Immuno-analyse & Biologie spécialisée 17 (2002) 238–241

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Stratégies d’exploration fonctionnelle et de suivi thérapeutique

À propos de l’exploration de la fonction Lactotrope

Concerning exploration of prolactin axis
C. Coussieu *
Laboratoire de biochimie médicale, Hôtel Dieu, 1, place du Parvis-Notre-Dame, 75004 Paris, France
Reçu le 27 février 2002; accepté le 15 mai 2002

Résumé

Le collège national de biochimie des hôpitaux français a rédigé un document très utile sur les protocoles d’exploration en biochimie.
La CORATA, soucieuse de participer aux actions de formation continue, a voulu contribuer à cette initiative en confiant à des spécialistes
la rédaction d’une introduction physiopathologique aux chapitres correspondant à ses domaines de prédilection.
Dans ce numéro l’auteur a tenté de résumer les données essentielles concernant la recherche d’une hyperprolactinémie. © 2002 Éditions
scientifiques et médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Abstract

In France, the College National de Biochimie des Hôpitaux has edited an useful publication dealing with dynamic assays in clinical
chemestry.
CORATA, willing to share initiatives in the field of continuous education and, as far as she is concerned by the selected topics, has decided
to assume a partnership and to leave with specialists the writing of a path physiological introduction.
In this issue, the author has tried to summarize the milestone of prolactin assays. © 2002 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS.
All rights reserved.

Mots clés: Formation continue; CNBH; Prolactine; Macroprolactine

Keywords: Continuous formation; CNBH; Prolactin; Macroprolactin

1. Prolactine contrôle d’un tonus inhibiteur exercé par la dopamine

1.1. Structure
La prolactine est une hormone peptidique de 199 acides
aminés. Elle présente une structure en trois boucles, cha-
cune d’entre elles étant fermée par un pont disulfure [1].
1.2. Lieu de synthèse et régulation
La prolactine est synthétisée par les cellules lactotropes
de l’antéhypophyse. Sa sécrétion est essentiellement sous le
* Auteur correspondant.
Adresse e-mail : christiane.coussieu@htd.ap-hop-paris.fr (C. Coussieu).
© 2002 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés.
PII: S 0 9 2 3 - 2 5 3 2 ( 0 2 ) 0 1 1 9 9 - 7
hypothalamique. La TRH (Thyrotropin Releasing Hor-
mone), au contraire, est un facteur hypothalamique stimu-
lant la synthèse et la sécrétion de la prolactine.
1.3. Formes circulantes, catabolisme et demi-vie
Il existe plusieurs formes circulantes de prolactine : la
prolactine (PLT) monomérique (mPLT) de 23 kDa ; les
prolactines glycosylées de 25-27 kDa, la big-prolactine
(bPLT) (50-60 kDa) mélange de dimères et de trimères de
prolactines glycosylées et la big-big prolactine (bbPLT ou
macroprolactine) (>150 kDa) constituée d’une prolactine
liée à une IgG.
La demi-vie de la mPLT est de l’ordre de 30 minutes,
celle de la bbPLT est plus longue.
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1.4. Rôle physiologique
Parmi les multiples actions physiologiques décrites pour
la prolactine, la plus importante chez l’homme est celle
qu’elle exerce sur la lactogènèse. La prolactine est indis-
pensable à toutes les périodes de développement de la
glande mammaire : croissance de la glande, induction et
entretien de la sécrétion lactée. Outre son action sur la
glande mammaire, la prolactine exerce un rôle modulateur
sur la pulsatilité du Gn-RH (Gonadotropin Releasing Hor-
mone).
En fait, dans l’immense majorité des cas, la prescription
d’un dosage de prolactine n’est effectuée que dans un seul
objectif : rechercher une éventuelle hyperprolactinémie (pa-
ragraphe 6).
Faut-il d’abord définir ce que l’on entend par « hyper-
prolactinémie » (paragraphe 5). Cela nécessite tout
d’abord de prendre en compte l’ampleur des variations
physiologiques de la prolactinémie (paragraphe 2) et des
variations d’origine iatrogène (paragraphe 3). Compte-
tenu de ces variations, des conditions strictes de prélè-
vement doivent être respectées (paragraphe 4). Ce n’est
qu’en tenant compte de ces facteurs que l’on peut
vraiment parler d’hyperprolactinémie et l’explorer (para-
graphe 6).
2. Variations physiologiques
2.1. Chez l’homme et chez la femme
2.1.1. Variations au cours du nycthémère
L’acrophase (concentration maximum) est située entre 4h
et 10h. Le nadir (concentration minimum) est situé entre
23h et 3h. L’amplitude est comprise entre 4 et 17 ng/ml.
2.1.2. Autres variations
• Font augmenter la prolactinémie d’un facteur > 1,5
dès la 30e minute : un repas riche en protéines, un
exercice physique intense, un état d’hypoxie, certains
examens (gastroscopie, proctoscopie, etc.), un rapport
sexuel très proche du prélèvement (!) ;
• fait augmenter la prolactinémie d’un facteur > 3 : la
palpation des seins. Cette augmentation est maximum
5 minutes après l’examen, le retour à la normale
s’effectue en > 20 minutes ;
• fait augmenter la prolactinémie en moyenne de 10 %
(très exceptionnellement jusqu’à 80 %) : le « stress »
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dû au prélèvement. Aussi, si celui-ci n’a pas été
effectué après pose d’un cathéter suivi d’un repos de 20
minutes, est-il nécessaire d’en tenir compte dans l’in-
terprétation des résultats ? Il est cependant risqué
d’attribuer au seul « stress » une hyperprolactinémie
supérieure à 30 ng/ml (confirmée sur 2 prélèvements)
et de ne pas entreprendre la recherche d’un processus
tumoral par IRM.
2.2. Chez la femme
• Variations au cours du cycle menstruel. La prolactine
est à peine plus élevée en phase lutéale qu’en phase
folliculaire. Elle augmente un peu au cours de la
période péri-ovulatoire ;
• variations au cours de la grossesse : elle peut atteindre
350 ng/ml à terme ;
• variations après la ménopause. La prolactine diminue
faiblement après la ménopause.
3. Variations iatrogènes : thérapeutiques
hyperprolactinémiantes
3.1. Les principes actifs
Les principes actifs (PA) qui peuvent entraîner une
hyperprolactinémie ont les modes d’action et/ou les proprié-
tés pharmacologiques suivantes : analgésique à action cen-
trale, anorexigène, antiasthmatique, antidépresseur, antié-
métique, antiépileptique, antihypertenseur, antimigraineux,
antiparkinsonien, antiulcéreux, anxiolytique, hypnotique,
neuroleptique, prévention contre les bouffées de chaleur,
désintoxication.
Il faut noter que les contraceptifs oraux œstro-
progestatifs 3e génération n’élèvent que très faiblement la
prolactinémie, seules les spécialités contenant de fortes
doses d’œstrogènes peuvent provoquer une hyperprolacti-
némie.
3.2. L’ampleur de l’hyperprolactinémie varie suivant
le principe actif
L’hyperprolactinémie varie considérablement en fonc-
tion : du mécanisme d’action du PA, de son mode d’admi-
nistration, de la quantité administrée et du temps pendant
laquelle elle a été administrée, du temps écoulé entre la
dernière prise du PA et le moment du prélèvement.
Certains PA ne modifient que le rythme nycthéméral de la
PLT, d’autres ne modifient que la réponse aux tests dyna-
miques (TRH, métoclopramide ou autres). Des associations
de PA peuvent conduire à potentialiser ou à inhiber l’effet
hyperprolactinémiant de l’un d’eux.
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3.3. L’ampleur de l’hyperprolactinémie varie suivant
le patient
La même quantité d’un même PA par la même voie
d’administration ne conduit pas au même niveau d’hyper-
prolactinémie chez tous les sujets (facteur 1 à 6) : la
prolactinémie peut être multipliée jusqu’à un facteur 10 lors
de certaines thérapeutiques associant plusieurs P.A. hyper-
prolactinémiants.
3.4. En pratique
La « règle des 4 jours » est couramment admise pour
permettre d’évaluer la prolactinémie endogène du patient
sous thérapeutique hyperprolactinémiante. Cela revient à
arrêter le traitement pendant 4 jours et doser la prolactine
après.
Cette règle est un pis-aller. Elle souffre de nombreux
inconvénients : il n’est souvent pas possible d’arrêter aussi
longtemps la prescription (neuroleptiques par exemple) et le
retour à la « normale » dépend de la demi-vie, de la quantité
du principe actif, etc.
4. Conditions de prélèvement
• Milieu biologique et modalité de recueil. Un prélève-
ment sur tube sec, sans aucun additif est le plus sûr.
Décanter le sérum dans la demi-journée qui suit le
prélèvement. Conserver le sérum à +4 °C si l’analyse
est réalisée dans la semaine, à –20 °C au-delà ;
• le prélèvement doit être réalisé entre 8h et 10h le matin.
Le patient ne doit pas avoir pris de repas riche en
protéines depuis la veille au soir. Chez la femme, le
prélèvement est réalisé de préférence en phase follicu-
laire. Il doit être évité en période péri-ovulatoire ;
• la prolactinémie augmente très significativement et
temporairement sous l’effet de certains stimuli physio-
logiques dont il faut s’affranchir pour obtenir un
résultat fiable. Aussi ne faut-il pas prélever dans les
heures qui suivent un examen des seins, un exercice
physique intense ou un repas riche en acides aminés ?
• l’influence du stress dû au prélèvement sera évitée en
prélevant 20 minutes après la pose d’un cathéter.
Prélever sans respecter cette période de repos augmente
la prolactinémie d’environ 10 % dans la très grande
majorité des cas et très exceptionnellement jusqu’à
80 % ;
• des renseignements cliniques doivent être fournis : date
des dernières règles, prise éventuelle de médicaments,
même à titre transitoire (paragraphe 3).
5. Valeur usuelle
Il est habituellement admis comme limite supérieure de
la « normalité » : 20 ng/ml. Une valeur comprise entre 20 et
25 ng/ml doit être contrôlée. Supérieure à 25 ng/ml, il existe
une hyperprolactinémie dont il convient de rechercher
l’étiologie.
Point important : ces valeurs seuil doivent être adaptées à
la technique utilisée : en effet, les contrôles de qualité
démontrent qu’une prolactinémie peut varier d’un facteur 2,
sur un même échantillon suivant la technique utilisée
(novembre 2001).
6. Hyperprolactinémie : origine et conséquences
6.1. Signes cliniques d’une hyperprolactinémie
• Chez la femme : troubles du cycle pouvant aller de la
dysovulation à une aménorrhée associée ou non à une
galactorrhée (25 % des cas d’aménorrhée secondaire
sont liés à un excès de prolactine circulante). Cela
explique que le dosage de prolactine soit un examen de
dépistage systématique dans les troubles menstruels ;
• chez l’homme : baisse de la libido, hypoandrisme,
galactorrhée (sur une gynécomastie préexistante).
6.2. Causes générales d’une hyperprolactinémie
• Hypothyroïdie d’origine basse ;
• insuffisance rénale chronique : l’hyperprolactinémie est
corrigée par la transplantation, est inchangée par la
dialyse ;
• cirrhose : 5 à 20 % des cirrhoses donnent une hyper-
prolactinémie ;
• insuffisance surrénale glucocorticoïde : l’hyperprolacti-
némie est corrigée par la substitution glucocorticoïde.
6.3. Causes tumorales d’une hyperprolactinémie
• Hypothalamiques : craniopharyngiome, gliome du
chiasma, germinomes, métastases, anévrismes de la
carotide interne ;
• infiltration hypothalamique : hystiocytose, sarcoïdose,
hémopathie maligne ;
• hypophysaires : adénome, hypophysite ;
• prolactinome (60 à 70 % des tumeurs hypophysaires).
6.4. Causes réflexe
• Lésions du sein : mastectomie ;
• lésions du thorax : traumatisme, chirurgie, brûlure,
zona ;
• lésions de la moelle cervicale.
6.5. Autres causes
• Syndromes des ovaires polykystiques (SOPK).
• Dystrophies ovariennes.
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6.6. Présence d’une big-big-prolactine
• Problème clinique posé par la présence d’une big-big-
prolactine [2].
La big-big-prolactine est une forme circulante de prolac-
tine liée à une IgG dont la bioactivité chez l’homme est très
inférieure à celle de la mPLT. La liaison de la prolactine à
cette protéine de masse moléculaire élevée provoque une
très forte augmentation de sa demi-vie. Il en résulte une
élévation « artificielle » de la prolactinémie qui conduira
systématiquement le clinicien à entreprendre inutilement la
recherche d’une pathologie tumorale.
La fréquence de cette « hyperprolactinémie » est impor-
tante (10 % à 35 % de l’ensemble des hyperpolactinémie
suivant les études). Elle peut même être associée à une
pathologie tumorale.
• Problème analytique posé par la présence d’une big-
big-prolactine.
La majorité des immuno-dosages actuellement présents
sur le marché manquent de spécificité et reconnaissent la
bbPLT au même titre que la mPLT . Ils conduisent donc à un
faux « diagnostic » d’hyperprolactinémie au sens habituel-
lement donné à ce terme. Ainsi, pour un sérum contenant
7 ng/ml de mPLT et 80 % de bb-PLT le résultat de prolac-
tine trouvé peut varier, suivant la technique utilisée, de 22 à
143 ng/ml (Travaux de Fahie-Wilson).
• Conduite à tenir :
+ Le clinicien doit tenir compte de cette forme d’hy-
perprolactinémie dans son diagnostic. Devant toute
hyperprolactinémie non associée à des signes clini-
ques concordants, cette étiologie devra être suspec-
tée. Elle le sera d’autant plus si un contrôle effectué
dans un autre laboratoire ne confirme pas le même
niveau d’hyperprolactinémie ;
+ Le biologiste doit s’informer de la spécificité vis-à-
vis de la bbPLT de l’immunodosage qu’il utilise. S’il
ne peut éviter d’utiliser un immunodosage qui recon-
naît la bbPLT, il doit être particulièrement vigilant
devant toute hyperprolactinémie. Il discutera avec le
clinicien s’il y a lieu de faire une recherche ou mieux
un dosage de bbPLT.
7. Hypoprolactinémie
Elles sont rares : pseudohypopituitarisme, destruction
hypophysaire.
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8. Tests dynamiques
8.1. Objectifs
Faire le diagnostic différentiel de l’adénome à prolactine
afin de pouvoir le traiter même s’il n’est pas visible à l’IRM.
Les principes actifs les plus utilisés pour stimuler la
sécrétion de PRL sont la TRH (agent stimulant physiologi-
que hypothalamique de la sécrétion de PLT) ou le métoclo-
pramide (antagoniste dopaminergique qui inhibe l’inhibi-
tion exercée par la dopamine hypothalamique sur la
sécrétion de PLT.
8.2. Protocole et Résultats
(Voir protocole 3.1 à 3.2 CNBH)
Il est nécessaire de noter que ces tests de stimulation ne
sont toujours discriminants. Ils sont simplement en défaveur
d’un processus tumoral s’ils sont franchement positifs.
9. Techniques de dosages
• La prolactine est dosée aujourd’hui par des méthodes
immunométriques, le plus souvent automatisées [3] ;
• standardisation : le facteur de conversion entre les
mUI/l et les ng/ml (ou µg/l) varie suivant la technique
utilisée. Il est donc indispensable d’inclure systémati-
quement au rendu du résultat le facteur de conversion
spécifique à la technique utilisée ;
• la reconnaissance de la big-big prolactine par une
grande majorité des techniques commercialisées
conduit à surévaluer la prolactinémie. Elle amène le
clinicien à entreprendre à tort une exploration fonction-
nelle liée à la présence d’un excès de mPLT alors que
celui-ci n’existe pas (paragraphe 6.6.)
Références
[1] Touraine P, Kelly P, Morange I, Jaquet P. Prolactine : physiologie et
pathologie. In: Luton J-P, Thomopoulos P, Basdevant A, editors.
Endocrinologie, Nutrition et Maladies métaboliques. Collection
Traité de Médecine, Médecine-Sciences, Flammarion. 1999. p.
17–22.
[2] Vallette-Kasic S, Morange-Ramos I, Selim A, Gunz G, Morange S,
Enjalbert A, et al. Macroprolactinemia revisited: a study on 106
patients. J Clin Endocrinol Metab. 2002 Feb;87(2):581–8.
[3] Coussieu C. Le dosage de la prolactine aujourd’hui. Immunoanal
Biol Spec 2000;15:186–90.