Porphyries

BIOCHIMIE DU SANG Déficience aquise ou hereditaire de la synthèse du heme

1. Métabolisme de l’erythrocyte
2. Production et élimination d’éléments
cellulaires: synthèse de hème: pathologies
3. Metabolisme et Transport du Fe
4. Composants du Plasma (structure &
fonction)
- accumulation et excretion augmentée des précurseurs
metaboliques (each unique)
- toutes les porphyries sont autosomales dominantes, sauf
les porphyries congenitales erythropoietiques (recessives)
origines: hepatique (=aïgue ou chronique)
ou erythropoietique
Certains intermédiaires tetrapyrrole sont photosensibles
- formation de radicaux superoxide
- croutes sur la peau, prurites
- peau peut s’assombrir, pilosité - hypertrichosis

Pathologie
glycine Succinyl CoA
ALAsynthetase
ALA
ALAdeshydrase Porphyrie de Doss
PDG
Porphyrie aigue
PBGdesaminase NV
Intermittent (PAI)
- UROgène I
UROgene III synthetase Maladie de Günther
UROgène III
Porphyrie cutanée
UROgene decarboxylase C
Tardive (PCT)
COPROgène
COPROgene oxydase Coproporphyrie NV+C
PROTOgène
PROTOgene oxydase Porphyrie variégata NV+C
PROTOine
Ferrochélatase Fer 2+
Protoporphyrie
HEME
Utilisé par Cytochrome P450

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Mitochondria PORPHYRIAS
GLYCINE + SuccinylCoA Agent Orange
ALA synthase
3p21/Xp11.21
PA : diagnostic génétique
δ-aminolevulinic acid(ALA)
ALA-dehydratase
ALA dehydratase
9q34 Deficiency porphyria
Porphobilinogen(PBG) • Recherche chez le cas index
PBG deaminase
Acute intermittent
porphyria
Porphyrie de Porphyrie aigue Copropophyrie Porphyrie
11q23
hydroxymethylbilane Doss (AR) intermittente héréditaire variegata*
Uroporphyrinogen III Congenital erythropoietic
cosynthase 10q26 porphyria Chr9q Chr 11q Chr3q Chr1q
uroporphyrinogen III
Uroporphyrinogen Prophyria
* Population blanche d'Afrique du sud
decarboxylase cutanea tarda
1q34
coprophyrinogene III
Coproporphyrinogen Herediatary
coproporphyria
• Enquête familiale
oxidase 9
Protoporphyrinogene IX • Arbre généalogique
Protoporphyrinogen Variegate • Dépistage des sujets porteurs
protoporphyrin IX oxidase 1q14 porphyria • Diagnostic prénatal
Ferrochelatase Erythropoietic
Heme 18q21.3 protoporphyria

porphyria cutanea tarda

- porphyrie chronique
- foie et tissus erythroides
- deficience en uroporphyrinogène décarboxylase
- souvent pas de symptomes avant 40-50 ans

expression clinique determinée par plusieurs facteurs:

- surcharge en Fe hepatique
- exposition au soleil
- hepatitis B ou C
- HIV

symptomes comprennent:
- boursouflures et eruptions cutanées
- urine rouge-brun en lumière naturelle, ou
rose-rouge en UV

2
 Acute hepatic porphyrias
- porphyrie aigue intermittente (hydroxymethylbilane synthase)
- coproporphyrie héréditaire (coprophyrinogen oxidase)
- variagate porphyrie (protoporphyrinogen oxidase)
-symptomes similires - attaques aïgues et douleureuses
de nature gastrointestinales,
neurologiques/psychologiques, cardiovasculaires
-souvent augmentée
- par médicaments, barbituriques, infections, jeûnes, alcool
- activateurs du système p450
- utilise le heme,
- augmente ALA synthase, augmente les métabolites
pathologiques
erythropoietic porphyrias
- porphyrie congenitale erythropoietique (uroporphyrinogen III
synthase)
- protoporphyrie erythropoietique (ferrochelatase)
symptomes :
- boursouflures et eruptions cutanées dans l’enfance
- cirrhose hépatique cholestatique et déficit hépatique
progressif
Traitement
-soutien medical contre la douleur et vomissements
- hemine: diminue synthèse de ALA synthase
- éviter la lumière du soleil et certains médicaments,
drogues, etc.,

The Madness of Inbreeding

Roi George III - “Mad King George”

Crises aigues de douleurs abdominales et confusion

mentale
- sans doute porphyrie
- avec complications en raison de tous les médicaments
que les médecins lui administraient
vampires et loups-garous?
- on pense que ce sont des porphyries mal interprétées
au moyen-age
- photosensibilité, sang rouge (aussi dents)
hypertrichosis
George III : fortes douleurs abdominales, confusion mentale, urine
sombre.

3
 Porphyries acquises Porphyries acquises

- hexochlorobenzene comme fongicide en Turquie en 1950s Empoisonnement au plomb

- des milliers d’enfants ont mangé du pain de blé traité - inhibition de ferrochelatase, ALA dehydratase
- désplace le Zn+2 sur le site actif de l’enzyme
- ont développé une porphyria cutanea tarda enfants
due à l’inhibition de la uroporphyrinogène - troubles du development
décarboxylase - baisse de IQ
- hyperactivité
- insomnie
-due à une hypertrichosis - nombreux autres problèmes de santé
- “monkey children”
adultes
- fortes douleurs abdominales
- confusion mentale
- nombreux autres symptomes

HCI = heme controlled

inhibitor

Heme stimulates hemoglobin synthesis in reticulocytes

Reduced initiation of translation

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Dans Erythrocyte, la synthèse de heme est regulatée au niveau des
enzymes ferrochelatase* and porphobilinogen deaminase** TOXICITE au Plomb

Symptomes
• Irritibilité • faible appetit
• Lethargie • douleurs abdominales
• insommnie (+ vomissements)
• maux de tête • Constipation
*
**
Pathophysoiologie
• le Pb se lie sur de nombreux groupes sulfhydryl
• Inhibe de multiples reactions enzymatiques, en particulier
celles de la biosynthesis du heme (PBG synthase &
ferrochelatase)
• principal symptome d’intoxication au Pb: élévation de 5-ALA
sans augmentation concomitante de PBG

BIOCHIMIE DU SANG
1. Métabolisme de l’erythrocyte
2. Production et élimination d’éléments
cellulaires
3. Metabolisme et Transport du Fe
4. Composants du Plasma (structure &
fonction): bilirubine - dégradation du hème

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 Voies extravasculaires de Destruction de
Globules Rouges
Extravascular
Haemolysis (foie, moelle,
& rate)

Phagocytose & Lyse

Hemoglobin

Globine Heme Bilirubin

Amino acides Fe2+

pool d’Amino acide Recycled Excreted

Caractéristiques de l’hemolyse intravasculaire :
• Haemoglobinemie
(haptoglobine et haemopexine épuisés).
• Methemoglobinemie
• Hemoglobinurie.
• Hemosiderinurie.
Caractéristiques d’une dégradation accrue
d’erythrocytes :
• bilirubinemie non-conjuguée.
• Urobilinogenurie
• Haptoglobine diminuée
L’HEMOLYSE PHYSIOLOGIQUE
• Durée de vie GR 120 jours
• causes principales de la mort : diminution des activités enzymatiques
provoquant ralentissement de la glycolyse et déficit en ATP, et diminution
de la plasticité, incapacité à lutter contre l’oxydation, et l’hyper-hydratation
• Hémolyse extravasculaire = 90%
• capture des hématies âgées par Macrophages
• lieux: moelle osseuse, foie, rate
• marqueur hyper-hémolyse: augmentation de la Bilirubine non conjuguée
(N < 10 mg/L)
• Hémolyse intravasculaire = 10%
• marqueur hyper-hémolyse: diminution de l’ Haptoglobine (N= 0,5-2,5 g/L)
•Autre marqueur : diminution de l’Hémopexine (N=0,5-1,15 g/L)

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 BLOOD
Stercobilin
CELLS Urobilin
•Hémolyse excreted in feces
Hemoglobin excreted in urine
physiologique
Globin
Urobilinogen
Heme
O2 formed by bacteria KIDNEY
reabsorbed
Heme oxygenase INTESTINE into blood
CO
Biliverdin IXα via bile duct to intestines
NADPH
Biliverdin Bilirubin diglucuronide
reductase (water-soluble)

NADP+ 2 UDP-glucuronic acid

Bilirubin Bilirubin
(water-insoluble) LIVER
(water-insoluble) via blood
to the liver

Catabolism of hemoglobin

Heme Degradation
Catabolisme du Heme
HEME
NADPH O2
(ouvre le noyau porphyrin)
Terminologie
Fe+3 NADP+
• Bilirubine libre ou non conjuguée = bilirubine indirecte= bilirubine BILIVERDINE
liée et non liée NADPH

• Bilirubine conjuguée= bilirubine directe NADP+

BILIRUBINE
• Bilirubine intra-erythrocytaire = bilirubine contenue dans le GR,
elle explore la liaison albumine bilirubine en évaluant l’affinité
cellulaire pour la bilirubine, c’est un reflet de la bilirubine non-liée BILIRUBINE diglucuronide
(BNL, fraction neurotoxique de la bilirubine)

BILE

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 Dégradation du hème
Traitement de Hemoglobin libre (Intravasculaire)

Buts: 1. Scavenge iron

2. Empêcher des pertes majeures de Fe
3. Complexer le heme libre (très toxique)

• Haptoglobine : le complex hemoglobin-haptoglobin est rapidement

métabolisé par le foie et la rate, formant un complexe Fe-globiune et
bilirubine. Empêche une perte de Fe dans l’urine.

• Hemopexine: lie heme libre. Le complexe heme-hemopexin est capté par

le foie et le Fe est stoqué par la ferritine

• Methemalbumine: complexe le heme oxidé et albumin.

Dégradation du Hème Dégradation du Heme

L’essentiel du hème est d’origine erythrocytaire (85%) Capture de bilirubine par le foie
- le rest provient de
hydrophobe - transporté par l’albumine
turnover de cytochromes,
p450s, - des médicaments anioniques
erythrocytes immature peuvent displacer la bilirubin,
dommages du SNC chez le nourisson
GR dure 120 jours, degradé par système (salicylates)
reticuloendothelial (RE) lie des protéines intracellulaires dans le foie
- ligandin
Formation de Bilirubine
RE : heme oxygenase microsomale
- requiert NAPDH, O2 formation de bilirubine diglucuronide
- hydroxyle le pont methenyl
conjugation de 2 molecules de glucuronate
- Fe+2 oxidé en Fe+3
- augmente solubilité
- 2ème reaction clive le noyau
- bilirubin glucuronyltransferase
- CO libéré avec Fe+3
- l’acide UDP-glucuronique est le doneur
produit biliverdin = pigment vert - la bilirubine conjuguée lie aussi l’albumine,
réduit en bilirubine (rouge-orange) = pigments de bile mais très faiblement

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 Degradation du Heme
excretion de bilirubine dans la bile
transport actif dans la bile
-requiert de l’energie
- susceptible de troubles hépatiques
- bilirubine non-conjuguée n’est pas excretée
formation d’urobiline
dans l’intestin
- bilrubine diglucuronide
est hydrolysée et reduite
par bacteries en urobilinogène
- urobilinogene oxidée par
bacteries en stercobiline
- couleur brune des
matières fecales
- urobilinogène est en partie
reabsorbée dans le sang
- cycle enterohépatique de
l’urobilinogène
(capté par le foie et
re-excreté dans la bile)
- urobilnogène: dans le rein - convertie en urobiline (jaune) -
ceci donne à l’urine sa couleur caractéristique
Terminologie
• Bilirubine libre ou non conjuguée = bilirubine indirecte= bilirubine liée et non liée
• Bilirubine conjuguée= bilirubine directe
• Bilirubine intra-erythrocytaire = bilirubine contenue dans le GR , elle explore la
liaison albumine bilirubine en évaluant l’affinité cellulaire pour la bilirubine, c’est
un reflet de la BNL ( fraction neurotoxique de la bilirubine)
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 Jaunissee (icterus) HYPER-BILIRUBINEMIES
•concentrations plasmatiques augmentées de bilirubine (> 3 mg/dL)
hyperbilirubinemie lorsqu’il y a déséqulilbre entre production et excretion
- provoque coloration jaune de la peau, ongles et sclerose •Cliniquement reconnu comme jaunisse

- pas une maladie, mais un symptome de troubles sous-jacents

Jaunisse Pré-hépatique (hemolytique) Jaunisse intra-hépatique

• production excessive de bilirubine
(supérieure aux capacités de • Trouble de capture,
conjuguaison du foie) suite à conjugation, ou secretion ou
hémolyse bilirubine
• Lyse excessive d’érythrocytes
souvent dûe à une maladie • Reflète une dysfonction
autoimmune; maladie hemolytique du generalisée du foie
nouveua-né (incompatibilité Rh- ou
ABO-); érythrocytes (hepatocyte)
structurallement anormaaux (Sickle
cell disease); ou dégradation
extravasculaire • Dans ce cas,
hyperbilirubinemie est
• concentrations plasmatiques élevées normallement accompagnée
de bilirubins non-conjuguée par d’autres troubles des
(concentration normale ~0.5 mg/dL)
marqueurs biochemiques de
la fonction hépatique

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 Jaunisse post-hepatique
Diagnostique de Jaunissee
• obstruction des voies biliaires

• bilirubine plasmatique est conjuguée,

les autres metabolites biliaires, p.ex.
acides biliaires s’accumulent dans le
plasma

• Caracterisée par couleur pâle des

selles (absence de bilirubine ou
urobiline fécale), et urine sombre
(bilirubine conjuguée élevée)

• En cas de complète obstruction,

urobiline absente de l’urine

Causes de Hyper-bilirubinemie Types de Jaunisses

jaunisse hemolytique
- le foie peut traiter 3000 mg bilirubine/jour - normalement 300
- hemolyse massive produit davantage que ce qui peut être transformé
- ne peut être conjugué
- excrétion augmentée de bilirubine dans la bile, urobilinogene
augmentée dans sang, urine
- davantage de bilirubine non-conjuguée dans le sang = jaundice

jaunisse obstructive
- obstruction des voies biliaires
- tumeur ou calculs biliaires
- douleurs gastrointestinales - nausées
- selles pâles
- peut entraîner troubles hépatiques
- bilirubine non-conjuguée plus élevée

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 Types de Jaunisses Jaunisse du nouveau-né

Les prematurés accumulent souvent de la bilirubine

Jaunisse hepatocellulaire Cause: expression tardive de bilirubine glucuronyl-transferase
- endommagement du foie (cirrhose ou hepatite) - expression maximum (niveau adulte) à ~ 4 semaines
provoque une élévation de bilirubine dans le sang, suite à - bilirubine en exces peut provoquer encephalopathie
manque de conjuguaison toxique (kernicterus)
- bilirubine conjuguée n’est pas exportée dans la bile - traitement. lumière fluorescente bleue
donc diffuse dans le sang - convertit la bilirubine en composé plus polaire
- urobilinogene augmentée dans circulation entero- - sera excreté dans la bile sans conjugation
hépatique - syndrome de Crigler-Najjar: deficience de bilirubine
- => urine sombre, selles claires glucuronyltransferase
- ASAT & ALAT elevatées
- nausées et anorexie

Exemples d’hyperbilirubinemies

Troubles génétiques du Metabolisme de Bilirubine

Anémie hémolytique Hepatite Calcul biliaire

Condition Déficience Bilirubine Tableau clinique

syndrome Forte déficience en Bilirubine non- Profonde jaunisse

excess Crigler-Najjar UDP-glucuronyltransferase conjuguée ⇑⇑⇑
hemolysis
syndrome activité réduite de Bilirubine non- Très faible jaunise
Gilberts UDP-glucuronyltransferase conjuguée ⇑ durant maladie
syndrome transport anormal de bilirubine Jaunisse modérée
Dubin-Johnson bilirubine conjuguée dans le conjuguée ⇑⇑
systeme biliaire

 bilirubine non conjuguée

 bilirubine non  bilirubine non conjuguée
(dans le sang)
conjuguée (dans le sang)
 bilirubine conjuguée
(dans le sang)  bilirubin conjuguée
(libérée dans les
 bilirubin conjuguée (dans le sang)
canalicules biliaires)
(dans le sang)

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 Cycle de la bilirubine
Hème oxygénase Myoglobine Terminologie
Cytochrome
Hb hème Biliverdine + CO catalase

Globine • Bilirubine libre ou non conjuguée = bilirubine

et fer réductase indirecte= bilirubine liée et non liée
bilirubine

HEPATOCYTES
albumine • Bilirubine conjuguée= bilirubine directe
Bilirubine non liée
bilirubine liée
Ligandines Y & Z β-glucuronidase
• Bilirubine intra-erythrocytaire = bilirubine
Ac glucuronique contenue dans le GR , elle explore la liaison
Glucuronyl Tase
albumine bilirubine en évaluant l’affinité
cellulaire pour la bilirubine, c’est un reflet de
Bilirubine conjuguée
la BNL ( fraction neurotoxique de la bilirubine)
bactéries
Stercobilinogène et urobilinogène

Les ictères à bilirubine libre

ICTÈRE DU NOUVEAU NE

BILIRUBINE BILIRUBINE
LIBRE CONJUGUÉE

ICTERES NON
Hémolytique Non hémolytique : ictère simple
: ictère au lait de mère
: maladie de Gilbert /Crigler-Najjar
HEMOLYTIQUES
: Hypothyroïdie

Corpusculaire Extra corpusculaire

1°) anomalie de la membrane: allo-immunisation : ABO et Rh spherocytose
infectieux
2°) anomalies enzymatiques:
deficit en G6PD et en PK

NB la thalassémie et la drépanocytose n’ont pas de révélation néonatale du fait de l’importance

du contingent d’ hémoglobine F

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 Ictère simple
• 1- hémolyse physiologique plus importante chez le NN, (masse
globulaire plus élevée et durée de vie des GR plus courte.
• 2- augmentation du taux d’ hème oxygénase, ( endotoxines
bactériennes, stress post hypoxique.
• 3- immaturité de la glucuronyl Transférase
• 4- flore bactérienne se fait progressivement après la naissance.
• 5- protéine Y & Z synthétisée en post natal.
• 6- medicaments qui se lient à l’albumines: caféine, diazépam,
furosemide, digoxine, aminosides.
Maladie de Gilbert
• Déficit partiel en glucuronyl transférase
• Maladie autosomique dominante
• ictère modéré en période néonatale
ictère au lait de mère
• Début vers J5
• Secondaire à l’existence dans le lait d’une lipoprotéine
lipase, inhibant la glycuroconjugaison par libération
excessive d’acide gras inhibiteurs compétitifs de la
bilirubine
• Disparition de l’ictère à J3 de sevrage, ou après
chauffage du lait à 56° C
• En pratique « on s’en fout… » enfin on explique à la
maman qui est inquiète
Syndrome de Gilbert
•Trouble hépatique bénin
• transmissible dans 50% des individus concernés
•Faible augmentation de bilirubine non-conjuguée
• dûe à une baisse de la capacité du foie de conjuguer la
bilirubine
•souvent en corrélation avec une maladie ou un jeûne
•plus fréquent chez Hommes que chez Femmes
•début des symptomes dans l’adolescence, et entre 20-
30 ans
•traité par faibles doses de phenobarbital pour stimuler
l’activité UDP glucuronyl transferase
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Syndromes de Dubin-Johnson et Rotor
Maladie de Crigler-Najjar
• Trouble de secretion biliaire de bilirubine • Type 1
conjuguée – Déficit complet et létal de la glucuronyl transférase
– Autosomique récessive
• Accompagné d’hyperbilirubinemie faible – Notion de consanguinité
• Type 2
– Déficit partiel en glucuronyl transférase
– Autosomique dominant à pénétrance variable

Syndrome Crigler-Najjar
• Autosomal recessive

• très rare < 200 cases dans le monde – frequence genique < 1:1000

• complete absence de forte reduction de conjuguaison de bilirubine

• accompagné de severe hyperbilirubinemie non-conjuguée,

normalement présente dès la naissance
Ictères hémolytiques
• individus présentent un grand risque kernicterus

• Condition fatale si l’enzyme est completement absent

• Treatement par phototherapie (10-12 hrs/day) et transplantation

hépatique vers 5 ans

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 Maladie de Minkowski-Chauffard
Ictère hémolytique d’origine corpusculaire
ou sphérocytose héréditaire
• Anomalie constitutionnelle de la
membrane des GR
• Transmission autosomique dominante de
• Anomalie enzymatique de la membrane
gravité variable (pas de prédisposition de
des GR
population)
• Grande cause d’anémie constitutionnelle
fréquente dans la population française

Maladie de Minkowski Chauffard Autres anomalies constitutionnelles

ou sphérocytose héréditaire de la membrane des GR
• Physiopathologie
– Anomalie protéique membranaire au niveau de la spectrine
– Perturbation de la fonction ATP ase, avec flux exagéré de
Na ds la cellule entraînant une hyper H2O • Elliptocytose familiale
ballonnement de la Cellule sphérocyte (perte
de phosphoPL membranaire perte de surface
microsphérocyte irréversible dense et rigide se déformant
• Stomatocytose héréditaire et anomalies
mal pour traverser les petits capillaires de la rate (cordons d’échanges des cations
de Billroth) HEMOLYSE ICTERE
• Acanthocytose constitutionnelle

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 Déficit en G6PD Incompatibilité ABO
• 1OO millions de porteurs (pourtour méditerranéens, Afrique, Asie)
• Physiopathologie • Mère O, enfant A ou B
– >130 mutations (g situé sur le Chr X déficit surtout chez les hommes
• Passage d’agglutinines irrégulières anti A ou B d’origine maternelle
– Fonction anormales:instabilité de la molécule qui se dégrade prématurément dans le GR
– Enzyme déficitaire: modification du site enzymatique - l’affinité pour le substrat est dans la circulation fœtale, acquis lors d’une transfusion ou d’un
réduite contact antérieur avec l’antigène
– Accumulation de peroxyde toxique que la glutathion peroxydase ne pourra éliminer
Hémolyse • COMMBS direct souvent (-), présence d’agglutinines anti A ou B
• Diagnostic: dosage enzymatique

Incompatibilité Rhésus
• Evolution parfois mortelle
• Traitement: transfusion et interdire les médicaments oxydants qui augmentent les
peroxydes ( APS, sulfamides, chloramphénicol, vit K)
• Mère Rh (-), enfant Rh (+)
Déficit en pyruvate kinase • Physiopathologie
– Passage trans-placentaire d’hématies fœtales porteuse de l’Ag D,
• Maladie autosomique récessive chez une mère Rh (-) au cours
• Physiopathologie • D’une grossesse antérieure
– Défaut de régénération de l’ATP déficit de la pompe Na et anomales des échanges • secondaire à
lipidiques hémolyse chronique avec poussées
– Décollement trophoblastique
• Diagnostic – HRP, FCS, IVG, GEU
– dosage enzymatique – Prélèvements ovulaires (biopsie de trophoblaste, amniocentèse, PSF)
• Traitement – Chirurgie abdo-pelvienne
– Transfusion – Traumatisme abdominal
– Splénectomie parfois si destruction splénique

Ictère hémolytique infectieux

• Agression directe de l’hématie par l’agent
infectieux

Ictère à bilirubine conjuguée Cholestase extra hépatique

• Physiopathologie
– Cholestase= déficit de sécrétion hépatique des acides
biliaires
• Mécanisme
– Obstacle intra ou extra-hépatique
• Clinique
– Selles décolorées, urines foncées, +/- HM

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 Cholestase extra hépatique
Atrésie des voies biliaires
• 1/ 10 000 enfants
• Précocité du diagnostic (échographie) et chirurgie < 6 semaines ou
risque d’évolution vers la cirrhose (transplantation)

Cholestase intra hépatique

• Syndrome d’Alagille ou paucité ductulaire syndromatique
– Cholestase et syndrome polymalformatif
– Autosomique dominant (Chr 20)
– Raréfaction des voies biliaires intra hépatique
– 10 % évolution vers la cirrhose
• Infection (E.Coli) foetopathie (rubéole, CMV), postnatal ( EBV, EchoV,
Coxsakiie, adenoV)
• Métabolique tyrosinémie, galactosémie, intolérance au fructose
• Endocrine déficit en cortisol, Hypoplasie congénitale des surrénales)
• Génétiques: syndrome de Zellweger, mucoviscidose, déficit en α1−anti-
trypsine
• Autres: cholangite sclérosante, hypoxie hépatique

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