Encyclopédie Médico-Chirurgicale 19-2080

19-2080

Thrombophilies constitutionnelles
I Elalamy

Résumé. – La maladie thromboembolique veineuse est une pathologie multifactorielle et d’expression

clinique particulièrement hétérogène. Les mutations du facteur V Leiden (FVL) et du facteur II sont bien
plus fréquentes que les anomalies des inhibiteurs physiologiques de la coagulation précédemment
décrites (antithrombine, protéine C, protéine S). Récemment, il a même été suggéré que des taux élevés
des facteurs VIII, IX et XI pouvaient induire un risque accru de thrombose. Il faut admettre que les
thrombophilies constitutionnelles ne sont pas équivalentes. Les patients hétérozygotes ayant un FVL ou
la mutation G20210A du gène du facteur II ont un risque plus modéré de thrombose veineuse. D’après
notre expérience, l’âge moyen de survenue du premier épisode thromboembolique semble plus tardif
pour le premier et la fréquence des récidives thrombotiques accrue pour le second. L’association de deux
mutations génétiques ou plus, FVL et facteur II étant en fait les plus fréquentes, majore significativement
le risque vasculaire. Par ailleurs, ces deux mutations ont une distribution ethnique et géographique tout
à fait particulière en corrélation avec un gène fondateur.
L’expression clinique de la thrombophilie héréditaire est représentée par des thromboses veineuses
superficielles ou profondes avec ou sans embolie pulmonaire. Des thromboses de siège insolite sont
également rapportées (cérébrales, portales, mésentériques...). Une circonstance déclenchante ou
favorisante est retrouvée dans plus de la moitié des cas. En revanche, le risque thrombotique artériel
semble plutôt restreint à certains cas de déficits en protéine S et de mutation du facteur II. Une fréquence
accrue de pertes fœtales a été aussi décrite dans ce contexte. La stratégie du diagnostic biologique doit
être orientée après une sélection rigoureuse des patients et en assurant une qualité préanalytique
irréprochable. La biologie moléculaire est un outil diagnostique fondamental et il est très probable que
d’autres mutations génétiques non encore identifiées soient, au moins en partie, responsables de
l’hétérogénéité clinique de la thrombophilie héréditaire.
© 2002 Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : thrombophilie, déficit, facteur V Leiden, protéine C, protéine S, antithrombine, facteur II,
thrombose veineuse.

Introduction sont actuellement décrites. La recherche de nouvelles anomalies

L’incidence annuelle de la thrombose veineuse est d’environ
1/1 000. La thrombose est d’origine multifactorielle. Comme l’avait
décrit Virchow voici plus d’un siècle, la prédisposition est liée à
des perturbations du flux sanguin, de la paroi vasculaire et de la
composition du sang [50]. Il n’existe pas de définition consensuelle
de la thrombophilie. Il est classique de réserver cette dénomination
à des contextes constitutionnels ou acquis pouvant modifier la
balance hémostatique et être responsables d’un état
d’hypercoagulabilité. La thrombophilie héréditaire a été décrite dès
le début du XXe siècle et Egeberg fut le premier à proposer ce terme
dès 1965 alors qu’il venait de décrire le premier cas de déficit
constitutionnel en antithrombine (AT) [13]. Il est rapporté que près
de 30 % des patients ayant un premier épisode thrombotique
veineux avouent qu’un parent du premier degré a déjà fait une
thrombose [22]. Plusieurs causes de thrombophilie constitutionnelle
Ismaïl Elalamy : Maitre de conférences des Universités, praticien hospitalier, service d’hématologie
biologique, hôpital Hôtel-Dieu, 1, place du Parvis-Notre-Dame, 75181 Paris cedex 04, France.
moléculaires est en plein essor et, aujourd’hui, un déficit génétique
peut être retrouvé dans près de 40 % des familles thrombophiles.
L’incidence est nettement plus importante dans la population
caucasienne qu’en Afrique ou en Asie, suggérant des conditions
environnementales particulières. Il est, en réalité, de plus en plus
question de la plurigénicité des thrombophilies familiales
(interaction gène-gène) et de l’importance des facteurs
environnementaux (interaction gène-milieu) dans la détermination
du phénotype clinique [4] (tableau I).
Étiologies des thrombophilies
héréditaires
Après la découverte du déficit en AT [13], les anomalies du système
de la protéine C (PC) avec les déficits en PC [21] ou en protéine S
(PS), son cofacteur, [8] et la résistance à la protéine C activée
constituent les causes les plus fréquentes de thrombophilie [10]. En
1997, un variant de la prothrombine a été décrit, le facteur II
G20210A, comme générant un risque accru d’accident

Toute référence à cet article doit porter la mention : Elalamy I. Thrombophilies constitutionnelles. Encycl Méd Chir (Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS, Paris, tous droits réservés), Angéiologie, 19-2080, 2002,
6 p.
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Tableau I. – Facteurs de risque de thrombose veineuse.
Acquises
Âge
Antécédent de thrombose
Immobilisation
Chirurgie
Cancer
Œstroprogestatifs
Syndrome des antiphospholipides
AT : antithrombine ; PC : protéine C ; PS : protéine S ; TAFI : thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor.
thromboembolique [35]. D’autres facteurs génétiques seraient des
coupables potentiels : l’augmentation de facteurs de la coagulation
tels que le VIII, le IX ou le XI, une dysfibrinogénémie,
l’hyperhomocystéinémie, des variants de la thrombomoduline, du
second cofacteur de l’héparine, ou du TAFI (thrombin-activatable
fibrinolysis inhibitor)...
Les anomalies moléculaires sont classées selon deux types. Les
experts distinguent d’une part les facteurs génétiques comprenant
les mutations ou les polymorphismes déterminant un risque
allélique de thrombose, et, d’autre part, les phénotypes biologiques
anormaux tels que la résistance à l’activité anticoagulante de la
protéine C activée, l’hyperhomocystéinémie modérée ou
l’augmentation des taux de facteur VIII majorant ce risque
thrombotique [4]. Dans le déterminisme de la thrombophilie, il
apparaît que la faille de la balance hémostatique soit vraiment
entre les voies pro- et anticoagulantes impliquées dans la
génération de thrombine alors que le système fibrinolytique avec
le PAI (inhibiteur de l’activateur tissulaire du plasminogène), par
exemple, apparaît bien plus rarement mis en cause.
DÉFICIT EN ANTITHROMBINE
L’AT est l’inhibiteur physiologique ayant une action sur la plupart
des sérine-protéases de la coagulaion (tableau II). Il est le cofacteur
indispensable à l’action des héparines. Le déficit quantitatif (type
I) est plus fréquent que le déficit qualitatif (type II) avec des
anomalies du site réactionnel, au niveau du site de liaison à la
thrombine ou du site de liaison à l’héparine. Il existe des altérations
associant à la fois les deux types d’atteintes avec un effet
pléiotropique. La base de données publiée en 1996 rapporte plus
de 250 mutations différentes qui sont transmises sur un mode
autosomal dominant [30]. La prévalence des déficits quantitatifs
dans la population générale est évaluée à 0,02 % et entre 0,5 et 2 %
chez les sujets aux antécédents thrombotiques [4] . Le déficit
hétérozygote en AT serait associé à un risque thrombotique 50 fois
plus élevé [31]. Le défaut d’AT représente environ 4 % des causes de
thrombophilie familiale [47]. Toutefois, la sévérité clinique semble
liée au type d’anomalie puisque les mutations responsables d’une
atteinte du site de liaison à l’héparine seraient moins
thrombogènes. Les déficits homozygotes quantitatifs seraient
létaux mais de très rares cas de déficits homozygotes qualitatifs
ont été rapportés.
DÉFICIT EN PROTÉINE C
La PC est un autre inhibiteur physiologique de la coagulation. Sa
synthèse hépatique est dépendante de la vitamine K. La PC
dégrade les facteurs V et VIII activés, deux cofacteurs de la
coagulation plasmatique. Décrit dès le début des années 1980, le
déficit quantitatif (type I) est plus fréquent que le déficit qualitatif
(type II). Sa prévalence est d’environ 0,3 % dans la population
générale [ 3 0 , 3 1 ] et de 3 % dans les groupes de patients
symptomatiques. Les déficits en PC représentent près de 5 % des
thrombophilies constitutionnelles [31]. La base de données a colligé
plus de 330 anomalies chromosomiques qui sont transmises sur le
mode autosomal dominant [38]. En cas de déficit hétérozygote, le
risque thrombotique apparaît 10 fois plus élevé que dans la
population générale.
2
Thrombophilies constitutionnelles Angéiologie
Héréditaires Mixtes ou indéterminées
Déficit en AT Hyperhomocystéinémie
Déficit en PC Élévation des facteurs VIII, IX, XI
Déficit en PS Résistance à la protéine C activée
FV Leiden Augmentation du TAFI
FII G20210A
DÉFICIT EN PROTÉINE S
La PS est aussi vitamine K dépendante et d’origine hépatique. Elle
joue le rôle de cofacteur de la protéine C. Son déficit a été décrit en
1984 [8]. Le type I, quantitatif, est défini par une diminution des
taux d’activité et d’antigène de PS libre et totale. Le type II,
qualitatif, est caractérisé par une diminution isolée des taux de PS
activité. Le type III est défini par une diminution des taux de PS
antigène libre et de PS activité mais avec des taux normaux en PS
antigène total. Cette classification difficile reste donc discutée. Il
semble toutefois que la mesure des taux de PS libre soit suffisante
pour dépister les déficits hétérozygotes en PS [18, 45]. Plus de 120
mutations différentes sont rapportées avec une transmission sur le
mode autosomal dominant. La prévalence d’un déficit en PS serait
de l’ordre de 1 % dans la population générale, soulignant son
caractère faiblement thrombogène. Ce déficit est retrouvé dans près
de 5 % des cas en contexte de thrombophilie familiale. En cas de
déficit hétérozygote, le risque thrombotique apparaît toutefois cinq
à dix fois plus élevé, mais cela reste discuté compte tenu de
l’existence d’une coségrégation avec le facteur V Leiden dans
environ 40 % des cas. De rares déficits homozygotes en PS ou en
PC sont rapportés chez des nouveau-nés présentant un purpura
fulminans ou de jeunes adultes développant des thromboses
massives et des nécroses cutanées à l’initiation du traitement
anticoagulant oral.
RÉSISTANCE À LA PROTÉINE C ACTIVÉE
ET FACTEUR V LEIDEN
En 1993, Dahlbäck et al ont décrit une résistance à l’activité
anticoagulante de la PC activée (RPCA) [10, 46]. Bertina et al ont
montré que celle-ci était liée à une mutation ponctuelle du gène du
facteur V [6]. Le nucléotide guanine en position 1691 dans l’exon 10
est substitué par une adénine aboutissant à un facteur V muté
(FVL) ayant une glutamine en 506 à la place d’une arginine.
L’arginine étant l’un des sites d’inactivation du FVa par la PC
activée, il existe donc un retard à la protéolyse du FVa et une
génération accrue de thrombine [6]. La transmission est aussi
autosomale dominante. Les sujets hétérozygotes ont un risque
thrombotique sept fois plus élevé que la population générale alors
qu’en cas d’homozygotie, il serait 80 fois plus important [41]. Le FVL
est retrouvé chez 20 à 40 % des patients ayant fait des accidents
thromboemboliques veineux et environ 5 % de la population
caucasienne témoin [6].
Deux autres mutations ponctuelles (Arg306Gly [FV Hong Kong] et
Arg306Thr [FV Cambridge]) sont associées au phénotype de
RPCA. Plus récemment, une mutation du FV a été décrite (FV
A4070G) associant des taux réduits de facteur V plasmatique et un
risque accru de thrombose veineuse par rapport aux témoins (9,5 %
versus 5,8 %) [1] . La RPCA serait aussi un bon marqueur de
l’athérosclérose et du risque artériel [26] . Des variations de
répartition géographique ont été constatées : absence en Afrique et
en Asie, gradient Nord-Sud en Europe avec une prévalence accrue
au Nord. L’anomalie du FVL apparaît la cause la plus fréquente de
thrombophilie constitutionnelle avec toutefois des variations
géographiques notables [37]. Cela serait lié à la mutation d’un gène
fondateur datant de plusieurs dizaines de milliers d’années au
cours de l’évolution de l’homo sapiens sapiens et en rapport avec
Angéiologie
Tableau II. – Caractéristiques des inhibiteurs physiologiques de la coagulation.
Poids moléculaire Concentration
(kDa) plasmatique (mg/L)
PC 56 3-5
PS 75 20-25
AT 58 150-200
AT : antithrombine ; PC : Protéine C ; PS : protéine S.
Tableau III. – Risque de thrombose veineuse et taux plasmatique de
facteur VIII (d’après [27]).
Facteur VIII
Patients n (%) Témoins n (%)
UI/dL
< 100 52 (17) 111 (37)
100-125 88 (29) 96 (32)
126-150 85 (28) 60 (20)
> 150 76 (25) 34 (11)
IC : Intervalle de confiance.
la séparation des sous-populations caucasienne et mongoloïde,
d’une part, et africaine et non-africaine, d’autre part [52].
MUTATION DU GÈNE DE LA PROTHROMBINE
Poort et al ont mis en évidence une mutation ponctuelle du gène
de la prothrombine ou facteur II : FII G20210A. Les sujets porteurs
ont une augmentation des taux plasmatiques de prothrombine (+
30 %) responsable d’une génération accrue de thrombine et d’une
hypercoagulabilité [29, 35]. De transmission autosomale dominante,
le risque thrombotique serait triplé chez l’hétérozygote. Cette
anomalie est particulièrement associée au FVL et au déficit en
PS [44] . Le FII G20210A représente près de 20 % des cas de
thrombophilie familiale et il est retrouvé dans 2 à 3 % de la
population normale et chez 7 % environ des sujets aux antécédents
thrombotiques. Les mutations homozygotes sont moins rares que
celles des inhibiteurs physiologiques. Le gradient est inversé par
rapport au FVL avec une prévalence deux fois plus élevée dans le
Sud que dans le Nord de l’Europe [40].
AUGMENTATION DES TAUX DE FACTEUR VIII
Les taux de facteur VIII (facteur antihémophilique A ; F VIII)
varient selon l’âge (augmentation de 6 UI/dL par décade), le sexe
(femmes > hommes), le groupe sanguin (AB > A = B > O) ou
l’origine ethnique (Noirs > Blancs). En fait, ces taux sont accrus
dans de nombreuses circonstances physiopathologiques telles que
l’inflammation, la grossesse, l’hyperthyroïdie, l’atteinte hépatique
ou l’artériopathie. Dans la Leiden Thrombophilia Study (LETS),
25 % des patients avaient des taux élevés de FVIII (> 150 %) avec
un risque relatif de thrombose significativement accru (RR × 5) [27].
Il apparaît que chaque augmentation de 10 UI/dL du F VIII
plasmatique accroît le risque d’épisode thrombotique de 10 % [25]
(tableau III). Ainsi, des taux supérieurs à 150 UI/dL sont retrouvés
chez près de 60 % des patients ayant des récidives thrombotiques.
À l’heure actuelle, aucun polymorphisme génétique n’a été
objectivé. Le mécanisme responsable de l’augmentation du risque
vasculaire est encore inconnu : l’élévation des taux plasmatiques
de facteur VIII pourrait accroître la génération de thrombine ou
induire une résistance acquise à l’activité anticoagulante de la
protéine C activée. D’autres candidats potentiellement responsables
d’une hypercoagulabilité sont à l’étude au sein de la LETS tels que
les facteurs VII, X, XI ou XII [25].
HYPERHOMOCYSTÉINÉMIE
L’hyperhomocystéinémie est un facteur de risque de thrombose
veineuse (RR × 2,5 à 4) mais cela reste encore débattu dans la
Thrombophilies constitutionnelles 19-2080
Demi-vie (h) Chromosome Gène (kb) Exon (n) Fonction
6-8 2q14-q21 12 9 Zymogène de protéase
60 3q11.1-3,p11.2 80 15 Cofacteur de PC
61-29 1q23-25 19 7 Inhibiteur de protéase
littérature [7, 12]. Une récente étude cas-contrôle a montré qu’il existe
une corrélation étroite et inverse entre la concentration
intraérythrocytaire de méthylfolate et le risque thrombotique [36]. Il
Risque relatif apparaît que le déséquilibre du cycle de reméthylation de
(odds-ratio l’homocystéine engendre une hyperhomocystéinémie, une
(IC 95 %)
diminution des concentrations plasmatiques des folates et de
1 méthionine et surtout une baisse intraérythrocytaire de
2,3 (1,3-3,8) méthylfolate. Ce déséquilibre est particulièrement prononcé chez
3,0 (1,6-5,7) les sujets dits « à risque » mais d’autres paramètres tels que le
4,8 (2,3-10)
génotype C677T ou C677C de la méthylène tétrahydrofolate
réductase (MTHFR) et l’association éventuelle à d’autres facteurs
environnementaux (surpoids, contraception orale, thrombophilie
constitutionnelle...) influenceraient ce risque vasculaire.
Manifestations cliniques des
thrombophilies héréditaires
Il est clairement admis que toutes les thrombophilies familiales ne
sont pas comparables. Il existe une variabilité phénotypique en
fonction du déficit considéré et même au sein d’une même famille
pour une anomalie génétique donnée. L’hétérogénéité clinique
souligne le potentiel plus ou moins thrombogène de ces anomalies,
l’implication éventuelle de facteurs de compensation
potentiellement protecteurs et surtout l’interaction plurigénique de
certaines thrombophilies dans la genèse des accidents
thrombotiques.
La thrombose veineuse reste l’accident le plus fréquemment
rencontré, qu’il soit spontané ou provoqué. Il s’agit d’une
thrombose veineuse profonde associée ou non à une embolie
pulmonaire. La survenue d’une thrombose veineuse superficielle
semble plus fréquente en cas de FVL ou de FII G20210A, voire de
déficit en PC ou en PS [43]. Il apparaît toutefois que le risque
thrombotique soit plus faible en cas de FVL ou de FII G20210A
qu’en cas de déficit en inhibiteur physiologique (AT, PC ou PS) [43].
Ainsi, les patients sont symptomatiques au moment du diagnostic
dans 25 % des cas environ pour le FVL et dans plus de 50 % des
cas si les sujets sont porteurs d’un déficit en AT.
Des accidents insolites comme les thromboses veineuses
rétiniennes ou les fausses-couches récidivantes ont été plus
particulièrement rapportés chez les porteurs de FVL et les sujets
ayant une hyperhomocystéinémie et homozygotes pour le
polymorphisme C677T de la MTHFR [15, 32]. Cela reste toutefois
débattu dans la littérature [5].
Les thromboses artérielles, rares en cas d’authentique
thrombophilie familiale, semblent plus fréquentes en cas de déficit
en PS et surtout dans des circonstances majorant le risque
artériel [53]. Des discordances persistent sur l’influence du FII
G20210A et du FVL sur la survenue d’accidents artériels ou
d’accidents vasculaires cérébraux ischémiques [20, 39].
Un facteur déclenchant est retrouvé chez près de la moitié des
patients symptomatiques porteurs d’un déficit en inhibiteur de la
coagulation mais davantage en cas de FVL ou de FII G20210A.
La large majorité (50 à 80 %) des patients ayant un déficit en
inhibiteur de la coagulation, contre seulement 25 % des sujets
porteurs d’un FVL ou d’un FII G20210A, font le premier épisode
thrombotique avant l’âge de 40 ans [24]. Cette fréquence est accrue
en cas de combinaison des defects génétiques [11, 33]. Ainsi, un FVL
3
19-2080
Tableau IV. – Risque et incidence annuelle des accidents thromboti-
ques veineux (d’après [3]).
Thrombophilie Risque relatif Incidence annuelle %
Témoin 1 0,008
Hyperhomocystéinémie 2,5 0,002
Mutation MTHFR 1 ?
homozygote C677T
Mutation G20210A du FII 2,8 0,02
Contraception 4 0,03
œstroprogestative
FV Leiden hétérozygote 7 0,06
Élévation du taux de FVIII 4,8 ? facteur déclenchant) documentée ;
> 150 %
Pilule OP et FV Leiden 35 0,3
hétérozygote
FV Leiden homozygote 80 0,5 à 1
MTHFR : Méthylène tétrahydrofolate réductase ; OP : œstroprogestatif.
et un FII G20210A à l’état hétérozygote sont respectivement
associés à un risque relatif thrombotique veineux de 5 et de 4. En
cas d’association, il existe une véritable synergie et ce risque est
évalué à 20 [16].
La reconnaissance de facteurs déclenchants est fondamentale car
elle permet d’envisager une prophylaxie antithrombotique
adéquate chez les sujets porteurs, qu’ils soient symptomatiques ou
non. Différentes circonstances favorisantes sont clairement
identifiées telles que la chirurgie, la grossesse et surtout la période
du post-partum [33]. La prise de contraceptif oral œstroprogestatif
(OP) accroît le risque thrombotique avec toutefois une réserve,
semble-t-il, en cas de diminution des taux de PS [33]. Ainsi, une
récente étude a montré que le risque de thrombose veineuse
profonde était estimé à 0,8/10 000 chez la femme normale ne
prenant pas de contraception OP, à 3/10 000 en cas de prise d’OP
et à 5/10 000 en cas de FVL sans prise d’OP. Ce risque passait à
28,5/10 000 en cas de FVL associé à la prise d’OP [49]. Le risque
relatif de thrombose s’accroît de 16,3 chez les patientes porteuses
de FII G20210A par rapport aux femmes ayant un génotype normal
et ne prenant pas d’OP [34].
Les études familiales plus ou moins larges comme la LETS ont
permis d’objectiver l’association potentielle de plusieurs déficits
pouvant expliquer, au moins en partie, l’hétérogénéité d’expression
clinique des thrombophilies familiales [28]. Ainsi, 15 % des déficits
hétérozygotes en PC [ 1 9 ] , 22 % des sujets ayant un déficit
hétérozygote en PS [53] et 14 % des déficitaires en AT [48] seraient
aussi porteurs d’un FVL à l’état hétérozygote. Dans une série de
143 patients étudiés à l’Hôtel-Dieu ayant un FII G20210A, 19 %
avaient aussi un FVL [24]. L’incidence des accidents thrombotiques
est significativement accrue chez les patients associant ainsi
plusieurs anomalies tout comme les homozygotes pour une
mutation donnée, avec un épisode de survenue plus précoce et
des récidives plus nombreuses [43] (tableau IV).
Diagnostic biologique
de thrombophilie héréditaire
Le diagnostic biologique de thrombophilie familiale est basé sur
une anamnèse soigneuse de l’histoire clinique et la réalisation de
tests spécialisés. À l’heure actuelle, une thrombophilie
constitutionnelle est découverte chez près de 40 % des patients
ayant un épisode thromboembolique veineux. Il s’agit
essentiellement du FVL et du FII G20210A. Différents tests sont
réalisés comprenant des explorations classiques en technique de
coagulation et des études de biologie moléculaire après une
information du patient permettant de recueillir son consentement
éclairé. Les examens à effectuer sont rappelés dans le tableau V.
Ces tests sont de réalisation longue et coûteuse. Il n’est pas
conseillé par exemple de prescrire une exploration biologique de
4
Thrombophilies constitutionnelles Angéiologie
thrombophilie systématique avant une prise de contraception orale
mais, en revanche, réserver cela à une jeune patiente aux
antécédents familiaux de thrombose [51] . Il convient donc de
sélectionner les patients susceptibles d’être explorés afin d’accroître
le ratio bénéfice/coût de l’enquête biologique.
Il faut ainsi considérer différents paramètres comme critères de
sélection :
– antécédent personnel de thrombose veineuse dans un contexte
favorisant ;
– antécédent personnel de thrombose veineuse idiopathique (sans
– antécédent personnel de thrombose veineuse de site insolite
(mésentérique, cérébral, mammaire, membre supérieur...) ou de
fausses-couches à répétition ;
– âge de survenue du premier épisode : avant 45 ans
(particulièrement évocateur de déficit en inhibiteur de la
coagulation) ou après 50 ans (plus classique en cas de FVL) ;
– notion de récidive thrombotique, spontanée ou provoquée, à
l’arrêt du traitement anticoagulant ;
– antécédents familiaux de thrombose veineuse (thrombophilie à
rechercher avant la prescription d’œstroprogestatif).
En cas de détection d’une anomalie, il convient d’éliminer une
origine acquise éventuelle et de s’assurer du respect des conditions
préanalytiques (transport, conservation de l’échantillon
plasmatique...) à l’interprétation des tests biologiques. Il est
préférable d’effectuer ce bilan en dehors de tout traitement
anticoagulant, de prise d’œstroprogestatifs, d’une grossesse et à
distance de la phase aiguë de l’accident thrombotique, compte tenu
des variations potentielles des paramètres de la coagulation
(tableau V). En cas de suspicion d’atteinte constitutionnelle dans
des circonstances complexes (traitement anticoagulant en cours,
grossesse, traitement hormonal), la confirmation de l’origine
congénitale sera apportée par l’étude familiale élargie. Après
confirmation de (ou des) l’anomalie(s), l’établissement d’un
certificat médical ou d’une carte de thrombophilie constitutionnelle
est nécessaire afin de permettre la possibilité d’information
complémentaire et une prise en charge avisée du patient dans des
contextes médicaux ou chirurgicaux divers majorant le risque
vasculaire.
Stratégie thérapeutique
et prophylactique
À la phase aiguë de l’épisode thrombotique, le traitement
anticoagulant ne diffère pas de l’attitude classique et, de manière
standard, inclut généralement les héparines de bas poids
moléculaire ou de l’héparine non fractionnée par voie parentérale
relayées par les antivitamines K (AVK) orales, avec un international
normalized ratio (INR) cible modéré à 2,5 (recommandation grade
1A) [2]. Alors que le risque annuel global de récidive est d’environ
5 %, les dernières réunions d’experts aboutissent au consensus que
toutes les thrombophilies familiales ne sont pas équivalentes et que
la durée du traitement anticoagulant oral doit être déterminée
après une stratification du risque vasculaire [3] (tableau VI). Celle-ci
est basée sur plusieurs paramètres :
– le type d’anomalie constitutionnelle de l’hémostase et son
caractère hétérozygote ou homozygote ;
– l’existence de récidives thromboemboliques ;
– le caractère provoqué ou spontané des épisodes thrombotiques
avec d’éventuelles séquelles à l’examen échodoppler ;
– l’association transitoire ou persistante à des facteurs
environnementaux majorant le risque vasculaire (alitement,
grossesse, immobilisation, voyage prolongé, port de plâtre, acte
chirurgical...) ;
Angéiologie
Tableau V. – Bilan de thrombophilie veineuse et principales anomalies acquises.
Tests
Temps de Quick
Temps de céphaline plus activateur
AT
PC
PS
Résistance à l’activité anticoagulante de la PC activée
Mutation Q506V du gène du FV (FV Leiden)
Mutation G20210A du gène du FII
Homocystéinémie
Mutation C677T de la MTHFR
Dosage du facteur VIII
AT : antithrombine ; PC : protéine C ; PS : protéine S ; MTHFR : méthylène tétrahydrofolate réductase ; AVK : antivitamine K ; CIVD : coagulation intravasculaire disséminée.
Tableau VI. – Durée du traitement anticoagulant en fonction du
contexte [23].
3 à 6 mois Un seul épisode thrombotique associé à des circons-
tances favorisantes transitoires (FV Leiden ou FII
G20210A hétérozygote)
≥ 6 mois Épisode thrombotique idiopathique
> 6 mois → au long cours er
1 épisode avec FV Leiden homozygote, déficit en
AT en PC ou en PS, thrombophilie combinée, cancer
évolutif, élévation des anticorps antiphospholipides
Thromboses récidivantes (idiopathiques ou avec
thrombophilie)
AT : antithrombine ; PC : protéine C ; PS : protéine S.
– la plurigénicité de la thrombophilie.
Ainsi, les recommandations des conférences d’experts nord-
américaines et britanniques sont les suivantes [2, 23].
– Après un épisode thrombotique unique, sans circonstance
déclenchante, le traitement est maintenu durant 6 à 12 mois, en cas
de thrombose veineuse proximale, voire 2 ans pour une embolie
pulmonaire (grade 1A). En cas de thrombose distale ou associée à
des circonstances favorisantes transitoires, la durée peut être
raccourcie à 3 mois (grade 1C). À l’inverse, en cas de persistance
de facteurs environnementaux prédisposants, tels qu’un cancer ou
la présence d’anticorps antiphospholipides, la durée sera prolongée
du fait du risque élevé de récidive (grade 1C).
– En cas de thrombose veineuse récidivante sans contexte
favorisant associé, le traitement est maintenu au long cours (grade
1C).
– En cas de circonstances déclenchantes identifiées (grossesse,
chirurgie, traitement hormonal, voyage prolongé, immobilisation
plâtrée, traumatisme...), il n’est pas recommandé de prolonger cette
prophylaxie en dehors de ces périodes dites à risque (grade 1C).
– Les conseils concernant les voyages prolongés (≥ 4 heures) sont
importants : port de contention veineuse élastique et hydratation
abondante (boissons + + +) avec mobilisations régulières, associés
éventuellement à une prophylaxie par une héparine de bas poids
Thrombophilies constitutionnelles 19-2080
Anomalies acquises
Anticoagulant circulant de type lupus (↑)
Traitement AVK (↑)
Anticoagulant circulant de type lupus (↑)
Traitement héparinique (↑)
Traitement héparinique standard (↓)
Syndrome néphrotique (↓)
Traitement par L-asparaginase (↓)
CIVD (↓)
Traitement anticoagulant oral par AVK (↓)
Grossesse (↑)
Traitement anticoagulant oral par AVK (↓)
Grossesse (↓)
Syndrome inflammatoire (↓)
Contraception œstroprogestative (↓)
Grossesse, diabète, syndrome inflammatoire (↑)
Troubles hygiénodiététiques (↑)
Syndrome inflammatoire (↑)
Âge avancé (↑)
moléculaire (4 à 5 000 UI en sous-cutané lors du départ et du
retour) en cas d’antécédent thrombotique ou de thrombophilie
sévère (déficit en AT, PC, PS ou multigénicité).
Aspect psychosocial
de la thrombophilie familiale
L’information du patient est fondamentale afin de ne pas
engendrer un stress particulier lors de la présentation des résultats.
Il est aussi souhaitable de veiller, lors de l’explication de l’utilité
de l’enquête familiale, à ne pas culpabiliser le patient vis-à-vis du
risque pour sa descendance. Il ne faut pas négliger le
retentissement éventuel sur la pratique de sa profession et suggérer
au sujet ou au médecin du travail les aménagements à envisager.
L’information éclairée du patient et de son médecin traitant devrait
permettre une meilleure compréhension des risques et une
compliance plus grande pour le traitement prolongé. La remise
d’un certificat ou d’une carte de thrombophilie attestant, d’une
part, du type d’anomalie de la coagulation associé à un risque
thrombotique accru et rappelant, d’autre part, les modalités de la
prophylaxie antithrombotique, est indispensable. Elle contribue à
optimiser la prise en charge du patient et à limiter les risques de
récidives.
Conclusion
La thrombophilie héréditaire constitue une pathologie multifactorielle
d’expression clinique hétérogène et souvent plurigénique. Un nombre
croissant de causes biologiques de thrombophilie sont individualisées
mais le FVL et le FII G20210A représentent les étiologies les plus
fréquentes. Ces derniers apparaissent associés à un risque
thrombotique bien plus faible que les classiques déficits en inhibiteurs
physiologiques de la coagulation. Les études de cohortes plus ou moins
grandes ont permis de mieux caractériser ces thrombophilies qui
apparaissent singulièrement différentes et dont la prise en charge doit
être plus spécifique. Les conférences de consensus affinent
5
19-2080
les protocoles thérapeutiques et les modalités de prise en charge pour
améliorer le rapport bénéfice/risque. Les outils de la biologie
moléculaire et le « screening » élargi des facteurs environnementaux
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