimination biliaire, selles, urines, salive, larmes toujours colorées en rouge-
orangée.
Posologie
C’est une prise à jeun le matin.
Adt : 8 – 12 mg/Kg/jr
Eft : 7 – 15 ans , 10 mg/Kg/jr
< 7 ans, 10 – 20 mg/Kg/jr
< 1 mois , 10 mg/Kg/jr.
Toujours en association avec d’autres anti-tuberculeux.
Effets secondaires
- augmentation des transaminases avec apparition d’ictère important qui régresse
à l’arrêt du traitement.
- Leucopénie et thrombopénie
- Coloration rouge de sécrétions.
Interactions médicamenteuses
- Diminution des autres médicaments associés, d’où il faut augmenter les doses.
Contre-indications
- la cirrhose
- manifestation immuno-allergique cutanées
- la porphyrie.
Indications
- Les infections à Mycobactéries
- La lèpre
- La Brucelose
- La prophylaxie des méningites des méningocoques.

2) Isoniazide : INH® = Rimifon ® : cp 50 - 150 mg.

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Injectables ampoules : 500 mg (IM, IV)


Posologie : 5mg/Kg/jr chez l’adt. Eft 10 mg/kg/jr
Spectre : Mycobactéries typiques et atypiques
Cinétique :
- Bonne résorption orale
- Diffusion excellente dans tous les tissus
- Métabolisation hépatique par acétylation qui est génétiquement déterminée.
Dans toute population il existe deux types d’acétyleurs, les rapides et les lents.
L’association avec des inducteurs enzymatiques comme la Rifampicine entraîne
la formation d’un dérivé hydroxylé qui est hépato-toxique d’où la surveillance
accrue chez ces malades.

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30

Si augmente, alors effets neurologiques (périphériques et centraux)

Acide INH
Acide cétoglutarique hydrazone
pyruvique
(Seul actif)
Polymorphisme génétique
N-acétyl transférase

Acétyl-Isoniazide (AINH)

Acide Isonicotinique
Monoacétylhydrazine

Diacétylhydrazine

Métabolite hautement réactif se fixant sur les


macro protéines hépatiques et entraînant une
nécrose hépatique

- Elimination urinaire sous forme active (10- 30 %) et par voie biliaire après
métabolisation.
Posologie : 5 mg/Kg/jr chez l’adulte
100 mg/Kg/jr Eft
L’ajustement posologique peut se faire après avoir déterminé le phénotype du
patient (dans la mesure du possible)
On prélève 2 ml de 1g sur tube héparine.
On lui donne 5 mg/Kg en prise unique.
Trois heures après on procède à un autre prélèvement, puis on fait le dosage INH
par chromatographie (HPLC)
La concentration plasmatique dans les 3 heures C3 = xµg/ml.

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31

L’indice d’inactivation à la troisième heure I3 = C3 + 0,6 (formule de Vivien)


D (dose donnée)

La dose ajustée = 2 x Poids = mg/Kg.


I3
Effets secondaires
- Une toxicité hépatique comme associée à l’inducteur enzymatique
(Rifadine ???? liée au métabolite surtout chez les AR.
- Augmentation modérée des transaminases (dans 10 à 20 % des cas ???? qui
peut conduire à l’arrêt du traitement si les transaminases sont cinq fois
supérieures à la normale. Surveillance de transaminases au moins une fois par
mois.
- Neurotoxicité : neuropathies périphériques (polynévrites ) qui sont favorisées
par certaines situations comme l’alcoolisme, l’éthylisme. Toxicité centrale
(crises convulsives, troubles psychiques, troubles de mémoire, délire,
hallucination et dépression …)
- Réactions allergiques possibles avec arthralgie.

Interactions médicamenteuses
Avec les inducteurs enzymatiques, il y a augmentation de la toxicité hépatique. L’INH
a des effets inhibiteurs enzymatiques si associé à des anti-épileptiques avec risque de
surdosage de ces produits.
Indications
Traitement curatif de la Tuberculose.

3) Ethamutol = Myambutol ®
Dexambutol ®
Cp 400 mg.
Adt 20 mg/Kg en prise unique le matin à jeun.
Eft 25 à 30 mg/Kg en prise unique le matin à jeun.
Spectre
Ce sont les BK humains et bovins, y compris les souches résistantes à l’INH et
Streptomycine. Il est bactériostatique.
Cinétique
- 80 % de résorption orale
- Bonne diffusion pulmonaire
- Mauvais passage de la BHE.
- Elimination rénale sous forme active
- Demi-vie : 6 à 8 heures.
Indications : Idem INH
Contre-indications : Enfant de moins de 5 ans.
Effets secondaires :
- Névrites optiques réversibles à l’arrêt du traitement d’où la surveillance
ophtalmo en début du traitement puis tous les mois.
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- Hyperuricémie
- Des accidents digestifs, cutanés
- Confusion et vertiges.
4) PYRAZINAMIDE : PIRILENE ® cp 500 mg.
Eft 20 mg/Kg. Adt 30 mg/Kg.
Spectre
Actifs sur les BK intracellulaires seulement des mycobactéries typiques.
Cinétique
- bonne résorption orale
- bonne diffusion tissulaire
- donne un métabolite actif
- élimination rénale
- demi-vie = 9 heures.
Effets secondaires
- Toxicité hépatique dose-dépendante d’où la surveillance de transaminases 1
fois par mois. Arrêt du traitement si transaminase supérieur à 3N.
- Crises de goutte possible, éruptions cutanées, arthralgie.
Contre-indication :
- Insuffisance rénale et hépatique
- Hyperuricémie
- Porphyrie
- Grossesse
5) La Streptomycine (Cfr les aminosides)
6) Association des anti-tuberculeux
- Dexambutol – INH
- Rifater ® = Rifampicine (120 mg) + INH (50 mg) + Pyrazinamide (300 mg)
- Rinfinah ® = Rifampicine (300 mg) + INH (150 mg)
Remarque
Pour les différents schemas thérapeutiques de la TBC humaine (Cfr Cours de
Pneumologie).

IXème famille : AUTRES ANTIBIOTIQUES


1) Glycopeptides
Ce sont des antistaphylococciques majeurs utilisables à l’hôpital.
1. La vancomycine (Vancocine®)
Il existe en injectable, flacons de 125, 250, 500 mg.
Solution buvable 500 mg/CM.
Adt 500 mg toutes les 6 heures.
Eft : 0-7 jours : 15 mg/Kg/ toutes les 15 heures.
7-30 jours : même dose toutes les 8 heures.
> 30 jours : 10 mg/Kg/toutes les 6 heures.
Spectre : Les staphylocoques et agit sur d’autres germes.
Cinétique :

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33

- Bonne diffusion dans les tissus sauf le LCR.


- Non métabolisés et élimination rénale intacte
- Adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale.
- Demi-vie : 3 à 12 heures.
Effets secondaires :
Néphrotoxicité et ototoxicité dose-dépendante d’où la surveillance des
concentrations plasmtiques.
2. Targocid ® (Teicoplanine) : Flacons 100, 200 et 400 mg.
Spectre : Idem vancomycine.
La différence de cinétique repose sur la demi-vie = 70 – 100 heures.

2) Les dérivé imidazolés


- Métronidazole = Flagyl ®
- Ornidazole : Tibéral ®
- Tinidazole : Fasigyne ®
Ce sont des anti-parasitaires (amibiases). Ils sont actifs sur les anaérobies d’où
leur utlisation dans le traitement des pneumopathies d’inhalation mais aussi comme
antibiothérapie préventive en chirurgie en association avec les Bétalactamines.

3) Divers
L’acide fusidique : Fucidine ® cp 250 mg, sous forme de pomade dermique.
Antistaphylocoque majeure sans effet secondaire. Son inconvénient est qu’il est trop
cher.
Adt 2x 2 cp/jr.

I.2. LES ANTIFONGIQUES


I.2.1. Généralités
Deux types de mycoses :
superficielles (candidoses + dermatophytes)
profondes : candida, Aspergillus, Cryptococcus.
Les anti-fongiques sont des médicaments destinés à traiter toutes les mycoses
profondes et superficielles. Sont d’une part fongistatiques ou fongicides ou
éventuellement bactéricides.
Les mycoses sont des infections de plus en plus fréquentes en raison du VIH, de
l’utilisation des AB voire des anticancéreux. De nombreuses souches causent des
mécanismes de résistance.

I.2.2. Classification
1. Les AF systémiques
- Amphotéricine B (Fongizone ®)
Spectre :

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34

Très large : lévures (Candida, Cryptococcus, Torulopsis) ; agents des mycoses


profondes (Histoplasma, Blastomycose, etc).
L’amphotéricine agit sur les Leishmania et les Tricomonas.
Elle a peu d’actions sur les dermatophytes. C’est un antifongique pur, fongistatique et
fongicide.
Cinétique
- Très peu absorbée per os
- Par voie parentérale, donne des taux sanguins constants et efficaces
- Fixation à 80 % sur les protéines plasmatiques
- Faible diffusion tissulaire.
- Elimination urinaire : 40 % en 7 jours.
- Demi-vie : 18-24 heures.
Effets secondaires
Réactions immédiates : arrivent une à deux heures après le début de la
perfusion : fièvre, frissons, céphalées, malaises, troubles digestifs (nausées,
vomissements)
Ces réactions peuvent être évitées ou atténuées :
- en augmentant progressivement les doses (de 0,1 – 1 mg/Kg/jr).
- En prolongeant la durée de la perfusion de 8 à 10 heures
- En agitant fréquemment le flacon, car il y a formation des suspensions
colloïdales.
- En associant un anti-histamine, anti-cinétique, des corticoïdes si besoin.
Réactions locales
- irritation locale (thrombophlébite)
- réactions méningées après la voie intrarachidienne.
Réactions générales :
- Néphrotoxicité qui est dose dépendante. Il faut surveiller l’uricémie, la
créatinine, la kaliémie et le pH sanguin.
- Troubles uro-électrolytiques : hypokaliémie et hypomagnésémie.
- Troubles hématologiques : anémie, thrombopénie d’où la surveillance de la
NFS.
- Troubles hépatiques sous forme d’hépatite qui sont rares.

Conduite du traitement et posologie


Elle est donnée per os ou en suspension buccale mais aussi le plus souvent par
voie parentérale. La perfusion doit être effectuée à l’hôpital compte tenue des
réactions précédentes.
Il faut de temps en temps secouer le baxter contenant la perfusion pour que le
médicament ne sédimente pas.
En IV, diluer avec glucosé 10 %.
Présentation : Gélules à 250 mg.
Suspension buvable : 1 cuillère à café = 500 mg.
Ovule gynéco
Pommade et lotion
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Poudre pour voie orale.


Indications
- candidose digestive superficielle ( p.o) ou profonde (IV).
- Cryptococcose
- Aspergillose (peu efficace)
- Histoplasmose
- Blastomycose

- Flucytosine (Ancotil®)

Structure chimique
5 fluoro-cytosine. Il se comporte comme un anti-métabolite au sein du protoplasme de
certains champignons.
Spectre
Fongistatique et fongicide sur Candida, Cryptococcus, Torula.
Action modérée sur Aspergyllus et des résistances sont de plus en plus nombreuses.
Cinétique
- Bonne résorption orale (90 %)
- LP inférieure à 5 %
- Bonne diffusion tissulaire même dans le LCR
- Elimination rénale sous forme inchangée
- Demi-vie : 4 – 6 heures (4 prises/jr).
Effets secondaires
Le médicament est bien toléré mais donne des troubles digestifs dans 40 % des cas :
nausées, diarrhées, vomissements.
Conduite du traitement et posologie
On donne 100-200 mg/Kg/jr en 3 – 4 prises et les comprimés sont en 500 mg.
D’emblée il faut des doses importantes pour éviter la création des résistances. En cas
d’insuffisance rénale, adaptation posologique selon la créatinine.
Associée avec l’amphotéricine, il y a effet synergique.

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Présentation
Cp 500 mg
Amp 2,5 g pour perfusion de 45 minutes.
Amp pour application locale (instillation répétée au niveau des foyers).
Indications
- Mycoses systémiques : candidoses aiguës, granulome moniliazique,
Cryptococcose, Aspergillose.
Pas de contre-indication formelle. Peut être utilisée chez la femme enceinte si
le risque est vital.

- Griséofulvine (Fulcine®, Griséfuline)


Origine
C’est un extrait de culture de pénicillin griséofulvium
Spectre :
Limité aux dermatophytes. Il est fongistatique. Permet de traiter par voie interne les
mycoses des ongles, poils et cheveux.
Possède une affinité sélective pour les tissus kératinisés.
Mécanisme d’action :
Interfère avec la synthèse de la paroi des champignons.
Cinétique
- Bonne résorption orale, rapide et augmentée par la prise de lipide.
- Bonne diffusion.
- Elimination lente par la peau et les phanères.
Interactions
Surtout avec les AVK car c’est un inducteur enzymatique.
Effets secondaires
- Troubles digestifs (nausées, diarrhées)
- Eruptions cutanées
- Céphalées
Conduite du traitement et posologie
0,5 – 1 g /jr p.o 3-4 semaines pour les mycoses de la peau, pendant 4 – 6 semaines
pour les cheveux, 6 mois à 1 an pour les ongles.
Il y a nécessité d’un traitement long car les fongistatiques nécessitent une bonne
imprégnation de tissu kératinisé. Il faut associer un traitement local.
Indications
- Dermatophytes (ongles, cheveux et peau)
- Indication non parasitologique (algodystrophies réflexes) et périarthrite
scapulohumérale, syndrome épaule-main.
- Ulcère de jambe
- Maladie de Raynaud.

Contre-indication
- allergie à la griséofulvine
- femme enceinte.
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Présentation
Cp 500 mg (fulcine forte) : cp 125, 250, 500 mg
Pommade (griséofuline).

- Le Miconazole (Daktarin®)
Spectre
Très large : levures (candida, crypto, torulosis)
Dermatophytes (microsporium, trycophyton …)
Agent du Ptyriasis versicolor
Bactéries gram –
Indications
- Candidoses cutanées
- Candidoses vulvo-vaginales
- Dermatophytes (moniliases chez les nouveau-nés et les prématurés)
- Ptyriasis versicolor
- Infection cutanée à gram + comme des impétigo et les dermatoses surinfectées.
Association possible avec la griséofulvine p. os. Le daktarin possède en plus une
activité anti-prurigineuse. Administrée par voie vaginale, il respecte la flore vaginale
et a une action régulatrice sur le pH vaginal, d’où son intérêt dans les candidoses
vaginales.
Présentation
- sous forme de gel dermique
- lotion, poudre, cp 125 mg (1g/jr).
- Ovule et gel gynéco (gynéco-daktarin) qui existe en injectable pour perfusion
mais réservé à l’hôpital.
Il existe une association Daktacort = Daktarin + Hydrocortizone.
Effets secondaires
- Rarement des troubles digestifs à forte dose.
Il ne faut pas associer le daktarin avec les AVK ou les sulfamides hypoglycémiants,
car potentialise ces derniers.

- Le Kétoconazole (Nizoral®)
Spectre
Candida et agents des mycoses profondes.
Il a un effet synergique avec l’ampho B sur l’aspergyllus.
Cinétique
Après administration orale, le pic s’observe en 1 – 2 heures. Il y a de grandes
variations interindividuelles au niveau des concentrations plasmatiques
- LP = 80 %
- Demi-vie : 8 heures
- Elimination par selles et urines. C’est un inhibiteur enzymatique, d’où
interaction avec certains médicaments.
Effets secondaires

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- Hépatite cytolytique le plus souvent et parfois mortel, d’où surveillance et


avertissement du malade.
- Eruptions cutanées
- Céphalées et vertiges.
Posologie
200-400 mg/jr en 1 prise pendant le repas pour une meilleure absorption.
Indications
- Mycoses systémiques ou viscérales, mycoses des immuno-déprimés.
Contre-indication
- femme enceinte
Présentation
Cp 200 mg,
Suspension buvable où il y a 1 mg par goutte.
- Le Fluconazole (Triflucan®)
Voisin de Kétoconazole avec une biodisponibilité orale importante de 90 %.
Demi-vie est prolongée (environ 30 heures)
Bonne diffusion tissulaire surtout dans le LCR.
Moins inhibiteur enzymatique, d’où moins d’interaction médicamenteuse.
Effets secondaires
- troubles digestifs (nausées, douleurs abdominales)
- médicament mieux toléré sur le plan hépatique que le Kétoconazole.
Contre-indication
Grossesse.
Indications
- Candidoses oro-pharyngées des immuno-déprimés : 1 cp à 50 mg/jr // 7-15 jrs.
- Cryptococcose neuro-méningée et les candidoses systémiques chez les ID.
Posologie
Gellules de 100 et 200 mg.
Solution injectable de 100 – 200 mg.

- Itraconazole (Sporanox®)
Large Spectre identique au produit précédent mais une activité importante sur
l’Aspergillus. Il y a de fortes variations inter-individuelles pour la biodisponibilité.
Indications
- Infections à Aspergyllus en association ou en relais de l’amphotéricine B.
- Infections à candida et résistants aux autres antifongiques.
Présentation et posologie
Gellules de 100 mg : 2 – 6 géllules/jr.

2. Les antifongiques locaux


- La Mycostatine ® (Nystatine)
- Action sur Candida ET Géotrichum
Pas d’acivité bactérienne ou virale.

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Action uniquement locale.


Cinétique
- Produit non utilisé P.O : exerce une action locale surtout au niveau des
intestins.
- Elimination par les selles sous forme inchangée.
- Utilisation externe comme les cp vaginaux. Le produit est trop toxique pour
l’usage parentéral.
Effets secondaires (A forte dose)
- Troubles digestifs mineurs (diarrhées, nausées, vomissement)
- Possibilité de réactions allergiques en rapport avec la destruction massive des
Candida obligeant l’arrêt du traitement.
Indications
- candidoses du tube digestif (buccales et intestinales)
- candidoses vaginales
Posologie
p. os Adt : 4 – 6 millions UI/jr soit 8 à 12 cés en 3-4 prises pdt 3 semaines.
Cp à 500 000 UI.
Suspension buvable de 100 000 UI/ml (une dose)
Cp vaginaux de 100 000 UI.
- Le Mycodécyl ® (Acide undécylénique)
Existe sous forme de pommade et de solution pour application locale.
Actif sur les dermatophytes.
Indications
- Dermatophytes cutanées
- Herpès cireiné
- Intertrigo.
Effets secondaire
Réactions locales sous forme d’allergie souvent.

- L’Econazole (Pevaryl®)
Actif sur candida, dermatophytes, agents du ptyriasis versicolor ainsi que sur les
Bacilles gram positif.
Cinétique
Pour les formes locale, le produit s’accumule dans la couche cornée et surtout de
réservoir. Les formes vaginales sont des formes LP (libération prolongée) agissant
plusieurs jours.
Effets secondaires
- Intolérance locale sous forme de prurit, sensation de brûlure entraînant souvent
un arrêt du traitement dans 1,7 % des cas.
Indications
- candidoses (toute localisation externe)
- dermatophytes (souvent en association avec un antifongique systémique) en 2
applications/jr.
- Pityriasis versicolor.
Didier MBILIZI
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La forme lotion à 1 % est utiisée dans le Pityriasis versicolor et dans les Pityriasis
capitus sous forme de champignon.
La forme gyno-pevaryl est utilisée dans les candidoses vaginales, en cas de
surinfection par des bactéries gram +. On donne un ovule le soir pendant 3 jours
avec abstention des rapports sexuels.
Présentation
Sous forme de lait, crème, spray, lotion à 1 %
Sous forme d’ovule (Gynéco-Pévaryl)

- Isoconazole (Fazol ®)
Spectre
Large : candida, dermatophytes, agents du pityriasis versicolor, coccis gram +. C’est
un produit qui se concentre dans la couche cornée sans passage systémique.
Indications
- candidoses
- dermatophytes avec surinfection à gram +
- Pityriasis versicolor.
Effets secondaires
- Réactions locales sous forme de prurit et brûlures.
Présentation
Crème, poudre pour application locale, ovule (Fazol G : 3 x 1 ovule le soir pendant
3 jrs dans les candidoses vaginales).

- Kétoderm ® (Kétoconazole) (cfr les 2 précédents)


Indication particulière : dermatite séborrhéique sous forme de gel moussant.

- Mycoster ® (Ciclopiroxolamine)
Spectre
Large : candida, dermatophyte, agent de Pityriasis versicolor, bactérie gram + et gram

Le produit donne des réactions locales dans 2,8 % des cas obligeant l’arrêt du
traitement.
Indication
- Dermatomycoses surinfectés ou non.
- Onychomycoses (mycoses des ongles) où on fait une application au pinceau
une fois par jour pendant 3 – 6 mois.
Présentation
- crème ou solution pour application locale à 1 %
- Solution pour application locale mais sous forme fulmogène : ongles et solution
est dosée à 8 %.

- L’Océryl ® (Amorolfine)
Solution fulmogène pour l’application locale (vernix mis avec spatule).
Didier MBILIZI
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Indications
- Onychomycoses sans atteinte matricielle 1- 2 application/semaine pendant 6 – 9
mois.

AUTRES ANTIFONGIQUES LOCAUX :


Pimaricine : actif sur Candida, Aspergillus et Trichomonas utilisé sous forme de
pommade souvent en association et on l’appelle Pimafucort ®
Dérivés soufrés
- Disulfure de sélenium (Selsum®) : traitement du pityriasis versicolor après
décapage par Mercaryl ®
- Tomaflate (Sporiline ®) : actif sur les dermatophytes sous forme de lotion ou
crème.
Colorants
- Vert de Méthyl et cristal violet en solution aqueuse ou alcoolisée à 1-2 %.
- Solution de Milan : vert de méthylène + cristal violet.
- Eosine aqueuse ou alcoolisé (solution à 1 ou 2 %).
Produits iodés
- Alcool iodé et salicylé
- soluté de lugol
- Bétaline : risque d’hyperthyroidie en cas d’application massive par absorption
de l’iode.
Ammoniums quaternaires
- Fongeryl ®
- Acide salicylique qui a des propriétés kératolytiques et facilite la pénétration et
l’action des antifongiques.

I.3. LES ANTIPALUDEENS


I.3.1. Les médicaments utilisés
Les schizonticides : actifs sur les formes endo-érythrocytaires des plasmodiums.
Les gamétocytocides : actifs sur les formes sexuées et les formes asexuées extra-
érythrocytaires.

1. QUININE : alcaloïde dérivé de l’écorce de quinquina.


Présentation
Quinimax cp 100 et 500 mg
Amp 100, 200, 400 mg
Quinine lafran : cp 250 et 500 mg
Quinoformes : ampules IU, IM de 500 mg.
Arsquinoforme : cp 250 mg.
C’est le produit de référence dans le traitement du paludisme.
Action plasmatique
Schizonticide par fixation sur l’ADN des schizontes suivie d’une destruction en 2 – 4
jours.
Didier MBILIZI
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Pour le P. vivax et malariae.


Cinétique
Per os : absorption rapide avec un pic entre 2 et 4 heures. Dispaoraît du sang dans 8
heures. Il faut renouveler la prise toutes les 8 heures.
- Bonne diffusion tissulaire sauf dans le SNC
- Métabolisation hépatique dans 90 %
- Elimination rénale

Par la voie parentérale (IM, IV), l’action est rapide et peut donner un choc en cas d’IV
rapide. En IM, l’injection est douloureuse avec risque d’abcès.

Effets secondaires
- Réactions d’hypersensibilité :
* éruptions cutanées
* fièvre
* thrombopénie.
- Intolérance digestive (nausées, vomissements, diarrhées, épisgralgies).
- A forte dose :
* atteinte occulaire (diminution de l’acuité visuelle, trouble de
l’accomodation, photophobie)
* atteinte du VIII : vertiges, acouphènes, hypoaccousie.
- Hypoglycémie par voie IV.
Au cours de l’intoxication volontaire, il y a des troubles de la conduction cardiaque
auriculo-ventriculaire et interventriculaire.

Indications
Traitement curatif de l’accès pernicieux du paludisme (APP) et des autres formes du
palu surtout des troubles digestifs où on utilise la quinine par voie parentérale.
En présence des troubles digestifs, vérifier la fonction rénale, car risque d’IRA.
D’où une bonne réhydratation, au minimum 3 l.
L’insuffisance rénale est d’abord fonctionnelle mais peut évoluer vers l’IR organique
si elle n’est pas prise en charge.
Contre-indications
- Trouble de la conduction intraventriculaire
- Anémie très importante avec risque de fièvre biliaire hémoglobinique.
- Déficit en G6PD (risque d’anémie hémolytique)
Posologie
1,5 – 2 g/24 h ou 25 mg/Kg/jr en 3 à 4 prises per os ou IV.
En cas d’APD, on doit donner d’abord par voie parentérale.
Une dose de charge 1 ampoule de 500 mg puis on applique une dose d’entretien.
P.O : 1500 mg : 500 mg/8 h.
IV : 750 mg dans 65 % RL.
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- Chloroquine (Nivaquine ®)
C’est le chef de fil des 4 amino-quinoléines obtenues par synthèse.
Nivaquine cp : 100, 300 mg.
Sirop 5 mg/ml
Ampoules IM de 200 mg.

Action.
C’est un schizonticide (cfr quinine). Les souches de P. falciparum sont devenues de
plus en plus résistantes à ce produit. La notion de résistance a été définie en 1965 pa
l’OMS comme l’aptitude du parasite à survivre ou à se reproduire malgré les doses de
la nivaquine comprise dans les limites de la tolérance.
On distingue 3 degrés de résistance : zones géographiques de résistance.

Parasitémie
RIII

Détectable

Seuil de patente =
phase où le parasite
est décelable chez le
malade

RI Indétectable RI

J0 J7
J 30

RI : la G.E reste positive pendant 7 jours.

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Autres effets
- Effets quinidine-like et à forte dose :
Des troubles de la conduction lors des intoxications massives.
- Hydroxychloroquine (Plaquénil ®)
Produit voisin de la Nivaquine utilisé comme anti-inflammatoire dans la polyarthrite
rhumatoïde.
Cinétique
- Bonne absorption orale de la nivaquine avec un pic entre 2 à 6 heures après la
prise.
- Distribution importante dans tout l’organisme en particulier au niveau des
globules rouges (LP = 50 %).
- Métabolisaion hépatique.
- Elimination urinaire très lente.
- Demi-vie : 10 – 30 jours.
Effets secondaires
Aux doses thérapeutiques, la nivaquine est bien tolérée mais on peut observer :
- éruptions cutanées
- pigmentation ardoisée des ongles et des muqueuses
- troubles digestifs mineurs.
A forte dose et/ou lors de traitements prolongés comme l’utilisation du Plaquenil dans
la polyarthrite rhumatoide :
- troubles oculaires (dépôts cornéens réversibles, troubles de l’accommodation et
rétinopathies irréversibles, nécessité d’une surveillance ophtalmologique dans ce cas)
- atteintes cochléovestibulaire (idem quinine).
Inidications et posologie
En prophylaxie, ce produit n’est plus utilisé car il y résistance.
En curatif, le produit semble de plus en plus abandonné dans certains pays en raison du
haut degré de résistance à ce produit.
Dans les pays où ça marche encore :
900 mg le 1er jour en 2 prises.
300 mg les 4 jours suivants sans dépasser une dose totale de 2,5 g sur 5 jours.
Contre-indications
- rétinopathies
- grossesse
En cas d’intoxication aiguë, on a des troubles de la conduction cardiaque pouvant
entraîner un arrêt cardiaque.

- Amodiaquine (Flavoquine ®)
Cp 250 mg voisin de la nivaquine. Son intérêt est qu’il est parfois actif sur certaines
souches de Plasmodium résistantes à la chloroquine.
Il y a quelques années son utilisation a été limitée par 2 effets secondaires graves
parfois mortels à savoir les hépatites d’où la surveillance clinique + transaminases,

Didier MBILIZI
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agranulocytose (faire NFS). Ces dernières années ce produit a été associée à


l’Arthémeter ou Arthésinate dans le traitement du palu dans les zones de Chloroquine
résistance.
Posologie
J1 : 15 mg/Kg en 2 prises c-à-d 2 cp le matin et 4 cp le soir pour un adulte de 70 Kg.
J2-J3 : 10 mg/Kg en 2 prises (2 cp le matin et 2 le soir).

- Méfloquine (Lariam®)
Antipaludéen de synthèse du groupe de quinoline-méthanol.
Action pharmacologique :
Schizonticide puissant du fait de sa grande affinité pour les hématies avec
accumulation des celles-ci en particulier les cellules parasitées. Actif sur les souches
résistantes à la chloroquine.
Cinétique
- Rapide absorption digestive avec forte concentration dans les globules rouges.
- LP 98 % avec risque d’intoxication médicamenteuse.
- Elimination très lente, essentiellement au niveau hépatique.
- Demi-vie de 21 jours, d’où la possibilité d’une prise par semaine en
prophylaxie.
Effets secondaires
- troubles digestifs : nausées, vomisement, diarrhées, douleur abdominale.
- Vertiges, céphalées, asthénie, exceptionnellement convulsions, troubles
psychiques (convulsions, anxiété).
- Trouble du rythme et de la conduction cardiaque.
- Augmentation des transaminases.
- Leucopénies, thrombopénies.
Interactions médicamenteuses
Si association avec la Dépakine, il y a métaboliation de celle-ci ; ce qui explique l’effet
convulsivant du Lariam.
Avec la quinine en IV, il y a augmentation du risque convulsif. Il faut respecter
l’intervalle de 12 heures entre les 2 médicaments.
Avec les béta-bloquants, il y a risque de bradycardie.
Indications
Utilisé essentiellement pour la prophylaxie du palu chez les expatriés.
En curatif il est rarement utilisé dans les pays en développement car risque de créer
des résistances. Il faut utiliser les autres anti-paludéens existants.
Contre-indications
- antécédents de convulsions ou de troubles psychiques.
- Eft de moins de 5 Kg.
- Grossesse
- Allaitement
- Insuffisance hépatique sévère.

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- Halofantrine (Halfan ®) :
Cp 250 mg
Suspension buvable à 2 %.
C’est un amino-alcool de synthèse.
Action pharmacologique
Schizonticide d’action proche de la méfloquine.
Cinétique
- absorption digestive variable : il faut fractionner la posologie.
- Demi-vie : 24 – 48 heures.
- Elimination essentiellement fécale (bile)
Effets secondaires
Produit toléré mais on note des troubles digestifs mineurs et des éruptions cutanées.
Indication
Traitement curatif des accès palustres à P. falciparum en zone de chloroquino-
résistance.
Contre-indication
- Grossesse
- Allaitement.
Posologie
La dose totale efficace est environ 20 mg/Kg en 6 heures d’intervalle, c-à-d 3 x 2 cp à
250 mg.

- Proguanil (Paludrine ®) : cé à 100 mg.


Antifolinique.
Son métabolite, « le cycloguanil » inhibe la DHF réductase des protozoaires, agit sur
les schizontes et les formes tissulaires hépatiques de P. falciparum.
Demi-vie = 20 heures.
Il est peu toxique.
Indication
Prophylaxie en association avec la Nivaquine pour les zones de RIII de l’OMS.
- Pyriméthamine (Malocide ®) : cp 50 mg.
C’est un antifongique : idem supra.
Indication
Souvent la toxoplasmose, parfois en prophylaxie dans le palu en association avec la
chloroquine.
- Peut donner une anémie mégaloblastique.
- Demi-vie = 4 jours.
Contre-indications
- Grossesse
- Allaitement
Surveillance du traitement : NFS + Acide foliniqe en cas de traitement prolongé.

- Fansidar (Sulfadoxine ®, Pyriméthamine®)


Didier MBILIZI
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Ont une synergie dans l’inhibition de la synthèse de l’acide folinique indispensable


aux hématozoaires.
Présentation : cp et amp injectables de 2 ml.
Indication :
Traitement curatif en cas de résistance aux amino-4-quinoléines ou contre-indications
aux autres anti-paludéens.
- Elimination lente
- Une prise est active pendant 15 jours.
Effets secondaires
- Réactions cutanées graves comme le syndrome de Lyell.
- Troubles hématologiques avec atteinte de 3 lignées.
Posologie
Dose unique de 3 cés ou 2 ampoules en IM.
L’association est possible avec la quinine pour les souches résistantes.

- Autres antipaludéens
Il existe actuellement de nombreux nouveaux produits antipaludéens.
Ex. Arthémeter, Artésunate, Arinat, etc …
Leur utilisation dépendra de leur retour dans les protocoles nationaux.

I.4. LES ANTI-HELMINTHIQUES :

I.4.1. Les cestodes


Ils tuent certains vers plats à corps segmentés T. saginata, T. solium, Hymelopsis nana,
etc.
- Niclosamide (Trédémine ®)
C’est le meilleur traitement des vers plats.
Propriétés
Ce produit entraîne les troubles du métabolisme des glucides qui se traduit par une
accumulation de l’acide lactique et la mort du parasite.
Destruction rapide des vers dans les intestins.
Posologie
Cp de 500 mg avec une boite contenant 4 comprimés.
Adt : un repas léger la veille au soir avec diète hydrique .
2 cp le matin à jeun et 2 cp 1 h plus tard.
Pas de boisson alcoolisée et pendant 24 heures après car il y a
augmentation de
la résorption digestive du produit.
Eft : 2-7 ans, on donne une ½ dose.
< 2 ans, on donne ¼ de la dose.

Didier MBILIZI
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Traitement du ténia :
Pour hyménolepsis nana :
J1 : 2 g ensuite 1g/jr pendant 6 jours.

- Autres produits
* Praziquantel (Biltricide®)
* Dichloro-phène (Plath-lyse ®)
* Paromomycine (Humantin®)
I.4.2. Les Nématocides
Oxyure, Tricocéphale, Ascaris, Anguillule
- Pamoate de Pyrantel (Combantrim®)
Efficace sur oxyure, Ascaris, Ankylostome
Action pharmacologique
Blocage neuromusculaire du parasite, immobilisation suivie d’expulson ????pt Il est
actif sur les formes matures et immatures ???pt
Cinétique
Il est faiblement résorbé par l’intestin et est éliminé en 24 heures.
Posologie et présentation
cp : 125 mg
suspension buvable, 125 mg/CM.
Adt et Eft : 10 mg/Kg en prise unique, une semaine après la dose peut être
renouvelée.
Pour A necator americans 20 mg/Kg/jr pendant 3 jours
Effets secondaires
Le produit est bien toléré mais on note des troubles digestifs mineurs, céphalées,
vertiges, augmentation transitoire des transaminases.

- Emboate de Pyrviniliuns (Povanyl ®)


Cp de 50 mg, suspension buvable où une cuillerée à café = 50 mg
Actif sur les oxyures en entraînant une diminution du métabolisme des glucides du
parasite. Ce produit est bien toléré mais colore les selles en rouge.
Posologie
5 mg/kg/jr en prise unique
La deuxième heure 15 jours après

- Tiambendazole (Mintezol®)
Absorbé par les intestins, transformés en métabolites hydroxylés inactifs. Il est actif
sur la plupart des nématodes mais réservés dans le traitement de l’anguillulose : 25
mg/Kg/jr pendant 3 jrs.
Effets secondaires

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Dans les heures suivant la prise, peuvent apparaître des nausées, vertiges, céphalées,
douleurs abdominales et des éruptions cutanées.

- Flubendazole (Fluvermal ®)
Cp 100 mg,
Suspension buvable où une cuillerée à café = 100 mg
Il est voisin du mentezol, peu résorbé par le tube digestif, d’où contre-indiqué chez la
femme enceinte
Indication :
Oxyures, Ascaris, Tricocéphales, Ankylostome.
Posologie
Oxyurose : 100 mg le matin et le soir à renouveler 15 jours après en raison du cycle
parasitaire.
Pour les autres nématodes 100 mg matin et soir pendant 3 jrs.
- Albendazole (Zentel®)
Cp 400 mg, suspension buvable de 10 ml = 400 mg. Produit voisin de Mintezol, actif
sur oxyure, Ascaris, Anguillule et Ankylostome.
Anguillulose : 1 cp matin et soir renouvelable 15 jours après pendant 3 jours.
Pour les autres nématodes on donne 1 cp en une prise.

- Levamizole (Solaskyl ®)
Actif sur les Ascaris en prise unique mais a été remplacé par la combantrim en raison
de sa toxicité.
- Mebendazole (Vermox ®)
Indication et posologie :
Oxyure : 1,5 -2 mg/Kg/jr 1 fois à renouveler 15 jrs après.
Ascarid, Ankylo, Tricocéphale, Trichinose 3 – 4 mg/Kg/jr// 3 jrs.
- Bephénium Hydroxynaphtoate (Alcopar ®)
Indication et posologie
Ankylostomose duodénale :
Adt : 5 g en une prise.
Eft : < 20 Kg : ½ dose une fois.
Ankylostomose N. americanus :
Adt : 10 g/jr// 3 jrs.
- Pipérazine
* Hydrate de pipérazine : Antelmina ®
* Citrate de pipérazine : pipérol ®
* Sebacate de pipérazine : Nematorazine ®
Indication et posologie
Oxyure : 50 mg/Kg/jr // 7 jrs.
Ascaridiose : 50 mg/Kg/jr//5 jrs.

Didier MBILIZI
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Effets secondaires
* Troubles digestifs : nauseas, vomissements, douleurs abdominales
* Urticaires
* Rarement : confusion, convulsion, ataxie, myoclonie d’où contre-indication.
Chez les épileptiques, en cas d’IR ou hépatique.
Inconvénient :
Durée de traitement longue.

I.4.3. Les antifilariens


Rappel sur les différents types de filaires. (cfr parasitologie)
- Le Diéthylcarbamazine (Notezine®)
Dérivé de la pipérazine, actif sur tous les microfilaires en favorisant leur paralysie avec
modification de leur surface = apsonisation. Ensuite il y a phagocytose par le SRE
hépatique.
Sur les formes il agit uniquement sur les filaires lymphatiques et la loase.
Cinétique
Bonne résorption par voie orale.
Demi-vie : 8 heures.
Elimination rénale (80 %) sous forme inactive.

Didier MBILIZI
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Effets secondaires
Au début du traitement, il y a des troubles digestifs comme nausées, vomissemnts,
anoréxie. En plus il y a lyse filarienne massive, d’où libération d’histamine avec
manifestations allergiques plus ou moins graves : oedèmes, éruptions, hyperthermie,
tachycardie, collapsus, encéphalite.

Ces manifestations allergiques sont atténuées par :


- une posologie progressive.
- un traitement associé à la notézine comme les antihistaminiques ou les
corticoïdes.
Modalités d’administration
Posologie max : 6 mg/Kg/jr.
Il faut débuter le traitement par de très faibles doses qu’on augmente progressivement.
Ex. 1/32
Durée du traitement : 21 jours.

- Suramine sodique (Maranyl ® ou Germanium ®)


Utilisé en première intention dans les Trypanosomiases africaines.
Actifs sur les filaires adultes, les femelles d’Oncocerca volvulus et à un moindre degré
sur Wuchereria.
Pas d’effet sur les microfilaires.
L’association est possible avec la notézine.
- Ivermectine (Mectizan ®)
C’est un puissant microfilaricide pris oralement en dose unique.
Bonne diffusion tissulaire.
C’est le traitement de choix dans l’oncocercose.
Effets secondaires
Cfr Notézine mais de fréquence et de gravité modérées.
Contre-indications
Femme enceinte.
Posologie
100-200 µg/Kg p.os renouvelable annuellement si besoin.

I.4.4. Les anti-amibiens


CLASSIFICATION
- Amoebicides diffusibles capables d’agir sur les parasites à localisation
tissulaire.
- Amoebicides de contact agissant sur les parasites situés dans la lumière
intestinale.
- Amoebicides mixtes.
Les amoebicides mixtes
- Métronidazole (Flagyl ®)

Didier MBILIZI
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Cp 250-500 mg
Suspension buvable où une cuillerée mesure = 250 mg.
Ovule gynéco de 500 mg
Flacon IV de 500 mg.
Spectre
Toutes les espèces d’amibes, Trichomonas, Giardia, les bactéries gram –
Cinétique
- bonne résorption per os.
- Bonne diffusion tissulaire notamment dans le foie
- Métabolisation hépatique.
- Elimination rénale (urines colorées en rouge parfois)
- Passage placentaire et dans le lait maternel.
Indications
* Amibiase dans les formes intestinales et tissulaires.
Adt : 1,5 – 2 g/jr en 3-4 prises.
Eft : 40 mg/Kg.
Les cures sont de 5 à 10 jours, si besoin renouvelable.
* Autres indications : infections à Trichomonas.
Chez l’homme : 1g/jr// 10 jrs.
Chez la femme : 1 g/jr// 10 jr + Ovule gynéco.
Giardiase, germes anaérobies.
En post-opératoire lors de la chirurgie digestive.
Effets secondaires :
- Troubles digestifs : nausées, diarrhées, anoréxie.
- Troubles du goût avec sensation métallique dans la bouche.
- Exceptionnellement troubles neurologiques : vertiges, ataxie, céphalées,
incoordination motrice, dysesthésie.
- Effet antabuse (palpitation, rougeur du visage, douleurs abdominales et
vomissemnts) ( ex. Flagyl + alcool).

- Autres dérivés du groupe imidazolé


- Ornidazole (Tibéral®) : indication : cfr Flagyl cp et injectable.
- Tinidazole (Fasieyme ®) : mieux toléré que le Flagyl sur le plan digestif. Cp 300
mg , Adt : 3 x 1 cp/jr//4 jrs.
- Secnidazole (Flagentyl®) : meilleure tolérance que le Flagyl.

Les amoebicides de contact


Traitement des formes kystiques et végétatives.
- Diphétarsone (Bernarsal ®)
C’est un dérivé arsenical actif aussi sur Trichomonas.
Cure de 10 jours renouvelable si besoin 1 mois après.
Adt : 2 g/jr.

Didier MBILIZI
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Eft : 50 mg/Kg/jr.
Effets secondaires
- Céphalées
- Nausées
- Hépatite
- Aplasie médullaire.
- Tilquinol (Tilbroquinol – Intetrix ®)
C’est un dérivé hallogené d’hydroxyquinoléine. C’est un antiseptique intestinal et un
antibiotique, antifongique et anti-amibien de contact.
Indication et Posologie
* Amibiase chronique 2 x 2 géllules/jr//20 jrs.
* Diarrhée aiguë présumée d’origine infectieuse : 4 – 6 gél/jr.
Effets secondaires :
Inconnus chez ces produits.

Les amoebicides diffusibles


Ces produits ont perdu leur importance au profit des imidazolés. Leur utilisation est
délicate car toxique.
- Emétine = Déhydroém
- Déhydroémetine = Déhydroémétine.
C’est un dérivé synthétique de l’émetine, active sur 2 formes végétatives d’amibe
et sur dystomatose hépatique.
Elle a la même toxicité que l’émetine, mais s’élimine beaucoup plus vite,
contrairement à l’émetine retrouvée 60 jours dans l’organisme après arrêt du
traitement.
Voie d’administration :
En IM , ensuite en sous-cutanée : en cg/Kg// 10 jrs. ???
Per os : en mg/Kg //10 jrs.
Les comprimés sont de 10 mg.
Effets secondaires
- Troubles digestifs
- Troubles neuromusculaires
- Myosite
- Polynévrite
- Trouble cardiovasculaire.
- Myocardite
- Hypotension
- Tachycardie
- Anomalie ECG (inversion de T, allongement Q-T et P-R).
Indications
Abcès amibien hépatique après échec des dérivés imidazolés.

Contre-indications

Didier MBILIZI
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Insuffisances cardiaque, rénale, alcoolisme, femme enceinte, carence protéique et


vitaminique.
Précaution :
Traitement à l’hôpital sous surveillance médicale (sujets alités, paramètres cardiaque à
surveiller).
Relais par des amoebicides de contact.

I.4.5. Les antileishmaniens

Rappel sur les leishmanioses : cfr Parasito.


Leishmaniose cutanée
Leishmaniose cutanéo-muqueuse.
Leishmaniose viscéral : Kala-azar.
- Antimoniate de Meglumine : Glucontine ®
Dérivé de l’antimoine.
Indications : Leishmanioses cutanées, cutanéo-muqueuse et viscérale.
Posologie : 0,06 – 0,07 g/Kg/jr // 15-20 jrs, IM ou IV lente.
Mécanisme d’action : inconnu.
Effets secondaires : fièvre, myalgie, éruptions cutanées, arythmies pouvant
entraîner l’arrêt du traitement.
Contre-indications : insuffisances cardiaque, hépatique et rénale.
- Pentamidine : Omidine ®
Indications
* Leishmaniose viscérale. Utilisé si le glucontine ® est contre-indiqué ou inéfficace.
Dose : 4 mg/Kg 3 x /semaine en IV pendant 10 à 26 semaines.
* Trypanosomiase

- Amphotéricine B : Fongyzone ®
Indication : Leishmaniose cutanéo-muqueuse américaine.
Dose : 0,1 – 1 mg/Kg tous les 2 jours sans dépasser la dose totale de 3 g en
ajoutant aussi les corticoïdes.

I.4.6. Les trématocides


Rappel sur les trématocides.
- Praziquantel : Biltricide ®
Actif sur les schistosomes, agents des distomatoses. Son point d’impact principal est
la plaque motrice du parasite.
Cinétique
- Bonne résorption per os.
- Demi-vie : 1h 30 minute
- Métabolisation hépatique
- Elimination rénale.
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Effets secondaires
- nausées
- vomissements, douleurs abdominales, allergies rarement suite à la lyse du
parasite en particulier S. mansoni.
Posologie et durée du traitement
Variable selon la parasitose.
- Oxyamniquine (Vansil®)
Indication :
Bilharziose à S. mansoni uniquement.
Dose : 15 mg/Kg en prise unique.
Renouvelable parfois sur une période de 3 à 4 jours.
Effets secondaires :
- vertiges et somnollences, céphalées et troubles digestifs atténués par la prise du
Vansil ® le soir pendant le repas.
- Convulsions si antécédents d’épilepsie.
- Niridazole (Ambilhar ®) : actif sur Schistosoma mansoni, haematobium,
japonicum mais abandonné dans plusieurs pays en raison de sa toxicité
digestive, cardio-vasculaire et surtout neuropsychique.

I.4.6. Trypanocides
Rappel sur les différentes trypanosomiases.
Africaine : T. Gambiens.
Américaine : T . cruzi.
La trypanosmiase africaine : affecte plus d’un million d’individus et survient 5 – 20
jours après la piqûre débutant par un chancre d’innoculation suivi d’une phase
lymphatico-sanguine et d’une méningo-encéphalite.
- Suramine sodique (Moranyl ®, Germanium ®)
Cinétique
- Il pénètre dans le parasite et inhibe de nombreuses enzymes.
- Administré en IV lente d’abord par une dose-test de 100-200 mg suivie de 5
injections d’un gramme à 7 jours d’intervalle.
- Très forte liaison protéique.
- Elimination rénale qui se prolonge pendant 3 mois après l’arrêt du traitement.
Indications :
Trypanosomiase à la phase lymphatico-sanguine.
Effets secondaires :
- Nausées, vomissement, phtophobie.
- Collapsus cardiovasculaire.
- Neuropathies périphériques apparaissant chez les sujets dénutris.
Contre-indication
Insuffisance rénale.
- Pentaminine (Lomidine ® Pentacarinat®) : 300 mg, aérosol, injectable IV.

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Il interfère avec l’ADN du parasite, s’accumule dans le foie et le rein. Avec


élimination rénale lente en 6 à 8 semaines.
Indications
Formes injectables
* Traitement de la trypanosomiase à la phase lymphatico- sanguine.
On commence par une dose-test de 2,5 mg/Kg en IM, ensuite on donne 5 injections en
IM de 4 mg/Kg à 48 heures d’intervalle.
* traitement des leishmanioses cutanées et/ou viscérale.
* Pneumopathies à Pneumocystis carinii en cas d’intolérance ou contre-indication au
Bactrim.

Formes aérosol
* utilisé dans la prophylaxie de pneumopathies à Pneumocystis carinii chez les
sidéens.
Effets secondaires :
- douleurs au point d’injection avec risque d’abcès.
- Hypotension ou 1 collapsus cardiovasculaire.
- Crises d’asthme possible due à la libération d’histamine.
- Hypoglycémie + importante ou hyperglycémie.
- Elevation des transaminases avec ictère régressant vers la fin du traitement.

La trypanosomiase américaine
- Nifurtimox (Lampit ®)
- Difluoro-méthylormithine (DFMO).
Indication : Phase lymphatico-sanguine et méningo-encéphalique en raison de
200 mg/Kg/jr//45 jrs.

I.4.8. Les médicaments utilisés dans le traitement de Trichomonas vaginalis et


Giardia intestinalis (Giardia lamblia).
Ce sont des imidazolés (voir ci-haut).

I.5. LES ANTIVIRAUX


1. Rappel
Les virus sont constitués d’acides nucléiques (ARN ou ADN) et d’une capsule
protéique appelée enveloppe. La réplication virale est intracellulaire et c’est ce qui
a longtemps freiné le développement des médicaments antiviraux. De plus, les
effets secondaires des antiviraux sont beaucoup plus importants que ceux des
autres anti-infectieux (Antibiotiques, antifongiques, antiparasitaires).
Ces produits s’attaquent à la fois aux cellules parasitées mais aussi à des cellules
humaines normales.
La multiplication virale
- Pénétration dans la cellule par endocytose.
Didier MBILIZI
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- L’ouvertur de l’enveloppe virale entraînant une libération d’acide nucléique


(ADN, ARN) selon le type du virus.
- La synthèse de nouveaux acides nucléiques (multiplication) conduisant à la
synthèse des protéines participant soit à la constitution de nouvelles capsules
telle l’ADN-polymérase.
- La phase de maturation : les acides nucléiques et les protéines de l’enveloppe
sont assemblées pour former de nombreuses particules virales.
- La phase de libération : qui permet d’infecter d nouvelles cellules de l’hôte.
2. Classification des Anti-viraux
- Agents inhibant la liaison ou la pénétration virale dans la cellule hôte.
Ex. * Amantadine.
* Rimantadine.
- Agents inhibiteurs de la réplication virale (analogues des bases pyriques ou
purimidiques)
Ex. * Aciclovir
* Vidarbine
* Forcavir
* Ganciclovir
* Ribavarine
* Idoxy

Virus à ARN (retrovirus) : on utilise les antirétroviraux.


- Interferons ( 2a, 2b)

3. Produits
a) Agents inhibant la liaison ou la pénétration virale dans la cellule de l’hôte.
- Amantadine (Mantadix ®)
Action antivirale et antiparkinsonienne. C’est une amine primaire tricyclique, active
contre le virus à ARN notamment le virus Influenza de type A. Il prévient la liaison
du virus à la membrane de la cellule cible ou stoppe la perte de la capsule protéique et
l’entrée de l’acide nucléique dans la cellule.
Indication : La prophylacie de la grippe dans les collectivités chez les patients
fragiles (cardiaques, insuffisants respiratoires).
Posologie :
Adt : 100 – 200 mg/jr.
Eft : 5 mg/Kg/jr
Cp : 100 mg.
Effets secondaires : nausées, nervosité, anxiété, insomnies, convulsions,
hallucinations (si insuffisance rénale ou si terrain épileptique).
Contre-indication : grossesse car le produit est tératogène.

- Rimantadine (Roflual ®) :

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C’est un analogue de Mantadix ® avec une meilleure tolérance.


b) Agents inhibiteurs de la réplication virale (analogues des bases pyriques et
purimidiques).
- Virus à ADN
- Aciclovir (Zovirax®)
Mécanisme d’action :
Il subit une triple phosphorulation par trimidine kinase virale et donne un métabolite :
aciclo-GTP qui inhibe l’ADN polymérase virale en entrant en compétition avec les
Désoxy-guinosine tri phosphate.
L’incorporation d’acyclo-GTP dans une chaîne d’ADN entraîne l’arrêt de la synthèse
de l’acide nucléique (impossibilité d’attacher d’autres nucléotides).
Cinétique
- Mauvaise biodisponibilité per os.
- Utilisable par voie IV ou pommade avec faible réabsorption locale.
- Bonne distribution au niveau de tous les tissus.
Indications et posologie
Cp 200 mg,
injectables.
p. o : * Traitement de la primo-infection à Herpès virus ou des récidives (5
cp/jr//10 jrs)
* Prévention d’infections à Herpès virus chez les ID (4 cp/jr).
Iv :
* traitement d’Herpès virus, la varicelle, le Zona chez les ID.
* traitement de la méningo-encéphalite herpétique.
Pommade ophtalmique : traitement des Kérato-conjonctivite herpétique.
Crème dermique : traitement de l’Herpès génital (la primo-infection ou
récidives).
Effets secondaires :
- Troubles gastro-intestinaux
- Céphalées
- Allergies cutanées sous forme d’urticaire à type d’éruptions.
- Encéphalopathies (convulsions pouvant aller jusqu’au coma) dans 1 % des cas
si forte dose ou insuffisance rénale.
Par voie iv, donne des néphropathies secondaires à la formation des cristaux, lors
de forte dose, déshydratation ou insuffisance rénale.
Il existe des résistances au Zovirax en absence de phosphorulation.
- Ganciclovir (Cymévan®)
Il est proche du Zovirax® (même mécanisme d’action).
Cinétique
- faible biodisponibilité per os (15 %).
- Administré uniquement par voie iv.
- Actif sur Herpès virus mais surtout sur le CMV.
Indications :
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- Infections sévères à CMV dans tous les cas d’ID (VIH, Cancer,
chimiothérapie).
Effets secondaires :
- Toxicité médullaire, leucopénie dans 40 % des cas, Thrombopénie dans 20 %
des cas réversible à l’arrêt du traitement.
- Toxicité neurologique : céphalées, trouble du comportement, convulsions
pouvant aller au coma.
- Fièvre, phlébite, anomalies hépatique.
Contre-indications :
- Homme et femme en période d’activité génitale.
- Le produit est tératogène, mutagène et aspermatogène.
- Patients ayant des polynucléaires neutrophiles inférieur à 500/mm3
- Vidarabine = vira-MP® : son efficacité est inférieure à celle du Zovirax ®
Cinétique
- Non résorbé per os.
- Utilisable par voie IM et sous forme de gel dermique.
Indications
En IM : * Traitement de l’hépatite chronique active B prouvé histologiquement
avec réplication virale persistante en association avec l’introna pour augmenter le
pourcentage de succès thérapeutique (introna : 3 injections/semaine//6 mois) en
sous-cutanée.
Le gel dermique : traitement de l’herpes génital récidivante.
Effets secondaires :
- Troubles digestifs.
- Troubles hématologiques : leucopénie, thrombopénie.
- Myalgie diffuse, sédation.
- Ribavarine ( Virazole®)
Aérosol : diminution de la mortalité infantile de la bronchiolite ou pneumonie du aux
virs respiratoire syncitial mais il y a risque de majoration des troubles respiratoires en
cas de broncho-spasmes.
Par voie parentérale : traitement des fièvres exotiques (fièvre de Lassa, Ebola,
Marbour).
Contre-indication
Grossesse car produit tératogène.

- Virus à ARN (Rétrovirus)


Généralités sur les Anti-rétroviraux
L’identification de la maladie en 1981 dans les pays développés et plus tard dans les
pays en voie de développement. L’origine rétrovirale a été confirmée en 1985.
La Zidovudine (AZT ®) a été utilisée en 1987 en monothérapie puis il y a eu
apparition de résistance d’où passage à la bithérapie puis à la trithérapie avec
l’avènement des anti-protéases qui ont une puissance d’action supérieure à celle des
autres thérapeutiques.

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Les objectifs du traitement sont :


la restauration de l’auto-immunité
éviter l’évolution vers la maladie.
Eviter la récidive des infections opportunistes.
Obtenir la charge virale la plus faible possible permettant de diminuer le réservoir
des cellules infectées.
Les stratégies thérapeutiques sont basées sur :
les critères nécessaires à la décision thérapeutique : clinique et immunologique
le choix des molécules selon le terrain et la co-infection.
les critères de mise sous traitement sont les suivants :
- clinique : si le malade est au stade 4 de l’OMS (cfr PIP).
- Biologique : CD4 < 200/mm3
Il convient de noter que le traitement effectué doit être évalué régulièrement en raison
des effets secondaires non négligeables induits.
Il faut savoir que l’échappement thérapeutique est possible.
Classification des ARV selon les sites d’action (Cfr ANNEXES).

I.6. LES VACCINS


Les vaccins sont des préparations virales ou bactériennes qui grâce à des propriétés
antigéniques suscitent des mécanismes de défense de l’organisme tout en ayant une
toxicité nulle ou faible.
Le premier vaccin était destiné à prévenir les infections virales.
Ex. Pour la variole : vaccin mis au point en 1976 par Jenner.
Déjà éradiquée sur le plan mondial.
La rage : vaccin mis au point en 1885 par Pasteur.
Mode d’action des vaccins.
La vaccination est une immunisation prolongée supérieure à celle fournie par la
sérothérapie et met en jeu un processus actif : l’immunothérapie active :
- formation des anticorps circulants de type IgG et IgM et les lymphocutes
effecteurs immédiatement disponibles lors d’un comptage ultérieur par
l’antigène.
- Mise en place d’u système immunitaire sensibilisé capable de répondre
immédiatement lors d’une agression.
Les types des vaccins.
1. Les vaccins antibactériens (cfr annexes).
2. Les vaccins antiviraux (cfr annexes).
3. Les vaccins en cas d’infections des voies aériennes supérieures (cfr annexes).
La dynamique de la formation des anticorps.

Didier MBILIZI
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Concentration
en I&

1 ère injection Temps

Les vaccins s’administrent habituellement en 3 x séparé par un intervalle d’un mois


environ.
Il y a deux types de réponse :
La réponse primaire : le temps de latence varie de 24 heures à 2 semaines et cela
est fonction du développement du S.I d’une part et d’autre part de la nature et l
dose de l’antigène. On a une phase de croissance exponentielle en anticorps
variant de 4 jours à 4 semaines. Puis suit une phase de reconnaissance en
anticorps.
La réponse secondaire : elle correspond à la réintroduction de l’antigène suivie
d’une rapidité dans la production importante des anticorps spécifiques de type IgG.
On retrouve 2 phases :
- la période de croissance exponentielle.
- la période de la décroissance.
Le calendrier vaccinal : Il est spécifique à chaque pays.
Effets indésirables des vaccins : ils sont nombreux :
- les réactions locales :
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immédiates : la douleur.
Tardive : nodules, adénite (avec le BCG).
- Les réactions générales : le syndrome fébrile avec céphalées surtout avec les
vaccins anti-typhoïde, anticoqueluche et anti-oreillon.
- Les troubles neurologiques : difficiles à différencier avec une maladie
neurologique débutante :
d’abord des convulsions liées parfois à l’hyperthermie.
le syndrome des convulsions liées parfois à l’hyperthermie.
le syndrome du cri persistant, il s’agit d’un cri ou
sifflement apparaissant souvent 12 heures après injections
du vaccin anti-coqueluche chez les nourrissons de 3 à 6
mois.
Encéphalopathie ou encéphalite après vaccin de la
coqueluche ou contre la rougeole.
Des cas de paralysie après un vaccin donné per os car c’est
un vaccin vivant atténué mais non observable avec le
vaccin injectable.
Neuropathies, paralysie faciale, névrite optique, syndrome
de Guillain-Barré (observé après la vaccination de
l’hépatite B).
Purpura thrombopénique après vaccin contre rougeole,
orellon, rubéole.
Atteintes articulaires sous forme d’arthralgie après le
vaccin contre Rubéole
- Mort subite du nourrisson mais la cause à effet n’a pas été démontrée avec le
vaccin contre la coqueluche.
- Néphropathies post-vaccinales, précoces ou tardives après le vaccin
typhoparatyphique.

Vaccination et grossesse
L’idéal est de vacciner une femme avant la grossesse.
a) vaccins sans danger au cours de la grossesse.
Tétanos, Grippe, Polio-injectable, Choléra, Hépatite B.
b) vaccins à prescrire au cours de la grossesse.
BCG, Coqueluche, Diphtérie, Rougeole, Rage, Fièvre jaune, Méningocoque,
Pneumocoque, Oreillons.
c) vaccins à éviter par principe au cours de la grossesse
Polio-orale, variole, Rubéole.

Vaccination chez les sujets allergiques


- Pas de vaccination en période de poussée évolutive de la maladie.
- Il faut s’assurer que le vaccin ne contient pas d’antibiotique, ex. Péni et
streptomycine.
- Les anti-histaminiques sont à poursuivre

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63

- Pour le BCG il faut tester la sensibilité par une solution diluée dans le sérum
physiologique phénicolé à 5 pour mille.

Antigène et désensibilisation
Il existe des cas d’Hypersensibilité chronique à certains allergènes responsables de
rhinite ou asthme. On peut recourir à une désensibilisation progressive croissante.
Une à deux doses par semaine pendant plusieurs mois, mais il faut faire un test
diagnostic d’abord des allergènes responsables.
Donc pour le Pollen de graminé, on introduit l’Allpyral ® (injection)
Pour les poussières de maison on donne l’Allpyral ® (injection)
Pour les allergènes bactériens, on donne le Stallergène (injection).
Pour les allergènes divers, on donne les allergènes DHS (injection).

Les Immunoglobulines
Les Ig sont d’origine plasmatique humaine ou obtenues à partir du plasma d’une
espèce animale, ex. : cheval. Il y a des Ig polyvalentes = Ig G, les Ig spécifiques : ex.
Ig anti-rhésus.
Elles sont données par voie I.V mais aussi par IM et S/C.
Effets des Ig.
- Sont fixées à la surface des lympthocytes B et fixent à leur tour des Ag
provoquant la prolifération et la différentiation des lymphocytes B.
- l'activation des lymphocytes T-helper.
- l’anticorps de classe Ig-G, IgA et IgE provoquant des réactions cytotoxiques
qu’on appelle ADCC (Antibody-dependant- cell mediated – cytotoxicity).
- les complexes Ag-Ac qui fixent le complément.
Indications des Ig.
- correction d’une déficience ou le renforcement des moyens de défense anti-
infection de l’organisme en fonction de l’ (des) antigène(s) correspondant(s).
C’est le cas de DI primitif ou déficit secondaire à une leucémie, un myélome …
On va donner des Ig humains polyvalentes qui sont commercialisées dont :
Immunoglobulines humains LTB ®
Sandoglubuline ®
- Destruction de certaines cellules,
ex. * Ig anti-rhésus : Ig humaines anti-D ® (en IV). Pendant la grossesse si
la femme est Rh- et porteuse d’un enfant Rh + , à l’accouchement il y a
passage des hématies Rh + dans la circulation maternelle suivie d’une
immunisation avec production des anticorps anti-D.
Les accidents de conflits immunologiques sont observés lors des grossesses
ultérieures. La prévention de ces accidents repose sur l’administration des
ces Ig anti-D dans 72 heures après accouchement ainsi entraînant une
destruction des hématies Rh + et d’éviter ainsi l’immunisation.
* Ig anti-lymphocytes

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Obtenu à partir des sérums de cheval ou lapin immunisé contre les lymphocytes
humains qu’on nomme : - Lymphoglobuline (en IV).
- Thymoglobuline (en IV).
Leurs effets immuno-suppresseurs sont utilisés pour éviter le rejet de l’organe greffé.
Remarque : Les voies d’administration des vaccins.
- S/cutanée et intra-dermique permettant d’obtenir une meilleure réponse
immunogène.
- Per os pour certains, ex. Polio-orale.
- Per linguale ou voie nasale ou bronchique, cas des vaccins contre les infections
des voies aériennes supérieures.
- La voie IV donne une faible réponse immuogène avec risque d’induire un état
d’intolérance.
Les antiseptiques à usage externe.
Ce sont des produits très variés. On verra les antiseptiques utilisés pour les tissus
vivants et non pour les matériels chirurgicaux.
1. Alcool, Aldéhyde et acides
* Ethanol : cp à 40 à 60 % plus efficace mais sans action sur le virus.
* Acide :
- Borrique : dont l’accumulation dans l’organisme est dangereuse.
- Lactique : désinfectant de la peau et muqueuse génitale.
2. Dérivés hallogenés et agents oxydants : leur spectre est large.
* chlore et dérivés
Hydrochloride de sodium : DAKIN
* Iode et dérivés
Iode : si combiné à un agent organique solubilisant donne un produit iodophore.
Ex. Povidone iodée : Betadine ®
* Péroxyde d’oxygène ou eau oxygénée , utilisée dans la désinfection des plaies.
* Permanganate de Potassium , utilisé après dilution de 5 g/10 l d’eau dans la
désinfection des ulcères des jambes.
* Chlorexidine : Hibiscrub ®, usage dermatologique. C’est un désinfectant. Il est actif
sur les gram + et peu toxique.
* Héxetidine : Hextril®, utilisé pour les soins des bouches. Bonne activité
antifongique.

3. Agents tensio-actifs et mouillants


Ce sont des ammoniums quaternaires actifs sur les bactéries mais aussi sur les
champignons et les virus.
Ex. Cetavlon ® et Mercryl ® (pour les anioniques).
On a aussi l’Hexomedine ® = Hexamidine, il est actif sur les coccies Gram +, Candida
et a une bonne tolérance.

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Chapitre II : LES MEDICAMENTS AGISSANT SUR LE SNC

Type des Récepteurs


neuromédiateurs
Acétylcholine - Muscariniques : M1- M5
- Nicotiniques
Adrénaline - Adrénergiques ( 1, 2, ß1, ß2 et
(Noradrénaline) ß3)
Dopamine - D1-D5
GABA - GABAA- GABAB
Sérotonine - S1-S3
Histamine - H1, H2, H3

II. 1. LES PSYCHOTROPES


Ce sont des médicaments utilisés dans le traitement des maladies psychiatriques.

II.1.1. Principes de classification

La classification la plus utilisée est celle de DELAY et DENIKER.


a. Les psycholeptiques diminuent l’activité mentale : les neuroleptiques, les
hypnotiques et les anxiolytiques.
b. Les psychoanaleptiques augmentent l‘activité mentale et comportent :
- Les antidépresseurs ou thymoanaleptiques ou stimulants d‘humeurs,
- Les nooanaleptiques ou stimulants de la vigilance (comprenant les
amphétamines).
- Les psychostimulants.
c. Les psychodysleptiques = substances déviant l’activité mentale, comprenant les
hallucinogènes.
d. Les normothymiques = thymorégulateurs (ex. lithium : utilisé dans la
prévention des épisodes maniaques ou dépressifs).

A. LES NEUROLEPTIQUES

1. Définition

Leurs principales caractéristiques ont été définies par Delay et Deniker en 1953 :
e. Création d’un état d’indifférence psychomotrice.
f. Diminution de l’agressivité et de l’agitation ;
g. Action réductrice de psychoses aigues et chroniques, à savoir les délires et
hallucinations ;
h. Effets secondaires neurologiques et neurovégétatifs ;
i. Action sous corticale dominante.

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Leur différence quantitative vis-à-vis de ces critères diffère d'une substance à l'autre ;
ce qui leur confère des propriétés thérapeutiques différentes.

2. Classification pharmacologique

Classification chimique

- Dérivés de phénothiazine (Ex. : Chlorpromazine = Largactil ®),


- Dérivés de butyrophénone (Halopéridol = Haldol ®),
- Dérivés des benzamides (Sulpiride = Dogmatil ®)
- Autres dérivés : neuroleptiques atypiques (Clozapine = Leponex ®).

Classification thérapeutique : 3 principales propriétés, on a les effets :


- sédatif
- antipsychotique (effet incisif)
- désinhibiteur ou anti-autistique permettant la mobilisation et prise de contact chez les
schizophrènes.

Classification liée aux effets secondaires

- avec effets végétatifs dominants,


- avec effets neurologiques dominants.

3. Mécanismes d’action et récepteurs impliqués

La propriété commune des neuroleptiques = action anti-dopamine ou antagoniste


dopaminergique.
Il existe 5 types de récepteurs à Dopamine.
- D1, localisé dans le striatum.
- D2, localisé dans le striatum et au niveau de l’hypophyse. Ce qui explique la
haute affinité des neuroleptiques au niveau de ces structures ainsi que les
troubles neurologiques extrapyramidaux.
- D3, localisées au niveau du système limbique, jouent le rôle dans le processus
émotionnel et cognitif. Leur blocage explique probablement les effets anti-
psychiques des neuroleptiques.
Ex. La Clozapine : Leponex ®
Rispéridone : Rispéridal ®
- D4 et D5 : correspondraient à des sous-classes D1, D2 respectivement.

Les conséquences de blocage des récepteurs D :

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67

Au niveau des centres de vomissement : effet anti-vomitif, cas du Primpéran®


Au niveau hypophysaire : hyperprolactinémie.
Au niveau de la voie nigro-striée : des troubles de type extrapyramidal.
Au niveau du récepteur limbique (D3) : effet antipsychotique.

Autres propriétés liées au blocage d’autres récepteurs qui varient selon les produits :
Blocage des récepteurs muscariniques
- Au niveau central : syndrome extrapyramidal avec syndrome confusionnel.
- Au niveau périphérique : effet atropinique (sécheresse de la bouche,
constipation, rétention urinaire, …).
Blocage des récepteurs -adrénergiques
- Au niveau central : sédation.
- Au niveau périphérique : hypotension.
Blocage des récepteurs histaminergiques
- Au niveau central : Sédation
- Au niveau périphérique : diminution de la sécrétion de l’acidité gastrique.
Blocage des récepteurs sérotoninergiques
Le blocage du récepteur 5HT2 entraîne un effet antipsychotique. C’est le cas de la
Clozapine. La stimulation du récepteur 5HT1 entraîne un effet antimigraineux (cfr
chapitre sur la sérotonine : Physiopath).

4. Pharmacocinétique

Biodisponibilité variable liée à la résorption digestive variable.


Dégradation hépatique avec formation de nombreux métabolites parfois actifs.
Demi-vie longue d’où une prise par jour est suffisante.
Ils passent la barrière hémato-encéphalique.
Les neuroleptiques retard sont injectables par voie IM avec une durée d’action
prolongée. Ce sont des solutions huileuses.
Ex. Haldol Décanoas (injection IM/ mois)
D’autres neuroleptiques ont une demi-vie courte, c’est le cas du Dropéridol
(Droleptan®) indiqué dans le cas d’agitation avec refus du traitement.

Propriétés thérapeutiques

1°) Effet anti-psychotique, antiproductif, effet incisif ou réducteur.


La psychose : ensemble des symptômes productifs : délire, hallucination, agitation.
L’Haldol® permet de traiter avec succès ces affections. Il a un effet anti-
hallucinatoire marqué.
2°) Effet désinhibiteur ou antidéficitaire ou anti-autistique
Les signes : l’indifférence, la perte d’initiative, de contact, la pauvreté d’expression,
l’akinésie.
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Les produits utilisés :


Dogmatil ®
Piportil ®
Orap ®

Effets secondaires :
Troubles neurologiques : dyskinésie, hyperkinésie.

3°) Effets sédatifs


Sont liés au blocage des récepteurs -adrénergiques et/ou histaminergiques.
Ex. Largactil, Nozinan, Théralène.

Indications

* Psychose aiguë ou chronique.


* Etat d’agitation,
* Neuroleptiques
Contre-indications
Sont en rapport avec les effets pharmacologiques des neuroleptiques :
* Glaucome et Adénome de la prostate (effets atropiniques).
NB : ne pas associer les neuroleptiques avec L-Dopa (antagonisme).
L’alcool et les antidépresseurs majorent l’effet sédatif des neuroleptiques.

Effets secondaires

Sont nombreux mais cela n’empêche pas leur prescription pour un effet psychotique.
1°) Les effets neurologiques :
somnolence, dyskinésies aiguës très précoces (dans les premières heures ou le
premier jour) correspondant aux spasmes musculaires intermittent touchant sur
la face ou le cou : torticolis, trismus, protrusion de la langue, crise occulogyre,
opistotonos qui sont dues au blocage des récepteurs dopaminergiques du
striatum, très angoissant pour le malade et l’entourage. C’est bénin car cède
rapidement aux antiparkinsoniens type cholinergiques. Ex. ARTANE ®
Dyskinésies tardives ou facio-bucco-lyngo-masticatrices : pas de traitement. Si
le traitement de ces dyskinésies tardives aux neuroleptiques est prolongé, on
pense qu’il y a adaptation au blocage chronique des récepteurs cholinergiques.
Le pseudo-parkinsonisme, akathisie (fait de ne pas pouvoir rester immobile).

2°) Les effets végétatifs


Effets atropiniques : sécheresse de la bouche, qui est améliorée par les surfalem
S25, mydriase, rétention urinaire, constipation, etc.

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Hypotension orthostatique, la somnolence surtout avec le neuroleptique-sédatif.


Ex. LARGACTIL

3°) Les troubles endocriniens, c’est surtout l’hyperprolactinémie caractérisée chez


l’homme par une prise de poids, baisse de libido et chez la femme, le syndrome
aménorrhée. Son traitement repose sur la Bromocriptine = PARLODEL ® = agoniste
dopaminergique.

4°) Les autres effets :


- troubles cutanés sous forme de coloration mauve tes téguments après prise
prolongée.
- troubles occulaires sous forme de dépôt pigmentaires.
- allergies
- troubles hématologiques (agranulocytose qui est exceptionnelle).
- troubles hépatiques : Hépatiteo cholestatique surtout avec Phénotiazine.
- le syndrome malin aux neuroleptiques associant : Hyperthermie souvent supérieur à
40 ° C, une rigidité extrapyramidale, un état stuporeux (coma), une rhabdomyolyse.
Le traitement se fait en réanimation en utilisant DANTROLENE = DANTRIUM ® en
IV 1 mg/Kg mais le produit est hépatotoxique.
Le pronostic de ce syndrome est redoutable et sa physiopathologie inconnue.
Si hyperthermie chez un patient sous neuroleptique, il faut arrêter immédiatement
les neuroleptiques et s’acharner à trouver l’étiologie.

Les Neuroleptiques atypiques

- Sont des antagonistes des récepteurs dopaminergiques, plus sélectifs sur les
récepteurs du système limbique.
- agissent également sur d’autres neuromédiateurs notamment l’Acétyl Choline, on
note d’effets anticholinergiques de la Clozapine, les récepteurs dopaminergiques sont
mis en jeu.
- Ont une action antipsychotique nette.
- donnent peu d’effets secondaires de type extrapyramidal
- ont une action bimodale, i.e à faible dose, se comportent comme anti-déficitaire et à
forte dose, comme antiproductifs.
- on note des effets secondaires nouveaux avec ces produits : comme l’agranulocytose
sur Clozapine.
- ont une éfficacité sur les schizophrénies résistantes aux neuroleptiques classiques.
Ces produits sont :
Clozapine : Leponex ®
Amisulpride : Solian ®

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Sulpride : Dogmatil ®
Risperidone : Risperidal ®

B LES ANTIDEPRESSEURS

Sont des substances améliorant l’ensemble du syndrome dépressif.

Classification et produits

a) AD tricycliques = Imipraminiques = ADT


- Amitryptyline = Laroxyl ® : sédatif.
- Clomipramine = Anafranil ® : stimulant.
- Imipramine = Tofranil ® : stimulant.
b) IMAO : Inhibiteurs de la Mono-amine oxydase.
- Iproniazide = Marsilid (IMAO A&B)
- Toloxatone = Humoryl ® (IMAO A)
c) Divers
- Viloxazène = vivolan ® : stimulant noradrénergique
- Miansérine = Athymyl ® : sédatif 2 bloquant.
- Fluvoxamines = Floxyfral ® inhibiteur sélectif de la recapture de la SHT
(sérotonine).
- Fluoxénine = Prozal ® idem Floxyfral.

1. ADT
Mécanisme d’action
Inhibent le recaptage de la noradrénaline et/ou de la sérotonine entraînant une
augmentation de l’activité de ces neuromédiateurs. Sont peu spécifiques car bloquent
d’autres récepteurs : -adrénergiques, cholinergiques, sérotoninergiques,
histaminergiques, d’où leurs effets secondaires considérés comme secondaires.

Cinétique et posologie
j. bonne biodisponibilité après une prise orale, demi-vie prolongée : 30 heures
pour 1 à 2 prises par jour).
k. Métabolites actifs au niveau du foie, élimination rénale.
Posologie : 75 – 200 mg/jr. Il faut commencer par 70 mg et augmenter tous les 2 jours
par pallier. Le jugement de l’efficacité du traitement ne se fait pas avant 3 semaines.
Si inefficacité, il ne faut pas changer d’antidépresseur, mais il faut augmenter la dose
et si possible suivre le dosage plasmatique.

Indications
- dépression endogène.

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- dépression névrotique ou réactionnelle.


- états dépressifs survenant chez les schizophrènes.
- eunurésie (fait de continuer à faire pipi au lit, la nuit).
- traitement d’appoint d’akynésie dans le Parkinson.
- Analgésiques des cancéreux.
- D’autres pathologies comme le Zona, douleurs articulaires, céphalées, migraines,
voire VIH.

Effets secondaires
a) ceux liés à la maladie.
- risque suicidaire (levée de l’inhibition psychomotrice est à l’origine de ce risque, car
le ralentissement psychomoteur est amélioré alors que l’état dépressif et l’angoisse
persistent. Toutes ces conditions facilitent le passage à l’acte suicidaire).
- Inversion de l’humeur : c’est la survenue d’1 épisode maniaque suite à l’amélioration
du syndrome dépressif chez un sujet maniaco-dépressif.
- Activation d’un délire chez le psychotique.
Ces 3 risques sont réduits par l’association d’un antidérpresseur tricyclique à un
neuroleptique comme le NOZINAN
b) Effets centraux
- tremblements fins des mains et de la langue sans hypertonie.
- dysarthrie : syndrome tremblement-dysarthrie s’estompe quand on diminue la
posologie.
- activation de l’épilepsie obligeant l’augmentation de la posologie des anti-
épileptiques.
- état confusionnel si forte dose ou si anticholinergique associé à l’antidépresseur.
Les stimulants cholinergiques centraux comme ESERINE améliorent cette
symptomatologie.
c) Les effets périphériques
- effets anticholinergiques : sécheresse de la bouche, tachycardie, sueur, bouffée de
chaleur, mydriase, trouble de l’accommodation, etc.
- action adrénolytique : hypotension orthostatique, si forte dose il faut maintenir le
sujet allité.
d) Les effets cardiaques.
- Tachycardie sinusale (augmentation de l’excitabilité du tonus sympathique avec effet
anticholinergique exposant au risque d’arythmie.
- effet de type kinidine entraînant un ralentissement de la conduction auriculo-
ventriculaire.
Prudence chez les sujets atteints des troubles de la conduction.
Contre-indications
l. association avec les IMAO
m. Glaucome et adénome de la prostate.
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n. Epilepsie.

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2. IMAO
Mécanisme d’action
La MAO est une enzyme de dégradation de la Dopamine, noradrénaline, adrénaline et
Sérotonione.
Il existe 2 types d’IMAO : A & B.
IMAO A et B
Iproniazine (MARSILIDE ®) : interfère avec d’autres neuromédiateurs. L’inhibition
des MAO est irréversible ; ce qui entraine une longue durée d’action.
IMAO A sélectif : TOLUXATONE = Humoryl ®
La MAO A degrade lao Sérotonine et son eoffet est réversible.
Indications
Touot état dépressif en seconde intention compte tenue des précaoutions d’eom

Indications
Tout état dépressif en seconde intention compte tenue des précautions d’emploi.
Effets secondaires
Ceux des IMAO non sélectifs :
- troubles tensionnels : hypertension orthostatique, crises hypertensives rares mais
graves.
- troubles psychiatriques (Idem Imipramidiques) + excitation euphorie.
- troubles neurologiques : convulsions, polynévrite, ??? optiques rétrobulbaires.
- troubles hépatiques (ictère)
Contre-indications et précautions d’emploi.
- HTA
- Antécédents d’AVC
- Atteinte hépatique.
- Anesthésie générale
- Association aux amines pressives, aux ADT et aux morphiniques.
Remarque : Syndrome sérotoninergique
Il est lié à l’accumulation de la sérotonine par inhibition de la MAO A :
- Signes neuropsychiatriques : agitation, convulsion, trouble de la coordination et
de la vigilance.
- Signes neuromusculaires : tremblement, myoclonie, hypertonie.
- Instabilité neurovégétative : Hypertension ou hypotension orthostatique,
collapsus, tachycardie, sueur.
- Hyperthermie avec diarrhée.
Cinétique des IMAO non sélectifs.

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Sont bien résorbés par voie orale, durée d’action très prolongée indépendante de la
demi-vie car le blocage de la MAO est irréversible. Il faut atteindre au moins 2
semaines avant de prescrire un ADT.
3. Divers : Non ADT, non IMAO
Mécanisme d’action
- Les produits noradrénergiques
MIANSERINE = ATHYMIL ®, blocage des récepteurs 2, ce qui entraîne une
augmentation de la transmission noradrenergique.
VILOXAZIERE = Vivalan ® : augmentation de la transmission noradrenergique.
- Produits dopaminergiques.
Amineptine = Survector ® : libération de Dopamine avec inhibition du recaptage.
- Produits sérotoninergiques
Ce sont des inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine.
Fluvoxamine = FLOXYFRAL ®
Fluoxinine = Prozal ®
Paroxetine = Deroxat ®
Indication : surtout le syndrome dépressif réactionnel.
Effets secondaires :
L’Athymil ® donne somnolence, agranulocytose exceptionnellement.
Le VIVALAN ® : convulsions chez les épileptiques, vomissements
Survector ® : hépatites, pharmacodépendance si forte dose, acnée parfois
spectaculaire, troubles neuropyschiques : anxiété, agitation, insommnie,
confusion, amaigrissement.
Contre-indications
Pas d’association avec les IMAO
Cinétique
Le délai d’action est plus court que celui des ADT et des IMAO.
Interactions médicamenteuses.
- Association IMAO et Lithium : risque de syndrome sérotoninergique.
- Alcool + autres antidépresseurs du système nerveux : diminution de la
vigilence.
- Alcool + Tégrétone : augmentation du taux de Tégtetone avec risque de
surdosage.

C. LES ANXIOLYTIQUES
Principaux types de médicaments :
Ce sont des médicaments utilisés dans le traitement de l’anxiété.
- Les benzodiazépines (BZD)
Diazépan = Valium ® : cp, injectables.
Bromazépan = Lexomil ®

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Clobazam = Urbanyl ® ; Xanax ®, Temesta ®, Tranxene ®


- Carbonates
Meprobamate = Equanil ®
Febarbamate + Diferbarbamate + Phénobarbital = ATRIUM ®
- Autres
ATARAX (Hydroxyzine ®) : antiH1 : co à 25 mg : 2 prises par jour.
BUSPAR ® (Buspurone ®) : anxiolytique pur.
- Produits voisins utilisés comme hypnotiques :
1°) Les benzodiazépines :
Haluon ® = Triazolam
MOGADON ® = NITRAZEPAN
Rohypnol = FLUNITRAZEPAN
2°) Autres :
Imovane ® = Zopiclone
Mepromizine = Meprobamate + 1 phénothiazine sédative
STILNOX ® = Zalpidem.

1. Les BZD (benzodiazépines)


a. Propriétés pharmacologiques : 4 effets caractérisent les BZD.
- Propriétés anxiolytiques, sédatives, anticonvulsivantes : on utilise le valium si
crise convulsive ou du clonazépan = Rivotril ®
- Propriétés myorelaxantes.
Mécanisme d’action
Il existe 3 types de récepteurs aux BZD : 1, 2 situés au niveau central et 3
en périphérie au niveau cardiaque dont un agoniste de ce 3 semble moduler
les échanges membranaires calciques au niveau du cœur, d’où l’utilisation du
Valium dans le traitement des intoxications à la Chloroquine. En cas de prise
d’une dose de plus de 3 g, on donne 10 mg du valium 2 mg/Kg pendant 30
minutes et la dose d’entretien est de 1 mg/Kg dans 24-48 heures suivant ces 2
récepteurs, au niveau central, aux BZD, sont couplés d’une part avec le canal
chlore et d’autre part avec les récepteurs GABA A et B où ils potentialisent leur
effet dans le traitement des épileptiques (épilepsie).
Il existe un antagoniste des récepteurs aux BZD : c’est le
FLUMAZENILUNEXATER ® qui est indiqué dans les intoxications aux BZD
permettant un réveil rapide, car chasse les BZD de leurs récepteurs.
Indications
Anxiété, insomnie, convulsions, contractures musculaires où on exploite les
effets myorelaxants du valium.

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On utilise souvent des doses plus élevées : ex. 200 mg/jr du valium dans
le traitement du tétanos (en réanimation).
TETRAZEPAM = Myolastan ® : 100 mg/jr dans les contractures.
La prémédication (Endoscopie, anesthésie).
L’effet anxiolytique est intense et de courte durée. C’est l’effet recherché.
Les substances utilisées sont : Valium, Tranxène, Hypnovel = Midazolam ®
sont les seuls produits utilisables par voie parentérale.
On a proposé aussi des BZD à demi-vie courte per os 12 heures avant.
Ex. Seresta ®, Temesta ®, Lexomyl ®
La propriété amnésiante de ces dérivés joue un rôle bénéfique dans cette
indication.
Effets secondaires
- Somnolence, d’où le danger pour la conduite automobile.
- Potentialisation des effets d’alcol.
- Dépression respiratoire si forte dose IV.
- Dépendance psychique et trouble du comportement (excitation qui et
paradoxale + effets amnésiants).
- Syndrome de sevrage : si arrêt brutal du traitement lors d’une prise prolongée, il
y a reprise des symptômes qui existaient avant la prise des BZD avec une
intensité importante.
Précautions d’emploi et Posologie
- Insuffisance respiratoire, myasthénie, grossesse (particulièrement au dernier
mois). Il faut éviter les fortes doses sinon possibilité d’insuffisance respiratoire
et hypotonie.
- Intoxication : donne une obnubilation voir coma.
Posologie : variable selon les indications et d’un sujet à l’autre (sensibilité
individuelle)
L’antidot est ANEXATE ®

Les autres substances utilisées comme anxiolytiques :


- Neuroleptiques sédatifs : Nozinam.
- AD sédatifs : Laroxyl ®
- Antihistaminiques : Alimenazine : Theraline ® sont utilisés à faible dose dans
cette indication.
o.
Les Carbamates
Ex. Meprobamate = Equanil ®
Buspirone = Buspar ®
- Equanil®
Action pharmacologique

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C’est un anxiolytique, sédatif myorelaxant, mais n’agit pas sur les récepteurs BZD.
Cinétique
Rapidement résorbé par le tube digestif, métabolisation hépatique à 90 %
Demi-vie : 6 – 12 heures.
Indication
Anxiété aiguë, agitation, prémédication, Prédélirium trémens (PDT) et le délirium
tremens (DT).
Les contractures douloureuses.
Effets secondaires
Somnolence diurne, rares éruptions cutanées, céphalées, vertiges, ataxie, troubles
digestifs.
Contre-indication
- Insuffisance rénale chez l’enfant.
- Myasthénie.
L’intoxication aiguë est parfois grave voire mortelle par arrêt cardiaque.
Présentation du produit : Co 250 et 400 mg, injectables IM : 400 mg.
- Buspar ® : c’est un anxiolytique pure, agoniste des récepteurs sérotoninergiques.
Indications : anxiété modérée.

D. LES HYPNOTIQUES
On parle d’insomnie transitoire si la période est < 3 SA.
Chronique si la période est > 3 SA.
Les hypnotiques sont utilisées dans le traitement de l’insomnie :
BZD et produits apparentés. Ex : Popillon.
Antihistaminiques : H1 dont on utilise les effets latéraux.
Barbituriques abandonnés en raison des inconvénients nombreux (sédation
trop importante).
Bénéfice : risque dans le traitement des insomnies, les apparentés aux BZD sont
supérieurs aux antihistaminiques.

E. NORMOTHYMIQUES OU THYMO-REGULATEURS
Définition
Ce sont des régulateurs d’humeur utilisés essentiellement dans la prévention des
rechutes de la psychose manioco-dépressive.
Produits utilisés
Sels de Lithium
Carbamazépine (Tegretol ®)

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Valpromide = Depamide qui est une prodrogue métabolisée en acide valproïque


(DEPAKINE ®)

Les sels de lithium sont :


Carbonate de Lithium (TERALITHE ®) : cp 200 mg, cp LP 400 mg.
Gluconate de Lithium (Neurolithium ®) : amp buvable 1 et 2 g.
Effets pharmacologiques
Régulateurs d’humeur, mais les mécanismes d’action sont inconnues.
Autres effets
Effets antithyroïdiens (traitement des hyperthyroïdies)
Stimulation de la leucopoïèse.
Cinétique
Rapide résorption per os avec pic plasmatique en 2-4 heures.
Signes d’alarme d’intoxication au Lithium :
- Dysarthries
- Tremblement
- Troubles digestifs
- Vertiges
- Soif, asthénie, somnolence pouvant aller au coma ou à la mort.
L’intoxication est favorisée par la dépression sodée, car il y augmentation de la
réabsorption du Na et du Li.
Association médicamenteuse à éviter :
- Diurétiques, car risque d’intoxication au Li par dépression sodé.
- Anti-inflammatoire non stéroïdien comme AAS.
- Diminuer excrétion rénale du Li.
- Inhibiteurs d’enzyme de conversion : cfr AINS.
- Neuroleptiques car le syndrome confusionnel avec augmentation du Li.
- Carbamazépine : risque de neurotoxicité.
- AD sérotoninergiques : ex. Prozac.
Il faut se rappeler que l’information du patient est indisponible lors d’un traitement par
Li.

F. NOOANALEPTIQUES ET PSYCHOSTIMULANTS
Ce sont des substances qui stimulent la vigilence. Cet effet entraînant une
augmentation des capacités intellectuelles (compréhension, mémorisation, idéation)
ainsi qu’une diminution de la sensation de la fatigue.
On distingue :
- Les nooanaleptiques : ce sont des amphétamines et dérivés dont l’efficacité a
été prouvée mais l’utilisation cause des problèmes en raison des effets
secondaires, dépendance et toxicomanie.

Didier MBILIZI
79

- Psychostimulants : caféine ou Vit. C d’efficacité très inférieure aux


amphétamines.

1. NOOANALEPTIQUES
a) Amphétaminiques
AMPHETAMINE : 3 effets pharmacologiques
- Sur système cardiovasculaire : HTA par vasoconstriction artérielle périphérique
et stimulation cardiaque.
- Sur le SNC : stimule l’éveil, la mémoire, augmentation de l’activité motrice,
euphorie, surestimation de soi, privation du sommeil, diminution de fatigue
(sensation) et des sensations douloureuses, excitation, logorrhée …
- Sur l’appétit : effet anorexique par diminution de la sensation de faim , d’où
amaigrissement. On note une dépendance très marquée, psychique et physique.
Le syndrome de sevrage est marqué par un syndrome dépressif au risque
suicidaire. Il existe sur le marché des dérivés amphétaminiques utilisés dans 2
types :
1°) Nooanaleptiques :
ORDINATOR = PENOZOLONE ®
RITALINE ® = METHYLPHENIDAT
2°) Anorexigènes : ANOREX ® (amphépromone), il est utilisé comme coupe
faim dans l’obésité.
b) Non amphétaminiques
ADRAFINIL = Olmifon ® : augmentation de vigilence chez les personnes
âgées mais cela est discutable.
MODAFINIL = Modiodal ® dont la première indication a été de stimuler
l’éveil et a été utilisé dans les hypersomnies idiopathiques.

2. PSYCHOSTIMULANTS
Caféine :
Faisant partie des bases xanthiques retrouvées dans le café, thé, coca-cola. C’est un
stimulant du SNC augmentant l’éveil et les facultés cognitives, diminuant les
sensations de la fatigue, anorexigène, effet diurétique, tachycardie avec HTA,
stimulants des centres respiratoires.
Indication
Traitement de l’apnée du nouveau-né, prématuré par voie parentérale.
Vitamine C : Action psychostimulante non démontrée cliniquement. Il s’agirait d’un
effet placebo marqué.
Les besoins physiologiques de la vitamine C : 60 mg/jr ; une orange en apporte 100
mg.

Didier MBILIZI
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CHII ANTIPARKINSONIENS
Les agonistes dopaminergiques, ex : Bromocriptine (Parlodel), utilisés dans le
traitement de l’hyperprolactinémie.
Les neuroleptiques entraînent une augmentation de la prolactine, d’où signes cliniques.
La dopamine inhibe les neurones cholinergiques. Chez les parkinsoniens, il y a une
hyperactivité cholinergique et une hypoactivité dopaminergique.
Le traitement de la maladie de Parkinson vise à établir l’équilibre Dopa-Ach ) à
l’aide : des anticholinergiques et/ou dopaminergiques directs (bromocriptine, Piridéri
…) et indirects (L-Dopa et IMAO).
A. ANTICHOLINERGIQUES
Trimexyphenidyle = ARTANE ® : cp à 2,5 mg 3 x 1 cp/jr cp : 8 mg.
Parkinane retard ® cp LP 15 mg.
Le produit est efficace sur les tremblements moins sur l’akinésie et la rigidité,
intérêt dans les formes tremblantes pures ou accompagnées d’une hypersialorrhée
débutante pour laquelle on veut retarder l’introduction de L-Dopa ou encore l’Artane
est encore utilisé comme adjuvant du L-Dopa.
Effets secondaires
Sont dus à l’antagonisme central et périphérique de l’acétyl-choline :
- Diminution des sécrétions salivaires, lacrymales, digestives, du péristaltisme
intestinal, de la motricité des sphincters urinaires et vésicales.
- Paralysie de l’accommodation (mydriase passive)
- Tachycardie, trouble de la mémoire et syndrome confusionnel.
Autres produits
Biperidene : Akineton retard ® cp 4mg.
Tropatepine : Lepticur ® cp 5, 10 mg sous forme injectable.
SCOPOLAMINE : GENOSCOPOLAMINE sous forme de gouttes
buvables.
Contre-indication
- Glaucome
- Adénome de la prostate.
L’artane améliore le syndrome exrtrapyramidal induit par les neuroleptiques.

B. AGONISTES DOPAMINERGIQUES
1) Directs
- Bromocriptine : Parlodel ® cp 25 mg, Gelules : 5-10 mg : 2,5-15 mg/jr
progreesive.
- Lisuride = Dopergine ® cp 0,2-0,5 mg.
- Biribédil = Trivastal ® cp 20 mg et cp LP 50 mg.
- Apomorphine = Apokineton ® à 1 %.

Didier MBILIZI
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- Amantadine = Mantadix ®
Pharmaco du Parlodel ®
Le parlodel est actif sur l’akinésie et la rigidité. C’est un dérivé de l’ergot de Seigle,
agoniste relativement spécifique des récepteurs D2, potentialise la L-Dopa, diminue les
mouvements anormaux et les fluctuations motrices de la L-Dopa.
Son efficacité est inférieure à celle de L-Dopa.
Cinétique du Parlodel
La biodisponibilité est très faible (6 %)
Demi-vie = 4 h supérieure à celle de la L-Dopa.
La durée d’action est plus longue : 2-3 heures après la prise orale.
Effets secondaires
- Troubles centraux : manifestations psychiatriques (délire, hallucination).
- Troubles périphériques : hypotension, troubles digestifs améliorés par
l’association du Parlodel avec le Motilium ne passant pas la BHE ;
- Perte d’efficacité
- Fluctuation de la performance.
- Fibrose pulmonaire retropéritonéale
- Œdème des MI.
Intéractions
Sont exceptionnellement exceptionnelles et s’observent surtout avec les macrolides à
type d’ergostine (vasoconstriction des extrémités).
Indication
- Hyperprolactinémie
- Maladie de Parkinson en association avec la L-Dopa atténuant la fluctuation
d’efficacité de L-Dopa ou Parlodel seul en 1ère intention à dose élevée.
-
2) Indirects : L-Dopa et IMAO
L-Dopa
La L-dopa ne traverse pas la BHE mais son précurseur la traverse.
- Levodopa (LARODOPA) cp : 500 mg.
- Levodopa + Benserazide : Modopar : cp 62,5 ; 125 ; 250 mg.
Cp LP : 125 mg.
- Levodopa + Carbidopa = Sinemet ® cp 100, 250 mg.
Cp LP : 200 mg.
Benserazide + Carbidopa sont des inhibiteurs de la Dopa décarboxylase au niveau du
tube digestif (cfr cinétique).
Pharmacodynamie
La L-Dopa améliore surtout l’akinésie et la rigidité. Elle est hallucinogène,
confusiogène et émetisante.

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82

A faible dose, la Dopa entraîne une vasodilatation avec augmentation de la filtration


glomérulaire et baisse de pression artérielle.
A plus forte dose, elle est Béta-stimulant et très faible dose, elle est aussi alpha-
stimulant.
Cinétique
Biodisponibilité très mauvaise (15 %) avec une fluctuation importante des taux
plasmatiques.
La résorption est complète mais en décarboxylation se fait dans la paroi de l’estomac
(effet du premier passage extrahépatique).
La demi-vie = 1h 30 min ; il existe une forme LP : MODUPAR LP. Il existe une
certaine corrélation entre l’état clinique et le taux plasmatique de la L-Dopa.
99 % de L-Dopa sont décarboxylés en périphérie, d’où l’association L-dopa avec les
inhibiteurs de la décarboxylase qui ne passe pas la BHE (Carbidopa et Bensazide).
Limitant la forme et les effets indésirables de la Dopamine en périphérie, ceci permet
d’abaisser de 70-80 % la dose de L-Dopa nécessaire pour obtenir le même effet
clinique. Chez le parkinsonien avec moins d’effets périphérique qu’avec la L-Dopa
seule.
Effets secondaires
- Périphérique : Nausée, vomissement, anoréxie, hypotension orthostatique,
trouble du rythme. Ces effets sont très diminués dans les associations avec les
inhibiteurs (Modopar, SINEMET ®).
- Centraux :
Troubles psychiatriques : psychose, délires, hallucination.
Perte d’efficacité de la L-dopa.
Mouvements anormaux comme les dyskinésies et dystonies.
Fluctuation de performance : classique effet « on-off » ou passage d’une
situation de déblocage à une situation de blocage après la prise de L-Dopa.
Il s’agit d’une perte progressive des terminaisons dopaminergiques qui diminue les
capacités de stockage de la Dopa intrastriatale.
Interaction :
Les neuroleptiques antagonisent l’action de L-Dopa, les IMAO sont responsables de
l’hypotension orthostatique.

IMAO B :
Selegiline : Deprenyl ® cp 5 mg.
C’est un inhibiteur du catabolisme de la dopamine ayant les effets suivants :
-diminution de la vitesse de dégradation de la L-Dopa.
- ralentirait l’évolution de la maladie (mais non évaluée en monothérapie)
Effets secondaires
Sont comparables à ceux de L-Dopa.

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83

II.2. LES ANTIPARKINSONIENS


1. Rappels
L’A-Choline est un neuromédiateur central et périphérique agissant sur les récepteurs
muscariniques et nicotiniques.
Les rôles des récepteurs nicotiniques au niveau du SNC est malconnu et serait
impliqué dans le traitement de l’hypertension artérielle. Ex. Utilisation des
ganglioplégiques mais non plus utilisés (incite toxicité + existence d’autres plus
efficaces et sans effets secondaires). La stimulation des récepteurs muscariniques
participant dans le processus de mémorisation.
En pathologie, on a la maladie de Parkinson, akinésie, hypertonie, tremblement dû à la
dégenerescence de la voie négrostriatale responsable d’un déficit dopaminergique
central. Ce déficit en Dopamine lève l’action freinatrice des interneurones
« cholinergiques » au niveau de la zone negrostriatale.
Chorée de HUNTINGTON : C’est une altération des neurones cholinergiques et
gabaergiques, sans atteinte des cholinergiques (dopaminergiques).
Les agonistes des gabaergiques et cholimimétique sont efficaces.
Action centrale de la L-Dopa.
- Manifestation extrapyramidale (rigidité, akinésie, tremblement dans la maladie
de Parkinson).
- Thermorégulation, i.e une action thermolytique. Les neuroleptiques
antagonisant la Dopa, d’où une hyperthermie.
- Action hypotensive centrale non utilisée en thérapeutique.
- Rôles physipahtologique dans l’anoréxie mentale.
C’est pourquoi les amphétamines, agonistes dopaminergiques indirects, sont des
puissants anorexigènes.
- Dopathymique (cfr AD).
Dopamine et sécrétion neuro-endocrinienne.
La dopamine stimule le PIF (Prolactin Inhibitor Factor) et inhibe la sécrétion de la
prolactine.

II.3. Les ANTI-EPILEPTIQUES


1. Rappels
Sur le plan neurochimique, l’épilepsie serait associée à une diminution du GABA (a.a
inhibiteur) et un excès d’a.a excitateurs comme le Glutamate et l’Asparate.
Le GABA est largement distribué au niveau du SNC. Il existe 2 types de récepteurs au
GABA : GABA A et GABA B qu’on peut schématiser de façon suivante :

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85

Les BZD barbituriques et stéroïdes favorisent l’effet du GABA, i.e potentialisation de


l’affinité des récepteurs GABA.
Récepteurs GABA A :
Les agonistes : PROGABIDE = GABRELENE ®
Les antagonistes : BUCUCULLINE = Anticonvulsivants.
Récepteur GABA B :
Baclofène = Lioresal ®
Intérêt thérapeutique
- La chorée de HUNTINGTON : Déficit en GABA, au niveau des fibres
nigrostriées contrôlant la motricité.
- Spasticité observée en cas de paraplégie ou la sclérose en plaque.
Le GABA diminue la libération des neurotransmetteurs excitateurs par les fibres Ia et
diminue le nombre de potentiel d’action post-synaptique excitateur.
En pratique, le BACLOFINE est utilisé dans le traitement de cette pathologie.
Théorie gabaergique dans l’épilepsie
Le déficit en GABA est un facteur important dans le développement de certaines
formes d’épilepsie.
Chez l’animal : l’anomalie de la synapse GABA (soit diminution de la synthèse de
GABA).
Le blocage des récepteurs GABA ou la diminution de l’ouverture du canal Chlore
entraîne une crise convulsive.
Chez l’homme :
- La perte de la fonction synaptique du GABA (synthèse ou récepteur) a été
observée au niveau de la zone épileptogène chez les patients atteints
d’épilepsies temporales.
- La diminution du taux du GABA dans le LCR des épileptiques.
Classification des épilepsies et médicaments utilisés.
1. Epilepsie primaire
a. Epilepsie généralisée
- Le petit mal
- La forme myoclonique bénigne (BZD, Dépakine)
- Le grand mal (Phenobarbital ou Gardenal, Dépakine ®, Dihydan®,
Carbamazépine ou Tétretol ®)
b. Epilepsies partielles
- Temporale et occipitale bénigne (épilepsie visuelle).
Traitement : Tégretol ®, Dépakine ®, Gardenal ou BZD.
2. Epilepsies lésionnelles
a. Forme généralisée
- Syndrome de West ou spasme en flexion : traitement : Dépakine, Gabrine.

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86

- Epilepsie myoclonique sévère : Traitement : Dépakine, Gabrine, BZD.


b. Forme partielle
Difficile à traiter mais on a proposé le Tégrétol ® et Dihydan ®
Etude pharmacologique détaillée des anti-épileptiques
L’étude des antiépileptiques chez l’animal se fait après avoir déclenché les crises
convulsives après injection du Bucuculline, Picrotoxine, Strychnine soit par
administration d’un électrochoc.
Mode d’action
- Potentialisation de l’action inhibitrice du GABA au niveau de ces récepteurs
(BZD, Barbiturique).
- Augmentation du taux du GABA dans la synapse.
Diminution de son catabolisme, les inhibiteurs de la GABA transaminase
(acide valproïque, Barbiturique)
En hinhibant le recaptage.
- Activation directe des récepteurs :
Muxinol : agoniste GABA non utilisé en thérapeutique car neurotoxique.
Progabide (GABRENE ®) : agoniste GABA A et B
- Inhibition des acides aminés excitateurs en utilisant : LAMOTRIGINE et
- GABAPENTIN.
Règles de prescription
- En monothérapie, chaque fois que c’est possible car il existe de nombreuses
réactions cinétiques.
- Jamais d’interruption brutale du traitement.
- Pas d’alcool.
Les concentrations plasmatiques sont à vérifier seulement en cas de difficulté
clinique de traitement.
Il faut repenser à l’indication et le choix des antiépileptiques avant une grossesse.
Les antiépileptiques ne sont pas curatifs de la maladie mais faut cesser et
préviennent la crise.
ETHOSCUXIMIDE = ZARONTIN ® : cps : 250 mg, Sirop 250 mg de 5 ml.
Indications
Absence ou petit mal, mécanisme inconnu.
Effets secondaires
- Troubles digestifs (nausées, vomissements)
- Céphalées, asthénie.
- Exceptionnellement cytopénie.
Posologie : 20 mg/Kg/jr en prise unique.

BARBITURIQUES

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Phénobarbital : Gardenal ®
Cp 10, 50, 100 mg.
Amp iv : 40 mg.
Cinétique
Bonne absorption orale, avec biodisponibilité 80 %, per os le temps maximal
(plateau thérapeutique) est de 3 h, en IM il est de 1 h 30 min, métabolisation
hépatique en métabolite inactif . LP 45 %, passage placentaire. Elimination
urinaire dépendante du pH, très majorée si les urines sont alcalines (pH 6-8), demi-
vie = 3-4 jours chez l’adulte, 3-7 jours chez le nouveau-né, 1-3 jours chez l’enfant
et le nourrisson.
La concentration à l’équilibre per os et obtenue en 15 jours, d’où la nécessité d’une
dose de charge si on veut obtenir d’emblée une concentration thérapeutique
efficace.
Indication
- Traitement de la crise (IV)
- Traitement de fond préventif d’épilepsie généralisée, tonique et clonique et des
crises partielles.
Posologie
Adt : 2-3 mg/Kg/jr
N-né : 5 mg/Kg/jr
Eft : 3-4 mg/Kg/jr
Effets secondaires
Diplopie, sédation, ataxie, excitation surtout chez l’enfant, utilisation prolongée de
ce produit entraîne trouble de comportement et troubles cognitifs ; expose au
rhumatisme gradenalique (arthralgie), des éruptions cutanées.
En cas de surdosage, on retrouve l’ataxie, le nystagmus et l’incoordination motrice.
Interaction médicamenteuse
GARDENAL = Inducteur enzymatique connu : entraîne diminution du taux
plasmatique des médicaments associés. Ex. AVK, ADT, Tegretol, Phenitoïne,
contraceptifs oraux, Béta-bloquants.
GARDENAL + DIHYDAN et/ou DEPAKINE : entraîne augmentation du taux du
Gardenal

HYDANTOINES
PHENITOÏNE = DIHYDAN® per os (cp), Dilantin IV
Cinétique
- Biodisponibilité 99 %, temps maximal : 4-8 h après prise orale.
- LP 90 % avec métabolisation hépatique 90 % donnant des métabolites inactifs.
Cette métabolisation est saturable et augmente la demi-vie en cas

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d’augmentation de la dose, i.e risque d’augmentation de concentration


importante pour une modification modeste de la posologie. Demi-vie : 6 -24 h
i.e dose dépendante ; le temps pour obtenir le plateau thérapeutique est de 8 –
50 jours.
Indication
- Traitement de la crise : DILANTIN ® IV
- Prévention de la crise : DIHYDAN per os.
Posologie
Adt : 2-6 mg/Kg/jr.
Eft : 3-8 mg/Kg/jr.
La zone thérapeutique établie est de 15 – 20 mg/l.
Effets secondaires
- Sédation
- Erythrodermie
- Syndrome cérébello-vestibulaire dose dépendante :
Nystagmus si taux 20 mg/l
Ataxie se manifeste si taux > 30 mg/l
Le coma si taux 50 mg/l
Interactions indirectes
PHENITOÏNE = Inducteur enzymatique (Idem Gardenal)
- On note une augmentation du métabolisme du Phénitoïne par le Tégrétol
(Gardenal)
- Une diminution du métabolisme phénitoïne (Tagamet : Progabide )

ACIDE VALPROÏQUE = DEPAKINE ® cp : 200-500 mg


Amp inj, flacon 400 mg.
Il inhibe la GABA transaminase, favorise le métabolisme du GABA en acide
succinique (cfr Biochimie).
Indication
Son activité est large, agit sur toutes les épilepsies y compris les absences, moins
sédatifs que les autres.
Cinétique
Biodisponibilité 100 %
LP 90 %
Métabolisation hépatique : 96 %
Demi-vie : 12 heures.
Il existe une forme épaisse appelée DEPAKINE CHRONO , cp 500 mg
permettant 1 ou 2 prises/jr.
Effets secondaires
- Prise de poids.

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- Troubles digestifs.
- Hyperammoniémie.
- Hépatotoxicité dans 40 % des cas.
- Tératogénicité modérée : aomale de la fermeture du tube neural dans 2 % des
cas.

CARBAMAZEPINE = TEGRETOL ® : cp 200 mg.


Sa structure chimique est proche de celle des ADT.
Indication
- Epilepsie partielle en particulier temporale et dans le grand mal, inefficace dans
le petit mal.
- Psychose Maniaco-dépressive.
- Névralgie du trijumeau.
Cinétique
LP 65-85 % ; demi-vie 24-48 heures, diminuée au cours du traitement entre 8 -20
h par auto-indiction du produit ; métabolisation hépatique donne un métabolite
appelé lépoxide probablement actif et toxique
Posologie : 10 -20 mg/Kg/jr.
Effets secondaires : Nystagmus, diplopie, vergies, agranulocytose,
tératogénicité modérée (anomalie de la fermeture du tube neural).
Interaction
Idem Gardenal, car inducteur enzymatique.

BZD
Ont des propriétés antiéileptiques, myorelaxantes, hypnotiques
Ils sont surtout utilisés comme antiépileptiques :
DIAZEPAM (Valium ®) : cp et inj.
CLOBAZAM (Urbanyl ®) : cp
CLONAZEPAM (Rivotril ®) : cp et inj.
Pour la crise aiguë, on donne 0,1 -0,3 mg/Kg de VALIUM en IM ou en IR. Le
risque est : apnée, hypotension artérielle.
En cas d’échec, on donne le RIVOTRIL en IV continue voire en 1ère intention. Le
Rivotril et l’Urbanyl constituent un traitement de fond dans les épilepsies complexes
myocliniques, crises atoniques et absence.

PROGABIDE = GABRENE ®
Agoniste GABA A et B.
Cinétique
- Demi-vie : 2 -4 heures
- Biodisponibilité 60 %

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90

- Tmax : 3- 6 h
- LP : 90 %
- Donne un métabolite actif.
Effets secondaires
- Hépatotoxicité
- Dosage des transaminases avant traitement et les 15 jours par mois puis tous les
mois.
- Somnolence.
- Troubles digestifs : nausées, vomissements : disparaissent dans 15 jours.
Interaction
Augmentation des taux plasmatiques de Tegretol et Gardenal si associées au
Gabrène.
Indication
Traitement de fond des Epilepsies généralisées et partielles.

VAGABATRIN = SABRIL ® : cp et sachets 500 mg.


Agonite indirect qui inhibe la GABA transaminase.
Cinétique
LP 0 %, pas de métabolisation, Demi-vie : 4 – 8 heures.
Indication
Traitement de fond des épilepsies révelles sauf le petit mal.
Posologie
Adt : 4 cp/jr en 1 ou 2 prises.
Eft : 40 – 100 mg/Kg/jr en 1 ou 2 prises.
Interaction : mal connue.
Effets secondaires : Fatigue, agitation, somnolence, asthénie.

Epilepsie et grossesse
Le taux de malformation est 2 à 3 fois plus élevée chez les enfants des mères
épileptiques.
Les antiépileptiques sont tératogènes et la naissance avec malformation augmente
avec la polythérapie.
La Dépakine entraîne une anomalie de la fermeture du tube neural dont l’incidence
peut être diminuée par l’administration de l’acide folique avant la conception et
pendant les 3 premiers mois de la grossesse.
Actuellement, il existe un dépistage anténatal de ces malformations. Le
DEHYDAN ® entraîne un syndrome malformatif (retard dans le développement
psycho-moteur des enfants exposés).

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91

II.4. ANESTHESIQUES
Il existe 2 types d’anesthésiques :
- généraux ou systémiqus.
- locaux

I Anesthésiques généraux
L’anesthésie générale est l’association volontairement provoquée d’une perte de la
conscience et toute sensation.
Cette analgésie s’accompagne :
- D’une dépression respiratoire.
- D’ne diminution des réflexes.
- D’un relâchement musculaire.
Mécanisme d’action
L’anesthésie générale touche l’ensemble des synapses excitatrices et inhibitrices du
SNC (thalamus, faisceaux réticulés, cortex), elle perturbe les mouvements ioniques
entrainant une altération de la transmission nerveuse. Le pouvoir anesthésique
augmente avec la liposolubilité.

Classification
- Anesthésiques généraux inhalés
Sont administrés dans 1 mélange des gaz ou des vapeurs à débit contrôlé.
a. Anesthésiques volatiles hallogénés
Les plus couramment utilisés sont :
HALOTHANE = FLUOTHANE ®, DESFLUZANE ®
ENFLUZANE =ETHRANE ®
ISOFLURANE = FORENE ®
La concentration cérébrale dépend de la concentration alvéolaire.
Pharmacodynamie
Au niveau cérébral
- Augmente le débit sanguin cérébral
- Diminue le métabolisme et la consommation de l’oxygène au niveau du
cerveau.
- Augmente la pression intracrânienne.
Au niveau cardio-vasculaire
- Baisse le débit cardiaque (l’effet est important avec l’ISOFLURANE qu’ave
l’HALOTHANE)

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92

- L’HALOTHANE est inhibiteur en agissant au niveau du nœud sinusal


déprimant le nœud auriculo-ventriculaire.
Les autres anesthésiques hallogenés ont peu d’effets sur le rythme cardiaque.
Au niveau respiratoire.
- Diminution du volume courant.
- Augmentation de la fréquence respiratoire.
- Diminution du tonus bronchique et peut léver une bronchoconsriction.
Seront donc indiqués dans l’anesthésie des asthmatiques et ont été proposés
dans le traitement des asthmes graves.
Autres actions :
- Dépression du muscle utérin qui peut compromettre l’hémostase après
accouchement.
Cinétique
L’élimination est pulmonaire, une fraction est biotransformée au niveau du foie 12 %
pour l’halothane, 0,5 % pour l’Isoflurane.
Effets secondaires
- Hépatotoxicité de l’halothane : naissance des hépatites cytolytiques aigës et
massives variant de 1/3500 à 1/35000 survenant 2-3 jours après l’anesthésie
dues à des métabolites toxiques favorisées par les expositions répétées.
- Hyperthermie maligne.
- Laryngospasme et phases d’excitation surtout l’halothane.
L’halothane est encore utilisée en raison :
- Des inductions ou masques très calmes.
- De sa bonne maniabilité.

L’ISOFLURANE présente les avantages suivants :


- Respecte les fonctions hépatiques et rénales
- Les paramètres cardiaques sont facilement contrôlables
- Les troubles du rythme sont rares
- Augmente les effets des curares
- Ne sensibilisent pas le myocarde aux cathécolamines
- Peu d’interactions médicamenteuses
- Utilisé de plus en plus pour une anesthésie en hypotension contrôlée : permet la
baisse de la tension et sa modulation.

b. Protoxyde d’azote NO2


C’est un gaz non irritant, moins soluble des anesthésiques généraux inhalés, ne permet
pas d’atteindre une anesthésie suffisamment profonde pour une intervention
chirurgicale. Il est administré e association avec les anesthésiques hallogénés

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volatiles. Il accroît les effets anesthésiques des produits associés et diminue les effets
secondaires avec un ralentissement cardiovasculaire modéré.
Au réveil, la suppression de NO2 et la ventilation en l’air ambiant peut entraîner une
hypoxémie transitoire parvenue par l’administration d’oxygène pur 2 à 3 minutes
avant le retour à la ventilation.
Effets secondaires
- Hypoxémie au réveil
- Anémie mégaloblastique
- Neuropathie périphérique
- Neuropathie périphérique.
- Dépression de la contractilité myocardique dose dépendant.
-
c. Autres agents pouvant être administrés par inhalation.
Ether ou Chloroforme ne sont plus utilisés comme anesthésiques chez l’homme
mais restent utilisés dans les anesthésies expérimentales chez l’animal.

- Les anesthésiques injectables


- Les barbituriques
1) THIOPENTAL = NESDONAL ®
Sous forme de poudre dans 1 flacon.
C’est un barbiturique, agent de l’induction auquel sont comparés tous les
nouveaux médicaments (produit de référence).
Pharmacodynamie
- Diminution de pression intracrânienne et la pression intraoculaire.
- Diminution de la consommation cérébrale en oxygène, d’où son utilisation
comme protecteur cérébral.
- L’induction est rapide, liée à la liposolubilité élevée du produit.
L’injection de 5 mg/Kg de THIOPENTAL entraîne une perte de conscience qui
débute en 10-20 secondes environ ou max en 45-60 secondes s’accompagnant
d’une apnée.
Le réveil commence 5 à 10 minutes après l’injection, le produit se distribue
rapidement dans tous les tissus (cerveau, muscle et tissu adipeux).
Métabolisation hépatique et élimination rénale.
Effets secondaires
- Sédation résiduelle, dose dépendante.
- Rédistribution du produit et réendormissement.
- Dépresion respiratoire prononcée, laryngospasme, bronchospasme ; d’où son
utilisation ne doit se faire que si une réanimation respiratoire est possible.
- Dépression cardio-vasculaire par vasodilatation.
- Nécrose musculaire en cas d’extravasation, car le produit a un pH de 0,6.

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Contre-indication
- Allergies aux barbituriques
- Porphyrie.
- Obstruction des voies aériennes supérieures.
- Etat hémodynamique précaire.

Les non barbituriques


2)PROPOFOL = DIPRIVAN ®
C’est un anesthésique d’action et élimination rapides entraînant un réveil rapide.
Pharmacodynamie
A 2,5 mg/Kg chez l’adulte sain lors de l’induction, le sommeil survient en 30-60
seconde, dure 4- 5 minutes.
La vigilence normale et la réponse au test de réveil sont obsevés en 15 – 30 minutes.
Son intérêt principal est la qualité du réveil qu’il permet, l’intervention de courte durée
et la chirurgie ambulatoire.
Effets secondaires
- Choc anaphylactique avec bronchospasme.
- Erythème rare.
- Mouvements convulsifs et hypertonie.
- Douleur au point d’injection
- Dépression cardio-circulatoir : hypotension et bradycardie, d’où contre-
indication chez les sujets en collapsus ou en hypovolémie.
- Apnée.
2) KETAMINE = KETALAR ®
C’est un produit avec liposolubilité très élevée.
Pharmacodynamie
Après 2 mg/Kg IV, la perte de conscience apparaît en 30-60 secondes et le réveil n 10-
15 minutes.
Après 4 mg/Kg, la perte de la conscience survient en 5 sec, il est responsable d’une
anesthésie dissociative caractérisée par une analgésie profonde et prolongée et une
narcose légère, conservation des réflexes pharyngés et laryngés, stimulation
cardiaque : augmentation de la tension artérielle et de la fréquence cardiaque ; le
réveil est progressif parfois agité, faible dépression respiratoire, augmentation de la
pression intracrânienne et intraoculaire.
Induction souvent marquée par des mouvements volontaires.
Le Kétalar peut être utilisé seul pour des interventions de courte durée mais également
comme inducteur d’anesthésie ou potentialisateur
Son grand intérêt : situation improvisée, il est le seul anesthésique injectable en IM.
Cinétique
- Métabolisation hépatique

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- Elimination rénale
- Demi-vie : 3 heures.
Effets secondaires
- Tachycardie avec élevation de la tension artérielle.
- Le réveil est agité (sensation de dissociation du corps et de l’âme, sensation des
flottements, hallucination, cauchemars)
- Hypertonie, convulsions.
- Nausées, vomissements possibles ; d’où la mise en position de sécurité.
Contre-indication
- Hypovolémie
- Etat hémodynamique instable.

3) ETAMIDATE (Hypomidate ®)
Il permet une anesthésie de courte durée. Il est sédatif, hypnotique et
anticonvulsivante. Peut être utilisé chez les sujets allergiques car ne libère pas
d’histamines.
Intérêt
- Dispersion de ses effets cardio-vasculaires.
- Agent de choix pour le sujet à haut risque hémodynamique.
- Peu dépresseur respiratoire.
- Utilisable en cas d’intubation difficile.
- Risque réversible d’insuffisance surrénalienne.
Effets secondaires
- Injection IV douloureuse.
- Myoclonies.

4) BZD
Midazolam (Hypnovel ®) qui a remplacé l’Etomidate comme hypnotique sédatif.
Utilisé en anesthésie générale pour induire, entretenir le sommeil et rôle dans la
prémédication.
Dose
0,2 – 0,3 mg/Kg
Le sommeil est obtenu en 90 secondes avec réveil progressif en 50 minutes.
Métabolisation hépatique complète.
Effets secondaires
- La sédation résiduelle
- Dépression respiratoire (apnée dans 20 % des cas).
- Baisse de la tension artérielle minime lors de l’induction.

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5) ANALGESIQUES CENTRAUX
- Fentanyl (Fentanyl ®) dont la demi-vie= 3 à 4 heures.
LP 90 % avec redistribution du produit après l’anesthésie.
- Alfentanyl (Rapifen ®) : très puissant, agit plus vite et moins longtemps que le
Fentanyl.
Très utilisé chez les patients à haut risque cardiaque.
La demi-vie = 1 h 30 minutes
LP = 92 %
Effets secondaires
- La dépression respiratoire.
- La rigidité musculaire
- Nausées et vomissements.
En pratique, l’association d’anesthésiques généraux IV, d’analgésiques et des
myorelaxants permet d’utiliser les anesthésiques volatiles halogénés à des
concentrations moins élevées.

c. CURARES ????? gradation


1°) Définition :
Ce sont des médicaments agissant par blocage des récepteurs post-synaptiques à
l’acétylcholine de la jonction neuromusculaire (la plaque motrice). Ils sont reconnus
myorelaxants.

2°) Mécanisme d’action des curares.


- Les non-dépolarisants ou acétylcholino-compétitifs.
- Les dépolarisants ou acétylcholino-mimétiques.
*) Les non dépolarisants
Ils occupent les récepteurs post-synaptiques de la plaque motrice empêchant l’action
dépolarisante physiologique de l’acétyl choline. Leur action peut être levée par une
augmentation de la concentration en acétylch olne.
Les produits :
- d-tobucuranine (intérêt historique)
- Pancuronium (Pavulon ®)
- Vecuronium = NORCURON ®
- ROCURONIUM = Esmeron ®
- Mivacuronium = Mivacron ®
**) Les dépolarisants*
Ils occupent activement le site de l’acétyl choline au niveau de la plaque motrice ; ce
qui entraîne une dépolarisation durable car non détruit par la cholinestérase
contrairement à l’acétyl choline. Il y a blocage de la jonction neuromusculaire.

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97

Action à 2 temps :
- Fasciculation musculaire
- Myorelaxation.
Les produits :
- Suxaméthonium ou SuccinylCholine = Celocurine ®
-
Indications
Les principales sont :
- Intubation trachéale : on utilise plutôt la Celocurine ® en raison de son action
brève et suffisante.
- Myorelaxation plus prolongée en cas de Chirurgie abdominale. On préfère
l’utilisation de non-dépolarisants.

Cinétique
Le non dépolarisant :
- Peu métabolisable.
- Elimination urinaire
- Action prolongé en cas d’insuffisance rénale.
Les dépolarisants :
- Hydrolysés par les cholinestérases plasmatiques, donc action brève
exceptionnellement prolongée en cas de déficit génétique en cholinestérase
(1/100 000).
Il peut exister un déficit acquis dans le cas d’insuffisance hépatique ou intoxication
par les insecticides organophosphorés.

Effets secondaires
Les non-dépolarisants :
- Apnée et dépression respiratoire d’où la ventilation assistée.
- Hypotension par effet ganglioplégique et histamino-libérateur surtout si
l’injection est rapide.
- Effets atropiniques (blocage des récepteurs muscariniques) en principe limité.
Ces effets secondaires peuvent être diminués par l’administration d’un
anticholinestérasique à dose suffisante, ex. La Neostigmine (apnée et détresse
respiratoire).
Les dépolarisants
- Apnée et dépressionrespiratoire.
- Fasciculations musculaires transitoires
- Choc anaphylactique
- Trouble de rythme cardiaque.
- Hyperkaliémie transitoire

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98

Contre-indication :
- Myasthénie
- Association avec les aminosides (potentialisation)
- Déficit en cholinestérases (pour les dépolarisants)
Par ailleurs, les anesthésiques volatils halogenés potentialisent le curare et la
grossesse n’est pas une contre-indication.

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99

II Les anesthésiques locaux :


Définition :
C’est une susbstance qui, placée au contact d’une fibre nerveuses, est capable de
bloquer la conduction de l’influx nerveux de façon spécifique, temporaire et
réversible.
Classification :
Faible : Procaïne, Mépivacaïne.
Intermédiaire : Chloroprocaïne, Lidocaïne, Palocaïne.
Forts : Tétracaïne, Bupivacaïne, Etidocaïne.
L’activité de l’anesthésique local dépend :
1°) du nerf :
- L’action sur les fibres non myélinisées est supérieure aux fibres myélinisées.
- L’action est plus importante sur les fibres A delta et A gamma (fibres fines) que
sur les fibres A alpha (grosses).
2°) de la voie d’administration :
- Sur la peau saine, pas d’absorption.
- Sur la muqueuse l’absorption est variable : pharynx > Vessie, Estomac.
3°) de la forme du produit : la forme Spray > forme gel.
4°) du lieu d’injection : la vascularisation conditionne la résorption.
Niveau intercostal > caudal > péridural > Brachial > Peau.
5°) de la quantité injectée : à quantité égale la résorption est majorée par la
concentration élevée (produit fortement dosé).

Cinétique
- Bases faibles résorbées sous forme ionisée bien résorbées en milieu alacalin et
mal résorbées en cas d’infection et en cas d’acidose.
- L’adjonction d’un vasoconstricteur comme l’adrénaline diminue la résorption,
minimise les effets systémiques et majore l’action locale.
Sur le plan de la métabolisation :
- Les anesthésiques sous forme d’esters sont rapidement hydrolysés par des
pseudocholinestérases plasmatiques, d’où leur faible toxicité. En revanche, les
métabolites sont allergisants.
- Les anesthésiques sous forme d’amides sont dialkylés et hydrolisés dans les
microsomes hépatiques.
Certains métabolites comme ceux de la lidocaïne sont encore actifs.
Elimintion rénale des métabolites et les molécules mères en faible pourcentage.

Mécanisme d’action
Les anesthésiques locaux bloquent la conduction de l’influx nerveux (diminution
de l’amplitude du potentiel d’action, de la vitesse de dépolarisation et augmentation

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100

de la période) diminuent la conductance au Na, nécessaire à la génération du


potentiel d’action.

Actions générales
Les actons sont fonctions des taux sériques. Les effets systémiques sont peu
importants aux posologies utilisées sauf en cas d’accidents d’injection IV.
1°) Au niveau du SNC : Effet stabilisant des membranes :
- A faible concentration (0,5 -2 µg/ml) de lidocaïne donne une action
anticonvulsante.
- A dose de 0,4 µg/ml de lidocaïne ou 2 µg/l de bipuvacaïne entraîne stimulation
corticale diffuse : dyesthésies péribuccales, vertiges, sensation d’ébriété.
A concentration très supérieure : convulsions très généralisées, arrêt respiratoire,
coma.
2°) Au niveau du système cardiovasculaire.
A des concentrations supérieures (7 µg/ml) : effet dépresseur pouvant aller jusqu’à
l’arrêt cardiaque pour bupivacaïne en particulier.

Effets secondaires
- Hypersensibilité surtout à type d’allergie cutanée.
- En cas de surdosage : convulsion, coma , arrêt respiratoire.

Indications
a) Anesthésie locale
- Anesthésie topique (muqueuses)
- Infiltration sous cutanée
- Bloc nerveux périphérique (tronculaire) loco-régionale (plexus brachial).
- Anesthésie rachidienne (rachi-anesthésie et la péridurale).
b) La lidocaïne est utilisée comme anti-arythmique du groupe I dans la
classification de Vaughan Williams, dans le troubles du rythme ventriculaire
qu’on donne en IM, IV jouant le rôle des stabilisants des membranes.

II.5. LES ANALGESIQUES OU ANTALGIQUES


Il existe 3 types d’analgésiques :
- Centraux : appelés morphiniques.
- Périphériques : ayant une action locale.
- Mixtes.

1. Les centraux

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101

Les morphiniques ou opiacés sont des analgésiques centraux, toxicomanogènes et


dépresseurs respiratoires.
Ils sont indiqués dans les douleurs intenses entraînant :
- Abolition des sensations douloureuses sans modifier les autres sensibilités ;
- La perte de connaissance : c’est l’inhibition totale ou partielle de l’intégration
corticale de la douleur sans modifier la cause.
Produits :

MORPHINE : Amp inj 1 g donné en sous-cutané, IV, IM


Cp et gélules : MOXANTIN : cp LP : 10, 30, 60 et 100 mg.
SKENAN ® gélule de 10, 30, 60 et 100 mg.
Dérivés morphiniques
Ceux utilisés comme antitoussifs
- Codéine
- Codethylène
- Pholcodine.
Ceux utilisés comme agonistes analgésiques
- Pethidine (DOLOSAL ®) amp., inj.
- Dextromoramide (PALFIUM ®)
- Dextropropoxyphène (ANTALVIC ®), Propofan ®
- Déhydrocodéine (DICODIN ®)
Ceux utilisés comme anesthésiques :
- Fentanyl (FENTANYL ®)
- Alfentanyl (RAPIFEN ®) amp IV.
- Sulfentanyl (SULFENTA ®) amp IV
Ceux utilisés comme antidiarrhéiques
- Diphenoxylate (DARSED ®) : Gél.
- Lopéramide (ISODIUM ®) : Gél.
Ceux qui se comportent comme agonistes, antagonistes.
- Pentazocine (FERTAL ®)
- Bumenophine (TEMEGESIC ®) sous forme de comprimé sublingual.
- Nalbuphine (NUBAIN ®) sous forme d’ampoule injectable.
- Méthadone : produit utilisé dans le sevrage en Morphine chez les heroïnomanes
(toxicomanes).
- Héroïne : fabrication, vente et utilisation interdite.

Effets pharmacologiques de la Morphine.


1°) C’est une action analgésique : la Morphine est active sur toute douleur
quelque soit l’origine en augmentant le seuil de perception douloureuse et en
diminuant les réactions à la stimulation douloureuse.

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102

En sous-cutané, l’analgésie s’observe en 15 minutes, elle est maximale en 45


minutes avec une durée d’action en 2 – 5 heures, peut être administré en
Rachididienne.
Mécanisme d’action : la morphine diminue la libération de la substance P au
niveau des fibres afférentes nociceptives de la corne dorsale de la moëlle.
2°) Action psycholeptique : il s’agit d’une courte phase d’excitation suivie de
sédation avec baisse des facultés intellectuelles (attention, mémoire), phase
d’euphorie – dysphorie entraînant une introspection et un désintérêt pour le monde
extérieur ; à forte dose on note une excitation motrice des hallucinations, délires,
convulsions.
3°) Action respiratoire : Dépression respiratoire dose dépendante pouvant aller
jusqu’à la mort.
4°) Action antitussive : c’est l’inhibition des centres de la toux même à faible
dose.
5°) Action émetisante : stimulation des chémoreceptive Trigger Zone (CTZ)
antagnonisé par les neuroleptiques. Ex. Primpéran.
6°) Myosis : stimule le nerf de la 3 ème paire crânienne. Cela témoigne le caractère
de l’accoutumance.
7°) Action cardiovasculaire : à forte dose, la Morphine entraîne une hypotension
par vasodilatation, une bradycardie.
8°) Hypothermie à forte dose.
9°) Effets contracturants des muscles lisses :
- Estomac : il augmente des contactures gasriques et les spasmes du pylore
entraînant un vidange retardé.
- Intestin : diminution du péristaltisme et des contractions des fibres musculaires
lisses, i.e la constipation.
- Voies biliaires : augmentation du tonus des fibres circulaires entraînant un
spasme du sphincter d’Oddi.
- Voies urinaires : rétentions urinaires.
- Utérus : augmentation de la durée du travail (à dose thérapeutique).
- Bronches : Bronchospasme à forte dose chez l’asthmatique.
10°) Effets sur le système nerveux autonome : elle diminue la libération des
neuromédiateurs (AcétylCholine, Catécholamines, etc.)
11°) Effets toxicomanogènes (Effets psychodysleptiques)

L’accoutumance est la tolérance entraînant une augmentatin des doses pour


maintenir les mêmes effets.
La dépendance pyschique : recherche compulsive de la Morphine.
La dépendance physique : entraîne un syndrome de sevrage : larmoiement,
baillement, rhinorrhée, sudation, mydriase, tremblement, diarrhée, douleur

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103

musculaire et abdominale, déshydratation. Tous ces signes sont en rapport avec


une hyperactivité noradrénergique d’où l’utilisation de la Clonidine (Catapressan
®) dans le traitement des toxicomanes car diminue la libération de la
Noradrénaline.

Cinétique
Elle a un effet de premier passage hépatique expliquant une biodisponibilité faible,
fixation protéique 30-50 %, fixation cérébrale, passage placentaire et dans le lait.

Indication
- Douleurs aiguës et chroniques : on utilise Morphine + Agonistes.
- Toux, diarrhée.
- Anesthésie.

Contre-indication
Insuffisance respiratoire, syndrome abdominale d’étiologie inconnue, Enfant < 30
mois, traitement par IMAO, grossesse (dépression respiratoire chez le nouveau-né).

Effets secondaires
- Manifestations dysphoriques
- Effets émétisants
- Constipation + rétention d’urines.
- Dépression respiratoire
- Hypotension orthostatique
- Pouvoir toxicomanogène

Quelques particularités pour certains dérivés morphiniques


PETHIDINE : DOLOSAL ®
Son action est 8 à 10 fois inférieure à celle de la morphine. L’analgésie est de 2 -4
heures. A l’inverse de la morphine, il donne une mydriase.
DEXTROMORAMIDE = PALFIUM ®
Son action est de 5 à 35 fois supérieure à celle de la Morphine ; rapide car agit en 2
minutes après injection sous-cutanée.
Risque d’hypotension et bradycardie : le produit existe sous forme de cp.
FENTANYL et DERIVES
Action 25 -80 fois supérieure à celle de la Morphine.
Dépression respiratoire importante, d’où nécessité de ventilation assistée, peu
toxicomanogène.
DEXTROPOXYPHINE : Antalvic ® : PROPOFAN
Action inférieure à celle de la Morphine, est peu toxicomanogène.

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104

BUPRENOPHENE : TEMEGESIC ®
C’est un agoniste-antagoniste qui ne doit jamais être associé à un agoniste comme le
DOLOSAL ® ou PALFIUM ®. Il est peu toxicomanogène, utilisé comme
analgésique en cp sublingual dans les douleurs intenses et si on ne veut pas utiliser un
antipyrétiqe qui masquerait la fièvre.
HEROÏNE
A un pouvoir analgésique deux fois supérieure à celle de la morphine,
malheureusement a un effet toxicomanogène.

Les récepteurs aux opiacés et leurs ligands endogènes :


Ces récepteurs sont localisées à plusieurs niveaux au niveau du SNC en
particulier dans la corne dorsale de la moëlle et le système limbique. Il
existe 4 types de récepteurs aux opiacés :
- Les récepteurs µ intervenant dans l’analgésie et la dépression respiratoire.
- Les récepteurs K intervenant dans la sédation.
- Les récepteurs , intervenant dans la stimulation centrale.
Les ligands endogènes sont des peptides opioïdes appartenant à 3 types :
1°) Les endorphines : ce sont des précurseurs de pro opio-mélano-cortine.
2°) Les enképhalines : dérivant de la proenképhaline.
3°) Les dinorphines : ces ligands produisent tout ou une partie des effets
pharmacologiques des opiacés et en particulier l’inhibition de la libération de la
substance P au niveau de la corne dorsale de la moëlle.

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105

Les antimorphiniques
a) NOLAXANE = Narcan ® : c’est un antagoniste pur agissant au niveau des
récepteurs µ.
Pharmacodynamie
Chez un sujet normal, ce produit n’a aucune action mais supprime ou diminue
l’analgésie provenant de l’accupuncture, des antidépresseurs. Il entraîne un syndrome
de sévrage chez les toxicomanes en se fixant sur les récepteurs de la Morphine.
Cinétique
- En IV, il agit en 30 – 120 secondes pendant 40 -70 minutes.
- En IM, ou sous-cutanée, commence à agir en 3 minutes.
- Per os : impossible, produit très liposoluble avec importante fixation dans le
SN.
- Passage placentaire.
Indication
- Surdosage en opiacés (0,4- 1,2 mg en 1 à 3 injections IV)
- Anesthésie pour lutter contre la dépression respiratoire.
- En néonatologie pour lutter contre la dépression respiratoire du nouveau-né due
aux opiacés si mère toxicomane.
- Permet le diagnostic des comas toxiques.
- Confirmation de la non dépendance aux opiacés chez les toxicomanes sevrés.
- Alcoolisme aigu.
Pour prévenir les signes neuropsychiatriques.
Effets secondaires : C’est un produit avec très grande marge de sécurité, i.e
bien tolérée

b) NALTREXANE = NALOREX ®
C’est un cp de longue durée d’action, il supprime les effets psychodysleptiques des
morphiniques.
Indications
- Consolidation de la cure de sevrage et prévention des rechutes.

2 Analgésiques périphériques
Ils ont une action locale sur l’agression nociceptive principalement par inhibition
de la synthèse des prostaglandines bien que dépourvues des propriétés anti-
inflammatoires.

Classification :

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Gpe 1 : Antalgique cliniquement purs : C’est le cas de FLATAFENINE =


IDARAC ® cp : 200 mg.
Gpe 2 : Antalgiques antipyrétiques .
Ex. Paracétamol = Phénacétine.
Doliprane ® : cp, sachet et suppo.
EFFERALGAN ® : cp, effervescent 500 mg.
PRODAFALGAN inj.
Gpe 3 : Antalgiques antipyrétiques inflammatoires.
Ex. Salycilés.
Pyrazolés.
Gpe 4 : Anti-infammatoires non stéroïdiens ou apparentés.
Ex. Ibuprofène.
Ketoprofène
Fenoprofène.

Antalgiques purs
- Glifanan ® = Glofenine : supprimé du marché en 1992 en raison de sa toxicité.
- Floctafenine = IDARAC ® : cp 200 mg : Posol : 4 – 6 cp/jr.
Effets secondaires :
- Les réactions allergiques sont rares.
- Pas d’association aux Beta-bloquants car si choc anaphylactique ou
hypotension, l’IDARAC réduit les réactions cardio-vasculaires de
compensation.
Groupe 2 :
- Paracétamol : c’est un métabolite actif de la Phénacétine, son action
antipyrétique, antalgique est identique à celle de l’AAS.
Cinétique
- Bonne biodisponibilité orale (80 – 90 %).
- Métabolisation hépatique en dérivés glucuro et sulfoconjugués.
- Pas de LP.
- Elimination rénale.
Au cours de la métabolisation hépatique, il y a formation d’un métabolite
hautement réactif en quantité négligeable.
Intérêt
C’est un produit à bonne tolérance digestive, pas de perturbation de l’hémostase
contrairement à l’AAS (aspirine) ; pas de modificatins en rapport avec l’acide
urique ; les réactions allergiques sont très rares, très peu de contre-indications
(alcoolisme (éthylisme), dénutrition et insuffisance hépatique).
Intoxication aiguë au Paracétamol

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107

Elle survient quand la dose ingérée est > 8-10 g et qui est souvent mortelle en
raison de la cytolyse hépatique retardée (3ème- 4 ème jour) suite à la mise en jeu
d’une voie de métabolisation accessoire, production en grande quantité d’un
métabolite oxydé réactif détoxifié par la fixation sur la glutathion hépatique à la
dose thérapeutique.
Au cours de l’intoxication, il y a épuisement des réserves en glutathion hépatique,
ce qui facilite l’établissement des liaisons covalentes avec les……… ??????
hépatocytaires entraînant une nécrose cellulaire retardée (3 ème- 4ème jour).
L’antidot est le N-acétylcystéine = FLUMUCIL ® (inj)
= MUCOMYST (sachet)
Protocole de traitement :
- Lavage gastrique avec 40 L d’eau.
- Administration de N-acétyl cystéine.
- En absence de troubles digestifs, on donne le FLUMUCIL 150 mg en 15
minutes, puis 50 mg/Kg en 4h et 100 mg/kg sur 16 heures en perfusion de G5.
- On donne du charbon activé.
- On donne du Tagamet (Cimétidine) inj qui diminue la formation du métabolite
toxique.
Le conditionnement est limité à 8 g dans les pays développés.
Posologie : 1-3 g/jr (Adt).
20-40 mg/Kg/jr (Eft) en 3 – 6 prises.
Présentation
Paracet : Cfr ci-dessus.
Paracet + AAS = SALIPRA ®
Paracet + Codeine = Efferalgan Codéine ® cp.
Defalgan Codéine ® cp.
Paracet + Dextropropoxyphène : DIANTALVIC ® Gel
ANTALGEX ® Gel.
Paracet + Opium + Peradol + Caféine = LAMOLINE ® Gel, Suppo.
Paracet + AAS + Dextropropoxyphène + Caféine : PROPOFAN

Groupe 3
1) Salicylés
Acide acétyl salicylique (ASPINE)
Pharmacodynamie
1°) Effet anipyrétique apparaissant pour des faibles posologies (1-2 g/jr) par
mécanisme suivant :
Augmentation de la thermolyse (vasodilatation périphétrique,
hypersudation).
Au niveau hypothalamique, il y a inhibition de la synthèse des PST.

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108

2°) Effet analgésique : A partir de 1 et 2 g/jr pour des douleurs de type inflammatoire.
3°) Effet anti-inflammatoire : pour des doses > 3 g/jr.
4°) Effet antiagrégants plaquettaires pour des doses entre 100 – 300 mg/jr.

Cinétique
- Bonne absorption digestive au niveau de l’estomac et de l’intestin.
- Métabolisation hépatique avec formation des métabolites actifs et inactifs.
- LP 80 -90 % d’où les nombreuses réactions médicamenteuses.
- Bonne diffusion tissulaire : SN, placenta et lait.

Indication
Algésique, antipyrétique, en rhumatologie dans les rhumatismes chroniques
(polyarthrite rhumatoïde, maladie de STILL, certains LUPUS) ; antiischémique (effets
antiagréggants plaquettaire), traitement préventif des accidents vasculo-rénaux de la
grossesse (à la dose de 150 mg par jour).

Effets secondaires
Accidents digestifs : nausées, vomissements, épigastralgies, ulcères ou
gastrite. Il y a agression de la muqueuse suite à l’inhibition de la synthèse
des prostaglandines.
Allergies allant d’un urticaire au bronchospasme ou choc anaphylactique
(exceptionnel)
Trouble de l’hémostase : allongement du temps de saignement, diminution
du Temps de prothrmbine si la dose est supérieure à 3 g.
Augmentation de la durée de la gestation en fin de grossesse et celle du
travail par inhibition de la synthèse de PG avec risque d’hémorragie chez le
nouveau-né et/ou fermeture prématurée du canal artériel entrainant une
hypertension pulmonaire artérielle ; d’où contre-indication à l’aspirine au 3
ème
trimestre de la grossesse.
Hépatotoxicité en cas de forte dose prolongée notamment dans les
rhumùatismes.
Toxicité rénale discutée.
Troubles neurologiques mineurs : vertiges, acouphènes, hypoaccousie,
Syndrome de REYE (en Pédiatrie) correspondant à l’encéphalopathie +
toxicité.
Dans l’intoxication aiguë, on note 2 phases successives :
Alcalose ventilatoire
Acidose métabolique
Ces deux phases peuvent conduire aux convulsions ou coma fébrile. Le traitement
repose sur la réhydratation, alcanisation des urines et ventilation assistée.

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109

Contre-indication
Ulcère, gastrite, hernie hiatale, syndrome hémorragique ou prise d’AVK.
Allergie connue à l’AAS, dans les 7 jours avant la chirurgie, fin de grossesse.
Les formes effervescentes riches en Na sont à éviter chez les insuffisants cardiaques.

Formes pharmaceutiques de l’AAS


- Aspirine simple : Aspro ®, Aspirine Bayer ®
- Aspirine tamponée et/ou effervescente ou Catalgine ®
- Aspirine UPSA (avec ou sans Vitamine C).
- Aspirine entérique ou AAS pH 8 = AAS Rhomal ®
- Aspirine hydrosoluble = Aspegique ® : Sachet de 100, 250, 500 mg et 1 g.
Inj. 1 g.
- Aspirine + autres antalgiques : Paracet + Morphine.

Forme particulière de l’AAS


Kardégic (160 et 300 mg) utilisé comme anti-agréggant plaquettaire dans l’infarctus
du myocarde et les AVC.
Interaction
Potentialisation des AVK, des antidiabétiques oraux, les autres AINS, héparine,
Ticlid.

2) Pyrazolés
NORAMIDOPYRINE = NOVALGINE ®
Le produit a une action analgésique supérieure à celle de l’AAS avec risque
d’agranulocytose d’origine immunoallergique. Il est utilisé si il présente un
avantage réel par rapport aux autres antalgiques.
En IV, peut donner une hypotension si injection trop rapide et choc allergique
exceptionnellement.
Produits
- NORAMIDOPYRINE : Cp 500 mg.
Posologie : 500 mg – 3 g/jr chez l’adulte.
- NORAMIDOPYRINE + BUTALBITAL + CAFEINE : OPTALIDON ® : cp et
suppo.
- NORAMIDOPYRINE + ANTISPAMODIQUE :
BALARGINE ® : cp, suppo et ampoules buvables.
VISCERALGINE
VISCERALGINE(bon antalgique)
- V. simple : 3 -4 co/jr.

Didier MBILIZI
110

- V. forte : cp, suppo et injectable.


3) Anesthésiques locaux (Cfr anesthésiques)
Exercent une analgésie locale.
Lors de la presciption des antalgiques pour une raison ou une autre, il existe une règle
d’or :
Antalgiques périphériques puis les mixtes avant d’utiliser les centraux.

II.2.4. SEROTONINE ET SES APPLICATIONS THERAPEUTIQUES (Cfr


annexes).

Didier MBILIZI
111

Chap. III : LES MEDICAMENTS DU TUBE DIGESTIF


Au cours de ce chapitre, nous reviendrons sur la pharmacologie de l’histamine en
raison de son rapport avec la pathologie digestive à savoir les ulcères digestifs. Ce qui
nous permettra d’aborder aussi les médicaments couramment utilisés dans les allergies
dont l’histamine joue un rôle physiopathologique déterminant.
III.1. Histamine et antihistaminiques
III.1.1. Histamine
1. Production et libération de l’histamine.
L’histamine est formée par décarboxylation à partir de l’histamine au sein des 5
catégories des cellules.
- Mastocytes du tissu conjonctif.
- Leucocytes basophiles.
- Les cellules enterochromaffines du tractus digestif (en particulier les cellules
pariétales gastriques).
- Les cellules endothéliales vascualires.
- Les neurones du SNC.
Elle est libérée en grande quantité :
Dans diverses conditions physiopathologiques : les allergies au cours des
réactions de type 1.
Par divers médicaments toxiques provoquant la dégranulation des
basophiles et mastocytes. Ex. Morphine, Vénin et toxines.
2. Effets pharmacologiques
Il existe 3 types de récepteurs à l’histamine : H1 dont les effets sont liés à la
perméabilité membranaire au Ca2++ ; H2 dont les effets sont liés à l’augmentation de
l’AMPc et H3 (SNC) impliqués dans l’inhibition de la libération de l’histamine.
Sites Effets Types de récepteurs
Vaisseaux * Vasodilatation artérielle H1 et H2
- Hypotension.

Didier MBILIZI
112

* Perméabilité capillaire. H1 et H2 (accessoire)


Cœur Tachycardie H2
Bronches Bronchoconstriction H1
Estomac Acroissement de la sécrétion H2
gastrique du suc gastrique.

En thérapeutique, on n’utilise pas des agonistes histaminiques mais des


antihistaminiques.
III.1.2. Antihistaminiques
Ce sont des antagonistes des récepteurs H1 et H2 qui sont utilisés en thérapeutique.
1) Anti H1
Classification :
1 ère génération :
ALIMEMAZINE = THERORINE ®
DEXCHOOPHENIRAMINE = POLARAMINE ®
PROMETHAZINE = PHENERGAN ®
HYDROXYZINE = ATARAX ®
PERIACTINE ®
ème
2 génération :
MEQUITAZINE = PRIMALAN ®
ASTEMIZOLE = HISMANAL ®
CETVIIZINE =
ZYREC ®
VIRLIX ®
LORATADINE = CLARITYNE ®
Les anti-dégranulants = antihistaminiques :
CROMOGYCATE de Na+ (LOMUDAL ®)
Ce n’est pas un antiH1 mais inhibe la libération d’histamine.
KETOTIFENE = ZADITEN ® : C’est un antiH1 inhibant la
dégranulation des mastocytes.
Effets pharmacologiques
C’est un antagoniste compétitif et il faut retenir que leur action est plutôt
préventive que curative (sont utilisés dans le traitement des polynoses,
urticaires, conjonctivites et rhinites allergiques), sont inefficaces en cas de
libération importante d’histamine.
Ex. Choc anaphylactique.
Dans l’asthme, sont peu actifs compte tenue de la mise en jeu d’autres
médiateurs comme les leucotriènes et la Sérotonine.
Effets latéraux.
a. Effet anticholinergique : concerne les produits de 1 ère génération :
- Tarissement des sécrétions salivaires et digestives.
Didier MBILIZI
113

- Diminution du péristaltisme intestinal.


- Diminution de volume et épaississement des sécrétions bronchiques.
- Troubles mictionnels
- Effets antinaupathiques
- Antiémétisant et antitussif utilisable en clinique.
- Tachycardie, mydriase, trouble de l’accommodation et hypertension
intracrânienne.
b. Action sur le SNC
- Somnolence.
- Perte d’attention
- Phase de dépersonnalisation, désintérêt parfois agitation chez le nourrisson ou
le vieillard.
- Hypotension artérielle.
- Céphalées.
c. Action anesthésique locale et antiprurigineux.
d. Action orexigène (stimulation de l’appétit) Ex. : Périactine.
Indications
- En dermato et allergologie : on les utilise dans les manifestations allergiques
bénignes : urticaire, œdème angio-neurotique, dermatoses, prurit, éruptions
cutanées médicamenteuses.
- Autres indications : découlant de leurs effets latéraux : mal de transport,
insomnie, toux, nausées, vomissement, inappetance, migraine, préanesthésie.
Les associations utilisées dans les rhinopharyngites aiguës et les états grippaux.
Ex. Actifed ®, Denoral ®, Rinutan ®, Febrilex ®
Effets secondaires et contre-indications
- Somnolence potentialisée par l’alcool vu le danger pour la conduite automobile.
- Effets anticholinergiques, d’où contre-indication dans le glaucome + adénome
de la prostate
- Photosensibilisation
- Excitation chez l’enfant, rarement une désorientation chez les personnes âgées.
- Effets tératogènes mal établis.
Précautions sur les anti-H1 de 2ème génération
Leur cinétique est intéressante : bonne absorption digestive, le plateau
thérapeutique est obtenu rapidement : 1 ou 2 prise/jr suffisent car la demi-vie est
longue. Ex. PRIMALAN ® ; moins d’effets secondaires en particulier sédatifs et
anticholinergiques, pas d’accoutumance, il possède d’autres propriétés
intéressantes. Ex. effet bronchodilatateur et antidégranulant. C’est le cas de
ZYRTEC ®
NB : L’histamine ®= inhibiteur de l’histamine décaraboxylase qui entraîne une
diminution de fonction de l’histamine endogène, mais n’est pas un

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114

antihistaminique. Il est utilisé comme traitement adjuvant dans diverses réactions


allergiques.
2) AntiH2
Ce sont des antagonistes utilisés comme des antiulcéreux inhibant la sécrétion acide.
CIMETIDINE = TAGAMET ®
Ranitidine = AZANTAC ®(cps 150, 300 mg) , RANIPLEX ®
FAMOTIDINE = PEPDINE ®
MIZAXITIDINE = NIZAXID
Propriétés pharmacologiques
C’est le blocage des H2 gastriques entraînant une chute rapide de l’acidité gastrique
basale ou provoquée par l’histamine, l’insuline, la pentagastrine ; diminue le
volume du suc gastrique sécrété également, effets antiandrogènes du TAGAMET.
Cinétique
Pour le TAGAMET la biodisponibilité est de 70 %, demi-vie = 2h, LP = 15-20 %
avec cycle entérohépatique.
L’AZANTAC ® : Biodisponibilité pour le NIZAXID : 90 %.
Effets secondaires
Tagamet ® :
- Syndrome confusionnel (sujet âgé, insuffisant rénal) ; l’IV semble aussi
favoriser ce syndrome.
- Bradycardie sinusale surtout si IV rapide.
- Gynecomastie (effet antiandrogène), cytolyse modérée et rare.
- Augmentation de la créatinine sans altération de la fonction rénale.
- Pancréatite exceptionnellement.
Au total, le Tagamet apparaît comme médicament bien toléré aux doses usuelles.
Interactions médicamenteuses.
- TAGAMET = inhibiteur enzymatique des cytochromes P450 ; bloque le
métabolisme de certains médicaments associés, avec un risque de surdosage.
Ex. Théophilline, Phenitoïne, les AVK, etc.
- Les antiacides diminuent l’absorption digestive du Tagamet. Les autres antiH2
ne sont pas inducteurs enzymatiques, donc moins d’interactions
médicamenteuses sauf les anti-acides.
Indications
- Ulcère gastro-duodénal évolutif.
- Ulcère de stress (prévention et traitement)
- Hémorragie digestive
- Syndrome de ZOLLINGER-ELLISON (à forte posologie).
- Oesophagite 2aire du RGO.
Présentation
1°) Tagamet ® : cp 200, 400 et 800 mg.

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115

Amp. IV, IM 200 mg.


- Dans l’UGD, on donne 5 co à 200 mg en 4 prises, i.e 1 matin, 1 midi, 1 à 19 h
et 1 avant de se coucher ou 1 co à 800 mg en rise unique le soir ou 2 co à 400
mg/jr.
- Durée du traitement : 4 – 6 SA.
- Traitement d’entretien de Z-E, il faut plusieurs grammes par jour. On adapte la
posologie en cas d’insuffisance rénale.
2°) AZANTAC ®, RANIPLEX ® : cp 150 et 300 mg.
Amp IV, IM de 50 mg.
Dans l’UGD, c’est 300 mg/jr en 1 ou 2 prises pendant 4 – 6 semaines.
Traitement d’entretien : moitié de la dose.
Syndrome de Z-E : on peut dépasser 1g/jr et on adapte la posologie si insuffisance
rénale.
3°) PEPTIDINE : cp 20 et 40 mg.
UGD : 1 cp à 40 mg le soir pendant 4 semaines.
Traitement d’entretien : 20 mg/Jr.
3°) ZIZAKID : Gelules 150 et 300 mg.
UGD : 300 mg le soir au coucher pendant 4 semaines.
Traitement d’entretien : moitié de la dose.
En conclusion, les antiH2 ont une bonne tolérance et sont indiquées en 1ère intention
au même degré que les inhibiteurs de la pompe à proton dans le traitement de
l’UGD.
La durée du traitement d’entretien demeure mal posée.

III.2. Anti-ulcéreux
Mécanisme d’action :
La sécrétion de HCl par la cellule pariétale gastrique est sous la dépendance de 3
stimuli : l’histamine, l’acétylcholine et la gastrine.
Dans l’UGD, la muqueuse est attaquée profondément par le suc digestif très riche
en HCl.
Schéma :

Le processus final de ces 3 stimuli est la stimulation de la pompe sécrétant les ions
H+ , leur interrelation est certaine, car si on bloque un de ces récepteurs, la réponse
à la stimulation des autres est diminuée.
La sécrétion acide ne joue pas un rôle unique dans l’étiopathogénie des UGD, car
la moitié des cas, les ulcéreux ont une sécrétion acide normale ou diminuée. Il
existe d’autres facteurs physiopath notamment :

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- Les facteurs majorant l’agression de la muqueuse gastroduodénale (pepsine,


sels biliaires, enzymes pancréatiques).
- Les facteurs diminuant les mécanismes de défense (anomalie de la sécrétion du
mucus, défaut de sécrétion bicarbonatée de vascularisation)
- Les facteurs divers (agression médicamenteuse) Ex : AINS, stress, le rôle des
facteurs infectieux.
Le traitement de l’UGD intervient à 3 niveaux :
- Lutte contre l’hypersécretion, facteur fondamental dans la survenue de l’ulcère.
On utilise l’antisécrétoire.
- Lutte contre le spasme douloureux.
- Protection de la muqueuse gastrique par les pansements gastriques.
III.2.1. Les antisécrétoires
a. Les anticholinergiques (mémoire)
Les anticholinergiques classiques sont efficaces mais à des doses très élevées des
effets secondaires importants ne permettent pas leur utilisation.
Par ailleurs, on a d’autres produits mieux tolérés comme les antihistaminiques et les
inhibiteurs à protons.
Il existe un produit plus spécifique appelé PIRENZEPINE = GASTROZEPINE ®
bloquant uniquement les M1 gastriques, ce qui donne un effet antisécretoire.
Indication
- UGD
- Oesophagite peptique 2 aire au RGO.
Effets secondaires
- 25 % de sécheresse de la bouche.
- 6 – 8 % trouble de l’accomodation.
- 2 % diarrhée.
Contre-indication
- Glaucome
- Adénome de la Prostate.
- Enfant (< 15 ans)
Posologie : 3 x 1 cp/jr //4-6 SA.
Le produit a été supprimé car non rentable pour le labo fabricant.
b. Les antiH2 (Cfr histamine)
c. Inhibiteurs de la pompe à protons.
Produits :
OMEPRAZOLE = MOPAL ® : Gelule de 20 mg.
ZOELUM ® : amp IV 40 mg.
On donne 1 gel/jour pendant 1 mois.
LANSOPRAZOLE (LANZOR ®) : Gel 30 mg.
( OGAST ®) : Gel 30 mg.

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PENTOPRAZOLE (EUPANTOLE ®) : cp 40 mg.


INIPAMP ® : cp 40 mg.
Pharmacodynamie
Ils inhibent spécifiquement la pompe à protons H+/K+ ATPase, enzyme responsable
de la sécrétion de l’acide gastrique, activité antisécrétoire importante (80 %) et
prolongée, d’où une prise/jr et D-dépendante.
On note une hypergastrinémie réactionnelle > à celle provoquée par les antiH2 avec
3 risques thérapeutiques :
L’infection digestive.
Le cancer gastrique
Les tumeurs carcinoïdes fundiques.

En effet, il n’existe aucun risque si le traitement est court (1 mois).


Indication : Idem antiH2
Effets secondaires :
- Produit bien toléré, seuls 2 % d’effets secondaires ont conduit à l’arrêt du
traitement.
- Troubles diegestifs : diarrhée, vomissement, épigastralgies, nausées, douleur
abdominale (20 % des cas).
- Céphalées, vertiges (5 %).
- Eruptions cutanées car hyponatrémie.
Interaction
Le MOPAL inhibe certaines enzymes du cotochrome P450 augmentant ainsi les
effets de Valium, PhénytoÏne, AVK ; pas de modification pharmacologique si
associée à la Théophylline et Propanolone.
Posologie :
UGD :
20 mg/jr//4 semaine pour l’ulcère duodénal, 4-6 semaines pour l’ulcère
gastrique. On obtient 50 – 90 % de cicatrisation à la fibroscopie.
Syndrome de Z-E : 60 mg/jr en prise unique d’une façon prolongée mais
durée inconnue.
Oesophagite peptique secondaire au RGO : 20 mg/jr // 4 semaines.
Au total, c’est un produit plus puissant et peut être mieux toléré (à court terme que les
antiH2).
Les antiH2 et les inhibiteurs de la pompe à protons nécessitent d’être prescrits après les
résultats de la fibroscopie, mais cela est discutable dans la catégorie des populations
défavorisées.
III.2.2. Les antiacides et pansement gastrique : topiques gastroduodénaux.
Pharmacodynamie
- L’effet antiacide est obtenu (neutralisation des ions H+)

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- Le pouvoir protecteur de la muqueuse (topique) a une efficacité discutable.


Les antiacides sont réservés dans 2 principales indications : des épigastralgies et
pyrosis.

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Classification
Sels de sodium : appelés bicarbonate de sodium : à éviter car potentiellement
dangereux pour les raisons suivantes :
- Risque de surdosage sodée.
- Distension gastrique par augmentation de CO2
- Au cours de leur diffusion, on donne une alcalose métabolique
- Leur effet est fugace avec rebond de la sécrétion acide.
- Risque de syndrome de Burnett, i.e le bicarbonate entraîne une alcalose
entraînant l’augmentation de l’absorption intestinale du Ca2+ donnant une
hypercalcémie pouvant conduire à une insuffisance rénale par nephrocalcémie.
Sels de Ca++ sont peu utilisés car constipants.
Sels de Mg : hydroxydes de Mg sont laxatifs et on les alterne en général avec les sels
de Ca++ ou d’Al, constipants.
Sels d’Al :
- Phosphate d’Al = Phosphalugel en sachet ou en cp, ou hydroxyphosphate d’Al
sont constipants avec risque d’encéphalopathie si IR sévère.
Association
Sels de Mg + Al :
- Maalox ® : cp, sachets, suspension buvable.
- Gelusil ® : cp.
- Gelox ®
Argile + Mucilage (rôle couvrant protecteur).
Silicones (Polysilane gel) permettant d’obtenir une couche linéaire
homogène (effet pansement) sans mousse.
Charbon (absorption des ions H+)
La réglise (antiinflammatoire locale des propriétés cicatrisantes) est
intéressante dans les gastrites.
Interactions médicamenteuses
Les antiacides gênent l’absorption digestive des autres médicaments ; ce qui entraine
une diminution de la biodisponibilité par voie orale. Ils sont donnés 1 à 2 heures après
le repas ou la prise d’un autre médicament et/ou au moment des douleurs.
Les produits à base d’Alginate sont pris immédiatement après le repas.
Produits :
- PHOSPHALUGEL (phosphate d’Al) : sachets, solution buvable, cp
- Gelox ® (Hydroxyde d’Al et Mg + Argile)
- Maalox ® (Idem gelox) : cp, sachets, suspension buvable.
- Gaviscon (Hydroxyde d’Al + BiNa : Alginate (mucilage))
- Gélusil (Sels d’Al + Trisilicate de Mg++)
- Gastropulgite ® (hydroxyde d’Al + Carbonate de Mg2+ + Argile)
- METUSA ® (oxyde d’Al + oxyde de Mg2+ + Anesthésie locale)

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- SMECTA ® (biosmectite, grand pouvoir courant sur la muqueuse gastro-


intestinale d’où son indication dans le traitement des diarrhées.
En conclusion, les antiacides sont des traitements adjuvants à visée surtout
antalgique à prendre en cas de douleurs une heure après le repas, sont pris à
distance des autres médicaments 2 heures après.
En cas de traitement prolongé, ils peuvent donner des effets secondaires. Ex :
dépression phosphorée sous Maalox, constipation avec les sels d’Al et diarrhée
avec les sels de Mg++ .
A. Les cytoprotecteurs :
1) SUCRALFATE : ULCAR ® : cp, sachets à 1g.
KEAL ®
Posologie : Adt : 1g x 4/jr // 4 – 6 semaines.
Composition : C’est 1 complexe d’hydroxyde d’Al et de saccharose sulfaté.
Pharmacodynamie
- Agit en formant dans le milieu acide de l’estomac « une pâte » visqueuse
adhérant aux parois de l’ulcère.
- Effet cicatrisant et protecteur durant environ 6 heures.
- De plus, il inhibe l’activité de pepsine, s’oppose à la retrodiffusion des ions H+,
absorbe et entraîne une diminution des sels biliaires ayant reflué dans la lumière
gastrique.
- Pas d’effet anti-acide.
Cinétique
Très faiblement résorbé par le tube digestif (1,5 -2 %) ; éliminée par les selles.
Effets secondaires
- Constipation (2 % des cas).
- Rarement : sécheresse buccale, vertiges, nausées, vomissement, éruptions
cutanées.
- Exceptionnellement : dépression phosphorée, risque d’intoxication à l’Al
pouvant donner une encéphalopathie en cas d’insuffisance rénale chronique ne
nécessitant de traitement prolongé dans ce cas.
Interaction
- Idem, pansement gastrique.
- Respect de délai de 2 h pour la prise d’un autre médicament per os.

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Indication
- UGD évolutif et traitement préventif des rechutes.
Posologie
1 cp à 1 g 4 x/jr //4-6 semaines.
2 cp/jr en préventif.
2) Dérivés de la prostaglandine
Produits :
MISOPROSTOL (Cytotec ®)
ENPROSTIL (FUNDYL ®)
Pharmacodynamie
Le cytotec = analogue de système de PG E1 à faible dose, exerce un effet
cytoprotecteur vis-à-vis de l’alcool et AINS à forte dose, se comporte comme un
antisécretoire.
Cinétique
Rapide absorption digestive, demi-vie 1 h30 minutes.
Elimination rénale (73 %) et dans les selles (15 %).
Effets secondaires.
- Diarrhée modérée, nausées, céphalées, vertiges.
- Pas d’interaction connue.
Indication
- UGD évolutif
- Traitement préventif et curatif des lésions gastriques induites par les AINS.
Contre-indication
Allergie aux PG, grossesse (effet utérotonique).
Posologie
En curatif (UGD) : 4 x 1 cp à 200 µg par jour pendant 4 -8 semaines.
En préventif (lésions dues aux AINS) : 4 x ½ cp/jr pendant la période d’administration
d’AINS.
3) Sels de Bismuth
Le sous-nitrate de Bismuth a été utilisé pendant longtemps et s’est révélé
dangereuse en 1974 (encéphalopathie de physiopathologie mal connue),
mauvaise réputation de ce produit actuellement.
Le sous-citrate de Bismuth (a été longtemps utilisé et s’est) est efficace et
semble atoxique, est utilisé encore dans les pays anglosaxons.
4) Topiques gastro-intestinaux : Cfr anti-diarrhéiques.
Possèdent également 1 effet cytoprotecteur.
Eradication de Helicobacter pylori.
Elle semble diminuer la fréquence des rechutes ulcéreuses. A long terme on
utilise les produits suivants : Métronidazole ou flagyl 3 x 2 cp à 250 mg//7 jrs,

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122

Amoxicilline Gel 500 mg 2 x 2 cp/jr //10 jrs ; en cas de modification de


protocole (cfr cours de Gastro).

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III.3. Les stimulants et inhibiteurs des vomissements


III.3.1. Généralités
Les vomissements correspondent à la vidange de l’estomac dirigée en sens inverse
sous la pression produite par la contraction des muscles de la paroi abdominale et du
diaphragme.
Le contenu gastrique est refoulé vers la bouche. Les vomissements sont précédés par
des phases de salivation et bâillement.
Le centre bulbaire des vomissements est appelé chemoreceptive Trigger Zone situé
sous ou en dehors de la barrière hématoenchéphalique.
Il est composé d’un arc réflexe :
- Une voie efférente constituée par les filets nerveux qui se rendent aux muscles
diaphragmatiques et abdominaux.
Les stimuli des centres de vomissement sont :
Les organes :
Appareil cochléovestibulaire jouant le rôle d’équilibre.
Les yeux, le nez, la langue.
Les extrêmités sensitives au niveau de la bouchje, pharynx et estomac.
Les facteurs psychiques et grossesse notamment au 1 er trimestre de la grossesse.
Les cinétoses (mal de transport, mal de mer)
Les médicaments : Ex. DIGOXINE, APOMORPHINE

Stimulus

CTZ

Estomac

Muscles abdo et diaphragme

III.3.2. Les émétisants


Il existe 3 types : centraux, périphérique et mixtes.
Les centraux stimulent le CTZ : Amorphine : dérivé de Morphine, stimulant
dopaminergique central administré en sous-cutané 1/10 mg chez l’enfant et
1- 5 mg chez l’adulte ; agit très rapidement mais avec danger de collapsus.

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124

Les périphériques ne sont plus utilisés car toxicité cardiaque importante


chez l’homme. C’est le cas du sulfate de cuivre utilisé uniquement chez
l’animal pour tester l’efficacité des antiémétiques.
Les mixtes
Estraits d’IPECA sous forme de sirop utilisé chez l’enfant pour induire des
vomissements (certaines intoxications).
Emétine = Alcaloïde extrait d’IPECA.
Indications de produits
- Intoxication aiguë mais remplacée largement par le lavage gastrique.
- Utilisé au cours d’une crise de désintoxication alcoolique pour créer des
réflexes conditionnés.
Contre-indications
- En cas d’ingestion des caustiques, détergent, moussant ou solvant.
- En cas de trouble de la conscience même prévisible car les émétisants agissent
assez longtemps.
3. Les antiémétisants :
Sont des traitements symptomatiques utilisés après un diagnostic étiologique des
vomissemnts. Plusieurs affections sont à l’origine des vomissements :
Les affections neurologiques (méningites, Hypertension intracrânienne),
désordre métabolique (hyponatrémie, hypercalcémie).
Maladies abdominales organiques (occlusion, péritonite).
MIP : cas du Palu, fièvre typhoïde.

Classification
- Les parasympatholytiques
Bloquent l’effet du Vague X : la SCOPOLAMINE percutanée = SPOCODERM
TTS ® il agit dans le mal de transport, est utilisé sous forme de patch appliquée
derrière l’oreille en 1 endroit sec 6 à 12 heures avant le départ et la protection est
de 72 heures.
Contre-indication : Eft < 15 ans, Glaucome, Adénome de la prostate.
- Les neuroleptiques
Antagonistes des récepteurs dopaminergiques déprimant l’are postrema en
bloquant les récepteurs dopaminergiques.
Tous les neuroleptiques possèdent cette propriété et les plus utilisés pour cette
indication sont :
- Métroclopramide = Primpéran : cp, solution buvable, gttes, amp. Inj, suppo.
- Doméridone = Motilium ® : cp, solution buvable.
- Péridys : cp 40 mg Posologie : 1 cp x 3/jr 30 minutes avant chaque repas (Adt).
Mécanisme d’action

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L’action est centrale et périphérique par blocage des récepteurs dominergiques.


En périphérie :
- Augmentation du tonus du sphincter oesophagien < (effet antireflux).
- Stimule les contractions intestinales et accélère le transit.
Cinétique
Rapidement résorbé per os avec un pic plasmatique en 1 h, élimination rénale 2-5
heure ralentie si Insuffisance rénale.
Indication :
Nausées, vomissements, manifestations dyspeptiques liées à un trouble de la motricité
digestive.
Effets secondaires
Produit généralement bien tolérée, mais pouvant donner les effets suivants :
somnolence, asthénie, insomnie, céphalées, manifestations extrapyramidales ou
dystonie aiguë (trismus, torticolis, opisthotonos, akathisie, etc… ) augmentation de la
prolactine.
Pour le primpéran : surveiller les manifestations extrapyramidales.
Contre-indication : Porphyrie, maladie de PARKINSON,
Pheochromocytome.
Interaction médicamenteuse
- Augmentation de la résorption du Paracétamol et de l’ergotamine ; d’où
l’avantage dans le traitement des migraines lors de la crise aiguë. On donne
une ampoule de Prodafalgane associée à 1 ampoule de Primpéran + 2 ampoules
de spasfon dans 250 cc de G50 % à passer dans 30 minutes.
- Les autres neuroleptiques associées, il y a risque de majoration du syndrome
extrapyramidal.
- Les antiH1 ont une action antivertigineuse en bloquant les influx du labyrinthe
vers les CTZ.
- Nautamine ® (Diphenhydramine di-acéfulline)
- Dramarine ® (Dimenhydrinate) : cp.
Indication
Mal de transport utilisable chez l’adulte et l’enfant de plus de 2 ans.
Effets secondaires : sédation.
Posologie
Adt et Eft de plus de 13 ans : 1 cp avant le départ, renouvelable si besoin.
Eft 2-5 ans : ½ cp avant le départ.
- Les antisérotoninergiques
Ce sont des antagonistes des récepteurs 5HT3. Le blocage des 5HT3 centraux
(CTZ) et périphérique (TD) entraîne une inhibition des vomissements induits par
chimiothérapie ou anticancéreux et/ou radiothérapie.
Produits :

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- Ondansetron (Zophren ® IV et cp).


- Ghanisetron (Kytril ®, inj).
L’inconvéniant de ces produits est leur coût très élevé sinon l’efficacité est
garantie.

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III.4. Modificateurs de la motricité du T.D


III.4.1. Stimulants de la motricité et des sécrétions digestives
Ce sont des parasympathomimétiques ayant une action directe.
Ex. Pilocarpine et une action indirecte (ex. anticholinestérasiques) (inhibiteur de
cholinestérases)( ex. Néostigmine : Prostigmine ®, Inj.
Pyridostigmine : Mestinon ® inj.
Indication
- Atonie intestinale ou vésicale post-opératoire (chirurgie).
- Décurarisation post-opératoire (anesthésie)
Effets secondaires
Limitent leur utilisation et sont nombreux : nausées, vomissements, douleur
abdominale, hypersalivation, myosis, sueurs, bradycardie, déclenchement de la crise
d’asthme.
Contre-indication
Asthme, maladie de Parkinson, Obstruction mécanique des voies digestives et
urinaires.
III.4.2. Stimulants de la motricité volontaire
- Les antiémétiques (cfr chapitre précédent)
- Cisapride = Prépulsid ® : cp, solution buvable.
Mécanisme d’action
Stimule la libération d’Acétylcholine au niveau du muscle lisse gastro-duodénal
entraînant une augmentation de la motricité du TD, de l’œsophage au rectum.
Indication
- RGO
- Gastroparésie (un trouble lié à un retard de l’évacuation gastrique).

- Les antispasmodiques

1°) Anticholinergiques
Naturels : Atropine, Scolapine peu utilisés pour cette indication en raison
des effets secondaires importants : troubles oculaires (mydriase, paralysie de
l’accommodation, augmentation de pression intraoculaire par fermeture de
l’angle irido-cornéen) ; effets cardiovasculaires (tachycardie, palpitation),
troubles urinaires (rétention urinaire par paralysie du détrusor).
Synthétiques : qui ont une action sélective sur le T.D.
Ex. Probanthène ® = Propantheline bromure : cp.
Indications : spasmes douloureux du T.D : Posologie 1 co 4 x/jr chez
l’adulte.
Effets secondaires : Idem anticholinergiques.

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Contre-indication : Glaucome et adénome de la prostate.


2°) Antispamodiques musculotropes
Sont les plus utilisés dans les spasmes douloureux du T.D, des voies biliaires (colique
hépatique), voies urinaires (colique néphrétique) et génitales (dysménorrhée).
Phloroglycinol = Spasfon ® : cp, inj et suppo.
Spasfon- Lyoc : cp, effervescents ou ampoules.
Posologie : 6 cés ou 6 ampoules/jr.
MEBEVERINE (Duspatalin ®) : cp : 100 mg.
Indication :
Colopathies fonctionnelles.
Chez l’adulte, on donne 3 x 1 co/jr.
ALVERINE (Spasmaverine ®).
3°) Morphiniques et apparentés : sont utilisés comme antidiarrhéiques (Cfr
chapitre suivant).
III.5. Antidiarreiques
III.5.1. Aspects physiopath des diarrhées.
La diarrhée est l’émission des selles très liquides d’une façon fréquente et abondante
(> 300 mg/jr).
Plusieurs mécanismes peuvent être à l’origine des diarrhées :
- Diarrhées sécretoires suite à une hypersécrétion intestinale de causes
infectieuse (ex. Choléra), hormonale (ex. syndrome de Z-E) médicamenteuse
(ex. laxatifs).
- Diarrhées osmotiques : dues à l’accumulation dans les intestins des substances
osmotiquement actives et non absorbées. Ex. syndrome de malabsorption,
l’utilisation des laxatifs osmotiques.
- Diarrhées par exsudation : dues à l’altération de la muqueuse intestinale (ex.
Maladie de CROHN).
- Diarrhée motrice : le temps de contact des selles est insuffisant avec la
muqueuse intestinale. Ex. Hyperthyroïdie, resection du grêle et le syndrome du
côlon irritable.
Chez l’enfant, la majorité des diarrhées aiguës est due à de Rotavirus.
- De 10 % sont d’origine bactérienne (E. Coli, Salmonella, Shigella).
Les antidiarrhéiques sont des traitements symptomatiques et doivent être associées à
d’autres moyens thérapeutiques (réhydratation en particulier, et la recherche de
l’étiologie qui aura un traitement spécifique une fois identifiée).

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129

III.5.2. Classification
- Les opiacés (cfr analgésiques centraux).
Diarsed et Imodium.
- Acetorphan (Tiorfan ®)
C’est un inhibiteur de l’enképhalinase, enzyme dégradant
physiologiquement les enképhalines, protégeant ainsi le T.D. C’est un
antisécrétoire pur avec action symptomatique identique de l’Imodium.
Le produit a une bonne tolérance.
- Somatostatine
C’est un inhibiteur de la sécrétion de la GH qui a une action brève.
L’Octreotide ® = Octapeptide
= Sandostatine ®, amp sous-cutané de 50, 100 et 500
µg/ml.
Cet octapeptide de synthèse a des propriétés apparentées à celles de
Somatostatine naturelle.
Est utilisé dans certains cas de diarrhée secondaire à des tumeurs
endocrines comme les vipomes, les glaucomes et les tumeurs
carcinoïdes.
Posologie : 1-3 injections/jr (adulte)
Effets secondaires
- Douleur au point d’injection ;
- Troubles digestifs mineurs.
Autres produits :
1°) Anti-infectieux intestinaux
ATB :
Aminosides : Néomycine
Salazopyrine indiqué dans la rectocolite hémorragique et maladie de
Crohn.
ATS intestinaux :
Intetrix (antiamibiens)
Antercine
Ercefuryl ® (Nifuroxazine) : gel 100, 200 mg et suspension buvable.
Il est indiqué dans les diarrhées aiguës présumées bactériennes en
absence de suspiscion des phénomène invasifs.
Posologie : Eft : 3 x 1 CM/jr Adt 800 mg/jr
2°) Topiques et absorbants
- Smecta, - Actapulgite, - Charbon activé : sont des traitements symptomatiques
adjuvants des diarrhées en particulier de l’enfant dont l’efficacité est contesté
dans certaines études.

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3°) Modificateurs de la consistance des selles.


Gelopectose ® : c’est une proudre orale pour diarrhée du nourrisson. Posol : 1
cuillerée à café à chaque émission des selles jusqu'àu retour à des selles normales.
4°) Flore de substitution
- Bactisubtil ® : Gel 2 – 8 gél/jr.
- Vetralevures Gel 1-4 gel/jr
- Antibiophilus gel 2 – 8 gel/jr
Utilisable chez les enfants de plus de 2 ans et les adultes.
Ce sont des composés des micro-organismes non pathogènes résistant aux
antibiotiques à large spectre.
Il s’agit du réensemencement de l’intestin par une flore saprophyte empêchant le
développement des germes pathogènes. Ex. Candida et permettant la synthèse des
vitamines de grpe B, en particulier les ultralevures.
Indication
- Prévention des diarrhées induites par les AB à large spectre.
- Traitement symptomatique adjuvant des diarrhées du nourrisson, de l’enfant et
de l’adulte.
En association avec une réhydratation. L’efficacité de ce type de produit n’est
pas admise par tous les utilisateurs.
5°) Utilisation des antidiarrhéiques : 4 points importants.
- Priorité au traitement étiologique s’il est possible.
- La base du traitement symptomatique = réhydratation surtout chez l’enfant. (cfr
cours de Pédiatrie).
- Les antidiarrhéiques ne doivent pas être considérés qu’en 3ème lieu surtout
comme traitement adjuvant.
- Il faut éviter d’utiliser le Diarsed et Imodium chez les enfants de moins de 2
ans.
III.6. Laxatifs et purgatifs
Ce sont des médicaments qui sont utilisés couramment dans le traitement de la
constipation qui est une absence des seilles sur une période de plus de 3 jours.
III.6.1. Ceux augmentant le volume des selles.
- Mucilages et apparentés : augmente le volume du bol fécal, ce qui augmente le
péristaltisme intestinal.
Durée d’action : 1 – 3 jours voire 1 semaine.
Son d’origine végétale ou synthétique à base d’hydrate de Carbone,
difficilement hydrolysables.
Mucilages extraits de gommes : Stirculia (Normocol « Specia ®» le plus
utilisé) : flacon.
Mucilages extraits d’algues marines : Agar+Agar
Carraghenate (Coréine ®)

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131

Mucilages extraits de graines : lin, psyllium (Spagulax ®)


Effets secondaires :
Ballonnement intestinal.
Contre-indication : Affection sténosante du tube digestif.
Mode d’emploi : Ingestion des produits avec beaucoup d’eau ou utilisation sous
forme de petits lavements.
III.6.2. Ceux lubrifiant momentanément les selles.
Huile de Vaseline = Paraffine : pratiquement non absorbé. Deux inconvénients à ces
produits :
- Suintement anal pouvant entrainer un prurit.
- Diminution de l’absorption des vitamines liposolubles appelés ADKE ; ce qui
pose un problème pour une femme enceinte ou en cas de traitement par les
AVK.
Pas de prise de ce produit au long court.
Posologie :
1-3 C à soupe en 1 ou plusieurs prises/jr.
L’action s’observe entre 1 et 3 jours.
III.6.3. Ceux rendant les selles moins dures
En dehors de l’eau, on utilise les laxatifs osmotiques ou sucrés, Sorbitol, Mannitol et
lactulose.
Lactulose : Duphalac ®, sachets, solution buvable.
Indication :
Constipation
Traitement adjuvant dans la prévention de l’encéphalopathie hépatique en
cas d’hémorragie digestive.
En association avec la Néomycine comme antibiothérapie préventive.
Effets secondaires : Météorisme et douleurs abdominales.
Posologie : 3 x 1 CAS/jr ou 3 x 1 sachet/jr.
III.6.4. Traitements locaux éventuellement utiles.
- Suppositoire à la Glycérine : sont irritants mais stimulent le réflexe
d’exonération, pas les utiliser longtemps.
- Gel liquéfiant des selles : ce sont des mini-lavements avec risque de rectite au
long court.
Ex. Microlax forme bébé et adulte : on utilise 1/jr.
Contre-indication : Hémorroïdes et fissures anales.

LES PURGATIFS
Entraînent une exonération du contenu colique brutale. Le plus souvent sous forme de
liquide, leur emploi doit être occasionnel par exemple avant un examen radiologique
de contraste de l’abdomen, une rectoscopie ou chirurgie sur les intestins.

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132

Ex. Purgatifs salins : - Sulfate de Mg et de Na. Une à 3 CAS diluée dans ½ l d’eau.
Ex. Colope G ® solution buvable, 1 sachet pour 1 l de solution.
Posologie : 1 l de solution sur 20 Kg de poids soit 3-4 l pour adulte.
Indication : - lavage colique assurant la préparation préalable des patients à :
- des explorations endoscopiques et radiologiques.
- la chirurgie colique.
III.7. Choleretiques et cholagogues
Les cholérétiques sont des produits qui augmentent la quantité de la bile excrétée par
le foie. 2 types :
- les cholérétiques vrais : augmentent l’excrétion des composants organiques de
la bile. Ex : Phénobarbital (Gardenal ®)
Suite à son effet inducteur enzymatique, il diminue la concentration sanguine de
la bilirubine conjuguée et des sels biliaires en cas cholestase incomplète
(hépatique ou extrahépatique), il a aussi un intérêt dans certaines études ou on
veut stimuler la conjugaison de la bilirubine dans l’ictère néonatal.
- Hydrocholérétiques : entraînent une formation de la bile diluée, intérêt
thérapeutique.
Les solvants des calculs biliaires :
- Acide chénodesoxycholique = Chenodex ®
- Acide ursodesoxycholique = Delursam ®
Indication : Lithiase peu symptomatique ou inopérable, on radioopaque, non
calcifiée.
Durée de traitement : 6 mois-2 ans.
- Traitement de la cirrhose biliaire primitive.
Effets secondaires
- Le chenodex : diarrhée, augmentation des transaminases.
- Le Dilursan : troubles cutanés, prurit, urticaires.

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133

Chap. IV : LES MEDICAMENTS DE L’INFLAMMATION


Rappels physiopath de l’inflammation
L’inflammation est une réaction de défense de l’organisme contre une agression
(traumatisme, Infection, Micro-organismes, réaction immunologique). Cette réaction
comporte 3 phases + intrinsèques.
- Phase vasculaire : précoce, caractérisée par :
Une vasodilatation entrainant une chaleur et rougeur des tissus atteints
(« color » et « Rubor ») de la triade de CELSE).
Augmentation de la perméabilité capillaire entraînant un œdème (« tumor »
Apparition de la douleur (« dolor »)
- Phase secondaire d’infiltration cellulaire : correspondant à la migration des
leucocytes. Les monocytes dans les vaisseaux passent dans les tissus et
deviennent les macrophages contenant des enzymes lysosomiales qui seront à la
base de la phagocytose avec destruction cellulaire.
- Phase tardive de réparation, liée à une prolifération cellulaire surtout les
fibroblastes entraînant une cicatrisation.
A cette phase, peut s’installer les phenomènes autoentretenus = inflammation
chronique.
Au cours de l’inflammation, il y a libération de plusieurs médiateurs :
PG intervenant dans les phenomènes vasculaires et douloureux ainsi que
dans l’apparition de la fiève.
Leucotriènes et les autres médiateurs intervant dans les phases cellulaires.
Les phenomènes inflammatoires sont bénéfiques car participent à la lutte
contre l’infection et à la cicatrisation des plaies.
Les anti-inflammatoires représentent 1 traitement symptomatique de
l’inflammation et il y a 2 groupes :
- Les AINIS : Anti-inflammatoires non stéroïdiens.
- Les AIS : anti-inflammatoires stéroïdiens. : Glucocorticoïdes.
IV.1. LES AINS
C’est un groupe de médicaments très hétérogènes chimiquement (5 classes) capables
de diminuer ou supprimer l’inflammation sans préjugé de l’étiologie du mécanisme de
celle-ci.
IV.1.1. Propriétés communes.
Sont : anti-inflammatoires, antalgiques, antipyrétiques et anti-agrégants plaquettaires.
Ils inhibent la synthèse des PG.
Les effets secondaires sont plus communs.
IV.1.2. Mécanisme d’action
Le mécanisme principal est l’inhibition de la synthèse des PG.

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134

Phospholipides membranaires

Phosphalipase A2

Acide arachidonique
Cyclooxygénase

Lipooxygénase

AINS

Prostaglandines : Leucotriènes

- Thromboxanes.

- PG I2 , E2 , F2a

D’autres mécanismes sont évoqués :


Stabilisation des membranes lysosomiales, effets antikinines, antiradicaux
libres, etc …
IV.1.3. Effets pharmacologiques
Diminution de la douleur : les PG ne sont pas algogènes en elles-mêmes
mais sensibilisent les algorécepteurs aux stimuli mécaniques et chimiques.
Ex. Bradykinines.
Diminution des phenomènes vasculaires induits par les PG, d’où la
diminution de l’œdème, la rougeur, la chaleur, foyer inflammatoire.
Diminution de la fièvre (effet antipyrétique) : les PG dérèglent les centres
thermorégulateurs de l’aire préoptique de l’hypothalamus de la fièvre. Les
concentrations sont élevées dans le LCR en particulier.
Les PG E2 sont réputées très pyrogènes.
Inhibition de l’agitation plaquettaire.
Due à l’inhibition de la synthèse de thromboxanes A2 plaquettaires, un des
puissants pro-agrégats connus.

IV.1.4. Classification pharmacologique.


1. Les salicylés (Cfr analgésiques)
2. Les pyrazolés
Phenyl butazone : Butazolidine ® : co 100 mg, suppo 250 mg.
Adt : 4 – 6 cp/jr ou 2 suppo/jr.

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135

Phenylbutazone lignocaïne 2 %, pommade utilisé en Rhumato, dans les


entorses, phlébites.
C’est un puissant anti-inflammatoire mais son utilisation est limitée par :
Ses nombreux effets secondaires parfois très graves : gastrotoxicité (UGD),
troubles hématologiques (toxicité médullaire, agranulocytose aiguë), trouble
allergique de gravité double (toxidermie bileuse), Néphrotoxicité, rétention
hydrosodée, cytolyse hépatique.
Ses nombreuses interactions médicamenteuses, car inducteur enzymatique
avec importante fixation à l’albumine.
Les indications sont limitées à :
- Spondylarthrite ankylosante.
- Syndrome de REITER (Syndrome oculo-urétrosynovial)
- Eventuellement la crise de goutte.
Produits apparentés : CARUDON ®, ELARZONEN ®, PERCLUSONE ®
3. Les Indoliques
a) INDOMETACINE : Indocid ® : Gél 25 mg, Suppo : 50 et 100 mg mais aussi
sous forme de collyre qu’on utilise en ophtalmologie 4 x 1 goutte/jr.
Posologie : 50 à 150 mg/jr e plusieurs prises.
CHRONOINDOCIDE Gélules 75 mg ; Posologie 1 à 2 gélules/jr. Action anti-
inflammatoire puissante, agit sur tous les stades de l’inflammation.
Effets secondaires :
Troubles neuropsychiques, céphalées, vertiges, troubles digestifs, allergies,
troubles obstétricaux : retard à l’accouchement, fermeture prématurée du canal
artériel.
Indications : très nombreuses en Rhumatologie : Polyarthrite, crise de goutte,
arthrose en poussée inflammatoire.
b) SULINDAC = Arthrocine ® : cp 100 et 200 mg, Posologie 1 à 2 cp/jr, donne 1
métabolite actif avec demi-vie de 18 heures.
Effets secondaires : Idem Indocid + risque de survenue d’hépatite.
4. Propioniques
Aryl carboxyliques : ont une action antalgique plus puissante. Mieux toléré sauf sur le
plan digestif. Utilisé aussi dans les crises douloureuses spastiques , Ex. Coliques
néphretiques.

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Les produits
- KETOPROFENE
Profénid ® : Gelules 50 mg, cp 100, cp LP 200 inj. s/f de gel 2,5 % et
suppo 100 mg. Posol. 200 mg/jr.
Biprofenid ® 150 mg : 2 cp/jr.
- IBUPROFEN = Brufen ®, Fenalgic ®
- FENOPROFENE = Nalgesic ®
- PIRPROFENE = Rangasil ®
- NAPROXENE = Apranax ®, Naprosyne ®
- FLURBIPROFENE = Cébutid ®
- FENBUFENE = Cinopal ®
- Acide TIAPROFENIQUE = Surgam ®
- DICLOFENAC = Voltarène : cp 100 mg, suppo 100 mg. Inj. Posol. AdT : 2x3
cp/jr ou suppo.
- FENTIAZAC = Fentac ®
- Acide Niflumique (NIFLURIL ®), Fénate ® sous forme de pommade, gel à 2,5
%. Gélules 250 mg, suppo 700 mg pour adulte et 400 mg pour enfant.
5. Les oxicams
- PIROXICAM : Feldène ® : cp 20 mg, Gél 10 – 20 mg, amp. IM 20 mg, Suppo
20 mg.
Posologie 20 à 40 mg.
- TENOXICAM : Tilcotil ®
Le feldène a été éliminé dans la survenue des accidents cutanés notamment le
syndrome de Lyell.
IV.1.5. Indications des AINS
Les pathologies aiguës : toutes les affections inflammatoires et
douloureuses. Ex. les coliques néphrétiques, les algies dentaires, tendinites,
arthrites mucocristalline et goutte, dysmenorrhée.
* Polyarthrite scapulo-humérale.
* Lombalgie sévère.
* Sciatite.
Les pathologies chroniques : polyarthrite rhumatoïde, spondylarthrite
ankylosante, syndrome de Fiessing-Leroy-Reiter ou syndrome oculo-uretro-
synovial.
IV.1.6. Effets secondaires communs des AINS.
Troubles digestifs :
- Mineurs : nausées, épigastralgies, microsaignement.
- Majeurs : ulcère, hémorragie digestive.
Mécanisme : inhibition de la synthèse des PG digestives.

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137

Prévention : prescription de formes gastro-intestinales ou AINS + Cytotec ® ou


AINIS + pansement gastrique ou AINS à prendre au milieu du repas.
Troubles rénaux : 4 atteintes possibles suite à l’inhibition de la synthèse des
PG rénales, d’abord :
- La néphropathie aux analgésiques (nécrose papillaire)
- Insuffisance rénale oligurique.
- Néphrite interstitielle avec syndrome néphrotique.
- Néphrite interstitielle immuno-allergique.
La rétention hydro-sodée est possible mais sans atteinte rénale.
Troubles hépatiques
- La cytolyse ex. sous aspirine à forte dose.
- Les hépatites cytolytiques ou mixtes sous les pyrazolés, il faut doser les
transaminases en cas de traitement prolongé pour certains AINS.
Troubles cutanés ou muqueux.
- Troubles cutanés touchant 1 à 3 % des sujets pouvant être bénins (urticaires,
érythéme polymorphe) ou pouvant être graves (syndrome de Lyell).
Troubles hématologiques : atteintes médullaires portant sur 1 ou plusieurs
de trois lignées notamment lors de l’utilisation du Phenylbutazone : anémie,
effet anti-agrégant plaquettaire, effet agrégat de salicylés si > 5 g ; ce qui
entraîne une diminution du TP (taux de prothrombine).
Troubles bronchopulmonaires : Asthme à l’aspirine, Syndrome de Fernand
Widal (intolérance à l’AAS, polypose nasale, rhinite).
Le mécanisme : c’est le rôle de la leucotriène et de l’histamine impliqués
dans la bronchoconstriction.
Troubles neurologiques
- Atteintes auditives : acouphènes, hypoaccousie par exemple pour les fortes
doses d’AAS, céphalées, vertiges (surtout pour Indométacine).
Troubles obstétricaux : augmentation de la durée de gestation et du travail
(effets antiPG). Chez le nouveau-né ça donne 1 faible poids à la naissance,
des roubles de coagulation, fermeture du canal artériel (Indométacine).
Allaitement déconseillé en cas de prise d’AINS, pas d’AINS en cas de
grossesse.
Principales interactions médicamenteuses
a)
- les AINS augmentent le risque digestif
- Les AVK : cette association AINS-AVK augmente la toxicité des AVK (pas de
déplacement des liaisons protéiques, effets anti-agrégats plaquettaire).
- L’héparine : augmentation du risque hémorragique.
- Les diurétiques : risque d’insuffisance rénale aiguë si le patient est déshydraté.
- Lithium : hyperlithémie (augmentation de l’absorption du Li).
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138

- Antidiabétiques oraux (risque d’hypoglycémie).


- Méthotrexate : augmentation de la toxicité de la méthotréxate (anticancéreux).
- Triclopidine : Ticlid ® : augmentation du risque hémorragique.
- DIU : risque de grossesse car diminution de l’efficacité du DIU même en cas de
prise occasionnelle.
IV.1.7. Contre-indication
- Ulcères digestifs connus.
- Intolérance à l’AAS ou autres AINS.
- Trouble de l’hémostase.
- Crise aiguë de goutte ou de salicylés.
IV.1.8. Précaution d’emploi.
Surtout chez les sujets âgés mais aussi en cas d’insuffisance rénale et hépatique.
IV.2. LES GLUCOCORTICOÏDES
Comportant 2 groupes de médicaments :
- Les hormones naturels (cortisones) synthétisé par le cortex surrénalien sous
l’action de l’ACTH. Leur utilisation thérapeutique est essentiellement
l’insuffisance surrénalienne mais aussi dans certaines manifestations
allergiques. Ex. : Hydrocortisone dans le traitement de la crise d’asthme.
- Dérivés de synthèse utilisé pour leurs effets anti-inflammatoires, anti-
allergiques et immunosuppresseurs.
IV.2.1. Relation structure activité.
La cortisone = 1er cortico-stéroïde utilisé comme anti-inflammatoire.
Des modifications modifications pour augmenter l’acivité anti-inflammatoire et
diminuer le pouvoir de rétention du Na + ont été effectués au niveau de cette structure
chimique.
- Au niveau du cycle A la double liaison introduite entre le C1 et C2 va donner le
Prednizone.
- Au niveau du cylce B, quand on introduit le radical méthyl en position 6 et cela
va donner le méthyl-prednisolone, quand on introduit un atome F en position 9
et/ou 2 atomes de F en position 6 et 9 nous avons un produit appelé le
Fluorocortisone = Fluocinonide.
- Au niveau du cycle D quand on ajoute le radical méthyl (CH3) ou le OH en
position 16 ça réduit fortement le pouvoir rétentionnel du Na et on a les
produits suivants : Triamcinolone et Dexamethazone et le Bethamethazone.

IV.2.2. Mécanisme d’action


a) Mode d’action intracellulaire.
Les récepteurs des glucocorticoïdes sont intranucléaires, ils traversent la membrane
cellulaire, se fixant sur les récepteurs intranucléaires coupant la liaison récepteur-
protéine HSP50 (Protéine de choc thermique), ensuite le complexe glucocorticoïde-

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139

récepteur se fixe sur l’ADN entraînant une induction de la synthèse de l’ARN


messager avec modification de l’expression des gènes, augmentation ou inhibition de
leur activité.
b) Effets immunosuppresseurs : par 3 mécanismes.
- Inhibition de la reconnaissance de l’antigène (mécanisme complexe).
- Inhibition des mécanismes amplificateurs de la réponse immunitaire.
Blocage de l’activation des lymphocytes et leurs multiplications.
Blocage de la production et/ou de l’effet des interleukines (puissantes
activatrices des cellules du système immunitaire).
- Inhibition de la phase effectrice :
Diminution de la phagocytose de l’agent infectieux.
Diminution de la synthèse des radicaux libres de l’oxygène.
Inhibition de l’activation du complément notamment la fonction de C3
convertase.
Remarque : la production des AC est peu affectée par les glucocorticoïdes.
c) L’effet anti-inflammatoire (cfr les AINS).
d) Effet anti-allergique : Elle diminue la libération des médiateurs d’allergie :
histamine, sérotonine, leucotriène, secondaire à la fixation d’IgE activé par
l’allergène sur les mastocytes et basophiles. Elle bloque le largage de ces
médiateurs.
e) Les glucocorticoïdes inhibent la prolifération cellulaire, i.e ont une action
catabolique globale :
- Diminution de la synthèse d’ATP, protéines.
- Diminution de la synthèse d’ADN.
- Diminution du transport du glucose et des acides aminés.
IV.2.3. Pharmacocinétique
L’absorption : ils sont résorbés par toutes les voies : orale, cutanée, au
niveau des muqueuses. Elle peut être administrée par voie générale ( per os,
IM, IV, IR).
Voie locale : intraarticulaire notamment dans les infiltrations ex. dans le cas
de Kénacort Inj.
Voie percutanée : on va utiliser une crème ou pommade.
Voie bronchique : des aérosols.
Voie ophtalmologique : sous forme de collyre.
LP 90 %, Métabolisation hépatique, moins rapide pour les dérivés de synthèse, rapide
pour les hormones naturelles. Les métabolites sont éliminés par les reins. La durée
d’action est fonction de la demi-vie.
Action courte pour l’hydrocortisone (demi-vie : 8 à 12 heures)
Action moyenne, demi-vie 12-38 heures (prednisone, predinisolone,
méthylprednisolone et triamcinolone).

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140

Action longue : 36-54 heures, c’est le cas de Bétaméthazone et Dexaméthazone.


IV.2.4. Indication
- Traitement de l’insuffisance surrenalienne (hydrocortisone), hormone naturel
ayant une activité minéralo-corticoïde.
- Traitement anti-inflammatoire et immunosuppresseur : maladies rhumatismales,
collagénoses sauf la sclérodermie car refractaire et on soupçonne que les
corticoïdes accélèrent les lésions vasculaires rénales au cours de cette maladie.
- Le syndrome néphrotique
- L’asthme par voie générale ou aérosol.
- La dermatologie.
- Prévention de rejet de greffe.
- Traitement adjuvant en cancérologie.
- Choc anaphylactique.
IV.2.5. Choix d’un corticoïde et posologie.
- Divers corticoïdes sont disponibles sur le marché (cfr annexes), leur différence
porte sur :
L’activité anti-inflammatoire.
Leur pouvoir de rétention sodée (activité minéralo-corticoïde).
Leur durée d’action.
La posologie est fonction de la sévérité de la maladie, dose forte = 1 mg/Kg , la
moyenne 0,5 mg/Kg et faible 0,1 mg/Kg.
Au début du traitement, on donne 2 prises par jour et le traitement d’entretien = 1
prise/jour le matin voire 1 prise alternée 1j/2 afin de diminuer les effets secondaires.
En cas de traitement prolongé (corticothérapie > à 10 – 15 jours) l’arrêt de la
corticothérapie doit être progressif afin de pouvoir relancer l’arc corticotrope
longtemps freiné par les corticoïdes exogènes.
a) Dans la situation d’urgence : on réalise un traitement de courte durée. Ex. Les
vascularites allergiques, choc anaphylactique, crise d’asthme sévère. Du fait de
l’activité anti-inflammatoire et crise d’asthme rapide, les corticoïdes sont
administrés par voie parentérale pendant 2 à 4 jours sans effet indésirable et
l’arrêt du traitement peut être brutal sans effet.
b) En cas de traitement prolongé : ex. Syndrome néphrotique à dose de 0,2 à 1
mg/Kg/jr pendant 1 mois on augmente progressivement la dose. Un arrêt
progressif avec posologie dégressive, si la corticothérapie a duré 15 jours afin
de relancer la stimulation de l’arc corticotrope.
c) En cas de traitement palliatif à faible dose : dans les maladies inflammatoires en
cas d’échec d’AINS. Ex. Polyarthrite rhumatoïde. On donne 0,05 à 0,2 mg/Kg.
L’arrêt est progressif pour éviter le phénomène de rebond.
IV.2.6. Mesures adjuvantes de la corticothérapie

Didier MBILIZI
141

Si posologie > 15 mg/jr pendant plus de 15 jours le malade doit avoir 1 régime sans
sel avec apport de KCl 2 à 3 g/jr, supplémentation en vit. D et Calcium.
Pansement gastrique 1 heure après la prise des corticoïdes pour ne pas interférer avec
l’absorption du produit.
IV.2.7. Arrêt de la corticothérapie
Deux grands risques d’une corticothérapie prolongée.
- Rebond de la maladie causale à la phase initiale.
- Insuffisance surrénalienne aiguë en 2ème phase.
Le sevrage repose sur le principe général d’une réduction progressive des doses sur
plusieurs semaines relativement rapide au début puis extrêmement prudent
lorsqu’on arrive à des posologies plus faibles.
La conduite pratique est la suivante :
- Vérifier avant toute décision d’abaisser l’absence de tout risque d’évolutivité de
la maladie causale sur le plan clinique et biologique.
- Diminuer les doses pour pallier sur plusieurs semaines ou plusieurs mois avec
surveillance clinique et biologique (crises évolutives de la maladie).
Ex. 10 % de la dose par semaine jusqu’à 10 mg/jr.
Ensuite, on diminue 1 mg tous les 15 jours ou le mois jusqu’à 5 mg de prednisone ou
son équivalent, dose qui sera remplacée par 20 mg d’hydrocortisone 10 le matin et 10
mg le soir. En cas d’échec il faut reprendre la posologie antérieure (c’est la reprise de
la la maladie).
- Les explorations de la fonction corticotrope se font quand le sujet est sous 20
mg de cortisone :
On dose le cortisone plasmatique à 8 heures.
On fait le test de stimulation au Synacthène immédiatement équivalent de
l’ACTH.
Alors 3 éventualités :
1°) Si le cortisol de base après synacthène sont normaux, on arrête l’hydrocortisone.
2°) Si la cortisolémie de base est normale mais avec réponse insuffisante au
Synacthène, 2 solutions : arrêter le traitement de fond et administrer à la dose
substitutive du cortisone en cas de stress (lors de l’accouchement ou chirurgie). 3 à 6
mois plus tard il faut refaire le test au Synacthène et s’il est normal on arrête le
traitement substitutif dans les situations de stress.
3°) Si la cortisonémie basale basse et réponse insuffisante au Synacthène :
Il y a résistance ou inertie aux corticotropes.
On poursuit l’hydrocortisone 20 mg/Kg/jr.
Refaire le test au Synacthène dans 3 mois à 6 mois.
En cas de corticothérapie prolongée (plusieurs mois), il faut environ 9 mois pour que
l’axe hypothalamo-hypophysaire surrénalien retrouve son fonctionnement normal.
IV.2.8. Effets secondaires

Didier MBILIZI
142

Altération métabolique
- Rétention hydrosodée ; ce qui entraîne une hypertension artérielle +
insuffisance cardiaque congestive.
- Alcalose + Hypcalcémie
- Hypocalcémie.
- Hyperglycémie, les corticoïdes peuvent révéler un diabète latent ou nécessiter
une augmentation de dose de l’insuline chez les patients insulino-dépendant
sous corticoïdes.
Troubles endocriniens
- Syndrome de Cushing.
- Inertie de l’axe hypothalamo-surrénalien.
- Hirsutisme.
- Irrégularité menstruelle voire aménorrhée.
- Retard de croissance chez l’enfant.
Déficit musculo-squelettique lié au catabolisme.
La nécrose acétique (hanche, épaule), l’ostéomalacie, myopathie sévère,
amyotrophie, rupture tendineuse.
Troubles neuropsychiatriques
- Etat de surexcitation, euphorie, insomnie, psychose maniaco-dépressive,
tremblemenbt.
- Confusion, convulsion.
- Céphalées, vertiges.
- Tableau d’hypertension intracrânienne avec œdème papillaire survenant lors de
l’arrêt du traitement.
Troubles gastro-intestinaux et rénaux.
- Dyspepsie.
- Ulcère digestif.
- Hémorragies digestives.
- Diverticulites sigmoïdiennes.
- Pancréatite aiguë chez l’enfant.
- Calculs rénaux (lithiase liée à la précipitation des ions Ca2+ ou phosphate).
Troubles dermatologiques
- Vergeture – Acnée –Retard de cicatrisation – purpura – trouble de la
pigmentation (hyper ou dépigmentation).
Troubles hématologiques :
- Risque de thrombose avec inhibition de la réponse aux anticoagulants.
- Hyperleucocytose par augmentation des PN associés à une lymphopénie.
Troubles ophtalmologique :
Catataracte sous capsulaire postérieur
Glaucome
Didier MBILIZI
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Exophtalmie.
Les infections :
Il y a sensibilité accrue aux infections bactériennes, virales, mucosiques et parasitaires
(la toxoplasmose et Pneumocystis carinii).
IV.3. LES ANTIRHUMATISMAUX D’ACTION LENTE
Sont des médicaments utilisés dans le traitement de fond de la polyarthrite rhumatoïde.
Lors des poussées aiguës on utilise des AINS, les traitements de fond sont caractérisés
par :
- Action lente, avec un temps de latence de l’effet qui peut prendre plusieurs
mois, l’effet persiste plusieurs mois d’arrêt. Leur mécanisme d’action est mal
connu.
- Amélioration des signes cliniques de la maladie.
- L’efficacité est variable selon le patient (20 à 50 % de non répondeurs).
- L’échappement est fréquent au traitement après un certain temps.
- Des effets indésirables sont souvent fréquents et graves.
Classification et Produit (Cfr Transparent)
1. Les sels d’or :
Diffusent dans tout le tissu et s’accumule dans la membrane synoviale, système
hématopoïétique (la moelle, la rate, ganglion lymphatique), le foie, les reins, Demi-vie
de plusieurs jours.
Effets secondaires :
Sont très fréquents et parfois graves et touchent 1/3 des patients :
- Troubles cutanéomuqueux.
- Eruption, prurit.
- Troubles rénaux (protéinurie progressive à l’arrêt du traitement ou pouvant
conduire à un syndrome néphrotique).
- Trouble hématologique : éosinophilie, thrombopénie, agranulocytose.
- Troubles digestifs : diarrhée et stomatite.
- Troubles divers : fièvres, majoration des arthralgies au début du traitement.
Précautions d’emploi
- VS, plaquette.
- Rechercher protéinuruie avant traitement 1 fois/mois pendant toute la durée du
traitement.
Contre-indication
Troubles hépatiques et rénaux, dermatose évolutive (eczéma), anomalie
hématologique.
Utilisation thérapeutique
Sont capables de ralentir la progression des lésions articulaires par voie parentérale
mais aussi per os.
Posologie : cfr annexes.

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144

2. Les dérivés Thiols (cfr annexes)


a) Effets indésirables : idem sels d’or mais peuvent déclencher des troubles
auto-immuns de type Lupus induit.
b) Activité antirhumatismale est observée après 3 à 4 mois de traitement, limité
dans le temps et échappement après 2 ans.
c) Précaution d’emploi + contre-indication : Idem sel d’or.
3. Antipaludéens de synthèse ( cfr transparents : Chloroquine et
hydroxychloroquine).
Indications : Formes mineures de la polyarthrite rhumatoïde répondant mal aux
AINS.
Effets secondaires : A long terme il y a risque de rétinopathie le plus souvent
irréversible voire cytoplégie.
Trouble neurologique : acouphènes.

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145

4. SULFASALAZINE = Salazopyrine ® :
Association sulfamide + dérivés salicylés, freine la progression des lésions
articulaires. Son action est supérieure à l’hydrochloroquine mieux toléré que
les sels d’or. Très efficace dans la rectocolique hémorragique et dans la
maladie de Crohn. Son mécanisme exact est mal connu.
Action anti-inflammatoire locale avec action immunosuppressive.
Le traitement est à poursuivre pendant 12 mois dans la rectocolique.
Contre-indication : Intolérance aux sulfamides + salicylés, anémie hémolytique
en cas de déficit en G6PD, si traitement prolongé il faut une surveillance
hématologique car le produit peut donner 1 leucopénie voire agranulocytose.
5. Les glucocorticoïdes (Cfr chapitre précédent).
6. Les immunodépresseurs : ce sont des anticancéreux indiqués après l’échec des
traitements précédents (de 1 à 5 ) en raison de leur grande toxicité.
Ex. Le méthotrexate, Cyclophasphamide = Endoxan ®
Cyclosporine = Sandimmum ®
Posologie : Ne jamais dépasser le traitement d’un an.
IV.4. LES ANTIGOUTTEUX ou hypouricémiants
L’hyperurcémie entraîne une précipitation intratissulaire d’acide urique. Les dépôts
des cristaux d’urate se sont se sont précités dans les tissus suivants :
- Sous-cutanés et on les appelle tophus goutteux.
- Au niveau articulaire : donnent la crise de goutte.
- Au niveau rénal et voies urinaires (lithiase urinaire).
Classification des médicaments :
a) Agents utilisés dans la crise aiguë :
COLCHICINE
b) Médicaments diminuant la production d’acide urique.
ALLOPURINOL
c) Médicaments augmentant l’excrétion d’acide urique.
Les URICOSURIQUES
Benziadazone = Amphix ®
Probenecise = Benemide ®
d) Les médicaments augmentant le catabolisme de l’acide urique.
Les URICOZYMES

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146

1. Les médicaments de la crise aiguë :


COLCHICINE
AINIS si échec de la colchicine ou en cas de la mauvaise tolérance.
a) Mécanismes d’action

Hyperuricémie > 70 mg/l

Acidification du liquide
- Cristaux d’urate (précipitation) articulaire
Afflux leucocytaire

Phagocytose des cristaux

Acide lactique Diminution de pH local

La colchicine a pour effet principal de diminuer l’afflux leucocytaire et d’inhiber la


libération des enzymes lysosomiales. De plus, on attribue à la colchicine deux autres
propriétés :
L’effet anti-mitotique « poison du fuseau mitotique »
Augmentation du péristaltisme intestinal.
Le médicament a une efficacité de 80 à 90 % de cas sur la crise aiguë mais il est
toxique.
Effets secondaires
- Troubles digestifs surtout la diarrhée qui est le premier signe d’intoxication
pouvant entraîner une déshydratation importante.
- Exceptionnellement on note des accidents hématologiques : leucopénie, anémie.
Indications :
- C’est la crise aiguë de Goutte. Comme traitement curatif voir même test
diagnostique.
- Prophylaxie de la crise de la goutte lors d’utilisation des traitements de fond.

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147

Modalités d’utilisation
- Voies orales : deux présentations.
La forme pure : c’est la colchicine aggranulée en mg.
La forme associée au Phénobarbital + extrait d’opium + antispasmodique =
COLCHIMAX ®
Posologie : J1 : 3 mg., J2 : 2mg, J3 … la cessation de la douleur ou apparition
des signes d’intolérance (diarrhée) on donne 1 mg.
Contre-indication des colchicines.
La grossesse, Colique, Myasthénie, l’association avec les anticancéreux.
2. Les médicaments de fond
En dehors du régime qui est indispensable (Cfr Rhumatologie et Nutrition).
- Les produits diminuant la synthèse de l’acide urique.
a) ALLOPURINOL = Zyloric ® : cp 100, 200 et 300 mg.
La posologie chez l’adulte est de 100 à 300 mg.
Mécanisme d’action :
Zyloric ® Xanthène oxydase

Hypoxanthine Xanthène Acide urique

Le Zyloric est un inhibiteur de la xanthine oxydase.


La xanthine et l’hypoxanthine sont éliminés par les urines car plus solubles.
Cinétique
Son métabolite actif : « l’oxypurinol » a une demi-vie de 17 à 44 heures. Il faut une
adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale.
Effets secondaires
Crise de goutte en début de traitement d’où la prescription de colchicine 5 jours avant
le début de la prescription du Zyloric. Risque de lithiase xanthique en cas de maladie
de Lesch-Nyhar d’où contre-indication, troubles digestifs, réactions
d’hypersensibilité généralisée qui sont rares mais graves (syndrome de Lyell). Il ne
faut pas associer Zyloric ® à l’ampicilline car ce dernier produit augmente les
réactions cutanées.
Intéractions médicamenteuses.
- Diminution du métabolisme des AVK et de la Vidarabine.
- Potentialisation de la toxicité physiologique de la Cyclophosphamide.
b) TISOPURINE = THIOPURINOL ® : C’est un produit voisin du Zyloric ®
Mécanisme d’action : inhibe l’hypoxanthine.
(voir schéma).

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148

Effets secondaires : Idem Zyloric ®


Le zyloric ® et le thiopurinol® peuvent être associés aux produits suivants :
- Les uricosuriques : ils augmentent l’élimination urinaire d’acide urique par
diminution de sa réabsorption tubulaire.
1°) BENZIODAZONE = Amphivix ®
Desatura ® si associée au Zyloric.
2°) BENZBROMARONE = Désuric ®
Anurate ® si associé au Zyloric.
3°) PROBENECIDE : Benemide ®
4°) SULFINPYRAZONE : Anturam ®
Indications :
Cas des goutteux normaux ou hyposécréteurs (uricurie < 700 mg/24 h) en
association avec les cures de diurèse et la colchicine.
Contre-indications
Insuffisance rénale, Cas de goutteux hypersécréteur.
- Les accélérateurs du catabolisme de l’acide urique ( cfr schéma)

C’est une enzyme uricolytique absente chez l’homme. Il existe chez certaines espèces
animales comme les bactéries.
Indications :
- Les hyperglycémies sévères de l’insuffisant rénal.
- Hémopathies traitées par les cytolytiques.
Posol : Inj. IM ou IV d’une ampoule à 100 unités par jour pendant 12 jours.
Effets secondaires : Erythème généralisé, sensation de malaise si IV.
Accès de gouttes prévenus par colchicine

PROSTAGLANDINES ET DERIVES : UTILISATION THERAPEUTIQUE


ACTUELLE.
1. Biosynthèse et catabolisme des PG actuels.
Libérés et synthétisés dans tous les tissus sous l’action d’un stimulus. Sont obtenus
à partir de la fonction de l’acide arachidonique ; sont rapidement dégradés dans
l’organisme. En thérapeutique on a préféré utiliser leurs dérivés à durée de vie
longue.
2. Effets biologiques
a) Au niveau de l’appareil génital féminin
- Interviennent dans le processus d’ovulation.
- Induisent la menstruation et peuvent donner des dysménorrhées ; ce qui
explique l’efficacité des AINS dans le traitement de ces dysménorrhées.

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149

- Ont un rôle dans le déclenchement du travail et pendant l’accouchement (PGE


et PGF) :
Augmentation des contractions utérines et ramollissement du col d’où
l’utilisation de leurs dérivés en gynéco-obstétrique.
b) Au niveau du Système cardiovasculaire.
- Effet de vasodilatation (PG E1) ou vasconstriction (Thromboxane) par action
sur les muscles lisses vasculaires.
- Maintiennent pendant la vie intra-utérine le canal artériel fonctionnel chez le
fœtus. D’où l’utilisation de leurs dérivés en Cardio pédiatrique.
c) Au niveau de l’appareil digestif
- Au niveau de l’estomac ont un effet cytprotecteur et antisécrétoire (cfr les ant-
ulcéreux).
- Augmente la motricité et la sécrétion ; ce qui donne la diarrhée.
d) L’hémostase : La thrombaxane A2 entraîne une vasoconstriction avec
agrégation plaquettaire puissante.
La prostacycline donne 1 vasodilatation + effet anti-agrégat plaquettaire. La
thrombose qu’on observe en clinique résulte du déséquilibr des effets de ces
substances.
e) L’appareil respiratoire : certains prostaglandines sont bronchodilatatrices
mais pas d’usage thérapeutique actuel.
f) Inflammation : tous les stimuli inflammatoires entrainent la libération des
PG d’où utilisation des corticoïdes et AINS pour lutter contre ce phénomène
douloureux.
g) Les reins : certains PG sont indispensables au maintien de filtration
glomérulaire correcte, ce qui explique la toxicité des AINS.
3. Indications thérapeutiques
a) En G-O sont utilisés comme abortifs ou pour déclencher le travail ou la
préparation du col utérin pour les explorations endoscopiques.
Les produits :
DINOPROST = PROSTINE ®
DINOPROSTONE = PROSTINE E2®, PREPIDIL ®
SULPROSTONE = NALADOR ®
GEMEPROST = CERVAGENE ®
b) Cardiologie pédiatrique
- ALPROSTADIL = Prostine ® V.R
Indication
Chez le nouveau-né avec malformation cardiaque (tétralogie de Fallot, la
transposition de gros vaisseaux) pour maintenir la perméabilité du canal artériel
jusqu’à la date possible de l’intervention chirurgicale. On donne en IV

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150

continue car le produit a une demi-vie de 5 minutes et la dose étant de 0,1


µg/Kg/minute.
Effets secondaires
- Risque d’apnée d’où la disponibilité des matériels de réanimation.
- Flush, bradycardie, fièvre, hypotension.
NB : Inversement l’indométhacine et autres AINS favorisent la fermeture du canal
artériel chez le nouveau-né prématuré.
c) En gastro-enterologie : 2 produits.
- MISOPROSTOL = Cytotec ®
- EMPROSTIL = Fundyl ®
Gastrine (cfr anti-ulcéreux).
4. Les leucotriènes
Sont impliqués dans les réactions d’hypersensibilité immédiate. Pas d’inhibiteur
sélectif de leur synthèse ni d’agonistes de leur effets biologiques à l’heure
actuelle.

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151

Chap V : LES MEDICAMENTS DE L’APPAREIL RESPIRATOIRE

V.1. MEDICAMENTS POUR LA CRISE D’ASTHME

V.1.1. Les Bronchodilatateurs


Constitués de 3 catégories des médicaments :
- Les Beta-stimulants
- Les parasympathicolythiques
- Les théophyllines.
Ces médicaments sont largement utilisés dans le traitement de l’asthme et dans
une moindre mesure celui de bronchite chronique.
1. Rappel physiopathologique
Les mécanismes physiopathologiques impliqués dans la bronchite chronique sont
encore mal connus. Le spasmes : ils jouent un rôle variable et les
bronchodilatateurs ont un rôle inconnu.
Dans l’asthme, la crise associe 3 composantes.
- Un spasme de la musculature lisse.
- Une inflammation (œdème et infiltrtion cellulaire)
- Hypersécrétion bronchique (glandes sous-muqueuses, cellules sécrétoires de
l’épithélium).
De nombreux médiateurs, l’histamine, les PG, leucotriènes … sont libérés et
exercent des propriétés contracturantes sur le muscle lisse et pro-inflammatoire.
La stimulation des récepteurs à l’irritation des voies aériennes par des
médiateurs entraîne la libération de l’Acétyl Choline (réflexe vagal). Ces
médiateurs entraînent une dégranulation des mastocytes ; ce qui donne une crise
d’asthme. Les mastocytes sont actuellement connus dans les crises
(déclenchement) d’asthme, un support immuno-allergique.
Le traitement des maladies obstructives nécessite une intervention à différents
niveaux :
- Lever le bronchospasme avec :
a) Les sympathomimétiques : les ß2 + ce qui entraîne une bronchodilatation.
b) Les parasympatholytiques : les dérivés atropiniques entraînant une
inhibition de la bronchodilattion induite par la libération de l’acétylcholine.
c) L’utilisation des spasmolytiques (les Théophyllines)
- Neutraliser la composante inflammatoire associée au phénomène obstructif.
- Prévenir le bronchospasme par l’inhibiteur de la synthèse ou de la libération des
médiateurs bronchoconstricteurs ou inflammatoires, etc …
CROMOGLYCATE DISSODIQUE = Lomudal ®
NEDOCROMIL = TILADE ®
2. Etude pharmacologique

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152

1) Les ß2 stimulants adrénergiques


1°) Produits
- Les formes inhalées avec courtes durées d’action
SALBUTAMOL = Ventoline ®
Ventodisk ®
FERBUTALINE = Bricanyl ®
FENOTEROL = Berote ®
ORCIPRENALINE = Alupent ®
PIRBUTEROL = MAXAIR ®
- Les formes inhalées avec longue durée d’action.
SALMETEROL = Serevent ® : 4 bouffés/jr max 8.
XINAFOATE
- Les formes orales
SALBUTAMOL : cp 2 mg et sirop posol : 6 à 8 cp/jr = Adt.
3 à 8 CM/jr
TERBUTALINE = Bricanyl ®cp 2,5 mg : 3 cp/jr, IP : 5 mg.
- Les formes injectables
SALBUTAMOL sous forme amp. 0,5 mg en sous-cutanée , solution pour
aérosol dont 50 mg contenu dans 1000 ml. Posol : 1cc de Salbutamol qu’on
mélange avec 4cc de sérum physiologique et qu’on donne en nébulisation.
TERBUTALINE = Biscanyl ® : existe sous deux formes amp de 0,5 mg/ml
qu’on done en sous-cutanée ou IV, aérosol 5 mg dans 2 ml.
2°) Mécanisme d’action.
Très puissant bronchodilatateur des muscles lisses bronchiques.
Accessoirement diminue la dégranulation des mastocytes et améliore l’activité
mucociliaire de l’arbre bronchique. A dose thérapeutique les effets cardiaques
minimes et à forte dose donnent 1 tachycardie gênante.
3°) Indication :
Asthme, composante spastiques des BPCO.
4°) Modalités d’emploi
Les formes aérosol sont utilisées dans :
- Crise d’asthme au début (renouvelable).
- Formes d’asthme à dyspnée intermittente.
Ces aérosols sont inactifs en cas de bronchorrhée. Si bronchorrhée
abondante (au cours des infections ou aggravation de la maladie
asthmatique).
Les formes orales : traitement au long cours de la maladie asthmatique.
Formes injectables : (S/C, IV, IM) en cas de crise grave ou état de mal
asthmatique.
5°) Contre-indication : en cas d’allergie connue à l’un de ces produits.

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153

6°) Précautions d’emploi :


- Insuffisance coronarienne aiguë. En cardiologie : - IDM
- Angor (angine de poitrine)
- Cardiopathie obstructive du fait des effets ß1 eventuels.
Précaution en cas de diabète, HTA, hyperthyroïdie.
Effets secondaires
Tremblement permanent au niveau des extrémités par mise en jeu au niveau
des récepteurs ß du muscle strié. Ces tremlements sont peu observés en cas
d’utilisation des aérosols.
2) Les parasympatholytiques
L’Atropine n’est pas utilisée en raison de ses effets systémiques. Ce sont ses
dérivés qui sont utilisés :
- IPRATROPIUM = Atrovent ®
- OXITROPIUM = Tersigat ®
Ils inhibent les effets bronchoconstricteurs du système cholinergique. Lors de la
crise d’asthme, le système chilinergique est mis en jeu par stimulation sous
l’influence des médiateurs de l’allergie, des récepteurs à l’irritation situés dans les
voies aériennes supérieures. L’Acétyl choline va exercer 1 effet
bronchoconstricteur s’ajoutant à celui provoqué par les médiateurs.
L’Atroran ® existe sous forme d’aérosol : la dose est de 4 à 6 bouffées/jr. Il existe
aussi sous forme d’inhalation 0,5 mg dans 2 cc.
La bronchodilatation des anticholinergiques est à à celui des ß2+ , l’association
des anticholinergiques et de ß2+ a une action synergique. C’est le cas du Fénotérol
associé à l’ipratropium = Bronchodual ® sous forme d’aérosol doseur de 50 et 20
µg. La posologie est de 4 à 8 bouffées/jr.
Les effets secondaires : ll faut faire attention à la protrusion oculaire d’Atroran
® lors de la nébulisation car peut donner une dilatation pupillaire ou 1
glaucome aigu.
3) Théophyllines
La théophylline est une base xanthique comme la caféine et théobromine.
Pharmacodynamie
La théophylline agit sur divers organes :
- SNC : c’est un puissant analeptique du SNC qui tend à inhiber le sommeil en
facilitant l’activité corticale et l’éveil. Stimule les centres respiratoires
bulbaires, entraîne une nervosité, insomnie, tremblement et hyperesthésie et à
dose élevée des convulsions.
- Effets cardiovasculaires :
C’est un analeptique cardiaque : inotrope et chomotrope positive, doù
augmentation du débit cardiaque et de la consommation en oxygène du
myocarde.( C’est dangereux pour les coronariens).

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154

Diminution des résistances périphériques (pulmonaires et rénales) par une


legère vasodilatation artériolaire ; ce qui entraîne une hypotension en cas de
surdosage, inj, IV trop rapide.
Vasoconstriction des artères cérébrales.
- Effets respiratoires :
Donne 1 relâchement des fibres musculaires lisses bronchiques entraînant
une broncho-dilatation et augmentation de VEMS (volume expiratoire
maximale/seconde).
Son action bronchodilatatrice = celle des ß2+ , stimule les centres
respiratoires , augmente la contractilité du diaphragme ; ce qui entraîne une
augmentation du rythme et de l’amplitude respirtoires.
Vasodilatation des capillaires.
- Effets musculaires :
Action myorelaxante sur certaines fibres lisses : uréthral, intestinal et
biliaire.
- Effets divers
Augmentation des sécrétions gastriques acides, peptidiques et gastrinémie.
Inhibe la sécrétion d’histamine.
Action diurétique directe sur le tube contourné proximal (augmentation de la
filtration glomérulaire)
Stimule la glycolyse et augmente le métabolisme basal.
Mécanisme d’action
- Inhibition de phosphodiestérase qui catalyse l’hydrolyse de l’AMPc.
- Antagonisme de l’effet de l’Adénosine sur les récepteurs purnergiques (aux
concentrations thérapeutiques).
- Mobilisation du calcium, du réticulum sarcoplasmique.
- Blocage des récepteurs des benzodiazépines à forte concentration.
Cinétique
- Bonne resorption orale 99 %. La vitesse d’absorption est diminuée si le repas
est riche en hydrate de carbone et en lipides. Absorption très irrégulière par
voie rectale. LP 60 %, volume de distribution =0,4 litre/Kg. Catabolisme
hépatique par N-diméthylation et/ou oxydation par le cytochrome P450 et P448.
Le nouveau-né transforme la Théophylline par méthylation en caféine.
Elimination digestive et rénale (7 % sous forme inchangée).
La zone thérapeutique de ce produit est de 10 à 15 mg/ml, ce qui explique que
sa marge thérapeutique est étroit. Il existe des facteurs modifiant la cinétique
de la Théophylline : - Café, thé, les mucides diminuent l’adhérence de la
Théophylline.
- Les insuffisances rénale et cardiaque diminuent aussi l’adhérence.
- L’obésité diminue le volume de distribution et augmente la demi-vie.
Didier MBILIZI
155

- L’âge chez les personnes âgées, il faut diminuer la posologie de 25 %.


Posologie : En moyenne est de 8 à 12 mg/kg/jr. Il existe des formes simples et
des formes retard (Cfr polycapie).
Les interactions :
En cas d’association avec les inducteurs enzymatiques, il y a diminution du
taux sanguin de théophylline, en augmentant sa cléarance inverse avec les
inhibiteurs enzymatiques. Les macrolides diminuent la cléarance de la
créatinine ainsi que les Quinolones et le Propanol = Avlocardyl ® (ß-
bloquant).
Indication
- Asthme en traitement curatif et préventif
- Apnée du prématuré : on lui préfère la caféine.
Effets secondaires
- Sont doses dépendantes. Pour les doses comprises entre 15 et 19 mg/ml. C’est
une zone où on assiste à des troubles digestifs entre 20 et 40 mg/ml, il y a des
céphalées, excitation, insomnie et toxicité cardiaque. Pour des doses
supérieures à 4 mg/ml, cela donne des convulsions.
Présentation des théophyllines et dérivés (cfr photocopie).
La caféine :
Indication
- Uniquement apnée du nouveau-né, son efficacité est équivalente de la
théophylline dont 30 % sont transformés en caféine chez le nouveau-né.
La demi-vie est plus longue et permet une administration par jour après une
dose de charge. La maturation du métabolisme de la caféine s’effectue entre 2
et 3 mois de la vie post-natale.
La demi-vie devient de 4 à 5 heures chez le nourrisson contre 24 heures chez le
nouveau-né.
A une meilleure tolérance et marge thérapeutique beaucoup plus large.
La concentration efficace de la caféine est de 15 mg/l, la dose de charge = 24
mg/Kg/jr et la dose d’entretien 5 mg/Kg/jr en 1 prise chez le nouveau-né en
plusieurs prises chez le nourrisson.
V.1.2. Les glucocorticoïdes
Ils s’opposent à l’inflammation induite par les médiateurs cellulaires par le mécanisme
suivant :
- Assure la redistribution des cellules inflammatoires et inhibe leur activité.
- Inhibe les réactions inflammatoires et diminue les sécrétions glandulaires.
- Restaure la sensibilité des récepteurs ß2 aux cathécolamines.
De plus ils possèdent une action non spécifique sur l’hyperréactivité bronchique
(le délai d’action est de 2 heures après la prise).
Classification et voie d’administration des produits.

Didier MBILIZI
156

Les corticoïdes utilisés par voie générale : per os ou parentérale.


a) Les corticoïdes à effets courts.
L’hydrocortisone, Prednisolone, Methylprednisolone.
Durée d’action < 6 heures avec un pouvoir anti-inflammatoire de 4 à 5 par
rapport au produit de référence cortisone côté 1.
b) Les corticoïdes à effets intermédiaires.
- Triamcinolone
- Déxaméthazone
Durée d’action : 36-54 heures après 1 pouvoir anti-inflammatoire 5 à 10.
c) Les corticoïdes à effets prolongés
- ß-méthazone.
- Dexaméthazone.
Durée d’action > à 54 heures, pouvoir anti-inflammatoire : 25 à 30 fois que
celui du cortisone, jusqu’à 60 heure pour 1 produit appelé CORTIVAZOL
(Altim ®). Il existe des préparations retard (suspension d’ester du corticoïde) à
diffusion lente qui ont une durée d’action pouvant aller jusqu’à 5 semaines.
Les corticoïdes inhalés.
a) Les corticoïdes faiblement dosés.
Becotide 50 µg par bouffée : Beclométasone dipropionate.
Pulmicort 100 µg : Budesonide.
b) Les corticoïdes fortement dosés
- Becotide 250 µg
- Bronilide 250 µg
- Pulmicort Turbuhaler 200 µg.
Modalités d’emploi
- L’asthme aigu grave :
Corticothérapie par voie générale (per os, voie parentérale) à la dose de 0,5 à 1
mg/kg chez l’adulte, 1 à 2 chez l’enfant.
Dans la crise sévère, hydrocortisone en IV en raison de 4 mg/kg toutes les 2
heures.
Dès l’amélioration clinique : la loi de la corticothérapie dégressive pour
diminuer les effets secondaires, après on fait un relais par les formes spray.
Si traitement continu on utilise soit les formes Spray ou une dose maximale per
os en cas d’asthme non contrôlé par le Spray ou + le ß2+ à dose efficace.
(rechercher fonction vs forme ?????)
La corticothérapie inhalée
C’est le traitement de fond de l’asthme à dyspnée continue ou paroxystique avec des
crises fréquentes. Quand les formes s’avèrent insuffisantes, il faut de nouveau avoir
recours à de courtes périodes de corticothérapie.
Les effets indésirables

Didier MBILIZI
157

a) La corticothérapie générale : Cfr chapitre sur les AI.


b) La corticothérapie inhalée : les effets systémiques observés chez l’adulte au-
delà de 1500 à 2000 µg/jr avec risque d’insuffisance surrénalienne si non
clinique et/ou du moins biologique.
Effets locaux :
- Raucité de la voix.
- Candidoses bucco-pharyngés qui peuvent être évitées par rinçage de la bouche
après chaque prise.
- Toux irritative occasionnelle.
c) Les cromones inhibent de façon préventive la libération des médiateurs
préformés ou néoformés lorsque les cellules de réaction inflammatoires sont
activées. Ensuite sont sous forme des poudres dans des capsules.
Après perforation, la poudre est propulsée dans les VAS par un appareil
turboinhalateur = Spinholer au cours de l’inspiration profonde.
Les produits
Cromoglycate Disodique (Lomudal ®)
Nédocromil (Tilade ®)
Effets secondaires
Produits bien tolérés pouvant donner exceptionnellement des réactions allergiques
de type localisé comme la toux et l’irritation trachéale.
Indication
Traitement de la crise de l’asthme allergique (préventif) et de l’asthme d’effort.
Le KETOTIFENE = ZADITEN ®
Solution buvable, on donne 2 CM/jr. Il existe aussi sous forme de gélule (2
gélule/jr). Pouvoir anti-inflammatoire permettant une réduction au-moins partielle
de l’hyperréactivité bronchique.
Propriétés antihistaminiques.
Indication
- Prophylaxie de l’asthme bronchique allergique.
Effets secondaires :
- Sédation, Somnolence, sécheresse de la bouche au début du traitement
- Trouble digestif.

V.2. LES ANTITUSSIFS


V.2.1. Généralités
La toux est un mécanisme de défense des voies respiratoires contre la stase des
sécrétions bronchiques.
Les antitussifs sont un traitement symptomatique. Le traitement étiologique de la toux
repose sur d’autres produits comme les AB, les mucolytiques et les corticoïdes.

Didier MBILIZI
158

a. Le réflexe de la toux (cfr schéma)

Trois mécanismes d’action principaux des antitussifs :


- La dépression du centre de la toux (les antitussifs centraux).
- L’inhibition de la voie vagale (le parasympatholytique)
- Le blocage des récepteurs périphériques.
Les 2 derniers constituent les anti-tussifs périphériques.
Certains antitussifs sont souvent mixtes.
b. Les règles d’utilisation des antitussifs.
1°) Quand les utiliser ?
- Devant une toux intolérée (épuisement, insomnie) ou douloureuse.
- Toux compliquée (pneumothorax, syncope)
- Toux émétisante entrainant une dénutrition ou fausse route.
- Si traitement étiologique est inéfficace ou inexistant. Ex. d’origine virale.
- Quand la cause n’est pas retrouvée.
2°) Quand ne pas les utiliser ?
- Devant une toux grasse productive.
- Dans la bronchite chronique.
- Au cours de l’insuffisance respiratoire (dépression respiratoire).
- Pour la codéine et les autres opiacés : les éviter chez l’enfant < 30 mois.
- Prudence aussi chez les personnes âgées.
V.2.2. Classification
1. Les AT centraux
a) Les opiacés.
La Morphine est le plus puissant dépresseur de la toux mais non utilisé car
provoque une dépression respiratoire et une intense toxicomanie.
La codéine : principale substance de ce groupe de nombreuses spécialités.
A forte dose = histaminolibératrice d’où risque de bronchoconstriction.
Faible dépression par rapport à la morphine, peu toxicomanogène mais la
dépendance est possible à forte dose car 10 % de la codéine sont
transformés en Morphine. Moins analgésique et moins sédative par rapport
à la morphine.
Produit Présence Activité Activité Dépression Toxicomanie
d’opium Antitussive analgésique respiratoire
Morphine Oui (10 0,9 1 +++ +++
%)
Codéine (AT de Oui (1 %) 1 (Réf.) 0,1 + (0,1) + (10 %)
référence
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159

Neocodion ®)
Codethyline Non <1 0 + +
= Codethyline®
= Tussipax
Pholcodine Non >1 0 0 0
Noscapine Oui (5 %) 0,5 0 0 0
(Féletux,
Bronchotulisan®
Dextrométophone Non 0 0,8-1 0 0
(Nodex ®
Dexir ®
Akindex ®)

La posologie de la codéine est de 30 – 60 mg/jr en 3 ou 4 prises.


Les effets secondaires majeurs sont : constipation, nausées, vomissement, vertiges.
La Pholcodine semble avoir le meilleur rapport Bénefice/risque.
b) Les antihistaminiques (Cfr chapitre sur Histamine)
Ce sont des substances de type phénotiazine.

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160

Ex.
PULARAMINE : Pectoral ® Sirop.
Théralène ® : cp, sirop = Codéthylène + AntiH1 (Alimémazine)
+ Ephédrine.
Phenergan ® : cp, sirop : cp expectorant (Pédiatrie).
Toplexil sirop = AntiH1 (oxomémazine) + Paracétamol + 1 antiseptique + 1 Fluidifiant
+ Expectorant.
Les 3 effets principaux des antihistaminiques :
- Sédation centrale.
- Effet anticholinergique et anti-allergique, d’où leur indication dans la toux
allergique.
Ils ont aussi une action périphérique (antitussif mixte) souvent utilisés chez l’enfant
sans contre-indication formelle.
c) Autres AT centraux non opiacés ni AntiH1
Ex. Silomat ® : cp, sirop, inj.
Respilène ®
2. Les AT périphériques
- Les anesthésiques locaux : utilisés dans les explorations endoscopiques, dans la toux
d’irritation laryngée.
Ex. Bromoforme.
Chlorhydrate d’Amyléine.
Aconit et aconitine (très toxiques)
- Les AT indirects :
Cas des bronchodilatateurs : souvent associés aux AT vrais.
Ex. Ephedrine : Pulmonphédryl ®
Atropine et dérivés de ß2 stimulant.
Expectorants et fluidifiants associés aux AT.
Effets secondaires des AT
- Dépression respiratoire avec les opiacés (cfr tableau).
- Les effets respiratoires périphériques : stase des sécrétions bronchiques,
bronchospasme par histaminolibération (pour la codéine, codéthyline et la
noscapine).
- Risque de pharmacodépendance surtout avec la codéine et rarement avec
Codéthylène.
- Constipation avec les opiacés.
- Sédation et somnolence (rôle des opiacés et antiH1)
- Réactions allergiques cutanés avec les antiH1.
En conclusin les AT sont un traitement symptomatique, il faut respecter les CI en
particulier la toux productive et l’insuffisance respiratoire.
La codéine = antitussif de référence. Pas d’opiacés chez enfant < 30 mois.

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161

- Risque de toxcicomanie avec la codéine.


- Les traitements étiologiques de la toux est à privilégier.
V.3. LES EXPECTORANTS ET LES FLUIDIFIANTS BRONCHIQUES
V.3.1. Généralités
Leur but c’est de fluidifier les sécrétions bronchiques pour en permettre une meilleure
élimination (traitement symptomatique).
Intérêt et inconvénient
Ce sont de bons adjuvants du traitement étiologique de l’hypersécrétion et de
l’encombrement bronchique. Ils agissent sur les composantes subjectives de la
toux. Leur effet clinique n’est pas évident en monothérapie car associés le plus
souvent aux AB.
Ce sont des médicaments couramment prescrits mais avec prix élevé.
V.3.2. Physiologie de l’épuration mucociliaire (cfr cours de physiologie)
V.3.3. Classification
- Les médicaments actifs sur la phase Gel
Les mucolytiques vrais et
Les mucorégulateurs permettant la modification de la composition des
sécrétions bronchiques.
* N – Acétylcystéine : Mucomyst ® : sachet, inj.
Fluimucil.
C’est un mucolytique permettant de dissocier les protéines du mucus, augmente
l’activité mucociliaire sans léser la muqueuse bronchique.
Action rapide et efficace, per os, 3 x 1 sachet/jr.
Aérosol et instillation locale 1 g/ampoule (dilution possible avec le sérum
physiologique). Pas d’effets secondaires.
Le seul problème est la puissance de l’action qui peut entraîner une bronchorrhée très
importante au point que le malade n’est pas capable d’expectorer. Ensuite, per os,
troubles digestifs d’où contre-indication dans l’UGD.
Avant en aérosol, on fait une ou deux inhalations de Ventoline ®
Surveiller le patient et être prêt à faire une éventuelle broncho-aspiration ou une
kinésithérapie de drainage. Il faut bien nettoyer le matériel utilisé.
Indication
- Syndrome d’hypersécrétion.
- Mucoviscidose.
Contre-indication
Crise d’asthme.
* Carboxyméthyl cystéine = Carbocystéine (Rhinathiol ®
Mucilar ®

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162

Mucolytique et mucorégulateur (diminue les mucines neutres et augmente les mucines


acides). Pas d’effet se condaire sauf à forte dose : Gastralgie et nausées. Pas de risque
d’inondation bronchique.
Il existe sous forme de gelules mais surtout sous forme de sirop chez l’adulte et
l’enfant.
Il existe des associations :
Rhinathiol :
- Promethazine.
- Tétracyclines.
* BROMHEXINE = BISOLVON ®= Mucolytique mucorégulateur.
AT expectorant, régénérateur des cellules épithéliales, stimule la synthèse du
surfactant, augmente le passage des AB dans les sécrétions bronchiques. Bref une
action complexe.
Peu d’effet secondaire parfois bronchorrhée initiale.
Présentation
- Comprimés de 4 ou 8 mg pouvant donner des épigastralgies.
- Solution à 0,2 % (per pos, aérosol)
- Ampoules (IM,IV) : action rapide.
Association avec les tétracyclines = Bisolvomycine : cp et suspension buvable.
* AMBROXOL = Surbronc ® = métabolite du Bisolvon ®
* « MESNA » = MucoFluid ® = Idem Mucomyst.
Il existe un soluté par aérosol et en instillation locale.
a) Conditions d’utilisation.
Avant que je les administre, je m’assure qu’ils sont indispensable, i.e je repond aux
questions suivantes :
- Le malade boit-il suffisamment
- L’infection est-elle traitée ?
- La Kiné respiratoire est-elle inefficace ?
- Dispose-t-on d’un générateur d’inhalation correct ?
b) Choix du médicament
- A un stade peu avancé (muqueuse ayant gardé ses capacités de regénération) :
Bisolvon, Rinathiol en cures alternées.
- A un stade avancé : Mucomyst.
- A un stade très avancé (impossible régeneration) : tous mucolytiques sont
contre-indiqués car les sécrétions sont très fluides à ce stade.

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163

Chapitre VI : LES MEDICAMENTS DE L’APPAREIL CARDIO-


CIRCULATOIRE

VI.1. LES MEDICAMENTS DE L’INSUFFISANCE CARDIAQUE

VI.1.1. Rappels sur les possibilités de moduler les fonctions cardiaques.


Le travail cardiaque est régulé par le système sympathique et parasympathique.
a) Les produits d’action indirecte.
- Substances psychoactives
Ex. Le Valium ® qu’on utilise dans l’infarctus du myocarde pour empêcher une
activation du système sympathique.
- Les antisympathotoniques
Ex. La clonidine = Catapressan ®
Alpha CH3 Dopa = Aldomet ®
Ils (les deux) diminuent la TA.
- Les parasympatholytiques (ß bloquant)
- Les ganglioplégiques : autrefois utilisé comme antihypertenseurs.
b) Les produits d’action directe :
- Les Glucosides cardiaques (augmentent les forces contractiles
- Les ß-sympathomimétiques.
- Les inhibiteurs de la phosphodiestérase.
Les 3 sont inotropes positifs.
Au cours de l’insuffisance cardiaque il y a diminution du débit cardiaque et diminution
de l’apport en oxygène. En réflexe à la diminution du flux sanguin périphérique, il y a
activatin d’abord du système adrénergique entraînant une augmentation des
catécholamines en particulier de la noradrénaline. Ensuite activation du SRAA
donnant naissance à l’angiotensine II.
L’augmentation de la noradrénaline et d’angiotensine II donne une vasoconstriction
artériollaire maintenant la pression aortique assurant la perfusion cœur –cerveau.
Ensuite diminution du flux sanguin dans les territoires splanchniques, rénaux …
Le débit cardiaque est moindre dans ces territoires mais il y a augmentation de la
capacité d’extraction de l’oxygène par unité de temps pour satisfaire leur besoin
métabolique. L’angiotensine II donne une vascoconstriction (muscles lisses
vasculaires, reins, surrénale …). L’angiotensine II stimule la sécrétion de
l’aldostérone entraînant une réabsorption d’eau et de Na+ à l’origine des oedèmes,
ascite et hyponatrémie.
VI.1.2. Mécanisme compensateur
Les mécanismes de compensation entraînent une dilatation ventriculaire (pour
compenser) pour empêcher la perte unitaire ou contractile qui devient inéfficace si le
ventricule double de volume.

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164

- Hypertrophie musculaire du ventricule (l’effet est limité par la circulation


coronarienne). En cas d’anoxie et ischémie, la contractilité cardiaque est
affectée.
Au cours de l’ischémie, il y activation de phospholipases et de la cascade de
l’acide arachidonique entraînant la formation de vasoconstricteurs très actifs.
Les médicaments de l’insuffisance cardiaque permettent d’augmenter le débit
cardiaque par l’effet inotrope + associé à la diminution de la post-charge.
- Les agents inotropes + :
Les glucosides cardiaques.
Les sympathomimétiques directs ou indirects.
* Modulateurs de la perméabilité aux ions Na+/Ca++
* Vasodilatateurs
* Les antagonistes calciques et inhibiteurs d’enzyme de conversion.
Dans l’IC, il y a plusieurs facteurs responsables (cfr tansparent).
Ensuite, pas d’agent thérapeutique universel. Il faut définir la thérapeutique adaptée à
chaque situation.

Classification pharmacologique
1. Les agents inotropes +

A. Les digitaliques :
Hétérosides cardiotoniques appelés Glucosides cardiotoniques
d’origine végétale, à partir des plantes :
- digitale pourprée et digitale laineuse.
- Stronphantus
- La scille.
En 1795, on a utilisé ces glucosides pour le traitement des œdèmes avec succès chez
les cardiaques.
Structure chimique : cfr schéma.

Les hydroxylations conditionnent la liposolubilité et la pharmacocinétique.


1 OH libre = digitoxine
2 OH libres = Digoxine.
3 OH libres = Deslanoside.
4 OH libres + 1 CH2OH = Ouabaïne.
A partir de la digitale laineuse ou la digoxine commercialisée sous le nom de :
- Digoxine = Coragoxine ®

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165

- Lonatoside C = Cédilamide ®
- Acétyl digoxine = Acygoxine ®
D. pourprée : - Digitaline = Digitaline Nativelle ®
- Acétyldigitoxine = Acylamide ®

Pharmacodynamie
Les effets de la digoxine portent essentiellement sur le système cardiovasculaire
par inhibition de Na+/K+ ATPase.
1°) Effets cardiovasculaires
- Effet inotrope +, Chronodromo -, Battmotrope + (en rapport avec
l’automatisme des oreillettes).
Au total, il augmente le débit cardiaque.
2°) Effets rénaux.
- Augmentation de la diurèse et la natriurèse (inhibition de la pompe à Na+)
- Augmentation de la filtration glomérulaire.
- Améliore les conditions hémodynamiques rénales et diminue
l’hyperaldostéronisme secondaire.
3°) Effets centraux
- Stimulation des centres vagaux entraînant une diminution de la F.C.
- Stimulation des centres de vomissements (ce qui explique les nausées et
vomissements sous digitaliques).
- Altération de la vision de couleur.
- Excitation corticale.
A faible concentration, les digitaliques stimulent cette pompe à proton et aux
concentrations thérapeutiques l’inhibent.
Cinétique
Digoxine Digitoxine Paramètres
60-85 % 100 % Absorption
30- 90’ 4-12 h Pic plasmatique
25 % 90 % Fixation protéique.
0,8-2 mg/ml 15-25 mg/ml Taux thérapeutique.
Rénale (inchangé) Cycle entérohépatique Elimination
Selles
33-42 heures 5 à 7 jours Demi-vie

Facteurs modifiant la cinétique :


- L’âge : chez les sujets âgés, enfant et nouveau-né, il faut adapter la posologie.
- L’insuffisance rénale (diminuer la posologie)
- L’insuffisance hépatique.
- L’hyperthyroïdie entraîne une résistance aux digitaliques.
- L’hypothyroïdie entraîne une hypersensibilité.

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166

- Hyperkaliémie entraîne diminution de la sensibilité et hypokaliémie avec


augmentation de la sensibilité.
- Hypocalcémie entraîne diminution des effets des digitaliques.
- Hypercalcémie : augmentation de la toxicité.
- Hypomagnésémie : augmentation de la sensibilité.
- Hypoxie augmente la toxicité.
Au cours de l’allaitement il y a faible passage dans le lait.

Interactions médicamenteuses
La prise concomitante de Ca++ expose au risque de toxicité. Les diurétiques
hypokaliémiants exposent au risque de toxicité.
* Cholestyramine (Questran ®) diminue l’absorption des digitaliques :
- augmentation du catabolisme des digitaliques par les inducteurs enzymatiques.

Indication
- Insuffisance cardiaque congestive chronique (à bas débit)
Les digitaliques sont discutés dans l’insuffisance cardiaque droite et le cœur
pulmonaire chronique.
- Trouble du rythme supraventriculaire, la fibrillation auriculaire et flutter
auriculaire, tachycardie de type Bouveret.

Contre-indication
- Trouble de conduction (BAV 2ème et 3ème degré non appareillés)
- Hyperexcitabilité ventriculaire.
- Trouble de rythme venriculaire.
- Syndrome de Wolf Parkinson White.
- Cardiomyopathie obstructive.
- Corticothérapie IV.

Effets secondaires
La marge entre la dose thérapeutique (inotrope) et la dose toxique (arythmogène)
est étroite.
Au niveau du cœur :
- Bradycardie sinusale
- Tachycardie
- Extrasystoles ou BAV
Troubles neurologiques :
- Céphalées
- Paresthésie
Au niveau de l’œil :

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167

- Dyschromatopsie.
- Scotome scintillant.
Troubles digestifs : nausées, vomissements, diarrhée, douleur abdominale, nécrose
digestive.
Troubles psychiques :
- Confusion
- Délire
- Psychose.
Gynécomastie qui est rare.
Présentation et Posologie
Digoxine = Digoxine Nativelle ® : cp 0,25 mg. Gtte : 0,05 mg/ml.
Inj adt : 0, 50 mg/amp.
Eft : 0,05 mg/amp.
La dose d’attaque = 2 à 4 co/jr chez l’adulte et le traitement d’entretien = 1 co/jr 5
jr/7. Chez l’enfant < 3 Kg on donne 15 µg (0,3 ml) comme dose d’attaque et la
même chose pour la dose d’entretien.
Eft 3-6 Kg : dose d’attaque = 20 µg (0,4 ml), dose d’entretien même chose.
Digitoxine = Digitaline Nativelle ®
Cp 0,1 mg, inj. (réservés à l’hôpital)

B. Inotropes non digitaliques


Agonistes ß adrénergiques = Sympathomimétiques.
Les récepteurs ß1 ont une localisation cardiaque essentiellement, ß2 à localisation
vasculaire principalement. Ils sont couplés à l’Adényl cyclase, leur stimulation
entraîne une augmenation de l’AMPc ; ce qui entraîne l’ouverture des canaux
calciques suivie de contraction.

La dopamine :
injectable : amp. 50 mg/5, 10 ml Flacons : 200 mg/5 ml.
Est utilisé dans le service des soins intensifs.
Ses effets sont dose-dépendants.
- Aux faibles doses, i.e < 5 µg/Kg/min (séringue électrique). Les effets
dopaminergiques sont :
Vasodilatation des vaisseaux coronariens, mésentériques mais surtout
rénaux (augmentation du flux sanguin rénal, augmentation de la diurèse et
de la natriurèse).
- Aux doses moyennes (5 à 2 µg/Kg/min) les effets dopaminergiques sont
(s’ajoutent aux effets ci-dessus) :
Augmentation de la force contractile : augmentation du débit cardiaque.
Augmentation du volume d’éjection systolique.

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168

Diminution des résistances vasculaires.


Discrète tachycardie.
- Aux doses fortes (> 20 µg/Kg/min) prédominent les effets vasoconstricteurs
donc .
Augmentation de RV périphérique entraînant une HTA.
Diminution de la diurèse (vasoconstriction rénale).
a) La Dobutamine = Dobutrex ® : puissant inotrope positif réduisant la précharge
et la post-charge. Agoniste ß1 et à moindre degré stimule les récepteurs et ß2.
Ce produit a les effets suivants :
- Augmentation du débit cardiaque.
- Diminution de la pression capillaire pulmonaire.
- Diminution modérée des RA périphériques.
- Augmentation de la F.C.
La posologie varie de 5 – 20 µg/Kg/min.

Cinétique (pour les 2 produits)


- Sont utilisés par la voie IV en perfusion continue ou à la Séringue électrique
avec surveillance cardiaque par scope.
- Si tachycardie, il faut réduire les doses.
- La demi-vie est brève 1 à 2 minutes. Si tachycardie, diminuer le débit.

Indications
- Correction des troubles hémodynamiques dans les états de choc cardiogénique
ou septique.
- Chirurgie cardiaque à cœur ouvert, le syndrome de bas débit cardiaque post-
opératoire.

Contre-indication
- Phéochromocytome : tachycardie ventriculaire.

b) Autres agnonistes ß – adrénergiques


ISOPRENALINE = Isuprel ® : c’est un agoniste ß1 et ß2 avec effet inotrope,
chronotrope +. Il est utilisé en IV avec demi-vie de 2 à 3 minutes.
Indication
- Etat de choc cardiogénique avec bradycardie majeure.
- Les arrêts cardiaques.
La NORADRENALINE et ADRENALINE
Rarement pour leur propriété inotrope +. Ils augmentent le débit cardiaque mais
entraîne une HTA. L’adrénaline est souvent utilisé dans les états d choc
anaphylactique.

Didier MBILIZI
169

Que faire devant chaque état de choc ?


- Choc hémorragique
Transfusion ou usage des macrolides.
Isuprel/Dopamine/Dobutrex.
- Choc vasoplégique
Choc cardiogénique : Dobutrex.
Choc anaphylactique : Adrénaline.
Autres chocs : Dopamine.
* Les inhibiteurs de phosphodiéstérases.
Il existe 3 types de phosphodiestérases : I,II,III assurant la dégradation d’AMPc au
niveau des cellules myocardiques et les muscles lisses vasculaires. Ces inhibiteurs
entraînent une augmentation d’AMPc intracellulaire ayant deux conséquences :
Effet inotrope + par action myocardique directe
Effet vasodilatateur veineux et artériel par relaxation du muscle lisse
vasculaire.
Il en résulte :
- Une augmentation du débit cardiaque.
- Une diminution modérée de la PA.
- Une augmentation de la F.C.
Les 3 phosphodiestérases sont inhibés par la caféine et la Théophylline.
Actuellement on a développé en thérapeutique les inhibiteurs de la
phosphodiestérase III qui sont :
AMRINONE = INOCOR ®
MILRINONE = COROTROPE ® (IV)
ENOXIMONE = Perfane ® (IV).
Indication
- Traitement à court terme de l’insuffisance cardiaque congestive.
Effets secondaires
- Hypotension, céphalées (en rapport avec la vasodilatation)
- Trouble du rythme ; si traitement prolongé avec INOCOR : thrombopénie,
hépatite.
C. Autres traitements utilisés dans l’I.C.
- Les diurétiques : constituent le traitement de base et de 1ère intention dans
l’insuffisance cardiaque chronique permettant de lutter contre la rétention
hydrosodée (cfr chapitre hypertenseur).
- Les vasodilatateurs (cfr HT)
- Inhibiteurs calciques et de l’enzyme de conversion.

VI.2. LES ANTIHYPERTENSEURS


Didier MBILIZI
170

VI.2.1. Généralités
L’HTA devient de plus en plus un véritable problème de santé publique dans les pays
en voie de développement ; d’où la nécessité d’être dépisté et être traité si non des
complications de cette maladie sont gravissimes aboutissant à l’insuffisance
cardiaque, la cécité, les AVC à répétition pouvant conduire à court terme à une mort
lente mais certaine.
Il convient aussi de traiter correctement les facteurs favorisant cette HTA comme les
hyperlipidémies source d’athérosclérose.
- Régulation de la TA (cfr cours de Physiologie).
Il existe deux types de mécanismes indiqués dans la régulation de la TA.
D’abord des mécanismes nerveux et ensuite les mécanismes hormonaux.
Schéma :

La diminution de la PA entraîne une activation du système sympathique.


L’augmentation de la PA entraîne une activation du parasympathique entraînant
une hypertonie vagale déprimant le sympthique.
Schématiquement, l’HTA peut être due à 3 mécanismes :
- Augmentation du débit cardiaque sous l’influence en particulier du
sympathique.
- L’augmentation des RP sous l’influence du sympathique et/ou du SRAA.
- L’augmentation de la masse sanguine se fait sous l’influence du SRAA et/ou de
l’augmentation du Pool de Na.

En conséquence les antihypertenseurs pourront agir par 4 mécanismes d’action


principaux :
- Les médicaments agissant directement sur les fibres musculaires lisses
artériolaires = vasodilatateurs d’action directe entraînant une diminution de la
tension artérielle.
- Les médicaments diminuant le tonus sympathique :
Les sympatholytiques (les et ß bloquants)
Les antihypertenseurs d’action centrale (Clonidine
Aldomet ®)
Ces médicaments entraînent une diminution du débit cardiaque (c’est
l’effet ß-) et RP ( -) entraînant un diminution de la TA.
- Les médicaments agissant sur le SRAA : les inhibiteurs d’enzyme de
conversion (IEC).

Didier MBILIZI
171

Diminuent l’angiotensine II et l’aldostérone, ce qui entraîne une diminution


des résistances périphériques et hypovolémie, d’où hypotension.
- Ceux diminuant la volémie : ce sont les diurétiques.
- Les inhibiteurs calciques.
VI.2.2. Site d’action des antihypertenseurs sur la fibre lisse vasculaire.
Voir schéma

Il existe deux types de vasodilatateurs directs et indirects.


Les indirects agissent sur les effecteurs de la vasoconstriction ex. les IEC.

Les vasodilatateurs d’action directe


Ils entraînent la relaxation des fibres musculaires lisses artériollaires et parfois des
veinules par action directe.
* Dihydralazine = Nepressol ®
* Hydralazine = Aprésoline
* Trasipressol ® (ß- « 80 mg » + Dihydralaine « 25 mg »)

Mécanisme d’action
- Diminution des résistances périphérique par relâchement de la fibre musculaire
lisse artériollaire entraînant une tachycardie réactionnelle, augmentation du
débit cardiaque et débit sanguin rénal.
- Augmentation de l’activité de rénine plasmatique.

Cinétique
- Bonne résorption digestive (90 %) avec pic 3ème-4ème heure.
- Durée d’action 10 – 12 heures, d’où 2 prises par jour.
- Métabolisation hépatique (glucoconjugaison, N-acétylation).
- LP 85 %
- Elimination rénale (faible quantité sous forme inchangée)
- Passage dans le lait et barrière placentaire.

Indication
a) HTA même au cours de la grossesse : toxémie gravidique, ce qui entraîne une
augmentation du débit utéro-placentaire. HTA avec IR car augmentation du
flux sanguin rénal. Il est responsable de la rétentin de Na, d’où association avec
un diurétique.

Didier MBILIZI
172

Cp 25 mg
Posologie progressive : 4 à 6 cp/jr chez l’adulte.
b) Insuffisance cardiaque à débit très abaissé après échec des digitaliques et
diurétiques.
La posologie varie de 200 à 400 mg/jr.
c) Autres indications
- Les CMH primitives de type congestif.
- L’insuffisance coronarienne ischémique.
- HTA pulmonaire chronique.

Contre-indication
- Angor non contrôlé par le traitement médical.
- IC à débit élevé.
- Trouble du rythme.
- Anémie importante.

Effets secondaires
Bouffées vasomotrices : céphalées, palpitation si forte dose et pouvant
conduire à l’arrêt du traitement, vertiges.
- Crise d’angor . CAT : arrêt du traitement.
- Neuropathie périphérique cédant à la vit B6
- Si traitement prolongé, on note des arthralgies, syndrome lupuque.
- Troubles digestifs (vomissements).
Il faut retenir que les faibles doses sont souvent inefficaces, les fortes doses entraînent
une intolérance d’où des doses moyennes associées aux autres anti-HTA.

* MINOXIDIL = LONOTEN ® : cp 5 et 10 mg.


Posologie : 5 – 40 mg/jr.
Mécanisme d’action
- Diminue les RP : idem Nepressol ®
- Augmentation de l’activité rénine plasmatique très puissante.

Cinétique
- Biodisponibilité 95 % per os.
- Demi-vie : 4h
- Métabolisation hépatique : 3 métabolites actifs mais dont l’effet vasodilatateur
est inférieur à celui du produit parent.
- Pic initial après la prise.
- Pas de LP ;
- Elimination urinaire.

Didier MBILIZI
173

- Pas de passage méningé.

Indication
HTA seulement, après échec d’au moins 2 antiHTA dont un diurétique.

Contre-indication : Idem Nepressol.

Effets secondaires :
- Œdème par rétention hydrosodée si utilisé seul, d’où son association avec un
diurétique.
- Palpitation cardiaque, vertige, diplopie, photophobie, hypaccousie,
bourdonnement d’oreille, anémie, purpura thrombopénique.
- Troubles digestifs (nausées, diarrhée).
- Hirsutisme si usage prolongé chez la femme.

* DIAZOXIDE = Hyperstat ®
Amp. 1,5 g/100 ml, utilisé en IV.
Pharmacodynamie
- Effet myorelaxant : idem Nepressol.
- Effet antidiurétique (rétention hydrosodée importante d’où association avec un
diurétique comme Lasilix ou Edecrine)
- Effet hyperglycémique pouvant révéler ou aggraver un DBT.
- Effet hyperuricémiant.
-
Cinétique
- En IV : demi-vie 20 -30 minutes.
- Effet max après quelques minutes.
- LP importante.
- Donné en IV lente par pompe ou inj. IV répétée sous forme de mini-embolie de
10 sec. (le cathéter doit rester en place).

Indication
- Urgence hypertensive
- HTA maligne (notamment l’encéphalopathie hypertensive) mais pas dans le
pheochromocytome.

Contre-indication
HTA d’origine mécanique (coarctation de l’aorte, fistule artérioveineuse)
Dbt mal équilibré
Hypersensibilité connue à ce produit.

Didier MBILIZI
174

Effets secondaires
- Surcharge hydrosodée
- Hypotension orthostatique
- Peut révéler un angor.
- Interruption du travail au cours de la grossesse car myorelaxant utérin.
- Hyperglycémie.
- Hyperuricémie
- Potentialisation des AVK par déplacement de leurs liaisons protéiques.
- Céphalées, nausées, vomissements après injection.
- Sensation de la chaleur le long de la veine (douleur si le produit passe en
extravasculaire).

* NITROPRUSSIATE DE Na+ : Nipride ® : amp. de conditionnement


hospitalier.
Mécanisme d’action
Vasodilatation périphérique puissant sur les artères et les veines dues au groupe
NO stimulant la GMPc (Cfr anti-angineux).
Schéma :

L’action est immédiate et ne dure que le temps de la perfusion.


Pas d’action sur la F.C, le D.C ou rénal.

Cinétique
- Administré en perfusion continue dilué dans G5 %.
- Métabolisation par le tissu et le GR en cyanure transformé ensuite en
thiocyanate.
- Elimination rénal avec demi-vie de 7 jours.

Indications
- Urgence de poussée hypertensive aiguë (encéphalopathie, hémorragie cérébrale,
Pheochromocytome, Dissection aortique).
- Insuffisance cardiaque aiguë à bas débit réfractaire au traitement habituel.
- En anesthésiologie pour avoir une hypotension artérielle contrôlée.
- En chirurgie cardiovasculaire, ostéo-articulaire, ORL.

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175

Les effets secondaires


- Ceux liés à l’hypotension induite : Nausées, vomissement, céphalées, sueur,
palpitation.
- Risque d’intoxication aiguë par le Thiocyanate : confusion, convulsion,
asthénie.

* Les dérivés NITREUX (cfr les anti-angineux)

Médicaments diminuant le tonus du système sympathique

1) Les bloquants
* PRAZOSINE ® : Minipress ® : cp 1 et 5 mg.
Alpress : cp 2, 5 mg.
Pour Minipress ®, la posologie varie de 2 à 20 mg/jr à dose progressive.
Alpress ®, la posologie est de 2,5 – 5 mg/jr.

Pharmacodynami
C’est un 1 bloquant entraînant une diminution des RP.
Pas de chute du débit cardiaque ou rénal.

Indication : HTA, IC congestive : diminue la pré et la post-charge.

Effets secondaires :
- Hypotension orthostatique avec hypothimie.
- Syncope dès le 1er cp puis adaptation.
- Tachycardie et palpitation.
- Allergie cutanée.
- Troubles digestifs (nausées, vomissements)
URAPIDIL (Eupressyl ®) : Gelules 30, 60 mg. Inj. 25 mg.
Il est connu aussi sous le nom de MEDIATENSYL ® Gelules et Inj.
Posologie : 60 – 120 mg/jr per os ou 25-50 mg/jr.
Indication : Poussée de HTA.

2) Les ß-bloquants ou antagonistes ß ou adrénalytiques ß


1°) Rappels
La stimulation des récepteurs post-synaptiques ß1 entraîne des effets cardiaques
inotropes +, chronotrope + entraînant une augmentation du débit cardiaque et des
besoins en oxygène.

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176

Au niveau cardiaque, prédominent les récepteurs ß1.


2°) Classification
Certains ß-bloquants inhibent + sélectivement les ß1 ou les ß2 à des degrés
variables ou les 2 récepteurs et sont appelés mixtes. Ceux qui bloquent les
ß1 sont cardiosélectifs.
D’autres ß-bloquants gardent une activité ß mimétique faible appelée
activité sympathomimétique intrinsèque (ASI) ; c-à-d grande affinité pour
les récepteurs ß et une faible activité stimulante des récepteurs ß.
Certains ß bloquants ont un effet stabilisatnt des membranes (ralentissent les
échanges ioniques transmembranaires), ce qui entraîne une activité
antiarythmique.
Cas particulier de Propanolol (Avlocardyl ®)
Inhibe le transport de l’iode dans les follicules thyroïdiens.
- Propanolol (Avlocardyl ®)
Pharmacodynamie
- Bloque les ß1 et ß2 = non sélectif.
a) Action cardiovasculaire :
- Inotrope -, chronotrope -, dromotrope -.
Au niveau des vaisseaux : bocage des ß2 vasodilateurs, ce qui explique
l’apparition du syndrome de Raynaud (vasoconstriction des extrémités)
- Il donne une hypotension d’où son utilisation comme traitement de
l’hypertension artérielle.
b) Action bronchique :
Tendance à la bronchoconstriction d’où contre-indication dans l’asthme.
c) Action au niveau de l’œil.
- Effet antigluamcomateux (diminution du débit ciliaire et diminution de la
vasodilatation).
d) Action métabolique
- Augmentation des triglycérides et cholestérol.
- Majoration de l’hypoglycémie chez les diabétiques sous insuline ou AD oraux
par blocage des récepteurs où se fixent l’Adrénaline facteur de contre
régulation.
Autres propriétés
- Effet quinidine-like (effet stabilisant de membrane) .
- ASI
- Action antimigraineuse + Algie de la face.

Pharmaco d beta bloquants


Cinétique

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177

Les ß- existent sous 2 types : liposolubles et hydrosolubles.


Liposolubles (Propanolol, oxyprénolol = TRASICOR ®)
- Sont rapidement et complètement résorbés par le T.D. Inactivation dite de 1 er
passage qui est réduite si injection simultanée des aliments.
- LP 90 %
- Durée d’action et demi-vie courtes d’où 3 prises/jr.
Hydrosolubles
Aténolol = TENORMINE ® : cp, Inj.
BETATOP ®
Nadolol = CORGARD ®
Notalol = SOTALEX ®
- Moins absorbés par le T.D et d’une manière irrégulière.
- Peu métabolisé par le foie et peu liés aux protéines.
- Elimination rénale essentiellement sous forme inchangée avec demi-vie longue.
Intermédiaires :
Pinlodol : Visken ®
Celiprolol = CELECTOL ®

Indications
1°) Cardiovasculaire :
- HTA
- Traitement de fond de l’Angor
- Tachycardie surtout dans la maladie de Basedow
- L’infarctus du myocarde (les ß- permettent de réduire la mortalité en prévenant
les troubles de rythme).

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178

Les produits utilisés :


SECTRAL : cp 200 mg : ½- 0 – ½
Ou CELECTOL cp : 1 – 0 – ½ si asthme.
- L’insuffisance cardiaque :
Autrefois les ß- étaient contre-indiqués dans l’IC mais actuellement, on connait
que dans l’IC il y a hyperstimulation sympathique avec diminution de la
réactivité de ß1 . Les ß- soustraient le cœur à cette hyperstimulation
sympathique.
2°)Autres indications :
Traitement de fond de la migraine + Algies vasculaires de la face.
Tremblement essentiel
Prévention des hémorragies digestives chez les cirrhotiques.
Effet anti-stress (anxiolytiques)
Traitement du glaucome en utilisant le collyre.

Posologie : progressivement croissante au début du traitement, décroissante


à l’arrêt. Ex. Avlocardyl 3x ½ cp.

Contre-indication :
- Absolues : asthme, I.C congestive non contrôlés, BAV de haut degré non
appareillé, bradycardie < 50/min.
- Relatives : Association avec la Cordorane ®, phenomène de Raynaud.

Effets secondaires
- Troubles gastro-intestinaux
- Asthénie au début du traitement.
- Insomnie et cauchemar.
- Phenomène de Raynaud.
- Trouble cardio-vasculaire, BAV, chute importante de la tension artérielle,
aggravation de l’insuffisance cardiaque non contrôlée.
- Asthme
- Troubles cutanés
- Sécheresse lacrymale.

Présentation
ß1 – ß2 – sans ASI : non cardio-sélectif
Avlocardyl ® cp, inj., LP
TRANDATE ® cp, inj.
SOTALEX ® cp, inj.
ß1 – ß20 avec ASI : non cardiosélectif.

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179

VISKEN ®
TRASICOR ® : cp.
ß1- sans ASI : Cardiosélectifs
TENORMINE ® cp, inj.
DETENSIEL ® cp
SOPROL ® cp.
SELOKEN ® inj.
BREVIBLOC inj.
ß1 – avec ASI : Cardio-sélectifs
SECTRAL : cp, solution buvable, inj.
CELECTOL : cp.
Les ß – sont souvent associées à d’autres produits antihypertenseurs : ex. les
diurétiques (cfr les diurétiques)

3) Les antihypertenseurs centraux


- Clonidine (Catapressan ®)
cp 0,15 mg, amp. 0,15 mg.
Posol : 3 – 4 amp ou cp/jr.
- Méthyl Dopa (Aldomet ®)
Cp 250 mg et 500 mg.
Posol : 500 – 1500 mg/jr.
- Rilmédine = Hyperium ®
cp 1 mg.
Forte affinité aux récepteurs aux imidazolines.
Moindre affinité aux récepteurs 2 centraux.
- Guanfocine : Estulic ®
Cp 2mg.
Ce sont des agonistes des récepteurs 2 centraux présynaptiques
entraînant la diminution de la libération de la noradrénaline ; ce qui
entraîne une diminution de la TA.
Il agit en plus sur les récepteurs périphériques.

Indications
- HTA essentielle.
- Urgence hypertensive en utilisant le catapressan en IV ou en perfusion.

Effets secondaires
- Trouble de transit (diarrhée, constipation), trouble du sommeil, cauchemar,
rêves et insomnies, tendance dépressive, nausées et vomissement. Rétention

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180

hydrosodée, impuissance, troubles hématologiques avec l’Aldomet : anémie,


granulopénie, thrombopénie.
Interactions médicamenteuses
- Il y a perte d’efficacité de Aldomet si associée aux antidépresseurs tricyclinques
ou les barbituriques.

4) Les inhibiteurs calciques


Rappels sur les canaux calciques (Physiologie)
Il existe deux types de canaux ioniques :
- VOC : Voltage Operator Channel (Ca2+)
- ROC : Receptor Operator Channel (Ca2+/Na+)
L’augmentation de la concentration intracellulaire de Ca2+ entraîne une activation
de Troponine C suivie du couplage actine-myosine entrainant la contraction.
En thérapeutique, il est rare qu’on ait besoin des médicaments qui augmentent la
contraction mais en revanche son inverse la relaxation ou la vasodilatation trouve
l’application dans le traitement de l’hypertension artérielle. Autrement dit, on n’a
pas besoin d’agonistes des canaux calciques mais plutôt des antagnonistes appelés
inhibiteurs calciques.
Classification
Ils sont classés selon leur structure chimique, site d’action et leur effet
cardiovasculaire.

- Groupe I : DIHYDROPYRIDINE ou NIFEDIPINE-LIKE


Amlodipine = Amlor ®
Nicardipine = Loxen ®
Nifédipine = Adalate ® : gelules 100 mg SL
Chrono-adalate : cp 20 mg.
Agissent sur le site externe du canal calcique en bloquant l’entrée du Ca2+ ;

- Groupe II : DILTIAZEM
TILDIEM ®
BI-TILDIEM ®
DIACOR
DELTAZEN ®

- Groupe III : VERAPAMYL


ISOPTINE ®
NOVAPAMYL ®
ARPAMYL ®

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181

Les groupes II et III agissent au niveau du site interne du canal calcique et


nécessite une activation préalable. (voir schéma)

- Groupe IV : FLUMARIZINE = Sibélium ® Gélule 5, 10 mg.


La posologie 1 gélule le soir (10 mg) au coucher.
Inhibe les canaux calciques au niveau des neurones et vaisseaux.
Indications
- Les vertiges d’origine vestibulaire.
- Migraines après échec d’autre thérapeutiques.
Autres propriétés :
- AntiH d’où les effets sédatifs.
- Anti D2
Propriétés pharmacologiques des inhibiteurs calciques.
- Le dihydropiridine : effet prédominant sur les muscles vasculaires.
- Verapamyl et Diltiazem : effets cardiaques et vasculaires équipotents.
Effets cardiaques
Le Diltiazem et surtout le Verapamyl entraînent une diminution de la force de
contraction, ce qui entraîne une diminution des besoins en oxygène au niveau du
myocarde d’où leur utilisation dans le traitement de l’Angor.
Ces 2 produits prolongent la condution sino-atriale et atrio-ventriculaire, d’où leur
usage comme anti-arythmique entrainant la diminution de la FC et son augmentation à
l’effort.
Les Dihydropiridines n’ont pas d’effet dépresseur cardiaque à dose normale mais sont
tachycardisantes en raison du réflexe sympathique secondaire à la vasodilattion
qu’elles induisent.
Effets vasculaires
Les DHP entraînent une vasodilatation importante > à celle obtenue avec Verapamyl et
Diltiazem.
Action sur le SNC
- Vasodilatation des vaisseaux cérébraux.
- Inhibition du vasospasme, contemporain des occlusions vasculaires, des
hémorragies cérébrales et des anévrysmes artério-veineux.
Leur action dans la migraine est peu claire.
Cinétique
- Mauvaise biodisponibilité (20 à 50 %) en raison d’une métabolisation hépatique
importante au cours du 1er passage hépatique surtout marqué par Verapamyl et
Diltiazem.
- LP très élevée.
- Demi-vie courte (relativement)

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182

- Formes LP (libération prolongée qui limitent les fluctuations d’effets au cours


de la journée et l’amplitude des effets indésirables liée à la vasodilatation.
Adalate LP
Loxen LP
Isoptine LP
Flodyl LP
On a mis au point des molecules à demi-vie longue.
Ex. Amlor ® : 45 heures, permettant le contrôle tensionnel tout au long de 24
heures.
Inhibition enzymatique
- Augmentation du taux plasmatique des antiépileptiques, de la digoxine, de la
théophylline et de la cyclosporine si associé aux inhibiteurs calciques.
- Il faut surveiller les concentrations plasmatiques par dosage.
Schéma .

Tout ce système conduit à l’augmentation de la pression artérielle. Il convient


d’agir plus en amont pour s’opposer à l’hypertension artérielle.
1°) En utilisant les inhibiteurs de la Rénine mais aucun inhibiteur n’est
commercialisé.
2°) En utilisant les inhibiteurs de l’enzyme de conversion, ceux-ci sont
couramment utilisés dans le traitement des maladies cardiovasculaires.
3°) En utilisant les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ex. Le
Losartam connu sous le nom de COZAAR ®
4°) Concernant les effets induits par l’angiotensine II, on peut utiliser d’autres
produits pour lutter contre leurs effets.
Ex. - Les diurétiques : lutte contre la rétention hydrosodée.
- Les ß- : contre la stimulation sympathique.
- Inhibiteurs calciques : contre la vasoconstriction.
- Antagonistes de l’angiotensine II (Closartan ®) : contre la prolifération des
cellules musculaires.
Les actions pharmacologique de l’angiotensine II
- Activation des récepteurs membranaires
- Stimulation des fibres musculaires lisses artériollaires.
- Sécrétion de l’aldostérone.
- Diminution de filtration glomérulaire et du débit sanguin.

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183

- Effet inotrope +
- Stimulation de la soif et appétit en sel, de la sécrétion de la noradrénaline et de
la vasopressine.
- Activation sympathique cérébrale.
- Contraction des fibres musculaires lisses non vasculairs (au niveau digestif,
bronches, utérus).
- Effet retrocontrôle négatif sur la rénine.
- Augmentation de la synthèse des PG.
Tous les inhibiteurs de ce système sont importants dans le traitement.

I.E.C
Différents produits et présentation
- Captopril
Lopril ® cp 25, 50 mg.
Captolane ® : cp 25, 50 mg.
- Enalapril : Rerritec ® cp 5, 20 mg.
- Lisinopril
Prinivil ® cp 5, 20 mg.
Zentril ® cp
- PERINDOPRIL : Coversyl ® cp 2, 4 mg.
- Quinapril
Acuitel ® : cp 5, 20 mg.
KOREC
- Ramipril = Triatec ® 1, 25 ; 2,5 ; 5 mg.

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184

- Bénazépril
Cibacène cp 5, 10 mg.
Briem
- Triandolapril
Gopten : Gélule 0,5 et 2 mg.
ODRIK
- Fosinopril = Fozitec ® cp 10 et 20 mg.
Action pharmacologique
a) Diminution des résistances périphériques d’abord :
- Diminution de RP sans diminuer le débit cardiaque et la FC.
L’effet est tant plus puissant que le taux de la Rénine est augmenté.
b) Diminution de la sécrétion de l’aldostérone qui ne disparaît pas car dépend
aussi de l’ACTH et de la kaliémie.
c) Augmentation de l’excrétion Na+ par diminution de l’aldostérone.
d) Diminution de développement des lésions enteromateuses et de l’hypertrophie
cardiaque.
Indication :
- HTA quelque soit le type :
Pas de tachycardie induite et l’action hypotensive est potentialisée par un
régime sans sel et les diurétiques.
- I.C refractaire au traitement digitalo-diurétique (diminution de la pré et de la
post-charge) par vasodilatation artérielle et veineuse.
- Infarctus du myocarde : diminution de la mortalité à long terme suite à
l’utilisation des IEC en raison de leur action cardioprotectrice.
- Nephropathie (IEC diminue la macroalbuminurie ou les micro-albuminurie et
retarde le développement de l’insuffisance rénale chez les diabétiques
normotendus.
Effets secondaires
- Hyperkaliémie ce qui contre-indique l’association IEC + diurétique épargneurs
du K+
- La toux dans 25 % : il s’agit d’une irritative pouvant conduire à l’arrêt du
traitement.
- L’insuffisance rénale en cas de sténose de l’artère rénale.
- Hypotension
- Dépression sodée exposant à l’hypotension.
- Réactions d’hypersensibilité (urticaire, œdème de Quincke) probablement
secondaire à l’augmentation des Bradykinines.
- Modification du goût dans 60 % des cas.
- Agranulocytose (exceptionnellement)

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185

Contre-indication
Grossesse car rétentissement sur le rein fœtal.

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186

Interactions médicamenteuses
- Les IEC peuvent être associés à tous les autres antihytpertenseurs (Cfr schéma).
L’association classique et naturelle est faite par les diurétiques.

LES DIURETIQUES (Cfr Annexe)


1°) Généralités
2°) Rappel des mécanismes de la réabsorption de l’eau et du sodium
3°) Classification pharmacologique.

VI.3. ANTI-ANGOREUX
VI.3.1. Rappel physiopath de la circulation coronaire.
Le cœur : organe particulier du point de vue métabolique et ne peut pas vivre sans
oxygène pour son fonctionnement.
Anoxie = privation totale de l’oxygène.
Hypoxie : privation partielle de l’oxygène.
Si privation à 20 -25 minutes, pas de récupération, les cellules meurent.
Apport en oxygène = Besoins en O2
Si déséquilibre dans un sens ou dans un autre, il y a souffrance myocardique et c’est ce
qu’on appelle angine de poitrine.
Il y a diminution d’apport : en cas de spasme coronarien, athérome et la sténose.
Les besoins en oxygène augmentent au cours de l’activité physique.
VI.3.2. Bases pharmacologiques du traitement de l’angine de poitrine.
Théoriquement 4 actions thérapeutiques sont possibles hormis la chirurgie :
1°) L’apport en oxygène
Les effets des vasodilatateurs sont limités car d’une part l’athérome s’oppose à la
vasodilatation, d’autre part en avant de la sténose, au niveau d’un territoire ischémique
myocardique, la vasodilatation coronaire est déjà maximale. Au pire, la vasodilatation
aiguë d’un coronaire peut entraîner un vol coronarien (détournement d’ une partie du
débit vers le territoire sain).
2°) Lever le spasme coronarien de certains types d’Angor.
Ex. Angor de Prinz Metan. Cas d’effets obtenus par les inhibiteurs calciques.
3°) diminution des besoins en oxygène au niveau du myocarde : c’est une attitude
thérapeutique actuellement plus efficace. Tous les médicaments anti-angineux actuels
ont cette propriété principale de diminuer les besoins en oxygène au niveau du
myocarde et donc d’établir l’équilibre besoin-apport. C’est le cas de Trinitrine + ß
bloquant.
4°) Sur le plan symptomatique, on peut supprimer la douleur d’Angor en utilisant les
antalgiques mais c’est un traitement symptomatique.

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187

VI.3.2. Dérivés nitrés


Trinitrine
a) Présentation :
Voie sublinguale :
- Trinitrine simple et caféine cp 0,15 mg.
- Natirose ® cp 0,7 mg.
- Natispray ® solution 0,15 et 0,40 mg.
- Lenitral ®
Percutanée
- Cordipatch ®
- Diafusor ®
- Lenitral ®
- Nitriderm TTS
Per os :
Gorditrine ®
Lenitral ®
Trinitran ®
b) Propriétés pharmacologiques et mécanisme d’action.
- La modulation du système Thromboxane – Prostacycline par inhibition de la
Thromboxane synthétase et synthèse accrue de la PG et le résultat est la
vasodilatation.
- La trinitrine donne le NO2 qui va stimuler la Guanylate Cyclase qui transforme
GTP en GMPc, ce qui entraîne une vasodilatation. Cette vasodilatation est
artérielle et veineuse.
V.D :
- autres artères : entraîne diminution des RP, puis diminution de la post-
charge et enfin hypotension avec tachycardie (1°)
- veineuse : entraîne diminution du retour veineux puis diminution de
précharge et enfin diminution de VES (2°)
- coronaires : entraîne surtout une rédistribution du flux coronarien (3°)
1°) et 2°) entraînent la diminution de besoins en oxygène au niveau du
myocarde.
Ces 3 effets sont responsables de l’effet anti-angineux, il se manifeste
rapidement :
- Douleur angineuse doit céder en quelques minutes après la prise sublinguale (il
s’agit d’un test diagnostic permettant de difféncier un angor d’un IDM)
Sur le plan de la BioChimie cellulaire, la Trinitrine comprend des radicaux NO2
Donnant naissance, au niveau des cellules musculaires lisses des vaisseaux, aux
radicaux libres NO- (identiques à l’EDRF).

Didier MBILIZI
188

Le NO stimule la Guanylate cyclase avec formation de GMPc, d’où


vasodilatation (voir annexe).
Pharmacocinétique, Effets secondaires, Indication, Contre-indication
(Annexes).
Autres dérivés nitrés (cfr annexe)
MOLSIDOMINE (Corvasal ®) (cfr annexe)
VI.3.4. ß-bloquants (vus)
VI.3.5. Inhibiteurs calciques (vus)
VI.3.6. Amiodarone (Cardarone) (annexe)

VI.4. MEDICAMENTS AGISSANT SUR L’HEMOSTASE

VI.4.1. Anticoagulants
1. Généralités
Ce sont des médicaments destinés à prévenir la thrombose d’une part et d’autre part à
limiter l’extension et pour cela éviter la majeure complication : l’embolie pulmonaire.
3 facteurs déterminants sont responsables de la thrombose :
- la stase circulatoire.
- Les lésions endothéliales.
- La coagulation sanguine.
Les anticoagulants agissent sur ces 3 facteurs en s’opposant à l’activation successive
des divers facteurs de la coagulation qui conduisent à la transformation du fibrinogène
soluble en fibrine insoluble (formation du thrombus rouge)
Schéma

VI.4.2. HEPARINE
Découverte en 1916 par Mc Lean, extraite du poumon de bœuf, intestin de porc et du
foie de l’homme d’où elle tire des sels de Na+, Mg++ , Ca2+ . Existe dans les
mastocytes au voisinage des capillaires sanguins (liée à la sérotonine et à l’histamine).
Structure chimique
Ce sont des molécules polysaccharidiques acides pouvant être neutralisées par une
base « Protamine » (sulfate de protamine) en cas de surdosage.
Selon les procédés d’extraction et de purification, on obtient des molécules avec poids
moléculaire différent : P.M de 10 000 à 40 000 daltons.
Héparines standards
PM : 5000 – 10 00 daltons : bas poids moléculaire.

A. Héparines standards
Action pharmacologique

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189

1°) Action anticoagulante immédiate mais brève :


- Agissent en association avec l’antithrombine III ( 2-globuline)
- Antithrombine III inhibe alors des facteurs de coagulation.
- Le déficit congénital en antithrombine III expose au risque accru de thromboses
et les héparines ne sont plus actives.
2°) Hypolipémiantes
3°) Action anti-agrégat plaquettaire.
4°) Action coagulante dans les circonstances particulières de CIVD.
5°) Action anti-inflammatoire modérée mais de mécanisme inconnu.
Ex. Hemoclar pommade utilisée dans les phlébites pour diminuer les
phénomènes inflammatoires.
6°) Action antalgique dans l’IDM.

Cinétique
- Non résorbé per os.
- En IM risque d’hématome.
- En IV on donne les héparinates de Na+ et l’héparine calcique. L’action est
immédiate, agissant pendant 2,5 heures, d’où une injection toutes les 2 à 4
heures ou perfusion continue ou mieux à la seringue électrique ; ce qui permet
d’avoir des héparinémies stables.
En S/C, la voie S/C est réservée aux :
- Héparinates de calcium (calciparine, Héparine calcique).
- Héparinates de Mg.
L’action est plus progressive, différée, maximale en 2 à 3 heures ; d’où 2 à 3
injections S/C par jour.
Métabolisme
- Métabolisation dans le foie par les héparinases.
- Neutralisation par de nombreuses molécules.
- Eliminée sous forme intacte dans les urines.
- Pas de passage placentaire ni dans le lait (utilisée chez la femme enceinte).
- Restockage dans les mastocytes.

Effets secondaires
a) Risque d’hémorragie d’où le contrôle biologique strict (cfr surveillance du
traitement)
Antidote : Sulfate de Protamine qu’on donne en IV lente
1 mg de Protamine neutralise 100 U d’héparine.
En pratique, on donne la moitié de la dernière dose d’héparinbe (si l’injection a eu lieu
1 à 2 heures avant). Ensuite c’est le renouvellement si besoin 1 à 2 heures après.
b) Thrombopénie parfois grave de 2 types :

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190

Bénigne due probablement à l’effet anti-agrégat plaquettaire. Si elle est


sévère, on arrête l’héparine.
Grave : qui survient 8 à 10 jrs après le début du traitement du mécanisme
immunoallergique. Le traitement est l’arrêt de l’héparinothérapie suivie de
la normalisation plaquettaire en 5 jours.
Prévention : contrôle Numération plaquette 2 fois/semaine.
c) Réaction allergique
d) Alopécie.
e) Ostéoporose si traitement étiologique.
f) Augmentation des transaminases.
g) Hématome au point d’injection.

Indication
- Traitement et prévention de la maladie thrombo-embolique :
Thrombose veineuse ou artérielle 10 jours de traitement par héparine relayé
par les AVK.
Embolie pulmonaire.
Prévention de la thrombose veineuse post-opératoire en utilisant la
calciparine en S/C depuis 24 heures. En cas d’intervention chirurgicale
pendant 10 jours post-op.
- IDM à la phase aiguë.
- AVC ischémique (embolie d’origine cardiaque)
- Autres indications :
Angor instable, la fibrillation auriculaire, hémodialyse, chirurgie
cardiovasculaire, les prothèses valvulaires, les coagulations de
consommation, thromboses veineuses superficielles en utilisant l’héparine
per cutanée. Ex. Hemoclar pommade.

Contre-indication
- Tendance hémorragique (hémophilie, trouble de l’hémostase, thrombopénie,
cirrhose).
- Lésions susceptibles de saigner (UGD en poussée, rectocolite hémorragique,
cancer)
- AVC hémorragique
- Suites opératoires du SNC
- HTA non traitée.
- Allergie comme ou quand la surveillance est impossible.

Conduite surveillance du traitement :


a) Traitement curatif (IV ou S/C)

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191

- Calciparine IV 2 ml = 10 000 UI
- Héparine Choay (Na+) : 1 et 5 ml.
- Héparine sodique Leo 1 et 5 ml.
« 1 ml = 5000 UI. »
- Héparine par Pharma (Na+) = 1 ml
- Héparine Roch (Na+) : 1 ml
« 1 ml = 2500 UI »
Héparine S/C : Calciparine S/C : 0,2 ; 0,3 ; 0,4 ml.
Dans la thrombose veineuse profonde on donne 4 à 6 ml/Kg/jr
Embolie pulmonaire 10 à 15 ml/Kg/jr
Chez les sujets âgés il faut la moitié de la dose.
b) Traitement préventif en S/C : on donne 2 à 3 injections en S/C par jour.
La prévention de la thrombose est pos-opératoire.
Autres schémas posologiques : on peut donner 0,1 ml/10 Kg/jr.
Surveillance curative
Pour un traitement préventif, on détermine le temps de HOWELL qui doit être 2 à 3
fois moins celui du témoin. Il faut surveiller aussi le temps de CEPHALINE activée
qui doit être égale 1,5 à 3 fois celui du témoin.
On surveille la numération plaquettaire 2 fois par semaine pour le traitement préventif
par des surveillances biologiques.
Risque hémorragique et surveillance clinique du traitement.
* Les accidents les plus habituels (hémorragie digestive à la base d’hématemèse,
méléna, rectorragie).
- hématome intramusculaire (EX. hématome du psoas).
- hématurie.
- hémorragie interne.
- gingivorrhagie
- épistaxis
* Facteurs favorisants : les lésions susceptibles de saigner, trouble de l’hémostase,
l’hypertension non traitée, chirurgie du SNC, rétinopathie diabétique ou hypertensive
évoluée (risque de cécité par hémorragie rétinienne).
Interactions
- Dans la perfusion ne rien mettre autre que le G5%
- Association déconseillée : AINS, Aspirine car risque d’hémorragie.
- AVK = potentialisation de l’effet anti coagulant.
- Corticoïdes augmentent le risque d’hémorragie digestive.
- La dextra 40 (macromolécules) : augmente le risque hémorragique par effet
antiagrégat plaquettaire de même que Terlid.

B. Héparines à bas poids moléculaire

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192

Pharmacodynamie
- Action anti Xa, peu d’effet sur IIa.
- Longue durée d’action ( 18 à 24 heures)
- Biodisponibilité 90 à 100 %

Indications
1°) Prophylaxie surtout de la maladie thrombo-embolique
2°) Traitement curatif des thromboses veineuses profondes.

Effets secondaires (cfr Héparines)

Conduite et surveillance du traitement


- En prévention c’est une injection en S/C.
- En curatif (pendant 10 jours) on fait 2 injections en S/C relai avec les AVK.
- Le contrôle biologique : dosage de l’activité anti Xa, à la 3ème ou 4 ème heure
après la 3 ème injection.
Normalement cette activité doit être comprise entre 0,5 et 1 anti Xa/ml.
Surveillance : 5 000 x 2/jr en S/C ou 100 – 120 UI/Kg/jr.
Fraxiparine 5000 UI (0,2 ml), 7500 (0,3 ml), 10 000 (0,4 ml), 15 000 (0,6
ml), 20 000 (0,8 ml), 25 000 (1ml).
En prévention on donne 0,2 à 0,5 ml 1 fois/jr.
En curatif on donne 0,1 ml/10 Kg x2/jr.
Levonex ® 20 mg (0,2 ml) 100 mg (1 ml)
40 mg (0,4 ml) 200 mg (2 ml)
60 mg (0,6 ml) 600 mg (5 ml)
80 mg (0, 8 ml)
En curative c’est le 10 mg/jr et adaptation posologique en function
de l’acitivité anti Xa.
En préventif 0,2 – 0,4 ml.
Clivarine
NB : Ces héparines de bas poids moléculaire existent sous forme de séringues
contenant produit et aiguille portant le dosage.
Seringue de 0,25 ml équivalent à 1750 UI
0,60 ml équivalent à 4200 UI.
Indication : Prophylaxie de la maladie thrombo-embolique.
Hémocalr ® pommade.
Indication :
- Troubles circulatoires superficiels.
- Lésions traumatiques et inflammatoires.

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193

VI.4.2. ANTICOAGULANTS ORAUX (A.V.K)


1) Rappel sur la vitamine K
Origine : C’est la vitamine K1 qu’on trouve dans les plantes, vitamine K2 dans les
bactéries intestinales, la vitamine K3 synthétique chimiquement.
Rôle de vitamine K :
Elle active dans le foie la carboxylation des résifdus glutamiques, de précurseur de
facteurs IV, VII, IX, X impliqués dans la coagulation.
La vitamine K est indispensable dans la synthèse de 4 facteurs de coagulation au
niveau hépatique.
Les besoins chez l’adulte varient de 50 à 100 µg/jr apportés par l’alimentation et la
synthèse de la vitamine K par la flore bactérienne intestinale.
Son absorption nécessite la présence des sels biliaires et pancréatiques. Elle est
absorbée avec les chylomicrons.
Produits : Vitamine K1 Roche sous forme amp, cp, goutte, inj.

Indication :
1°)dans les troubles hémorragiques liées à une déficience.
Chez le nouveau-né, la déficience peut être due :
- Mauvais passage placentaire de la vitamine K.
- Absence de la flore intestinale.
- Faible quantité de vit. K dans le lait maternel.
- Immaturité hépatique pour la régéneration de la vitamine K réduite.
2°) Dans le trouble hépatique.
- Ictère entraîne absence de sel biliaire.
- Insuffisance respiratoire sévère .
- Surdosage en AVK.

Propriétés pharmacologiques des AVK


Sont anticoagulants indirects entraînant la synthèse hépatique des facteurs de
coagulation Vitamine K dépendants. Ce sont antagonistes de la vitamine K qui sont
administrés per os et ont 1 effet anticoagulant prolongé et une action retardée.

Classification
I. selon la durée d’action:
- Action rapide et brève (pendant 24-48 heures) TROMEXANE ®
- Action intermédiaire (48-72 heures) PINDIONE ®, PREVISCAN ®,
SINTRON®
- Action retardée (72-120 heures) APEGMONE ®, COUMADINE ®
Aucun AVK n’agit en moins de 12 à 24 heures.

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194

II. selon la structure chimique :


- Monocoumarinique
Walfarine (Coumadine ®) cp 10 mg Demi-vie = 36 heures.
Acénocoumarol (SINTRON ®) cp 4 mg Demi-vie = 9 heures.
Thioclomarol = Aspegmone ® cp 4 mg Demi-vie = 24 heures.
- Dicoumariniques
Ethyldicoumarol = Tromexane cp 300 mg.
- Indanes – diones
Phénidione (Pindione ®) cp 50 mg Demi-vie : 5 à 10 heures.
Fluindione (Previscan ®) cp 20 mg Demi-vie : 31 heures.

Cinétique
- Bonne absorption digestive.
- Demi vie variable selon les molecules
- LP importante 90 – 97 %, ce qui explique de nombreuses interactions
médicamenteuses avec ce produit.
- Traverse le placentage et le lait.
- Métabolisation hépatique.
- Elimination rénale.

Indication :
Même que l’héparine mais en relai de l’héparine ;
Ne jamais traiter une thrombose veineuse par AVK tout au début.
Schéma

Effets secondaires, incidents et accidents


a) Accidents hémorragiques (cfr les Héparines) + hémorragies mineures. Ne
jamais faire un IM chez un malade sous AVC car risque d’hématome.
PENDIONE ® colore l’urine en rouge.
CAT : on injecte la vitamine K1 en IV (10 à 20 mg pour 1 adulte si accident est
grave). On va injecter les concentrés de PPBS humain.
b) Autres accidents :
Intolérance digestive, éruption cutanée, effets secondaires immunoallergiques
au Pindione ® donnent une agranulocytose, hépatite, néphrite interstitielle.

Posologie et surveillance du traitement


La posologie est strictement individuelle, on commence par 1 cp, dosage du T.P dans
72 heures dans le sang et ajustement posologique par ¼ ou ½ selon le résultat.
Le T.P doit être compris entre 20 et 35.
Le TP explore le complexe prothrombinique : les facteurs II, VII, V et X

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195

Le TP est influencée par la nature de l’AVK, d’où la nécessité de standardisation des


résultats par détermination de l’INR.
INR : International Normalised Ratio
INR : Temps de Quincke Patient = 2 – 4
Temps de Quincke témoin.

Contre-indication générale à tout traitement d’anticoagulant (cfr


héparine

Cntre-indication particulière aux AVK :


- Grossesse (effet tératogène)
- Insuffisance hépatique ou rénale grave. Surtout allergie au pandione ®

Interactions médicamenteuses
Sont très nombreuses
- Par diminution de la synthèse intestinale de la vitamine K : AB à large spectre
(augmente les effets des AVK).
- Par augmentation de la fraction libre des AVK par les AINS, le Ticlid ®, Anti-
agrégats plaquettaires, les fibrates, sulfamides, Daktarin ®
- Par induction enzymatique : diminution de l’effet anti-agrégat plaquettaire.
- Par action sur le métabolisme des facteurs de coagulation (les oestrogènes
entraînent une augmentation de la synthèse hépatique, d’où la diminution des
effets des anticoagulants oraux). Les hormones thyroïdiennes augmentent le
catabolisme d’où elles augmentent les effets des AVK.

VI.4.3. THROMBOLYTIQUES OU FIBRINOLYTIQUES


A. Généralités
Les antcoagulants limitent l’extension et la métabolisation du caillot. La
solidité du caillot formé dans le système circulatoire est assurée par la fibrine.
La dissolution de ce caillot « Thrombolyse » ou fibrinolyse se fait
physiologiquement par l’action du plasminogène, donnant naissance à une
enzyme « la plasmine » scindant la fibrine en polymère de plus petite taille
appelée PDF.
Les activateurs de plasminogène inactif sont :
- Tp A : activateur tissulaire du plasminogène synthétisé par les cellules
endothéliales.
- Urokinase d’origine rénale.

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196

- Kallicréine qui active à son tour la transformation de la pro-urokinase en


urokinase.
Schéma

Le caillot est formé au cours d’une embolie pulmonaire, thrombose artérioveineuse,


IDM.
B. Fibrinolyse Médicamenteuse
1. Streptokinase (Steptase ®, Kabikinase®) sous forme injectable flacon à
250 000, 750 000 et 100 000 U.I. C’est une protéine produite par les
streptocoques ß hémolytiques donc immunogènes (fabrication possible des
anticorps), absence des propriétés fibrinolytiques de la streptokinase seule.
C’est le complexe streptokinase- plasminogène qui est actif. A faible dose, il y
a faible quantité de complexe activateur. La plasmine reste élevé, le risque
hémorragique moindre. A forte dose la quantité de plasmine est diminué avec
risque hémorragique élevé.

Cinétique
Utilisé par voie IV, parfois intracoronarienne.
Demi-vie courte : 10 minute au début du traitement car neutralisé par les AC.
Elimination urinaire après protéolyse.
Faible passage placentaire et dans le lait.
Indication
- IDM à la phase aiguë, i.e on donne 1 dose de charge dans les 6 premières
heures. Perfusion dans 45 minutes : 1 flacon de 1,5 millions d’UI.
- Embolie pulmonaire, la dose d’attaque : 250 000 UI et la dose d’entretien
100 000 UI/heure pendant 24 à 48 heures.
- Thrombose veineuse profonde.
- Désobstruction des shunts artério-veineux chez les hémodialysés.
- Thrombose sur prothèse valvulaire cardiaque.
- Occlusion artérielle.
Effets secondaires
Risque hémorragique + réaction allergique.
Contre-indications
Absolues : allergie ou intolérance à la streptokinase, situation de risque
hémorragique important (cfr héparine).
Relative : âge supérieur à 72 ans, UGD guéri.
2. RT-PA = Recombinant tissue plasminogene activator.
ACILYSER ® flacon 10, 20 et 50 mg.

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197

C’est une glucoprotéine humaine obtenue par génie-génétique donc non


immunogène.
Pharmacodynamie
Le plasminogène est absorbé par la fibrine des voies des récepteurs du tp A qui
se lie à son tour sur la fibrine et active le plasminogène en plasmine.
Cinétique
- Administration en IV avec 2 demi-vies ; la 1 ère = 5 minutes, la 2 ème 45-50
minutes.
- Cléarance hépatique par protéolyse.
Indication
IDM à la phase aiguë (Cfr streptokinase).
Effets secondaires et CI (Cfr streptokinase).
3. ASPAC (EMINASE ®)
Antistreptase = EMINASE
Flacons de 30 UI.
L’acidation protège le complexe de sa déstruction par les inhibiteurs de
protéases circulants d’où la prolongation de la durée d’action avec possibilité
d’administration en injection unique.
Cinétique : 90 minutes de demi-vie.
Indication :
- IDM à la phase aiguë.
- Injection unique (IV) de 30 UI.
Contre-indication et effets secondaires : Cfr streptokinase.
4. Urokinase : Urokinase Choay
Urokinase Hoesch
Actosolv
Flacon : 75 000 UI.
Flacon : 225 000 UI.
L’urokinase est extraite des urines humaines ou culture des cellules rénales
embryonnaires donc non immunogènes.
Pharmacodynamie
Transformation de Plasminogène en plasmine sans recours à d’autres
substrats.
Utilisation plus de 24 heures et en forte dose entraîne production d’une très
grande quantité de plasmine diminuant les facteurs V, VIII et fibrinogène.
Cinétique
- Demi-vie : 2 à 5 minutes.
- Elimination hépatique et rénale.
Indication

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198

- Thrombose artérielle ou veineuse en forme ou récemment constituée. La


posologie moyenne : 1000 à 200 UI/Kg/h jusqu’à la désobstruction vasculaire.
- Embolie pulmonaire.
Contre-indication et effets secondaire : Idem aux autres thrombolytiques.
Rmq : la thrombolyse se fait sous haute surveillance médicale en réanimation en
respectant les contre-indications figurantes pour ce produit.
Les antifibrinolytiques : ils s’opposent aux hémorragies graves induites par l’action
prématurée et excessive du système fibrinolytique aboutissant à la déstruction du
caillot au fur et à mesure de sa formation dans ces circonstances :
En chirurgie en cas d’intervention portant sur les organes riches en
activateur de plasminogène. C’est le cas de la chirurgie cardiaque à cœur
ouvert, chirurgie pulmonaire, rénale, prostatique …
En obstétrique, embolie du liquide amniotique, décollement prématurée du
placenta, insuffisance hépatique sévère.
En thérapeutique : lors de l’utilisation des fibrinolytiques précédents.
a) Les inhibiteurs de la plasmine
APROTININE = Trasycar ®, Antagoran ®, amp, in. 50 UI, poches pour
perfusion 250 UI. Extrait du poumon de bœuf (risque d’allergie).
Indication : Syndrome hémorragique d’origine fibrinolytique.
Posologie : 250 – 500 UI.
b) Inhibiteurs de l’activité du plasminogène.
Acide aminé coproïque (Hemocoprol ®) Inj.
Acide Tronexamine (Exocyl ®) cp 250, 500 mg ; Flacon 200, 500 mg et 1g.
Indication
Traitement préventif et curatif des états hémorragiques suite à une fibrinolyse ;
p.ex intervention chirurgicale sur la sphère ORL ou application génitale
féminine.
Rmq : Il existe des hémostatiques, cas d’Etamsylate (Dicynone ®) cp 500 mg et le
produit a une double action : diminution de la perméabilité capillaire, s’oppose à la
distension des vaisseaux.
Posologie moyenne :
3 x 1 cp/jr, voire dans les états graves, INj. 3 x 1 amp.
La compression et l’application de glace accélère l’arrêt du saignement.
c) Anti-agrégat plaquettaire
Les lésions endothéliales observées dans l’athérosclérose sont à l’origine de
l’agrégaton plaquettaire et de la formation de la thrombose.
Produits utilisés
Aspirine (Cfr AINS)
Indication :

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199

- IDM à la phase aiguë et au long cours car diminue la mortalité récidive et


AVC.
- Angor instable, prévention de l’occlusion des pontages aorto-coronariensn, de
la maladie veineuse thrombo-embolique.
- Angioplasties coronariennes, AVC ischémique, trouble du rythme (fibrillation
auriculaire).
Ticlopidine (Ticlid ®), cp 250 mg.
Mécanisme d’action
Mal connu, probablement l’agrégation du produit par l’ADP.
Effet antiagrégat non immédiat mais observés dans 2 jours, max 5 -8 jrs après la
prise.
Indications
Prévention des complications thrombo-emboliques artérielles (AVC, IDM ) (
causes des morts vasculaire dans la famille).
Prévention des accidents ischémiques majeurs en particulier coronarien chez les
patients porteurs d’une artérite chronique obturante du membre inférieur au
stade de claudication intermittente.
Prévention et correction des troubles plaquettaires induits par le circuit
extracorporel (chirurgie avec circulation extracorporelle, hémodialyse
chronique).
Effets indésirables
- Troubles hématologiques : thrombopénie, neutropénie, agranulocytose grave,
d’où une FNS et plaquette au début du traitement et tous les 15 jours pendant
les 3 ers mois.
- Risque d’hémorragie ( Cfr Aspirine)
- Troubles gastro-intestinaux : diarrhée, nausée
- Troubles cutanés : éruption maculopapullaire ou urticarienne.
Contre-indication
- Absolue : trouble hématologique ou existence des lésions susceptibles de
saigner.
- Relative : association déconseillée : AINS, anticoagulant ni les autres anti-
agrégats plaquettaires.
Conclusion : lors des essais contrôlés : le Ticlid semble plus efficace que l’AAS
mais il faut mettre en balance la fréquence et sévérité des effets secondaires de
ce produit.
DIPYRIDAMOLE
Persantine ® = Cleridium ® = Coronarine ®= Perkodu = Prandiol ® =
Protangix ®
cp 25, 75 Inj. 10 mg/2 ml.

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200

Il a été proposé d’abord comme anti-agineux mais sans aucun intérêt car il existe des
produits plus efficaces. Il s’oppose à l’agrégation plaquettaie par inhibition de l’AMP,
demi-vie courte = 3 prises/jr, utilisé seul et n’a pas fait preuve de son efficacité même
en association avec l’AAS ne semble pas être supérieur à l’AAS seul.
Indication
- Persantine 75 mg : traitement adjuvant de la maladie coronarienne.
- Prévention des accidents thrombo-emboliques.
- Persantine 25 mg n’a aucun intérêt thérapeutique sauf en cas de polyglobulie
secondaire, la forme injectable est utilisée dans les explorations cardiaques.
VI.5. LES ANTIARYTHMIQUES
VI.5.1. Généralités
Le traitement du trouble de rythme est justifié si :
- Il y a gêne fonctionnelle, palpitation, syncope.
- Pronostic vital en jeu (trouble du rythme ventriculaire).
Les médicaments symptomatiques ne traitent pas une cardiopathie sus-jacente
ou hypokaliémie, alcalose, ou hypoxie. C’est le cas des antiarythmiques à
connaître. Il existe d’autres moyens thérapeutiques du trouble de rythme :
- Le CEE : choc électrique externe.
- Stimulation endocavitaire.
- Manœuvre vagale.
Genèse du trouble du rythme : Cfr cardiologie.
VI.5.2. Classification des Anti-arythmiques selon Vaugham Williams (Cfr Annexes)
Classe I : les stabilisants des membranes : diminuent l’entrée de Na+ dans la cellule
pendant la phase 0 du PA (potentiel d’action).
Ia : ceux qui augmentent la repolarisation en diminuant la conduction
(augmentation
de la durée du PA)
Ib : diminution de la repolarisation et augmentation du seuil de la fibrillation
(diminution de la durée du PA)
Ic : produit sans effet sur la repolarisation et diminution marquée de la
conduction.
Classe II : ß-bloquants
Classe III : Amiodarone
Sotatol
Brétylium
Classe IV : Inhibiteurs calciques.
Les anti-arythmiques de classe I
a) Quinidine et hydroquinidine
Présentation : Cardioquine cp 275 mg, Lonzoco ® gel, Quini
Pharmacodynamie

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201

- Effet cardiaque : diminution de l’excitabilité (effet battmotrope -), diminution


de l’activité (effet dromotrope -), diminution de la fréquence ( effet chronotrope
-), inhibe la pénétration du Na+ dans la cellule (effet stabilisant des
membranes).
A faible dose, ce produit entraîne une tachycardie.
A forte dose, ce produit donne un effet inotrope négatif entraînant la dépression
myocardique avec hypotension.
Cinétique
Per os uniquement bien résorbé ; ça donne des métabolites actifs, demi-vie
courte de 6 h : 4 prises/jr ou prise de forme retard.
Adptation posologique selon les résultats du labo (dosage plasmatique).
Diminution de l’élimination en cas de l’insuffisance rénale.
Effets secondaires
Essentiellement :
- Réection d’hypersensibilité indépendante de la dose (fièvre, céphalées,
urticaire, éruption cutanée …) Si les manifestations arrivent dans les premières
heures, il faut arrêter le traitement.
- Troubles digests : nausées, vomissements, diarrhée.
- Trouble sensoriel (vertige, diminution de l’audition, bourdonnement d’oreilles)
- Troubles cardiaques : BAV de premier degré ou complet ou tachycardie
ventriculaire ou torsade de pointe.

Indication :
- Prévention des troubles du rythme auriculaire et jonctionnelle.
Contre-indication :
- Trouble de conduction : Association avec le CEE, allergie au produit connu.
Posol : 4 x ½ cp/jr
- Association dangereuse avec les autres antiarythmiques : les médicaments
entraînant une hypokaliémie (diurétiques), Amphotéricine B, corticoïdes,
Laxatifs …
b) Disopyramide = Rhythmodan ®, Isorythm LP, Gelule de 100 mg, Amp IV 50
mg, réservé à l’hôpital. Les formes LP
Propriétés pharmacologiques : Idem Quinidine.
c) Procanamide = Pronestyl cp, amp IV, idem Quinidine. Agit au niveau
ventriculaire.
Indication : trouble grave du rythme ventriculaire.
d) Ajmaline : Cardiorythmine : retiré du marché. Utilisé seulement dans les
explorations fonctionnelles endocavitaires de la conduction auriculo-
ventriculaire permettant d’apprécier l’évolution du temps de conduction entre
les faisceaux de Hiss et du ventricule.

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Classe Ib
a) Lidocaïne (Xylocaïne ®) (Xylocard ®) amp IV 100 mg/100 ml.
Propriétés : idem quinidine mais plus maniable.
Agit sur les ventricules, diminue l’extensibilité ventriculaire et le foyer
ectopique.
Cinétique : action immédiate mais brève (demi-vie 20, 30 minutes) car
destruction hépatique.
Effets secondaires :
Si forte posologie et insuffisance hépatique :
- Trouble neurologique : convulsion, confusion, coma.
- Trouble cardiaque : idem Quinidine.
Indication
Traitement curatif et préventif des arythmies ventriculaires notamment l’IDM.
Autres indications : cfr Quinidine.
Interactions
Tagamet et Avlocardyl ou Propanolol augmentent le taux sanguin de la Lidocaïne.
Posologie : injection IV à 100 mg ou perfusion : 2 mg/min
b) Phenytoïne = Dihydan ®, Dilantin ®
Action antiarythm : idem xylocaïne.
Indication :
Arythmie digitalique (les extrasystoles ventriculaires).
En IV, la solution est très alcaline et donne des réactions locales possibles.
La demi-vie est de 30 minutes.
Le dihydan sous forme de cp et le Dihydan sous forme d’ampoule.
c) Mexiletine : Mexitil ® Gelule 200 mg, Ampoule IV 250 mg/10 ml. Idem
Xylocaïne.
Posologie : 2 – 4 gelules/jr (2 – 4 prises)
Classe Ic
a) Flécaïnide = Flécoïne ® cp 100 mg, injectable IV 40 mg.
Effet cardiaque : diminution de la conduction ventriculaire, diminution de
l’excitabilité ventriculaire.
Indication :
Trouble du rythme surtout ventriculaire refractaire aux autres anti-arythmiques.
Contre –indication :
Insuffisance coronarienne ou IDM.
Insuffisance cardiaque ou trouble de conduction.
Effets secondaires : Arythmie paradoxale entraînant des tachycardies.
Posologie : 200 mg/jr en 2 prises per os.
Surveillance ECG.
b) Propafenone = Rythmol ® cp 300 mg.

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Indirects : troubles du ryhme auriculaire et ventriculaire.


Posologie : 3 x 1 cp/jr.
Effets secondaires
BAV
Troubles digestifs
Troubles neurologiques : vertige.
c) Cibensoline = Cipralan ® cp 130 mg, Amp. 100 mg. Peu arythmogène.
Indication
Traitement préventif et curatif des troubles du rythme auriculaire (per os en
préventif) et ventriculaire (préventif et curatif) surtout des arythmies
ventriculaires après IDM récent, demi-vie 4 à 6 heures d’où 3 prises/jr).
Posologie : est adaptée en cas d’insuffisance rénale.
Effets secondaires : troubles digestifs et troubles de la conduction auriculo-
ventriculaire ou interventriculaire.
Contre-indication :
Trouble de la conduction BAV OU BBD (bloc des branches droit).
d) Aprindine (Fiboram ®)
Trouble du rythme : adaptation posologique si insuffisance rénale.
Effets secondaires
- Troubles neurologiques : Convulsion, tremblement.
- Agranylocytose exceptionnelle.
Classe II : ß bloquant.
Classe III : Amiodarone : cfr Anti-angineux.
Classe IV : Inhibiteurs calciques.
VI.6. MEDICAMENTS ANEMIQUES
Anémie : baisse de l’hémoglobine en cas d’insuffisance de production des
hématies, en cas d’hémorragie (parasitose) ou hémolyse (paludisme).
Les médicaments utilisés : Fer, acide folique, stimulation de l’érythropoïèse
(érythropoïétine) et les facteurs de croissance.
A. Fer
Constituant de l’Hb stocké dans l’organisme sous forme de ferritine (fer oxydé) lié
aussi à une protéine de transport : « la transferrine »
Les besoins : 1 mg/j chez l’homme, 2 mg/j pour la femme. Ils correspondent au
10ème apporté par l’alimentation.
Produits disponibles :
- Sulfate ferreux = Tardyféron ®, Ferrograd ®
- Fumarate ferreux = Fumafer ®
- Ascorbate ferreux = Ascofer ®
Indication

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204

- Anémie hypoxydermique (en association avec le traitement de la cause de


l’anémie).
- Supplémentation systématique chez la femme enceinte.
- Carence du nourrisson.
Effets secondaires : Troubles gastro-intestinaux, constipation, diarrhée,
douleur abdominale corrigée par la prise des médicaments au cours du
repas : selles noires.
Interactions avec les anti-acides : inhibition de l’absorption du fer d’où
le respect de 2 heures pour la prise des médicaments.
Cyclines : respect 2 heures d’ ???????
Posologe : 100 à 200 mg chez l’adulte, 6 à 10 mg/kg chez l’enfant.
Si malabsorption digestive, on doit administrr par voie parentérale le fer.
* L’hydroxyde ferrique = Fer Lucien ® en IM, IV
Effets secondaires : Fer Lucien : douleur au point d’injection, fièvre, chute de la TA,
voire choc anaphylactique après IV, risque d’hémosidérose (C’est le dépôt du fer dans
le tissu).
Posologie : 1,5 mg/Kg/injection chez l’adulte et l’enfant tous les 3 à 7 jours jusqu’à la
correction de la carence en fert.
Autres produits ayanbt le fer :
TOTHEMA ® sous forme d’amp. Buvable
FERCEFOL ® sous forme de Gélule
Posol : 3 x 1 amp/jr
B. Acide folique : Sa carence entraîne une anomalie de synthèse d’ADN et donc
une inhibition de la multiplication cellulaire. Ce qui entraîne une anémie
macroscopique hyperchrome. Les besoins : c’est 50 µg/jr (cela est apporté par
l’alimentation)
Sa carence, si il y a carence alimentaire ou malabsorption.
Produits
- Anémie macrocytaire
- Préventin de la non fermeture du tube neural du fœtus chez la femme enceinte
épileptique sous anticonvulsivant.
C. Vitamine B12 : Son transport dans les intestins nécessitent un facteur intrinsèque
produit par les cellules pariétales gastriques. La vitamine B12 est apportée
essentiellement par l’alimentation : le foie, viande, poissons, œufs et produits
laitiers. Besoins : 1 mg/jr.
La carence en vitamine B12 est souvent due à une anomalie du transport liée à
une atrophie gastrique avec carence instrinsèque du facteur. La vitamine B12 est
apportée par la voie parentérale sous forme de cyanocobalamine ou
Hydroxycobalamine (Hydroxo 5000 ®) ou Vitamine B12 agguettants.
Indication : Anémie de ???

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205

Effets secondaires
Réaction anaphylactique (prurit, urticaire, choc anaphylactique lors de
l’injection.)
Acnée, douleur au point d’injection avec urines rouges.
Posologie : 1 mg/jr ou 3 fois/semaine pour une dose totale de 10 mg puis 1g par
mois en IM.
D. Les médicaments stimulant l’érythropoïèse.
Erythropoïétine hormone recombinante : Eprex ®, Recozmon ®
Synthétisée par le rein et stimule l’érythropoïèse.
Indication
Anémie de l’insuffisance rénale chronique, donnée en IV après dialyse ce qui
augmente l’Hb et permet d’éviter les transfusions.
Contre-indication : HTA non contrôlée, Grossesse, Allaitement.
Effets secondaires : HTA, thrombose, convulsion, troubles visuels,
vomissements, réactions cutanées.

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206

E. Le facteur de croissance
FILGRASTIM = Neupogen ®
Stimulant des progéniteurs sanguins comme les cellules érythroïdes,
mégacaryocutes.
Indication : neutropénie sévère post-chimiothérapique.
F. HEMOGLOBINE : Pigment rouge du sang sous forme de sirop buvable.
Flacon 120 ml (BDOM)
Indication :
Les anémies ferriprives.
Il contient du sucre d’où attention au Diabétique.
Bonne tolérance clinique.
Posologie :
Nourrissons : 2 fois une CAC/jr.
Enfant : 2 à 3 CAC/jr
Adulte : 2 à 3 CAS/jr.

VI.7. LES HYPOLIPEMIANTS


Les hyperlipidémies sont restées longtemps sous estimées dans la pratique médicale
quotidienne dans les PVD mais actuellement elles constituent un véritable problème de
santé publique et entrent dans la pathogénie des maladies cardiovasculaires. Comme
l’HTA, les maladies coronaires et les AVC. Il revient à chaque praticien de vulgariser
le dépistage biologique de ces troubles métaboliques même en absence de signes
cliniques surtout chez les patients à risque comme les diabétiques.
- Synthèse du cholestérol dans l’organisme et son métabolisme.
- Les différents types
- Les fractions de l’électrophorèse des lipoprotéines.
Cfr physio.
Les hyperlipidémies résultent de 3 phénomènes :
- Excès de leur synthèse.
- Le défaut de leur catabolisme.
- Ou les 2 à la fois.
Classifications pharmacologiques des médicaments :
1) Médicaments agissant sur l’absorption intestinale des acides biliaires et du
cholestérol.
- RESINES
CHOLESTYRAMINE = Questran ®

COLESTIPOL = COLESTID ®

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207

Mécanisme d’action : Permettent les échanges des anions Cl du produit


contre les acides biliaires.
Le complexe Questran + acide biliaire est éliminé dans les selles.
Cinétique : produit d’action locale non résorbé par le T.D.
Interaction
Le Questran se lie avec plusieurs médicaments surtout ceux ayant un résidu acide, ce
qui entraîne une diminution de leur absorption et leur efficacité (AVK, digitalique,
hormones thyroïdiennes, AAS, Thiazidiques, Phenobarbital).
Il faut respecter l’espace de 2 heures entre le Questran et la prise d’un autre
médicament.
Effets secondaires
- Troubles digestifs : constipation (personnes âgées), nausées, épigastralgie,
rarement un syndrome occlusif.
- Risque de carence en vitamine liposoluble.
Contre-indications :
Antécédents de pathologie chronique grave (volvulus, occlusion).
Indication
Hyperlipidémie de type IIa (cfr Biochimie)
Questran ® seul utilisable chez l’enfant.
- NEOMYCINE (intérêt histologique)
2) Médicaments agissant sur la synthèse ou le catablisme de lipoprotéines.
A. Les fibrates
- Clofibrate : Lipavlon ®
Clofibral ®
- Analogues du Clofibrate : - Fénofibrate = Lipanthyl ®
- Dérivés du Clofibrate :
BEFIZAL ® = Bézafibrate.
Lipanor ® = Ciprofibrate
Lipur ® = Gemfibrozil
Mécanisme d’action :
- Diminution de la synthèse de VLDL et augmentation de leur catabolisme
- Diminution de la synthèse hépatique du cholestérol par diminution du HMG
CoA réductase.
- Augmentation de l’excrétion.
Résorption digestive complète, LP = 90 %, Demi-vie 12 à 15 heures d’où une
prise/jr suffit.
Elimination rénale.
Interaction
Déplacent les médicaments fortement liés à l’albumine (AVK, hydantoïne,
Furosémide)

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208

Effets secondaires
- Lithiase biliaire si traitement prolongé.
- Trouble digestif : nausées, diarrhées, épigastralgie.
- Rarement leucopénie, allergies cutanées, impuissance.
Contre-indication : IR, syndrome néphrotique, I.H, Lithiase, grossesse.
Indication : toute dyslipidémie mais surtout les types IV et V.
L’efficacité de ce produit est meilleure sur les hypertriglycéridémies que sur les
hypercholestérolémies.
Efficacité sur le type III mais efficacité moindre sur le type IIa
B. Acide nicotinique = DILEXPAL ® (intérêt historique)
3) Inhibiteurs de la synthèse du cholestérol = Inh. HMG CoA réductase appelé
aussi les STATINES.
- SIMVASTATINE = Lodales ®, Zocor ®
- Picavastatuine = Elisor ® Vasten ®
Mécanisme d’action
- Inhibition compétitive de l’hydroxyméthyl Glytanyl CoA réductase.
- Augmentation du nombre et de l’activité des récepteurs de LDL Cholestérol.
- Augmentation de HDL cholestérol.
Cinétique
- Métabolisation hépatique avec effet de premier passage important.
- Elimination biliaire.
Interaction : surtout avec les AVK (effet AVK augmenté)
Effets secondaires
Douleurs abdominales, nausées, diarrhées, réactions cutanées.
Hépatite (surveillance des transaminases)
Rhabdomyolyse.
Œdème.
Contre-indication
Atteinte hépatique, grossesse, d’où contraception si on veut réaliser le
traitement.
Indication
Hypercholestérolémie > 3 g/l.
4) Médicaments d’action moins connue.
- Probucol ® (Lurselle) : augmente la vitesse de LDL Cholestérol de
renouvellement de HDL, augmentation de l’excrétion d’acides biliaires.
- Tidénol (Fonlipol ®) : diminue la synthèse du cholestérol (au niveau intestinal
et hépatique) : diminution de l’excrétion biliaire du chlestérol exogène
- Benfluorex (Mediator) : diminue la synthèse hépatique des triglycérides et
cholestérol, diminue l’absorption intestinale de TG, diminution de
l’incorporation du cholestérol dans la paroi artérielle.

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209

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210

Chapitre VII : LA PHARMACOLOGIE ENDOCRINIENNE


Classification pharmacologique
1. Les médicaments du système HYPOTHALAMO-HYPOPHYSAIRE

a) Hormone antidiurétique ou vasopressive.

ADH : Rappel physiopath (cfr Endocrinologie)


Pathologie de l’ADH.
- Diabète insipide : lié à l’insuffisance de sécrétion de l’ADH ; ce qui entraîne
une plyurie.
- Sécrétion en excès de l’ADH (en cas de tumeur) : entraîne une hyponatrémie de
dilution. Cette pathologie est rencontrée dans plusieurs affections cérébrales,
pulmonaires (infectieuses ou néoplasiques) mais aussi dans des causes
iatrogènes (causes chirurgicales).
Il existe 2 types des récepteurs d’ADH, ce qu’on appelle V 1 au niveau
vasculaire et le V2 au niveau rénal = T. collecteur.

Action pharmacologique de l’ADH


- C’est une action antidiurétique
* Stimule les récepteurs V2 couplés avec l’Adényl Cyclase au niveau de T.
Collecteur entraînant une augmentation de l’AMPc, d’où réabsorption de l’eau.
- Action cardiovascualire : à dose élevée : action vasconstrice des fibres lisses
vasculaires (d’où le nom de vasopressine) en agissant sur les récepteurs V1
vasculaires couplés avec le phosphoninositol membranaire.
- Action sur les autres fibres musculaires lisses
Entraîne action de contraction (augmentation du péristaltisme intestinal) et au
niveau de l’utérus , d’où effet ocytocique modérée.
- Sur la coagulation, augmentation du facteur VIII d’où l’intérêt chez les
hémophiles en s’opposant aux hémorragies.
- Action sur la sécrétion de l’ACTH : à forte dose potentialse le CRF. d’où
augmentation de la sécrétion de l’ACTH.
- Sur la mémoire : favorise les fonctions mnésiques en particulier en phase de
consolidation.

Produits
- Analogues de l’ADH
Lypressine (Diapid ®) : sous forme de Spray nasal, demi-vie = 15 minutes.
Durée d’action 2 à 4 heures.
Effets secondaires : Céphalées, nausées, crampes abdominales.
Au niveau locale : sécheresse et picottement de la muqueuse nasale.

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211

Indication : Dbt insipide et insuffisance en ADH.


Contre-indication : Insuffisance coronarienne.
DESMOPRESSINE = MINIRIN ® Spray nasal
- Résorption par voie nasale 10 à 20 %, demi-vie 76 minutes.
- Inactivation par clivage enzymatique au niveau hépatique et rénal.
- Durée d’action 10 à 18 heures.
Effets secondaires : Céphalées, crampes abdominales, augmentation modérée de la
TA, congestion nasale.
Indication :
- DBT insipide par carence en ADH
- Traitement symptomatique de l’énurésie de l’enfant.
Interaction :
- Potentialisation du produit par Chlorpropamide, Clofibrate, Indocid.
- Diminution de l’activité du produit par Daonil ®
Contre-indication :
Grossesse
TERLIPRESSINE = Glypressine ® IV
- Métabolisé en Lysine vasopressine hormone active.
Indication : traitement d’urgence des hémorragies digestives.
Contre-indication :
Absolue : choc septique, grossesse.
Relative : insuffisance coronarienne.

b) Ocytocine
Est utilisé essentiellement en G-O pour le déclenchement du travail (Cfr
Obstétrique).

- Hypophyse antérieure

A. Les hormones sexuelles


1°) Gonadoreline ou GnRH
C’est un décapeptide simulant la sécrétion hypophysaire de FSH et LH. La
sécrétion est pulsatile avec une fréquence de 0,5 à 1 décharge/jr (horloge
biologique).
Effets physiologiques
- En administration discontinue ou pulsée, on se rapproche de la physiologie ; ce
qui entraîne une sécrétion pulsatile de FSH et LH.

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212

- En administration continue, entraîne une stimulation transitoire puis un


tarissement de FSH et LH par désensibilisation des récepteurs, entraîne
castration chimique avec chute des androgènes et oestrogènes.
Rmq : l’administration des antagonistes de GnRH ou de ses analogues, entraîne
la castration chimique.
Produits et indication
- Gonadoréline = Lutrelef ® Pulstim ® : pompe pulsée, inducteur de l’ovulation
dans le traitement de stérilité féminine.
- Gonadorélinze : STIMU-LH 50.
Indication : les explorations de la fonction gonadique.
Analogues de GnRH sous forme de préparation à longue durée d’action.
- Triptoréline = Décapeptyl ® 0,1 mg inj.
Décapeptyl LP 3 mg Inj.
- Leuporéline = Lucrin ® inj.
Enantone ® LP 3,75 mg Inj.
- Buseréline = Suprefact ® Inj., solution nasale.
- Groseréline = Zoladex ® inj.
- Nafaréline = Synarel ® solution nasale.
Indications
- Traitement du cancer de la prostate
- Traitement de puberté précoce.
- Traitement de l’endométriose.

2°) FSH et LH
Effets pharmacologiques
Stimulent au niveau des gonades dont les récepteurs sont couplés à la protéine G,
l’activation de l’Adényl Cyclase.
Rôle FSH : voir physio.
La LH agit en synergie avec la FSH par sécrétion des oestrogènes, l’ovulation et la
sécrétion de la progestérone.
Homme : FSH : rôle dans la spermatogenèse.
LH : synthèse et sécrétion de la testostérone.
Cinétique : demi-vie FSH et LH = 2 à 5 heures.
Indication
Femme : FSH et LH comme inducteur de l’ovulation dans le traitement
de la stérilité due notamment aux ovaires polykystiques.
Homme : traitement de la cruptorchidie et oligospermie avec FSH basse.

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213

Les produits
- Gonadotrophines HMG(Activité FSH et LH) = HUMEGON ®
INDUCTOR ®
NEO- PERGONAL ®
- FSH urinaire purifiée ( activité FSH) (obtenue à partir des urines des femmes
ménopausées)
Fertiline ®
Metrodine ®
- Gonadotropines HCG (activité LH) : Gonadotropine Chorionique Endo ®

3°) Modificateurs de la sécrétion FSH et LH


- Les inhibines : Polypeptide sécrété par les ovaires et testicules qui freinent la
libération de FSH.
- FSH et LH = Rétrocontrôle négatif.

Diminue FSH et LH
DANAZOL = DANATROL ® Gélule
Deux effets principaux :
- Effet antigonadotrope (diminution de FSH et LH) donc mise au repos du
gonade.
- Effet antiandrogène.
Indication
Traitement de l’endométriose (pathologie fréquente chez la femme et la
fille)
Traitement de l’œdème angioneurotique héréditaire caractérisé par un
déficit en inhibiteur sérique de la première fraction activée du
complément (inhibe la C1 estérase). Le Danazol favorise la synthèse
hépatique de cet inhibiteur.
Effets secondaires
Ils résultent de son effet antiandrogène (acnée, seborrhée, hypersutisme,
modification de la voix, rétention hydrosodée).
CYPROTERONE (Androcur ®) cp Antiandrogène.
Deux indications :
Chez la femme enceinte, traitement de l’hyperandrogénie (OPK)
Chez l’homme, traitement du cancer de la prostate.

Augmente la sécrétion de la FSH et LH


CLOMIFEME (Clomid ®) cp.

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214

Inhibe le retrocontrôle négatif exercé par les oestrogènes sur l’hypophyse ; ce


qui entraîne l’augmentation de la sécrétion de la FSH et LH.
Indication : traitement d’infertilité féminine.
Effets secondaires :
- Hyperstimulation ovarienne traduite par des douleurs abdominales avec risque
de grossesse multiple.
- Troubles visuels à mécanisme obscur.

B. La prolactine
Il existe 2 types d’hyperprolactinémie :
- Cause adénomateuse.
- Cause non adénomateuse (OPK, neuroleptiques …)
L’hyperprolactinémie est responsable de :
- Oligospanio-ménorrhée voire aménorrhée (peut entraîner une stérilité)( chez la
femme)
- Impuissance (chez l’homme)
Le traitement repose sur les agonistes dopaminergiques (vus) :
- Bromocriptine = Parlodel ®
- Lisuride = Dopergine (les antiparkinsoniens d’action indirecte).

C. GH : SOMATOTROPE
Effets biologiques (cfr Physiologie).
Action directe : stimule la lipolyse, augmente la glycémie, stimule la
différenciation.
Action indirecte (par l’intermédiaire des IGF1,2)
- Cartillage de conjugaison entraîne croissance.
- Tissu musculaire : augmente la masse musculaire.
- Tissu hématopoïétique : Erythropoïèse.
Indication
- Petite taille par déficit en GH (nanisme)
- Syndrome de Turner.
- Le retard de croissance intra-utérin.
Produits
Depuis longtemps la GH utilisé chez l’homme a été extraite des hypophyses des
cadavres (USA).
Très rapidement, le sujet traité par cette hormone de croissance développe l’équivalent
de la maladie de la vache folle = maladie de Creutzfield – Jacob.
Dès lors on a préféré utiliser la GH obtenue par génie-génitique sans effet secondaire.

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215

SOMATOTROPINE = MAXOMAT ® inj.


GENOTONORM ® inj.
UMATROPE ®
SAIZEN ® 4 UI.
NORDITROPENE ®
Analogues GH RH : SEMORELINE = GEREL ® inj. Exploration fonctionnelle de la
pathologie de GH.
En pathologie, l’excès de la sécrétion de la GH est responsable d’une maladie =
acromégalie dont le traitement repose sur la chirurgie, la radiothérapie et les analogues
dans la somatostatine.
SOMATOSTATINE : Hypothalamus et T.D. Inhibe les sécrétions endocriniennes, y
compris la GH, diminue le flux sanguin splanchnique, diminue les résistances
vasculaires intrahépatiques et la pression des varices oesophagiennes.
Produit et indication
- Somatostatine :
Modustatine ® 2 mg en inj.
Somatastine UCB inj.
Indication :
- Traitement des hémorragies digestives par rupture des vomissements.
- Traitement de fistules digestives post-opératoires (par effet de tarissement de
sécrétions)
- Les analogues de la somatostatine
OCTREOTIDE = Sandostatine ® Inj.
Lanréotide = Somatuline ® inj.
Indication
- Acromégalie
- Tumeurs carcinoïdes.
- V.I pommade.
D. GRH-ACTH
1°) ACTH = Tetracosactide = Synacthène
0,25 mg (simples) inj.
0,5 mg ; 1 mg (retard)
Moyens d’exploration de la réactivité des glandes surrénales.
En thérapeutique : pathologies rhumatismales et traitement de l’œdème
cérébral mais ses avantages sur les corticoïdes de synthèse ne sont pas
évidents.
2°) Les Glucocorticoïdes
- Les antagonistes des glucocorticoïdes : sont sous 2 formes.
Inhibiteur de la synthèse des glucorticoïdes par blocage de
l’hydroxylation.

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216

Aminoglutéthimide = ORMITENE ®
Metopirone = Metyra ®
Ketoconazole = Nizoral ®
ORMITENE ® inhibe la synthèse des corticoïdes et l’aromatose responsable
de la transformation des androgènes en oestrogènes. ?
Indications :
- Maladie de Cushing.
- L’exploration de l’hypercorticisme si c’est d’origine périphérique.
Kétoconazole
Antifongique, inhibe la synthèse des stéroïdes au niveau des surrénales et les
testicules : traitement de l’hyperandrogénie rarement.
Les antagonistes
Mifepristone = RU G 86
Antagoniste de la progestérone et glucocorticoïdes.
L’affinité sur les récepteurs cortisol est 3 fois plus importante que celle
de la Déxaméthazone.
3°) Les minéralo-corticoïdes : Aldostérone et analogues.
- Aldostérone : favorise la réabsorption du Na+ au niveau du TCD en échange
avec l’élimination du K+ , d’où hypokaliémie. Aucun produit commercialisé.
- Analogues de l’aldostérone
Désoxycortone = Fludrocortisone ® cp.
Fludrocortisone = Syncortyl ® inj. (effet glucocorticoïde et
minéralocorticoïde très puissant 100 x celui du cortisol).
Indication :
- Déficience en minéralocorticoïde.
- Surrénalectomie bilatérale ou au cours de l’insuffisance antéhypophysaire.
Effets secondaires : Œdème et Hypertension artérielle.
4°) Antialdostérone (Cfr diurétiques)
E. TRH-TSH
TRH : Protiréline ® inj, Stmu-TSH ® inj.
Indication : explorations pour tester la capacité de l’hypophyse à libérer
la TSH. LA TSH est utilisé dans les explorations thyroïdiennes.
1°) Médicament utilisé dans le traitement de l’hypothyroïdie
1°. Rappel de la biosynthèse et des effets physiologiques des hormones
thyroïdiennes (cfr physio).
2°. Cinétique : Rapide résorption, LP aux transporteurs, TBG
Thyroglobuline binding protein, TBP : thyroglobuline binding prealbumin.
Seule la fraction libre est active 0,03 % pour la T4 et 0,3 % pour la T3 . La
T4 a une forte affinité pour les protéines transporteuses.

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217

Le délai d’action : 2 jours. Pour la T3 l’action est rapide 6 à 8 heures. La


métabolisation est hépatique et rénale avec conversion périphérique de la T4
en T3 .
3°. Présentation des produits :
On a :
- Les formes dextrogyres qui sont peu ou pas actives.
- Les formes levogyres sont :
LIOTHYRONINE (LT3) : Cyomel : cp 25 µg
LEVOTHYROXINE = Levothyrox : cp 25, 50, 75, 100, 150 µg.
Thyroxine s/f de gtte, 1 gtte = 5 µg, cp à 100 µg, amp
200 µg.
LT3 + LT4 = Euthyral ® : 20 µg de T3 et 100 µg de T4
TIRACOTRIL = Triacana ® cp 50 µg indiqué dans le freinage de la
TSH.
Effets secondaires des hormones thyroïdiennes :
- Si surdosage : 1 tableau de thyrotoxicose (tachycardie, palpitation, angor),
Infarctus, diarrhée, insomne, agitation …
- Risque d’aggravation d’une cardiopathie pré-existante (trouble du rythme).
Indication
- Hypothyroïdie périphérique et centrale.
- Traitement freinateur au cours du goître nodulaire ou multinodulaire, des
cances thyroïdiens opérés.
Contre-indication :
Hyperthyroïdie, Angor.
Précaution d’emploi :
- Insuffisance coronarienne (posologie progressive avec surveillance
cardiovasculaire).
- Insuffisance surrénalienne à traiter avant l’hypothyroïdie.
- Chez le sujet âgé la posologie est progressive + surveillance.

Interactions :
- Augmentation des effets des AVK et des antidépresseurs tricycliques : ADT.
- Diminution de résorption des hormones thyroïdiennes si associé au Questran ®
- Blocage de la conversion de T4 en T3 par l’Amiodarone.
- Diminution de l’action des hypoglycémiants oraux.
- Augmentation du catabolisme des hormlones thyroïdiennes si association avec
les inducteurs enzymatiques.

2°) Médicaments de l’hyperthyroïdie

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218

L’hyperthyroïdie constitue un tableau d’hypersécrétion des hormones


thyroïdiennes sous possibilité de freinage. Les médicaments les plus utilisés
actuellement : Antithyroïdiens de synthèse ATS mais il existe d’autres
molécules qui ont des propriétés de diminuer les hormones thyroïdiennes mais
leur utilisation devient de plus en plus rare.
1°. ATS
Mécanisme d’action
Ils bloquent la thyroperoxydase entraînant une inhibition de la synthèse des hormones.
- Ils favorisent la sortie au niveau de la thyroïde des iodthyronines inactifs.
- Suppriment le retrocontrôle hypophysaire (augmentation de la TSH).
- Auraient un effet immuno-suppresseur notamment dans la maladie de
BASEDOW
Cinétique
Rapide résorption digestive, métabolisation hépatique et élimination rénale.
Le Carbimazole : Demi-vie = 6 heures et est transformé en Thiamazole de demi-vie 12
heures.
Le BAsdène : Demi-vie 1h30’ (3 à 4 prises/jr). Passage placentaire et dans le lait.
Donne hypothyroïdie néonatale. Leur efficacité thérapeutique est lente, il faut attendre
la diminution des hormones thyroïdiennes.
Effets secondaire
- Agranulocytose rare : 0,5 % des cas, d’où NFS tous les 15 jours par mois puis
une fois par mois.
- Réactions allergiques + douleurs musculaires : fièvre, rush cutané, vascularite.
- Céphalée, hépatite cholestatique rare, Lupus induit.
- Nausée, vomissement, goitre chez le nouveau-né si la mère a pris des ATS.
Indication : toutes les formes d’hyperthyroïdies.
Précaution : Pas d’association ATS + produits hématologiques.
Carvenate de Lithim + ATS donne risque d’hypothyroïdie.
Produits
- Dérivés de thiouraciles :
Benzyl thiouracile (Basdène ®) cp 25 mg.
Propyl Thiouracile (PTU)
- Dérivés thioimidazolés :
Carbimazole (Néocarmecazole ®) cp 5, 20 mg.
Thiamazole (Méthiomazole) surtout utilize aux USA.
Autres produits :
Iode pour son effet freinateur.
Perchlorate de K+ qui inhibe le recaptage des iodures et favorise leur sortie hors de la
cellule.

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219

Lithim : qui stimule la TSH entraînant la libération des hormones thyroïdiennes. Ils
diminuent les caractères vasculaires de goitres à opérer et sont utilisés par les
chirurgiens 7 jours avant l’intervention chirurgicale. A la place de Lithium on donne
l’iode.

PANCREAS
Pharmaco : Insuline, Hypoglycéminants oraux et le glucagon.
A) Insuline : hormone hypoglycémiante synthétisée par les cellules ß des ilots de
Langherans, constitué de 2 chaînes A (21 a.a) et la chaîne ß (30 a.a)
1°) Biosynthèse et mécanisme d’action :
Le gène de l’insuline humaine est situé sur le bras court du chromosome 11, le
précurseur est la prépro-insuline, d’où pro-insuline, d’où Insuline + peptide C
libéré par exocytose à quantité équimoléculaire. Le récepteur à l’insuline est
formé de 2 sous-unités et identiques extramembranaires unis par de ponts
dissulfures et d’autre part de 2 sous-unités ß identiques composés des domaines
extra et intratransmembranaires.
Schéma
Chronologie des étapes
- La fixation de l’insuline aux sous-unités : entraîne changement de
conformation du récepteur qui a 2 conséquences :
Diminution de l’affinité de fixation de l’insuline pour l’autre sous-unité ß,
ce qui entraîne activation des domaines de thyroxines kinases, ce qui
entraîne formation du second messager, d’où les effets biologiques suivants
(diminution de la glycémie, de la lipolyse, de la kaliémie, de glucagon).
Ensuite il y a internalisation du complexe ou récepteurs insulines et
dégradation par les enzymes ; ce qui entraîne un recyclage des récepteurs.
De nombreux facteurs peuvent agir sur la synthèse et la sécrétion :
augmentation de glucose, de fructose, d’Alanine, de rizine, de glucagon, de
GH, de glucocorticoïdes, d’oestrogènes, de progestatifs et d’agoniste ß.
La sécrétion de l’insuline est diminuée par la somatostatine et agoniste
adrénergique.
Cinétique
Pas de LP, demi-vie : 10’ . Effet biologique : 1 à 2 heures.
Métabolisation (foie, rein, muscles) ; clivage des ponts tissulaires des
chaînes A et B.
Classification pharmacologique des insulines : elle est basée :
a) Origines :
A3 A10 B30
Chez l’homme Thréonine Isoleucine Thréonine

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220

Porc Thréonine Isoleucine Alanine


Bœuf Alanine Valine Alaine

L’insuline humaine est obtenue par hémisynthèse en remplaçant l’Alaline de


l’insuline de porc en B30 par une thréonine. Depuis 1921 date de découverte de
l’insuline on a utilisé en thérapeutique l’insuline obtenue à partir du pancréas de
porc mais très fréquemment l’insuline utilisé au monde est l’insuline humaine
obtenue par génie génétique.

b) Cinétique
Debut effet Effet max Fin effet Voie d’adm.
Insuline d’action 10 – 30 min 2-4 h 6-8 h IV,S/C,IM,IV
rapide = Insuline
ordinaire. Ex.
ACTRAPID
I. d’action 45 min 10 h 20 h S/C, IM
intermédiaire.
EX1 : Mixtard 30/70
Ex2 : Insulatard 100
UI
I. à action lente 2-4 h 10-18 h 30-36 h S/C, IM
(ultralente)

NB : pour les insulines intermédiaires il existe 2 types :


Les insulines monophasiques, i.e insuline semi-lente seule.

Schéma

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221

Effets secondaires
- Hypoglycémie plus fréquente si dose élevée d’insuline ou normale avec oubli
du repas ou en cas d’intense activité physique.
- Lipodystrophie, atrophique ou hypertrophique limitant l’absorption d’insuline.
- Hypokaliémies.
Indications :
DID
DNID : 3 Conditions :
* Toute femme diabétique enceinte.
* Situation de stress (Infection grave, chirurgie, infarctus, AVC).
* Insulinoréquérence : échec du régime et des antidiabétiques
oraux
requérence
Interaction
- Hypoglycémie insuline si prise d’AAS à forte dose ou en cas d’association
insuline + IMAO.
- Risque accru d’hypoglycémie chez le diabétique DID traité avec intoxication
alcoolique aiguë (blocage de néogycogenèse).
- Les ß bloquants non cardiosélectifs peuvent masquer les signes d’hypglycémie
insulinique.
Matériel d’insulinothérapie :
- Séringue en plastique ou verre de 1 à 2 ml.
- Stylo ou cartouche dosées à 100 UI.
Flacon : 100 UI, 40 UI
Seringue : 100 UI, 40 UI.
B) Hypoglycémiants oraux et glucagons (cfr annexes).

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222

ANTIPROGESTAGENE

MIFEPRISTONE= RU 486 (Mifégyne®)

- Présentation
Comprimés 200mg (mise sur le marché 1989)
- Propriétés pharmacologiques :
19-nostéroïde à action anti-progestérone par compétition au niveau de ses
récepteurs : antiprogestatif et antigestationnel.
- Indications :
IVG jusqu’au 49e jour d’aménorrhée,
Alternative à l’aspiration utérine (méthode Karman)
Efficacité de 95% (si association aux PG (seule : 80%).
- Contre-indications : âge > 35ans (complications CV liées à la PG associée) ;
autres cfr Vidal.
- Utilisation :
1- Prise de 3x 200mg (devant le médecin) = 600mg.
2- 36 à 48h après : administration d’un dérivé de PG : Géméprost
(Certvagène®) en ovule ou sulprostone (Nalador®) en IM. Maintenant
plutôt misoprostol (Cytotec®) : 2cp à 200µg (moins des risques CV)

Avortement et expulsion

En pratique, 4 consultations au centre d’orthogénie :

1- Examen clinique, information de la patiente, respect de la loi Veil (délai


de réflexion d’une semaine)
2- 7jours après : prise de Mifégyne®
3- 2 jours plus tard : administration de la PG
4- 15 jours après : vérification de l’expulsion complète et vacuité utérine
(examen clinique, -HCG, échographie), sinon aspiration.
- Effets secondaires indésirables :
Métrorragies pratiquement constantes pendant environ 12 jours après
prise de Mifégyne® (ce n’est pas une preuve d’expulsion complète)
Douleurs abdominales fréquentes ( PG) nécessitant dans un cas/2 la
prise d’antalgiques.
Troubles digestifs bénins : nausées, vomissements, diarrhée.

Didier MBILIZI
223

- Inconvénients de la méthode :
Incertitude de l’avortement jusqu’à la 4e consultation
L’affaire dure longtemps (IVG à épisode !)
Risques CV des PG et ESI digestifs de ces produits
Vécu de ce type d’IVG par la femme ?

Conclusion

Ne paraît pas forcément préférable à la méthode d’aspiration (Karman)

Depuis 1993, la mifépristone possède deux autres indications (en dehors d’IVG) :

Préparation à l’action des PG lors des interruptions de grossesse pour raison


thérapeutique (ITG).

Induction du travail lors des grossesses interrompues (mort fœtale in utero).

LES PROGESTATIFS

I. PRODUITS ET PRESENTATIONS PHARMACEUTIQUE (Liste non


exhaustive)
1. Progestérone naturelle et assimilés

Voie orale : Utrogestan® (progestérone) capsules micronisés 100mg

Duphaston® (dihydrogestérone= rétrostéroïde) cps 10mg

Solution injectable I.M.

Hydroxyprogestérone retard® (ester de 17-OH-progestérone)

Progestérone retard® (idem)

Tocogestan® (progestérone+ ester de 17-OH-progestérone)

Voie percutanée : Progestérone® (progestérone) gel local mammaire

Voie cutanée : progestérone® (progestérone) solution pour application locale


(traitement hyperséborrhée).

D.I.U. à la progestérone : Progestasert® 38mg (action contraceptive locale).

2. Dérivés de la 17-OH, 17-méthyl ou 19-norprogestérone (dérivé à noyau


pregnane) :

Voie orale :

Didier MBILIZI
224

Colprone® cps 5mg

Lutényl® cps 5mg

Lutéran® cps 2 et 5mg

Prodasone® cps 200mg

Surgestone® cps o,125 ; 0,250 et 0,500mg

Solution injectable I.M :

Dépo-prosadone® 250 et 500mg

Dépo-provera® (contraceptif à longue durée d’action : 3mois).

3. Dérivés de type 3 = « nor-stéroïdes » :


Uniquement voie orale
Lumétrodiol® et L. Fort® cps 2 et 20mg
Norfor® cps 20mg
Norluten® cps 5mg
Orgamétril® cps 5mg
4. Progestatifs seuls utilisés comme contraceptifs par voie orale
ex = Microval® : micro-pilules, cfr cours sur les contraceptifs oraux
5. Association avec les oestrogènes
Oestro-progestatifs à visée contraceptive (cfr cours sur les contraceptifs oraux)
Les progestatifs « naturels » correspondent au groupe 1
Les proggestatifs de synthèse correspondent aux groupes 2 et 3.
Les « nor-stéroïdes » sont ceux présentant le plus de risques (notamment à
cause de leur effet androgénique). Ils sont essentiellement au nombre de 4 :
Noréthistérone : dans Norfor®, Norbuten®, Milligynon® (micro-
pilule), Miniphase® (minipilule), Triella® (pilule triphasique), etc… (cf
cours sur les contraceptifs oraux).
Ethynodiol : dans Lumétrodiol® et L. Fort®
Norgestrel : dans stédiril® (contraceptif oral)
Lynestrénol : dans orgamétril®, Exluton®, Ovanon®, etc…
(contraceptifs oraux)
II. EFFETS PHARMACOLOGIQUES
1. Action su r l’appareil génital de la femme :
L‘action de la progestérone ne s’exerce qu’après une imprégnation
oestogénique suffisante (phase folliculaire) (cf physiologie).
Trompes : péristaltisme
Endomètre : formation de la « dentelle utérine »
Myomètre : contractilité
Didier MBILIZI
225

Col : glaire peu abondante, défavorable à la pénétration des


spermatozoïdes
Vagin : cellules basophiles desquamant en amas (frottis)

Au total, la progestérone favorise et permet le maintien de la gestation


(action gestagène).

2. Action sur la glande mammaire


La progestérone assure le développement des acini et prépare la glande
mammaire à la lactation qui s’effectue grâce à la prolactine.
3. Action sur la glande mammaire
Les progestatifs de synthèse administrés à forte dose et de façon répétée (du
5ème au 25ème jour du cycle) bloquent l’axe hypophyso-hypothalamo-ovarien,
d’où inhibition LH-RH hypothalamique et décharge LH hyophysaire, d’où
inhibition de l’ovulation et atrophie de l’endomètre (effet recherché dans le
traitement de l’endométriose et en contraception, mais en association avec les
oestrogènes dans ce cas pour éviter la survenue des métrorragies).
Cet effet anti-gonadotrope est surtout le fait des nor-stéroïdes ; il peut être
observé avec la progestérone à très forte dose (surtout en association avec les
oestrogènes).

4. Action hyperthermisante
La progestérone est responsable de l’élévation de la courbe thermique dans la
phase lutéale du cycle.
5. Action sur le métabolisme hydro-électrolytique
La progestérone est natriurétique (effet anti-minéralocorticoïde).
Certains progestatifs de synthèse (nor-stéroïdes en particulier) peuvent, au
contraire, entrainer une rétention hydrosodée ( oedèmes, prise de poids,
HTA).
6. Action anti-estrogènique :

La progestérone inhibe et contrôle l’activité de l’oestradiol rapport O/P). Les nor-


stéroïdes ont une forte activité anti-estrogénique.

7. Action androgénique ou anti-androgénique

La progestérone est un anti-androgène naturel. L’acétate de cyprotérone


(Androcur®, Diane® : association avec ethinyl-estradiol) est un progestatif de
synthèse à forte activité anti-androgène et utilisé ainsi dans le traitement de
l’hirsutisme (Androcur®) ou dans l’acné (Diane®, qui est en plus contraceptifs).

Mécanisme : inhibe la liaison de la DHT avec ses récepteurs. Inversement, les nor-
stéroïdes ont des propriétés androgéniques +++ par liaison avec les récepteurs

Didier MBILIZI
226

de la DHT (5- -dihydrotestostérone, métabolite actif de la testostérone) effets


virilisants et anabolisants (dangereux chez le fœtus femelle en particulier).

8. Action sur le système nerveux central

A forte dose, la progestérone est un sédatif.

III. PHARMACOCINETIQUE
1. Progestérone naturelle

Voie orale : bien résorbée, mais rapidement détruite par le foie forme micronisée
qui protège de dégradation (Utrogestan®).

Formes injectables retard I.M. : sont des esters dont la libération lente du principe
actif permet une durée d’action de 8 à 10 jours injection le 16ème jour du cycle
forme lutéale).

Forme percutanée (Progestogel®) est utilisée en pathologie mammaire ; il existe une


faible diffusion systémique (10%).

La progestérone est fortement liée à l’albumine et à la transcortine dans le plasma


(99%). Elle est métabolisée par le foie pour aboutir essentiellement au prengandiol,
retrouvé glycuro-conjugué dans les urines.

2. Progestatifs de synthèse :
Métabolisme hépatique plus lent que celui de la progestérone utiliser per os.
Existence d’un cycle entéro-hépatique.
Moins de liaison aux protéines plasmatiques que la progestérone.
L’acétate de cyprotérone (anti-androgène) se fixe sur le tissu adipeux durée
d’action prolongée.

IV. INDICATIONS

1. Insuffisance lutéale :
Irrégularités menstruelles, dysménorrhées insuffisance lutéale
ème ème
(administration du 15 au 25 jour du cycle).
Syndrome pré-menstruel
Pré-ménopause et ménopause (en complément au traitement par
estrogènes).
Mastopahies bénignes (formes locales)
Fibrome utérin
Endométriose
Stérilité par insuffisance lutéale
Menaces d’accouchement prématuré par insuffisance lutéale.
Didier MBILIZI
227

Suivant l’indication, on utilise la progestérone naturelle ou les progestatifs de


synthèse, en particulier les nor-stéroïdes (par exemple pour l’endométriose).

2. Contraception

En association avec les estrogènes (méthode combinée) ou seuls ; soit en


administration continue (micropilules), soit en administration injectable discontinue
(cf cours sur les contraceptifs oraux). Ce sont les nor-stéroïdes qui sont utilisés (effet
anti-gonadotrope plus marqué).

3. Manifestations cutanées d’hyper-androgénie

Hyperséborrhée, acné, hirsutisme : on utilise Progestosol® (solution pour


application locale).

4. Cancers génitaux estrogénodépendants (endomètre, ovaire, sain) : on


utilise l’effet antiè-estrogénique des progestatifs de synthèse à forte dose (en
particulier les nor-stéroïdes : Lutométrodiol Fort®).

V. CONTRE-INDICATIONS
1. Absolue :

Grossesse pour les progestatifs de synthèse +++ (effet virilisant et anti-


estrogénique, en particulier pour les nor-stéroïdes). Par contre, la
progestérone naturelle ou assimilée (Duphaston®) est utilisée contre les
menaces d’accouchement prématuré ou les menaces d’accouchement par
insuffisance lutéale.

2. Relatives :

Pour les progestatifs de synthèse : antécédents thrombo-emboliques,


insuffisance hépatique diabète (prudence avec les nor-stéroïdes).
Allaitement (déconseillé). La progestérone naturelle n’a pas de contre-
indications, hormis l’insuffisance lutéale sévère.

VI. EFFETS SECONDAIRES INDESIRABLES

1. Mineurs
Fortes doses de progestérone naturelle peut donner somnolence,
vertige, « spotting »,…
Progestatifs de synthèse : troubles digestifs (nausées,…) : idem début
grossesse ; hémorragies utérines, prise de poids ( rétention
hydrique), candidose vaginale ( atrophie de la muqueuse), acné,

Didier MBILIZI
228

hyperséborrhée (nor-stéroïdes), modifications mammaires, de la


libido, etc.…

La plupart des effets secondaires sont le fait d’un déséquilibre du


rapport O/P en faveur des progestatifs/

2. Majeurs :
Action androgénique et tératogène des nor-stéroïdes +++
acné et hirsutisme chez la femme, virilisation du fœtus féminin et
ambigüité sexuelle des fœtus des 2 sexes (+malformations des OGE)
chez la femme enceinte.
Accidents hépatiques (ictère cholestatique), également avec les nor-
stéroïdes.

Conclusion : ce sont surtout les nor-stéroïdes qui sont responsables des


effets secondaires indésirables les plus graves (et les contre-indications).

VII. PRESCRIPTIOIN DES PROGESTATIFS ET CHOIX DU PRODUIT

Deux règles simples :


1- La posologie et le rythme d’administration dépendent de la pathologie à
traiter : en continu tous les jours, ou du 15ème au 25ème jour du cycle
(physiologie) ou du 5ème au 25ème jour du cycle (effet contraceptif associé
par suppression du pic de LH).
2- Chaque fois que cela est possible, prescrire plutôt en première intension,
un progestatif n’appartenant pas au groupe des nor-stéroïdes (c'est-à-dire
un produit des deux premiers groupes cf I).

LES ESTROGENES ET ANTI-ESTROGENES

I. CLASSIFICATION ET PRESENTATIONS PHARMACEUTIQUES

1. Estrogènes naturels :
- E1= œstrone, non commercialisé comme médicament
- E2= œstradiol et dérivés
Estradiol : estradem TTS®,
oestrogel® voie percutanée
Benzoate d’E2 : Benzo-gynoestrol® 5mg (amp I.M.)
Hexahydrobenzoate d’E2 : benzo-gynoestrol retard® mg (amp IM)
Diundécanoate d’E2 : Oestradiol retard Theramex® (amp IM)

Didier MBILIZI
229

Valérate d’E2 : Progynova (cp 2mg)


- E3= oestrol et dérivés
Oestriol : Ovestin® (cp 0,25mg)
Synapause® et S. Fort® (cp 2 et 4mg)
Physiogynex® (ovules et crème vaginale)
Trophicrème® (ovules et crème vaginale)
Hydroxyestrone : Colpormon® (cp 100µg)
« Estrogènes conjugués » (origine équine) : Prémarin® (cp, amp IM,IV)
17- -E2+E3 : Estrofem® (cp2+1mg)
2. Estrogènes synthétiques
E.E = Ethynil-Oestradiol 50µg Rousel® (cp)
D.E.S. = Distilbène® (cp 1mg)
Promestriène = Colpotrphine® (capsules et crème vaginales)

Les estrigènes naturels dérivent de l’estrane (phénolstéroïdes). L’E2 est le


principal et le plus puissant des estrogènes naturels. Les esters d’E2 à la résorption
lente (benzoate, diundacanoate, hexadihydrobenzoate) sont des solutions huileuses
administrées par voie I.M. Le valérate d’E2 est un ester qui libère de l’E2 lorsqu’il est
administré per os. La voie percutanée permet une libération d’E2 étalée dans le temps.
Les dérivés de l’oestriol (E3) ont une faible activité estrogénique.

Parmi les dérivés synthétiques, l’E.E. peut être utilisé per os ; il intervient
également dans la composition de nombreuses « pilules » contraceptives. Le D.E.S. est
réservé au traitement du cancer de la prostate hormono-dépendant.

II. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES


N e pas oublier qu’elles dépendent du rapport O/P=
oestrogènes/progestérone
1. Action sur l’appareil génital féminin
- Trompes : péristaltisme tubaire (application : « pilule du lendemain »
favorise la progression de l’œuf fécondé.

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230

- Myomètre : hypertrophie et contractilité (entrainant la multiplication des fibres


lisses).
- Endomètre : multiplication cellulaire intense hyperplasie endométriale
- Col : sécrétion glaire cervicale qui favorise survie et migration des
spermatozoïdes
- Vagin : maintient la trophicité de la muqueuse (imprégnation estrogénique
visible sur le frottis vaginal).
2. Action sur les caractères sexuels secondaires
« Hormone de féminité » : répartition gynoïde du tissu adipeux,
développement des canaux galactophores et du tissu conjonctif mammaire
(excès du rapport O/P œdème interstitiel et syndrome mammaire
prémenstruel), peau mince, séborrhée (traitement acné), libido.
Chez l’homme traité pour Kcr prostate : gynécomastie.
3. Action sur l’axe hypothalamo-hypophysaire :

A forte dose (> 50µg d’E2) : sécrétion FSH et LH inhibition de l’ovulation


(contraception). Les estrogènes sécrétion de prolactine par multiplication des
cellules sécrétrices ; à forte dose (E.E. ): blocage de la lactation.

4. Action sur l’os :


Les estrogènes stimulent les ostéoblastes croissance et maintien du tissu
osseux ( utiliser dans la prévention de l’ostéoporose post-ménopausique).
A forte dose : soudure des cartilages de conjugaison et arrêt de la croissance
(comme les autres hormones stéroïdes) contre-indication chez l’enfant avant
la puberté.
5. Actions métaboliques :
Surtout les estrogènes synthétiques (E.E.) administrés par voie orale. Au niveau
hépatique : synthèse de l’angiotensinogène, triglycérides, VLDL, et facteurs
de coagulation risque thrombo-embolique.
Métabolisme hydro-électrolytique : à forte dose ou après traitement prolongé,
activité minéralocorticoïde, rétention eau et Na.
Métabolisme glucidique : à forte dose tolérance au glucose.

Didier MBILIZI
231

6. Action anti-androgène : traitement du K prostate, mais on a mieux


actuellement.
7. Action oncogène

Les estrogènes favorisent la survenue et la croissance des K estrogéno-dépendants


(sein, endomètre) contre-indication.

III. PHARMACOCINETIQUE
L es estrogènes naturels : E2 et dérivés bien absorbés par le tube digestif,
mais inactivation quasi-totale par le foie (effet de premier passage
hépatique) biodisponibilté 5-7%. Il faut utiliser d’autres voies
d’administration : IM (esters huileux) et percutanée (évitent la destruction
hépatique initiale). En plus : effet prolongé et des effets métaboliques
hépatiques.
Les estrogènes administrés par voie vaginale provoquent rarement
l’apparition des phénomènes généraux.
Les estrogènes synthétiques (E.E.) : moins sensibles aux enzymes
hépatiques administration pers os mais effets métaboliques marqués.

IV. INDICATIONS
1. Insuffisance folliculaire en particulier
- Atrophie de l’endomètre (méno-métrorragies, endométrite…)
- Atrophie vaginale (vaginite anté-pubertaire et post-ménopausique) : formes
locales (ovules, crèmes)
- Troubles lés à la ménopause : bouffées de chaleur, prévention de l’ostéoporose,

- Troubles menstruels par hypofolliculinie (traitement en association avec
progestatifs cycle artificiel)
- Certaines stérilités (insuffisance de glaire cervicale par exemple).
2. Contraception orale (cf. cours)
Plus rarement, voire exceptionnellement :

Didier MBILIZI
232

- Mise au repos d’un ovaire ayant une sécrétion pathologique


(virilisme pilaire)
- Blocage de la lactation (on utilise plutôt Parlodel®)
- Chez l’homme : K prostate (plutôt agonistes de LH-RH et anti-
androgènes).
V. CONTRE-INDICATIONS
1- Absolues :
- K génital hormono-dépendant (sein, endomètre)
- Hémorragie génitale d’étiologie inconnue
- Maladies thrombo-emboliques (et antécédents)
- Maladies hépatiques graves
- Coronaropathies, valvulopathies
- Tumeurs hypophysaires
- HTA non contrôlée
- Grossesse (cf. Distilbène® et pas de justification thérapeutique)
- Enfant avant puberté (petite taille)
2- Relatives :
- Diabète
- Hyperlipidémies
- Obésité
- Tabagisme
- Tumeurs bénignes sein et utérus
- Hyperprolactinémie
- Terrain migraineux
- Allaitement.
VI. EFFETS SECONDAIRES INDESIRABLES
1- Incidents fréquents et mineurs n’empêchant pas la poursuite du traitement :
- Troubles digestifs : nausées
- Métrorragies hyperplasie glandulo-kystique de l’endomètre
- Tendance à la rétention hydrosodée et à la prise de poids
- Tension mammaire

Didier MBILIZI
233

- Céphalées
2- Incidents rares mais sévères pouvant interrompre le traitement (fortes doses,
traitement prolongé) :
- Accidents thrombo-emboliques : phlébites des membres
inférieurs, embolie pulmonaire, thromboses artérielles ;
- Cholestase hépatique Ictère par rétention (par ailleurs : risque
de lithiase biliaire) ;
- Adénome hépatique (exceptionnel) ;
- Effets métaboliques nombreux : triglycérides et/ou cholestérol,
tendance au diabète
- Mastodynie sévère
- Migraine, vertige, modification de la vision
- Galactorrhée (doit faire rechercher l’adénome hypophysaire)
3- Cas particulier : effet oncogène du D.E.S.

Femme enceinte traitée par DES (Distilbène®) en début de grossesse survenue


d’adénocarcinomes du vagin chez la fille à la puberté (et d’anomalie de l’appareil
génital chez le garçon) contre-indication formelle.

4- Chez l’homme (utilisation exceptionnelle)


- Gynécomastie
- libido, impuissance
VII. INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES
Surtout inducteurs enzymatiques (phénobarbital, rifampicine, etc.)
activation des estrogènes.
VIII. CONDUITE DU TRAITEMENT

Dépend de l’indication (cf thérapeutique en gynécologie- obstétrique).

Penser à associer un progestatif en fin de cycle (naturel ou artificiel) pas de


déséquilibre du rapport O/P (sauf cas particulier où ce déséquilibre serait
recherché).

Didier MBILIZI
234

Estradem TTS® : dispositif trans-dermique à appliquer 2 fois par


semaine libération régulière de l’estrogène. Il existe 3 dosages : 25, 50, 100
(dose moyenne libérée en µg par 24 heures).

LES ANTI-OESTROGENES

Un seul zest utilisé actuellement en thérapeutique : le tamoxifène (Nolvadex® et


autres). Anti-estrogène par Interaction avec le récepteur à l’estradiol.

Indication : traitement du K sein hormono-dépendant (doses les récepteurs à E2


avant traitement).

Effets secondaires indésirables : troubles digestifs, bouffées de chaleur, aménorrhée,


dysménorrhée, métrorragies, thrombopénies modérées, troubles de la vision, éruption
cutanée, transaminases.

Interaction médicamenteuse : avec AVK (potentialisation effet anticoagulant par


déplacement de la liaison à l’albumine, le tamoxifène étant lié à 99%).

Contre-indication : grossesse.

Présentation : cp 10 et 20 mg

Posologie : 20-40mg/j en 2 prises.

Le tamoxifène est surtout efficace après 50ans, à raison de 20mg/j pendant au moins
2ans : taux de récidive sans agir sur la mortalité.

INSULINES

I. INSULINE

Hormone hypoglycémiante, synthétisée par les cellules bêta des îlots


de Langerhans du pancréas, constituée de 2 chaînes : A (21 acides aminés) et B
(3O a.a.).

Didier MBILIZI
235

1. Biosynthèse et mécanismes d’action

Le gène de l’insuline humaine est situé sur le bras du chromosome 11. Le


précurseur est la préproinsuline proinsuline insuline et peptide C, libérés
par exocytose à quantité équimolaire.

Le récepteur à l’insuline formé d’une part de 2 sous-unités alpha identiques extra-


membranaires unies par des pont disulfures et d’autre part de 2 sous-unités bêta
identiques composées de domaines extra, trans et intra-membranaires (figure 1).

Chronologie des étapes d’action d’insuline :

Fixation de l’insuline à la sous-unité alpha changement de conformation d


récepteur qui a deux conséquences :

- affinité de fixation de l’insuline par l’autre sous-unité alpha


- Stimulation des sous-unités bêta activation des domaines de
tyrosine kinase formation des seconds messagers
effets biologiques ( glycémie, lipolyse, kaliémie, libération du
glucagon inhibée).

De nombreux facteurs peuvent agir sur la synthèse et la sécrétion de


l’insuline :

glucose, fructose, alanine, lysine, glucagon, GH, glucocorticoïdes,


oestrogènes et progestatifs, agonistes bêta adrénergiques,

somatostatine, agonistes alpha 2-adrénergiques.

2. Cinétique
Pas de liaison protéique, T1/2= 7-10 min, effet biologique (1-2h).
Métabolisation (foie, reins, muscles) : clivage des ponts disulfures des chaînes
A et B séparation et protéolyse de A et B.
3. Classification pharmacologique des insulines exogènes
Elle est basée sur :
a) Origine

A8 A10 B30

Homme Thréonine Isoleucine Thréonine

Porc Thréonine Isoleucine Alanine

Bœuf Alanine Valine Alanine

Didier MBILIZI
236

Insuline humaine hémi (semi) synthétique = insuline de porc avec remplacement


d’alanine par la thréonine en B30.

b) Degré de purification : après chromatographie, on obtient ders insulines


monopic, monocomposées (hautement purifiées).
c) Cinétique

Début effet effet maximum fin effet voies


d’administration

I. d’action rapide 10-30min 2-4h 6-8h IV, S/C, IM, IP

= ordinaire

I. action

Intermédiaire 45min 10h 20h S/C, IM

(Sémi-lente)

I.action lente 2-4h 10-18h 30-36h S/C, IM

(ultra-lente)

Insulines commercialisées :

Ordinaires :
- Animales : Endopancrine 10, 40, Vélosuline
- Humaines : Actrapid, Orgasuline, Vélosuline, Umiline
Intermédiaires :
1) Monophasiques (I. semi-lente seule) :
- Animales : Semi-Tardum, Semi-lente, Endopancrine NPH
- Humaines : Umuline NPH, Protaphane HM, Orgasuline, Insulatard NPH
2) Biphasiques (I. ordinaire + semi-lente) :
- Animales : Rapitard, Mixtard
- Humaines : Monotard, Mixtard 30-70, 50-50, Protaphane, Actraphane,
Umuline profil 20, 30, 40.
Lentes :
- Animales : Lente, Tardum, Endo. Zn Prot., Ultra-Tardum, Ultra-lente
- Humaines : Ultra-tard
4. Caractéristiques physico-chimiques des insulines

Didier MBILIZI
237

Les insulines sont mélangées avec d’autres substances pour prolonger leur durée
d’action : la protamine (protéine extraite du poisson, sa protéolyse assure une
libération progressive d’insuline), le zinc ou les deux à concentration différente.

Prtotamine et insuline en quantités égales= NPH

Excès de zinc + insuline amorphe = semi-lente

Excès de zinc + insuline cristallisée= ultra-lente.

Des additifs : conservateurs anti-microbiens, agents isotoniques, substances tampons


existent dans toutes les insulines.

5. Effets secondaires
Hypoglycémie : plus fréquente si dose élevée d’insuline ou dose normale mais
avec oubli des repas ou en cas d’intense activité physique.
Allergie à l’insuline, locale (urticaire) ou généralisée : toutes les insulines ont
un pouvoir antigénique chez l’homme à divers degrés : insuline bœuf > insuline
porc > insuline humaine.
Hypokaliémie.
6. Indications :
Diabète insulino-dépendant (DID)
Diabète non insulino-dépendant (DNID) dans 3 conditions :
- Femme diabétique enceinte
- Situation de stress (infections graves, chirurgie, infarctus, AVC)
- En cas d’insulinorequérence (échec de régime et des hypoglycémiants
oraux).
7. Interactions
Hypoglycémie insulinique si prise d’acide acétyl salicylique à forte dose
ou en cas d’association insuline+ IMAO
Risque accru d’hypoglycémie chez le DID traité avec intoxication
alcoolique aguë (blocage de la néoglucogénèse)
Les bêta bloquants non cardio-sélectifs peuvent masquer les signes
d’hypoglycémie insulinique.
8. Matériel d’insulinothérapie :
Seringues en plastique ou verre de 1 ou 2 ml, graduation 40 UI/ml,
aiguilles détachables ou serties,
Dispositifs auto-injecteurs : stylos avec des cartouches à 100 UI/ml,
aiguilles jetables
Pompes à insulines portables de 100-300gr
Pancréas artificiel (appareil hospitalier).

Didier MBILIZI
238

LE GLUCAGON

1. Biosynthèse

Glucagon : peptide de 29 a.a. synthétisé par les cellules des ilôts de Langerhans à
partir de préproglucagon (180 a.a.). Cinq composants sont issus de ce précurseur
dont 2 qui contiennent du glucagon :

- Proglucagon (69 a.a.)= glicentine 1 (GLI 1), composé de glucagon +


GRPP (glicentin related pancratic peptid)
- GLI 2 qui se fixe sur les récepteurs du glucagon, mais exerce une activité
de 10-20% de celle du glucagon pur.

Facteurs augmentant la sécrétion du glucagon : glycémie, repas riche en protéines,


perfusion d’alanine, aspargine, glycine, hormones gastro-intestinales (GIP, VIP, CCK,
gastrine), stimulation vagale et bêta-adrénergiques, stress, infections et acides gras
libres.

2. Mécanismes d’actions :
Fixation à des récepteurs membranaires (foie, tissu adipeux, muscles)
AMPc activation des protéines kinases effets biologiques :
glycémie ( glycogénèse, glycogenolyse et gluconeogenèse à partir des
lactates et a.a) ; lipides : cétogénèse hépatique, effet lipolytique modéré ;
protides : captation des a.a. par les hépatocytes, gluconéogenèse à partir
de ces a.a.
3. Cinétique
Pas de liaison protéique
Métabolisme hépatique et rénale.
T1/2= 3-6min.
4. Utilisation thérapeutique

Traitement d’hypoglycémie : 1mg de glucagon IM ou S/C, suivi d’apport glucosé


per os ou en perfusion selon le degré de conscience du malade.

Test diagnostic de réserve insulinique chez le diabétique.

5. Effets secondaires :

Nausées, vomissements.

Acidose lactique grave si déficience en glucose 6-phosphate.

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239

LES ANDROGENES ET ANTI-ANDROGENES

I. GENERALITES- RAPPEL PHYSIIOLOGIQUE

Androgènes : hormones mâles synthétisées par le testicule ( cellules de Leydig) à


95% chez l’homme, mais aussi les cortico-surrénales et l’ovaire.

Structure stéroïde- dérivent du cholestérol.

Principales substances physiologiques : testostérone, androstérone, DHA.

LH biosynthèse des androgènes testiculaires (avec feed-back négatif)

FSH spermatogénèse (cellule de Sertoli) avec intervention de la testostérone.

Deux propriétés principales : développement de l’appareil génital masculin et


effets anabolisants protéiques.

II. PRODUITS UTILISES EN THERAPEUTIQUE

1. Dérivés de la testostérone

Ce sont des esters, ce qui permet un effet plus intense et plus prolongé que la
testostérone elle-même : Androtardyl® injectable I.M. (énanthate de testostérone),
Pantestone® capsules (undécanoate de testostérone).

2. Androgènes de synthèse

On a essayé, par des modifications chimiques, de séparer les effets androgènes et


anabolisants. Malgré ces tentatives, tous ces produits présentent, à des degrés
variables, ces 2 types d’action. On peut utiliser comme index thérapeutique le
rapport :

I= A/V= activité anabolisante/activité virilisante

La testostérone a un rapport I=1 ; plus ce rapport est élevé, plus la substance est
anabolisante et peu virilisante (cas des dérivés de synthèse utilisés comme
anabolisants).

2 groupes :

A) « Androgènes » :

Andractim® (androstanolone) gel percutané

Halotestin® (fluoxymestérone) cps

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240

Proviron® (mestérolone) cps

B) « Anabolisants »

Anador® (nandrolone) ampoules I.M.

Durabolin® (nandrolone) ampoules I.M.

Déca-Durabolin (nandrolone) ampoules I.M. (forme retard)

Dynabolon® (nandrolone undécanoate) ampoules I.M.

Nilevar® (noréthrandrolone) cps

Parabolan® (trenbolone) ampoules I.M.

Trophobolène® (associatiion avec oestrogènes et progestérone) amp. I.M.

La plupart des formes injectables ont un effet prolongé (jusqu’à 3 semaines pour Déca-
Durabolin®).

Il est fondamental de rappeler que tous ces produits ont un effet androgénique
administration discontinue à posologie réduite.

III. PHARMACOCINETIQUE

1. Testostérone

90ù liaison aux protéines plasmatiques

Métabolisme hépatique 3 métabolites principaux (androstérone,


épiandrostérone, étiocholanolone) éliminé sous forme conjuguée dans les urines.

5 à 8% de la testostérone est convertie au niveau des organes cibles en DHT


(dihydrotestostérone) ou 5- -DHT par une enzyme spécifique (5- -réductase). La
DHT est la forme active de la testostérone. Elle se lie à un récepteur
cytosolique, puis le complexe hormone-récepteur agit au niveau du noyau sur la
synthèse des protéines spécifiques responsables de l’effet androgène (et
anabolisant).

La testostérone a une demi-vie très brève (10-20 min) on emploie des dérivés
plus faciles à utiliser en thérapeutiques (esters), car la demi-vie est plus longue.

2. Dérivés de synthèse

Didier MBILIZI
241

Leur métabolisme est identique à celui de la testostérone avec 2 particularités :


demi-vie plus longue et toxicité hépatique, d’autant plus qu’ils sont administrés per
os.

IV. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

1. Effets androgéniques

Pendant l’embryogénèse, les androgènes sont responsables de la différenciation


sexuelle mâle.

Modifications morphologiques à la puberté chez le garçon : développement des


OGE, pilosité, sécrétion sébacée (acné possible), développement statural,
modification de la voix (caractères sexuels secondaires). Après la puberté, les
androgènes sont indispensables à la spermatogénèse (en synergie avec la FSH).

2. Effets anabolisants

Os : augmente la trame protéique, ce qui permet l a fixation du calcium.


L’anabolisme osseux est favorisé, en association avec la GH (hormone de croissance).
A la puberté, les androgènes favorisent la croissance des os long, puis la soudure des
cartilages de conjugaison arrêt de croissance.

Muscles : augmentation de la masse musculaire nette à la puberté. Chez l’adulte, cet


effet n’est visible que s’il y a entrainement physique important, par ailleurs il s’épuise
en quelques semaines.

3. Effet sur l’hématopoïèse

Les androgènes stimulent la prolifération des cellules souches pluripotentes (CFU-


S), ils augmentent la production rénale d’EPO et la synthèse de l’hème et la
globine dans les érythroblastes.

V. INDICATIONS THERAPEUTIQUES
1. Indication hormonale

Traitement des hypogonadismes masculins (baisse de la testostérone plasmatique)


d’origine hypothalamo-hypophysaire (avec taux bas de FSH et LH) ou testiculaire
(taux élevés de FSH ou LH).

2. En tant qu’anabolisant

Didier MBILIZI
242

Adulte : quand pathologie entrainant un catabolisme important : dénutrition,


maigreur, cachexie, brûlures étendues, traitement corticoïde prolongé et à fortes
doses.

Enfant : controversés dans le traitement de retard de développement staturo-


pondéral, car risques de blocage de la croissance en fait, le sujet pré-pubère
est une contre-indication.

3. Indications hématologiques

En particulier, insuffisance médullaire globale de l’adulte (acquise ou génitale :


maladie de Fanconi). Pour le traitement de l’anémie des insuffisants rénaux chroniques
dialysés, on dispose maintenant de l’EPO (érythropoïétine).

4. Indications carcinologiques

Cancer du sein oestrogéno-dépendant inopérable : indication exceptionnelle


(virilisation), utilisation de l’effet anti-estrogène des androgènes. Les anti-
estrogènes vrais (Tamoxifène, Nolvadex®) sont largement préférés dans ce type
d’indication.

5. Indication en traitement local

Andractim® gel (voie percutanée) : utilisé chez l’homme (gynécomastie) et chez la


femme (lichen vulvaire). Ce produit entraine une diffusion systémique
(androgénothérapie continue) par libération progressive.

VI. EFFETS SECONDAIRES INDESIRABLES

1° Virilisation, acné, hirsutisme chez la femme

2° Virilisatoin et arrêt de la croissance chez l’enfant

3° Atteinte hépatique : cholestase (hépatomes exceptionnels)

4° Effets métaboliques (fortes doses) : tolérance aux glucides, triglycérides et


LDL, rétention hydrosodée.

VII. CONTRE-INDICATIONS

Absolues :

Femme (sauf cas exceptionnel) et particulièrement femme enceinte


(virilisation de la femme et du fœtus).
Cancer de la prostate
Sujets pré-pubertaires (sauf cas exceptionnel)

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243

Relatives :

adénome prostatique
insuffisance hépatique

VIII. INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES

Les androgènes potentialisent les AVK et les antidiabétiques oraux réduire la


posologie de ces médicaments.

LES ANTI-ANDROGENES

Ce sont des médicaments permettant de diminuer ou d’annuler les actions des


androgènes. Ils agissent à différents niveaux du métabolisme de la testostérone
et de la dihydrotestostérone, ou en inhibant la fixation de la dihydrotestostérone
sur son récepteur.

I) LES ANDROGENES

L’administration, chez l’homme, d’œstrogènes de synthèse provoque une chute


du taux plasmatique de testostérone. Cette action résulterait :

- D’une augmentation de la SBP (sex binding protein), protéine vectrice


de la testostérone dans le plasma.
- De la diminution de la sécrétion des gonadotrophines ;
- D’une action directe sur les cellules de Leydig du testicule.

Cette action antiandrogène explique l’utilisation des oestrogènes dans le


traitement du cancer de la prostate.

II) LA PROGESTERONE

La progestérone qui possède une configuration spatiale semblable à celle de la


testostérone est un bon substrat de la 5- -réductase (enzyme nécessaire à la
transformation de la testostérone en dihydrotestostérone) : elle entre donc en
compétition pour l’enzyme avec la testostérone. La dihydrotestostérone formée
est dépourvue d’action androgénique. Administrée par voie générale, la
progestérone exerce des effets progestatif, antiandrogène et antigonadotrope ;
par contre, par voie locale (gel : Progestogel®, Progeestosol®), elle n’exerce
qu’une action antiandrogénique, et les indications thérapeutiques sont alors les
traitements de la séborrhée.

III) ACETATE DE CYPROTERONE (Androcur®)

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244

L’acétate de cyprotérone est un dérivé de la 17- -hydroxyprogestérone qui possède


des propriétés antiandrogéniques très puissantes. Du fait de sa configuration
stéroïdique, elle entre en compétition avec la dihydrotestostérone pour le site récepteur
cytoplasmique. Par ailleurs, la cyprotérone possède une action antigonadotrope (en
bloquant la sécrétion de FSH et LH).

Indications thérapeutiques

- Cancer de la prostate : bons résultats selon certaines études.


- Acné, hirsutisme : l’administration d’acétate de cyprotérone permet de
diminuer les taux de testostérone plasmatique (habituellement élevés), de
diminuer la pousse des poils.
- L’association d’éthinyl-estradiol à la cyprotérone (Diane®) atténue les
perturbations du cycle menstruel et établit des cycles artificiels durant le
traitement.

Effets indésirables

L’action antiandrogénique peut provoquer une oligo ou azoospermie, une asthénie plus
ou moins marquée, une gynécomastie, une prise de poids.

Contre-indications

Grossesse (risque de féminisation du fœtus masculin), tuberculose (du fait des


propriétés anti-anaboliques), antécédents de thromboses (par prudence) et action
hépatiques graves.

VI. NILUTAMIDE (Anandron®) ET FLUTAMIDE (Eulexine®)

Ces deux produits, commercialisés en 1987, ont des propriétés voisines. Ils sont
dénués de toute action hormonale (différence avec l’acétate de cyprotérone) et agissent
en s’opposant à l’action des androgènes (testostérone et dihydrotestostérone) au niveau
des cellules cibles en se liant à leurs récepteurs cytoplasmiques effet anti-
androgène spécifique et périphérique.

Indications :

- Cancer de la prostate métastasé, associés à la castration (chirurgicale ou


médicamenteuse) afin de supprimer l’effet supposé défavorable de la
sécrétion persistance des androgènes surrénaliens.

Effets secondaires indésirables :

- Troubles digestifs (nausées, vomissements) : 20% des sujets


- Troubles visuels (troubles de l’accommodation) : 25%

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245

- Effet antabuse
- Hépatites aiguës cytolytiques : 0,4% (+++)
- Pneumopathies interstitielles : environ 1% (+++)

Les deux derniers effets secondaires nécessitent une surveillance étroite et


l’arrêt du traitement en cas de suspicion (par exemple si dyspnée).

Conclusion

Rapport bénéfices/risques de ce type de médicament encore mal précisé.

N.B. : Il existe également deux autres groupes de médicaments qui ne sont pas à
proprement parler des anti-androgènes, mais qui peuvent en être rapprochés :

- Les agonistes de la LH-RH (ex : Décapeptyl®, Lucrin®, Suprefact) :


antigonadotropes utilisés dans le traitement du cancer de la prostate métastasé.
- Les inhibiteurs de la 5- -réductase enzyme responsable de la transformation de
la testostérone en dihydrotestostérone) utilisés dans le traitement de
l’hypertrophie prostatique bénigne (ex. : finastéride- Chibro-Proscar®).

LES CONTRACEPTIFS ORAUX

I. GENERALITES

20 à 25% des femmes en âge de procréer (France, 1987).

3 millions en France (D.I.U : 2 millions)

60 à 70 millions d’utilisateurs dans le monde.

Trois types de contraception féminine :

- Contraceptifs oraux % échecs (I.P.) : 0,15 à 1,6% A.F.


- D.I.U. 0,3 à 3,7% A.F.
- Méthodes chimiques locales (spermicides) 1,3 à 4% A.F.

Autres : préservatifs 4 à 8% A.F.

Diaphragme 2 à 4 % A.F.

Abstinence périodique (retrait, temp., Ogino) 11 à 30% A.F.

N.B. : Sans contraception : I.P. = 60 à 100% A.F.

Indice de Pearl (I.P.) = nombre des grossesses x 12x 100

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246

Nombre des mois d’exposition

II. MODE D’ACTION DES C.O.

Origine : travaux de Pincus (1956) sur l’inhibition de l’ovulation

1- Blocage de l’ovulation (pas de pic de LH) effet


antigonadotrope exercé par œstrogène (à partir de 5µg) et progestatif (axe
hypoth-hypoph.)
2- Atrophie de l’endomètre prog.
3- Modification de la glaire cervicale prog. Action locale

- La méthode « combinée » : agit sur les 3 niveaux


- La méthode « séquentielle » agit sur 1 uniquement (fortes doses d’O.)
efficacité inférieure
- Minipilules : agissent sur les 3 niveaux mais moins sur le niveau 1 (persistance
du pic de LH)
- Micropilules (prog. en continu) : agissent sur 2 et 3 seulement, hyper-
oestrogénie relative peut donner une mastopathie : efficacité inférieure.
- Progrstatif en traitement continu (5ème -25ème jour) : inhibent FSH et LH (niveau
1)
- Progestatif en injection trimestrielle : agissent sur les 3 niveaux.

III. METHODES UTILISES

( 4 impératifs : efficacité, réversibilité, innocuité, acceptabilité)

Méthodes théoriquement possibles :

1- Estogènes seuls : fortes doses nécessaires risques de méno-métrorragie si


on veut une bonne efficacité à utiliser uniquement comme « pilule du
lendemain » (contraception post-coïtale).
2- Progestatifs seuls :
- En continu à faible dose : « micropilule » (ex. Microval®)
- En discontinu (5e o 15e au 25e j. du cycle) : en fait, pour traitement de
l’insuffisance lutéale ou de l’endométriose (ex. : Orgamétril®) ; effet
contraceptif surajouté.
- En injections I.M. trimestrielles : ex. : Dépo-Provera®.
3- Méthode combinée = estrogène + progestatif

La plus classique. L’estrogène est toujours l’éthinyl-estradiol (E.E.) : le progestatif


est variable suivant les spécialités.
Didier MBILIZI
247

Deux groupes suivant la dose E.E. par comprimé :

- Normodosées : E.E. = 50µg par comp. (ex. Stédiril®)


Monophasiques (une seule dose de progestatif pendant 21 jours)
Biphasiques (2 paliers prog.)
- Minidosées : E.E. = 20 à 40 µ /Comp.
Monophasiques (21 comp. Id.) (ex. Minidril®)
Biphasiques (7 comp. avec 1 dosage E.P. et 14 comp. avec un autre
dosage) (ex. Adépal®)
Triphasiques (3dosages différents d’E.P.) (ex. Triella®) (cf tableau
récapitulatif plus loin).
4- Méthode séquentielle :

Les premiers jours : uniquement E.E.

Les 14 jours suivants : E.E. + prog climat oestrogénique dominant


(Ovanon®)

Très peu utilisé (cf. plus loin)

Conclusion : l’idéal serait une « pilule » efficace, c'est-à-dire agissant sur aux
niveaux tout en respectant le plus possible l’équilibre hormonal de la femme. Le
type de « climat » de la pilule (oestrogénique ou progestatif) permet par ailleurs
d’adapter le prescription chez chaque sujet en fonction de son rapport O/P et des
manifestations cliniques en découlant.

N.B. Diane® = E.E. 35 µg + cyprotérone (anti-androgène) 2 mg pour 21 comp.


anti-acnétique + contraceptif.

IV. EFFETS SECONDAIRES INDESIRABLES

Deux risques théoriques majeurs :

1. Le risque cancérigène

On peut à priori l’évoquer puisque certains cancers génitaux sont estrogènes –


dépendants : endomètre, ovaire, sein. En fait :

- Les pilules combinées normodosées ou pilules classiques (pour lesquelles le


recul est plus grand) semblent « protéger » contre le cancer de l’ovaire et le
cancer de l’endomètre (incidence moindre chez les femmes prenant la pilule) :
rôle de la surveillance médicale ? ou de l’équilibre hormonal ?
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248

- Concernant le cancer du sein, les données sont moins rassurantes (études


contradictoires) surveillance +++ et dépistage des antécédents.
- Les estrogènes contenus dans la pilule combinée peuvent aggraver un cancer
génital préexistant importance du bilan à effectuer à priori hors de cause.

2. Les risques vasculaires

Le risque thrombo-embolique est surtout dû aux estrogènes bien que les


progestatifs puissent y participer.

L’E.E. entraine en effet :

- Des modifications de l’hémostase : altérations de la paroi vasculaire,


augmentation de la viscosité sanguine, diminution du tonus veineux favorisant
la stase, augmentation des plaquettes et de certains facteurs de coagulation (VII
et X en particulier) et baisse de l’AT III hypercoagulabilité sanguine.
- Une HTA habituellement modérée et à l’activation du SRAA secondaire à
l’élévation de la synthèse d’angiotensinogène par le foie (effet inducteur
enzymatique des estrogènes de synthèse).
- Un effet diabétogène surtout chez les sujets prédisposés
- Des anomalies lipidiques complexes, en particulier augmentation des VLDL et
des triglycérides et augmentation de HDL-cholestérol.

En fait, le risque thrombo-embolique de la pilule combinée (surtout


normodosée) est surtout important quand il existe un ou plusieurs des facteurs de
risque suivants :

- Age > 35ans +++


- Tabagisme +++
- HTA
- Diabète
- Hyperlipémie
- Obésité
- Antécédent personnel ou familial d’accident vasculaire cérébral
- Troubles nerveux périphériques
- Intervention chirurgicale récente ou allaitement prolongé.

Dans tous ces cas prescrire si possible une minipilule ou une micropilule (sans
œstrogène).

Autres risques : cf cours sur oestrogènes et progestatifs (suivant le type de pilule).

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249

V. CONTRE-INDICATIONS
1- Pour les pilules combinées :

Absolues :

- Thrombo-embolie veineuse
- Accident vasculaire cérébral
- Hyperlipidémie familiale
- Maigraine focale
- Tumeur maligne du sein
- Tumeur maligne des voies génitales
- Saignements vaginaux anormaux non diagnostiqués

Relatives :

- Age > 40ans


- Abus de tabac
- Hypertension
- Epilepsie, dépression
- Antécédents récents d’oligoménorrhée ou d’aménorrhée chez la fille,
- Maladie de la vésicule biliaire ou du foie

2- Pour les micropilules


- Hépatite et antécédent récent d’hépatite
- Cancer du sein et endomètre

N.B. La grossesse est une contre-indication de tous les types de pilule ( !) bien que
le risque tératogène théorique soit en réalité très faible.

VI. INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES

Les inducteurs enzymatiques (ex. : phénobarbital, rifampicine) diminution


de l’efficacité du C.O. Association déconseillée.

VII. BILAN NECESSAIRE AVANT PRESCRIPTION D’UNE PILULE


CONTRACEPTIVE
- Interrogatoire et examen clinique dépister les contre-indications
- Glycémie, bilan lipidique
- Frottis vaginal

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250

Puis surveillance régulière (bi-annuelle) en particulier du poids, tension artérielle,


examen gynécologique.

VIII. DONNEES COMPLEMENTAIRES SUR LES DIFFERENTS TYPES


DE C.O.
1- Pilules séquentielles :

Ex. Physiostat®- Ovanon® (50µg E.E.)

- 1ers comp. donnés jusqu’au 7e ou 15e jour : O. seuls (E.E.), puis O.P., les 15 ou
6 jours suivants.
- Mécanisme d’action : un seul niveau : axe hypoth-hypopho-ovarien (
fortes doses d’O. au début du cycle)
- Efficacité médiocre : 0,4 -0,7% A.F.
- E.S.I : très oestrogéniques

Accusés de favoriser le cancer de l’endomètre (retirés aux U.S.A.).

- Indication 0 (ou temporaire dans cas particulier). Eventuellement après IVG ou


curetage pour fausse couche pour supprimer atrophie de la muqueuse et
prévenir les synéchies.
- Contre-indications : toutes celles de la pilule classique, en particulier
cardiovasculaires.

N.B. Ont été mises en cause dans la survenue des tumeurs hépatiques.

2- Pilules combinées classiques (normodosées)


Contiennent toutes O + P
Contiennent toutes 50 µg E.E. (prog. variable).
- Mécanisme d’action :
3 niveaux : axe hypoth-hypoph-oavaire
Atrophie endomètre
Glaire cervicale
- Efficacité : excellente I.P. = 0,15 -0,45% A.F.
- E.S.I. à priori surtout aux O. (mais il en existe à climat progestatif dominant) ;
en particulier : hypercoagulation, cholestérol et triglycérides ; hyperglycémie,
rétention hydrosodée (O.) ; atrophie utérine et métrorragies, acné, manif
androgéniques (P.), etc…
- Effet favorisant sur cancer col, endomètre, sein ? discuté (cf IV)
- Indications : si minipilule spotting (carence en O.) par exemple.
Choisir climat dominant en fonction du terrain.
- Contre-indications : classiques (formelles et relatives).
- Spécialités (cf. Tableau).

Didier MBILIZI
251

3- Pilules combinées minidosées (minipilules)


Contiennent toutes O. + P
Contiennent toutes 30 µg à 40 µg E.E. (prog. variable)
Mécanisme d’action :
3 niveaux : mais le pic de LH pet persister.
- Efficacité : id. pilule classique I.P = à 0,15 – 0,45 A.F. mais marge de sécurité plus
faible si oubli.
- E.S.I. id. aux pilules classiques mais moindres (moins d’O.)
- Indications : larges surtout biphasiques (très bonne tolérance)
Adolescente, femme avant 40 ans.
Contre-indications : id. pilule classique par principe.
N.B. Triella® (triphasique) : plus proche du cycle physiologique, permet une
baisse des progestatifs ; efficacité id. voire supérieure (I.P = 0,06% A.F.).
N.B. 2 Mercilon® 20µg E.E. I.P. = 0,65% A.F. et mieux tolérée sur le plan
CV à priori.
Spécialités : (cf tableau)
4- Pilules progestatives en continu (micropilules)
Contiennent uniquement un progestatif
- Mécanisme d’action : 2 niveaux : atrophie endomètre, glaire cervicale (ne
bloquent pas l’ovulation
- Efficacité : médiocre (id. stérilet) : I.P= 1-1,6% A.F.
- E.S.I. : très faibles : saignements irréguliers, mastopathies, mastodynies. Pas
effet secondaire cardiovasculaire.
- Indications : si contre-indication absolue aux O.P., si allaitement maternel (les
O. lactation).
- Contre-indications : relativement peu nombreuses par rapport aux pilules
combinées : grossesse, cancer du sein et endomètre, maladies hépatiques,
fibromes. Ils induisent une hyperoestrogénie relative car traitement continu.
- Spécialités : Milligynon® - Microval® – Exluton® – Ogyline®
5- Progestatifs en discontinu :

Exemples : Norluten® - Orgamétril®- Lutométrodiol®, etc.

Ne sont pas vraiment des contraceptifs

19-Nor-stéroïdes

- Mécanisme d’action : sur niveau 1 axe hypoth.-hypoph.-ovarien inhibition


sécrétion FSH et LH.
- Efficacité : moyenne I.P = 0,5% A.F. (supérieure aux micropilules)
- E.S.I : ceux des progestatifs, notamment hyperinsulinisme avec augmentation
du poids, signes d’androgénie (acné, séborrhée), métrorragies.

Didier MBILIZI
252

- Indications : si contre-indication absolue aux O.P., si âge supérieur à 40 ans.


- Contre-indications : celles des progestatifs.

N.B. Utilisés en fait comme traitement de l’insuffisance lutéale (syndrome


prémenstruel, mastopathies) et de l’endométriose (prise du 5e ou 15e au 25e jour du
cycle).

6. Progestatifs (ou contraceptifs) injectables

Exemples : Dépo-Povéra (acétate de médroxy-progestérone), Noristérat®

Dérivé retard de la progestérone ; 1 inj. IM à 150 mg toutes les 3 mois.

- Mécanisme d’action : sur 3 niveaux


- Efficacité : excellente I.P = 0,5-1% A.F.
- E.S.I. importants : prise de poids, aménorrhée, métrorragies.
- Indications en France : exceptionnelles (contre-indication des autres techniques
contraceptives, terrain psychiatrique). Dans les pays du Tiers-Monde : discuté sur
le plan éthique.
- Contre-indications : obésité, HTA, diabète.
7. Cas particulier :

« Pilule du lendemain » (morning after pill) et contraception post-coïtale :

Soit Stédiril® : 2 comp./j. pendant 2jours ou pose d’un D.I .U. dans les 48heures.

Mécanisme d’action (pour les O.) : accélération du transport tubaire de l’œuf (plus
modification de l’endomètre impropre à nidation).

LES ANTICANCEREUX

I. GENERALITES

1. Etiologie du cancer
- Facteurs physiologiques
- Facteurs génétiques
- Facteurs congénitaux (trisomie 21 12 à 20 fois plus la L.A.)
- Facteurs viraux (E.B. virus et lymphome de Burkitt)
- Facteurs environnementaux (carcinogènes : benzène, amiante, nickel…)
Didier MBILIZI
253

(rayons UV K peau,
Exposition R.I. L.A. ex. : survivants bombe atomique)
- Mode de vie : tabac +++, alcool, alimentation (fibres et K colon ; aflatoxine et
K foie)
- Facteurs immunologiques : K immuno-déficience (ex. : SIDA).
2. Action préventive sur ces facteurs (si possible)
- Supprimer le tabac +++ (et l’alcool)
- Supprimer l’exposition aux produits carcinogènes
- Eviter l’exposition solaire excessive (chez sujets blonds ou roux)
- Alimentation correcte (riche en fibres ?)
- Hygiène génitale (papillomavirus K col)
- Comportement sexuel (fréquence des rapports et des partenaires
multiples K col)
- Prévention médicale :
Frottis tous les 3 ans (K col)
Auto-examen et mammographie tous les 3 ans (K sein) après 50ans
Coloscopie à partir de 45 ans chez les sujets à risque (cancer colo-rectal)
puis tous les 5 ans
Surveiller la peau des sujets à risque (mélanome)
T.R. chez l’homme après 50 ans (K prostate)

Aucune utilité des marqueurs tumoraux pour le diagnostique.

3. Pronostic d’un cancer

Dépend de :

Localisation
Type histologique
Volume tumoral ( nécessité de dépistage précoce)
Extension topographique (métastase)

Classification : T (tumor) N (node = adénopathies) M (métastases)

Age (plus grave si vieux)


Immuno-compétence
4. Moyens thérapeutiques courantes
- Chirurgie
- Radiothérapie
- Chimiothérapie (> hormonothérapie)
5. Résultats actuels
- N. Engl. J. Med 1986 : progress against cancer ?
- Presse Méd 1992 : Mortalité par cancer en France (+++)
Didier MBILIZI
254

II. CHIMIOTHERAPIE ANTICANCEREUSE


1. But : détruire le maximum des cellules cancéreuses rémission la plus
longue possible.
2. Mécanisme d’action général : inhibent la prolifération cellulaire.
Cible : la molécule d’ADN et le cycle cellulaire :

Les 4 phases du cycle

G1 (syn. A.N. et prot.)


G1…

S (duplic. ADN) M (mitose = div. Cellulaire)

G2 (syn. A.N. et prot.)

En plus : cellules quiescentes ( Go)


Certains anti K agissent sur une phase spécifique du cycle (agents -
dépendants), d’autres sur tout le cycle (cycle-dépendants) intérêt des
associations d’anti K.
D’où le concepts de :
- Recrutement (amener les cellules tumorales quiescentes dans le cycle cellulaire)
- Synchronisation (amener les cellules tumorales à une phase du cycle puis
utiliser un produit actif sur cette phase.
3. Mécanisme d’action particulier (et classification) :
a) Alkylants (agents cycle-dépendants) : molécules possédant les groupements
alkyl très actifs qui se combinent aux A.N. (en particulier ADN)
altèrent structure et fonction de l’ADN vaisse div. Cellulaire, synthèse
protéique, mort des cellules.
« Radiomimétiques » mutagènes et carcinogènes à long terme.
Egalement appelés « moutardes à l’azote » car dérivés du « gaz moutarde »
utilisé pendant le première guerre mondiale comme arbre chimique.
b) Antimétabolites : analogues structuraux de certaines molécules physiologiques
(en particulier bases puriques et pyrimidiques) nécessaires à la synthèse des
A.N. et des protéines

Didier MBILIZI
255

Ex. : anal. de l’uracile (base pyrim.) inhibe la syntèse ADN et ARN.

6-MP (Purinéthol) et Imurel (pro-drogue 6-MP) : anal. des bases


Inhibe syn. ADN

Methotrexate (antifolique)

A.F.(a. folique) DHF THF Ac.


Folinique

(a. dihydrofolique)

Synth. Bases

puriques et
pyrimidiques

Dihydrofolate réductase (enzyme


nécessaire en

phase s)

MTX

Intérêt de l’acide folique si surdosage en MTX.

(THF = Acide tétrahydrofolique)

c) Agents intercalants (anthracyclines) : s’intercalent dans la structure en double


hélice de l’ADN et/ou celle de l’ARN. Inhibent la topo-isomérase II (enzyme
nécessaire à la réplication et à la réparation de l’ADN). Agissent sur phase S.
d) Antimitotiques ou poisons de fuseau : bloquent la mitose en métaphase ( M)
agents -dépendants. Se lient à la tubuline inhibent la formation du fuseau
mitotique. Auraient un effet de recrutement et de synchronisation.
e) Autres mécanismes :
Ex. : L-asparginase aspargine que les cellules K ne peuvent
synthétiser (manque d’aspargine synthétase).

Didier MBILIZI
256

A part : hormonothérapie des K hormono-dépendants.


Ex. : anti-androgènes, estrogènes et agonistes de la LH-RH dans K prostate,
anti-estrogènes dans K sein, progestérone dans K sein et endomètre.
Egalement : interférons et interleukines.
4. Protocoles de chimiothérapie codifiés par les cancérologues.
Ex. : MOPP dabs Hodgkin
Moutarde + Oncovin + Procarbazine (Natulan) + Prednisone.
Association de plusieurs produits : anti K + immuno- (cortic. Ou
Imurel®).
5. Immunothérapie des K

En théorie, la seule thérapeutique capable de tuer la dernière cellule cancéreuse.


Mais efficace si peu de cellules cancéreuses à utiliser après la chimiothérapie
en complément.

Immunostimulants : BCG, corynebactéries, lévamisole.

6. Problèmes da chimiothérapie
- Efficacité très variable souvent
- Index thérapeutique très faible car toxique pour toutes les cellules à
multiplication rapide. Ex. : cellules moelle hématopoïétique, cellules
épithéliales du tube digestif, cellules germinales (ovules et spermatozoïdes).
7. Comment augmenter cet index thérapeutique ?
- Assoc. Médic. Doses de chaque produit (pas toujours évident)
- Assoc. A la radiothérapie idem
- Posologie adaptée à la surface corporelle
- Cures courtes et espacées par plusieurs semaines
- Chimiothérapie loco-régionale (ex. inj. Intra-artérielle)
- Utilisation d’une molécule « pilote » : ex. : Estracyl = alkylant + estrogène
dans K prostate.
- Chimiothérapie massive suivie de reconstitution méd. par autogreffe de
moelle
- Utilisation des facteurs de croissance hématopoïétique : ex. : Neupogen®
(Filgrastim) = G –CSF = facteur de stimulationdes colonies des granulocytes
prévention et traitement des neutropénies sévères.
8. Problème de résistance des agents antiK

Phénotype MDR (multi-drug-resistance) réversible par certains médicaments


(inhibition Ca) …

Au total, les avancées les plus récentes de la chimiothérapie :

Didier MBILIZI
257

- Analogues plus performants (meilleur index thérapeutique) mais pas de


découverte cruciale d’un nouveau médicament*
- Nouveaux modes d’administration (ex. : perfusion continue à dose minimale)
- Progrès dans le traitement de certains K : ex. : sein (traitement conservateur de
plus en plus possible), côlon (association 5-FU-lévamisole après colectomie),
rein (interleukine IL-2- Proleukin® semble parfois efficace sur les K rein
métastasés), leucémie aiguë, Hodgkin, L.N.H, poumon à petites cellules,
testicules, choriocarcinome. En revanche, effets mineurs de la chimiothérapie
sur K foie, mélanome, pancréas, poumon non à petites cellules, la plupart des K
rein.

N.B. Problème des traitements « parallèles » du K.

III. EFFETS SECONDAIRES DES ANTICANCERUX


1- Hématologiques +++

Deux types de toxicité :

- Aiguë dose (ex. traitement L.A. aplasie)


- Chronique dose totale cumulée après plusieurs cures ( cellules
souches).

Ces effets peuvent être provoqués par le K lui-même (ex. envahissement


médullaire).

- Anémie fréquente : macrocytaire avec antifoliques.


- Si Hb < 10g% transf. Culots GR- Pas de vit. B12 ni d’AF ( prolif. K)
- Neutropénie : peut donner de la fièvre, il faut au moins 1000 PN/mm3 pour
faire un traitement antiK. Si infection : transf. De GB, -globulines IV,
antibiotique et arrêter la chimiothérapie. Certains antimitotiques donnent une
fièvre. Intérêt du Neupogen®. Effet parfois retardé : ex. : Misulban®, effet
prolongé arrêt quand GB = 15.000/mm3.
- Lymphopénie :peut donner infection à virus, tuberc. (immuno-suppression). De
plus réaction de défense contre tumeur ? Il faut au moins 1000L/mm3. Si
infection : antib ; Ig spécifique (zona, varicelle), cortic. ?
- Thrombopénie : peut donner des hémorragies. Il faut au moins 150.000
plaquettes/mm3.
NFS – plaquettes 1 ou 2 fois par semaine POUR TOUS sauf L-
asparginase (et Bléomycine® et Oncovin®)
2- Digestifs

Didier MBILIZI
258

- Nausées et vomissements : très fréquents (Cérubidine®, Oncovir®…),


vomissements anticipés : Cis-platine®, Déticène®…, résistent parfois aux
antiémétiques, intérêt du Zophren® et du Kytril® (anti 5-HT3) (Largactil®,
Vogalène®, Primpéran®).
- Diarrhées : fréquentes (Méthotrexate, 5-FU)
- Toxicité pancréatique : D.I.D. Kidrolase®
Pancréatique aiguë oedémateuse Imurel®
- Toxicité hépatique : doses Imurel® si insuf. hépatique, H.C.A., Cirrhose
Imurel®, Endoxan®, Purinéthol®, Chloraminophène®, Misulban®,
Kidrolase®.

3- Tératogènes : atteinte des lignées séminales

Pour la femme enceinte : risque +++ d’avortement, malformation, mort in utero.

Contre-indication formelle : surtout Misulban®, Chloraminophène®,


Endoxan®, Fluoro-Uracile®. Dans le cas d’une grossesse déclarée : 3e trimestre
accouchement prématuré ; 1er trimestre avortement thérapeutique,
e
2 trimestre ? (à discuter cas par cas).

Pour la femme : aménorrhée par anovulation mais pas ct pilule

Pour l’homme : oligo ou azoospermie définitive fréquente (conserver le


sperme)

4- Hyperuricémie

Si masse tumorale imporatante (ex. : leucémies) : hypercatabolisme cellulaire peut


entrainer K, urée, acide urique.

Traiter à l’allopurinol (Zyloric®) avant et pendant antiK. Doser K, acide


urique,

diurèse +++ (boire).

5- Allopécie

Très fréquente et réversible

Traumatisme psychologique en plus prévenir (prothèses capillaires …


remboursées par S.S.).

Surtout Endoxan®, Oncovin®, Methotrexate, Fluoro-Uracile®, Cérubidine®…


Didier MBILIZI
259

6- Cardiaques

Toutes les anthracyclines (toxicité aiguë : trouble du rythme pendant l’injection


toxicité chronique : insuffisance cardiaque en fonction de la dose totale cumulée).

Cérubidine® et Adriblastine® : toxicité cumulative dose totale toxique…

500mg/m ( arrêt). Surveiller en chronique : écho cardiaque.

7- Hépatiques

Anomalies biologiques, ictères, hépatites immuno-allergiques selon les cas.

Kidrolase® surtout, Imurel® et Purinéthol®, Méthotrexate®.

8- Complications néoplasiques à distance

Après chimiothérapie ou radiothérapie (L.L.C. et Hodgkin notamment), peut-être dues

aux cassures chromosomiques. Atteint surtout organes hématopoïétiques (leucémies

II).

9- Complications pulmonaires :

Bléomycine® fibrose pulmonaire ( dose)

Arrêt du traitement et corticothérapie.

10- Complications neuroloqiques


- P.N. toxiques : surtout Oncovin® et Velbé® - évolution très lente :
paresthésies, aréflexie, amyotrophie, impotence,… Régression inconstante.
- Métho I.R. peut donner arachnoïde, paraplégies…
11- Complications utérines
- Uratiques : néphropathie uratique induite (cf hyperuricémie)
- Toxicité rénale proprement dite : toxicité tubulaire du cis-platine assurer
une diurèse alcaline abondante, surveiller créatinine et clairance de la
créatinine ; na pas associer aux aminosides, problème d’association avec le
Lasilix®.
- Cystites hémorragiques atteinte vésicale provoquée par Endoxan®
diurèse importante (3l/j)

Didier MBILIZI
260

- Problème d’insuffisance rénale : dose des Alkéran®, Endoxan®,


Méthotrexate® … Eviter Cis-platine®.
12- Complications cutanéo-muqueuses
- Complications locales au point d’injection : si injection non strictement
endoveineuse, douleur, escarre… jamais I.V.D. mais des perfusions. Surtout
avec les anthracyclines, vincristine…
- Alopécie
- Pigmentations Misulban®, Bléomycine®
- Ulcérations de la muqueuse Méthotrexate®.
13- Complications infectieuses

Trois raisons : K, anticancéreux, corticoïdes.

- Bactériennes : pneumococcies vaccin antipneumococcique, germes


opportunistes.
- Virus : varicelle (enfant) doses de corticoïdes
Zona, infection à cytomégalovirus (ad.)
- Champignons : candida, aspergillus, cryptocoque, torulopsis…
Atteignent les organes profonds, sérodiagnostic d’interprétation
difficile.
- Posologie : toxoplasmose, anguillulose
Pneumocystis carinii pneumopathie interstitielle +++

Problème des pneumopathies interstitielles des immunodéprimés :

- Pronostic très grave


- Difficulté d’isoler et d’identifier le germe (ponctions)
- Traitement pas toujours évident.

14- Risque particulier

Hémolyse avec Celiptium® (ellipticine).

Mécanisme : présence d’anticorps anti-ellipticine dans le sérum (IgM)

Signes : douleurs lombaires, fièvre, frissons au début de la perfusion.

Complications : I.R.A, C.I.V.D.

CONCLUSION

- Surveiller +++
- Equipe spécialisée
- Cures courtes, discontinues

Didier MBILIZI
261

- Polychimiothérapie, associations avec d’autres méthodes (associer produits


d’action différente)
- Cependant, indications de plus en plus larges.
IV. DONNEES COMPLEMENTAIRES SUR DES PRODUITS RECENTS
1- Interférons
- Découvertes en 1957. Produits par cellules infectées par virus :
3 types :
Interféron lympho B, monocytes
Interféron fibroblastes
Interféron cellules T auxiliaires
- Actuellement 2 commercialisés en France (contenus par génie génétique)
Introna® = interféron 2b (1986)
Roféron A® interféron 2a (1987)

Actions pharmacologiques :

Antivirales
Cytostatiques
Immuno-modulatrices

Indications :

3 au départ : leucémie à tricholeucocytes, sarcome de Kaposi associé au SIDA,


mélanome disséminé.

Autres depuis : L.M.C., H.C.A virale B et non-A non-B ; K rein métastasique ;


myélome multiple.

Effets secondaires indésirables : 4 principaux

Syndrome pseudo-grippal (fièvre, myalgies, céphalées, asthénie …)


Neurologiques (confusion mentale, somnolence…)
Hématologiques (leucopénie)
Digestifs (nausées, vomissements, diarrhée)

A utiliser uniquement par voie injectable (SC, IM, IV, PV).

Prix très élevé

2- Interleukines

Médiateurs cellulaires appartenant au groupe des cytokines et agissant surtout sur les
lymphocytes (lymphokines). Il en existe au moins 7 actuellement (IL-1, IL-2, etc…).

Didier MBILIZI
262

Une seule est commercialisée pour l’instant : IL-2 recombinante (obtenue par génie
génétique) sous le nom de Proleukin® (mise sur le marché 1990).

Propriétés :

L’interleukine-2 est un régulateur de la réponse immunitaire aux actions nombreuses


et complexes. Elle active différentes populations des leucocytes et stimule leur
prolifération : notamment les lymphocytes T cytotoxiques, les cellules NK (natural
killer), les cellules LAK (cellules tueuses activées par la lymphokine) et les cellules
TIL (lymphocytes capables d’infiltrer les tumeurs). Toutes ces cellules, activées en
cellules tueuses par l’interleukine-2, se fixent sur les cellules tumorales et les lysent.
L’interleukine-2 induit également la production d’interféron gamma par les
lymphocytes et du facteur de nécrose tumorale a (TNFa) par les monocytes et les
macrophages.

Pharmacocinétique

En IVD : courbe bi-exceptionnelle avec demi-vie = 13 min et demie-vie = 82 min


(élimination très rapide) administration en perfusion veineuse continue de
préférence.

Indication

Une seule actuellement : K rein (adénocarcinome) métastasique de l’adulte (taux de


réponse 23%dont 7% de réponse complète). Si on l’associe à une transfusion des
cellules LAK (lymphocytes activés), le taux de réponse est proche de 30%.

Effets secondaires indésirables :

Ils sont multiples, fréquents et graves. En particulier :

TDR supra ventriculaire (10% des sujets)


Infarctus du myocarde (1-4%)
Hypotension importante
Œdème pulmonaire (20%)
Syndrome pseudo-grippal
Troubles digestifs
I.R.A. transitoire
Cholestase intra-hépatique
Thrombopénie
Infection bactérienne
Troubles neuropsychiatriques : asthénie intense, somnolence, syndrome
confusionnel, coma.

Didier MBILIZI
263

Ces effets secondaires indésirables surviennent plus fréquemment lorsque l’IL-2 est
administrée en bolus (IVD) répétés que lors de l’utilisation des perfusions veineuses
continues.

Posologie et conduite de traitement

Schéma habituel : 1mg/m2/24h en perfusion veineuse continue pendant 4-5jours, puis


repos 1 semaine, puis 2e cure id. (avec éventuellement injection des cellules LAK).
Administration en milieu oncologique hospitalier sous surveillance stricte.

Conclusion :

Actuellement, le bénéfice obtenu ne paraît guère considérable par rapport à la toxicité


importante du produit. De nouveaux essais sont nécessaires avec administration d’IL-2
couplée à d’autres lymphokines (ex. : IL-2 et interféron ou IL-2 et TNF).

V. PRINCIPAUX PRODUITS UTILISES EN CHIMIOTHERAPIE


ANTICANCEREUSE (exemple de spécialités)
1. Cytolytiques et cytostatiques (anticancéreux proprement dits)
a) Alkylants :
- Alkéran® (cp.)
- Caryolysine® (prép. inj.)
- Chloraminophène® (cp.)
- Cisplaty® (prép. Sol. inj.)
- Endoxan Asta® (cp., prép. inj.)
- Estracy® (gél.)
- Misulban® (cp.)
- Natulan®(gél.)
b) Antimétabolites :
- Fluoro-Uracile Roche® (sol. inj.)
- Méthotrexate R. Bellon® (cp., prép.inj.)
- Purinéthol® (cp.)
c) Anthracyclines et intercalants :
- Adriblastine® (prép. inj)
- Cérubidine® (prép. inj)
- Novantrone® (sol. inj.)
- Rubidazone®(prép. inj)
d) Poisons du fuseau
- Oncovin® (sol. inj.)
- Velbé® (prép. inj.)
e) Autres mécanismes
Didier MBILIZI
264

- Bléomycine® R. Bellon (prép. inj.)


- Déticène® (prép. inj.)
- Kidrolase® (prép. inj.)
- Véhem® (sol. Inj.)
2. Hormonothérapie
a) Cancer de la prostate :

Agonistes de la LH-RH :

- Décapeptyl® (prép. inj.)


- Lucrin® (sol. Inj.)

Antiandrogènes

- Anandron® (cp.)
- Androcur® (cp.)

Estrogènes

- Distilbène® (cp.)
- Estracyl® (gél.)
- ST-52 (cp., sol. Inj.)
b) Cancer du sein et de l’endomètre :
- Antiestrogènes : Nolvadex® (cp.)
- Antistéroïdes : Orimétrodiol fort® (cp.), Norfor® (cp.)
3. Interférons :
- Introna® (prép. inj.)
- Roféron-A (prép. inj.)
4. Interleukines :

Proleukin® (prép. inj.)

IMMUNO-MODULATEURS

Médicaments capables de modifier les réactions immunitaires, soit en les


déprimant (immuno-dépresseurs) soit en les augmentant (immuno-stimulants).

I. IMMUNO-DEPRESSEURS

Egalement appelés immuno-suppresseurs.

Didier MBILIZI
265

Produits capables de supprimer ou de déprimer le développement d’au moins un


type de réaction immunitaire (immunité cellulaire ou humorale). Il existe 4
types :

- Certains anticancéreux (azathioprine, cyclophosphamide)


- Les glucocorticoïdes
- Ciclosporine
- Le sérum anti-lymphocytaire (S.A.L.) et les anticorps monoclonaux.
1. Anticancéreux utilisés comme immuno-dépresseurs

Il s’agit essentiellement de 2 médicaments : azathioprine et cyclophosphamide qui


sont capables d’agir sur la réponse immunitaire (en particulier spécifiquement sur
la lignée lymphocytaire) à dose thérapeutique, c'est-à-dire avec une toxicité
acceptable pour le malade.

Azathioprine (Imurel®) : action privilégiée sur les lymphocytes T, dont elle


inhibe la prolifération et la différenciation action dans les réactions
d’hypersensibilité retardée (ex. : rejet de greffes). Egalement utilisé dans
certaines maladies auto-immunes (ex. : PR, L.E.A.D., H.C.A., P.T.I., A.H.A.I.,
etc…).
Toxicité médullaire et hépatique, interaction avec allopurinol (Zyloric®)
catabolisme hépatique de l’azathioprine surdosage et risque
d’insuffisancemédullaire grave doses d’Imurel®.
Cyclophosphamide (Endoxan®) : actif surtout sur les lymphocytes B et T
suppresseurs, ainsi que sur la synthèse d’IgM. Immunosuppresseur puissant,
utilisé notamment dans certaines P.R. graves ou certaines formes sévères de
L.E.A.D. Risque de cystite hémorragique (instaurer une diurèse abondante
alcaline) ; toxicité médullaire, risque oncogène (leucémies induites).

N.B Pour ces 2 médicaments, cf aussi cours sur les anticancéreux.

2. Glucocorticoïdes

Agissent surtout sur immunité cellulaire (cfr cours sur les glucocorticoïdes). Les
propriétés anti-inflammatoires peuvent intervenir dans l’effet I.D. indications très
larges ; rejets de greffe, maladies auto-immunes, etc.

3. Ciclosporine

Les cyclosporines sont extraites de certains champignons. La ciclosporine A (CsA)


= ciclosporine (Sandimmum®). Polypeptide cyclique, composé de 11 acides
aminés. Mis sur le marché en 1984.
Didier MBILIZI
266

a- Mode d’action : l’action principale de la CsA se situe au niveau des


lymphocytes T lors de la réaction cytotoxique déclenchée par l’Ag :
elle inhibe la production d’IL-2 par le lymphocyte T helper activé ;
elle inhibe la maturation du lymphocyte T cytotoxique précurseur,
l’empêchant de devenir sensible à l’IL-2 ;
enfin, la CsA pourrait agir par la de la libération d’IL 1 par les
macrophages.

Au total : action spécifique et réversible sur les réactions immunitaires à


médiation cellulaire, en particulier sur les lymphocytes T activés. La CsA ne
déprime pas l’hématopoïèse et ne modifie pas la fonction phagocytaire.

b- Pharmacocinétique
Absorption : par voie orale, la biodisponibilité est médiocre et très variable
(10 à 60% avec une moyenne 30%). Le pic sanguin (C max) est atteint en 1 à
6 heures. La voie intraveineuse permet d’éviter ce problème.
Distribution : la CsA subit une métabolisation hépatique très importante.
Au moins 9 métabolites ont été isolés, leur activité immunosuppressive est
faible ou inexistante.
Elimination : elle est essentiellement hépato-biliaire (> 80% clairance totale)
peu d’influence de l’état rénal.
c- Effets secondaires indésirables :
Néphrotoxicité : de loin le plus important. Il représente un facteur
limitant à l’utilisation de la CsA et, chez le greffé rénal, il pose un
difficile problème d’interprétation (différence entre néphrotoxicité due à
un processus de rejet et celle liée à la CsA) : intérêt du dosage sanguin
(TO) +++ :
si CsA < 10ng/ml à priori, inefficacité du traitement et
donc rejet doses de CsA
Si CsA > 300 ng/ml toxicité rénale de la CsA de
CsA.
La zone située entre 100 et 300 ng/ml correspond aux
concentrations thérapeutiques habituelles.

La néphrotoxicité est observée dans 10-15% des cas. Son mécanisme est
discuté : inhibition de la synthèse de prostacycline par l’endothélium vasculaire
flux sanguin rénal et F.G., ce qui entraînerait également, outre l’insuffisance, une
HTA. L’atteinte rénale est dose-dépendante et réversible après une baisse de la
posologie ou arrêt du traitement.

Autres ESI :
- HTA (stimulation du SRAA + FG ?)

Didier MBILIZI
267

- Hyperplasie gingivale
- Hirsutisme ou hypertrichose
- Troubles digestifs
- Troubles neurologiques : paresthésies, tremblements
- Perturbations hépatiques ( transaminases et bilirubine)
- Survenue des lymphomes favorisée par l’association de la CsA avec d’autres
immuno-suppresseurs, en particulier le S.A.L.
d- Interactions médicamenteuses
Pharmacocinétiques : effet de la CsA par les inducteurs enzymatiques
(phénobarbital, rifampicine, etc.), effet CsA par les inhibiteurs enzymatiques
(érythromycine, kétoconazole) ; même chose avec certains inhibiteurs calciques
(vérapamil, nicardipine).
Pharmacodynamiques : néphrotoxicité de la CsA par un autre médicament
néphrotoxique : aminosides, amphotéricine B, vancomycine…
Effet immunosuppresseur par association avec d’autres I.D. (ex : SAL
risque de lymphome).
N.B. : toutes les interactions ne sont pas encore connues pour la CsA
consulter le Vidal® pour mise à jour.
e- Indications thérapeutiques

A l’heure actuelle :

- Transplantations d’organes : rein, cœur, foie, moelle osseuse (prévention et


traitement du rejet)
- Syndrome néphrotique (en 2ème intension),

Psoriasis (formes étendues et sévères), après échec ou contre-indications des


traitements classiques.

f- Modalités d’administration :

Per os : solution buvable 100mg/ml ou capsulés à 25, 50 et 100 mg.

Injection I.V. : ampoule 50mg (à utiliser si voie orale impossible, car risque de
choc et des réactions anaphylactoïdes).

Posologie moyenne : 5-10mg/Kg en 1,2 ou 3 prises/jour (per os).

L’administration de CsA doit débuter avant la greffe. La posologie est adaptée en


fonction des résultats des dosages sanguins.

Surveillance de traitement : dosage sanguins +++

Créatininémie +++

Didier MBILIZI
268

Interactions médicamenteuses +++

La seule contre-indication absolue est l’hypersensibilité connue à la CsA. La


grossesse n’est pas une contre-indication. Le traitement par la CsA doit être
instauré et suivi en milieu hospitalier.

4. Sérum anti-lymphocytaire (SAL)


Présentation :
- Lymphoglobuline® = Ig de cheval antilymphocytes humains.
- Thymoglobuline® = Ig de lapin antilymphocytes humains.
Indication essentielle : transplantation d’organe.

L’utilisation de ces produits est strictement hospitalière, sous surveillance


médicale intensive.

Effets secondaires indésirables :


- Thrombopénie ( administration des concentrés plaquettaires),
- Maladie sérique (fièvre, urticaire, arthralgies),
- Choc anaphylactique.
5. Anticorps monoclonaux
Présentation : Orthoclone OKT 3® (solution injectable I.V.) mise sur le
marché en 1987.
Effet pharmacologique : anticorps monoclonal murin dirigé contre l’Ag
CD3 des lymphocytes T humains spécificité anti-T3
suppriment les rejets de greffe en bloquant la fonction et la production
des cellules T cytotoxiques, responsables de l’inflammation tissulaire et
de la destruction du greffon survenant lors du rejet.
Indication essentielle : traitement du rejet aigu d’allogreffe rénale,
hépatique ou cardiaque, en milieu hospitalier spécialisé.
Effets secondares indésirables :
- Fièvre, dyspnée, troubles digestifs, etc. dans les 48 heures suivant la 1ère
injection du produit ;
- Œdème pulmonaire chez 2% des sujets traités à la 1ère cure ;
- Possibilité de survenue des lymphomes, après plusieurs semaines ou mois de
traitement.
Conclusion : Médicament intéressant dans une indication très particulière : le
premier traitement du rejet aigu d’allogreffe chez les transplantés (surtout
rénaux).

Didier MBILIZI
269

TABLEAU RECAPITULATIF DES PRINCIPAUX IMMUNO-


SUPPRESSEURS

Mécanisme d’action schématique Indications


Effets secondaires
Azathioprine (Par mercaptopurine) - Transplantat - Neutropén
- Inhibition au stade ion ie
inductif de certaines d’organes - Augmentat
lymphocytaires - Auto- ion de la
- Effet prédominant immunité ? fréquence
sur les réponses à de
médiation cellulaire certaines
tumeurs
Cyclophospha (par métabolites actifs) - Transplantat - Neutropén
mide - Effet sur les cellules ion ie
en renouvellement d’organes - Augmentat
- Effet prédominant - Préparation ion de la
sur les cellules B en à la greffe fréquence
dose unique de la moelle des
- Effet sur les réponses - Auto- leucémies
cellulaires et immunité
humorales
Ciclosporine - Effet sélectif sur - Transplantat - Néphrotox
lymphocytes ion d’organe icité
- Effets prédominants - Greffe de - Augmentat
sur les lymphocytes moelle ion de la
T - Auto- fréquence
immunité ? des
lymphome
s
Corticoïdes - Inhibition de la - Greffes Voir
production des - Auto- chapitre
interleukines immunité correspond
- Inhibition de ant
certaines fonctions
des macrophages
- Redistribution des
lymphocytes et des
monocytes
- Effet sur réponses
cellulaires
Anticorps - Elimination des - Greffes de Anticorps anti-
antilymphocyt lymphocytes moelle ? immunoglobuline
es recicrculants (T à vie - Transplantat s
longue) ions
- Interférence avec les d’organes ?
Didier MBILIZI
270

fonctions des
molécules reconnues
Dans tous les cas : diminution de la résistance aux agents infectieux.

II. LES IMMUNO-STIMULANTS

De très nombreux médicaments ont été étudiés, avec peu de cas où l’efficacité
thérapeutique s’est avérée indiscutable. Parmi les produits actuellement ou
anciennement utilisés, on peut utiliser :

- Des produits d’origine biologique : BCG, Corynel bacterium parvum, fractions


des mycobactéries, Ribomunyl®, Imudon®, Biostim®, Imocur® (mélanges de
diverses fractions bactériennes),
- Des produits d’origine leucocytaire : les interférons (cf anticancéreux)
- Des hormones thymiques : thymosine
- Des lymphokines : les interleukines (cf anticancéreux)
- Certains médicaments : lévamisole (Solaskil®, utilisé également comme anti
antihelminthique, isoprinosine (Isoprinosine®), etc.

Exemples d’indications de ces produits :

- Isoprinosine® : leuco-encéphalite subaiguë sclérosante (maladie de Van


Bogaert) ; formes graves de rougeole.
- Biostim®, Imocur®, Ribomunyl® : traitement prophylactiques des
surinfections respiratoires ou ORL chroniques (adulte et enfant)
- Imudon® : traitement curatif et préventif des lésions inflammatoires et
infectieuses de la cavité buccale.

Par ailleurs, de nombreux essais ont été effectués avec ce type de médicaments
dans le cancer et les maladies auto-immunes, avec des résultats souvent
discordants. Aucune molécule n’a, à l’heure actuelle, réellement prouvé son
efficacité.

Didier MBILIZI

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