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Encyclopédie Médico-Chirurgicale 19-2080

19-2080

Thrombophilies constitutionnelles
I Elalamy

Résumé. – La maladie thromboembolique veineuse est une pathologie multifactorielle et d’expression


clinique particulièrement hétérogène. Les mutations du facteur V Leiden (FVL) et du facteur II sont bien
plus fréquentes que les anomalies des inhibiteurs physiologiques de la coagulation précédemment
décrites (antithrombine, protéine C, protéine S). Récemment, il a même été suggéré que des taux élevés
des facteurs VIII, IX et XI pouvaient induire un risque accru de thrombose. Il faut admettre que les
thrombophilies constitutionnelles ne sont pas équivalentes. Les patients hétérozygotes ayant un FVL ou
la mutation G20210A du gène du facteur II ont un risque plus modéré de thrombose veineuse. D’après
notre expérience, l’âge moyen de survenue du premier épisode thromboembolique semble plus tardif
pour le premier et la fréquence des récidives thrombotiques accrue pour le second. L’association de deux
mutations génétiques ou plus, FVL et facteur II étant en fait les plus fréquentes, majore significativement
le risque vasculaire. Par ailleurs, ces deux mutations ont une distribution ethnique et géographique tout
à fait particulière en corrélation avec un gène fondateur.
L’expression clinique de la thrombophilie héréditaire est représentée par des thromboses veineuses
superficielles ou profondes avec ou sans embolie pulmonaire. Des thromboses de siège insolite sont
également rapportées (cérébrales, portales, mésentériques...). Une circonstance déclenchante ou
favorisante est retrouvée dans plus de la moitié des cas. En revanche, le risque thrombotique artériel
semble plutôt restreint à certains cas de déficits en protéine S et de mutation du facteur II. Une fréquence
accrue de pertes fœtales a été aussi décrite dans ce contexte. La stratégie du diagnostic biologique doit
être orientée après une sélection rigoureuse des patients et en assurant une qualité préanalytique
irréprochable. La biologie moléculaire est un outil diagnostique fondamental et il est très probable que
d’autres mutations génétiques non encore identifiées soient, au moins en partie, responsables de
l’hétérogénéité clinique de la thrombophilie héréditaire.
© 2002 Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : thrombophilie, déficit, facteur V Leiden, protéine C, protéine S, antithrombine, facteur II,
thrombose veineuse.

Introduction sont actuellement décrites. La recherche de nouvelles anomalies


moléculaires est en plein essor et, aujourd’hui, un déficit génétique
L’incidence annuelle de la thrombose veineuse est d’environ peut être retrouvé dans près de 40 % des familles thrombophiles.
1/1 000. La thrombose est d’origine multifactorielle. Comme l’avait L’incidence est nettement plus importante dans la population
décrit Virchow voici plus d’un siècle, la prédisposition est liée à caucasienne qu’en Afrique ou en Asie, suggérant des conditions
des perturbations du flux sanguin, de la paroi vasculaire et de la environnementales particulières. Il est, en réalité, de plus en plus
composition du sang [50]. Il n’existe pas de définition consensuelle question de la plurigénicité des thrombophilies familiales
de la thrombophilie. Il est classique de réserver cette dénomination (interaction gène-gène) et de l’importance des facteurs
à des contextes constitutionnels ou acquis pouvant modifier la environnementaux (interaction gène-milieu) dans la détermination
balance hémostatique et être responsables d’un état du phénotype clinique [4] (tableau I).
d’hypercoagulabilité. La thrombophilie héréditaire a été décrite dès
le début du XXe siècle et Egeberg fut le premier à proposer ce terme
dès 1965 alors qu’il venait de décrire le premier cas de déficit Étiologies des thrombophilies
constitutionnel en antithrombine (AT) [13]. Il est rapporté que près héréditaires
de 30 % des patients ayant un premier épisode thrombotique
veineux avouent qu’un parent du premier degré a déjà fait une
thrombose [22]. Plusieurs causes de thrombophilie constitutionnelle Après la découverte du déficit en AT [13], les anomalies du système
de la protéine C (PC) avec les déficits en PC [21] ou en protéine S
(PS), son cofacteur, [8] et la résistance à la protéine C activée
constituent les causes les plus fréquentes de thrombophilie [10]. En
Ismaïl Elalamy : Maitre de conférences des Universités, praticien hospitalier, service d’hématologie
1997, un variant de la prothrombine a été décrit, le facteur II
biologique, hôpital Hôtel-Dieu, 1, place du Parvis-Notre-Dame, 75181 Paris cedex 04, France. G20210A, comme générant un risque accru d’accident

Toute référence à cet article doit porter la mention : Elalamy I. Thrombophilies constitutionnelles. Encycl Méd Chir (Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS, Paris, tous droits réservés), Angéiologie, 19-2080, 2002,
6 p.
19-2080 Thrombophilies constitutionnelles Angéiologie

Tableau I. – Facteurs de risque de thrombose veineuse.


Acquises Héréditaires Mixtes ou indéterminées
Âge Déficit en AT Hyperhomocystéinémie
Antécédent de thrombose Déficit en PC Élévation des facteurs VIII, IX, XI
Immobilisation Déficit en PS Résistance à la protéine C activée
Chirurgie FV Leiden Augmentation du TAFI
Cancer FII G20210A
Œstroprogestatifs
Syndrome des antiphospholipides

AT : antithrombine ; PC : protéine C ; PS : protéine S ; TAFI : thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor.

thromboembolique [35]. D’autres facteurs génétiques seraient des DÉFICIT EN PROTÉINE S


coupables potentiels : l’augmentation de facteurs de la coagulation
La PS est aussi vitamine K dépendante et d’origine hépatique. Elle
tels que le VIII, le IX ou le XI, une dysfibrinogénémie,
joue le rôle de cofacteur de la protéine C. Son déficit a été décrit en
l’hyperhomocystéinémie, des variants de la thrombomoduline, du
1984 [8]. Le type I, quantitatif, est défini par une diminution des
second cofacteur de l’héparine, ou du TAFI (thrombin-activatable
taux d’activité et d’antigène de PS libre et totale. Le type II,
fibrinolysis inhibitor)...
qualitatif, est caractérisé par une diminution isolée des taux de PS
Les anomalies moléculaires sont classées selon deux types. Les activité. Le type III est défini par une diminution des taux de PS
experts distinguent d’une part les facteurs génétiques comprenant antigène libre et de PS activité mais avec des taux normaux en PS
les mutations ou les polymorphismes déterminant un risque antigène total. Cette classification difficile reste donc discutée. Il
allélique de thrombose, et, d’autre part, les phénotypes biologiques semble toutefois que la mesure des taux de PS libre soit suffisante
anormaux tels que la résistance à l’activité anticoagulante de la pour dépister les déficits hétérozygotes en PS [18, 45]. Plus de 120
protéine C activée, l’hyperhomocystéinémie modérée ou mutations différentes sont rapportées avec une transmission sur le
l’augmentation des taux de facteur VIII majorant ce risque mode autosomal dominant. La prévalence d’un déficit en PS serait
thrombotique [4]. Dans le déterminisme de la thrombophilie, il de l’ordre de 1 % dans la population générale, soulignant son
apparaît que la faille de la balance hémostatique soit vraiment caractère faiblement thrombogène. Ce déficit est retrouvé dans près
entre les voies pro- et anticoagulantes impliquées dans la de 5 % des cas en contexte de thrombophilie familiale. En cas de
génération de thrombine alors que le système fibrinolytique avec déficit hétérozygote, le risque thrombotique apparaît toutefois cinq
le PAI (inhibiteur de l’activateur tissulaire du plasminogène), par à dix fois plus élevé, mais cela reste discuté compte tenu de
exemple, apparaît bien plus rarement mis en cause. l’existence d’une coségrégation avec le facteur V Leiden dans
environ 40 % des cas. De rares déficits homozygotes en PS ou en
DÉFICIT EN ANTITHROMBINE PC sont rapportés chez des nouveau-nés présentant un purpura
L’AT est l’inhibiteur physiologique ayant une action sur la plupart fulminans ou de jeunes adultes développant des thromboses
des sérine-protéases de la coagulaion (tableau II). Il est le cofacteur massives et des nécroses cutanées à l’initiation du traitement
indispensable à l’action des héparines. Le déficit quantitatif (type anticoagulant oral.
I) est plus fréquent que le déficit qualitatif (type II) avec des
anomalies du site réactionnel, au niveau du site de liaison à la RÉSISTANCE À LA PROTÉINE C ACTIVÉE
thrombine ou du site de liaison à l’héparine. Il existe des altérations ET FACTEUR V LEIDEN
associant à la fois les deux types d’atteintes avec un effet En 1993, Dahlbäck et al ont décrit une résistance à l’activité
pléiotropique. La base de données publiée en 1996 rapporte plus anticoagulante de la PC activée (RPCA) [10, 46]. Bertina et al ont
de 250 mutations différentes qui sont transmises sur un mode montré que celle-ci était liée à une mutation ponctuelle du gène du
autosomal dominant [30]. La prévalence des déficits quantitatifs facteur V [6]. Le nucléotide guanine en position 1691 dans l’exon 10
dans la population générale est évaluée à 0,02 % et entre 0,5 et 2 % est substitué par une adénine aboutissant à un facteur V muté
chez les sujets aux antécédents thrombotiques [4] . Le déficit (FVL) ayant une glutamine en 506 à la place d’une arginine.
hétérozygote en AT serait associé à un risque thrombotique 50 fois L’arginine étant l’un des sites d’inactivation du FVa par la PC
plus élevé [31]. Le défaut d’AT représente environ 4 % des causes de activée, il existe donc un retard à la protéolyse du FVa et une
thrombophilie familiale [47]. Toutefois, la sévérité clinique semble génération accrue de thrombine [6]. La transmission est aussi
liée au type d’anomalie puisque les mutations responsables d’une autosomale dominante. Les sujets hétérozygotes ont un risque
atteinte du site de liaison à l’héparine seraient moins thrombotique sept fois plus élevé que la population générale alors
thrombogènes. Les déficits homozygotes quantitatifs seraient qu’en cas d’homozygotie, il serait 80 fois plus important [41]. Le FVL
létaux mais de très rares cas de déficits homozygotes qualitatifs est retrouvé chez 20 à 40 % des patients ayant fait des accidents
ont été rapportés. thromboemboliques veineux et environ 5 % de la population
caucasienne témoin [6].
DÉFICIT EN PROTÉINE C
Deux autres mutations ponctuelles (Arg306Gly [FV Hong Kong] et
La PC est un autre inhibiteur physiologique de la coagulation. Sa Arg306Thr [FV Cambridge]) sont associées au phénotype de
synthèse hépatique est dépendante de la vitamine K. La PC RPCA. Plus récemment, une mutation du FV a été décrite (FV
dégrade les facteurs V et VIII activés, deux cofacteurs de la A4070G) associant des taux réduits de facteur V plasmatique et un
coagulation plasmatique. Décrit dès le début des années 1980, le risque accru de thrombose veineuse par rapport aux témoins (9,5 %
déficit quantitatif (type I) est plus fréquent que le déficit qualitatif versus 5,8 %) [1] . La RPCA serait aussi un bon marqueur de
(type II). Sa prévalence est d’environ 0,3 % dans la population l’athérosclérose et du risque artériel [26] . Des variations de
générale [ 3 0 , 3 1 ] et de 3 % dans les groupes de patients répartition géographique ont été constatées : absence en Afrique et
symptomatiques. Les déficits en PC représentent près de 5 % des en Asie, gradient Nord-Sud en Europe avec une prévalence accrue
thrombophilies constitutionnelles [31]. La base de données a colligé au Nord. L’anomalie du FVL apparaît la cause la plus fréquente de
plus de 330 anomalies chromosomiques qui sont transmises sur le thrombophilie constitutionnelle avec toutefois des variations
mode autosomal dominant [38]. En cas de déficit hétérozygote, le géographiques notables [37]. Cela serait lié à la mutation d’un gène
risque thrombotique apparaît 10 fois plus élevé que dans la fondateur datant de plusieurs dizaines de milliers d’années au
population générale. cours de l’évolution de l’homo sapiens sapiens et en rapport avec

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Angéiologie Thrombophilies constitutionnelles 19-2080

Tableau II. – Caractéristiques des inhibiteurs physiologiques de la coagulation.


Poids moléculaire Concentration
Demi-vie (h) Chromosome Gène (kb) Exon (n) Fonction
(kDa) plasmatique (mg/L)
PC 56 3-5 6-8 2q14-q21 12 9 Zymogène de protéase
PS 75 20-25 60 3q11.1-3,p11.2 80 15 Cofacteur de PC
AT 58 150-200 61-29 1q23-25 19 7 Inhibiteur de protéase

AT : antithrombine ; PC : Protéine C ; PS : protéine S.

littérature [7, 12]. Une récente étude cas-contrôle a montré qu’il existe
Tableau III. – Risque de thrombose veineuse et taux plasmatique de une corrélation étroite et inverse entre la concentration
facteur VIII (d’après [27]).
intraérythrocytaire de méthylfolate et le risque thrombotique [36]. Il
Risque relatif apparaît que le déséquilibre du cycle de reméthylation de
Facteur VIII
Patients n (%) Témoins n (%) (odds-ratio l’homocystéine engendre une hyperhomocystéinémie, une
UI/dL
(IC 95 %)
diminution des concentrations plasmatiques des folates et de
< 100 52 (17) 111 (37) 1 méthionine et surtout une baisse intraérythrocytaire de
100-125 88 (29) 96 (32) 2,3 (1,3-3,8) méthylfolate. Ce déséquilibre est particulièrement prononcé chez
126-150 85 (28) 60 (20) 3,0 (1,6-5,7) les sujets dits « à risque » mais d’autres paramètres tels que le
> 150 76 (25) 34 (11) 4,8 (2,3-10)
génotype C677T ou C677C de la méthylène tétrahydrofolate
IC : Intervalle de confiance.
réductase (MTHFR) et l’association éventuelle à d’autres facteurs
environnementaux (surpoids, contraception orale, thrombophilie
constitutionnelle...) influenceraient ce risque vasculaire.
la séparation des sous-populations caucasienne et mongoloïde,
d’une part, et africaine et non-africaine, d’autre part [52].

MUTATION DU GÈNE DE LA PROTHROMBINE


Manifestations cliniques des
thrombophilies héréditaires
Poort et al ont mis en évidence une mutation ponctuelle du gène
de la prothrombine ou facteur II : FII G20210A. Les sujets porteurs Il est clairement admis que toutes les thrombophilies familiales ne
ont une augmentation des taux plasmatiques de prothrombine (+ sont pas comparables. Il existe une variabilité phénotypique en
30 %) responsable d’une génération accrue de thrombine et d’une fonction du déficit considéré et même au sein d’une même famille
hypercoagulabilité [29, 35]. De transmission autosomale dominante, pour une anomalie génétique donnée. L’hétérogénéité clinique
le risque thrombotique serait triplé chez l’hétérozygote. Cette souligne le potentiel plus ou moins thrombogène de ces anomalies,
anomalie est particulièrement associée au FVL et au déficit en l’implication éventuelle de facteurs de compensation
PS [44] . Le FII G20210A représente près de 20 % des cas de potentiellement protecteurs et surtout l’interaction plurigénique de
thrombophilie familiale et il est retrouvé dans 2 à 3 % de la certaines thrombophilies dans la genèse des accidents
population normale et chez 7 % environ des sujets aux antécédents thrombotiques.
thrombotiques. Les mutations homozygotes sont moins rares que
celles des inhibiteurs physiologiques. Le gradient est inversé par La thrombose veineuse reste l’accident le plus fréquemment
rapport au FVL avec une prévalence deux fois plus élevée dans le rencontré, qu’il soit spontané ou provoqué. Il s’agit d’une
Sud que dans le Nord de l’Europe [40]. thrombose veineuse profonde associée ou non à une embolie
pulmonaire. La survenue d’une thrombose veineuse superficielle
semble plus fréquente en cas de FVL ou de FII G20210A, voire de
AUGMENTATION DES TAUX DE FACTEUR VIII
déficit en PC ou en PS [43]. Il apparaît toutefois que le risque
Les taux de facteur VIII (facteur antihémophilique A ; F VIII) thrombotique soit plus faible en cas de FVL ou de FII G20210A
varient selon l’âge (augmentation de 6 UI/dL par décade), le sexe qu’en cas de déficit en inhibiteur physiologique (AT, PC ou PS) [43].
(femmes > hommes), le groupe sanguin (AB > A = B > O) ou Ainsi, les patients sont symptomatiques au moment du diagnostic
l’origine ethnique (Noirs > Blancs). En fait, ces taux sont accrus dans 25 % des cas environ pour le FVL et dans plus de 50 % des
dans de nombreuses circonstances physiopathologiques telles que cas si les sujets sont porteurs d’un déficit en AT.
l’inflammation, la grossesse, l’hyperthyroïdie, l’atteinte hépatique Des accidents insolites comme les thromboses veineuses
ou l’artériopathie. Dans la Leiden Thrombophilia Study (LETS), rétiniennes ou les fausses-couches récidivantes ont été plus
25 % des patients avaient des taux élevés de FVIII (> 150 %) avec particulièrement rapportés chez les porteurs de FVL et les sujets
un risque relatif de thrombose significativement accru (RR × 5) [27]. ayant une hyperhomocystéinémie et homozygotes pour le
Il apparaît que chaque augmentation de 10 UI/dL du F VIII polymorphisme C677T de la MTHFR [15, 32]. Cela reste toutefois
plasmatique accroît le risque d’épisode thrombotique de 10 % [25] débattu dans la littérature [5].
(tableau III). Ainsi, des taux supérieurs à 150 UI/dL sont retrouvés Les thromboses artérielles, rares en cas d’authentique
chez près de 60 % des patients ayant des récidives thrombotiques. thrombophilie familiale, semblent plus fréquentes en cas de déficit
À l’heure actuelle, aucun polymorphisme génétique n’a été en PS et surtout dans des circonstances majorant le risque
objectivé. Le mécanisme responsable de l’augmentation du risque artériel [53]. Des discordances persistent sur l’influence du FII
vasculaire est encore inconnu : l’élévation des taux plasmatiques G20210A et du FVL sur la survenue d’accidents artériels ou
de facteur VIII pourrait accroître la génération de thrombine ou d’accidents vasculaires cérébraux ischémiques [20, 39].
induire une résistance acquise à l’activité anticoagulante de la
Un facteur déclenchant est retrouvé chez près de la moitié des
protéine C activée. D’autres candidats potentiellement responsables
patients symptomatiques porteurs d’un déficit en inhibiteur de la
d’une hypercoagulabilité sont à l’étude au sein de la LETS tels que
coagulation mais davantage en cas de FVL ou de FII G20210A.
les facteurs VII, X, XI ou XII [25].
La large majorité (50 à 80 %) des patients ayant un déficit en
HYPERHOMOCYSTÉINÉMIE
inhibiteur de la coagulation, contre seulement 25 % des sujets
porteurs d’un FVL ou d’un FII G20210A, font le premier épisode
L’hyperhomocystéinémie est un facteur de risque de thrombose thrombotique avant l’âge de 40 ans [24]. Cette fréquence est accrue
veineuse (RR × 2,5 à 4) mais cela reste encore débattu dans la en cas de combinaison des defects génétiques [11, 33]. Ainsi, un FVL

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19-2080 Thrombophilies constitutionnelles Angéiologie

thrombophilie systématique avant une prise de contraception orale


Tableau IV. – Risque et incidence annuelle des accidents thromboti- mais, en revanche, réserver cela à une jeune patiente aux
ques veineux (d’après [3]).
antécédents familiaux de thrombose [51] . Il convient donc de
Thrombophilie Risque relatif Incidence annuelle % sélectionner les patients susceptibles d’être explorés afin d’accroître
le ratio bénéfice/coût de l’enquête biologique.
Témoin 1 0,008
Hyperhomocystéinémie 2,5 0,002 Il faut ainsi considérer différents paramètres comme critères de
Mutation MTHFR 1 ? sélection :
homozygote C677T
Mutation G20210A du FII 2,8 0,02 – antécédent personnel de thrombose veineuse dans un contexte
Contraception 4 0,03 favorisant ;
œstroprogestative
FV Leiden hétérozygote 7 0,06 – antécédent personnel de thrombose veineuse idiopathique (sans
Élévation du taux de FVIII 4,8 ? facteur déclenchant) documentée ;
> 150 %
Pilule OP et FV Leiden 35 0,3 – antécédent personnel de thrombose veineuse de site insolite
hétérozygote (mésentérique, cérébral, mammaire, membre supérieur...) ou de
FV Leiden homozygote 80 0,5 à 1 fausses-couches à répétition ;
MTHFR : Méthylène tétrahydrofolate réductase ; OP : œstroprogestatif.
– âge de survenue du premier épisode : avant 45 ans
(particulièrement évocateur de déficit en inhibiteur de la
coagulation) ou après 50 ans (plus classique en cas de FVL) ;
et un FII G20210A à l’état hétérozygote sont respectivement
associés à un risque relatif thrombotique veineux de 5 et de 4. En – notion de récidive thrombotique, spontanée ou provoquée, à
cas d’association, il existe une véritable synergie et ce risque est l’arrêt du traitement anticoagulant ;
évalué à 20 [16]. – antécédents familiaux de thrombose veineuse (thrombophilie à
La reconnaissance de facteurs déclenchants est fondamentale car rechercher avant la prescription d’œstroprogestatif).
elle permet d’envisager une prophylaxie antithrombotique En cas de détection d’une anomalie, il convient d’éliminer une
adéquate chez les sujets porteurs, qu’ils soient symptomatiques ou origine acquise éventuelle et de s’assurer du respect des conditions
non. Différentes circonstances favorisantes sont clairement préanalytiques (transport, conservation de l’échantillon
identifiées telles que la chirurgie, la grossesse et surtout la période plasmatique...) à l’interprétation des tests biologiques. Il est
du post-partum [33]. La prise de contraceptif oral œstroprogestatif préférable d’effectuer ce bilan en dehors de tout traitement
(OP) accroît le risque thrombotique avec toutefois une réserve, anticoagulant, de prise d’œstroprogestatifs, d’une grossesse et à
semble-t-il, en cas de diminution des taux de PS [33]. Ainsi, une distance de la phase aiguë de l’accident thrombotique, compte tenu
récente étude a montré que le risque de thrombose veineuse des variations potentielles des paramètres de la coagulation
profonde était estimé à 0,8/10 000 chez la femme normale ne (tableau V). En cas de suspicion d’atteinte constitutionnelle dans
prenant pas de contraception OP, à 3/10 000 en cas de prise d’OP des circonstances complexes (traitement anticoagulant en cours,
et à 5/10 000 en cas de FVL sans prise d’OP. Ce risque passait à grossesse, traitement hormonal), la confirmation de l’origine
28,5/10 000 en cas de FVL associé à la prise d’OP [49]. Le risque congénitale sera apportée par l’étude familiale élargie. Après
relatif de thrombose s’accroît de 16,3 chez les patientes porteuses confirmation de (ou des) l’anomalie(s), l’établissement d’un
de FII G20210A par rapport aux femmes ayant un génotype normal certificat médical ou d’une carte de thrombophilie constitutionnelle
et ne prenant pas d’OP [34]. est nécessaire afin de permettre la possibilité d’information
Les études familiales plus ou moins larges comme la LETS ont complémentaire et une prise en charge avisée du patient dans des
permis d’objectiver l’association potentielle de plusieurs déficits contextes médicaux ou chirurgicaux divers majorant le risque
pouvant expliquer, au moins en partie, l’hétérogénéité d’expression vasculaire.
clinique des thrombophilies familiales [28]. Ainsi, 15 % des déficits
hétérozygotes en PC [ 1 9 ] , 22 % des sujets ayant un déficit
hétérozygote en PS [53] et 14 % des déficitaires en AT [48] seraient Stratégie thérapeutique
aussi porteurs d’un FVL à l’état hétérozygote. Dans une série de et prophylactique
143 patients étudiés à l’Hôtel-Dieu ayant un FII G20210A, 19 %
avaient aussi un FVL [24]. L’incidence des accidents thrombotiques À la phase aiguë de l’épisode thrombotique, le traitement
est significativement accrue chez les patients associant ainsi anticoagulant ne diffère pas de l’attitude classique et, de manière
plusieurs anomalies tout comme les homozygotes pour une standard, inclut généralement les héparines de bas poids
mutation donnée, avec un épisode de survenue plus précoce et moléculaire ou de l’héparine non fractionnée par voie parentérale
des récidives plus nombreuses [43] (tableau IV). relayées par les antivitamines K (AVK) orales, avec un international
normalized ratio (INR) cible modéré à 2,5 (recommandation grade
1A) [2]. Alors que le risque annuel global de récidive est d’environ
Diagnostic biologique 5 %, les dernières réunions d’experts aboutissent au consensus que
toutes les thrombophilies familiales ne sont pas équivalentes et que
de thrombophilie héréditaire la durée du traitement anticoagulant oral doit être déterminée
après une stratification du risque vasculaire [3] (tableau VI). Celle-ci
Le diagnostic biologique de thrombophilie familiale est basé sur est basée sur plusieurs paramètres :
une anamnèse soigneuse de l’histoire clinique et la réalisation de
tests spécialisés. À l’heure actuelle, une thrombophilie – le type d’anomalie constitutionnelle de l’hémostase et son
constitutionnelle est découverte chez près de 40 % des patients caractère hétérozygote ou homozygote ;
ayant un épisode thromboembolique veineux. Il s’agit – l’existence de récidives thromboemboliques ;
essentiellement du FVL et du FII G20210A. Différents tests sont
réalisés comprenant des explorations classiques en technique de – le caractère provoqué ou spontané des épisodes thrombotiques
coagulation et des études de biologie moléculaire après une avec d’éventuelles séquelles à l’examen échodoppler ;
information du patient permettant de recueillir son consentement – l’association transitoire ou persistante à des facteurs
éclairé. Les examens à effectuer sont rappelés dans le tableau V. environnementaux majorant le risque vasculaire (alitement,
Ces tests sont de réalisation longue et coûteuse. Il n’est pas grossesse, immobilisation, voyage prolongé, port de plâtre, acte
conseillé par exemple de prescrire une exploration biologique de chirurgical...) ;

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Angéiologie Thrombophilies constitutionnelles 19-2080

Tableau V. – Bilan de thrombophilie veineuse et principales anomalies acquises.


Tests Anomalies acquises
Temps de Quick Anticoagulant circulant de type lupus (↑)
Traitement AVK (↑)
Temps de céphaline plus activateur Anticoagulant circulant de type lupus (↑)
Traitement héparinique (↑)

AT Traitement héparinique standard (↓)


Syndrome néphrotique (↓)
Traitement par L-asparaginase (↓)
CIVD (↓)

PC Traitement anticoagulant oral par AVK (↓)


Grossesse (↑)

PS Traitement anticoagulant oral par AVK (↓)


Grossesse (↓)
Syndrome inflammatoire (↓)
Contraception œstroprogestative (↓)

Résistance à l’activité anticoagulante de la PC activée Grossesse, diabète, syndrome inflammatoire (↑)

Mutation Q506V du gène du FV (FV Leiden)


Mutation G20210A du gène du FII

Homocystéinémie Troubles hygiénodiététiques (↑)


Mutation C677T de la MTHFR

Dosage du facteur VIII Syndrome inflammatoire (↑)


Âge avancé (↑)

AT : antithrombine ; PC : protéine C ; PS : protéine S ; MTHFR : méthylène tétrahydrofolate réductase ; AVK : antivitamine K ; CIVD : coagulation intravasculaire disséminée.

moléculaire (4 à 5 000 UI en sous-cutané lors du départ et du


Tableau VI. – Durée du traitement anticoagulant en fonction du
retour) en cas d’antécédent thrombotique ou de thrombophilie
contexte [23].
sévère (déficit en AT, PC, PS ou multigénicité).
3 à 6 mois Un seul épisode thrombotique associé à des circons-
tances favorisantes transitoires (FV Leiden ou FII
G20210A hétérozygote)

≥ 6 mois Épisode thrombotique idiopathique


Aspect psychosocial
> 6 mois → au long cours er
1 épisode avec FV Leiden homozygote, déficit en de la thrombophilie familiale
AT en PC ou en PS, thrombophilie combinée, cancer
évolutif, élévation des anticorps antiphospholipides
Thromboses récidivantes (idiopathiques ou avec L’information du patient est fondamentale afin de ne pas
thrombophilie) engendrer un stress particulier lors de la présentation des résultats.
AT : antithrombine ; PC : protéine C ; PS : protéine S.
Il est aussi souhaitable de veiller, lors de l’explication de l’utilité
de l’enquête familiale, à ne pas culpabiliser le patient vis-à-vis du
risque pour sa descendance. Il ne faut pas négliger le
– la plurigénicité de la thrombophilie. retentissement éventuel sur la pratique de sa profession et suggérer
au sujet ou au médecin du travail les aménagements à envisager.
Ainsi, les recommandations des conférences d’experts nord-
L’information éclairée du patient et de son médecin traitant devrait
américaines et britanniques sont les suivantes [2, 23].
permettre une meilleure compréhension des risques et une
– Après un épisode thrombotique unique, sans circonstance compliance plus grande pour le traitement prolongé. La remise
déclenchante, le traitement est maintenu durant 6 à 12 mois, en cas d’un certificat ou d’une carte de thrombophilie attestant, d’une
de thrombose veineuse proximale, voire 2 ans pour une embolie part, du type d’anomalie de la coagulation associé à un risque
pulmonaire (grade 1A). En cas de thrombose distale ou associée à thrombotique accru et rappelant, d’autre part, les modalités de la
des circonstances favorisantes transitoires, la durée peut être prophylaxie antithrombotique, est indispensable. Elle contribue à
raccourcie à 3 mois (grade 1C). À l’inverse, en cas de persistance optimiser la prise en charge du patient et à limiter les risques de
de facteurs environnementaux prédisposants, tels qu’un cancer ou récidives.
la présence d’anticorps antiphospholipides, la durée sera prolongée
du fait du risque élevé de récidive (grade 1C).
– En cas de thrombose veineuse récidivante sans contexte Conclusion
favorisant associé, le traitement est maintenu au long cours (grade
1C). La thrombophilie héréditaire constitue une pathologie multifactorielle
– En cas de circonstances déclenchantes identifiées (grossesse, d’expression clinique hétérogène et souvent plurigénique. Un nombre
chirurgie, traitement hormonal, voyage prolongé, immobilisation
croissant de causes biologiques de thrombophilie sont individualisées
plâtrée, traumatisme...), il n’est pas recommandé de prolonger cette
mais le FVL et le FII G20210A représentent les étiologies les plus
fréquentes. Ces derniers apparaissent associés à un risque
prophylaxie en dehors de ces périodes dites à risque (grade 1C).
thrombotique bien plus faible que les classiques déficits en inhibiteurs
– Les conseils concernant les voyages prolongés (≥ 4 heures) sont physiologiques de la coagulation. Les études de cohortes plus ou moins
importants : port de contention veineuse élastique et hydratation grandes ont permis de mieux caractériser ces thrombophilies qui
abondante (boissons + + +) avec mobilisations régulières, associés apparaissent singulièrement différentes et dont la prise en charge doit
éventuellement à une prophylaxie par une héparine de bas poids être plus spécifique. Les conférences de consensus affinent

5
19-2080 Thrombophilies constitutionnelles Angéiologie

les protocoles thérapeutiques et les modalités de prise en charge pour devraient apporter des éléments facilitant la compréhension de
améliorer le rapport bénéfice/risque. Les outils de la biologie l’hétérogénéité de la thrombophilie familiale et l’optimisation
moléculaire et le « screening » élargi des facteurs environnementaux appropriée de sa prise en charge.

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