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Introducción

La habilidad del cuerpo para controlar el flujo de sangre luego de una

lesión vascular es un componente indispensable de la supervivencia. El
proceso de la coagulación sanguínea y luego la disolución del coágulo,
seguido por una reparación del tejido lesionado, se denomina hemostasis. La
hemostasis se conforma de 4 eventos principales que ocurren en un orden
determinado luego de la pérdida de la integridad vascular:
3 La fase inicial del proceso es la constricción vascular. Esto limita el
flujo sanguíneo al área de la lesión.

A continuación, se activan las plaquetas por la trombina y se
agregan en el sitio de la lesión, formando un tampón temporario y
flojo conformado de plaquetas. La proteína fibrinógeno es
principalmente responsable de estimular la agregación plaquetaria.
Las plaquetas se agregan al unirse al colágeno que se expone debido
a la ruptura del recubrimiento epitelial de los vasos. Luego de su
activación, las plaquetas liberan ADP un nucleótido y un eicosanoide,
TXA2 (los cuales activan más plaquetas), serotonina, fosfolípidos,
lipoproteínas y otras proteínas importantes de la cascada de
coagulación. Además de su secreción, las plaquetas activadas
cambian su conformación para acomodar la formación del coágulo.
 Para asegurar la estabilidad del tampón flojo inicial, se forma una
malla de fibrina (también llamada uncoágulo) que recubre al tampón.
Si el tampón únicamente contiene plaquetas se denomina un trombo
blanco; si glóbulos rojos están presentes se lo denomina un trombo
rojo
4 Finalmente, el coágulo debe ser disuelto para que el flujo
sanguíneo normal pueda resumir luego de que se repare el tejido. La
disolución del coágulo ocurre a través de la acción de la lasmina
Dos vías llevan a la formación de un coágulo de fibrina: la vía intrínseca
y la vía extrínseca. Aunque las dos son iniciadas por mecanismos diferentes,
las dos convergen en una vía común que lleva a la formación del coágulo. La
formación del trombo rojo ó coágulo en respuesta a una anormalidad en un
vaso pero en la ausencia de una lesión del tejido es el resultado de la vía
intrínseca. La vía intrínseca tiene poca significancia bajo condiciones
fisiológicas normales. El suceso más importante clínicamente es la activación
de la vía intrínseca por el contacto de la pared del vaso con las partículas de
lipoproteína, VLDLs y quilomicrones. Este proceso claramente demuestra el
papel de la hiperlipidemia en la generación de la ateroesclerosis. La vía
intrínseca también puede ser activada por el contacto de la pared del vaso
con bacterias.
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La formación del coágulo de fibrina en respuesta a una lesión del tejido

es el evento clínico más importante de la hemostasis bajo condiciones
normales de respuesta. Este proceso es el resultado de la activación de la vía
extrínseca.

Ambas vías son complejas e incluyen varias proteínas diferentes

denominadas factores de la coagulación.

activación Plaquetaria y el Factor von Willebrand (vWF)

Para que ocurra la hemostasis, las plaquetas deben adherirse al

colágeno expuesto, liberar los contenidos de sus gránulos y agregarse. La
adhesión plaquetaria al colágeno expuesto en las superficies endoteliales de
las células es mediada por el factor von Willebrand (vWF). Las deficiencias
hereditarias del vWF son la causa de laenfermedad de von Willebrand, (vWD)
(ver abajo para más detalles). La función del vWF is actuar como un puente
entre un complejo específico de glicoproteínas en la superficie de las
plaquetas (GPIb-GPIX-GPV) y las fibrillas de colágeno. El GPIb parte del
complejo se compone de dos proteínas, GPIbĮ y GPIbȕ codificadas por los
genes por separado. La importancia de esta interacción entre el vWF y el
complejo GPIb de las plaquetas es ilustrado en los desórdenes hereditarios
de la coagulación causados por defectos en las proteínas del complejo GPIb,
de los cuales el más común es el síndrome de Bernard-Soulier (también
conocido como el síndrome de las plaquetas gigantes).

Además de servir como un puente entre las plaquetas y el colágeno

expuesto de las superficies endoteliales, el vWF se une y estabiliza el factor
de coagulación VIII. La unión del factor VIII por el vWF es necesaria para la
supervivencia normal del factor VIII en la circulación.
El factor von Willebrand es una glicoproteína multimérica compleja que
es producida y almacenada en los gránulos Į de las plaquetas. También es
sintetizado por los megacariocitos y se encuentra asociado al tejido conectivo
subendotelial.
La activación inicial de las plaquetas es inducida por una trombina
ligada a un receptor específico ubicado en la superficie de las plaquetas, lo
cual inicia la transducción de una cascada de señalización. El receptor de la
trombina está acoplado a una proteína G que a su vez activa a la fosfolipasa
C-Ȗ (PLC-Ȗ). La PLC-Ȗ hidroliza al fosfatidilinositol-4,5-bifosfato (PIP2)
resultando en la formación de inositol trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG). El
IP3induce la liberación de los almacenes intracelulares de Ca2+ y el DAG
activa a la proteína cinasa C (PKC).
El colágeno al cual se adhieren las plaquetas al igual que la liberación
del Ca2+ intracelular resulta en la activación de la fosfolipasa A2 (PLA2) la cual
a continuación hidroliza fosfolípidos en la membrana, llevando a la liberación
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del ácido araquidónico. La liberación del ácido araquidónico resulta en un

aumento en la producción y liberación del tromboxano A2 (TXA2). El TXA2 es
un vasoconstrictor potente e induce la agregación plaquetaria y funciona al
unirse a receptores que trabajan a través de la vía de la PLC-Ȗ.

Otra enzima que es activada por la liberación del Ca2+ intracelular es la

cinasa de la cadena liviana de miosina myosin light chain kinase (MLCK). La
MLCK activada fosforila a la cadena liviana de la miosina la cual interactúa
con la actina, resultando en una alteración en la morfología y motilidad
plaquetaria.
Uno de los varios efectos de la PKC es la fosforilación y activación de
una proteína plaquetaria específica de 47,000 Daltons. Esta proteína activada
induce la liberación de los contenidos de los gránulos plaquetarios; uno de los
cuales es el ADP. El ADP promueve la estimulación plaquetaria al
incrementar la activación general de la cascada. El papel importante del ADP
en la activación plaquetaria puede apreciarse con el uso de antagonistas del
receptor del ADP como el Plavix® (clopidogrel), en el control de la trombosis
(ver abajo). El ADP también modifica la membrana de las plaquetas
conllevando a una exposición del complejo de receptores de glicoproteínas
plaquetarias: GPIIb-GPIIIa. El GPIIb-GPIIIa constituye un receptor para el
vWF y el fibrinógeno, resultando en una agregación plaquetaria inducida por
el fibrinógeno. El complejo GPIIb-GPIIIa es un miembro de una familia de
integrinas de receptores de la superficie celular que interactúan con la matríz
extracelular. El complejo GPIIb-GPIIIa también es llamado ĮIIb-ȕ3integrina. La
importancia del GPIIb-GPIIIa en la activación plaquetaria y la coagulación es
ilustrada por el hecho de que los desórdenes de coagulación resultan de
defectos heredados en este complejo de glicoproteínas. El más común de
estas disfunciones plaquetarias hereditarias es la trombastenia de
Glanzmann la cual resulta de defectos en la proteína GPIIb de este complejo.
Además, la importancia de este complejo en la hemostasis es demostrada
por el uso de anticuerpos que bloquean este receptor y actúan como anti-
coagulantes (p. ej. ReoPro®, abciximab: ver abajo).

La activación de las plaquetas es necesaria para su consecuente

agregación y formación del coágulo plaquetario. Sin embargo, igualmente de
importante en la activación de la cascada de a coagulación es el papel de los
fosfolípidos activados en la superficie de las plaquetas.
Factores Primarios
Factor Nombre(s) Común(es) Vía Característica
Precalicreina Funciona con el HMWK y el
Factor Fletcher Intrínseca
(PK) factor XII
Quininógeno Co-factor en la activación de
Cofactor de activación al
de alto peso la calicreína y el factor XII,
contacto, Fitzgerald, Intrínseca
molecular necesario en la activación del
factor Flaujeac Williams
(HMWK) factor XIIa por el factor XI,
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precursor de la bradicinina
(un potente vasodilatador e
inductor de la contracción del
músculo liso
I Fibrinógeno Ambas
Contiene el segmento 
de
II Protrombina Ambas
la N-terminal
III Factor tisular Extrínseca
IV Calcio Ambas
Proacelerina, factor débil,
V Ambas Cofactor protéico
acelerador (Ac-) globulina
VI (igual que Este es el Va, una
Acelerina Ambas
el Va) redundancia del Factor V
Proconvertina, acelerador
de la conversión de la
Endopeptidasa con
VII protrombina del suero Extrínseca
residuos 

(SPCA),
cotromboplastina
Factor A antihemofílico,
VIII globulina antihemofílica Intrínseca Cofactor protéico
(AHG)
Factor de Navidad, factor
B antihemofílico,
Endopeptidasa con
IX compuesto de la Intrínseca
residuos 

tromboplastina
plasmática (PTC)
Endopeptidasa con
X Factor Stuart-Prower Ambas
residuos 

Antecedente de la
XI tromboplastina Intrínseca Endopeptidasa
plasmática (PTA)
XII Factor Hageman Intrínseca Endopeptidasa
Protransglutaminasa,
XIII factor estabilizante de la Ambas Transpeptidasa
fibrina (FSF), fibrinoligasa
Clasificación Funcional de los Factores de coagulación
Proteasas Zimógenos
actividades
de Serina
Se une al colágeno expuesto en el lugar de la lesión en
Factor XII la pared del vaso, activado por el quininógeno de alto
peso molecular y la calicreina
Factor XI Activado por el factor XIIa
Factor IX Activado por el factor XIa en presencia del Ca2+
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Factor VII Activado por la trombina en presencia del Ca2+

Activado en la superficie de plaquetas activadas por un
Factor X complejo de tenasa y por el factor VIIa en presencia del
factor tisular y Ca2+
Activado en la superficie de plaquetas activadas por el
Factor II
complejo protrombinasa
Cofactores actividades
Activado por la trombina; el factor VIIIa es un cofactor
Factor VIII
en la activación del factor X por el factor IXa
Activado por la trombina; el factor Va es un cofactor en
Factor V
la activación de la protrombina por el factor Xa
Una glicoproteína de la superficie celular subendotelial
Factor III (factor tisular)
que actúa de cofactor del factor VII
Fibrinógeno actividad
Clivado por la trombina para formar un coágulo de
Factor I
fibrina
Transglutaminasa actividad
Activado por la trombina en presencia del Ca2+;
Factor XIII estabiliza el coágulo de fibrina a través de uniones
covalentes
Proteínas
actividades
Reguladoras/Otras
Asociado con el tejido conectivo subendotelial; sirve
Factor von Willebrand como un puente entre la glicoproteína GPIb/IX de las
plaquetas y el colágeno
Activada a proteína Ca por una trombina unida a una
Proteína C trombomodulina; luego degrada a los factores VIIIa y
Va
Actúa como un cofactor de la proteína C; ambas
Proteína S
proteínas contiene residuos 

Proteína en la superficie de las células endoteliales; se
Trombomodulina
une a la trombina la cual luego activa a la proteína C
El inhibidor de coagulación más importante, controla la
Antitrombina III actividad de la trombina y los factores IXa, Xa, XIa y
XIIa
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Las Cascadas de la Coagulación

Las cascadas de coagulación: la cascada intrínseca (la cual tiene

menos importancia in vivo en comparación a la cascada extrínseca) es
iniciada cuando se realiza el contacto entre la sangre y las superficies
expuestas de carga negativa. La vía extrínseca es iniciada cuando ocurre una
lesión vascular lo cual resulta en una exposición del factor tisular (TF)
(también identificado como el factor III), una glicoproteína subendotelial en la
superficie celular que se une a fosfolípidos. La flecha punteada verde
representa un punto de cruce entre la vía extrínseca y la intrínseca. Las dos
vías se convergen en la activación del factor X a Xa. El factor Xa tiene un
papel en la activación del factor VII a VIIa como se demuestra por la flecha
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verde. El factor Xa activo hidroliza y activa la protrombina a trombina. La

trombina puede por ende activar los factores XI, VIII y V lo cual ayuda a que
proceda la cascada. Básicamente, el papel de la trombina es convertir el
fibrinógeno a fibrina y activar el factor XIII a XIIIa. El factor XIIIa (también
llamado transglutaminasa) se une a polímeros de fibrina y así solidificando el
coágulo. HMWK = quininógeno de alto peso molecular. PK = precalicreina. PL
= fosfolípidos.

dl Kallikrein-Kinin Sistema de Coagulación

El kallikrein-kinin sistema comprende un complejo de proteínas que,

cuando activado conduce a la liberación de kinins vasoactivos. El kinins son
liberados de alto peso molecular kininogen (HMWK) y de bajo peso molecular
kininogen (LMWK) como consecuencia de la activación de cualquiera de los
tejidos kallikrein o plasma kallikrein. El kallekreins sí existen en la pre-formas
inactivas. El kinins están involucrados en muchos fisiológicos y patológicos
incluidos los procesos de regulación de la presión arterial y el flujo (a través
de la modulación de la renina-angiotensina vía), la coagulación de la sangre,
la proliferación celular y el crecimiento, la angiogénesis, apoptosis, y la
inflamación. Kinin acción en las células endoteliales conduce a la
vasodilatación, el aumento de la permeabilidad vascular, la liberación de
activador tisular del plasminógeno (tPA), la producción de óxido nítrico (NO),
y la movilización de ácido araquidónico, fundamentalmente el resultado de la
prostaciclina (PGI2) la producción por las células endoteliales. Aunque las
actividades de la kallikrein-kinin sistema están involucrados en numerosos
procesos, en esta sección se ocupará sólo con su función en la coagulación
de la sangre. Con respecto a la hemostasia más importante es la bradiquinina
kinin que se libera de HMWK.
Las dos formas de prekallikrein, plasma y tejidos, se derivan de
diferentes los genes en diferentes cromosomas. El plasma kallikrein gen
(símbolo KLKB1) está en el cromosoma 4q34±q35 y el tejido kallikrein gen
(símbolo KLK1) situado en el cromosoma 19q13.2±q13.4. Estos dos son
serina proteasas kallikreins cuyos principales sustratos son HMWK (plasma
kallikrein) y LMWK (tejido kallikrein). Cuándo plasma prekallikrein está
activada para kallikrein que Cleaves HMWK en dos fases proceso que, en
definitiva, libera bradiquinina. Bradiquinina es un 9-aminoácido péptido
vasoactivo que induce a la vasodilatación y el aumento vasculares
permeabilidad. Activado tejido kallikrein Cleaves lysyl-bradiquinina (también
llamado kallidin) de LMWK. Lysyl-bradiquinina es bradiquinina con un residuo
de la lisina en la N-terminal que un 10-aminoácido péptido vasoactivo. Sus
actividades son esencialmente idénticos a los de la bradiquinina.
Ambos HMWK y LMWK se derivan del mismo gen en el cromosoma
3q26±qter que está compuesto de 11 exones. Exones 1 al 9 de codificar la
cadena pesada de ambas kininogens. Exón 10 codifica bradiquinina, así
como la luz de la cadena de HMWK. Exón 11 codifica la cadena de luz
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LMWK. La pesada cadena de la luz y la nomenclatura se refiere a la

servidumbre-disulfuro de la estructura de cada kininogen después de su a
través de la activación por kallikrein escisión.
HMWK se considera una Į-globulina y se compone de seis áreas
funcionales. La proteína que circula en el plasma como una sola cadena
polipeptídica con un peso molecular de 88±120 kDa depende el nivel de
glucosilación. El cadena pesada es de 64 kDa y contiene los dominios 1, 2 y
3 mientras que la cadena de luz es de 45±56 kDa y comprende dominios 5 y
6. La cadenas pesadas y ligeras son unidos entre sí a través de dominio 4,
que también contiene la secuencia de la bradiquinina. Dominio 1 contiene una
baja afinidad de unión de calcio. Dominios 2 y 3 contienen secuencias de
aminoácidos (QVVAG) que inhiben la cisteína proteasas. Dominio 3 también
ha de plaquetas y células endoteliales vinculante actividad. Dominio de las
secuencias de 5 ha heparina vinculante, sitios de unión celular, propiedades y
antiangiogénicos. La unión de HMWK a las superficies de carga negativa se
produce a través de una región de la histidina cadena de luz que se
encuentra en dominio 5. 6 contiene el dominio prekallikrein y factor XI-sitios
de unión. Al ser capaces de obligar a cargado a través de superficies de
dominio 5 y al mismo tiempo obligar factor XI y prekallikrein dominio a través
de 6, puede servir como HMWK cofactor en la activación de contacto con el
plasma. LMWK se considera una ȕ-globulina y tiene un peso molecular de 50
a 68 kDa. La estructura de LMWK es similar a la que de HMWK, sin embargo,
la cadena de luz está a sólo 4±5 kDa y no tiene ningún contacto activación ni
prekallikrein-sitios de unión.
El plasma kinin que forman el sistema se llama el sistema de contacto y
de plasma se compone de factor XII, factor XI, prekallikrein y HMWK. Factor
XII, prekallikrein, y HMWK saturably reversible y se unen a las células
endoteliales, plaquetas y granulocitos en una reacción dependiente de zinc.
Cuando se hace de plasma contacto con una superficie de carga negativa, el
factor XII se une y se autoactivated del factor XII (el "uno" significa el factor
activado). Entonces el factor XIIa prekallikrein activa a kallikrein y kallikrein
Cleaves HMWK liberación bradiquinina. Existe también la activación del factor
de reciprocidad XII por kallikrein resultante en el sistema de amplificación. La
superficie real que conduce al factor XII se autoactivation desconocido sin
embargo, varias sustancias fisiológicas apoyar el proceso. Estos sustancias
incluyen hematin, la piel, ácidos grasos, los cristales de urato sódico,
protoporfirina, sulfatides, heparinas, sulfatos condroitina, el cartílago articular,
endotoxina, la L-homocisteína, ȕ-amiloide y la proteína. Una vez que el
sistema de contacto se activa la vía intrínseca (se describe a continuación) se
inicia.
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Cascada Intrínseca de la Coagulación

La vía intrínseca (también llamada la vía de activación por contacto) es

mucho menos significante en la hemostasis bajo condiciones fisiológicas
normales en comparación a la vía extrínseca. Sin embargo, durante un
estado patológico tal como la hiperlipidemia o una infiltración bacteriana
puede conllevar a la activación de la trombosis a través de la cascada de
coagulación de la vía intrínseca.
La vía intrínseca requiere de los factores de coagulación VIII, IX, X, XI y
XII. También requiere de proteínas tales como la precalicreina (PK) y el
quininógeno de alto peso molecular (HK o HMWK), al igual que iones de
calcio y fosfolípidos secretados por las plaquetas. Cada uno de los
componentes de estas vías resulta en la conversión del factor X (inactivo) al
factor Xa ("a" significa activo). La iniciación de la vía intrínseca ocurre cuando
la precalicreina, quininógeno de alto peso molecular, factor XI y el factor XII
son expuestos a una superficie de carga negativa. A esto se lo denomina
como la fase de contacto y puede ocurrir como el resultado de una
interacción con los fosfolípidos (principalmente fosfotidiletanolamina, PE) de
las partículas lipoproteínas circulantes tales como los quilomicrones, VLDL y
LDL oxidada. Esta es la base del papel de la hiperlipidemia en promover un
estado pro-trombótico y en el desarrollo de la arterosclerosis.
La activación de contacto de la vía intrínseca también puede ocurrir en
la superficie de las bacterias, y mediante la interacción con el ácido úrico
cristales, ácidos grasos, protoporfirina, ȕ amiloide, y homocisteína. De hecho,
los niveles elevados de homocisteína en la sangre han demostrado que son
equivalentes con disfunción cardiovascular. Por lo tanto, es importante
garantizar que la función apropiada de la reacción metionina sintasa se
mantiene. Aunque sería suponer que una mayor ingesta de vitamina
B12 debería conducir a Conversión de aumento de la homocisteína en
metionina, y por lo tanto reduce los niveles de circulantes de homocisteína,
estudios controlados han demostrado que esto no ocurrir.

El ensamblaje de los componentes de la fase de contacto resulta en la

conversión de la precalicreina a la calicreina, la cual a su vez activa al factor
XII a factor XIIa. El factor XIIa puede entonces hidrolizar más precalicreina a
calicreina, estableciendo una recíproca activación de la cascada. El factor
XIIa también activa al factor XI a factor XIa y conlleva a la liberación de
bradicinina, un vasodilatador potente, a partir del quininógeno de alto peso
molecular.

En la presencia del Ca2+, el factor XIa activa al factor IX a factor IXa. El

factor IX es una proenzima que contiene residuos Ȗ-carboxiglutamato
(
) vitamina K-dependientes, cuya actividad de proteasas de serina es
activada luego de que el Ca2+ se une a los residuos 
. Varias de estas
proteasas de serina de la cascada (II, VII, IX y X) son proenzimas que
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contienen 
. El factor activo IXa cliva al factor X en una unión interna de

arg-ile (R-I) resultando en su propia activación al factor Xa.
La activación del factor Xa requiere el ensamblaje del comlejo de
tenasa (Ca2+ y los factores VIIIa, IXa y X) en la superficie de las plaquetas
activadas. Una de las respuestas de las plaquetas a su activación es la
presentación de un fosfatidilserina (PA) y un fosfatidilinositol (PI) en sus
superficies. La exposición de estos fosfolípidos permite que se forme el
complejo de tenasa. El papel del factor VIII en este proceso es de servir como
un receptor, en la forma del factor VIIIa, para los factores IXa y X. El factor
VIIIa se denomina un cofactor en la cascada de coagulación. La activación
del factor VIII al factor VIIIa (el verdadero receptor) ocurre en la presencia de
cantidades diminutas de trombina. Cuando la concentración de trombina se
incrementa, el factor VIIIa es clivado por la trombina e inactivado. Esta acción
doble de la trombina, sobre el factor VIII, actúa para limitar la formación del
complejo de tenasa y por ende, la extensión de la cascada de coagulación.
Cascada dxtrínseca de la Coagulación

El factor Xa activado es el sitio en el cual las cascadas de coagulación

intrínseca y extrínseca se convergen. La vía extrínseca es iniciada en el sitio
de la lesión en respuesta a la liberación del factor tisular (factor III) y por
ende, es también conocida como la vía del factor tisular. El factor tisular es un
cofactor en la activación catalizada del factor X por el factor VIIa. El factor
VIIa una proteasa de serina que contiene un residuo 
, cliva al factor X en
factor Xa de manera idéntica a la del factor IXa en la vía intrínseca. La
activación del factor VII ocurre a través de la acción de la trombina o el factor
Xa. La habilidad del factor Xa de activar al factor VII crea una asociación
entre las vías intrínseca y extrínseca. Una asociación adicional entre las dos
vías se da a través de la habilidad del factor tisular y el factor VIIa de activar
al factor IX. Se cree que la formación del complejo entre el factor VIIa y el
factor tisular es el paso principal en toda la cascada de coagulación. La
evidencia de esta declaración nace del hecho que personas con deficiencias
hereditarias en los componentes de la fase de contacto de la vía intrínseca no
exhiben problemas de coagulación. Uno de los mecanismos más importantes
de la inhibición de la vía extrínseca ocurre en el complejo tisular factor-factor
VIIa±Ca2+±Xa. La proteína, un inhibidor de la coagulación asociado a una
lipoproteína, LaCI se une específicamente a este complejo. LACI también se
denomina el inhibidor de la vía extrínseca, EPI o factor tisular inhibidor de la
vía, TFPI y anteriormente se lo conocía como anticonvertina. LACI es
compuesto de 3 dominios inhibidores de proteasas. El dominio 1 se une al
factor Xa y el dominio 2 se une al factor VIIa pero sólo en la presencia del
factor Xa.
activación de la Protrombina a Trombina

El punto en el cual las dos vías se convergen es en la activación del

factor X al factor Xa. El factor Xa activa a la protrombina (factor II) para
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convertirse en trombina (factor IIa). La trombina, a su vez, convierte el

fibrinógeno a fibrina. La activación de la trombina ocurre en la superficie de
las plaquetas activadas y requiere de la formación de un complejo de
protrombinasa. Este complejo está compuesto de los fosfolípidos de las
plaquetas: fosfatidilinositol y fosfatidilserina, Ca2+, factores Va y Xa y
protrombina. El factor V es un cofactor en la formación del complejo de
protrombinasa y tiene un papel similar al del factor VIII en la formación del
complejo de tenasa. Como la activación del factor VIII, el factor V es activado
al factor Va a través de cantidades diminutas y es inactivado por niveles
aumentados de trombina. El factor Va se une a receptores específicos en la
superficie de las plaquetas activadas y forma un complejo con la protrombina
y el factor Xa.

La protrombina es una proteína de cadena simple de 72,000 Daltons,

que contiene diez residuos gla en la región de su N-terminal. Dentro del
complejo de protrombinasa, la protrombina es clivada en 2 sitios por el factor
Xa. Este clivaje genera una molécula de trombina activa de 2 cadenas que
contiene una cadena A y una cadena B las cuales están unidas por una unión
simple de disulfuro.
Además de su papel en la activación de la formación del tampón de
fibrina, la trombina juega un papel regulador importante en la coagulación. La
trombina se une con la trombomodulina presente en la superficie de las
células endoteliales formando un complejo que convierte la proteína C a la
proteína Ca. La proteína S y la proteína Ca son cofactores que degradan a
los factores Va y VIIIa y así limitando la actividad de estos 2 factores en la
cascada de la coagulación.
La trombina también se une, resultando en la activación de la
señalización, a una clase de receptores acoplados a proteínas G llamados
receptores activados por proteasas (PaRs), específicamente PAR-1, -3 y -4.
Los PARs utilizan un mecanismo único para convertir el producto del clivaje
proteolítico extracelular a un evento de señalización intracelular. Los PARs
llevan su propio ligando el cual se mantiene inactivo hasta que el clivaje por
las proteasas libere al ligando, por ejemplo como es el caso de la trombina. El
ligando liberado reacciona con un dominio de unión del ligante del PAR lo que
resulta en la activación de varias cascadas de señalización. Estas cascadas
de señalización resultan en una liberación aumentada de interleucinas, (ILs),
IL-1 e IL-6, una secreción aumentada de la molécula de adhesión intercelular-
1 (ICAM-1) y la molécula de adhesión de la célula vascular-1 (VCAM-1). La
señalización inducida por la trombina también resulta en un aumento en la
activación plaquetaria y en la adhesión de leucocitos.
La trombina también activa al inhibidor de fibrinólisis activado por la
trombina (TAFI) y así modulando la fibrinólisis (degradación de los coágulos
de fibrina). El TAFI también se conoce como la carboxipeptidasa U (CPU)
cuya actividad resulta en la eliminación de las lisinas en la C-terminal de la
fibrina parcialmente degradada. Esto conlleva a una falla en la activación del
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plasminógeno, y así reduciendo la taza de la disolución del coágulo de fibrina

(esto se llama fibrinólisis).
Control de los Niveles de Trombina

La incapacidad del cuerpo de controlar los niveles circulantes de la

trombina activa puede resultar en graves consecuencias. Hay dos
mecanismos principales por los cuales la actividad de la trombina es
regulada. La forma de la trombina que predomina en la circulación es la
protrombina inactiva cuya activación requiere de las vías de activación de las
proenzimas de la cascada de la coagulación, descritas anteriormente. A cada
paso de la cascada, los mecanismos de retroalimentación regulan el balance
entre las enzimas activas e inactivas.
La activación de la trombina también es regulada por 2 inhibidores de
trombina específicos. La antitrombina III es el más importante debido a que
también puede inhibir la actividad de los factores IXa, Xa, XIa y XIIa. La
actividad de la antitrombina III es aumentada en la presencia de la heparina a
través de las siguientes maneras: la heparina se une a un sitio específico en
la antitrombina III, produciendo una conformación alterada de la proteína y la
nueva conformación tiene una afinidad más alta para la trombina al igual que
otros sustratos. Este efecto de la heparina es la base de su uso clínico como
un anticoagulante. El activador de la heparina de la antitrombina III está
presente como heparan y heparan sulfato en la superficie de las células
endoteliales de los vasos. Es esta misma característica que controla la
activación de la cascada de la coagulación intrínseca.
Sin embargo, la actividad de la trombina es inhibida por la Į2-
macroglobulina, heparina cofactor II y la Į1-antitripsina. Aunque la Į1-
antitripsina tiene un papel pequeño en la regulación de la trombina, es el
inhibidor principal de proteasas de serina en el plasma humano. Su
importancia fisiológica se ilustra por el hecho de que la deficiencia de esta
proteína juega un papel en el desarrollo del enfisema.

Proteína C: Control de la Coagulación y Sesis

La proteína C (PC) es una serina proteasa tripsina-que sirve como un

regulador importante del proceso de coagulación. La proteína S (PS) sirve
como un cofactor para las funciones de la proteína C activada (abreviado
aPC, y también de APC). El gen de la proteína C humana (gen símbolo =
PROC) se encuentra en Cromosoma 2p13±14 y se compone de 9 exones
que codifican una proteína de 419 aminoácidos. Proteína C pasa por una
serie de modificaciones post-traduccionales que incluyen varias sitios de ù-
glicosilación en alternancia y Ȗ-carboxilación de nueve residuos de glutamina
(residuos glaciares) en el extremo amino terminal. Estos glaciares residuos
en el extremo amino terminal de la PC constituyen el "dominio gla" de la
proteína. Además del dominio gla, PC contiene dos factor de crecimiento
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epidérmico-como regiones (dominios EGF), el dominio de la proteasa serina,

y un péptido de activación.

División de PC de trombina elimina el péptido de activación de

generación aPC. Cuando se activa a través de la hendidura por la trombina,
aPC se unirá ambos factor Va y el factor VIII en las enzimas inactivas. Esto
resulta en la la terminación de la función del VIII como el andamiaje para la
formación de la tenasa compleja y Va como un cofactor en la conversión de
protrombina en trombina en el complejo protrombinasa. El efecto neto, a nivel
de la coagulación, de la la activación de la PC es la terminación de nuevas
subidas en la producción de trombina y un alto a la formación de más
coágulos de fibrina. La activación de la PC, se produce trombina en la
superficie del endotelio cuando se une a la trombina y la trombomodulina
"captura" de circulación PC. Después de la activación, aPC interactúa con PS
y rompe VIIIa y Va.
La importancia de la aPC en el control de la actividad de Virginia se
puede ver en el hypercoagulopathy (trombofilia) se refirió a como el factor V
Leiden. Este trombofilia es causada por una mutación en el gen del factor V
que resulta en una proteína que no es realmente degradada por aPC. El
factor V Leiden es la más común de trombofilia hereditaria en la población
caucásica de origen europeo. En general, el 5% de la población mundial
alberga la mutación del factor V Leiden. La síntomas del factor V Leiden son
la trombosis venosa profunda (TVP) y pulmonar embolia, los cuales pueden
ser fatales. De hecho se estima que hasta en el 30% de los pacientes que
sufren de TVP o embolia pulmonar son portadores de el factor V Leiden,
mutación. La pérdida de la proteína C en la masiva y por lo general letales
complicaciones trombóticas en niños con deficiencia homocigota de PC. En
individuos que son heterocigotos para las deficiencias de PC hay un mayor
riesgo para la trombosis venosa.
Aunque el papel de aPC en la terminación de la coagulación es muy
importante que también sirve muchas funciones adicionales que modifican el
inflamatoria procesos que ocurren en la vasculatura. Activado PC se une al
endotelio receptor de la proteína C (EPCR) y conduce a la activación de PAR-
1 (véase más arriba para el papel de la trombina en la activación de PAR),
que provoca citoprotectora y las respuestas anti-inflamatorios en las células
endoteliales. Las funciones EPCR como co-receptor para la ruptura de APC-
mediada y la activación de PAR-1. El EPCR se encuentra también en
monocitos, neutrófilos, fibroblastos y queratinocitos. Los efectos
citoprotectores provocado por la activación de aPC de PAR-1 incluyen la
protección de la célula endotelial barrera y la inducción de las vías de
señalización anti-apoptóticos, así como la expresión eNOS. Adicional
endotelial respuestas a la activación de aPC de PAR-1 se producen a través
de la inhibición de la expresión y las acciones de la potente proinflamatorias
factor de transcripción NFțB. La supresión de NFțB acción regulación a la
baja en los resultados de la síntesis de óxido nítrico endotelial pro-
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inflamatorias citocinas como la IL-6 e IL-8, la quimiocina MCP-1

(quimiotáctica de monocitos proteína-1), y la molécula de adhesión celular
ICAM-1 (de adhesión intercelular molécula-1).
La unión de aPC a la EPCR en monocitos conduce a la inhibición de la
síntesis y liberación de citoquinas pro-inflamatorias (por ejemplo, la IL-1, IL-6
y TNFĮ) de estos células que resulta de la inhibición de las acciones de
NFțB. monocitos adicional efectos de aPC incluyen disminución del factor
tisular (factor III) de la expresión y la inhibición de la liberación de las
quimiocinas MIP-1Į (macrófagos inflamatorios proteína-1Į) y MCP-1.
Los efectos anti-inflamatorios y citoprotectores de aPC son tan potentes
que el fármaco Xigris® (dotrecogin alfa) es aprobado por los Estados Unidos
FDA recombinante aPC utilizó en el tratamiento de la sepsis. La sepsis se
inicia por la infección por el que microbios y / o toxinas microbianas liberadas
a la sangre y desencadenar una sistémico activación incontrolada tanto de la
cascada de la coagulación e inflamatorios vías. La sepsis es la principal
causa de muerte en pacientes de cuidados intensivos que no son los
pacientes coronarios. La sepsis grave afecta a más de 700.000 personas en
los Estados Unidos cada año con una tasa de mortalidad de 30% a 50%.
Además de su eficacia demostrada en el tratamiento de la sepsis, aPC
actualmente se está investigando para el tratamiento de numerosas
condiciones. Estos incluyen el tratamiento de una carrera ya que en modelos
de ratón anti-inflamatorios y acciones anticoagulante de la aPC tienen la
ventaja adicional de ejercer efectos neuroprotectores. lesión por isquemia-
reperfusión (I / R) se produce cuando los tejidos temporalmente privados de
sangre oxigenada (isquemia) y el retorno de la sangre flujo (reperfusión) se
traduce en daños al tejido. El daño secundario de I / R es una consecuencia
de las intensas reacciones inflamatorias que se inician en respuesta a la
anoxia. El daño de reperfusión puede ocurrir en los tejidos u órganos que no
se vieron afectadas por el episodio isquémico inicial. En modelos de ratón
que tiene Se ha demostrado que la infusión de aPC atenúa el daño oxidativo
de los tejidos isquemia y este efecto puede deberse a la inhibición directa de
aPC-mediada de activación de los neutrófilos. Otras afecciones que pueden
tratarse con aPC infusión incluyen la lesión pulmonar aguda, asma, y la
pancreatitis aguda. Los estudios han también demostró que aPC puede
promover la cicatrización de heridas y la angiogénesis.
activación del Fibrinógeno a Fibrina

El fibrinógeno (factor I) consiste en 3 pares de polipéptidos

([AĮ][Bȕ][Ȗ])2. Las 6 cadenas están covalentemente unidas cerca de sus N-
terminales a través de uniones disulfuro. Las porciones A y B de las cadenas
AĮ y Bȕ constituyen los fibrinotidos, A y B, respectivamente. Las
regiones de fibrinopéptidos del fibrinógeno contienen varios residuos de
glutamato y aspartato impartiendo una alta carga negativa a esta región y
promoviendo la solubilidad del fibrinógeno en el plasma. La trombina activa
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es una proteasa de serina que hidroliza al fibrinógeno en cuatro uniones arg-

gly (R-G) entre el fibrinopéptido y las porciones a y b de la proteína.

La liberación de los fibrinopéptidos mediada por la trombina, genera

monómeros de fibrina con una estructura de subunidades (ĮȕȖ)2. Estos
monómeros se agregan espontáneamente en un arreglo regular, formando un
coágulo de fibrina relativamente débil. Además de la activación de la fibrina,
la trombina convierte el factor XIII al factor XIIIa, una transglutaminasa
altamente específica que introduce uniones covalentes entre el nitrógeno de
amidas de las glutaminas y el grupo İ-amino de las lisinas pertenecientes a
los monómeros de fibrina.
Disolución de los Coágulos de Fibrina

La degradación de los coágulos de fibrina es la función de la plasmina,

una proteasa de serina que circula como la proenzima inactiva plasminógeno.
Cualquier plasmina libre circulante es rápidamente inhibida por la
antiplasmina Į2. El plasminógeno se une al fibrinógeno y a la fibrina, y así se
incorporan en un coágulo. El activador tisular del plasminógeno (tPA) y, a un
grado menor, la urocinasa son proteasas de serina que convierten el
plasminógeno a plasmina. El tPA inactivo es liberado de las células
endoteliales vasculares luego de una lesión; se une a la fibrina y es
consecuentemente activado. La urocinasa es producida como el precursor de
la prourocinasa por las células epiteliales que recubren los conductos
excretorios. El papel de la urocinasa es activar la disolución de los coágulos
de fibrina que pueden depositarse en estos conductos.
La tPA activa cliva al plasminógeno para producir plasmina la cual
digiere a la fibrina; esta degradación resulta en un producto soluble al cual ni
la plasmina ni el plasminógeno se pueden unir. Luego de la liberación del
plasminógeno y la plasmina, éstos se inactivan rápidamente por sus
respectivos inhibidores. La inhibición de la actividad de la tPA resulta de la
unión de específicas proteínas inhibidoras. Por lo menos 4 diferentes
inhibidores han sido identificados, dos de los cuales son inhibidores de los
activadores del plasminógeno tipo I (PaI-3) y tipo 2 (PaI-
) tienen la mayor
importancia fisiológica.
Pruebas de Coagulación Sanguínea y las Interretaciones

Tiemo de sangría ensayos se utilizan para evaluar la vascular y de

plaquetas las respuestas que se asocian con la hemostasia. El tiempo de
sangría es una frecuente ensayo realizado en pacientes preoperatorio para
asegurar que haya una respuesta adecuada a la lesión vascular antes de la
cirugía. Como se indicó anteriormente, la respuesta rápida a la lesión
vascular (se producen en cuestión de segundos) se constricción de los vasos
y las plaquetas la adhesión a la pared del vaso. El método de Ivy para
determinar el tiempo de sangrado implica el uso de un manguito de presión
arterial (esfigmomanómetro) que se coloca en el antebrazo y se infla a 40
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mmHg. Se realiza una incisión superficial se hace entonces en el el antebrazo

y el tiempo que toma para detener el sangrado se registra. Con la Ivy
sangrado método debe dejar en 1±9 minutos. Cualquier tiempo de sangría
superior 15 minutos sería indicativa de un defecto en las respuestas iniciales
de los buques y las plaquetas a la lesión vascular. A menos invasiva ensayo
consiste en el tiempo de sangría el uso de un bisturí o una aguja especial y
un pinchazo de 3±4mm de profundidad se realiza sobre la la yema del dedo o
lóbulo de la oreja. Este ensayo de tiempo de sangría se conoce como el
método de Duke y en este ensayo debe cesar la hemorragia en 1±3 minutos.
El tiempo de sangría es afectados (prolongada) por cualquier defecto en la
función plaquetaria, por trastornos vasculares, y en enfermedad de von
Willebrand, pero no se ve afectada por otros factores de la coagulación. Los
trastornos que se asocian comúnmente con un tiempo de aumento de
hemorragia incluyen trombocitopenia, coagulación intravascular diseminada
(CID), el síndrome de Bernard-Soulier y enfermedad de Glanzmann. Anormal
los tiempos de hemorragia se encuentran también en los pacientes con
síndrome de Cushing, severa del hígado la enfermedad, la leucemia, y la
insuficiencia de la médula ósea.

Los defectos asociados a los factores de las vías de la coagulación de

la sangre puede También se evaluará con pruebas específicas. El tiemo de
rotrombina (TP) es un ensayo de diseñado para detectar defectos en el
fibrinógeno, la protrombina, y los factores V, VII, y X, y por lo tanto las
medidas de las actividades de la vía extrínseca de la coagulación. Cuándo
cualquiera de estos factores es deficiente entonces el TP se prolonga. Un TP
es normal 11.0±12.5 segundos. Un TP más de 20 segundos es indicativo de
la coagulación de déficit. El TP se mide utilizando el plasma después de las
células de sangre se eliminan. Un muestra de sangre se recoge en un tubo
que contiene citrato o EDTA a cualquier quelato de calcio y por lo tanto
inhiben la coagulación y las células son eliminadas por centrifugación.
Después de las células se eliminan el exceso de calcio se añade a la de
plasma para iniciar la coagulación. La medida más común de TP es dividir el
tiempo de coagulación de la sangre de los pacientes por la de un estándar
conocido y este el valor se conoce como el cociente internacional
normalizado (INR). Normal INR valores de rango 0,8±1,2. TP se utiliza para
determinar la dosis correcta de la warfarina clase de medicamentos contra la
coagulación (por ejemplo, Coumadin), por la presencia de enfermedad del
hígado o daños, y para evaluar el estado de la vitamina K.
El tiemo de trombolastina arcial (TTP) se utiliza para análisis de
los defectos en la de la vía intrínseca de la coagulación. El ensayo de PPH ha
sido modificado por el Además de los activadores que acortan el tiempo de
coagulación normal y esta forma de el ensayo se conoce como el tiemo de
trombolastina arcial activado (TTPa). El TTP se prescribe normalmente
en pacientes con sangrado inexplicable o la coagulación. El ensayo evaluará
la función de fibrinógeno, la protrombina, y la los factores V, VIII, IX, X, XI y
XII. Un defecto en cualquiera de estos factores lugar a una prolongada TTP
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(o TTPa). Un TTP normal es de 60±70 segundos, mientras que para el TTPa

el rango normal es de 30±40 segundos. El TTP es un ensayo estándar para
evaluar la eficacia de la terapia anticoagulante con heparina. TTP prolongado
son asociados con adquirida o congénita asociada con trastornos de la
coagulación la deficiencia de factor de coagulación, la deficiencia de vitamina
K, enfermedad hepática, CID,enfermedad de von Willebrand, la leucemia, la
hemofilia, y durante la administración de heparina.
Imortancia Clínica de la Hemostasis
Los Desórdenes de la Coagulación

Los defectos en el proceso de la hemostasis que llevan a los

desórdenes de la coagulación, han sido identificados a nivel de las proteínas
de la cascada de coagulación, activación y función plaquetaria, activación por
contacto y función de la antitrombina. Esta lista no está completa y para más
detalles por favor visitar la página deErrores Hereditarios: Factores de
Coagulación.
Hemofilia a

La hemofilia A es la hemofilia clásica (una enfermedad que se refiere a

la inhabilidad de coagular sangre). Este es un desorden ligado al cromosoma
X resultado de una deficiencia en el factor VIII, un componente clave en la
cascada de la coagulación. Existen formas severas, moderadas y leves de la
hemofilia A que reflejan el nivel del factor activo VIII en el plasma.
La hemofilia A resulta de varias mutaciones. Se han caracterizado
alrededor de 150 diferentes mutaciones puntuales en el gen del factor VIII en
la hemofilia A. La herencia del desorden ocurre con una frecuencia de
1:5,000 a 1:10,000 en los hombres de todas las poblaciones. El factor VIII es
un cofactor en la activación del factor X al factor Xa en una reacción
catalizada por el factor IXa. La activación del factor VIII ocurre a través del
clivaje proteolítico por la trombina y el factor Xa. La inactivación del factor
VIIIa ocurre por una proteólisis limitada por el factor Xa ó la proteína C activa.
Los individuos con deficiencias en el factor VIII sufren de hemorragia a
nivel muscular y de articulaciones, hacen equimosis fácilmente y presentan
un sangrado prolongado luego de una lesión. El tratamiento de la hemofilia A
consiste de una infusión de concentrados del factor VIII preparado de plasma
humano o por tecnología de DNA recombinante.
Hemofilia B

La hemofilia B resulta de deficiencias en el factor IX. La prevalencia de

la hemofilia B es aproximadamente 1/10 del de la hemofilia A. Todos los
pacientes con hemofilia B tiene un tiempo de coagulación prolongado y una
disminución en la actividad de coagulación del factor IX. Como en la hemofilia
A, existen formas severas, moderadas y leves de la hemofilia B y reflejan la
actividad del factor IX en el plasma.
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Por lo menos 300 mutaciones únicas en el factor IX han sido

identificadas, 85% son mutaciones puntuales, 3% son deleciones cortas de
nucleótidos ó inserciones y el 12% son alteraciones más grandes en los
genes.
Desórdenes del Fibrinógeno y el Factor XIII

Varios factores de riesgo cardiovascular están asociados con anomalías

del fibrinógeno. Como resultado de una respuesta de fase aguda o a través
de otros mecanismos que no están bien claros, niveles elevados del
fibrinógeno plasmático han sido observados en pacientes con enfermedad
arterial coronaria, diabetes, hipertensión, enfermedad arterial periférica,
hiperlipoproteinemia e hipertrigliceridemia. Además, el embarazo, la
menopausia, la hipercolesterolemia, el uso de anticonceptivos orales y fumar
resulta en niveles elevados de fibrinógeno en el plasma.
Aunque no son comunes, existen desórdenes hereditarios del
fibrinógeno. Estos desórdenes incluyen la afibrinogenemia (una deficiencia
total del fibrinógeno), hipofibrinogenemia (niveles reducidos de fibrinógeno) y
disfibrinogenemia (presencia de un fibrinógeno no funcional). La
afibrinogenemia es caracterizada por un cordón umbilical hemorrágico en el
neonato, equimosis, hemorragia de las mucosas, hemorragia interna y
abortos recurrentes. El desorden es heredado de manera autosómica
recesiva. La hipofibrinogenemia es caracterizada por niveles de fibrinógeno
menores a 100mg/dL (normal es 250-350mg/dL) y puede ser adquirida o
heredada. Los síntomas de la hipofibrinogenemia son similares, pero menos
severos que los de la afibrinogenemia. Las disfibrinogenemias son
extremadamente heterogéneas, afectando cualquiera de las propiedades
funcionales del fibrinógeno. Las consecuencias clínicas de las
disfribrinogenemias incluyen la hemorragia, abortos espontáneos y el
tromboembolismo.

El factor XIII es equivalente a la transglutaminasa del plasma pero en

forma de proenzima y es activada por la trombina en la presencia de iones de
calcio.< El factor XIII activo cataliza la unión de los monómeros de fibrina. El
factor XIII es un tetrámero de dos diferentes péptidos, A y B (formando A2B2).
Las deficiencias hereditarias (autosómicas recesivas) ocurren resultando en
la ausencia de cualquiera de estas subunidades. La manifestación clínica de
la deficiencia del factor XIII es un sangrado retrasado aunque la hemostasis
primaria es normal. Las deficiencias conllevan a un cordón umbilical
sangrante en el neonato, hemorragia intracraneal y hematomas del tejido
blando.
dnfermedad de von Willebrand

La enfermedad de von Willebrand (vWD) se debe a una deficiencia

heredada del factor von Willebrand (vWF). La enfermedad de vWD es el
desorden más común de los desórdenes de la coagulación en los humanos.
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Al realizar pruebas de laboratorio sensibles, las anomalías en el vWF pueden

ser detectadas aproximadamente en 8000 de un millón de personas. La
enfermedad de vWD clínicamente importante ocurre en aproximadamente
125 de un millón de personas. Esta frecuencia es al menos dos veces la que
se observa en la hemofilia A.
Las deficiencias en el vWF resultan en una defectuosa adhesión
plaquetaria y causa una deficiencia secundaria en el factor VIII. El resultado
es que la deficiencia del vWF puede causar un sangrado similar al que es
causado por una disfunción plaquetaria ó la hemofilia. La enfermedad de
vWD es un desorden extremadamente heterogéneo que ha sido clasificado
en varios subtipos. La enfermedad de vWD tipo I es la más común y es
heredado como un alelo autosómico dominante. Esta variante se debe a una
simple deficiencia cuantitativa de todos los multímeros del vWF. La vWD tipo
II es también subdividida dependiendo de que si la proteína disfuncional a
disminuido ó paradójicamente aumentado su función en ciertas pruebas de
laboratorio durante su unión a las plaquetas. La vWD tipo III es clínicamente
severa y es caracterizada por una ausencia virtual del vWF. La vWD tipo III
es heredada de manera recesiva.
dl Factor XI y la activación or Contacto

Cuando la sangre hace contacto con superficies de carga negativa, se

inicia una serie de interacciones que incluyen al factor XI, precalicreina y el
quininogeno de alto peso molecular, que conllevan a la coagulación
sanguínea. Este proceso se denomina como la activación por contacto. Una
deficiencia del factor XI confiere una tendencia a sangrar relacionada a una
lesión. Esta deficiencia fue identificada en 1953 y fue originalmente llamada
hemofilia C. Una deficiencia en el factor XI es bien común en los Judíos
Ashkenazic y es heredada como un desorden autosómico con homocigosis o
heterocigosis compuesta. Tres mutaciones puntuales independientes en el
factor XI han sido identificadas.
Deficiencia en la antitrombina

La antitrombina sirve para inhibir varios de los factores de coagulación

activados incluyendo a la trombina, el factor IXa y el factor Xa, formando así
un complejo estable de varios factores. La heparina y los sulfatos de heparan
aumentan la actividad de la antitrombina por lo menos 1000 veces más.
La deficiencia de la antitrombina se observa en aproximadamente 2%
de los pacientes con enfermedad venosa tromboembólica. Este desorden se
hereda como un alelo autosómico dominante. La prevalencia de las
deficiencias en la antitrombina sintomáticas es de 1 en 2000 a 1 en 5000 en
la población general. Las deficiencias resultan de mutaciones que afectan la
síntesis o la estabilidad de la antitrombina o de mutaciones que afectan los
sitios de unión de la proteasa y/o la heparina en la antitrombina.
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Las manifestaciones clínicas de la deficiencia de la antitrombina

incluyen trombosis en las venas profundas y embolismo pulmonar. La
trombosis arterial no es común en la deficiencia de la antitrombina. La
trombosis puede ocurrir espontáneamente o en asociación a una cirugía,
trauma o embarazo. El tratamiento de los episodios agudos de la trombosis
consiste en una infusión de heparina (por 5 a 7 días) seguida por una terapia
oral anticoagulante.
Intervención Farmacológica del Sangrado

Las drogas coumarin (basadas en el químico benzopyrone), tales como

la warfarina (nombre comercial Coumadin¨) al igual que
los glucosaminoglicanos, heparina y sulfatos de heparan son útiles como
anticoagulantes. La heparina es útil como un anticoagulante porque se une y
activa a la antitrombina III la cual luego inhibe a las proteasas de serina de la
cascada de coagulación. La heparina es abundante en los gránulos de los
mastocitos que recubren los vasos sanguíneos. En respuesta a una lesión, la
heparina es liberada e inhibe la coagulación. Las drogas coumarin inhiben la
coagulación al inhibir las reacciones de Ȗ-carboxilación vitamina K-
dependientes que son necesarias para la función de la trombina y los factores
VII, IX y X al igual que las proteínas C y S. Estas drogas actúan al inhibir la
reducción de los derivados de quinona de la vitamina K a sus formas activas,
hidroquinonas. Debido a que el mecanismo de acción de las drogas
coumarin, toma varios días para que se de su efecto máximo y es por esta
razón que la heparina es normalmente administrada primero seguida por
drogas de warfarina o relacionadas a la warfarina.
Los activadores del plasminógeno también son útiles para controlar la
coagulación. Debido a que el tPA es altamente selectivo para la degradación
de los coágulos de fibrina, es extremadamente útil en restaurar la luz de las
arterias coronarias luego de una trombosis, particularmente después de un
infarto del miocardio. La estreptocinasa (una enzima de las
bacterias 0
 ) es otro activador del plasminógeno que es útil
terapéuticamente. Sin embargo, es menos selectivo que el tPA y puede
activar el plasminógeno circulante al igual que al plasminógeno que esta
unido al coagulo de fibrina.
La aspirina es un inhibidor importante de la activación plaquetaria. Por
virtud de la inhibición de la actividad de la ciclooxigenasa, la aspirina reduce
la producción plaquetaria del TXA2. La aspirina también reduce la producción
de células endoteliales por la prostaciclina (PGI2), un inhibidor de la
agregación plaquetaria y un vasodilatador. En el sitio de la coagulación existe
un balance entre los niveles del derivado plaquetario, TXA2, y el derivado de
las células endoteliales, PGI2. Esto permite la agregación plaquetaria y la
formación del coagulo pero previene una acumulación excesiva del coagulo, y
así manteniendo el flujo sanguíneo alrededor del lugar de la lesión. Las
células endoteliales regeneran ciclooxigenasa activa más rápido que las
plaquetas porque las plaquetas maduras no pueden sintetizar esta enzima, lo
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cual requiere de plaquetas nuevas que entren a la circulación (la vida media
plaquetaria es aproximadamente 4 días). Por ende, la síntesis de PGI2 es
mayor que la de la TXA2. El efecto neto de la aspirina esta más a favor de la
inhibición de la cascada de la coagulación mediada por las células
endoteliales. Esto refleja uno de los beneficios cardiovasculares de la
administración de una dosis baja de aspirina. La aspirina también tiene
efectos importantes en los procesos inflamatorios que afectan los sistemas
cardiovasculares (ver la pagina de la Aspirinapara mas detalles).

Nuevas clases de drogas anticoagulantes están siendo desarrolladas

que funcionan al inhibir la activación plaquetaria y su consecuente
agregación. La droga clopidogrel: Plavix® (Bristol-Myers Squibb) es un
inhibidor irreversible del receptor del ADP en las membranas plaquetarias.
Cuando el ADP se une a las plaquetas, ellas son activadas y se agregan lo
cual resulta en una amplificación en la respuesta de la coagulación y por
ende el Plavix interfiere con este proceso. El Plavix es recetado para el
tratamiento de enfermedades vasculares periféricas y cerebro vasculares al
igual que enfermedades de las arterias coronarias para prevenir la formación
de placas trombóticas.
Otro blanco de la intervención farmacológica en la coagulación que
incluye a las plaquetas es el papel del GPIIb-GPIIIa en la agregación
plaquetaria inducida por el fibrinógeno. La trombastenia de Glanzmann es un
defecto heredado de la función plaquetaria caracterizado por una falta de
agregación plaquetaria en respuesta a todos los agonistas fisiológicos. Este
desorden se debe a una deficiencia del complejo de receptores de GPIIb-
GPIIIa en las plaquetas. Los pacientes con este desorden presentan tiempos
de sangrado significativamente aumentados. Aunque no es un desorden
común, el estudio de la patofisiología de este desorden llevo al desarrollo de
drogas anticoagulantes que inhiben la agregación plaquetaria
independientemente del agonista. Por ende, los agonistas del GPIIb-GPIIIa
inhiben la agregación plaquetaria más exitosamente que la aspirina o el
Plavix. Actualmente, la familia de estas drogas incluye
al ReoPro® (abciximab: un anticuerpo monoclonal
humano), Integrilin® (eptifibatide: un hexapéptido cíclico derivado de una
proteína encontrada en el veneno de una serpiente cascabel pigmea del
sudeste) y aggrastat® (tirofiban: una molécula sintética orgánica no
peptídica).