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Mécanismes du développement
tumoral
Les modifications phénotypiques subies par une cellule au
cours du processus de transformation maligne sont le reflet
de l'acquisition consécutive de modifications génétiques. Ce
processus multi-étapes n'est pas une transition abrupte d'une
croissance normale à une croissance tumorale, mais il se
déroule progressivement sur 20 ans ou plus. La mutation de
gènes critiques, comprenant des gènes suppresseurs de
tumeur, des oncogènes et des gènes impliqués dans la répa-
ration de l'ADN, conduit à une instabilité génétique et à une
perte progressive de la différenciation. La croissance
tumorale est due à l’incapacité des cellules cancéreuses à
équilibrer la division cellulaire par la mort cellulaire
(apoptose), et à la formation de leur propre système vascu-
laire (angiogenèse). Les cellules transformées perdent leur
capacité d'interaction et présentent une croissance non
contrôlée. Elles envahissent les tissus environnants et se
disséminent finalement par voie sanguine ou lymphatique
pour gagner les organes distants.
CANCEROGENESE MULTI-ETAPES

RESUME Au cours de ce processus, la cellule développe :


- Des anomalies de la différenciation terminale
> Les tumeurs se composent de cellules - Des anomalies du contrôle de la croissance
- Une résistance à la cytotoxicité
dont la croissance et les caractéristiques - des anomalies de l’apoptose
morphologiques sont nettement dif-
férentes de celles des cellules normales.
Les critères de malignité comprennent
PRODUITS CHIMIQUES Expansion Modification
l'augmentation de la prolifération cellu- Modification génétique clonale
Modification Modification
génétique
génétique génétique
laire, la disparition de la différenciation, sélective
une croissance infiltrante et la métastase
à d’autres organes. VIRUS

> La transformation maligne est un CELLULE


RAYONNEMENTS CELLULE LESION PRE- TUMEUR CANCER METASTASES
processus multi-étapes, typiquement NORMALE INITIEE NEOPLASIQUE MALIGNE CLINIQUE CANCEREUSES
une progression à partir d'une lésion
bénigne (par exemple un adénome)
Ces étapes sont le résultat de :
vers une tumeur maligne (par exemple - L’activation des proto-oncogènes
un carcinome). Cette évolution des cel- - I’inactivation des gènes suppresseurs de tumeur
lules malignes est provoquée par - I’inactivation des gènes assurant la stabilité du génome
l'accumulation consécutive d'altéra-
tions des gènes responsables du
contrôle de la prolifération cellulaire, Fig. 3.1 La cancérogenèse est un processus en plusieurs étapes, impliquant un grand nombre d'événe-
de la mort cellulaire et du maintien de ments génétiques et épigénétiques dans les proto-oncogènes, les gènes suppresseurs de tumeurs et les
l'intégrité génétique. gènes anti-métastases.

> Le développement du cancer peut être


sus évolutif mettant en jeu des généra- des étapes spécifiques de la transforma-
initié par des agents environnemen-
taux (des cancérogènes chimiques, tions successives de cellules qui tendent tion maligne pouvaient avoir lieu séparé-
des rayonnements, des virus) ou des progressivement vers une prolifération ment [4]. Les agents chimiques qui provo-
facteurs génétiques héréditaires cancéreuse [1]. quent le cancer chez les animaux sans
(mutations germinales). Les observations histopathologiques chez que d'autre traitement soit nécessaire
l’homme étayent ce scénario, et toute une sont parfois appelés ‘cancérogènes com-
gamme de lésions pré-cancéreuses ont plets’ (bien que ‘cancérogènes’ seul soit
Le cancer naît d'une seule cellule été identifiées [2]. De la même manière, adapté). La plupart de ces cancérogènes
Les tumeurs malignes (ou ‘cancers’) sont chez l’animal de laboratoire, des popula- lèsent l’ADN des cellules ou des tissus qui
décrites comme étant monoclonales, ce tions cellulaires spécifiques peuvent être y sont exposés. Les activités de lésion de
qui signifie que chaque tumeur provient identifiées comme le signe d'un engage- l’ADN peuvent être identifiées en se
d'une seule cellule. Le développement ment vers la malignité, et elles peuvent basant sur des protocoles définis (parfois
d'une tumeur maligne à partir d'une être exploitées comme un indicateur pré- dénommés ‘tests à court terme’, pour
cellule normale s'étale généralement sur coce dans le cadre de tests de can- accentuer leur différence par rapport aux
une période considérable de notre vie. cérogénicité [3]. Ainsi, d’un point de vue tests biologiques chroniques s'étalant sur
Une période aussi longue se reflète, par morphologique, le cancer peut être perçu toute une vie réalisés chez les rongeurs).
exemple, par la différence entre l'âge comme le résultat d'un processus Les produits chimiques qui présentent
auquel une personne commence à fumer biologique complexe. une activité mutagène dans les tests à
et l'âge auquel le diagnostic de cancer du court terme, impliquant en général des
poumon est le plus souvent porté. La De multiples étapes sont nécessaires à souches bactériennes et des extraits
longue ‘période de latence’ pour le l'apparition d'un cancer exempts de cellules pour catalyser le
cancer du poumon et presque toutes les Des ‘modèles’ animaux du développement métabolisme du composé testé, sont dits
pathologies malignes ne peut s’expliquer cancéreux, consistant le plus souvent à ‘génotoxiques’ [5]. Les agents génotox-
par une transition unique d’une cellule traiter des rongeurs par des cancérogènes iques peuvent être des cancérogènes
normale à une cellule cancéreuse. La chimiques ou d'autres agents induisant le complets, mais ils peuvent aussi agir
tumeur est plutôt le résultat d’un proces- cancer, ont indéniablement confirmé que comme des ‘substances initiatrices’.

84 Mécanismes du développement tumoral


Après un traitement unique avec une
substance initiatrice, la croissance
tumorale peut être facilitée par des pro- Facteur Localisation du cancer
duits chimiques (ou des traitements) qui
stimulent la prolifération cellulaire, en Hormones Oestrogènes, progestérone Utérus, glande mammaire
Gonadotrophines ovaire, testicules, glande
induisant parfois des lésions légèrement
Testostérone pituitaire, prostate
toxiques dans le tissu exposé. Ces agents
sont appelés ‘promoteurs’ (Tableau 3.1). Produits Contraceptives oraux Foie
Tout comme ces produits chimiques géno- pharmaceutiques Stéroïdes anabolisants Foie
toxiques, une gamme d’agents non géno- Analgésiques Bassinet rénal
toxiques peut provoquer le cancer chez Substances Acides biliaires Intestin grêle
l’homme et/ou l’animal de laboratoire [6]. diverses Acides gras saturés Côlon
Les étapes de la tumorigenèse désignent Sel Estomac
‘l’initiation’ qui couvre les lésions aux cel- Tabac Cavité buccale, poumons,
lules exposées, puis la ‘division’ de ces Saccharine, uracile, mélamine, vessie, etc.
cellules qui va entraîner une modification acide téréphtalique et autres
xénobiotiques provoquant des calculs
irréversible de leur potentiel de crois-
urinaires
sance, et la ‘progression’ s’adressant aux Dichlorobenzène, triméthylpentane Reins
multiples cycles de réplication cellulaire (essence sans plomb), perchloro-
entraînant le passage graduel d’une cel- éthylène
lule initiée vers une croissance autonome Hydroxyanisole butylé, acid propionique Estomac
et cancéreuse. Le ‘processus métasta- Nitrilotriacétate Reins
tique’ désigne la dissémination finale des
cellules malignes aboutissant à de multi-
ples localisations tumorales. L'identifi- Tableau 3.1 Agents promoteurs : agents non génotoxiques qui favorisent la cancérogenèse en stimulant la
cation précise de ces différentes phases division cellulaire. La fumée de tabac contient aussi des cancérogènes
au milieu des années 1970 a montré que
la cancérogenèse est un processus multi-
CHROMOSOME: 5q 12p 18q 17p
étapes. On peut dire que la plus grande ALTERATION: Mutation Mutation Perte Perte
découverte de la recherche sur le cancer GENE: FAP KRAS DCC? p53
au cours des dernières décennies fut
l'élucidation de la cancérogenèse multi-
étapes au niveau génétique moléculaire. DNA Autres
hypométhylation modifications
Base moléculaire de la pathologie
tumorale
Vogelstein et coll. [7], dans une publica- Epithélium Epithélium hyper- Adénome Adénome Adénome Carcinome Métastase
tion qui a fait école, ont démontré que normal prolifératif précoce intermédiaire tardif

les différentes étapes de l'évolution cel-


lulaire du cancer du côlon chez l’homme, Fig. 3.2 Modèle original de Vogelstein de l'évolution génétique et histologique du cancer du côlon
identifiées histologiquement comme une (Cancer colorectal, p. 200).
hyperplasie, un adénome précoce, un
adénome tardif, etc., pouvaient se dis-
tinguer par des modifications génétiques moléculaire du cancer du côlon humain donné que ces modifications génétiques,
successives (fig. 3.2). Les modifications se sont considérablement étendues n’affectent que les cellules cancéreuses,
génétiques comprennent l’activation des (Cancer colorectal, p. 200). Pour la elles ne sont pas transmises aux enfants
oncogènes par mutation sur des sites plupart des tumeurs, nous n’héritons pas de patients cancéreux. Cependant, dans
spécifiques et la perte de régions chro- des modifications génétiques de nos une minorité de cas, des modifications cri-
mosomiques (impliquant nécessairement parents mais elles surviennent dans une tiques sont transmises par hérédité, résul-
de multiples gènes) dont on a ensuite cellule initialemement normale. Les tant en une prédisposition familiale au
démontré qu'elles étaient les emplace- cellules issues de cette cellule après la cancer du côlon ou à un autre cancer.
ments de gènes suppresseurs de tumeur. division cellulaire portent les mêmes modi-
Depuis cette description initiale, les con- fications génétiques, mais les cellules Homogénéité et hétérogénéité
naissances relatives à la base génétique environnantes restent normales. Etant La base biologique moléculaire de la

Cancérogenèse multi-étapes 85
Polyp de Peutz-Jeghers

Cancer RER+
des (erreur de
on
Dysplasie dans l’hamartome p a rati ts réplication
ré e n
e la riem positive)
te d ppa
Per mésa

Polype juvénile
Normal Adénome précoce Adénome intermédiaire Adénome tardif Cancer

Dysplasie plane Adénome colorectal avec recto-


colite hémorragique

MHAP/adénome festonné Cancer dans les polypes hyperplasiques


adénomateux mixtes (MHAP)

Adénome plan Cancer plan

Fig. 3.3 Représentation histologique de la pathogenèse du cancer colorectal. Les modifications phénotypiques de la morphologie de la muqueuse du côlon
reflètent l'acquisition séquentielle d'altérations génétiques.

cancérogenèse multi-étapes initiale- tumeurs du même type. En d’autres ter- l’évolution d'une cellule normale vers une
ment décrite pour le cancer du côlon mes, toutes les tumeurs ne présen- cellule maligne. On a identifié des gènes
semble pouvoir s’appliquer à tous les teront pas nécessairement la totalité appelés oncogènes et gènes sup-
types de tumeurs. Toutefois, le degré de des modifications génétiques définies presseurs de tumeur (Oncogènes et gènes
détail des descriptions des gènes pour le type de tumeur en question. En suppresseurs de tumeur, p. 97) d’après
impliqués dans telle ou telle tumeur par- outre, il y a souvent une hétérogénéité leurs fonctions biologiques [9]. Ces gènes
ticulière est très variable [8]. Certains marquée dans une même tumeur: les font partie de ceux qui facilitent la trans-
gènes, et les modifications correspon- cellules adjacentes sont différentes. La mission des signaux de contrôle de
dantes associées à la tumorigenèse cartographie et l’identification des croissance depuis la membrane cellulaire
(mutation, surexpression, délétion et/ou gènes impliqués dans la transformation au noyau (transduction du signal), qui
amplification), sont communs à plu- maligne sont une composante essen- induisent la division cellulaire, la différen-
sieurs types de tumeurs. Cependant, tielle de l’étude des mécanismes ciation ou la mort cellulaire et, peut-être le
chaque type de tumeur est associé à un moléculaires de la cancérogenèse. point le plus critique de tous, qui mainti-
ensemble distinctif d'altérations géné- ennent l’intégrité des informations
tiques. Les gènes en questions sont Des modifications génétiques multi- génétiques grâce à la réparation de l’ADN
abordés dans Pathologie et génétique ples sont nécessaires et autres processus similaires (Activation
pour chaque type de tumeur traité dans On comprend l'émergence d'une popula- des agents cancérogènes et réparation de
le Chapitre 5. Cette énumération de tion de cellules malignes comme étant l'ADN, p. 89). Etant donné qu’en temps
gènes pertinents nécessite un degré de l’effet cumulatif de multiples modifica- normal les mutations ne sont pas des
simplification. Il existe une hétéro- tions génétiques (cinq, dix ou plus). Ces événements fréquents, il semble improba-
généité manifeste entre les différentes modifications s'accumulent au cours de ble qu'au cours de la vie humaine, une

86 Mécanismes du développement tumoral


LESIONS PRECURSEURS DANS toutes les populations (Winawer SJ et coll.,
LES ESSAIS DE N Engl J Med, 328: 901-906, 1993).
CHIMIOPREVENTION Plusieurs études épidémiologiques ont
révélé que la prise régulière d'aspirine ou de
Les essais portant sur l'activité chimio- médicaments apparentés était associée à
préventive de différents agents, essais une réduction de l'incidence des adénomes
fondés sur l'évaluation de maladies (IARC Handbooks of Cancer Prevention, Vol. 1,
malignes, sont pratiquement ingérables Lyon, 1997). Ceci vient encore confirmer
étant donné la longue période (certaine- que les adénomes sont des lésions
ment des décennies) potentiellement précurseurs du cancer du côlon, sachant
requise. On s’est par conséquent concen- que l'aspirine diminue l'incidence de ces Fig. 3.6 L'adénome tubulaire du côlon est une
tré sur des lésions cellulaires ou molécu- cancers. lésion précurseur du cancer colorectal.
laires, dont on a démontré qu'elles étaient
des indicateurs valables du développement Les lésions précurseurs potentielles de la D'autres critères d'évaluation des
ultérieur de la malignité. Il est alors possi- cancérogenèse englobent à la fois des mar- précurseurs comprennent les marqueurs
ble d'évaluer l'effet d'agents chimiopréven- queurs phénotypiques et des marqueurs de la prolifération et de la différenciation,
tifs supposés sur ces lésions précurseurs. génotypiques (Miller AB et coll. Biomarkers les lésions génétiques spécifiques et
in Cancer Chemoprevention, IARC Scientific chromosomiques générales, les
Les lésions précurseurs les mieux testées Publications N°154, Lyon 2001). Ainsi, la molécules régulatrices de la croissance
sont les tumeurs bénignes, telles que les leucoplasie buccale est un marqueur recon- cellulaire, et les activités biochimiques
adénomes colorectaux. Le nombre nu du cancer de la cavité buccale. La mod- (par exemple, l'inhibition enzymatique).
d'adénomes, leur taille et la sévérité de la ulation histologique d'un précancer (par- Les protéines sériques présentent un
dysplasie sont des facteurs prédictifs de fois dénommée néoplasie intraépithéliale) intérêt particulier en raison de leur
l'incidence du cancer colorectal. Il a été a été utilisée comme lésion précurseur disponibilité. Ainsi, l'antigène spécifique
estimé que 2 à 5 % des adénomes dans des essais de prévention (Kelloff GJ et de la prostate (PSA) est utilisé comme
colorectaux, lorsqu'ils ne sont pas traités coll., Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 9: marqueur ‘de substitution’ pour le cancer
ou retirés, progressent vers des adéno- 127-137, 2000). En outre, des lésions géné- de la prostate. On pense que le nombre et
carcinomes. Le risque est supérieur pour tiques comme l’instabilité génomique pro- la variété des marqueurs des lésions
les gros polypes sévèrement dys- gressive, telle qu’elle est mesurée par la précurseurs continueront d’augmenter,
plasiques. Le risque de cancer diminue perte de l'hétérozygotie ou l'amplification au fur et à mesure des progrès de notre
après ablation du polype, et il existe une sur des locus microsatellites spécifiques, compréhension des bases cellulaires et
forte corrélation entre la prévalence rela- ont été prises en considération (Califano J génétiques de la cancérogenèse.
tive d'adénomes et de cancers dans et coll., Cancer Res, 56 : 2488-2492, 1996).

cellule acquière toutes les mutations un phénotype ‘mutateur’ [10]. Ainsi, des ment, et peut-être pas de manière prédom-
nécessaires au développement du cancer, modifications de la structure du gène et inante, produites par un agent extérieur,
à moins qu'à un moment donné, elle ne de l'expression qui entraînent la cancéro- mais par des processus naturels, comme la
perde sa capacité d'autoprotection contre genèse sont progressivement identifiées production d'espèces oxygénées réactives
la mutation et acquière ce que l'on appelle [11]. Comme indiqué plus haut, les mem- ou la désamination spontanée de la 5-
bres de certaines familles présentant une méthylcytosine naturellement présente
prédisposition au cancer héritent de dans l'ADN [13]. De plus, comme ceci est
mutations de certains gènes qui con- illustré dans la seconde étape sur la figure
tribuent au développement du cancer et 3.2, il est possible que la modification
par conséquent modifient leur risque biologique héréditaire résulte de processus
individuel face à la maladie. Cependant, qui ne sont pas génétiques, comme la mod-
dans la plupart des cancers, les modifica- ulation de l’expression génique par hyper-
tions génétiques critiques pour la can- méthylation [12].
cérogenèse proviennent de lésions de
Fig. 3.4 Néoplasie intraépithéliale grave (dysplasie) l’ADN générées par des produits Viellissement
de l'épithélium d'une voie biliaire intrahépatique, état chimiques, des rayonnements ou des virus Outre le développement multi-étapes, cer-
pathologique provoqué par la lithiase hépatique. (fig. 3.1). Ces lésions ne sont pas totale- tains autres processus sont fondamentaux

Cancérogenèse multi-étapes 87
résistantes à la mort cellulaire par apop- fondamentales mentionnées plus haut
tose et acquièrent des fonctions différen- servent de base à la prévention du
ciées. La sénescence peut aussi être un cancer (voir Chapitre 4). Le fait que des
mécanisme anti-cancéreux qui limite types de morphologie et de croissance
l'accumulation des mutations. Cependant, cellulaires particuliers précèdent l’émer-
lorsqu’elles sont maintenues en culture, gence d’une population cellulaire
les cellules traitées par des cancérogènes résolument maligne est à l’origine de la
chimiques ou infectées par des virus prévention secondaire du cancer.
oncogènes peuvent éviter d'entrer en A ce sujet, on notera par exemple la
sénescence et proliférer indéfiniment. On détection de polypes dans le côlon (fig.
parle alors de populations cellulaires 3.5) et la modification morphologique sur
‘transformées’, et lorsqu’elles sont main- laquelle se base le frottis cervico-vaginal
tenues en culture encore plus longtemps, (test de Papanicolaou) pour la détection
ces cellules préalablement normales précoce du cancer du col de l'utérus. En
acquièrent les mêmes caractéristiques outre, des interventions diététiques ou
Fig. 3.5 Polype hyperplasique pédonculé du côlon. que les cellules cultivées à partir de pharmaceutiques destinées à prévenir ou
tumeurs malignes. Ces altérations des à réparer ces lésions constituent les
caractéristiques de croissance, entre fondements de la chimioprévention [16].
dans la maladie maligne, principalement le autres, sont reconnues comme les équiva- Encore plus importantes, les connais-
vieillissement qui peut être considéré à la lents expérimentaux de la cancérogenèse sances des bases génétiques à l’origine
fois par rapport à l'individu lui-même et à multi-étapes par laquelle les tumeurs se de la croissance tumorale devraient offrir
l’échelle des cellules. Chez l’homme, tout développent chez l’animal ou l’homme de nouveaux critères pour la détermina-
comme chez les autres mammifères, l'inci- sain. La base génétique de la sénescence tion individuelle du diagnostic et du
dence du cancer augmente de façon très et ses relations à la malignité font l'objet pronostic. Les mécanismes, dont on sait
importante avec l'âge. Une augmentation d’une recherche intensive [15]. aujourd’hui qu’ils interviennent dans la
exponentielle a lieu à partir de la moitié de prolifération des cellules cancéreuses,
la vie [14]. Le temps est aussi un facteur Prévention du cancer fournissent un point de départ pour le
critique pour la biologie cellulaire. Les cel- L'importance de la cancérogenèse multi- développement de thérapies nouvelles et
lules normales ne se divisent pas indéfini- étapes ne se limite pas à simplifier notre plus efficaces, dépourvues des effets sec-
ment en raison de la sénescence (Encadré : compréhension de la manière dont se ondaires qui affligent actuellement sou-
Télomères et télomérases, p. 109). Les déroule la transition d’une croissance vent les patients atteints d’un cancer [17].
cellules sénescentes ne peuvent plus être cellulaire normale à une croissance
stimulées pour se diviser, elles deviennent cellulaire maligne. Les études cellulaires

REFERENCES
1. Foulds L, ed. (1969) Neoplastic Development, Vol. 1, mechanisms: a European project. Mutat Res, 353: 47-63. 13. Marnett LJ, Plastaras JP (2001) Endogenous DNA
London, Academic Press. damage and mutation. Trends Genet, 17: 214-221.
7. Vogelstein B, Fearon ER, Hamilton SR, Kern SE,
2. Correa P (1996) Morphology and natural history of can- Preisinger AC, Leppert M, Nakamura Y, White R, Smits AM, 14. Armitage P, Doll R (1954) The age distribution of can-
cer precursors. In: Schottenfeld D, Fraumeni JF, eds, Bos JL (1988) Genetic alterations during colorectal-tumor cer and a multistage theory of carcinogenesis. Br J Cancer,
Cancer Epidemiology and Prevention, New York, Oxford development. N Engl J Med, 319: 525-532. 8: 1-12.
University Press, 45-64. 15. Wynford-Thomas D (1999) Cellular senescence and
8. Balmain A, Harris CC (2000) Carcinogenesis in mouse
3. Ito N, Imaida K, Asamoto M, Shirai T (2000) Early and human cells: parallels and paradoxes. Carcinogenesis, cancer. J Pathol, 187: 100-111.
detection of carcinogenic substances and modifiers in rats. 21: 371-377. 16. Bartsch H (2000) Studies on biomarkers in cancer
Mutat Res, 462 : 209-217. etiology and prevention: a summary and challenge of 20
9. Evan GI, Vousden KH (2001) Proliferation, cell cycle
4. Weinstein IB (1982) Carcinogenesis as a multistage and apoptosis in cancer. Nature, 411: 342-348. years of interdisciplinary research. Mutat Res, 462: 255-
process—experimental evidence. In: Bartsch H, Armstong 279.
B, eds, Host Factors in Human Carcinogenesis (IARC 10. Loeb LA (2001) A mutator phenotype in cancer.
17. Kallioniemi OP, Wagner U, Kononen J, Sauter G
Scientific Publications No. 39) Lyon, IARCPress, 9-25. Cancer Res, 61: 3230-3239.
(2001) Tissue microarray technology for high-throughput
5. Vainio H, Magee PN, McGregor DB, McMichael AJ, eds 11. Hahn WC, Counter CM, Lundberg AS, Beijersbergen molecular profiling of cancer. Hum Mol Genet, 10: 657-
(1992) Mechanisms of Carcinogenesis in Risk Identification RL, Brooks MW, Weinberg RA (1999) Creation of human 662.
(IARC Scientific Publications No. 116), Lyon, IARCPress. tumour cells with defined genetic elements. Nature, 400:
464-468.
6. Yamasaki H, Ashby J, Bignami M, Jongen W, Linnainmaa
K, Newbold RF, Nguyen-Ba G, Parodi S, Rivedal E, 12. Esteller M, Corn PG, Baylin SB, Herman JG (2001) A
Schiffmann D, Simons JW, Vasseur P (1996) Nongenotoxic gene hypermethylation profile of human cancer. Cancer
carcinogens: development of detection methods based on Res, 61: 3225-3229.

88 Mécanismes du développement tumoral


ACTIVATION DES AGENTS CANCEROGENES ET REPARATION DE L'ADN
des informations génétiques via des Les produits d'oxydation sont des sub-
RESUME altérations chromosomiques. Cette mod- strats pour d'autres familles d'enzymes
ification héréditaire, à laquelle on fait (transférases, enzymes de phase II) qui
> Beaucoup de cancérogènes chim-
parfois référence comme à l'étape ‘d’ini- lient les résidus cancérogènes à un
iques nécessitent une activation
spontanée ou enzymatique pour tiation’ du processus tumorigène (fig. groupement glutathione, acétyle,
produire des intermédiaires réact- 3.7), peut perturber le contrôle de la glucuronide ou sulfate. Les conjugués
ifs qui se lient à l'ADN. Les adduits croissance dans la cellule affectée. résultants sont hydrophiles et peuvent
de cancérogènes à l'ADN qui en ainsi être facilement excrétés. Les
résultent peuvent être éliminés de Activation des cancérogènes métabolites électrophiles cancérogènes
l'ADN par différents processus de La première indication d'une association se présentent comme des produits inter-
réparation à médiation enzymatique. de certains cancers à l'exposition à des médiaires de ces réactions métaboliques.
produits chimiques fut mise en évidence Les voies métaboliques sont bien carac-
> Dans les cellules et les tissus présen- à partir d'observations faites par des clin- térisées pour les principales classes de
tant une déficience de la capacité de
iciens au XVIIIème et au XIXème siècles. cancérogènes chimiques (fig. 3.8),
réparation de l'ADN, la réplication de
l'ADN endommagé par des cancéro- Le domaine de la cancérogenèse chim- englobant les hydrocarbures aromatiques
gènes peut aboutir à la mutation de ique expérimentale est né en 1915 avec polycycliques, les amines aromatiques,
gènes qui régulent la croissance cel- les expériences de Yamagiwa et Ichikawa, les N-nitrosamines, les aflatoxines et les
lulaire et la différenciation dans les qui ont démontré que l'application de halogénures de vinyle qui donnent des
populations de cellules cibles. Ces goudron sur des oreilles de lapins indui- espèces électrophiles par activation de la
modifications génétiques conduisent sait des tumeurs cutanées. Dans les phase I [3]. D'autres voies métaboliques
généralement à une instabilité géné- années 1940, des expériences sur la peau sont connues. A titre d'illustration, les
tique progressive qui aboutit à une de souris ont établi l’évolution par étapes dihaloalcanes sont activés en des
croissance non contrôlée, à une défi- du cancer et ont permis de définir deux métabolites cancérogènes par les
cience de la différenciation, à
classes d'agents, les initiateurs et les glutathion-S-transférases.
l'invasion et aux métastases.
promoteurs [1]. La plupart des
cancérogènes sont soumis au métabo-
lisme qui aboutit à leur élimination, mais PRO-CANCEROGENE
Des études expérimentales sur des au cours duquel des intermédiaires réact-
rongeurs et des cellules en culture ont ifs sont générés. Cette activation Activation
Détoxication
conduit à la classification des can- métabolique a pour résultat la modifica- métabolique
cérogènes chimiques en deux grandes tion des macromolécules cellulaires
catégories: génotoxiques et non-génotox- (acides nucléiques et protéines) [2]. Par Cancérogène ultime
iques. Les cancérogènes génotoxiques conséquent, des tests de mutagénicité
modifient la structure de l’ADN, principale- utilisant des bactéries et des cellules
Liaison covalente à l'ADN,
ment par des liaisons covalentes aux sites mammaliennes en culture ont été mis au à l'ARN et aux protéines
nucléophiles. Ces lésions, c’est-à-dire point et sont largement utilisés pour iden-
l'entité chimique du cancérogène lié à tifier des cancérogènes potentiels. Il n'est
Adduits promutagènes à l'ADN
l’ADN, sont appelées ‘adduits’ à l’ADN. La toutefois pas possible de démontrer que
réplication de l’ADN contenant des adduits tous les produits chimiques connus pour
non réparés peut soit engendrer des provoquer le cancer se lient à l’ADN et dès Réparation Pas de réparation de
l'ADN ou réparation
modifications de séquences (mutations) lors de les classer comme ‘génotoxiques’. de l'ADN
erronée
dans les molécules d'ADN filles nouvelle- L’activation de cancérogènes chimiques
ment synthétisées, soit des réarrange- dans le tissu mammalien est principale-
ments de l’ADN qui se manifestent par des ment le résultat de l'oxydation par les Réplication cellulaire Réplication cellulaire
sans modification des avec modifications des
aberrations chromosomiques. mono-oxygénases microsomales (cyto- séquences d'ADN séquences d'ADN
Cet événement génétique irréversible et chromes P450, enzymes de phase I). Les (mutations géniques)
critique peut ainsi déboucher sur la fixa- cytochromes P450 sont situés dans le
CELLULES CELLULES
tion de la modification structurelle origi- réticulum endoplasmique (membranes INITIÉES
NORMALES
nale dans l'ADN, ce qui se traduit par la internes de la cellule) et constituent une
présence d'une lésion génétique perma- superfamille protéique; on en connaît Fig. 3.7 Etapes critiques du processus d'initiation
nente et transmissible, ou par la perte actuellement environ 50 chez l’homme. induit par des produits chimiques génotoxiques

Activation des agents cancérogènes et réparation de l’ADN 89


La compréhension des interactions can- des corrélations entre la concentration en l'ADN (le plus souvent un adduit pour 107 à
cérogènes-ADN (fig. 3.9) provient large- cancérogènes dans l’environnement, les 108 nucléotides parents).
ment de la mise au point de méthodes sen- teneurs en adduits à l’ADN dans les tissus Les activités enzymatiques intervenant
sibles et spécifiques de détermination où les tumeurs peuvent se développer, et dans le métabolisme des cancérogènes
des adduits à l'ADN [4]. Les méthodes l'incidence du cancer. On a par conséquent varient beaucoup d'un individu à l'autre
les plus fréquemment employées sont admis que les adduits à l’ADN pouvaient en raison des processus d'induction et
les dosages immunologiques utilisant être utilisés comme des indicateurs de d’inhibition ou des polymorphismes
des anti-sérums ou anticorps spécifiques l'’exposition biologique réelle, et par con- génétiques qui peuvent les modifier. Ces
de l’adduit, le post-marquage au p32, la séquent du risque cancérogène pour variations peuvent affecter la formation
spectroscopie de fluorescence, la détec- l’homme [5]. L’analyse des adduits à l’ADN des adduits cancérogènes-ADN, conjoin-
tion électrochimique et la spectrométrie de reste toutefois difficile dans les cellules et tement avec d'autres déterminants géné-
masse. La mesure des adduits can- les tissus humains en raison des taux vrai- tiques qui régulent la réparation de l’ADN
cérogènes-ADN chez les rongeurs a révélé ment très faibles d’adduits présents dans ou le contrôle du cycle cellulaire, par

Cytochromes P450 Epoxyde hydrase Cytochromes P450 Liaison à l’ADN

ADN

Liaison à l’ADN

Adduits de méthylation
Enzymes Adduits de pyridyloxobutylation
carbonylréductases

Liaison à l’ADN

Adduits de
pyridyloxobutylation

Cytochromes P450
(α-hydroxylation) Liaison à l’ADN

Adduits de méthylation
7-Méthylguanine
O6-Méthylguanine
O4-Méthylguanine

Liaison à l’ADN
Cytochromes P450

Aflatoxine B1 ADN
Fig. 3.8 Activation cancérogène par les enzymes mammaliennes : les réactions catalysées au cours du métabolisme du benzo[a]pyrène et du NNK (4-(méthyl-
nitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone), tous les deux contenus dans le tabac, et de l'aflatoxine B1, produisent des intermédiaires réactifs (cancérogènes
ultimes, en rouge, qui se lient à l'ADN. D'autres mécanismes de réaction conduisant à la formation de glucuronides et d'autres esters, qui sont excrétés, ne
sont pas illustrés. 1. Benzo(a)pyrène-7,8-diol-9,10-époxyde; 2. 4-(Méthylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanol; 3. Diazohydroxyde; 4. Diazohydroxyde
7
5. Aflatoxine B1-8,9-oxyde; 6. 2,3-Dihydro-2-(N -guanyl)-3-hydroxyaflatoxine B1

90 Mécanismes du développement tumoral


exemple, et qui peuvent ainsi avoir un adduits à l'albumine ou à l’hémoglobine), Certains gènes sont des marqueurs adap-
impact sur les conséquences de l'exposi- leur utilité en tant que marqueurs d'exposi- tés (‘rapporteurs) de l'induction d'une
tion à des agents endommageant l'ADN et tion est limitée. Les mutations des gènes mutation chez l’animal de laboratoire et
influencer le risque de cancer chez spécifiques peuvent être utilisées comme chez l’homme. Ainsi, le gène de l’hypox-
différents individus [6]. Beaucoup des ‘biomarqueurs’ à plus long terme des anthine-guanine phosphoribosyl-trans-
d'études ont essayé de corréler les poly- effets biologiques précoces ou de la mal- férase (gène HPRT), lorsqu'il est inactivé
morphismes génétiques, les teneurs en adie [7]. En effet, les spectres de mutations par mutation, rend les cellules résistantes
adduits et le risque de cancer dans des sont probablement le seul marqueur à l'inhibition de la croissance par la
populations humaines (Les prédisposi- biologique qui puisse être caractéristique 6-thioguanine. Il est par conséquent pos-
tions génétiques, p. 71). Ces études ont d'une exposition passée à un agent ou un sible d'isoler ces cellules mutantes en les
jusqu'à présent fourni certaines corréla- mélange cancérogène. L’étude de ces cultivant en présence de cet agent. Des
tions concernant la prédiction des risques mutations facilitera de plus en plus l’identi- études chez l’homme ont associé l’aug-
au niveau de la population. Cependant, en fication de ces agents étiologiques lors des mentation de la fréquence des mutations
raison du grand nombre d’enzymes et de études portant sur la prédiction du risque du gène HPRT (mesurées dans les
polymorphismes impliqués, des études à et la prévention du cancer. Les spectres de lymphocytes circulants) à l'exposition à
grande échelle et des analyses à haut débit mutations peuvent être analysés soit dans des agents génotoxiques environnemen-
(basées sur des biopuces à ADN, par exem- les tissus normaux (y compris les cellules taux. Cependant, contrairement aux
ple) seront nécessaires pour élucider sanguines), soit dans les tissus tumoraux. observations faites chez les rongeurs,
totalement la nature complexe de ces inter- L’analyse des mutations dans les tissus chez lesquels les profils des mutations
actions gènes-environnement. normaux reste difficile parce que la reflètent souvent des lésions de l'ADN
cellule mutante ou l'ADN mutant doit être relativement extrêmes qui les ont induits,
Spectres de mutations identifié(e) au milieu d'un très grand nom- les spectres de mutations caractéris-
Comme cela a été indiqué, il est possible bre de cellules non mutantes, ou d'ADN non tiques du gène HPRT (c’est-à-dire les
d’utiliser des adduits à l'ADN et aux pro- mutant, et une étape de sélection ou d'en- types et les positions des modifications
téines comme marqueurs précoces de richissement est alors nécessaire. En de bases à l'intérieur de la séquence
l’exposition aux cancérogènes. Cepen- revanche, les mutations des cellules d'ADN du gène HPRT) sont plus difficiles
dant, les adduits ne persistant que peu de tumorales favorisent souvent la croissance à observer chez l’homme.
temps (quelques heures à quelques jours et sont amplifiées en raison de l’expansion L’identification des oncogènes et des
pour les adduits à l'ADN, quelques clonale de la population de cellules gènes suppresseurs de tumeur (Onco-
semaines à quelques mois pour les tumorales. gènes et gènes suppresseurs de tumeur,
p. 97) a permis de caractériser les muta-
tions génétiques plus directement asso-
AGENT LESANT ciées à la cancérogenèse. La famille
d’oncogènes RAS fut l’une des premières
Rayons-X
Lumière UV Rayons-X à avoir été reconnue porteuse de muta-
Radicaux d’oxygène Erreurs de réplication
Agents alcoylants Hydrocarbures aroma- Agents anti-tumoraux tions dans une grande variété de cancers
Réactions spontanées tiques polycycliques (cisplatine, mitomycine C) humains. Le gène p53 est le gène sup-
presseur de tumeur le plus souvent altéré
G
U T G A dans le cancer humain, sachant qu’il est
G T G G C
C T muté dans plus de 50 % de pratiquement
T
tous les types de tumeurs. Une grande
base de données de toutes les mutations
de p53 a été créée. On a identifié des
spectres de mutations qui mettent en
Uracile Photoproduit 6-4 Pontage interbrin Mésappariement A-G évidence l'action directe des can-
Site abasique Adduit volumineux Cassure double-brin Mésappariement T-C cérogènes environnementaux dans le
8-Oxoguanine Dimère cyclobutane Insertion
Cassure simple-brin pyrimidine Délétion développement de certains cancers (il est
possible dans ce cas-là d'établir une rela-
Réparation Réparation par exci- Réparation par recombi- Réparation des tion causale entre le cancer et une expo-
par excision sion de nucléotides naison (homologue ou mésappariements sition passée à un agent cancérogène
de bases ligature des extrémités
précis). Ces mutations, qui pourraient en
PROCESSUS DE REPARATION principe être utilisées pour identifier l’ex-
Fig. 3.9 Agents lésant fréquemment l'ADN, exemples de lésions sur l'ADN induites par ces agents et prin- position à des agents particuliers, ont été
cipaux mécanismes de réparation de l'ADN, responsables de la suppression de ces lésions. dénommées mutations ‘caractéristiques’.

Activation des agents cancérogènes et réparation de l'ADN 91


Elles résultent de la formation d'adduits à
REPARATION GLOBALE DU GENOME REPARATION COUPLEE A LA TRANSCRIPTION
l’ADN spécifiques. Par exemple, des
Lésions réparées par excision de nucléotides Lésions bloquant l’élongation par la Pol II
mutations de p53, caractéristiques de (ex. dues aux lésions UV) (ex. dues aux lésions UV et oxydatives)
l'agent étiologique connu ou suspecté,
apparaissent dans le cancer du poumon
(peut-être attribuées au benzo[a]pyrène
présent dans la fumée de tabac) et dans Génome entier ADN transcrit
les carcinomes hépatocellulaires (dues à Elongation de
l'aflatoxine B1 dans la nourriture contami- l’ARN Pol II
née) (encadré: Variations géographiques
des spectres de mutation, p. 103). Il n'est
cependant pas toujours pratique d'obtenir
de l'ADN de tissu sain pour analyser les
mutations potentiellement tumorigènes,
étant donné qu'il est nécessaire d'avoir
recours à des procédés d'échantillonnage Autres
invasifs. Heureusement, les produits
protéiques des gènes mutés, voire l'ADN
muté lui-même, peuvent être détectés et
mesurés dans les liquides corporels ou les
sécrétions comme le plasma sanguin, qui
ont été en contact avec le tissu malin.
Des mutations caractéristiques pré-
sumées ont aussi été identifiées dans des
tissus ‘normaux’ (non pathologiques mais
contenant probablement des cellules
initiées) d’individus exposés. Par exemple,
la mutation de p53 associée à une exposi-
tion à l’aflatoxine B1 a été découverte
dans le tissu hépatique et dans l'ADN
plasmatique de sujets sains (non can-
céreux) qui avaient consommé de la nour-
riture contaminée par les aflatoxines. Par
conséquent, les mutations des gènes du
cancer pourraient être utilisées, dans cer- Facteurs de
réplication
tains cas, comme des indicateurs précoces
du risque avant le diagnostic de la maladie.

Réparation de l'ADN
Les 3 x 109 nucléotides de l'ADN à Fig. 3.10 Réparation par excision de nucléotides (NER). Deux voies de NER sont prédominantes pour élim-
iner l'ADN lésé par la lumière UV et par les cancérogènes. Dans la NER globale du génome, la lésion est
l'intérieur de chaque cellule humaine sont reconnue par les protéines XPC et hHR23B, alors que dans la NER couplée à la transcription des gènes
constamment exposés à un ensemble codant pour des protéines, la lésion est reconnue lorsqu'elle bloque l'ARN polymérase II. Après la recon-
d'agents lésants à la fois d'origine envi- naissance, les deux voies sont similaires. Les hélicases XPB et XPD du facteur de transcription à multiples
ronnementale (exogène), comme les sous-unités TFIIH déroulent l'ADN autour de la lésion (II). La protéine de liaison simple brin RPA stabilise la
structure intermédiaire (III). XPG et ERCC1-XPF clivent les bords du brin endommagé, générant un oligonu-
rayons du soleil ou la fumée de tabac, et
cléotide à 24-32 bases contenant la lésion (IV). Le mécanisme de réplication de l'ADN procède alors à la
d'origine endogène, comme l'eau ou ligation des extrémités libres (V).
l’oxygène [8] (Tableau 3.2). Ce scénario
requiert une surveillance constante pour
que les nucléotides endommagés soient par l’une des quelques enzymes de tion principales fonctionnent de cette
eliminés et remplacés, avant que leur réparation de l’ADN qui excisent les bases manière: la ‘réparation par excision de
présence dans un brin d'ADN ne conduise endommagées ou inadaptées et les rem- bases’ qui opère principalement sur des
à l’apparition de mutations [9]. La restau- placent par une séquence nucléotidique modifications provoquées par des agents
ration de la structure normale de l'ADN normale. Dans ce cas, on parle de ‘répa- endogènes, et la ‘réparation par excision de
est réalisée dans les cellules humaines ration par excision’. Deux voies de répara- nucléotides’ qui supprime les lésions

92 Mécanismes du développement tumoral


Espèces oxygénées réactives Rayons-X
Méthylation, déamination (cassures simple-brin)

P OH

Hydrolyse spontanée
(site abasique) PARP
ADN
glycosylase XRCC1
OH
I
PNK
APE1

II OH P

III
ADN polβ
PCNA

XRCC1 ADN pol δ/ε


+dNTPs
+dGTP

Fig. 3.12 Dans le génome humain, de petites


séquences d'ADN sont répétées plusieurs fois à dif-
IV VII férents endroits. Elles sont appelées ‘microsatellites’.
Dans l'ADN d'un patient présentant un cancer col-
FEN1 orectal héréditaire sans polypose, le nombre de ces
répétitions des microsatellites est modifié.
Remarquez la différence entre le motif des
microsatellites dans un tissu normal (N) et dans un
VIII tissu tumoral (T) du même patient. Cette instabilité
V des microsatellites est due à des erreurs post-réplica-
ADN ADN tives de réparation des mésappariements de l'ADN.
ligase 3 ligase 1

nucléotides et présentent un risque 1000 fois


VI IX supérieur de développer un cancer de la peau
REPARATION PAR EXCISION DE BASES REPARATION PAR EXCISION DE BASES après une exposition solaire par rapport aux
SUR DES ZONES COURTES SUR DES ZONES LONGUES individus normaux. Les gènes en question ont
(Voie principale) (Voie secondaire)
été appelés XPA, XPB, etc. [10].
Fig. 3.11 Etapes de la réparation par excision de bases. Un grand nombre de glycosylases sont impliquées, L'un des plus grands exploits des
chacune d'entre elles s'occupant d'un spectre de lésions relativement étroit. La glycosylase comprime le dernières décennies a été l'isolation et la
squelette de l'ADN pour propulser la base suspecte hors de l'hélice d'ADN. La base endommagée est clivée à caractérisation des gènes et de leurs pro-
l'intérieur de la glycosylase, produisant un site ‘abasique’ (I). L'endonucléase APE 1 clive le brin d'ADN au site
abasique (II). Dans la réparation de cassures simple-brin, la poly(ADP-ribose)polymérase (PARP) et la polynu-
duits protéiques, impliqués dans la répara-
cléotide kinase (PNK) peuvent être impliquées. Dans la voie de réparation sur des zones courtes, l'ADN tion par excision de bases et dans la
polymérase β remplit le vide laissé par le nucléotide unique et les extrémités de la cassure simple brin sont réparation par excision de nucléotides. Il est
ligaturées par l'ADN ligase 3. La voie de réparation sur des zones longues requiert l'antigène nucléaire de pro- devenu évident que certaines protéines ainsi
lifération cellulaire (PCNA), et les polymérases β, ε et δ remplissent le vide laissé par les 2 à 10 nucléotides. identifiées n'étaient pas exclusivement
La flap endonucléase (FEN-1) retire le fragment d'ADN contenant la lésion et les extrémités du brin sont
ligaturées par l'ADN ligase 3. impliquées dans la réparation de l'ADN,
mais jouaient aussi un rôle à part entière
dans d'autres processus cellulaires tels que
induites par des mutagènes environnemen- tection contre la cancérogenèse induite par la réplication et la recombinaison de l'ADN.
taux. La lumière ultraviolette est probable- les UV est clairement démontrée dans la
ment le mutagène exogène le plus courant pathologie héréditaire ‘xeroderma pigmento- Réparation par excision
auquel les cellules humaines sont expo- sum’. Les individus affectés par cette mal- La première étape dans la réparation par
sées, et l'importance de la voie de répara- adie sont dépourvus de l’une des enzymes excision de bases et dans la réparation
tion par excision de nucléotides dans la pro- impliquées dans la réparation par excision de par excision de nucléotides est la

Activation des agents cancérogènes et réparation de l'ADN 93


se forme alors autour de la lésion lors
MESAPPARIEMENT DE BASES UNIQUES BOUCLES D’INSERTION OU DE DELETION d’une réaction qui fait appel aux activités
hMutSα hMutLα hMutSα hMutLα
hélicases ATP-dépendantes de XPB et de
or hMutSβ XPD (deux des sous-unités de TFIIH) et qui
hMSH6 hPMS2 hMSH6 hPMS2 recrute aussi XPA et RPA (II-III). Les
nucléases XPG et ERCC1-XPF excisent et
hMSH2 hMLH1 hMSH2 hMLH1
libèrent un oligonucléotide de 24 à 32
résidus (IV), la fermeture du brin d'ADN
est réalisée par des polymérases (POL) ε
CA et δ PCNA-dépendantes et les extrémités
C TAG G TTA C ACACACA libres sont ligaturées par une ADN-ligase,
G ATC C G AT GTGTGTG T
que l'on présume être LIG1 (V). La répara-
tion par excision de nucléotides dans des
hMSH6
régions qui sont transcrites (et qui, par
hM S H6
hPMS2 hPMS2 conséquent, codent pour des protéines)
hMSH2 hMS H2
requiert l'action de TFIIH [11].
hMLH1 hMLH1 La réparation par excision de bases (fig.
3.11, étapes I à VI ou étapes III à IX)
implique le retrait d'une seule base grâce
C TAG G C TA C ACACACA
G ATC C G AT G TG TG TG T au clivage de la liaison sucre-base par une
ADN-glycosylase spécifique de la lésion
Fig. 3.13 Voies de réparation des mésappariements: après la synthèse de l'ADN, les erreurs d'ap- (par exemple, hNth1 ou l’uracile ADN-
pariement des bases qui ont échappé à la fonction de correction de l'ADN polymérase sont reconnues
glycosylase) et l'incision par une nucléase
par les protéines de réparation des mésappariements.
apurinique/apyrimidinique (AP1 humain)
[12]. La fermeture du brin d'ADN peut se
reconnaissance d’une modification dans termine le processus de réparation de faire par remplacement d'une seule base
l'ADN par des enzymes qui détectent soit l'ADN. ou par re-synthèse de plusieurs bases dans
des formes spécifiques de lésions, soit une La réparation par excision de nucléotides le brin lésé, selon la voie utilisée.
distorsion dans l’hélice d’ADN. La recon- peut avoir lieu dans les régions non tran- Des formes plus complexes et moins
naissance d'une lésion est suivie d'une scrites (ne codant pas pour des habituelles des lésions de l’ADN, telles
étape d'excision au cours de laquelle l’ADN protéines) de l'ADN (fig. 3.10, étapes I à que des cassures d’ADN double-brin, des
contenant le nucléotide modifié est V). Une distorsion de l'ADN est reconnue, sites groupés de lésions de bases et des
supprimé. La fermeture du brin d’ADN par probablement par la protéine XPC- lésions non codantes qui bloquent le
synthèse et ligation des extrémités libres hHR23B (I). Une structure de bulle ouverte processus de réplication normal, sont

Agent Région hypersensible aux mutations Type de mutation Tumeurs associées


(> = changement en)

Benzo[a]pyrène Codons 157, 158, 248, 273 Transversions G>T Poumon, larynx
(fumée de tabac)
Amino-4 biphényl Codons 280, 285 Transversions G>C Vessie
(colorants aromatiques, Transitions G>A
fumée de tabac)
Aflatoxine B1 Codon 249 AGG>AGT Carcinome hépatocellulaire
(arginine > sérine)

Ultraviolet (UV) Codons 177-179, 278 Transitions C>T Cancer de la peau


Transitions CC>TT (pas le mélanome)
Chlorure de vinyle Plusieurs codons Transversions A>T Angiosarcome du foie
Méchanisme endogène (favorisé Codons 175, 248, 273, 282 Transitions C>T aux dinucléo- Cancers du colon, de
par NO) tides CpG l’estomac, du cerveau

Tableau 3.2 Spectres de mutations p53 provoquées par des cancérogènes environnementaux ou des mécanismes endogènes

94 Mécanismes du développement tumoral


prises en charge par d'autres mécan- sine (sa partenaire normale) et la thymine
ismes. Les pathologies humaines héré- (une partenaire erronée), sa présence
ditaires dans lesquelles les patients dans l'ADN peut donner lieu à des muta-
présentent une sensibilité extrême aux tions de transition par un mésap-
rayonnements ionisants et une réaction pariement des bases concernées. Une Me MGMT
modifiée aux cassures de brins, comme protéine spécifique, l’O6-alkylguanine- Cys
l'ataxie télangiectasie et le syndrome de ADN-alkyltransférase, catalyse le transfert MGMT
Nimègue, constituent des modèles utiles du groupe méthyle de la guanine vers un
Cys
pour l’étude des enzymes réparatrices résidu d'acide aminé cystéine situé au site Me
impliquées dans ces processus. En effet, si actif de la protéine [13]. Ce processus
l'élucidation de la réparation par excision fidèle restaure l'ADN dans son état origi-
Fig. 3.14 Réparation de la O6-méthylguanine par
de bases et de la réparation par excision nal, mais provoque l'inactivation des pro- la O6-alkylguanine-ADN-alkyltransférase.
de nucléotides fut l'avancée la plus impor- téines réparatrices. Par conséquent, la
tante de la fin des années 1990, alors la réparation peut être saturée lorsque les
compréhension de la réparation des cas- cellules sont exposées à de hautes doses une enzyme qui cherche dans l’ADN une
sures de brins sera probablement d'agents alcoylants, et la synthèse de la lésion ou une structure qui n'est pas un
l'avancée la plus décisive de la décennie à protéine transférase est nécessaire pour constituant normal de l’ADN. Des défauts
venir. Ceci aura des conséquences consid- que la réparation puisse se poursuivre. dans au moins quatre des gènes dont les
érables. Certains cancers sont souvent Les mésappariements de bases dans produits sont impliqués dans la répara-
traités par radiothérapie (Radiothérapie, l’ADN provenant d'erreurs au cours de la tion du mésappariement, à savoir hMSH2,
p. 284), mais un petit pourcentage de réplication de l’ADN, par exemple l’ap- hMLH1, hPMS1 et hPMS2, ont été asso-
patients font preuve d’une sensibilité con- pariement de la guanine à la thymine ciés au cancer colorectal héréditaire non
sidérable à ce traitement, ce qui oblige à plutôt qu'à la cytosine, sont réparés par polyposique. Il s’agit de l'une des patholo-
limiter le protocole de traitement pour éviter plusieurs voies impliquant soit des glyco- gies génétiques les plus courantes, qui
les réactions indésirables. Une meilleure sylases spécifiques qui suppriment les affecte jusqu'à 1 individu sur 200 et peut
compréhension des raisons de cette bases mésappariées, soit la réparation de représenter 4 à 13 % de tous les cancers
radiosensibilité, et notamment la caractéri- mésappariements sur de larges zones qui colorectaux (Cancer colorectal, p. 200).
sation des enzymes impliquées dans la a recours à des homologues des gènes Les individus atteints développent aussi
réparation des lésions de l’ADN produites bactériens MUTS et MUTL (fig. 3.13). Les des tumeurs de l’endomètre, des ovaires
par les rayonnements ionisants, peut boucles de délétion ou d'insertion aux et d'autres organes. L'ADN des tumeurs
déboucher sur une meilleure personnalisa- séquences microsatellites peuvent être cancéreuses colorectales héréditaires
tion des doses de radiothérapie pour les reconnues par hMutSα (un hétérodimère sans polypose se caractérise par des
patients. de hMSH2 et de hMSH6) ou par hMutSβ instabilités au niveau des répétitions
(un hétérodimère de hMSH2 et de mono-, di-, et trinucléotidiques qui sont
Autres voies de réparation hMSH3). Le recrutement ultérieur de courantes dans le génome humain (fig.
Les cellules humaines, comme les cel- hMutLα (un hétérodimère de hMLH1 et 3.12). Cette instabilité peut aussi
lules eucaryotes et procaryotes, peuvent de hMLH2) sur l'ADN altéré cible la zone s’observer dans certaines cellules
aussi réaliser une forme très spécifique à réparer qui nécessite l'excision, la tumorales colorectales sporadique. Elle
de réparation des lésions, la conversion resynthèse, et la ligation. La reconnais- est la conséquence directe d'altérations
de l’adduit méthylé O6-méthylguanine en sance d'événements de mésappariement des protéines impliquées dans la répara-
une base normale de l’ADN (fig. 3.14). d'un seul nucléotide requiert la fonction tion des mésappariements [14]. D'une
L’O6-méthylguanine est une lésion due à de hMutSα. Il est important que ces manière générale, l'instabilité génomique
une erreur de lecture: ni l’ARN-poly- processus de réparation soient capables est considérée comme un indicateur de la
mérase ni l’ADN-polymérase ne la ‘lisent’ de différencier une base correcte d'une croissance des cellules malignes, et
correctement lorsqu’elles transcrivent ou base incorrecte dans le mésappariement. comme un déterminant fondamental de la
répliquent une matrice d’ADN la con- Etant donné que les deux bases sont des nature de celle-ci.
tenant. Etant donné que cette base mod- constituants normaux de l'ADN, cette dif-
ifiée peut s'apparier à la fois avec la cyto- férenciation ne peut pas être réalisée par

Activation des agents cancérogènes et réparation de l'ADN 95


REFERENCES SITES INTERNET
1. Miller EC, Miller JA (1979) Milestones in chemical car- Scientific Publications No. 146), Lyon, IARCPress. Liste exhaustive des gènes de réparation de l’ADN humain:
cinogenesis. Semin Oncol, 6: 445-460. 8. Friedberg EC, Walker GC, Siede W, eds (1995) DNA http://www.sciencemag.org/cgi/content/abstract/291/5
2. Miller JA, Miller EC (1977) Ultimate chemical carcino- Repair and Mutagenesis, Washington DC, ASM Press. 507/1284
gens as reactive mutagenic electrophiles. In: Hiatt HH, 9. Lindahl T (2000) Suppression of spontaneous mutagen- DNA Repair Interest Group (NCI):
Watson, JD, Winsten, JA eds, Origins of Human Cancer (Book esis in human cells by DNA base excision-repair. Mutat Res, http://www.nih.gov:80/sigs/dna-rep/
B), Cold Spring Harbor, Cold Spring Harbor Laboratory, 605- 462: 129-135.
627.
10. de Boer J, Hoeijmakers JH (2000) Nucleotide excision
3. Guengerich FP (2000) Metabolism of chemical carcino- repair and human syndromes. Carcinogenesis, 21: 453-460.
gens. Carcinogenesis, 21: 345-351.
11. Benhamou S, Sarasin A (2000) Variability in nucleotide
4. Hemminki K, Dipple A, Shuker DEG, Kadlubar FF, excision repair and cancer risk: a review. Mutat Res, 462:
Segerbäck D, Bartsch H, eds (1994) DNA Adducts. 149-158.
Identification and Biological Significance (IARC Scientific
Publications No. 125), Lyon, IARCPress. 12. Cadet J, Bourdat AG, D'Ham C, Duarte V, Gasparutto
D, Romieu A, Ravanat JL (2000) Oxidative base damage to
5. Toniolo P, Boffetta P, Shuker DEG, Rothman N, Hulka B, DNA: specificity of base excision repair enzymes. Mutat Res,
Pearce N, eds (1997) Application of Biomarkers in Cancer 462: 121-128.
Epidemiology (IARC Scientific Publications No. 142), Lyon,
IARCPress. 13. Pegg AE (2000) Repair of O6-alkylguanine by alkyl-
transferases. Mutat Res, 462: 83-100.
6. Vineis P, Malats N, Lang M, d'Errico A, Caporaso N,
Cuzick J, Boffetta P, eds (1999) Metabolic Polymorphisms 14. Pedroni M, Sala E, Scarselli A, Borghi F , Menigatti M,
and Susceptibility to Cancer (IARC Scientific Publications Benatti P, Percesepe A, Rossi G, Foroni M, Losi L, Di Gregorio
No. 148), Lyon, IARCPress. C, De Pol A, Nascimbeni R, Di Betta E, Salerni B, de Leon MP,
Roncucci L (2001) Microsatellite instability and mismatch-
7. McGregor DB, Rice JM, Venitt S, eds (1999) The Use of repair protein expression in hereditary and sporadic col-
Short- and Medium-Term Tests for Carcinogens and Data on orectal carcinogenesis. Cancer Res, 61: 896-899.
Genetic Effects in Carcinogenic Hazard Evaluation (IARC

96 Mécanismes du développement tumoral


ONCOGENES ET GENES SUPPRESSEURS DE TUMEUR
ensembles de gènes impliqués dans ces l’activité de la protéine correspondante.
RESUME séquences d’événements [2]. Ces deux On a récemment découvert que les gènes
> Les cellules humaines deviennent groupes de gènes sont extrêmement dif- suppresseurs de tumeur pouvaient être
malignes suite à l’activation des férents en termes de nature et de fonc- sous-divisés en deux groupes principaux.
oncogènes et à l’inactivation des gènes tion. Un oncogène est un gène dont la Les gènes du premier groupe sont
suppresseurs de tumeurs. L'éventail des fonction est activée dans le cancer. Un surnommés ‘garde-barrières’. Leurs pro-
gènes impliqués varie de manière certain nombre de mécanismes cellulaires duits contrôlent les barrières qui se trou-
remarquable selon différentes localisa- simples aboutissent à cette activation, vent sur les voies signalétiques de la pro-
tions organiques. dont les mutations ponctuelles qui lifération cellulaire. Essentiellement, les
activent une enzyme de manière constitu- gènes garde-barrières sont des régula-
> Les oncogènes stimulent la proliféra-
tion cellulaire et peuvent être surex- tive, les délétions qui suppriment les teurs négatifs du cycle cellulaire, agissant
primés par amplification génique (par régions régulatrices négatives des pro- comme des ‘freins’ sur le contrôle de la
exemple, MYC). En outre, les oncogènes téines, ou l'augmentation de l'expression division cellulaire. Les gènes du second
peuvent être activés par des mutations qui résulte de la dérégulation du promo- groupe sont dénommés ‘concierges’, étant
(par exemple, la famille des gènes RAS). teur ou de la multiplication du nombre de donné que leur principale fonction n'est
copies du gène (phénomène dénommé pas de contrôler la vitesse ni la durée de
> Les gènes suppresseurs de tumeur ‘amplification’ [3]). L’activation d’un onco- la division cellulaire, mais plutôt sa préci-
sont le plus souvent inactivés par gène est un mécanisme dominant, étant sion. Les gènes concierges sont générale-
mutations génétiques d'un allèle (copie
donné que la modification d’un seul allèle ment impliqués dans la réparation de
de gène), suivies d’une perte de l’allèle
intact au cours de la réplication cellu- est suffisante pour conférer un gain de l’ADN et dans le contrôle de la stabilité
laire (mécanisme dit de "double- fonction pour l’initiation ou la progression génomique. Leur inactivation ne stimule
frappe"). Ceci conduit à une perte de d'un cancer. L’homologue non activé d'un pas la division cellulaire en soi, mais sen-
l'expression et à l'abolition de la fonc- oncogène est parfois appelé ‘proto- sibilise la cellule pour qu’elle acquière
tion de suppression, particulièrement oncogène’. Un proto-oncogène est en fait rapidement d’autres modifications géné-
importante dans le contrôle du cycle un gène ‘normal à tous égards, ayant tiques [4]. La combinaison de l'activation
cellulaire. souvent d'importantes fonctions dans le d’oncogènes et de l'inactivation de gènes
contrôle de la signalisation de la proliféra- suppresseurs de tumeur régit l’évolution
> L'inactivation par mutation des gènes
tion, de la différenciation, de la motilité et du cancer. Les conséquences biologiques
suppresseurs dans les cellules germi-
nales est la cause sous-jacente de la de la survie cellulaires. les plus évidentes de ces altérations sont
plupart des syndromes tumoraux Un gène suppresseur de tumeur est un la prolifération cellulaire autonome, l’aug-
héréditaires. Le même type de mutation gène dont la modification au cours de la mentation de la capacité à acquérir des
peut avoir lieu lors des mutations cancérogenèse se traduit par la perte modifications génétiques dues à une
survenant tout au long de la vie d'un d'une propriété fonctionnelle essentielle
individu. pour le maintien de la prolifération cellu-
laire normale. La perte de fonction d'un
gène suppresseur de tumeur est le plus
Instabilité Potentiel
Définitions souvent un mécanisme récessif. En effet, invasif
génétique
La nature multi-étapes de la cancéro- dans la plupart des cas, les deux copies
genèse est admise depuis longtemps du gène doivent être inactivées pour dés-
(Cancérogenèse multi-étapes, p. 84). Ces activer la fonction correspondante. Croissance
autonome
20 dernières années, des études expéri- L'inactivation des gènes suppresseurs de
mentales sur des animaux et des études tumeur se produit par la perte d’allèles (la
pathologiques moléculaires ont convergé plupart du temps par la perte de sections
pour établir la notion selon laquelle chromosomiques entières englobant Potentiel
chaque étape dans la transformation plusieurs dizaines de gènes), par de Angiogenèse de
maligne est déterminée par un nombre petites délétions ou insertions qui brouil- réplication
illimité
limité de modifications dans un petit sous- lent le cadre de lecture du gène, par
ensemble de plusieurs milliers de gènes l’atténuation transcriptionnelle consécu-
cellulaires [1]. Les termes ‘oncogène’ et tive à l’altération de la région promotrice, Fig. 3.15 Puzzle du cancer: une multitude de fonc-
‘gène suppresseur de tumeur’ sont ou par des mutations ponctuelles qui tions doivent être altérées pour que la tumori-
couramment utilisés pour identifier les changent la nature de résidus essentiels à genèse ait lieu.

Oncogènes et gènes suppresseurs de tumeur 97


dérégulation de la réparation de l'ADN, la
capacité de croissance dans des condi-
tions hostiles en raison d’une diminution de
l'apoptose (Apoptose, p. 115), la capacité
invasion locale des tissus et de formation
de métastases à distance, la capacité d’ac-
tiver la formation de nouveaux vaisseaux
sanguins (angiogenèse). Ensemble, ces
cinq phénomènes biologiques peuvent être
caricaturés comme des pièces du ‘puzzle A B
du cancer’ [5] (fig. 3.15). Aucun n'est suff- Fig. 3.16 Analyse du statut de l'oncogène ERBB2 par hybridation in situ en fluorescence (FISH) avec une
isant à lui seul, mais le cancer survient sonde ERBB2 marquée à la rhodamine (rose). Dans les cellules de cancer du sein qui ne présentent pas d'am-
lorsqu'ils interagissent dans une chaîne plification du gène, chaque noyau possède deux copies de ERBB2 (A). Dans les cellules tumorales présen-
d'événements coordonnés, qui modifie tant une amplification importante du gène, on observe de nombreux signaux dans chaque noyau (B).
profondément le schéma cellulaire normal
de croissance et de développement.
sarcomes du rat, et différents membres de Ce gène se situe à l'intérieur d'une région du
Oncogènes humains courants la famille furent découverts dans différents génome qui est amplifiée dans environ 27 %
Plusieurs proto-oncogènes courants codent rétrovirus murins, tels que le virus du des cancers du sein avancés, conduisant à
pour des composants des cascades sarcome de Harvey (HRAS) et le virus du une augmentation spectaculaire de la den-
moléculaires qui régulent la réponse cellu- sarcome de Kirsten (KRAS). sité de la molécule à la surface cellulaire.
laire aux signaux mitogènes [6], à savoir les Les oncogènes les plus couramment activés ERBB2 code pour une protéine transmem-
facteurs de croissance (par exemple, TGFA), dans les cancers humains sont ERBB2 (dans branaire ayant la structure d’un récepteur de
les récepteurs des facteurs de croissance les cancers du sein et des ovaires), les mem- la surface cellulaire, dont la partie intracellu-
(par exemple, les récepteurs du facteur de bres de la famille RAS (notamment KRAS laire a une activité tyrosine kinase. La surex-
croissance épidermique, EGF et son homo- dans le cancer du poumon, les cancers pression de ERBB2 entraîne l’activation con-
logue proche, ERBB2), les molécules de colorectaux et pancréatiques, et MYC dans stitutive du signal de phosphorylation de la
transduction du signal couplées à des une grande variété de tumeurs telles que les tyrosine favorisant la croissance. L'élucidation
récepteurs (notamment, plusieurs petites cancers du sein et de l'œsophage, ainsi que de ce mécanisme a conduit à la mise au point
protéines liant la guanosine triphosphate dans certaines formes de leucémie aiguë et d'anticorps neutralisants et d'inhibiteurs chim-
(GTP) situées sur la face interne de la mem- chronique). Ces trois exemples fournissent iques spécifiques de l’activité tyrosine kinase
brane cellulaire, comme les différents une excellente illustration de la diversité des pour bloquer l'action de ERBB2 dans un cadre
membres de la famille RAS), les kinases mécanismes d'activation des oncogènes et thérapeutique.
(SRC, ABL, RAF1), les sous-unités régulatri- de leurs conséquences sur la croissance et
ces des kinases du cycle cellulaire (CCND1 la division cellulaires. RAS
et CCNA), les phosphatases (CDC25B), les Les gènes RAS se situent une étape en
molécules anti-apoptotiques (BCL2) et les ERBB2 aval de ERBB2 dans la cascade de signali-
facteurs de transcription (MYC, MYB, FOS, Dans le cas de ERBB2, l'activation onco- sation de la croissance. Les produits
JUN). La nomenclature peu pratique de ces gène est pratiquement toujours le résultat de protéiques des gènes RAS sont de petites
gènes (encadré : Dénomination des gènes l’amplification du gène normal [7] (fig. 3.16). protéines ancrées au côté cytoplasmique
et des protéines, p. 102) s'inspire grande-
ment de la manière dont ils ont été décou-
verts et identifiés. Le gène SRC, par exem-
ple, fut le premier oncogène identifié, en
1976, comme étant une version modifiée
d'un gène cellulaire incorporé dans le
génome d'un rétrovirus aviaire à fort pou-
voir transformant, le virus du sarcome de
Rous. Le gène MYC fut aussi initialement
identifié dans le génome d'un rétrovirus A B
aviaire responsable de la leucémie
Fig. 3.17 Dans les cultures cellulaires, l'activation d'un seul oncogène peut se traduire par une modifi-
promyélocytaire. Les gènes RAS furent cation de la morphologie, de "normale" (A), à "transformée" (B), et ceci correspond souvent à une mod-
d'abord identifiés comme des gènes ification des propriétés de croissance. La transformation maligne semble requérir la coopération d'au
activés capables d'induire la formation de moins trois gènes.

98 Mécanismes du développement tumoral


Chromosome 13 de la membrane plasmique par un frag- de cellules cancéreuses). L’activation de
normal ment lipidique. Ils interagissent indirecte- Myc passe souvent par l’amplification de
Parent Parent
hétérozygote normal
ment avec les tyrosines kinases activées la région contenant le gène sur le chromo-
pour RB1 RB1 et agissent comme des ‘amplificateurs’ some 8, mais Myc est aussi couramment
pour augmenter la force du signal généré activé par translocation chromosomique
Chromosome 13
avec délétion
par l’activation des récepteurs de la sur- dans certaines formes de leucémie B
de RB1 face cellulaire [8]. Dans leur forme active, (Leucémie, p. 248).
Enfant
hétérozygote les protéines ras lient la guanosine triphos-
pour RB1 phate (GTP) et catalysent son hydrolyse en BCL2
guanosine diphosphate (GDP) en retour- Le gène BCL2 (activé dans les lymphomes
Mutation somatique à fréquence
élevée dans les cellules rétinales nant à leur forme inactive. Les formes B) représente un autre type d'oncogène.
et perte du chromosome normal oncogènes des gènes RAS activés portent Initialement identifié comme un gène
souvent des mutations faux-sens sur un situé dans un point de cassure chromo-
nombre limité de codons dans le site de somique dans certaines formes de
liaison à la GTP de l'enzyme, les rendant inca- leucémies, BCL2 s'est avéré coder pour
pables d'hydrolyser la GTP et les piégeant une protéine capable de rallonger la
ainsi sous leur forme active. L’activation des durée de vie d'une cellule en empêchant
Prolifération gènes RAS conduit la cellule à se comporter le déclenchement de la mort cellulaire
comme si les récepteurs couplés aux Ras, en programmée, ou apoptose [10] (Apop-
amont, étaient constamment stimulés. tose, p. 115). Des études biochimiques
ont révélé que BCL2 codait pour un régula-
MYC teur de la perméabilité de la membrane
L’oncogène MYC peut être considéré mitochondriale. Les lésions mitochondri-
Cellules proliférantes du rétinoblastome Cellules non comme un prototype de la famille de ales et l’écoulement des composants
malignes molécules qui se trouve à l'extrémité mitochondriaux dans le cytoplasme
Fig. 3.18 Le gène du rétinoblastome est un para- réceptrice des cascades de transduction représentent l'un des principaux signaux
digme pour les gènes suppresseurs de tumeur : si un du signal. MYC code pour un facteur de qui conduisent une cellule à l’apoptose. En
enfant hérite d’une mutation ou d’une délétion d'une transduction qui est rapidement activé aidant à maintenir fermés les mégacanaux
copie (‘allèle’) du gène du rétinoblastome, la copie après la stimulation de la croissance et mitochondriaux, la protéine Bcl-2 empêche
normale restante a fréquemment tendance à perdre
au milieu des cellules de la rétine, ce qui se traduit par
qui est nécessaire pour que la cellule cet écoulement et permet ainsi la survie
la perte de fonction et la formation de tumeurs. Le entre dans le cycle [9]. Myc transactive un des cellules qui auraient été autrement
diagramme illustre la perte de la totalité du chromo- certain nombre d'autres gènes cellulaires éliminées par un processus physiologique.
some normal, mais l'allèle normal peut aussi être et a une large gamme d'effets molécu-
perdu par mutation, délétion, conversion de gène ou laires (un phénomène qui peut expliquer Gènes suppresseurs de tumeur:
recombinaison mitotique.
l’activation de Myc dans différents types histoire d'un concept
Alors que l’étude des rétrovirus et des
Médicaments expériences de transfection de gènes
cytotoxiques furent les clés de la découverte des
UV Cytokines oncogènes, les gènes suppresseurs de
Rayons X Déplétion en ribonucléotides
Rayons γ tumeur ont été identifiés par l'étude des
Hypoxie grands virus à ADN et par l'analyse de
Déplétion en microtubules
syndromes tumoraux familiaux.
Modifications redox Déplétion en facteur
de croissance Rétinoblastome
Température ? Sénescence En 1971, Knudsen a proposé l’hypothèse,
aujourd’hui populaire, dite de ‘double-
Activation ou accumulation de la protéine p53
frappe’ pour expliquer le caractère hérédi-
taire du rétinoblastome, type rare de
Induction des gènes cibles de p53
Liaison aux protéines interagissant avec p53 tumeur de l'enfant [11, 12] (Les prédisposi-
tions génétiques, p. 71). Il a posé le postu-
p53 p53 lat que, dans un milieu familial, les individus
pouvaient n’hériter que d'une seule copie
normale du gène (localisée par des études
Fig. 3.19 Plusieurs types de stress biologiques entraînent une réponse déclenchée par p53. de liaison au chromosome 13q14), l'autre

Oncogènes et gènes suppresseurs de tumeur 99


étant soit perdue, soit partiellement cers [15]. Il a été découvert, en 1991, que polyposis coli) [17]. Ce gène joue un rôle
effacée, soit inactivée d’une façon ou d’une la perte héréditaire de p53 était associée central dans la cascade de signalisation qui
autre. En conséquence, ces individus n'au- à un syndrome familial rare de cancers couple les récepteurs de la surface cellu-
raient besoin que d'une étape mutagène multiples, le syndrome de Li-Fraumeni, laire, les molécules d'adhérence calcium-
supplémentaire pour désactiver la copie dans lequel les membres atteints de la dépendantes, et les facteurs de transcrip-
restante du gène, perdant ainsi totalement famille souffrent d'une augmentation con- tion qui régulent la prolifération cellulaire.
la fonction correspondante (fig. 3.18). Il est sidérable de l’incidence de nombreux La perte de fonction du gène APC libère
possible aussi que ce même type de cancer types de tumeurs [16]. A l'heure actuelle, ces facteurs de transcription, un
survienne de manière sporadique. environ 215 familles dans le monde événement qui favorise non seulement la
Cependant, dans ce cas, deux ‘frappes’ touchées par ce syndrome ont été formation de polypes mais aussi leur trans-
consécutives seraient nécessaires (événe- décrites et les mutations de p53 qu'elles formation en adénomes et en carcinomes.
ments mutagènes) pour inactiver les deux présentent sont recensées dans une base
copies du gène dans la même cellule. Cette de données gérée par le CIRC. Cancer du sein
théorie a ouvert la voie au concept moderne Deux gènes ont été identifiés comme
de gènes suppresseurs de tumeur réces- Gènes suppresseurs de tumeurs et étant impliqués dans le risque de cancer
sifs. Le gène responsable du rétinoblas- syndromes cancéreux familiaux du sein familial, BRCA1 et BRCA2 [18].
tome familial a été identifié en 1988 [13]. Le La plupart des syndromes cancéreux famili- Ces gènes codent pour de grandes pro-
gène RB1 code pour une protéine qui se lie aux sont hérités comme un caractère récessif, téines ayant des fonctions complexes
aux facteurs de transcription et les inactive. et correspondent à l'inactivation constittive dans plusieurs aspects de la régulation
Ces facteurs de transcription sont essen- d’un important gène suppresseur de tumeur, cellulaire, comme le contrôle du cycle cel-
tiels pour la progression du cycle cellulaire, comme décrit ci-dessus dans le cas du réti- lulaire et la réparation de l'ADN.
remplissant ainsi les fonctions de ‘frein’ noblastome familial. Au cours des 15 Cependant, la manière dont leur inactiva-
moléculaire sur la division cellulaire. dernières années, un grand nombre de locus tion contribue au déclenchement ou à
contenant des gènes suppresseurs de tumeur l’évolution du cancer du sein reste en
Grands virus à ADN ont été identifiés par des études de liaison grande partie inconnue.
Parallèlement aux événements mis en évi- dans des familles prédisposées au cancer.
dence plus haut, il est devenu évident que Autres
beaucoup de virus à ADN associés au can- Cancer colorectal Dans le cas de tumeurs de Wilms héréditaires,
cer codaient pour des protéines virales On a découvert, dans les cancers colorec- un type de cancer rare, le gène
complexes qui sont capables de séques- taux, deux différents syndromes can- identifié code pour une protéine essentielle à
trer et d'inactiver les protéines cellulaires céreux familiaux, associés à la modifica- la différenciation correcte du néphron. Ce rôle
[14]. C'est le cas d'un virus simien tion constitutive de deux ensembles dis- vraiment spécifique peut expliquer pourquoi la
tumorigène, de plusieurs adénovirus et tincts de gènes suppresseurs de tumeur perte héréditaire de ce gène ne semble pas
polyomavirus, et des formes oncogènes du (Cancer colorectal, p. 200). Les patients être associée à des cancers en d’autres sites.
virus du papillome humain (VPH). Dans le souffrant d'une polypose adénomateuse
cas du SV40, le virus code pour une grande familiale, une maladie qui prédispose à la Cette brève vue d'ensemble n'offre que
protéine (l’antigène grand T) qui se lie à survenue précoce du cancer du côlon, sont quelques exemples de la diversité des
deux protéines cellulaires, le produit du souvent porteurs de modifications sur une gènes suppresseurs de tumeur, et il ne fait
gène RB1 (pRb) et une protéine ubiquitaire copie du gène APC (pour adenomatous aucun doute qu'un grand nombre d'entre
qui fut dénommée p53 sans grande imagi-
nation. Les VPH oncogènes, quant à eux,
codent pour deux protéines distinctes, E7
(qui neutralise pRb) et E6 (qui neutralise
p53). Il a ainsi été suggéré que pRb et p53
pouvaient avoir des fonctions similaires et
complémentaires, opérant conjointement
pour lutter contre la division cellulaire.
Le ‘lien manquant’ dans cet édifice con-
ceptuel était la découverte de modifica- A B
tions du gène codant pour p53. Celle-ci a
Fig. 3.20 Accumulation de p53 dans l'épiderme humain après exposition aux rayons du soleil. La peau
eu lieu en 1989, lorsqu'il est apparu que le
non exposée ne présente pas d'immunocoloration de la protéine p53 (A). La peau exposée (B) présente
gène p53 était souvent muté et/ou délété une coloration nucléaire sombre et dense des cellules épidermiques en raison de l'immunocoloration
dans un grand nombre de formes de can- positive de p53.

100
développement de cancers tels que les
Activation transcriptionelle
p 53 Répression transcriptionnelle
tumeurs cutanées.
Interactions protéiques
Gènes suppresseurs de tumeurs et
cancers sporadiques
Un grand nombre des gènes suppresseurs
Bcl-2
14 - 3 -3 σ p21 p53R2 Bax Proteines
de tumeur associés à des syndromes can-
RPA IGF/BP3 inconnues? céreux familiaux sont aussi mutés à des
TFIIH Killer/DR5 degrés variables dans plusieurs formes de
PAG608
PIG3 cancers sporadiques. Cependant, deux
cdc25 Cdk PCNA d’entre eux, p53 et CDKN2A, sont générale-
G2 G1 G1/S Réplication/ ment modifiés dans la plupart des types de
Interruption du
Transcription/
Apoptose
cancer.
Réparation
cycle cellulaire
p53, gardien du génome
Le gène p53 code pour une phosphopro-
Fig. 3.21 Les voies signalétiques de réponses multiples sont déclenchées par l’accumulation de p53 téine de poids moléculaire de 53 000 dal-
dans le noyau cellulaire. tons, qui s'accumule dans le noyau en
réponse à différentes formes de stress,
notamment aux lésions de l’ADN (fig.
3.20). Dans ce contexte, p53 agit comme
un régulateur transcriptionnel, faisant aug-
p53 menter ou diminuer l’expression de
plusieurs dizaines de gènes intervenant
dans le contrôle du cycle cellulaire, dans
Arg 273
l’induction de l’apoptose, dans la répara-
Arg 175
tion de l'ADN et dans le contrôle de la
différenciation. Ensemble, ces gènes exer-
cent des effets complexes et anti-pro-
lifératifs (fig. 3.21). Fondamentalement,
lorsque des cellules sont soumises à des
Zinc niveaux tolérables d'agents lésant l’ADN,
l’activation de p53 se traduit par l'arrêt du
cycle cellulaire, retirant temporairement
les cellules du compartiment prolifératif
ADN ou induisant la différenciation. Cependant,
Arg 248 lorsqu’il se trouve confronté à des niveaux
fortement nuisibles de stress génotoxique,
Fig. 3.22 Modélisation moléculaire d'une partie de la protéine p53 (domaine de liaison à l'ADN), illus-
p53 induit l’apoptose, une forme de sui-
trant ses interactions avec l'ADN. Les acides aminés marqués (arginine 175, 248, 273) sont importants cide programmé qui élimine les cellules
dans le maintien de l'activité biologique et représentent des ‘régions hypersensibles’ pour les mutations présentant des altérations potentiellement
impliquées dans le cancer. L'atome de zinc est nécessaire à la stabilisation de la structure tridimension- oncogènes. Ce rôle complexe dans la pro-
nelle complexe de l'oligomère de p53. tection des cellules contre les lésions de
l’ADN a permis de décrire p53 comme le
eux n'ont toujours pas été identifiés. Etant iques, potentiellement oncogènes). Les ‘gardien du génome’ [20]. La perte de
donné l’ampleur du concept de ‘sup- gènes responsables de maladies héréditaires cette fonction par mutation, un événement
presseurs de tumeur’, beaucoup de gènes complexes telles que l’ataxie télangiectasie fréquent de la cancérogenèse, permettra
codant pour des composants des voies ou xeroderma pigmentosum (Activation des aux cellules dont l’ADN est lésé de rester
signalétiques de réponse au stress sont agents cancérogènes et réparation de l'ADN, dans la population proliférative, une situa-
capables de se comporter de cette manière p. 89) appartiennent à cette catégorie [19]. tion qui est indispensable à l'expansion
(puisque leur altération peut empêcher les Une modification de ces gènes se traduit par d'un clone de cellules cancéreuses.
cellules de déclencher une réponse plusieurs défauts, y compris l’hypersensibilité Le gène p53 diffère de la plupart des
adéquate à des formes de stress génotox- aux rayonnements, et par conséquent, le autres suppresseurs de tumeur par son

Mécanismes du développement tumoral 101


cancers du col de l'utérus (Cancers de
P1
Gène l'appareil génital féminin, p. 218). Dans les
P2 CDKN2A/
Exon 1 β Exon 1 α Exon 2 Exon 3
cellules normales, la dégradation de p53
INK4A
est régulée par la protéine Mdm2. Mdm2
(‘murine double minute gene 2’) fut identi-
fiée à l’origine chez la souris comme le pro-
p16INK4A duit d'un gène amplifié dans des fragments
Inhibiteur des de chromosomes aberrants dénommés
complexes
cyclines D/CDK4 ‘chromosomes minuscules doubles’.
L’amplification de MDM2 est courante dans
p14ARF les ostéosarcomes et parfois détectée dans
Inhibiteur de la
formation de d'autres cancers, tels que les carcinomes ou
complexes p53-Mdm2
les tumeurs cérébrales. MDM2 se comporte
Fig. 3.23 Généralement, un seul segment d’ADN code pour une seule protéine. Cependant, les protéines aussi comme un oncogène, étant donné que
p16 et p14ARF sont toutes deux codées par une seule région d’ADN. P = promoteur son amplification entraîne l'inactivation d'un
gène suppresseur de tumeur [22].
mode d'inactivation dans les cancers tives ainsi que dans les métastases dis- Le gène p53 (et son produit) est un des
humains. Alors que la plupart des sup- tantes. Même si toutes les mutations n'en- gènes les plus étudiés en cancérologie
presseurs de tumeur sont modifiés par la traînent pas l'accumulation de la protéine, humaine. Au cours des 20 années qui ont
perte d'allèles ou par des altérations ou l'accumulation de p53 offre aux patholo- suivi sa découverte en 1979, plus de 15000
insertions par délétion, p53 est générale- gistes un outil commode pour l'évaluation publications ont été consacrées à sa struc-
ment la cible de mutations ponctuelles d’un éventuel dysfonctionnement de p53 ture, sa fonction et son altération dans les
dans la partie du gène qui code pour le dans les échantillons tumoraux [21]. cancers. Plusieurs tentatives visant à
domaine de liaison de la protéine p53 à La mutation n'est pas la seule manière exploiter ces connaissances dans la mise
l'ADN (fig. 3.22). Ces mutations d'altérer la protéine p53 lors du cancer. au point de nouvelles thérapies basées sur
empêchent le pliage correct de ce domaine Dans les cancers du col de l’utérus, les le contrôle de l'activité de p53 dans les cel-
protéique, et par conséquent perturbent mutations du gène p53 ne sont pas lules cancéreuses ont été faites. La
les interactions de p53 avec ses cibles fréquentes, mais la protéine est inactivée thérapie génique expérimentale a révélé
d'ADN spécifiques. Cependant, les protéines par liaison avec la protéine virale E6 pro- qu'il était possible de restaurer la fonction
mutantes sont souvent extrêmement stables duite par le VPH. Cette protéine crée un de p53 dans les cellules qui avaient perdu
et s’accumulent par conséquent à des taux pont moléculaire entre p53 et le mécan- le gène. Plus récemment, des médica-
élevés dans le noyau des cellules can- isme de dégradation protéique, résultant ments destinés à cibler spécifiquement et à
céreuses. Il est souvent possible de détecter en une dégradation rapide et en une élim- restaurer la fonction de p53 mutant ont
l'accumulation de cette protéine par ination efficace de la protéine p53. Cette permis d'obtenir des résultats prometteurs
immunohistochimie dans les tumeurs primi- interaction joue un rôle important dans les dans des systèmes expérimentaux. Alors

DENOMINATION DES GENES ET DES découvreur. L'identification d'un nouveau kinase cycline-dépendante WAF1 est aussi
PROTEINES gène est souvent suivie de la découverte de connu comme CDKN1A, CAP20, MDA-6, PIC-
gènes structurellement apparentés ou 1 et SDI-1. Dans la littérature scientifique,
Un gène (c'est-à-dire un segment spéci- ‘homologues’ (et des protéines correspon- tous les noms sont donnés à la première
fique d'ADN) est conventionnellement iden- dantes) et il est possible de leur donner des apparition, puis un seul nom est utilisé de
tifié par un nom unique, en majuscules et noms proches de celui du premier membre manière cohérente dans le reste du docu-
en italique (par exemple, l'oncogène RAS), de la "famille" identifiée. Une telle approche ment. Les dernières estimations du projet du
qui indique le caractère ou la fonction de la de la nomenclature peut ne pas être Génome Humain suggèrent qu'il y aurait
protéine codée, laquelle est désignée par le adéquate, par exemple, dans les cas où un environ 30 000 gènes chez l’homme.
même nom, en minuscules (ras dans le cas seul segment d'ADN code pour de multiples Les conventions de dénomination des
du présent exemple). Les protéines sont protéines par épissage alternatif de l'ARN gènes et des protéines font l’objet d'ac-
aussi nommées par référence à leur poids messager. Il est possible que les mêmes cords internationaux et sont continuelle-
moléculaire, avec le gène correspondant en gènes ou les mêmes protéines reçoivent une ment soumises à des révisions (HUGO
exposant (par exemple, p21WAF1). Les multitude de noms, en raison de leur décou- Gene Nomenclature Committee, http://
noms des gènes sont souvent des sigles. verte simultanée et indépendante par dif- www.gene. ucl.ac.uk/nomenclature/).
Ils sont généralement baptisés par leur férents chercheurs. Ainsi, l'inhibiteur de la

102 Mécanismes du développement tumoral


VARIATION GEOGRAPHIQUE DES USA (204 cas)

% de tumeurs du sein portant des mutations non-sens


SPECTRES DE MUTATIONS Japon (111 cas)
Europe de l’ouest (248 cas)
Les mutations des gènes du cancer sont
la conséquence directe de l'attaque de
l'ADN par des agents exogènes ou
endogènes, ou d'erreurs dans les sys-
tèmes de réparation de l'ADN. En
analysant le type et le contexte séquentiel
de ces mutations, il est possible de for-
muler des hypothèses concernant la
nature du mécanisme mutagène impliqué.
Les gènes les plus intéressants à cet égard
sont ceux qui sont altérés par des muta-
tions ponctuelles faux-sens, tels que les
membres de la famille RAS, CDKN2A/ Numéros des codons du gène p53
INK4A, et particulièrement le gène p53.
Le gène p53 est le gène le plus fréquemment Fig. 3.24 Variations géographiques de la prévalence des mutations du gène p53 dans les cancers du sein.
muté dans le cancer humain, plus de 16000
mutations étant recensées et compilées dans les aflatoxines, une classe de mycotoxines qui régions, différences qui peuvent fournir
une base de données conservée au CIRC contamine les aliments traditionnels (arachides) des informations sur la nature des facteurs
(http://www.iarc.fr/ p53). La diversité de ces (Les contaminants alimentaires, p. 43). Des expéri- de risque impliqués.
mutations permet l'identification de schémas ences sur les animaux et les cultures cellulaires Dans beaucoup d'autres cancers, les
qui varient selon le type de tumeur, l'origine géo- ont révélé que les aflatoxines pouvaient directe- schémas mutationnels varient aussi
graphique et les facteurs de risque impliqués. ment induire la mutation au codon 249. On ne d'une région du monde à l'autre. Cette
Ceux-ci sont souvent spécifiques des agents par- rencontre pas cette mutation particulière des variabilité peut offrir des indices concer-
ticuliers qui ont provoqué ces mutations. Ainsi, cancers du foie dans les régions du monde où nant l'hétérogénéité génétique des popu-
les mutations du gène p53 dans les cancers peu- l'exposition aux aflatoxines est faible, par exem- lations, ainsi que la diversité des agents
vent être considérées comme les ‘empreintes ple aux Etats-Unis. impliqués dans le déclenchement du can-
digitales’ laissées par les cancérogènes dans le Des mutations spécifiques ont aussi été cer. Par exemple, dans les cancers de
génome humain, et qui peuvent aider à identifier observées dans les cancers du poumon des l'œsophage, les types de mutation dif-
le cancérogène particulier impliqué. fumeurs (dues aux cancérogènes du tabac). fèrent grandement entre les régions où
Un exemple typique de ces ‘empreintes digi- Dans les cancers de la peau, les mutations l'incidence est élevée et les régions où
tales’ est la mutation au codon 249 observée portent les signatures chimiques typiques l'incidence est faible, laissant penser que
dans les cancers du foie de patients d'Afrique des lésions infligées à l'ADN par l'exposition des mutagènes spécifiques sont respons-
sub-saharienne et d'Asie de l'Est. Dans ces aux rayons ultraviolets du soleil. Dans ables de l'incidence excessive observée
régions, le cancer du foie est une conséquence d'autres cas, illustrés par les schémas muta- dans certaines parties du monde, par
de l'infection chronique par les virus de tionnels du cancer du sein, des différences exemple dans le nord de l'Iran et dans le
l'hépatite et de l'intoxication alimentaire par prononcées ont été observées entres les centre de la Chine.

que les connaissances concernant les multiples 1). Le locus de CDKN2A se ture qui a été découvert code pour p16,
voies de p53 s'approfondissent, on s’at- situe à l'extrémité du bras court du chro- un inhibiteur des kinases cycline-dépen-
tend à ce que cet événement moléculaire mosome 9, la lettre A servant à le dif- dantes 4 et 6, qui s’associe à la cycline
central dans le cancer humain serve de férencier du gène CDKN2B, qui n'est D1 dans la phase G1 du cycle cellulaire
base pour la mise au point de nouvelles éloigné que de 20 kilobases. (Le cycle cellulaire, p. 105). La protéine
thérapies. Ce gène est unique parce qu'il contient p16 est donc un archétype de ‘frein’ du
deux cadres de lecture distincts, avec cycle cellulaire, sa perte conduisant à un
CDKN2A : un locus, deux gènes deux promoteurs différents, le même allongement de la prolifération cellulaire
CDKN2, ou ‘inhibiteur de la kinase cycline- ADN étant utilisé pour synthétiser deux et, de manière plus spécifique, à échapper
dépendante 2’, est connu sous plusieurs protéines qui n’ont pas une seule à la sénescence réplicative et à un allonge-
noms, dont INK4A (inhibiteur de la kinase séquence d'acides aminés en commun ment de la durée de vie cellulaire. L'autre
4A), et MTS1 (suppresseur de tumeurs [23] (fig. 3.23). Le premier cadre de lec- cadre de lecture, dénommé p14ARF pour

Oncogènes et gènes suppresseurs de tumeur 103


‘alternative reading frame’ (cadre de lec- deux produits géniques), et par hyper- identifiés. En particulier, les gènes
ture alternatif) (souvent dénommé de la méthylation. L'augmentation de la méthy- impliqués dans les réponses au stress,
même manière que son homologue murin, lation de régions spécifiques de l’ADN dans le contrôle du métabolisme de
p19ARF), est synthétisé depuis une partie dans les promoteurs et certaines des l’oxygène et dans la détoxification des
différente du locus de CDKN2A, mais régions codantes empêche une transcrip- xénobiotiques sont tous des candidats au
partage un exon (l’exon 2) avec p16. tion adéquate et entraine une diminution rôle de cofacteurs dans le processus du
Cependant, bien que la séquence d'ADN des taux de protéine synthétisée. Il est cancer. En outre, beaucoup d'altérations
codant pour les deux produits soit iden- possible que la déficience de l'expression biologiques conduisant à un cancer ne peu-
tique, p16 et p14ARF utilisent des cadres de due à l’hyperméthylation soit la manière la vent pas être décelées au niveau de l’ADN.
lecture différents de l'exon 2, de sorte que plus fréquente d'altérer le locus de Les changements à l’origin d’un cancer
leurs séquences d'acides aminés sont CDKN2A dans différentes formes de can- peuvent résulter de la modification des
complètement différentes. p14ARF est une cers, notamment dans les carcinomes. niveaux d’ARN ou de la transformation de
protéine qui contrôle Mdm2, qui à son tour Les lésions des voies de p16INK4A-cycline D, l’ARN, ainsi que de la modification de la
régule la stabilité de la protéine p53. CDK4-pRb et p14ARF-Mdm2-p53 sont telle- structure et de la fonction protéiques, par
L’activation de p14ARF bloque Mdm2 et ment fréquentes dans le cancer, indépen- un grand nombre de phénomènes épigéné-
résulte par conséquent en une accumula- damment de l'âge du patient ou du type de tiques. Le profilage systématique de
tion et une activation de p53. Ainsi, le tumeur, qu'elles semblent être fondamen- l’expression des gènes dans les cellules
locus de CDKN2A se comporte comme tales à la cancérisation. cancéreuses révélera probablement un
deux gènes indépendants bien qu'ils se nouvel ensemble de gènes du cancer
recouvrent partiellement. Le premier gène, Perspectives pour l'analyse molécu- potentiels, altérés par des mécanismes
codant pour p16, contrôle directement la laire du cancer moins évidents. Outre des études d’expres-
progression du cycle cellulaire et la sénes- Plus de 200 gènes altérés à des degrés sion, la totalité du territoire de la structure,
cence. Le second, codant pour p14ARF, con- variables dans différents types de can- de la dynamique et des interactions
trôle p53 et toutes ses fonctions anti-pro- cers humains ont été caractérisés. La plu- protéiques, reste en grande partie inex-
lifératrices en aval. part d'entre eux ont un impact puissant plorée. La compréhension de ces proces-
Le locus de CDKN2A est souvent altéré sur la croissance tumorale. Cependant, il sus offrira une base au développement de
par la perte d'allèles (qui supprime à la est très probable qu'un grand nombre de nouveaux moyens thérapeutiques et
ARF
fois p16 et p14 ), par des mutations (plus gènes critiques ayant des phénotypes diagnostiques.
fréquemment dans l'exon 2, commun aux moins manifestes n’aient pas encore été

REFERENCES
1. Fearon ER, Vogelstein B (1990) A genetic model for colo- 13. Bartek J, Bartkova J, Lukas J (1997) The retinoblastoma 22. Momand J, Jung D, Wilczynski S, Niland J (1998) The
rectal tumorigenesis. Cell, 61: 759-767. protein pathway in cell cycle control and cancer. Exp Cell Res, MDM2 gene amplification database. Nucleic Acids Res, 26:
2. Weinberg RA (1995) The molecular basis of oncogenes 237: 1-6. 3453-3459.
and tumor suppressor genes. Ann N Y Acad Sci, 758: 331-338. 14. Lukas J, Muller H, Bartkova J, Spitkovsky D, Kjerulff AA, 23. Chin L, Pomerantz J, DePinho RA (1998) The
3. Savelyeva L, Schwab M (2001) Amplification of onco- Jansen-Durr P, Strauss M, Bartek J (1994) DNA tumor virus INK4a/ARF tumor suppressor: one gene--two products--
genes revisited: from expression profiling to clinical applica- oncoproteins and retinoblastoma gene mutations share the two pathways. Trends Biochem Sci, 23: 291-296.
tion. Cancer Lett, 167: 115-123. ability to relieve the cell's requirement for cyclin D1 function 24. Sherr CJ (2000) The Pezcoller lecture: cancer cell
in G1. J Cell Biol, 125: 625-638. cycles revisited. Cancer Res, 60: 3689-3695.
4. Kinzler KW, Vogelstein B (1997) Cancer-susceptibility
genes. Gatekeepers and caretakers. Nature, 386: 761, 763. 15. Baker SJ, Fearon ER, Nigro JM, Hamilton SR, Preisinger
AC, Jessup JM, vanTuinen P, Ledbetter DH, Barker DF, SITES INTERNET
5. Hanahan D, Weinberg RA (2000) The hallmarks of can- Nakamura Y (1989) Chromosome 17 deletions and p53 gene
cer. Cell, 100: 57-70. mutations in colorectal carcinomas. Science, 244: 217-221. American Tissue Type Collection:
6. Hunter T (1991) Cooperation between oncogenes. Cell, 16. Birch JM (1994) Li-Fraumeni syndrome. Eur J Cancer, http://www.atcc.org/
64: 249-270. 30A: 1935-1941. Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta:
http://www.cdc.gov/
7. Hung MC, Lau YK (1999) Basic science of HER-2/neu: a 17. Bresalier RS (1997) The gatekeeper has many keys: dis-
review. Semin Oncol, 26: 51-59. secting the function of the APC gene. Gastroenterology, 113: Cancer Genome Anatomy Project
2009-2010. http://www.ncbi.nlm. nih. gov/ncicgap/
8. Wiesmuller L, Wittinghofer F (1994) Signal transduction
pathways involving Ras. Mini review. Cell Signal, 6: 247-267. European Bioinformatics Institute:
18. Zheng L, Li S, Boyer TG, Lee WH (2000) Lessons http://www.ebi.ac.uk/
9. Henriksson M, Luscher B (1996) Proteins of the Myc net- learned from BRCA1 and BRCA2. Oncogene, 19: 6159-6175.
CIRC, Banque de données p53:
work: essential regulators of cell growth and differentiation. 19. Shiloh Y, Rotman G (1996) Ataxia-telangiectasia and the http://www.iarc.fr/p53/
Adv Cancer Res, 68: 109-182. ATM gene: linking neurodegeneration, immunodeficiency, Kyoto encyclopedia of genes and genomes:
10. Antonsson B, Martinou JC (2000) The Bcl-2 protein fam- and cancer to cell cycle checkpoints. J Clin Immunol, 16: 254- http://www.genome.ad.jp/kegg/kegg.html
ily. Exp Cell Res, 256: 50-57. 260.
OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man):
11. Knudson AG (1996) Hereditary cancer: two hits revisit- 20. Lane DP (1992) Cancer. p53, guardian of the genome. http://www3.ncbi.nlm.nih.gov/omim/
ed. J Cancer Res Clin Oncol, 122: 135-140. Nature, 358: 15-16. Protein Data Bank (une banque de données sur la struc-
21. Hainaut P, Hollstein M (2000) p53 and human cancer: ture des proteines):
12. Knudson AG, Jr. (1971) Mutation and cancer: statistical http://www.rcsb.org/pdb/
study of retinoblastoma. Proc Natl Acad Sci U S A, 68: 820-823. the first ten thousand mutations. Adv Cancer Res, 77: 81-137.

104 Mécanismes du développement tumoral


LE CYCLE CELLULAIRE

l’ADN, par vérification, édition et correc- d'interférer avec des fonctions spéci-
RESUME tion de l’ADN nouvellement synthétisé ; fiques de la machinerie biochimique du
> Le contrôle de la division cellulaire est que le matériel génétique ne se réplique cycle cellulaire. L'ovocyte de Xenopus
critique pour la structure et le fonc- qu’une seule fois; que l'organisation spa- s’est avéré un outil inestimable dans
tionnement des tissus normaux. Elle tiale du fuseau mitotique est opéra- l’étude de la biochimie du cycle cellulaire,
est régulée par une interaction com- tionnelle; que la compaction et la conden- permettant, entre autres découvertes,
plexe d'un grand nombre de gènes qui sation des chromosomes sont optimales ; l'élucidation de la composition et de la
contrôlent le cycle cellulaire, la répli- et que la distribution du matériel cellulaire régulation du facteur favorisant la matura-
cation de l'ADN (phase S) et la mitose est équitable entre les cellules filles. En tion (MPF), enzyme complexe comprenant
représentant des points de contrôle
outre, immédiatement avant ou après le
majeurs.
cycle cellulaire, différents facteurs inter-
> Le cycle cellulaire est étroitement régulé agissent pour déterminer si la cellule doit
pour minimiser la transmission de subir une autre division ou si elle s’engage
lésions génétiques aux générations de dans un programme de différenciation ou
cellules suivantes.
de mort cellulaire. Par conséquent, le
>La progression dans le cycle cellulaire terme ‘cycle cellulaire’ est souvent utilisé
est principalement contrôlée par les au sens large pour faire référence, non
cyclines, les kinases associées et leurs seulement au processus cellulaire
inhibiteurs. Le rétinoblastome (RB) et
d'autoréplication de base, mais aussi à un
le p53 sont des gènes suppresseurs
importants impliqués dans le points de
certain nombre de processus connexes
contrôle en G1/S. qui déterminent les obligations post-mito-
tiques. Celles-ci peuvent comprendre
> Le cancer peut être perçu comme la l’obligation d'arrêter de se diviser pour
conséquence de la perte de contrôle
entrer dans un état de quiescence, de
du cycle cellulaire et d’une instabilité
génétique progressive.
subir la sénescence ou la différenciation,
Fig. 3.25 Cellules proliférantes dans les parties
ou de quitter l’état de quiescence pour basales des cryptes du côlon, visualisées par
entrer de nouveau en mitose. immunohistochimie (colorées en marron).

Classiquement, le ‘cycle cellulaire’ fait Architecture moléculaire du cycle cel-


référence à un ensemble de processus lulaire
moléculaires et cellulaires ordonnés au Les commandes moléculaires du cycle
cours desquels le matériel génétique est cellulaire consistent en un processus
répliqué et séparé en deux cellules filles biologique complexe dépendant de l'acti-
nouvellement générées via le processus vation et de l'inactivation séquentielles
de mitose. Le cycle cellulaire peut être d’effecteurs à des points spécifiques du
divisé en deux phases de modifications cycle. La plus grande partie des connais-
morphologiques et biochimiques majeures : sances actuelles de ces processus est le
la phase M (‘mitose’), au cours de fruit d’expériences réalisées sur l'ovocyte
laquelle la division est évidente d'un point de la grenouille Xenopus laevis ou sur la
de vue morphologique, et la phase S (‘syn- levure, soit Saccharomyces cerevisiae (lev-
thèse’), au cours de laquelle a lieu la répli- ure bourgeonnante) soit Schizosaccha-
cation de l'ADN. Ces deux phases sont romyces pombe (levure de fission).
séparées par des phases dites G (‘gap’ L’ovocyte de Xenopus est, pour un grand Fig. 3.26 Noyau d’une cellule d'ostéosarcome
(interphase)). G1 précède la phase S et G2 nombre de critères, l'une des cellules les humain au cours de la mitose. La division cellu-
laire se déroule dans le sens des aiguilles d'une
précède la phase M. plus faciles à manipuler en laboratoire. Sa
montre, en commençant en haut à droite, par l'in-
Au cours de la progression de ce cycle de grande taille (plus d'un millimètre de terphase, la prophase (centre), la prométaphase,
division, la cellule doit relever un certain diamètre) permet de surveiller visuelle- la métaphase, l'anaphase et la télophase. Au
nombre de défis très importants: s'assurer ment la progression du cycle cellulaire cours du cycle, les chromosomes sont répliqués,
que suffisamment de ribonucléotides sont dans des cellules uniques. Il est possible ségrégués, et distribués de manière équitable
disponibles pour réaliser la synthèse de de réaliser des micro-injections afin entre les deux cellules-filles.

Le cycle cellulaire 105


une kinase (p34cdc2) et une sous-unité dépendantes, ou CDK. Sous leur forme Les CDKI sont de petites protéines qui
de régulation (cycline B), qui dirige la pro- active, les CDK forment des hétéro- forment des complexes avec les CDK et les
gression de la phase G2 à la phase M [1]. dimères avec les cyclines, une classe de cyclines [3]. Leur rôle consiste principale-
En revanche, la plasticité génétique molécules synthétisées de manière chron- ment à inhiber les activités des
exceptionnelle de la levure a permis odépendante au cours du cycle cellulaire. complexes cycline/CDK et à réguler néga-
l'identification de dizaines de mutants La progression du cycle cellulaire dépend tivement la progression du cycle cellulaire.
présentant des défauts dans la progres- de l’activation et de l’inactivation séquen- Ils constituent l’extrémité réceptrice d'un
sion du cycle cellulaire: dans les cellules tielles des complexes cycline/CDK [2], un grand nombre de cascades moléculaires,
de mammifères, ces mutations auraient processus qui nécessite la synthèse des signalant la promotion de la croissance ou la
été mortelles et il aurait par conséquent cyclines, la formation d'un complexe entre suppression de la croissance. Ainsi, les CDKI
été impossible de les caractériser. Ces une cycline spécifique et une CDK, et une peuvent être considérés comme l'interface
mutants ont été dénommés ‘cdc’, pour modification post-traductionnelle de la entre le mécanisme du cycle cellulaire et le
mutants du cycle de la division cellulaire, CDK pour convertir l'enzyme en une forme réseau de voies moléculaires qui signalent la
et la plupart d’entre eux se sont vu active (fig. 3.27). prolifération, la mort ou la réponse au
accorder une plus grande reconnaissance La progression dans le cycle cellulaire telle stress. Cependant, en raison de leurs pro-
par l’application de leur nom aux homo- qu'elle est induite par les cyclines est, à priétés complexantes, certains CDKI jouent
logues mammifères correspondants aux son tour, déterminée par des facteurs caté- aussi un rôle positif dans la progression du
gènes de la levure. gorisés comme ayant des rôles régulateurs cycle cellulaire en facilitant l’assemblage
Cdc2 fut l’un des premiers gènes à avoir (en amont) ou effecteurs (en aval). En des complexes cycline/CDK. Par exemple,
été identifiés de cette manière. On a ainsi amont des complexes cycline/CDK se p21, produit du gène CDKN1A (aussi connu
pu constater que cdc2, isolé chez trouvent des facteurs régulateurs appelés comme WAF1/CIP1), favorise l’assemblage
S. pombe, était capable de corriger un inhibiteurs des kinases cycline- des complexes cycline D/cdk2 en G1 dans
défaut d'arrêt du cycle cellulaire en G2. Le dépendantes (CDKI), qui régulent l’assem- un rapport stœchiométrique de 1/1, mais
produit de ce gène, une sérine thréonine blage et l’activité des complexes inhibe les activités de ces complexes
kinase de poids moléculaire de 32 000 à cycline/CDK. En aval des complexes lorsqu’ils sont exprimés à des niveaux
34 000 daltons, s’est ensuite avéré être cycline/CDK se trouvent des molécules, supérieurs. Il existe trois principales familles
l'homologue chez la levure de la kinase facteurs de transcription principalement, de CDKI, présentant chacune des propriétés
contenue dans le facteur MPF de qui contrôlent la synthèse des protéines structurelles et fonctionnelles différentes: la
Xenopus. Cette enzyme est devenue le résponsables des modifications molécu- famille WAF1/CIP1 (p21), la famille KIP (p27,
paradigme d’une classe d'enzymes main- laires et cellulaires survenant au cours de p57) et la famille INK4 (p16, p15, p18) (fig.
tenant dénommées kinases cycline- chaque phase. 3.27).

Gène (chromosome) Produit Type d’altération Rôle dans le cycle Implication dans le cancer
cellulaire

p53 (17p13) p53 Mutations, délétions Contrôle de p21, 14-3-3σ, etc. Altéré dans plus de 50% des
cancers

CDKN2A (9p22) p16 et p19ARF Mutations, délétions, Inhibition de CDK4 et 6 Altéré dans 30 à 60% des
hyperméthylation cancers

RB1 (13q14) pRb Délétions Inhibition des E2Fs Disparition dans le rétino-
blastome, alteré dans 5 à
10% des autres cancers.

CCND1 Cycline D1 Amplification Progression en G1 10 à 40% de nombreux


carcinomes

CDC25A, CDC25B cdc25 Surexpression Progression en G1, G2 10 à 50% de nombreux


carcinomes
KIP1 p27 Régulation négative Progression en G1/S Cancers du sein, du colon et
de la prostate

Tableau 3.3 Gènes de régulation du cycle cellulaire fréquemment altérés dans les cancers humains

106 Mécanismes du développement tumoral


passer cette transition, elles se retrouvent
CDK bloquées en phase G1 du cycle. Un autre
Cycline point de contrôle a été clairement identifié
21 après la phase S, à la transition entre les
CDKI 4 WAF1/CIP1 phases G2 et M. Les cellules incapables de
D 16 passer ce point de contrôle restent blo-
M 6 CDK2A quées dans un état tétraploïde, pré-mito-
D 15 tique. Physiologiquement, ce point de con-
1 CDK2B
21 trôle est actif dans les cellules germinales
B 18
WAF1/CIP1 INK4D
durant la seconde division de la méiose :
G1 les cellules qui ont subi la première division
G2 asymétrique du cycle méiotique s'arrêtent
2 21
WAF1/CIP1 en G2 jusqu’à ce que la seconde division,
1 E 27 qui est stimulée par la fécondation, soit
21 S KIP1
WAF1/CIP1 A terminée. Ce concept de ‘point de contrôle
57 du cycle cellulaire’ a ensuite été étendu à
21 KIP2
2 WAF1/CIP1 toutes les cellules mammaliennes [5]. Il est
A 27 maintenant courant de considérer le cycle
KIP1 cellulaire mammalien comme une succes-
57 sion de points de contrôle qui doivent être
KIP2
franchis pour que la division puisse
Fig. 3.27 La progression du cycle cellulaire dépend de l'activation et de l'inactivation séquentielles des s'achever. Il n'y a pas d'accord clair
complexes cycline/CDK. Ce processus requiert la synthèse des cyclines, la formation d'un complexe
concernant le nombre de points de
entre une cycline spécifique et une CDK, et la modification de la CDK pour convertir cette enzyme en une
forme active. L'activité enzymatique peut être perturbée par un inhibiteur spécifique, une CDKI. contrôle qui existent dans le cycle cellulaire
mammalien, ni leur position exacte.

Les effecteurs en aval des complexes complexes cycline/CDK dissocie les pRb Contrôle de cdk1 à la transition G2/M
cycline/CDK comprennent des protéines des complexes, permettant aux E2F La régulation du complexe entre cdk1
divisées en trois principales catégories d’interagir avec les co-activateurs de (aussi dénommé p34cdc2) et la cycline B
fonctionnelles: 1) celles impliquées dans transcription et de lancer la synthèse de illustre la manière dont différents facteurs
le contrôle des enzymes responsables de l'ARNm [4]. Par ce mécanisme, les E2F coopèrent pour contrôler l'activation des
la réplication, de la vérification et de la exercent une double fonction à la fois de complexes cycline/CDK en un point de con-
réparation de l'ADN, 2) celles impliquées répresseurs transcriptionnels en G1, trôle du cycle cellulaire. Ce processus d'ac-
dans le remodelage des chromosomes et lorsqu’ils sont liés à pRb, et d'activateurs tivation nécessite une coopération entre
de la chromatine et dans le contrôle de transcriptionnels en G1/S et en phase S, trois niveaux de régulation : association
l’intégrité génomique et 3) celles après la dissociation de pRb du complexe. entre les deux partenaires du complexe,
impliquées dans le mécanisme de la divi- Des observations récentes laissent modifications post-traductionnelles de la
sion cellulaire (comprenant la formation penser que la répression transcription- kinase et de la cycline, échappement à la
du centrosome et du fuseau mitotique, et nelle par les E2F est essentielle à la régulation négative exercée par les CDKI.
la résorption de la membrane nucléaire). prévention de l'activation prématurée des Au début de la phase G2, cdk1 se trouve
Ces processus nécessitent la synthèse effecteurs du cycle cellulaire, qui sous sa forme inactive. Son activation
coordonnée de centaines de protéines brouilleraient la séquence chronologique requiert une première association avec la
cellulaires. Les facteurs de transcription des événements moléculaires et cycline B, suivie de la modification post-tra-
de la famille E2F jouent un rôle essentiel empêcheraient la progression du cycle ductionnelle de la kinase elle-même. La
dans le contrôle de la transcription des cellulaire. modification comprend la phosphorylation
gènes au cours de la progression du cycle d'un résidu thréonine conservé (Thr161)
cellulaire (fig. 3.28). En phase G1, les Points de contrôle du cycle cellulaire par un complexe kinase dénommé CAK
facteurs de la famille E2F sont liés à leurs La notion de ‘point de contrôle du cycle cel- (kinase activant les CDK), ainsi que la
cibles ADN mais sont maintenus dans un lulaire’ provient aussi d’études sur des ovo- déphosphorylation de deux résidus se trou-
état inactif sur le plan transcriptionnel par cytes de Xenopus et sur des mutants de vant à l'intérieur du site actif de l'enzyme,
la liaison des protéines de la famille levure. Dans S. cerevisiae, l'engagement une thréonine (Thr14) et une tyrosine
protéique du rétinoblastome (pRb). Lors dans le cycle mitotique nécessite de pass- (Tyr15). La suppression de ces groupes
de la transition G1/S, la phosphorylation er un ‘point de restriction’ appelé transition phosphates est réalisée par les phos-
séquentielle de pRb par plusieurs de départ. Si les cellules n'arrivent pas à phatases à double spécificité du groupe

Le cycle cellulaire 107


cdc25, comprenant trois isoformes chez
P Phosphate
l’homme (A, B et C). L'activation de ces phos-
phatases est par conséquent cruciale pour
l'activation des complexes cycline B/cdk1. p16
p21 pRb
Protéine du
La phosphatase est directement contrôlée rétinoblastome

par un certain nombre de régulateurs, com-


Facteur de transcription E2F
prenant plk1 (kinase ‘polo-like’), une kinase E E
2 2
activatrice, pp2A (protéine phosphatase 2A), F F
une phosphatase inhibitrice et 14-3-3s, une CDK4 CDK6 CDK2 Synthèse de l’ARNm
molécule de transduction du signal qui se
complexe avec cdc25, le séquestre dans le CycD CycD CycE
cytoplasme et l’empêche ainsi de déphos-
phoryler ses cibles nucléaires. Bien sûr, P P
P P
l'action des phosphatases cdc25 est contre- pRb
balancée par les kinases qui restaurent la P
P
P P
Synthèse des
phosphorylation de Thr14 et de Thr15, pRb pRb effecteurs de la
dénommées wee1 et mik1 [6]. E E E E
2
E
2
E
2
phase S et
2 2 2 réplication de
Après le processus d'activation exposé ci- F F F F F F l’ADN
dessus, le complexe cycline B/cdk1 est
potentiellement capable de catalyser le
transfert des phosphates vers les protéines Fig. 3.28 Régulation de le progression de G1 en S par phosphorylation de la protéine du rétinoblastome
(pRb), en l’absence de laquelle la réplication de l’ADN ne peut avoir lieu.
du substrat. Cependant, pour y parvenir, il
doit échapper au contrôle exercé par les
CDKI, tels que p21. La fonction de ce CDKI lorsque la cellule ‘désactive’ effectivement presseurs de tumeur, p. 97). p53 est spéci-
est elle-même contrôlée par plusieurs acti- son mécanisme de synthèse de l'ADN et 3) fiquement activé après différentes formes
vateurs, y compris BRCA1, produit d'un durant la phase M, lorsque la cellule doit de lésions directes de l'ADN (comme des
gène de prédisposition au cancer du sein accomplir la tâche délicate consistant à cassures double-brin ou simple-brin de
(Oncogènes et gènes suppresseurs de séparer équitablement les chromatides. Un l'ADN) et régule la transcription de plusieurs
tumeur, p. 97). La proteine p21 est retirée couplage étroit entre ces processus et la inhibiteurs de la progression du cycle cellu-
de ce complexe par un processus de phos- régulation du cycle cellulaire est donc cru- laire, particulièrement aux transitions G1/S
phorylation encore partiellement incom- cial pour permettre à la cellule de marquer et G2/M [7]. D'autres molécules impor-
pris, qui dirige aussi la dégradation rapide en temps d'arrêt pendant le cycle cellulaire, tantes dans ce processus de couplage com-
de la protéine par le protéasome. Ceci de manière à laisser le temps nécessaire à prennent les kinases point de contrôle chk1
laisse le complexe cycline B/cdk1 prêt à la réussite de la réalisation de toutes les et chk2. Chk1 est activée après le blocage
fonctionner, après une étape finale opérations d’entretien de l'ADN et des chro- de la réplication en phase S. Chk1 active à
d'autophosphorylation, au cours de laque- mosomes. Si ceci échouait, des instabilités son tour wee1 et mik1, deux kinases qui
lle cdk1 phosphoryle la cycline B. Le com- génétiques et génomiques, qui sont les contrebalancent l’activité de cdc25 et main-
plexe est maintenant totalement actif et empreintes du cancer, pourraient survenir. tiennent cdk1 sous une forme active. Ainsi,
prêt à phosphoryler différents substrats, L'instabilité génétique se caractérise par par l'activation de chk1, la cellule déclenche
tels que les lamines nucléaires, pendant une augmentation de la vitesse de muta- un mécanisme d'urgence qui veille à ce que
l'entrée en mitose. tion, de délétion ou de recombinaison des les cellules dont l’ADN n'est pas totalement
gènes (principalement en raison de défauts répliqué, ne puissent pas entrer en mitose.
Régulation du cycle cellulaire et contrôle dans la réparation de l’ADN). L'instabilité
de la stabilité génétique génétique se traduit par des translocations Cycle cellulaire et cancer
Au cours du cycle cellulaire, un certain nom- chromosomiques, la perte ou la duplication de Parmi les gènes sujets à des altérations
bre de problèmes potentiels peuvent grands fragments de chromosomes et un nom- génétiques qui donnent lieu à un cancer,
aboutir à des lésions du génome. Ces prob- bre de chromosomes aberrant (aneuploïdie). ceux impliqués dans le contrôle du cycle
lèmes peuvent survenir à trois étapes dif- Des dizaines de molécules ont été identi- cellulaire sont importants [8]. Cependant, la
férentes : 1) durant la réplication de l'ADN, fiées comme étant les composants des cas- prolifération des cellules cancéreuses
notamment si la cellule se trouve dans des cades de signalisation qui couplent la requiert un maintien du fonctionnement des
conditions de stress qui favorisent la forma- détection des lésions de l'ADN et la régula- processus du cycle cellulaire. Les altéra-
tion de lésions de l'ADN (irradiation, exposi- tion du cycle cellulaire. L'une d'entre elles tions du cycle cellulaire observées dans le
tion à des cancérogènes, etc.), 2) après la est le produit du gène suppresseur de cancer se limitent principalement à deux
terminaison de la réplication de l'ADN, tumeur p53 (Oncogènes et gènes sup- grands ensembles de régulateurs: ceux

108 Mécanismes du développement tumoral


TELOMERES
Les dosages de la télomérase ne font pas
ET TELOMERASE
encore partie de la pratique clinique de rou-
tine, mais leur utilisation potentielle dans le
On appelle télomères les extrémités des diagnostic et le pronostic du cancer
chromosomes eucaryotes. Ils contiennent représente un intérêt considérable. Les
plusieurs copies d'une séquence d'ADN dosages de télomérase dans les sédiments
répétitive qui, chez les vertébrés, est l'hexa- urinaires, par exemple, peuvent être utiles
nucléotide TTAGGG. Les télomères des pour le diagnostic du cancer des voies
cellules somatiques humaines normales se urinaires (Kinoshita H et coll., J Natl Cancer
raccourcissent de 50 à 150 paires de base Inst., 89:724-730, 1997), et les taux d'activité
chaque fois que la division cellulaire a lieu. télomérase peuvent être prédicteurs de Fig. 3.29 Les télomères contiennent des
Ceci semble agir comme un mécanisme de l’issue du neuroblastome (Hiyama E et coll., séquences d'ADN répétitives qui coiffent les
comptage de la division cellulaire : lorsque Nature Medicine, 1:249-255, 1995). extrémités des chromosomes. L'analyse de fluo-
rescence quantitative par hybridation in situ de
les télomères d'une cellule se raccourcis- La sous-unité catalytique de la télomérase chromosomes métaphasiques humains est
sent en dessous d'une longueur critique, la humaine, hTERT, a été clonée en 1997 (Lingner représentée, en utilisant des sondes oligonucléo-
tidiques pour les séquences d'ADN des télomères
cellule sort de manière permanente du cycle J, Cech TR, Curr Opin Genet Dev, 8:226-232, (blanc) et des centromères (rouge), et le colorant
cellulaire. Les cellules normales ont donc 1998). Il a ensuite été démontré que les DAPI pour l'ADN (bleu).
une capacité de prolifération limitée, et ceci manipulations génétiques de hTERT qui résul- Permission du laboratoire des Docteurs J.W. Shay
et W.E. Bright
agit comme une barrière essentielle contre taient en l'inhibition de l'activité télomérase
la cancérogenèse. Les cellules qui ont accu- dans les cellules tumorales, limitaient leur
mulé des modifications cancérogènes sont prolifération et entraînaient souvent la mort Un défi potentiel auquel est confrontée la
incapables de former des cancers qui se cellulaire. Ceci laisse apparaître la possibilité recherche sur la télomérase est la décou-
manifestent cliniquement, à moins que cette d’une forme de thérapie très utile pour la verte dans certains cancers d’une conserva-
barrière à la prolifération ne soit rompue. La plupart des cancers grâce aux inhibiteurs de la tion des télomères par un mécanisme qui
barrière est rompue dans plus de 85 % de telomérase. Cependant, dans les tumeurs avec n'implique pas la télomérase, et qui est
tous les cancers par l'expression d'une de longs télomères, plusieurs divisions cellu- décrit comme un allongement alternatif des
enzyme, la télomérase, qui synthétise un laires peuvent être nécessaires avant que les télomères, ALT (Bryan TM et coll., Nature
nouvel ADN télomérique pour remplacer les inhibiteurs de la télomérase n’exercent un effet Medicine, 3:1271-1274, 1997; Reddel, RR, J
séquences perdues au cours de la division anti-tumoral. Lorsque de tels médicaments Clin Invest, 108:665-667, 2001).
cellulaire (Shay JW, Bacchetti, S, Eur J seront mis au point, il sera donc nécessaire de
Cancer, 33A : 787-791, 1997). les intégrer prudemment à d'autres traite-
ments anti-cancer.

impliqués dans le contrôle négatif de la suppresseur de tumeur [10], et l’on observe fréquence des cancers n'est observée chez
progression du cycle cellulaire (dont fréquemment des mutations et des délé- des souris dépourvues du gène CDKN1A.
l'inactivation conduit à une prolifération tions sur ce site dans les tumeurs primitives Cette observation illustre l’une des plus
cellulaire plus rapide et non contrôlée), et humaines, notamment dans le mélanome importantes caractéristiques des mécan-
ceux impliqués dans le couplage du (bien que la contribution à l'activité ismes de la régulation du cycle cellulaire: il
maintien de l'intégrité génomique au cycle suppressive d'une autre protéine codée par existe une part de double-emploi et de
cellulaire [dont l’inactivation se traduit par le même locus sur le chromosome 9p, recouvrement important dans la fonction de
la présence dans les cellules d’altérations p14ARF, ne soit pas encore déterminée). tout effecteur particulier. Par
géniques qui s'accumulent progressive- Contrairement au gène CDKN2A/INK4A, le conséquent, pour qu'un dérèglement du
ment au cours de la cancérogenèse gène CDKN1A (codant pour p21) subit cycle cellulaire provoque un cancer, il est
(Tableau 3.3)] [9]. La plupart des gènes rarement des perturbations lors d’un nécessaire d’avoir une combinaison de
correspondant à ces deux catégories cancer. Etant donné que p21 joue plusieurs plusieurs altérations des gènes codant pour
appartiennent au groupe des gènes rôles dans la régulation négative de presque des protéines qui, soit seules soit ensem-
suppresseurs de tumeur, et beaucoup toutes les phases du cycle cellulaire, on ble, sont critiques pour le contrôle de la
d'entre eux participent aussi directement pourrait penser que la perte de cette fonc- division cellulaire.
aux processus de réparation de l’ADN. tion provoquerait une division cellulaire non Outre l'inactivation des régulateurs
Il a été établi que le gène qui code pour p16 contrôlée. Ceci ne semble pourtant pas être négatifs, quelques gènes du cycle cellulaire
(CDKN2A/INK4A) était un gène le cas, puisque aucune augmentation de la peuvent être activés comme le sont les

Le cycle cellulaire 109


oncogènes, dans la mesure òu leur altéra- dans près de 20 % des différents carci- ité des effecteurs du cycle cellulaire fournit
tion se traduit par une augmentation de nomes (par exemple des cancers du sein, toute une gamme de possibilités extrême-
l’activité entraînant une accélération de la de la tête et du cou, de l'œsophage et du ment variées d'altérations associées au
prolifération cellulaire. Le meilleur exemple poumon). Il existe aussi des indications lim- cancer. A cet égard, le cancer peut être
d'un tel oncogène du cycle cellulaire est itées de l’activation transcriptionnelle de la considéré d’un point de vue fondamental
CCND1, le gène codant pour la cycline D1, cycline A (une cycline de la phase S) et des comme une maladie du cycle cellulaire.
une cycline spécifique de la phase G1 [11]. activations par mutations de CDK4 (un des
Ce gène se situe sur le chromosome 11p13, partenaires de la cycline D1) dans certains
dans une grande région qui est amplifiée cancers. Effectivement, la grande complex-

REFERENCES SITES INTERNET

1. Hunt T (1989) Maturation promoting factor, cyclin and the first ten thousand mutations. Adv Cancer Res, 77: 81- Animation of the phases of the cell cycle and of mitosis:
the control of M-phase. Curr Opin Cell Biol, 1: 268-274. 137. http://www.cellsalive.com/cell-cycle.htm
2. Pines J (1995) Cyclins and cyclin-dependent kinases: a 8. Hartwell LH, Kastan MB (1994) Cell cycle control and Nature Reviews, “Focus on cell division”:
biochemical view. Biochem J, 308 (Pt 3): 697-711. cancer. Science, 266: 1821-1828. http://www.nature.com/ncb/celldivision/
3. Sherr CJ, Roberts JM (1999) CDK inhibitors: positive 9. Kinzler KW, Vogelstein B (1997) Cancer-susceptibility Manuel sur le cycle cellulaire et la réplication de l’ADN
dans S. pombe:
and negative regulators of G1-phase progression. Genes genes. Gate-keepers and caretakers. Nature, 386: 761, http://www-rcf.usc.edu/~forsburg/index.html
Dev, 13: 1501-1512. 763.
4. Weinberg RA (1995) The retinoblastoma protein and 10. Strohmaier H, Spruck CH, Kaiser P, Won KA, Sangfelt
cell cycle control. Cell, 81: 323-330. O, Reed SI (2001) Human F-box protein hCdc4 targets
5. Hartwell LH, Weinert TA (1989) Checkpoints: controls cyclin E for proteolysis and is mutated in a breast cancer
that ensure the order of cell cycle events. Science, 246: cell line. Nature, 413: 316-322.
629-634. 11. Schuuring E (1995) The involvement of the chromo-
6. Zeng Y, Forbes KC, Wu Z, Moreno S, Piwnica-Worms H, some 11q13 region in human malignancies: cyclin D1 and
Enoch T (1998) Replication checkpoint requires phosphory- EMS1 are two new candidate oncogenes--a review. Gene,
lation of the phosphatase Cdc25 by Cds1 or Chk1. Nature, 159: 83-96.
395: 507-510.
7. Hainaut P, Hollstein M (2000) p53 and human cancer:

110 Mécanismes du développement tumoral


COMMUNICATION INTERCELLULAIRE

individuelles [2] (Apoptose, p. 115). Les aberrantes de l'adhérence cellulaire pour-


RESUME gènes impliqués dans la communication raient être impliquées dans l'invasion
intercellulaire contrôlent la croissance tumorale et les métastases [6].
> Les cellules communiquent grâce à
cellulaire à un autre niveau. Ces gènes
des molécules sécrétées qui agissent
sur les cellules voisines portant des
fonctionnent de manière à maintenir la Communication intercellulaire par les
récepteurs adaptés, ainsi que par croissance cellulaire en harmonie avec jonctions gap et cancer
contact cellulaire direct, grâce celle des tissus environnants. Etant donné La communication intercellulaire par les
notamment aux jonctions gap. que la plupart des cellules cancéreuses ne jonctions gap est le seul moyen par lequel
prolifèrent pas en harmonie avec les cel- les cellules échangent des signaux
> La communication médiée par contact lules voisines normales, il n'est pas sur- directement de l'intérieur d'une cellule à
cellulaire via les jonctions gap est prenant que la fonction des gènes l'intérieur des cellules voisines [7].
contrôlée par les gènes de la connex- impliqués dans les mécanismes de com- Sachant que le degré de différence entre
ine, et elle est souvent perturbée dans munication intercellulaire soit perturbée les cellules tumorales et les cellules qui
le cancer. Ceci peut contribuer à une
dans un grand nombre de tumeurs. Ainsi, présentent une homéostasie tissulaire est
croissance autonome non contrôlée.
plusieurs oncogènes (Oncogènes et gènes un déterminant fondamental de la nature
> Des interventions visant à restaurer la suppresseurs de tumeurs, p. 97) codent de la malignité, on a depuis longtemps
communication par les jonctions gap pour des produits impliqués dans la com- posé le postulat que la communication
pourraient servir de base thérapeu- munication intercellulaire humorale: c- intercellulaire par les jonctions gap devait
tique. erb, c-erbB2 et c-SIS [3]. Il est aussi être déréglée dans le cancer. La première
apparu clairement que la communication confirmation fut l'observation d’une
intercellulaire médiée par le contact cellu- restriction de la communication intercellu-
Dans les organismes complexes, les cel- laire joue un rôle crucial dans le contrôle laire au niveau des jonctions gap dans un
lules voisines se comportent et fonction- de la croissance cellulaire [4] et les gènes certain type de tumeur [8]. Ce
nent en harmonie via la communication impliqués sont souvent classés comme phénomène a maintenant été observé
intercellulaire pour le bénéfice de l'organ- des gènes suppresseurs de tumeur [5]. dans presque tous les types de tumeurs
isme entier. Au cours de l'évolution, dif- Les molécules d'adhérence cellulaire sont [4]. Les lignées cellulaires établies à partir
férents types de communication intercel- aussi impliquées dans la reconnaissance des tumeurs, ainsi que les cellules
lulaire se sont développés, qui, chez les intercellulaire. Plusieurs faisceaux de transformées in vitro, présentent
mammifères, prennent deux formes : 1) la preuves suggèrent que des fonctions généralement une détérioration de leur
communication humorale et 2) la commu-
nication médiée par le contact cellulaire
(fig. 3.30). La communication humorale A. Communication humorale
est le plus souvent médiée par des
molécules, telles que les facteurs de crois-
sance et les hormones excrétés par cer-
taines cellules et se fixant sur les récep-
teurs d'autres cellules. La communication
intercellulaire basée sur le contact inter-
cellulaire direct est médiée par différentes
jonctions, englobant les jonctions par B. Communication induite par contact cellulaire
adhérence, les desmosomes et les jonc- 1. Adhérence cellulaire 2. Jonction gap
tions gap.
Au cours de la cancérogenèse multi-
étapes, les gènes impliqués de manière
fondamentale dans la croissance
cellulaire sont altérés [1]. On sait que la
plupart de ces gènes sont directement ou
indirectement impliqués dans le contrôle
de la réplication cellulaire (Le cycle cellu- Fig. 3.30 Les relations entre cellules sont assurées par différents types de communication intercellu-
laire, p. 105) ou dans la mort des cellules laire, qui peuvent nécessiter (B) ou non (A) le contact cellulaire.

Communication intercellulaire 111


A Injection dans la cellule transformée B fonction de communication intercellulaire
au niveau des jonctions gap. La communi-
cation intercellulaire via les jonctions gap
entre les cellules transformées et leurs
homologues voisines normales est sélec-
tivement déficiente dans les cellules
murines embryonnaires BALB/c3T3 (fig.
3.31). Une absence de communication
intercellulaire hétérologue par les jonc-
tions gap entre des cellules transformées
Micrographies en contraste de phase Micrographies en fluorescence et normales a été observée en utilisant
des lignées cellulaires épithéliales de foie
de rat et des tumeurs de foie de rat in vivo.
Il semble qu'une réduction de ce type de
communication intercellulaire soit com-
mune à plusieurs cellules tumorales.
D'autres études utilisant des modèles
multi-étapes de cancérogenèse de foie de
rat et de peau de souris ont révélé qu'il y
avait, en général, une diminution progres-
C Injection dans la cellule non transformée D
sive de la communication intercellulaire
Fig. 3.31 Communication sélective par les jonctions gap : les cellules transformées par un cancérogène par les jonctions gap au cours de la
chimique (fusiformes et entrecroisées) communiquent entre elles, mais pas avec leurs homologues non
transformés. Lorsqu'un colorant fluorescent pouvant se diffuser via les jonctions gap est micro-injecté cancérogenèse et de la progression
dans une seule cellule (marquée par une étoile) d'un foyer transformé, on observe une communication tumorale. Un autre faisceau de preuves,
entre les cellules transformées mais pas avec les cellules voisines non transformées (A, B). L'injection qui implique un rôle causal du blocage de
d'un colorant dans une cellule non transformée qui se situe près d'un foyer transformé permet d'ob-
server une communication entre les cellules non transformées, mais pas avec les cellules transformées la communication intracellulaire dans la
(C, D). cancérogenèse, est l’observation d’une

Les cellules portant le gène tk sont tuées par le GCV (GCV-P) Le GCV-P ne peut pas traverser la
phosphorylé toxique qu'elles produisent. membrane cellulaire

Pas d'effet
GCV-P collatéral
Cellules transfectées
portant le gène HSV-tk

Ganciclovir
(GCV)

Population de cellules
tumorales

Effet
GCV-P collatéral

Mouvement du GCV-P de cytoplasme en


cytoplasme à travers les jonctions gap.

Fig. 3.32 Rôle de l'interaction intercellulaire dans la thérapie génique. Dans une population de cellules tumorales, seules quelques cellules peuvent être
atteintes par les vecteurs portant le gène HSV-tk. L'expression du gène HSV-tk (orange) rend ces cellules sensibles au ganciclovir: elles produisent du ganci-
clovir phosphorylé qui est toxique. Etant donné que le ganciclovir phosphorylé ne peut pas traverser la membrane cellulaire, théoriquement seules les cellules
exprimant le gène tk seront éliminées par le traitement au ganciclovir. La diffusion transmembranaire du ganciclovir phosphorylé de cytoplasme en cytoplasme
peut induire un effet collatéral suffisant pour éradiquer une population de cellules tumorales, même si seulement un petit nombre de cellules expriment le gène
tk [13].

112 Mécanismes du développement tumoral


modulation de la communication gap dans la suppression des tumeurs ont les jonctions gap pouvait être exploitée
cellulaire au niveau des jonctions gap par émergé d’expériences dans lesquelles les pour délivrer des agents thérapeutiques
les agents ou les gènes impliqués dans la gènes de la connexine étaient transfectés au milieu des cellules cancéreuses et ainsi
cancérogenèse. L'agent favorisant la dans des lignées cellulaires malignes dont améliorer la thérapie du cancer [12]. Un
tumeur cutanée chez la souris, 12-O- la communication intercellulaire par les principe de la thérapie génique est la
tétradécanoylphorbol 13-acétate (TPA) jonctions gap était défectueuse. Dans beau- médiation de la cytotoxicité sélective par
inhibe la communication intercellulaire coup de cas, l’expression des gènes de la l’introduction, dans les cellules malignes,
par les jonctions gap. Beaucoup d'autres connexine réduisait ou supprimait la d'un gène qui active un médicament
agents favorisant les tumeurs inhibent la tumorigénicité des cellules réceptrices [10]. autrement inoffensif. Dans la pratique,
communication intercellulaire par les Bien que les gènes suppresseurs de seule une fraction du nombre total de
jonctions gap [9]. Outre ces produits tumeur, et plus particulièrement p53, cellules tumorales que l’on cherche à
chimiques, il a été démontré que d'autres soient mutés dans une grande partie des éliminer sont transfectées avec succès
stimuli promoteurs de tumeurs, comme tumeurs, peu de mutations des gènes de la avec le gène en question. Cependant, au
une hépatectomie partielle et les connexine ont été découvertes dans des moins dans le cas de la thérapie d’une
blessures cutanées, inhibaient la commu- tumeurs chez les rongeurs, et aucune n'a tumeur cérébrale à base du gène de la
nication intercellulaire au niveau des jonc- été rapportée dans le cancer chez thymidine kinase du virus herpes simplex
tions gap. L’activation de différents l’homme. Alors que ceci laisse supposer (HSV-tk), non seulement les cellules sont
oncogènes, y compris ceux codant pour que les mutations des gènes de la connex- transfectées avec le gène affecté par le
src, l'antigène SV-40 T, c-erbB2/neu, raf, ine sont rares dans la cancérogenèse, traitement au ganciclovir, mais les cellules
fps et ras, entraîne aussi l'inhibition de la seules quelques études (toutes du même voisines sont elles aussi éliminées en
communication intercellulaire par les laboratoire) portant sur un nombre limité présence de ganciclovir. Plusieurs études
jonctions gap. A l’inverse, certains agents de gènes de la connexine (Cx32, Cx37[α4] ont offert des preuves manifestes selon
chimiopréventifs favorisent cette commu- et Cx43) ont été réalisées : plusieurs lesquelles ce phénomène, dit ‘effet
nication intercellulaire [10]. polymorphismes entre les gènes de la collatéral’ (fig. 3.32) est dû à la communi-
connexine chez l’homme et chez les rats cation intercellulaire par les jonctions
Gènes de la connexine et suppression ont été décrits; il n’y avait cependant pas gap médiée par la connexine. En d’autres
tumorale de corrélation apparente entre ces poly- termes, le ganciclovir phosphorylé par
Les travaux de Stoker et coll. [11] furent les morphismes et les sites de cancer étudiés HSV-tk peut diffuser via les jonctions gap,
premiers à montrer que les cellules nor- [10]. si bien que même les cellules ne portant
males pouvaient bloquer la croissance des pas le gène HSV-tk peuvent être
cellules malignes avec lesquelles elles Amélioration de la thérapie du cancer éliminées. Le rôle des gènes de la
étaient en contact. Des indications plus grâce à la communication intercellulaire connexine dans cet effet a été confirmé
récentes d'un rôle aussi direct de la com- Il a été démontré, il y a environ 10 ans, [13].
munication intercellulaire par les jonctions que la communication intercellulaire par

Gène Site de cancer/cancer Modifications observées

Intégrine Peau, foie, poumon, ostéosarcome Expression reduite

E-cadhérine Estomac, côlon, sein, prostate Mutations: expression réduite

α-caténine Estomac, côlon, sein, prostate, oesophage, Expression réduite


reins, vessie, etc
β-caténine
WEBSITES Mélanome, côlon Mutations: expression réduite

γ-caténine Sein, côlon Perte de l’expression, translocation dans les noyaux

Connexines Foie, peau, etc Expression réduite, localisation aberrante

Tableau 3.4 Exemples de gènes responsables des interactions intercellulaires impliqués dans la cancérogenèse [10].

Communication intercellulaire 113


Transduction du signal à partir du d’adhérence cellulaire. Si le taux de Wnt (‘homologue de wingless’) depuis
réseau intercellulaire β-caténine dans le cytoplasme et dans le l'extérieur de la cellule, qui en fait
La principale fonction physiologique de la noyau augmente, il active les facteurs de augmenter le taux en réduisant tempo-
communication intercellulaire via les jonc- transcription de la famille TCF (facteur de rairement l’activité kinase. Cependant, les
tions gap consiste probablement à main- transcription)/LEF et augmente l'activité mutations dans le gène APC ou dans la
tenir l'homéostasie en conservant entre des gènes comprenant C-MYC, la cycline région du gène de la β-caténine (CTNNB1)
les cellules liées par les jonctions gap, D1 et la connexine 43. Normalement, les qui code pour la partie de la molécule qui
l’équilibre du niveau des signaux médiés taux de β-caténine dans le cytoplasme et accepte le phosphate, permettent l’aug-
par les agents de faible poids moléculaire. dans le noyau sont maintenus très bas mentation des taux de β-caténine. Les
Ceci implique que la communication inter- parce qu'un complexe de protéines com- gènes contrôlés par TCF/LEF sont alors
cellulaire puisse contrôler indirectement portant le produit du gène APC (adenoma- activés de manière permanente. Le fait
la croissance cellulaire. Comme cela a tous polyposis coli, Le cancer colorectal, que les mutations des gènes CTNNB1,
déjà été remarqué plus haut, une telle p. 200), l'axine et la glycogène synthétase AXIN1, AXIN2 et APC aient lieu dans un
activité est différente de celle médiée par kinase 3β, se lie à la β-caténine libre et grand nombre de cancers, y compris dans
les gènes directement impliqués dans la place un groupe phosphate sur celle-ci, les cancers du côlon, du sein et de l'en-
croissance et la mort cellulaires. Une voie qui la signale comme devant être détruite domètre, illustre l'importance de cette
particulièrement importante liant l’inter- [14]. voie et accentue la relation entre le
action cellulaire à la transduction du Dans les cellules normales, le taux de contact intercellulaire et la transduction
signal implique la β-caténine, molécule β-caténine libre est régulé par le signal du signal.

REFERENCES

1. Fearon ER, Vogelstein B (1990) A genetic model for 7. Bruzzone R, White TW, Paul DL (1996) Connections 12. Yamasaki H, Katoh F (1988) Novel method for selective
colorectal tumorigenesis. Cell, 61: 759-767. with connexins: the molecular basis of direct intercellular killing of transformed rodent cells through intercellular
signaling. Eur J Biochem, 238: 1-27. communication, with possible therapeutic applications.
2. Kinzler KW, Vogelstein B (1997) Cancer-susceptibility
genes. Gatekeepers and caretakers. Nature, 386: 761, 763. 8. Loewenstein WR, Kanno Y (1966) Intercellular commu- Cancer Res, 48: 3203-3207.
nication and the control of tissue growth: lack of commu-
3. Heldin CH (1996) Protein tyrosine kinase receptors. 13. Mesnil M, Yamasaki H (2000) Bystander effect in her-
nication between cancer cells. Nature, 209: 1248-1249.
Cancer Surv , 27: 7-24. pes simplex virus-thymidine kinase/ganciclovir cancer
9. Trosko JE, Chang CC, Madhukar BV, Klaunig JE (1990)
4. Krutovskikh V, Yamasaki H (1997) The role of gap junc- Chemical, oncogene and growth factor inhibition gap junc- gene therapy: role of gap-junctional intercellular communi-
tional intercellular communication (GJIC) disorders in tional intercellular communication: an integrative hypothe- cation. Cancer Res, 60: 3989-3999.
experimental and human carcinogenesis. Histol sis of carcinogenesis. Pathobiology, 58: 265-278.
Histopathol, 12: 761-768. 14. Behrens J, Jerchow BA, Wurtele M, Grimm J, Asbrand
10. Yamasaki H, Omori Y, Zaidan-Dagli ML, Mironov N, C, Wirtz R, Kuhl M, Wedlich D, Birchmeier W (1998)
5. Hirohashi S (1998) Inactivation of the E-cadherin-medi- Mesnil M, Krutovskikh V (1999) Genetic and epigenetic
ated cell adhesion system in human cancers. Am J Pathol, Functional interaction of an axin homolog, conductin, with
changes of intercellular communication genes during mul-
153: 333-339. tistage carcinogenesis. Cancer Detect Prev, 23: 273-279. beta-catenin, APC, and GSK3beta. Science, 280: 596-599.
6. Birchmeier EJ, Behrens J (1994) Cadherin expression in 11. Stoker MG (1967) Transfer of growth inhibition
carcinoma: Role in the formation of cell junctions and between normal and virus-transformed cells:
prevention of invasiveness. Biochim Biophys Acta, 1198: 11- autoradiographic studies using marked cells. J Cell Sci, 2:
26. 293-304.

114 Mécanismes du développement tumoral


APOPTOSE

médicaments cytotoxiques ou à des radi- caspase-7) qui sont plus abondantes et qui,
RESUME ations peuvent subir l’apoptose. à leur tour, provoquent les modifications
Le processus d'apoptose peut être décrit morphologiques indiquant l'apoptose.
> Le terme apoptose fait référence à un en faisant référence à des phases Finalement, le processus de digestion
type de mort cellulaire qui a lieu à la
distinctes, nommées phase ‘régulatrice’, implique la reconnaissance des ‘restes’
fois physiologiquement et en réponse à
des stimuli externes, dont font partie ‘effectrice’ et ‘de digestion’, respective- cellulaires et leur élimination par l’activité
les rayons X et les médicaments anti- ment [1]. La phase régulatrice comprend de digestion des cellules voisines.
cancéreux. toutes les voies de signalisation qui enga- La définition de la famille de gènes ced
gent une cellule dans le processus de chez le nématode Caenorhabditis elegans,
> La mort cellulaire par apoptose se car- mort cellulaire. Certaines de ces voies ne dont les membres sont, à des degrés
actérise par des modifications mor- régulent que la mort cellulaire, mais un divers, des homologues des gènes
phologiques distinctes, différentes de grand nombre d'entre elles ont des rôles humains BCL2 (qui supprime l'apoptose),
celles survenant au cours de la se chevauchant dans le contrôle de la d'APAF-1 (qui provoque l'activation des
nécrose. prolifération cellulaire, de la différencia- caspases) et des caspases humaines
tion, de la réponse au stress et de elles-mêmes (protéases qui induisent la
> L'apoptose est régulée par plusieurs
voies de signalisation différentes. La l’homéo-stasie. Les caspases ‘initiatrices’ mort cellulaire), a profondément condi-
dérégulation de l'apoptose peut se (comprenant la caspase-8, la caspase-9 et tionné l'identification des gènes qui
traduire par une croissance cellulaire la caspase-10) sont fondamentales dans induisent l'apoptose dans les cellules
désordonnée et ainsi contribuer à la la signalisation de l'apoptose. Leur rôle humaines. Le caractère central de l'apop-
cancérogenèse. consiste à activer les caspases ‘effectri- tose dans la biologie du cancer est
ces’ (comprenant la caspase-3 et la indiqué par une tumorigenèse excessive
> L'induction sélective de l'apoptose dans
les cellules tumorales compte parmi les
stratégies actuelles de développement
de nouvelles thérapies contre le cancer.
APOPTOSE

Condensation et
fragmentation de la
L’apoptose est un mode de mort cellulaire chromatine
qui facilite les processus fondamentaux
tels que le développement (par exemple,
en supprimant les tissus non souhaités au NECROSE
cours de l'embryogenèse) et la réponse
immunitaire (par exemple, en éliminant
des cellules T auto-réactives). Ce type de Contraction,
mort cellulaire se différencie mor- Perturbation fragmentation
phologiquement (fig. 3.33) et fonction- des organelles de la cellule et
nellement de la nécrose. Précisément, et rupture, du noyau
gonflement
l'apoptose implique des cellules uniques des cellules
plutôt que des zones de tissus et ne
provoque pas d'inflammation. L'homéo-
stasie tissulaire dépend de l'élimination
contrôlée des cellules non désirées, sou-
vent dans le contexte d'un continuum
dans lequel la spécialisation et la matura- Protubérances
tion sont finalement suivies de la mort membranaires, Digestion du
cellulaire au cours de ce qui peut être cellule "corps apopto-
"fantôme" tique" par une
considéré comme la phase finale de la résiduelle cellule voisine
différenciation. Outre l'élimination dans
un contexte physiologique, les cellules
Fig. 3.33 L'apoptose et la nécrose se différencient par des modifications morphologiques caractéris-
qui ont été létalement exposées à des tiques.

Apoptose 115
chez les souris transgéniques pour BCL-2
LESIONS DE L’ADN STRESS DE REPLICATION
et les souris déficientes pour p53. La
prise en considération de l'apoptose four-
nit une base pour la mise au point de
thérapies nouvelles et conventionnelles
contre le cancer.
Rad17
ATM + ATR Rad9, Rad1, Hus1
Rôle de la mort cellulaire dans la
croissance tumorale
L'apoptose, ou l'absence d'apoptose,
peut être critique pour la tumorigenèse Chk1 Chk2 Mdm2 p53 BRCA1 Nbs1 cAbl
[2]. BCL2, un gène qui induit une résis-
tance aux stimuli apoptotiques, a été
découvert à la translocation chromo- Cdc25 p21
14-3-3θ
somique t(14:18) dans le lymphome non
hodgkinien à cellules B de bas grade. Il Cdk
est ainsi apparu que l'expansion des cel-
APOPTOSE TRANSCRIPTION REPARATION DE L’ADN
lules néoplasiques pouvait être attribuée INTERRUPTION DU
CYCLE CELLULAIRE
à une diminution de la mort cellulaire
plutôt qu’à une prolifération rapide. Les Fig. 3.34 La réponse aux lésions de l'ADN est induite par plusieurs voies de signalisation et peut compren-
défauts de l'apoptose permettent aux cel- dre l'apoptose
lules néoplasiques de survivre au-delà de
la sénescence, fournissant ainsi une pro- comprennent les oncogènes RAS, MYC et
tection contre l'hypoxie et le stress E2F. Les mutations de E2F qui empêchent
oxydatif lors de l'expansion de la masse son interaction avec la protéine du réti-
tumorale. La croissance des tumeurs, noblastome (pRb) accélèrent l'entrée en
notamment en réponse à des can- phase S et l'apoptose. Une fonction de
cérogènes chimiques, a été corrélée à des pRb consiste à supprimer l'apoptose : les
modifications des vitesses de l'apoptose cellules déficientes en pRb semblent plus
dans les tissus affectés, alors que des susceptibles à l’apoptose induite par p53.
populations cellulaires présentant une Des agents comme les rayonnements ou
altération de l'activité proliférative émer- les médicaments cytotoxiques provo- Fig. 3.35 La mort cellulaire par apoptose requiert
gent. De manière paradoxale, la croissance quent une interruption du cycle cellulaire une communication intracellulaire via les jonctions
gap. Expression et position intracellulaire de la con-
de certains cancers, et notamment le can- et/ou la mort cellulaire [5]. Les lésions nexine 43 dans des cellules de carcinome de la
cer du sein, a été positivement corrélée à de l’ADN provoquées par les radiations ou vessie chez le rat, saines (A) et apoptotiques (B).
une augmentation de l'apoptose [3]. les médicaments sont détectées par Les flèches indiquent l'emplacement de la connex-
différents moyens (fig. 3.34). La protéine ine 43 dans des zones de contact intercellulaire
Interrelation entre les voies mito- kinase dépendante de l'ADN et le gène entre des cellules apoptotiques (B) et non apopto-
tiques (A). La contre-coloration de l'ADN avec de
gènes et apoptotiques muté de l’ataxie télangiectasie (ATM) l'iodure de propidium révèle la fragmentation du
Il est possible de démontrer une relation (ainsi que la protéine ATR apparentée) se noyau, typique de l'apoptose (B).
dynamique entre la régulation de la crois- lient à l'ADN endommagé et initient des
sance/la mitose et de l'apoptose en cascades de phosphorylation pour trans-
utilisant une variété de voies de signalisa- mettre les signaux des lésions. La
tion pertinentes. On a découvert que protéine kinase dépendante de l’ADN
différents promoteurs de la prolifération jouerait un rôle clé dans la réponse aux
cellulaire possédaient une activité pro- cassures de l’ADN double-brin. L'ATM
apoptotique [4]. Ainsi, l'expression joue un rôle important dans la réponse
ectopique de l'oncogène C-MYC (nor- aux lésions de l’ADN provoquées par les
malement associé à l'activité proliféra- rayonnements ionisants, en contrôlant la
tive) induit l’apoptose dans des cellules phosphorylation initiale des protéines Fig. 3.36 Cellules apoptotiques dans un adénome,
visualisées par immunohistochimie (rouge).
en culture privées de sérum (ce qui telles que p53, Mdm2, BRCA1, Chk2 et
L'apoptose se limite à des cellules uniques, con-
autrement empêche la prolifération). Les Nbs1. D’autres détecteurs des lésions de trairement à la nécrose, qui implique typiquement
oncogènes qui stimulent la mitogenèse l'ADN comprennent les homologues des groupes de cellules. L'apoptose n'entraîne
peuvent aussi activer l’apoptose. Ceux-ci mammaliens des protéines de levure de pas de réponse inflammatoire

116 Mécanismes du développement tumoral


teurs de la surface cellulaire, après
CD95L liaison des ligands respectifs. La voie
‘intrinsèque’ fait intervenir la fonction
mitochondriale. Elle est initiée par une
CD95
carence en facteur de croissance, des
FADD
corticostéroïdes ou des lésions de l'ADN
dues à une irradiation ou à des médica-
Procaspase-8
Lésion de l’ADN
ments cytotoxiques.
c-FLIP

p53 Récepteurs de la surface cellulaire


Bid BclxL
L’apoptose peut être induite par des
Bax molécules de signalisation, généralement
des polypeptides tels que des facteurs de
Caspase-8
Bcl2
croissance ou des molécules apparen-
tées, qui se lient aux récepteurs de ‘mort’
Bid tronquée sur la surface cellulaire [6]. Cette mort
Procaspase-3 cellulaire a été étudiée à l’origine par
Cytochrome c rapport à la réponse immunitaire, mais
elle présente des ramifications bien plus
vastes. Les récepteurs les mieux carac-
Facteur favorisant
l’apoptose (AIF) térisés appartiennent à la superfamille
Apoptosome des gènes des récepteurs du facteur de
nécrose des tumeurs (TNF). Outre un
Caspase-3
Apaf-1
Smac/DIABLO domaine de liaison au ligand, les récep-
Procaspase-9 teurs de mort contiennent une séquence
cytoplasmique homologue dite ‘domaine
Inhibiteurs de de mort’. Les membres de cette famille
Substrats apoptotiques l’apoptose (IAPs) comprennent le récepteur Fas/APO-
Fig. 3.37 L'apoptose a lieu lorsque des protéases spécifiques (caspases) digèrent des protéines critiques
1/CD95 et le récepteur TNF-1 (qui se lie
dans la cellule. Les caspases sont normalement présentes sous la forme de procaspases inactives. Deux au TNFα). L’activation du récepteur Fas
voies entraînent leur activation. La voie des récepteurs de mort (en haut à gauche de la figure) est stim- (ou CD95) par son ligand spécifique (FasL
ulée lorsque des ligands se lient à des récepteurs de mort, comme CD95/Fas. La voie mitochondriale ou CD95L) se traduit par une modification
est stimulée par des agressions internes, telles que des lésions de l'ADN, ainsi que par des signaux extra- conformationnelle de sorte que le
cellulaires. Dans les deux voies, les procaspases sont mises en contact. Elles se clivent alors les unes les
autres pour libérer la caspase active. La liaison du ligand (FasL ou CD95L) à CD95 rassemble les ‘domaine de mort’ interagit avec la
molécules des procaspases 8 ; la libération des composants mitochondriaux rassemble les procaspases molécule adaptatrice FADD qui se lie alors
9. Les caspases 8 et 9 actives activent alors d'autres procaspases comme la procaspase 3. à la procaspase 8. Dans certains types de
cellules, l’apoptose induite par les
type PCNA, Rad1, Rad9 et Hus1, ainsi que du cycle cellulaire en phase G1 et l'apop- médicaments est associée à l'activation
l'homologue du facteur de réplication C tose (Oncogènes et gènes suppresseurs de Fas. L'irradiation ultraviolette active le
de levure, Rad17. Les molécules spéci- de tumeur, p. 97). La sérine/thréonine récepteur Fas en l'absence du ligand.
fiques détectent le mésappariement ou la kinase Chk2 est aussi capable d'interagir Vingt-huit pour cent des acides aminés de
méthylation non appropriée des positivement avec p53 et BRCA1. Chk2 et TRAIL (ligand inducteur de l'apoptose lié
nucléotides. Après l'exposition de la kinase fonctionnellement apparentée au facteur de nécrose des tumeurs, Apo-
cellules mammaliennes à des agents Chk1 semblent jouer un rôle dans l'inhi- 2L) sont identiques à ceux de FasL. TRAIL
lésant l’ADN, p53 est activé et, parmi bition de l'entrée en mitose via l’inhibition n’induit la mort cellulaire que dans les
plusieurs ‘cibles’ ayant par conséquent de la phosphatase Cdc25 (Le cycle cellu- cellules tumorigènes ou transformées,
subi une régulation positive, se trouve laire, p. 105). pas dans les cellules normales [8].
l'inhibiteur des kinases cycline-dépen-
dantes p21 (qui provoque l'interruption Phase de régulation Régulation de l'apoptose par les gènes de
en G1) et Bax (qui induit l’apoptose). Deux voies principales de signalisation la famille BCL2
Ainsi, le gène suppresseur de tumeur p53 apoptotiques ont été identifiées dans les Si les membres de la famille des ‘récep-
induit deux réponses aux lésions de l’ADN cellules mammaliennes (fig. 3.37). La voie teurs de mort’ et leurs ligands partagent
dues à des rayonnements ou à des ‘extrinsèque’ dépend des modifications des éléments structurels, les agents et les
médicaments cytotoxiques: l’interruption conformationnelles de certains récep- stimuli initiant la voie mitochondriale vers

Apoptose 117
l’apoptose sont divers. Une modification apoptotiques de la famille Bcl-2 ou la for- protéases qui induisent la décomposition
de la fonction mitochondriale souvent mation de pores dans les membranes de la structure cellulaire au cours de
médiée par les membres de la famille mitochondriales. Bcl-xL est un puissant l'apoptose ont été identifiées et sont
BCL2 est toutefois commune à ces stimuli suppresseur de la mort qui subit une régu- désignées comme les caspases 1 à 13
[9]. Chez l’homme, au moins 16 homo- lation positive dans certains types de [12]. Elles possèdent toutes un site actif
logues de BCL2 ont été identifiés. tumeurs. Bax est un promoteur de la mort cystéine et clivent les substrats après les
Plusieurs membres de la famille (com- qui est inactivé dans certains types de résidus d'acide aspartique. Elles existent
prenant Bcl-2, Bcl-xL, Bcl-W) suppriment cancers du côlon, de cancer de l'estomac sous la forme de zymogènes inactifs, mais
l'apoptose, alors que d'autres l'induisent, et dans les malignités hématopoïétiques. sont activées par différents processus qui
et peuvent être subdivisés en se basant Grâce à des sites de liaison pertinents, impliquent le plus souvent le clivage de
sur leur capacité à se dimériser avec la Bax se trouve sous le contrôle transcrip- leurs proformes (désignées procaspases
protéine Bcl-2 (Bad, Bik, Bid) ou non (Bax, tionnel direct de p53. 8, etc.) à des sites particuliers, générant
Bak). La phosphorylation de la protéine ainsi des sous-unités qui forment des pro-
Bad par une kinase spécifique (Akt/PKB) Implication des mitochondries téases actives se composant de deux
et par d'autres kinases empêche la L'apoptose induite par des médicaments grandes et de deux petites sous-unités.
dimérisation avec Bcl-2 et favorise la cytotoxiques s'accompagne de modifica- Des cascades protéolytiques peuvent
survie cellulaire. Au moins deux mécan- tions critiques dans les mitochondries. De avoir lieu avec certaines caspases fonc-
ismes d'action distincts sont reconnus : la tels stimuli apoptotiques induisent la tionnant comme des initiatrices en amont
liaison de Bcl-2 (ou autres membres de la translocation de Bax du cytosol aux mito- (qui possèdent de grands prodomaines
famille) avec des membres pro- ou anti- chondries, ce qui entraîne la libération du N-terminaux et qui sont activées par des
cytochrome c. La perte du potentiel trans- interactions interprotéiques) et d’autres
membranaire suit la libération du étant des effectrices en aval (activées par
cytochrome c et dépend de l'activation le clivage des protéases). Comme on l’a
des caspases (voir ci-après), contraire- noté plus haut, au moins deux voies
ment à la libération du cytochrome c. Bcl- d'activation des caspases peuvent être
2 et Bcl-xL se trouvent principalement distinguées: l’une impliquant des com-
dans la membrane mitochondriale plexes FADD ou protéine-protéine simi-
A externe. Bcl-2, Bcl-xL et Bax peuvent for- laires et l’autre induite par la libération du
mer des canaux ioniques lorsqu'ils sont cytochrome c. Dans la première, le
ajoutés à des membranes synthétiques, et marquage de l'affinité suppose que la
ceci permet peut-être d’expliquer leur caspase 8 active les caspases 3 et 7 et
impact sur la biologie des mitochondries que la caspase 3, à son tour, puisse activ-
[10]. Dans le cytosol, après avoir été er la caspase 6. D'un autre côté, la libéra-
libéré des mitochondries, le cytochrome c tion du cytochrome c dans le cytoplasme
active les caspases en formant un com- se traduit par l’activation de la caspase 9,
plexe (‘apoptosome’) avec Apaf-1 (facteur qui à son tour active la caspase 3.
activant la protéase apoptotique 1), la pro- Alors que la voie intrinsèque vers l'activa-
B caspase 9 et l'ATP. Il semble possible que tion de la caspase 3 peut être différenciée
Bcl-2/Bcl-xL puisse supprimer l’apoptose, de la voie extrinsèque (c'est-à-dire l'acti-
soit en empêchant la libération du vation par Fas, etc.), il est possible de
cytochrome c, soit en interférant avec démontrer certaines interactions. Ainsi, la
l'activation des caspases par le caspase 9 est capable d'activer la cas-
cytochrome c et Apaf-1. La production pase 8. Néanmoins, les voies sont
soutenue de monoxyde d’azote (NO) peut distinctes au point que les animaux
entraîner la libération du cytochrome c dépourvus de caspase 8 sont résistants à
mitochondrial dans le cytoplasme et ainsi l'apoptose induite par Fas ou le TNF tout
contribuer à l’activation des caspases. en étant susceptibles aux médicaments
C Cependant, NO est impliqué dans chimiothérapeutiques ; les cellules présen-
Fig. 3.38 Les cellules de neuroblastome traitées plusieurs aspects de l'apoptose et peut tant une déficience en caspase 9 sont
par rayonnements ionisants subissent l'apoptose. agir à la fois comme un promoteur et sensibles à l'élimination par Fas/TNF mais
Le test TUNEL a été utilisé pour visualiser les cel- comme un inhibiteur, selon les cas [11]. présentent une résistance aux médica-
lules apoptotiques (vertes) avant (A) et 24 heures ments et à la dexaméthasone. Finalement,
après (B) le traitement aux rayons X (5 Gray). Les Phase effectrice et phase de digestion la mort de certaines cellules peut avoir lieu
gros plans montrent une fragmentation des Chez les mammifères, au moins 13 indépendamment de la caspase 3. Les
noyaux des cellules apoptotiques (C).

118 Mécanismes du développement tumoral


caspases 3, 7 et 9 sont inactivées par des l’apoptose se caractérisent par la perte de able qu’elle représente la plus grande par-
protéines de la famille des inhibiteurs de la liaison au substrat, la condensation de tie des modifications morphologiques
l'apoptose (IAP) qui sont des suppresseurs la chromatine, la phosphorylation et la associées à l’apoptose. Les caspases
présents pendant l’évolution. La protéine séparation des lamines nucléaires. Ces clivent les composants clés du cyto-
IAP ‘survivine’ est surexprimée dans une modifications peuvent maintenant être squelette, comprenant l’actine ainsi que les
grande partie des cancers humains. On attribuées à l’activation des caspases et à lamines nucléaires et d’autres protéines
sait peu de choses du rôle des mutations ses conséquences. structurales. Les classes d’enzymes clivées
des caspases dans le cancer. On connaît plus de 60 substrats des cas- par les caspases englobent les protéines
pases, et la majorité d’entre eux sont spé- impliquées dans le métabolisme et la
Substrats des caspases et étapes tardives cifiquement clivés par la caspase 3 qui réparation de l'ADN dont un exemple est
de l'apoptose peut aussi traiter les procaspases 2, 6, 7 la poly(ADP-ribose)-polymérase et la pro-
A l'origine, l'apoptose avait été définie par et 9 [13]. En dépit de la multiplicité des téine kinase dépendante de l'ADN.
référence à une modification mor- substrats, l’activité protéase médiée par D’autres classes de substrats compren-
phologique spécifique. En fait, la mitose et les caspases est spécifique et il est prob- nent différentes kinases, des protéines

MEDICAMENTS CIBLANT LES Ligand


VOIES DE TRANSDUCTION DU Membrane cellulaire Récepteur
SIGNAL
GRB SOS Ras
Dans les organismes multicellulaires complex-
es, la prolifération, la différenciation et la
survie cellulaires sont régulées par un certain PLC PI3K Raf
nombre d'hormones extracellulaires, de fac-
Messagers intracellulaires

teurs de croissance et de cytokines. Ces


DAG Akt MEK
molécules se lient aux récepteurs cellulaires et
communiquent avec le noyau de la cellule par un
réseau de voies de signalisation intracellulaire. BAD P7056K
Dans les cellules cancéreuses, les proto-
oncogènes peuvent perturber les composants PKC
clés de ces voies de transduction du signal par BclxL ERK
leur surexpression ou leur mutation, aboutis-
TRANSCRIPTION NUCLEAIRE
sant à une signalisation cellulaire et à une pro- APOPTOSE
lifération cellulaire non contrôlées. Sachant ADN
qu'un grand nombre de ces composants peu-
vent être surexprimés ou mutés dans le cancer Fig. 3.39 Voies de signalisation ciblées par les agents anticancéreux. PI3K = phosphoinositide-3-kinase ;
PLC = phospholipase C ; PKC = protéine kinase C ; MEK = protéine kinase kinase activée par un mitogène ;
humain, la cascade de signalisation cellulaire ERK = kinase régulée par un signal extracellulaire ; Akt = protéine kinase B (PKB) ; BAD = protéine de la
offre toute une variété de cibles pour la thérapie mort associée au Bcl - XL/Bcl-2 ; VEGF = facteur de croissance vasculaire endothélial ; HER = famille des
contre le cancer (Adjei AA, Current récepteurs du facteur de croissance épidermique humain ; PDGF = facteur de croissance dérivé des plaque-
ttes ; FGF = facteur de croissance fibroblastique ; SOS = protéine d'échange du nucléotide guanine "son of
Pharmaceutical Design, 6: 471-488, 2000).
sevenless" ; GRB = protéine liée au récepteur du facteur de croissance.
Différentes approches ont été utilisées pour
attaquer ces cibles. Elles comprennent des espère qu’à l’avenir, une combinaison des > Les récepteurs, anticorps anti-récepteurs et
agents cytotoxiques classiques ainsi que des agents ciblant les voies parallèles, ainsi que inhibiteurs des récepteurs de la tyrosine
médicaments inhibiteurs de petites molécules. des combinaisons avec des agents cytotox- kinase
Par ailleurs, des oligonucléotides anti-sens, des iques classiques amélioreront le devenir des > Les inhibiteurs de la RAS farnesyltransférase
vaccins, des anticorps, des ribozymes et des patients cancéreux. > Les inhibiteurs de RAF
approches de thérapie génique ont été utilisées. Les classes d'agents et leurs cibles poten- > Les inhibiteurs de MEK
Le diagramme illustre les voies de signalisation tielles comprennent : > Les analogues de la rapamycine
cellulaire qui sont la cible des agents anti- > Les inhibiteurs des ligands, comme l'anticorps > Les inhibiteurs de la protéine kinase C (PKC)
cancéreux actuellement en phase d'essais clin- humain recombinant anti-VEGF (rHu > Les inhibiteurs de la dégradation protéique
iques. Le médicament Gleevec est déjà utilisé mAbVEGF) > Les inhibiteurs du transport des protéines
en pratique clinique (La leucémie, p. 248). On

Apoptose 119
des voies de transduction du signal et des en cours. Aucune réponse simple n’a pour induire l’apoptose dans les cellules
protéines impliquées dans le contrôle du émergé. Ainsi, par exemple, une augmen- malignes est à l’étude. TRAIL forme la base
cycle cellulaire, illustrées par pRb. Le cli- tation relative de l'expression de Bcl-2 du traitement de la leucémie promyélocy-
vage de certains substrats est spécifique (qui, dans beaucoup de situations expéri- taire par l'acide tout-trans rétinoïque [18].
du type cellulaire. L’activité des caspases mentales inhibe l'apoptose) n'est pas Le développement d'inhibiteurs des cas-
représente le clivage internucléosomique nécessairement le signe d’un pronostic pases pour le traitement de certaines
de l’ADN, un des premiers indicateurs réservé et l'inverse semble vrai pour pathologies dégénératives (non can-
biochimiques caractérisés de l'apoptose. certains types de tumeurs. Dans des sys- céreuses) caractérisées par une apoptose
ICAD/DFF-45 est un partenaire de liaison tèmes expérimentaux, les cellules excessive est aussi digne d'intérêt.
et un inhibiteur de l'endonucléase CAD acquérant des défauts apoptotiques (par Les médicaments qui se sont avérés
(ADNase activée par les caspases), et le exemples, les mutations de p53) survivent induire spécifiquement l'apoptose com-
clivage de ICAD par la caspase 3 atténue plus facilement au stress hypoxique et aux prennent les agents chimiopréventifs
l'inhibition et favorise l'activité endonu- effets des médicaments cytotoxiques [15]. (Chimioprévention, p. 153), illustrés par la
cléase de CAD. Cependant, les études cliniques n'ont pas 4-hydroxyphénylerétinamide. Le butyrate,
permis d'établir de manière fiable que la un acide gras à chaîne courte produit par
Implications thérapeutiques mutation de p53 était associée à une faible fermentation bactérienne de fibres alimen-
En théorie, la connaissance des voies réponse à la chimiothérapie [16]. taires, inhibe la croissance cellulaire in
critiques de signalisation ou des voies Il est possible que de petites molécules vitro et favorise la différenciation. Il induit
effectrices qui déclenchent l'apoptose interfèrent avec la fonction des membres aussi l'apoptose. Ces deux rôles peuvent
fournit une base pour l'intervention de la famille Bcl-2 [17]. Dans des modèles contribuer à son action de prévention du
thérapeutique, y compris pour le animaux précliniques, la suppression de cancer colorectal. En outre, l’expression
développement de nouveaux médicaments Bcl-2 par un oligonucléotide anti-sens s’est de l’enzyme cyclo-oxygénase (COX-2) peut
destinés à activer des voies particulières. avérée retarder la croissance tumorale et moduler l’apoptose intestinale via des
Plusieurs options sont à l'étude [14]. Des cette approche fait actuellement l’objet modifications de l’expression de Bcl-2.
tentatives visant à exploiter les connais- d'essais cliniques. De la même manière, L’aspirine et les médicaments similaires,
sances des processus apoptotiques pour des nucléotides anti-sens dirigés contre la qui inhibent COX-2, peuvent promouvoir
augmenter l’efficacité ou la spécificité des ‘survivine’ sont en cours d’évaluation. La l’apoptose et empêcher la formation de
thérapies actuellement disponibles sont possibilité d'utiliser le TRAIL recombinant tumeurs.

REFERENCES

1. Strasser A, O'Connor L, Dixit VM (2000) Apoptosis sig- Immunol, 10: 559-563. response: putting checkpoints in perspective. Nature, 408:
naling. Annu Rev Biochem, 69: 217-245. 9. Gross A, McDonnell JM, Korsmeyer SJ (1999) BCL-2 433-439.
2. Kaufmann SH, Gores GJ (2000) Apoptosis in cancer: family members and the mitochondria in apoptosis. Genes 16. Brown JM, Wouters BG (1999) Apoptosis, p53, and
cause and cure. Bioessays, 22: 1007-1017. Dev, 13: 1899-1911. tumor cell sensitivity to anticancer agents. Cancer Res, 59:
3. Parton M, Dowsett M, Smith I (2001) Studies of apop- 10. Matsuyama S, Llopis J, Deveraux QL, Tsien RY, Reed JC 1391-1399.
tosis in breast cancer. BMJ, 322: 1528-1532. (2000) Changes in intramitochondrial and cytosolic pH: 17. Zheng TS (2001) Death by design: the big debut of
4. Choisy-Rossi C, Yonish-Rouach E (1998) Apoptosis and early events that modulate caspase activation during apop- small molecules. Nat Cell Biol, 3: E43-E46.
the cell cycle: the p53 connection. Cell Death Differ, 5: 129- tosis. Nat Cell Biol, 2: 318-325. 18. Altucci L, Rossin A, Raffelsberger W, Reitmair A,
131. 11. Chung HT, Pae HO, Choi BM, Billiar TR, Kim YM (2001) Chomienne C, Gronemeyer H (2001) Retinoic acid-induced
5. Rich T, Allen RL, Wyllie AH (2000) Defying death after Nitric oxide as a bioregulator of apoptosis. Biochem Biophys apoptosis in leukemia cells is mediated by paracrine action
DNA damage. Nature, 407: 777-783. Res Commun, 282: 1075-1079. of tumor-selective death ligand TRAIL. Nat Med, 7: 680-
12. Kumar S (1999) Regulation of caspase activation in 686.
6. Peter ME, Krammer PH (1998) Mechanisms of CD95
(APO-1/Fas)-mediated apoptosis. Curr Opin Immunol, 10: apoptosis: implications in pathogenesis and treatment of
545-551. disease. Clin Exp Pharmacol Physiol, 26: 295-303.

7. Yeh WC, Hakem R, Woo M, Mak TW (1999) Gene tar- 13. Porter AG, Janicke RU (1999) Emerging roles of cas-
pase-3 in apoptosis. Cell Death Differ, 6: 99-104.
geting in the analysis of mammalian apoptosis and TNF SITE INTERNET
receptor superfamily signaling. Immunol Rev, 169: 283-302. 14. Nicholson DW (2000) From bench to clinic with apop-
tosis-based therapeutic agents. Nature, 407: 810-816. The European Cell Death Organization:
8. Griffith TS, Lynch DH (1998) TRAIL: a molecule with
http://www.ecdo.dote.hu/
multiple receptors and control mechanisms. Curr Opin 15. Zhou BB, Elledge SJ (2000) The DNA damage

120 Mécanismes du développement tumoral


INVASION ET METASTASE

RESUME (Encadré : Classification TNM des Tumeur maligne

> La capacité des cellules tumorales à Tumeurs Malignes, p. 126). Facteurs


Croissance
envahir et à coloniser des sites dis- Il est absolument nécessaire d’identifier angiogéniques Cellules viables
tants est une caractéristique majeure des indicateurs fiables du potentiel
différenciant les tumeurs bénignes Cytokines Zone d'hypoxie
métastatique, étant donné que la détec- sublétale
des cancers malins. tion clinique de la dissémination métasta- Facteurs de Nécrose
> La plupart des tumeurs humaines con- tique est souvent synonyme d’un mauvais croissance
duisent au décès en raison de l'invasion pronostic. Les méthodes actuelles de
Accumulation rapide
métastatique plutôt que des effets locaux détection de nouvelles tumeurs, com- de lésions géné-
indésirables du néoplasme primitif. prenant la tomodensitométrie (CT scan) Cellules tiques dans la zone
inflammatoires sublétale induites
>La dissémination métastatique débute ou l'imagerie par résonance magnétique par les radicaux
généralement par un envahissement (IRM), les ultrasons ou la mesure des mar- libres oxygénés (NO
= monoxyde d’azote)
des ganglions lymphatiques régionaux, queurs circulants comme l’antigène
suivi d'une diffusion hématogène dans carcinoembryonnaire (CEA), l’antigène
Réperfusion de la zone
tout le corps. Les métastases peuvent spécifique de la prostate (PSA) ou sublétale contenant
apparaître cliniquement plusieurs l'antigène du cancer 125 (CA 125) ne sont des cellules présen-
tant différents degrés
années après la résection de la tumeur pas suffisamment sensibles pour détecter de lésions génétiques
primaire. des micrométastases. Une meilleure com- – certaines ont
acquise un phénotype
>Les procédés actuels ne permettent pas préhension des mécanismes moléculaires métastatique
de détecter les micrométastases en rou- des métastases est nécessaire. Il est
tine, et la recherche de thérapies effi- évident que la croissance métastatique Métastases
caces et sélectives contre la croissance reflète à la fois une perte et un gain de
métastatique reste un défi majeur. Fig. 3.40 L'hypothèse de l'hypoxie suggère que la
fonction et, en effet, la recherche de progression des tumeurs malignes vers un phéno-
gènes ‘suppresseurs des métastases’ type métastatique est induite par une déficience
s’est avérée plus fructueuse que l’identifi- en oxygène et par la nécrose tumorale qui en
Le terme métastase (du grec signifiant cation de gènes dont on est sûr qu’ils résulte.
‘changement de place’) fait référence à la
croissance de tumeurs secondaires en • Croissance • Angiogenèse • Diminution de l'adhérence intercellulaire
des sites distants d’un néoplasme primi- •Activation des protéases •Augmentation de la production de protéases
tif. Ce terme différencie donc les lésions • Sélection • Augmentation de l'adhérence cellule-matrice
bénignes des lésions malignes, et carac- 1.Tumeur localisée 2.Progression 3.Invasion
térise la dernière étape du processus
multi-étape de la progression tumorale.
La croissance métastatique est la
principale cause d'échec des traitements
et de décès des patients cancéreux. Bien
que les tumeurs secondaires puissent
provenir de l’essaimage de cellules dans 4.Transport
des cavités corporelles, le terme métas-
tase est généralement réservé à la
dissémination des cellules tumorales via
le sang ou le système lymphatique. La
propagation dans le fluide cérébrospinal
et le passage transcoelomique est aussi
5.Installation 6.Extravasation 7. Métastases
possible. La plupart des patients
• Adhérence • Prolifération • Angiogenèse
cancéreux (60 à 70 %) présentent des • Production de • Activation/production de protéases
métastases manifestes ou occultes lors protéases • Métastase de métastases
du diagnostic, et le pronostic pour la Fig. 3.41 Etapes du processus métastatique, illustrées par rapport à la dissémination d'une tumeur pri-
majorité de ces patients est sombre maire d'un épithélium superficiel au foie.

Invasion et métastase 121


soient aussi associés à la croissance
tumorale ou à des processus développe-
Gène Type(s) de cancer Mécanisme
mentaux.
Les événements qui conduisent aux
métastases cancéreuses comprennent
Famille nm23 (H 1-6) des Sein Migration cellulaire ?
nucléosides diphosphates (foie, ovaire, mélanome) Signalisation via les des modifications de l'adhérence cellule-à-
kinases protéines G, assemblage cellule et cellule-à-matrice, des altérations
des microtubules de la forme cellulaire, la déformabilité et
PTEN/MMAC1 Prostate, gliome, sein Migration, adhérences focales
la motilité, l'invasion des tissus normaux
voisins, l’accès aux canaux lymphatiques
KAI1/CD82/C33 Prostate, estomac, côlon, Adhérence intercellulaire, ou vasculaires, la dissémination via le sang
sein, pancréas, poumon motilité ou la lymphe, la survie des mécanismes de
CAD1/E-cadhérine Différents adénocarcinomes Adhérence intercellulaire, défense hôte, l'extravasation et la colonisa-
organisation épithéliale tion de sites secondaires (fig. 3.41). On sait
maintenant que différentes caractéristiques
MKK4/SEK1 Prostate Réponse cellulaire au stress ?
des cellules cancéreuses stimulent le
KiSS-1 Mélanome, cancer du sein Transduction du signal ? processus métastatique, et on a identifié
Régulation de MMP-9? une grande partie des événements molécu-
laires qui sous-tendent ce processus.
BRMS1 Sein Communication cellulaire,
motilité Cependant, la capacité de pronostiquer des
métastases cachées et la découverte de
DPC4 Côlon, pancréas ? thérapies sélectives et efficaces contre les
pathologies métastatiques restent des défis
Tableau 3.5 Gènes suppresseurs présumés de métastases.
majeurs en oncologie.

stimulent spécifiquement le processus laser et l’analyse en série de l'expression Biologie des métastases
métastatique [1]. des gènes (SAGE), d'isoler les cellules can- La croissance de tumeurs ayant un
céreuses invasives et de comparer leur diamètre supérieur à quelques millimètres
Génétique des métastases expression protéique ou génique à celle de n’est pas possible sans néovascularisa-
Avec la publication de la séquence du cellules normales ou non invasives du tion, et on comprend de plus en plus la
génome humain, et différentes initiatives même patient [2]. Avant ceci, les tech- manière dont ce phénomène est lié aux
majeures telles que le Cancer Genome niques de transfection de chromosomes métastases [3]. Un grand nombre de mod-
Project au Royaume-Uni et le Cancer ou d'ADN de cellules métastatiques à des ifications génétiques associées à la pro-
Genome Anatomy Project aux USA, la cellules non métastatiques (ou vice versa), gression maligne (mutation de HRAS, sur-
recherche de gènes régulés de manière d'hybridation soustractive/d’ACP différen- expression des oncogènes ERBB2, perte
positive, mutés ou perdus dans des can- tielle, de puces à ADNc et autres tech- de p53) induisent un phénotype angio-
cers métastatiques (Tableau 3.5) a gagné niques, ont permis d’identifier certains génique (vaisseaux sanguins en développe-
du terrain. Il est maintenant possible gènes spécifiquement liés aux métastases, ment) via l’induction de cytokines, comme
d’utiliser la microdissection par capture bien que beaucoup d’autres ainsi identifiés le facteur de croissance endothélial vascu-
laire (VEGF-A). VEGF-A est aussi régulé
positivement par l'hypoxie dans les
tumeurs, en partie par les cellules hôtes
telles que les macrophages. La présence
de zones hypoxiques est une caractéris-
tique des tumeurs solides et a été asso-
ciée à une faible réponse aux thérapies
conventionnelles (fig. 3.40). En outre, l’ac-
tivation du récepteur du facteur de crois-
sance épithélial (EGFR) et d'autres voies
de signalisation oncogènes peuvent aussi
réguler positivement VEGF-C, une cytokine
lymphangiogénique connue [4]. Les récep-
Fig. 3.42 Croissances métastatiques multiples Fig. 3.43 Métastases cérébrales multiples à partir teurs de ces cytokines (Flk-1 et Flk-4) sont
d'un carcinome intestinal dans le foie. d'un carcinome du poumon. exprimés sur le système vasculaire des

122 Mécanismes du développement tumoral


tumeurs, et les deux (outre le fait d'agir régule normalement l'expression de la entre les cellules et la matrice extracellu-
comme des mitogènes puissants pour les β-caténine, une protéine qui interagit laire ou d'autres éléments cellulaires. La
cellules endothéliales) améliorent aussi la avec la E-cadhérine. Les mutations de spécificité du ligand est déterminée par la
perméabilité des vaisseaux. Ainsi, l'activa- APC (ou de la β-caténine) font augmenter composition de la sous-unité; beaucoup
tion de ces voies de signalisation peut les taux cellulaires de cette dernière et d’intégrines se lient à des substrats
stimuler à la fois l'invasion vasculaire et lym- facilitent les interactions avec les fac- multiples et d'autres sont plus sélectives.
phatique et la dissémination tumorale. Le teurs de transcription tels que TCF/LEF Loin d’être une ‘colle’ inerte, elles sont
facteur de croissance du fibroblaste de (T cell factor/lymphoid enhancer factor) capables de transmettre d'importants
base (bFGF) est souvent régulé positive- qui dirigent l’expression des gènes signaux régulant la survie, la différencia-
ment dans les cancers, notamment sur le impliqués dans l’inhibition de l’apoptose tion et la migration cellulaires [7]. On a
pourtour invasif, là où les cellules tumorales et la stimulation de la prolifération cellu- recensé beaucoup de différences dans
et les cellules hôtes interagissent [5]. laire. D'autres gènes communément per- l’expression des intégrines entre les
Les cellules épithéliales sont normale- dus dans les cancers (par exemple, DCC, cellules bénignes et les cellules malignes,
ment délimitées par les membranes pour deleted in colon carcinoma) codent mais les schémas sont complexes. En
basales qui les séparent du stroma sous- aussi pour des molécules d'adhérence. outre, leur expression et leur affinité de
jacent et des compartiments mésenchy- liaison peuvent être profondément
mateux. La rupture de cette barrière est Intégrines influencées par le microenvironnement
la première étape de la transition d’un Les intégrines sont des protéines local et les facteurs solubles, permettant
carcinome in situ à un carcinome invasif hétérodimères qui entraînent l’adhérence à la cellule tumorale de répondre aux
et potentiellement métastatique. La
membrane basale se compose d'une
variété de protéines structurales,
comprenant le collagène IV (le principal
composant), la laminine, l’entactine ainsi
que les héparanes sulfates protéogly-
canes. On estime que les interactions
entre les cellules tumorales et la mem-
brane basale comprennent trois étapes,
qui peuvent être facilement démontrées
in vitro: l’adhérence, la dissolution/pro-
téolyse de la matrice, et la migration [6].
Les cellules épithéliales sont normale-
ment polarisées et fermement liées les
unes aux autres via les desmosomes, des
jonctions serrées et des molécules
d’adhérence intercellulaire comme la E-
cadhérine. Elles sont aussi liées à la
membrane basale via d'autres molécules
d'adhérence comme les intégrines. Les
modifications des interactions d’adhérence
cellule-à-cellule et cellule-à-matrice sont
courantes dans le cancer invasif (Commu-
nication intercellulaire, p. 111). En fait, la
E-cadhérine pourrait être assimilée à un
gène suppresseur de tumeur, étant donné
que sa déficience ou son inactivation
fonctionnelle comptent parmi les
caractéristiques les plus courantes du
cancer métastatique, et que sa réintro-
duction dans les cellules peut inverser le
phénotype malin. Le gène de la polypose
adénomateuse familiale (APC), qui est Fig. 3.44 IRM présentant des métastases squelettiques chez un patient souffrant d'un carcinome pro-
muté dans un grand nombre de cancers statique primitif (vue de face et de dos). Certaines des plus grosses métastases sont indiquées par des
du côlon sporadiques et héréditaires, flèches. Noter les nombreuses métastases au niveau des côtes et de la colonne vertébrale.

Invasion et métastase 123


Site de la métastase
différentes conditions rencontrées tout RhoC seul dans des cellules de méla-
au long de la cascade métastatique. nome est suffisante pour induire un
Tumeur primitive
Os phénotype hautement métastatique [8].
Poumon Autres molécules impliquées dans
Cerveau
l'adhérence
Poumon Fonctions enzymatiques dans l'inva-
D’autres molécules d'adhérence impli-
Foie sion et dans les métastases
quées dans la progression du cancer Les cellules des tumeurs invasives
Sein comportentx
les sélectines telles que le présentent une augmentation de l'ex-
sialyl Le et les membres de la super- pression de plusieurs enzymes en rai-
famille des immunoglobulines, com- son de la régulation positive des gènes,
prenant les molécules d'adhérence de la stimulation de l'activation des pro-
Prostate
intercellulaire (ICAM-1, ICAM-2, VECAM enzymes ou de la réduction de l'expres-
et PECAM). Ces dernières sont régulées sion d’inhibiteurs tels que les inhibiteurs
positivement sur les cellules endothé- tissulaires des métalloprotéinases (TIMP).
Côlon
liales activées, et peuvent interagir avec En outre, les cellules tumorales peuvent
les intégrines sur les leucocytes et les aussi induire l'expression des enzymes
cellules tumorales circulantes, facilitant par les cellules hôtes voisines et les
ainsi leur arrêt et leur extravasation. ‘détourner’ pour stimuler l'invasion.
Ovaires
CD44 est une autre molécule
d’adhérence utilisée durant le ‘homing’ Métalloprotéinases matricielles
des lymphocytes, et on a suggéré Les métalloprotéinases matricielles
Vessie qu'une modification du schéma ‘épi- (MMP) représentent un groupe impor-
thélial’ standard vers l’expression des tant. Différents cancers peuvent
variants d'épissage associés aux cellules présenter des schémas d’expression
hématopoïétiques aidait à la dissémina- distincts. Par exemple, dans les carci-
tion hématogène des cellules des carci- nomes épidermoïdes, les taux de gélati-
% des patients présentant des métastases à
l'autopsie nomes. Il est possible que la throm- nase B (MMP-9), de stromélysines 1 à 3
bospondine provoque l'adhérence entre (MMP-3, MMP-10 et MMP-11, normale-
Fig. 3.45 Emplacement des métastases à l'au- les cellules tumorales circulantes, les ment des enzymes du stroma qui sont
topsie pour certains cancers fréquents, indiquant plaquettes et les cellules endo-théliales, aussi exprimées par ces carcinomes) et
que le site de la métastase n'est pas aléatoire.
favorisant l'embolisation (l’obstruction de matrilysine (MMP-7) sont souvent
des vaisseaux) et l'arrêt. Les cellules élevés. Les adénocarcinomes, par
tumorales accèdent alors à la membrane exemple du sein, peuvent présenter des
basale sous-endothéliale lorsque les taux accrus de gélatinase A (MMP-2) et
Tumeur primitive Site des métastases cellules endothéliales se rétractent en la MMP-7 est couramment surexprimée
réponse à ces embolies, et peuvent dans les carcinomes du côlon. En outre,
Cancer des Surrénale adhérer aux protéines exposées. Des MT1-MMP, qui active MMP-2, est sou-
bronches (souvent bilatéral) peptides synthétiques contenant des vent régulée positivement dans les
séquences d'acides aminés qui sont en tumeurs et/ou dans les tissus hôtes
Carcinome Foie compétition avec la liaison à la laminine voisins. Le principal substrat de la géla-
canalaire du sein
ou à la fibronectine peuvent inhiber la tinase est le collagène IV, un composant
Carcinome lobu- Dissémination colonisation des poumons par des important de la membrane basale, alors
laire du sein péritonéale diffuse cellules injectées par voie intraveineuse que les stromélysines préfèrent la
dans des modèles expérimentaux. laminine, la fibronectine et les protéo-
Sein- Os, ovaires
glycanes, et peuvent activer la procol-
Poumon RHO
Cerveau lagénase (MMP-1), qui à son tour
Mélanome oculaire Foie
La famille génique RHO composée de dégrade les collagènes fibrillaires des tis-
petites protéines hydrolysant la GTP sus interstitiels. Il est aussi fréquent que
Prostate Os compte plusieurs membres connus pour l'activateur du plasminogène urokinase
Mélanome Cerveau leur implication dans la migration cellu- (uPA) soit régulé positivement dans le
laire via la régulation de la contraction cancer. Il contrôle la synthèse de la plas-
des filaments cytosquelettiques à base mine, qui dégrade la laminine, et active les
Tableau 3.6 Sites de métastases qui ne peuvent d'actomyosine et le remplacement des gélatinases. Ainsi, la régulation positive de
s’expliquer par l'anatomie circulatoire. sites d'adhérence. La surexpression de ces enzymes dans le cancer conduit aux

124 Mécanismes du développement tumoral


Cible Exemple d’agent Commentaires

Adhérence/liaison Complexes RGD-toxine et thérapie N’ont pas atteint les essais cliniques
génique ciblant les RGD
Anticorps monoclonal anti-avfl3 Cytostatique chez les patients; anti-tumoral et anti-
(Vitaxin, Medi522) angiogénique dans les modèles animaux

Protéolyse Inhibiteurs des métalloprotéinases matricielles Cytostatique chez les patients; rares régressions
partielles des tumeurs; fibrose stromale; activité
observée sur de multiples modèles animaux et en
combinaison avec la chimiothérapie; nouveaux
agents avec une spécificité MMP variée en cours de
développement.

Motilité Pas d’agent sélectif

Voies de signalisation Squalamine (inhibiteur du NHE-3) Sélectif pour les cellules endothéliales

Inhibiteurs des petites molécules PDGFR, Actif in vitro sur des modèles animaux; activité
KDR et EGFR précliniques en combinaison; essais de phase I
terminés pour plusieurs agents, un certain degré
de stabilisation ou de régression des tumeurs
Anticorps monoclonal anti-EGFR Anticorps neutralisant; actif in vitro sur des
(C225) modèles animaux; essais de phase I en cours

Anti-corps anti-VEGF Anticorps bloquant; actif in vitro sur des modèles


animaux ; activité préclinique seul et en combinaison;
essais de phases I - III en cours

CAI (inhibiteur de l’absorption de Ca++ non Actif in vitro sur des modèles animaux ; activité
voltage dependent) préclinique en combinaison; essais de phase I
d’agents uniques et de combinaisons; un certain
degré de stabilisation ou de régression des tumeurs

Matrice extracellulaire Pirfenidone Supprime les cellules stromales/inflammatoires


Remodelage par l’expression stromale de TGF-β
Essais de phase I pour la fibrose pulmonaire

Tableau 3.7 Agents thérapeutiques dirigés contre les interactions stroma-tumeurs

cascades protéolytiques et à un potentiel sance soutenue des tumeurs par le cli- qui dégrade les chaînes latérales
d'invasion de la membrane basale et du stro- vage des ectodomaines des proformes d’héparane sulfate des HSPG et, de la
ma. liées aux membranes des facteurs de même manière que les protéases décrites
Les métalloprotéinases contribuent aussi croissance, et la libération des peptides plus haut, non seulement aide à la décom-
à la croissance tumorale et aux métas- qui sont mitogènes et chimiotactiques position de la matrice extracellulaire et de
tases par d'autres moyens [9]. Au cours pour les cellules tumorales. la membrane basale, mais est aussi
de l'angiogenèse, ‘l'invasion’ des bour- impliquée dans la régulation du facteur de
geons capillaires nécessite une protéo- Héparanase croissance et dans l’activité des cytokines.
lyse locale (en partie induite par les MMP- Outre les protéines structurelles clivées Le facteur de croissance du fibroblaste de
2 et MMP-9 régulées positivement, avec par les métalloprotéinases dans la mem- base (bFGF, un autre puissant facteur
uPA). Par ailleurs, MMP-9 a été impliquée brane basale et la matrice extracellulaire, chimiotactique et mitogène pour les cel-
dans le ‘déclenchement de l'angiogenèse’ les autres composants majeurs sont les lules endothéliales) et d'autres facteurs de
par libération du VEGF séquestré dans la glycosaminoglycanes, et surtout l'hépa- croissance se liant à l'héparine sont
matrice extracellulaire [10]. En outre, ces rane sulfate protéoglycane (HSPG). séquestrés par l'héparane sulfate, consti-
protéases peuvent contribuer à une crois- L'héparanase est une enzyme importante tuant un dépôt local pouvant être libéré

Invasion et métastase 125


CLASSIFICATION TNM DES T = tumeur primitive
TUMEURS MALIGNES TX Tumeur non évaluable
T0 Pas de tumeur primitive
Tis Carcinome in situ
Le système TNM de classification des T1 Envahissement de la sous-muqueuse
tumeurs malignes (http://www.uicc. T2 Envahissement de la muscularis propria
org/index.php?id=508/) est une forme de T3 Envahissement par la muscularis propria de la sous-séreuse et des
sténographie clinique utilisée pour tissus péricoliques ou périrectaux non péritonéalisés
décrire l'extension anato-mique (stadifi- T4 Envahissement direct des autres organes ou structures et/ou perforation
cation) d'un cancer en termes de : du péritoine viscéral
T - la tumeur primitive
N - les ganglions lymphatiques régionaux N = ganglions lymphatiques régionaux
NX Ganglions régionaux non évaluables
M - les métastases distantes
N0 Pas de métastase ganglionnaire régionale
On donne à ces composants un numéro
N1 Métastases dans 1 à 3 ganglions régionaux
qui reflète l'absence ou la présence de N2 Métastases dans 4 ganglions régionaux ou plus
maladie et son importance. Par exemple,
une tumeur du côlon, classée T2N1M0, se M = métastase distante
sera étendue dans la paroi musculaire du MX Métastases distantes non évaluables
côlon et disséminée vers 1 à 3 ganglions M0 Absence de métastase distante
lymphatiques régionaux, mais sans preuve M1 Présence de métastases distantes
de métastases distantes. L'évaluation à
Tableau 3.8 Classification TNM du cancer du côlon et du rectum.
l'aide du système TNM peut par conséquent
aider à la planification du traitement par les
oncologues et à la surveillance de l'efficac- en 1982 qu'une seule classification TNM TNM Supplement 2001. A Commentary on
ité du traitement en question, et donner des internationale devait être formulée. Ainsi, Uniform Use, 2nd Edition, Wiley 2001)
indications concernant le pronostic. En ce sont des réunions d'experts qui mettent avec des règles et des explications.
outre, l'utilisation d'un système normalisé à jour les classifications existantes et qui en Le défi pour l’avenir consiste à incorporer
facilite la diffusion des informations dans la développent de nouvelles. L'édition actuelle dans le TNM les informations provenant
communauté clinique. du TNM (Eds. Sobin LH et Wittekind Ch, TNM des nouvelles techniques de diagnostic et
Le système TNM a été mis au point par Classification of Malignant Tumours, 6th d'imagerie (telles que l'échotomographie
Pierre Denoix (Président de l'UICC, 1973- Edition, Wiley, 2002) rassemble des lignes endoscopique, l'imagerie par résonance
1978) entre 1943 et 1952 (Sobin LH, TNM directrices pour une classification et une magnétique, la biopsie du ganglion sen-
- Principles, history and relation to other stadification qui correspondent exacte- tinelle, l'immunohistochimie et l'amplifi-
prognostic factors, Cancer, 91: 1589-92, ment à celles de la sixième édition de AJCC cation génique par ACP). Il existe un fais-
2001). En 1968, une série de brochures Cancer Staging Manual (2002). Le TNM, ceau croissant de facteurs de pronostic
publiées par l'UICC décrivant la classifi- aujourd'hui le système de classification le connus et potentiels (Eds. Gospodarowicz
cation des cancers en 23 sites corporels plus couramment utilisé pour classifier la M et coll., Prognostic Factors in Cancer,
différents ont été compilées pour pro- dissémination des tumeurs, est publié en Wiley, 2001) qui pourraient être intégrés
duire le Livre de Poche, qui a ensuite été 12 langues et accompagné d'un TNM Atlas dans le TNM pour former un système
régulièrement réédité, enrichi et révisé. illustré (Ed. Hermanek P et coll., 4th pronostique complet. Une telle intégra-
De manière à empêcher les variations Edition, Springer-Verlag, 1997), de la TNM tion pourrait être exploitée pour améliorer
indésirables de la classification par Mobile Edition (Wiley, 2002) et d'un supplé- les pronostics et individualiser le traite-
l'action de ses utilisateurs, il a été admis ment au TNM (Eds. Wittekind Ch et coll., ment des patients cancéreux.

par l’héparanase. De même, uPA et l'activa- Facteurs de croissance spécifiques des colorectal surexprimant l’EGFR ont une
teur plasminogène tissulaire (tPA) peuvent tissus prédilection pour la croissance dans le
être libérés de l'héparane sulfate Finalement, il est possible que la libéra- foie où l’on détecte des concentrations
par l’héparanase, donnant plus de puis- tion des facteurs de croissance spéci- élevées de ses ligands. Tous nécessitent
sance aux cascades protéolytiques et fiques des tissus joue un rôle dans la un clivage protéolytique pour être activés.
mitogènes. sélectivité organique des métastases. Par D'autres enzymes qui sont impliquées
exemple, les cellules de carcinome dans les métastases comprennent les

126 Mécanismes du développement tumoral


cystéines protéinases, notamment les pronostique clé dans beaucoup de can- Selon lui, les différentes cellules can-
cathépsines B et D. Il existe, pour la plu- cers, et ceci a conduit à des efforts céreuses (la graine) avaient une affinité
part des enzymes décrites, des pro- d'identification des ganglions lympha- pour certains organes (le sol).
grammes de recherche actifs visant à tiques ‘sentinelles’ en vue d'améliorer les Il existe, dans des systèmes expérimen-
découvrir des inhibiteurs sélectifs (dont prédictions de la dissémination du cancer. taux, différents exemples illustrant
certains font déja l’objet d’essais clin- Les canaux lymphatiques représentent un l’hétérogéneité des tumeurs primitives et
iques de phase II et III destinés à prévenir obstacle moins important à l’entrée des les différences de la capacité des cellules
ou traiter les pathologies métastatiques. cellules tumorales que les capillaires, étant clonées à former des métastases en dif-
La motilité, couplée à la protéolyse, donné la fragilité de leur membrane basale. férents sites varie. Certains des schémas
explique l'invasion par des cellules Lorsqu'elles se trouvent dans le système concernent la capacité des cellules
tumorales. Elle est aussi importante au lymphatique, les cellules tumorales sont malignes à adhérer aux cellules endo-
cours de l'intravasation et de l'extravasa- transportées aux sinus sous-capsulaires théliales dans les organes cibles, et à
tion des vaisseaux sanguins et lympha- des ganglions de drainage, où elles peuvent répondre aux facteurs de croissance
tiques. On a décrit beaucoup de facteurs de s'arrêter et grandir, succomber aux défens- locaux après leur extravasation. On
motilité, qui peuvent provenir des tumeurs es de l’hôte, ou quitter le ganglion via les pensait auparavant que l'échappement
ou de l’hôte. Un grand nombre d'entre eux, vaisseaux lymphatiques efférents. La de la tumeur primitive et la survie dans la
comme le facteur de croissance transfor- propension d'une cellule tumorale à générer circulation étaient les principales étapes
mant alpha, le facteur de croissance épider- une métastase lymphatique peut dépendre déterminant la production effective de
mique, et le facteur de croissance de sa capacité à adhérer aux fibres réticu- métastases. Cependant, malgré le fort
provenant des plaquettes, peuvent induire laires dans le sinus sous-capsulaire. Ces pourcentage de pertes au niveau de ces
des réponses chimiotactiques dans les fibres contiennent de la laminine, de la étapes, à la fois dans des modèles expéri-
cellules tumorales exprimant les récepteurs fibronectine, du collagène IV, et différentes mentaux et chez l'homme, un grand
apparentés. Le facteur de dispersion (aussi intégrines exprimées par différentes cellules nombre de cellules tumorales atteignent
connu comme facteur de croissance hépato- tumorales peuvent être responsables de des sites distants mais restent dor-
cytaire, ou HGF) est un puissant facteur de l'adhérence à ces structures et aux cellules mantes, soit en raison d'un manque de
motilité provenant de l'hôte, et les cellules lymphatiques endothéliales [11]. facteurs de croissance adaptés, soit en
tumorales elles-mêmes sécrètent un grand Les sarcomes ont tendance à former des raison de leur incapacité à induire la
nombre de facteurs autocrines de motilité métastases dans les poumons parce que néoangiogenèse. En effet, en utilisant des
comprenant l’autotaxine et la neuro- le drainage veineux y retourne ; les techniques de dosage sensibles telles
leukine/phosphohexose isomérase. cellules du carcinome du côlon entrent que l'immunocytochimie et l’amplification
dans la circulation portale qui libère les génique par ACP (amplification catalysée
Préférence organique des métastases cellules dans le foie, et ainsi de suite (fig. par la polymérase), les cellules tumorales
La distribution organique des métastases 3.45). Cependant, on a admis depuis individuelles (ou les marqueurs géné-
dépend du type et de l'emplacement de la longtemps qu'il y avait un élément non tiques spécifiques) peuvent être retrou-
tumeur primitive, 50 à 60 % des sites sec- aléatoire dans les schémas métasta- vées dans le sang, les ganglions, la
ondaires étant imposés par la voie tiques (Tableau 3.6). Stephen Paget a moelle osseuse, les liquides corporels,
anatomique empruntée par les cellules se émis l’hypothèse d’une affinité entre ‘la etc., mais la signification de résultats
disséminant. La plupart des métastases graine et le sol’ (‘seed and soil’) en 1889, ‘positifs’, et le fait qu'ils puissent être
surviennent dans le premier lit capillaire ou en se basant sur ses observations faites à utilisés dans le pronostic de métastases
ganglion lymphatique rencontré. Le nom- partir de plus de 700 autopsies de déclarées ultérieures, ne sont pas encore
bre de ganglions impliqués est un facteur femmes atteintes du cancer du sein. bien établis.

REFERENCES

1. Yoshida BA, Sokoloff MM, Welch DR, Rinker-Schaeffer 5. Fidler IJ (1999) Critical determinants of cancer metas- 10. Bergers G, Brekken R, McMahon G, Vu TH, Itoh T,
CW (2000) Metastasis-suppressor genes: a review and per- tasis: rationale for therapy. Cancer Chemother Pharmacol, Tamaki K, Tanzawa K, Thorpe P, Itohara S, Werb Z, Hanahan
spective on an emerging field. J Natl Cancer Inst, 92: 1717- 43 Suppl: S3-10. D (2000) Matrix metalloproteinase-9 triggers the angio-
1730. genic switch during carcinogenesis. Nat Cell Biol, 2: 737-
6. Stracke ML, Liotta LA (1992) Multi-step cascade of
744.
2. Simone NL, Paweletz CP, Charboneau L, Petricoin EF, tumor cell metastasis. In Vivo, 6: 309-316.
Liotta LA (2000) Laser capture microdissection: Beyond 11. Brodt P (1991) Adhesion mechanisms in lymphatic
7. Berman AE, Kozlova NI (2000) Integrins: structure and
functional genomics to proteomics. Mol Diagn, 5: 301-307. metastasis. Cancer Metastasis Rev, 10: 23-32.
functions. Membr Cell Biol, 13: 207-244.
3. Fidler IJ (2000) Angiogenesis and cancer metastasis. 8. Ridley A (2000) Molecular switches in metastasis. SITE INTERNET
Cancer J Sci Am, 6 Suppl 2: S134-S141. Nature, 406: 466-467.
The Metastasis Research Society (UK):
4. Eccles SA (2000) Cell biology of lymphatic metastasis. 9. McCawley LJ, Matrisian LM (2000) Matrix metallopro- http://www.metastasis.icr.ac.uk
The potential role of c-erbB oncogene signalling. Recent teinases: multifunctional contributors to tumor progres-
Results Cancer Res, 157: 41-54. sion. Mol Med Today, 6: 149-156.

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