RÉPONSE IMMUNITAIRE ANTIVIRALE

Cours Master 2 Biochimie Appliquée

Dr. TALEB
LE SYSTÈME IMMUNITAIRE

Site de production 1. LES ORGANES Lieu d’activation

SYSTÈME
IMMUNITAIRE

3. LES MOLECULES 2. LES CELLULES

Moyen de communication Acteurs de l’immunité

LE SYSTÈME IMMUNITAIRE

 Ensemble d’organes, cellules et de molécules ayant pour

but de reconnaitre le soi et le tolérer et le non soi et
l’éliminer

La notion de DANGER

DANGER = Distinguer le soi du non soi

o Non soi + danger : micro-organismes pathogènes (virus,

bactéries, parasites…)
o Soi modifié + danger: tumeurs
o Non soi sans danger: tolérance fœto-maternelle
LES VIRUS

 Parasites intracellulaires qui envahissent les cellules

et se multiplient à l’intérieur
 Courte période extracellulaire avant infection des cellules
 Une période intracellulaire plus longue pendant laquelle se
produit la multiplication

 Intervention du système immunitaire

 Mécanismes effecteurs non spécifiques
 Mécanismes effecteurs spécifiques
L’IMMUNITÉ ANTIVIRALE

 Immunité innée
 Les barrières naturelles (muqueuses)
 Les interférons de type I
 Les cellules NK

 Immunité adaptative
 Les anticorps
 Les cellules T cytotoxiques
CINÉTIQUE INFECTION VIRALE ET RÉPONSES
IMMUNITAIRE S

Réponse innée

Réponse adaptative
POUR RAPPEL…
RÉPONSE IMMUNITAIRE ANTIVIRALE
1. LES INTERFÉRONS (IFN)

 IFN de type I: produits de façon non spécifique par

beaucoup de cellules en réponse à une infection virale

 L’IFNg produit par les LT CD4 et les LT CD8 en réponse à

une stimulation antigénique
LES INTERFÉRONS DE TYPE I (IFN I)

✓ Découverts en 1957 par Isaacs et Lindenmann pour leur effet antiviral

✓ Famille complexe chez la souris : 12 IFN-α, β, ε, κ, ω

✓ Induits très rapidement après une infection virale ou bactérienne

✓ Première ligne de défense contre les infections

✓ Peuvent être produits par toutes cellules infectées

✓ Fixation sur un récepteur commun (IFNAR)

 PRODUCTION DES IFN I

Virus

ARN sb TLR 7, 8
Bactérie ADN TLR 9 IFN de type I
ARN db
endosome
TLR 1, TLR 3 IFNAR
2, 4, 5
IRF7
IRF3

IFNAR1 IFNAR2
MDA-5
IFNβ/α4 P JAK1 TYK2 P

RIG-I
P

STAT1

STAT2
P

➔
➢Activation des mécanismes de défense antivirale
DOUBLE ACTION DES IFN I

Action directe sur la réplication virale

✓Protéines kinases R: Inhibition de la traduction des ARNm

✓Protéines oligoadénylate synthétases: Activation de la ribonucléase R

✓ GTPase Mx: Inhibition de la transcription des ARN viraux

DOUBLE ACTION DES IFN I
Action indirecte par activation des cellules
immunitaires
IFN type I

cellule
DC immature

Monocyte
Maturation Augmentation
Activation Macrophage
CMHI
NK
Recrutement
LT LB
Activation
Cytotoxicité

Effet adjuvant sur les réponses

cellulaires et humorales
Production d’IFN de type I lors d’une infection
virale aiguë ou chronique

Infection aiguë: élimination du pathogène

Quantité d’IFN de type I

Non infectée

Phase aiguë temps

✓ Pic d’IFN de type I dans le sérum

✓ Effet antiviral
✓ Effet adjuvant sur les réponses T et
B
Production d’IFN de type I lors d’une infection
virale aiguë ou chronique

Infection aiguë: élimination du pathogène

Quantité d’IFN de type I

Infection chronique: persistance du pathogène

Non infectée

Phase aiguë temps

Phase chronique

✓ Pic d’IFN de type I dans le sérum ✓ IFN de type I indétectable dans le

✓ Effet antiviral sérum
✓ Effet adjuvant sur les réponses T et ✓ Hyperactivation du système
B immunitaire (exemple :VIH, SIV,
LCMV)
RÉPONSE IMMUNITAIRE ANTIVIRALE
2. LES CELLULES NK
 Famille de grands lymphocytes granuleux (cytoplasme riche en
granules lytiques)

 Historiquement appelées cellules tueuses naturelles

 Origine commune aux LT mais pas de différenciation dans le

thymus
 Eduquées à reconnaitre les molécules du CMHI du soi

 N’expriment pas de récepteurs spécifiques à l’antigène

 Capables de lyser les cellules cancéreuses ou infectées de façon

spontanée

 Capables de distinguer entre une cellule saine et une cellule

tumorale grâce à l’expression des molécules de CMHI par la
cellule saine
DÉFINITION

 2 sous-populations en fonction de l’expression des marqueurs

CD56 et CD16:

 CD56+ CD16+: 90% des NK circulantes

 CD56+++ CD16-: NK des organes lymphoïdes secondaires
RÉCEPTEURS ACTIVATEURS ET INHIBITEURS

Activation si liaisons récepteurs activateurs avec leurs ligands

sont plus nombreuses
RÔLE DANS L’IMMUNOSURVEILLANCE
Récepteur
inhibiteur Ligand= CMH I

Récepteur Ligand
activateur activateur

 Expression des molécules du CMH I par une cellule normale

 Les récepteurs inhibiteurs ont comme ligand les molécules de

CMH I qui sont exprimées par toutes les cellules saines nucléées
de l’organisme

 Les récepteurs activateurs ont comme ligand le « ligand

activateur » présent à la surface des cellules de l’organisme

 Activation si plus (+) de liaisons récepteurs activateurs-ligands

activateurs
ACTIVATION DES CELLULES NK
Cas 1
Récepteur
inhibiteur

Récepteur Ligand
activateur activateur

 Absence d’expression des molécules du CMH I par la cellule

tumorale ou infectée = lyse de la cellule par les NK

 Activation car plus (+) de liaisons récepteurs activateurs-ligands

activateurs
ACTIVATION DES CELLULES NK
Cas 2
Récepteur
inhibiteur
CMH I

Récepteur
activateur Ligand
activateur

 Expression de ligands activateurs par la cellule tumorale ou

infectée = lyse de la cellule par les NK

 Activation car plus (+) de liaisons récepteurs activateurs-ligands

activateurs
ACTIVATION DES CELLULES NK
Cas 3
Récepteur
inhibiteur

Récepteur
activateur Ligand

 Cellule étrangère donc absence de reconnaissance des molécules

du CMH I du soi = lyse de la cellule par les NK

 Activation car absence d’une liaison entre le récepteur inhibiteur

et son ligand (les molécules du CMH I ne sont pas reconnues par
la cellule NK)
MODE D’ACTION 1: CYTOTOXICITÉ NATURELLE

Dégranulation de perforine/granzyme

 Reconnaissance de la cellule cible

 Dégranulation
 Libération de perforine dans la synapse
 Formation de pores dans la membrane de la cellule cible
 Passage du granzyme (protéase) dans la cellule cible
MODE D’ACTION 1: CYTOTOXICITÉ NATURELLE
Expression des récepteurs de mort

 Liaison des récepteurs de mort (Fas ou TRAILR) à leurs ligands

(Fas L ou TRAIL)
 Induction de l’apoptose des cellules cibles
MODE D’ACTION 1: CYTOTOXICITÉ NATURELLE

Production de TNF

 Production de TNF (Tumor Necrosis Factor)

 Induction de la mort des cellules cibles par apoptose
MODE D’ACTION 2: CYTOTOXICITÉ CELLULAIRE
DÉPENDANTE DES ANTICORPS (ADCC)

 Expression du CD16 (récepteurs RFc) qui reconnait les fragments

constants (Fc) des anticorps IgG
 Opsonisation par des anticoprs
 Formation du complexe cellule cible / anticorps qui est par la suite
reconnu par la cellule NK
 Dégranulation et lyse de la cellule cible
MODE D’ACTION 3: PRODUCTION DE CYTOKINES

 Reconnaissance du pathogène par un macrophage

 Activation et production de cytokines (IL-12, TNFα) par les
macrophages
 Activation des cellules NK par les cytokines produites par les
macrophages
 Production de cytokines (IFNγ, TNFα) par les NK activées dont le
rôle est de:
 Recruter d’autres macrophages et DC au site de l’infection
 Orienter la réponse adaptative vers une réponse humorale ou cellulaire)
RÉPONSE IMMUNITAIRE ANTIVIRALE
3. LES ANTICORPS

 Anticorps neutralisants
 Efficaces AVANT la pénétration du
virus dans la cellule
 Les Ac sont peu efficaces lors d’une
infection primaire dû au délai de
réponse
 Liaison au virus (enveloppe virale ou
protéine de la capside)
 IgG, IgM
 Ig A dans muqueuses
 Tous les Ac ne sont pas neutralisants
certains facilitent l’entrée du virus dans
la cellule via le Fc
LES LYMPHOCYTES B

 Représentent environ 5 à 15% des lymphocytes circulants

 Sont caractérisés par l’expression d’un récepteur spécifique, le

BCR

 Expriment des immunoglobulines (constituées de 2 chaines

lourdes et 2 chaines légères) à leur surface

 Se transforment en plasmocytes producteurs d’anticorps après

activation par l’antigène

 Acteurs de la réponse immune adaptative

LE RÉCEPTEUR À L’ANTIGÈNE: LE BCR

FIXATION DE
L’ANTIGENE

IMMUNOGLOBULINE
MEMBRANAIRE

IMMUNOGLOBULINE

TRANSDUCTION
DU SIGNAL
RECONNAISSANCE DE L’ANTIGÈNE

 Le BCR est la forme membranaire d'une immunoglobuline qui est

présente également sous forme soluble dans le sérum : l'anticorps

 Le BCR reconnait l’antigène sous la forme d’un épitope

sur le protéine native
ACTIVATION DES LB PAR LES CELLULES TH2

Etape 1: Reconnaissance de l’antigène par le LB

• Reconnaissance de l’antigène par le BCR

• Internalisation du complexe antigène-BCR

• Dégradation de l’antigène et présentation des épitopes sur les

molécules du CMHII aux LT Th2
ACTIVATION DES LB PAR LES CELLULES TH2

Etape 2: Les signaux d’activation

Signal 2

Signal 1
COOPÉRATION LT-LB

Plasmocytes
Antigène

CPA bactérie

Ag dégradé

LB

CMHII

TCR CD4
Production d’anticorps
Cytokines

LT TFh Entrée dans la circulation

LT TFh
activé
Cellules B mémoires
 L’EXPANSION CLONALE
Clone de lymphocytes
anti-X

x 10000
Antigène-X

Lymphocyte anti-X

• Une partie des cellules se différencie rapidement en plasmocytes

sécréteurs d’IgM de faible affinité

• La majorité des cellules B activées initie la formation d’un centre germinatif

FORMATION D’UN CENTRE GERMINATIF
 DIFFÉRENCIATION DU LB ACTIVÉ

Prolifération rapide
Centroblaste
Hypermutation somatique

Sélection
Faible affinité Forte affinité

Centrocyte

Apoptose Différenciation en cellules B

mémoires ou plasmocytes
 L’HYPERMUTATION SOMATIQUE

• Une fois activé, le LB se multiplie rapidement pour donner des cellules

qui expriment une IgM de faible affinité pour l’antigène et d’autres cellules
qui vont former un centre germinatif, les centroblastes

• Les centroblastes sont des cellules qui n’expriment plus de BCR car des
mutations s’effectuent sur les parties variables des chaines lourdes et des
chaines légères, on parle d’hepermutation somatique

• Le but de cette hypermutation et de former des BCR avec une plus forte
affinité pour l’antigène

• Les cellules exprimant un BCR avec une plus forte affinité sont appelés
centrocytes. Ces cellules ne se divisent plus et reconnaissent le même
antigène de départ mais avec une affinité modifiée

• La sélection des centrocytes a lieu grâce aux cellules dendritiques. Seuls

ceux exprimant des BCR ayant une forte affinité pour
l’antigène recevront le signal de survie
DIFFÉRENCIATION DU LB ACTIVÉ EN PLASMOCYTE OU B
MÉMOIRE
Les centrocytes sélectionnés vont interagir avec les LT Th2 permettant
ainsi la formation de deux types de cellules :

• Des plasmocytes qui vont produire des anticorps (IgM) de haute

affinité pour l’antigène
-La sécrétion d’interleukines va permettre la commutation de classe,
il n’y aura plus de sécrétion d’IgM mais d’IgA, d’IgE ou d’IgG

• Des lymphocytes B mémoires qui vont quitter les follicules

secondaires pour aller dans la circulation pour faciliter la rencontre avec
l’antigène

- Au cours d’une seconde infection avec le même antigène, ces cellules ont
la caractéristique de pouvoir sécréter directement des anticorps de haute
affinité

- La réponse obtenue se produit pour des taux beaucoup plus faible

d’antigène et est considérablement plus importante en intensité
COMMUTATION DE CLASSE ET INTERLEUKINES

IgG1
IL-10 IgG3
IL-21

TGF-β
IL-2 IgA
IL-4
IL-5

IgE
IL-4
IgG4

IL-2
IL-4
IL-5
IgM

Prolifération Différenciation
RÉPONSE HUMORALE PRIMAIRE ET SECONDAIRE

Temps (jours)

Stimulation antigénique
Stimulation antigénique
2ème contact
1er contact
RÉPONSE IMMUNITAIRE ANTIVIRALE
4. LA RÉPONSE CYTOTOXIQUE DES LT CD8
MODE D’ACTION DES LT CD8
CYTOTOXICITÉ DES LT CD8
STRATÉGIES DES VIRUS CONTRE LE
SYSTÈME IMMUNITAIRE

 CMV: expression de « FAUX » CMH

 EBV: sécrétion de fausse « IL-10 »

 HIV…. Le plus rusé!!!!

RÉPONSE IMMUNE ANTI-HIV

 Production d’anticorps spécifiques du virus, certains sont

neutralisants

 Forte réponse CTL qui s’accompagne d’une diminution de

la charge virale mais pas d’élimination du virus

 Diminution progressive du nombre de T CD4+

COMMENT HIV ÉCHAPPE À LA RÉPONSE IMMUNE

 Variation antigénique: capacité à muter des épitopes

clés reconnus par le SI

 Latence virale: HIV peut exister dans une cellule

infectée sous forme de provirus (sans réplication donc pas
d’expression d’Ag viraux)

 HIV infecte préférentiellement des cellules du SI

 L’hôte détruit progressivement son système
immunitaire

 L’infection HIV modifie l’équilibre Th1, Th2 et augmente

la susceptibilité aux infections opportunistes
STRUCTURE DU VIRUS VIH
CYCLE DE RÉPLICATION DU VIRUS VIH
RÉPONSES IMMUNES CONTRE LE VIH

T CD4 +++

T CD8+++

Cellules NK

Les cellules dendritiques sont nécessaires pour l’initiation

des réponses des LT naïfs
Le VIH infecte les lymphocytes T CD4+ Classe II-
restreints: Auxiliaires et effecteurs de la réponse
immune spécifique

LT CD8 IL-12
TCR CMHII

LT CD4 DC

LB
IL-4 Interleukines
cytolyse
Le VIH infecte les lymphocytes T CD4+: Auxiliaires
et effecteurs de la réponse immune spécifique

LT CD8 IL-12
TCR CMHII

LT CD4 DC

LB

Défaut de fonction helper des TCD4

Susceptibilité aux infections opportunistes

Le VIH induit une diminution des réponses T
CD8 et anticorps

CTL+ anticorps anti-HIV

Nombre de LT CD4
Réponses immunes anti-HIV

Activation du système immunitaire

LT CD4 anti-HIV
Charge virale

Temps

o Augmentation de la charge virale

o Hyperactivation du SI
o Epuisement des réponses
LE VIH INDUIT LA FORMATION DE CELLULES
RÉGULATRICES

Protection de l’hôte contre l’immunopathologie

Induction de tolérance par des DC immatures
Diminution de l’immunité contre HIV
LA PROTÉINE NEF DU VIH INHIBE LE RECYCLAGE DES
MOLÉCULES CMHI ET CMHII AINSI QUE L’EXPRESSION DU CD4

Inhibition de la présentation des antigènes par les DC