Conception des unités

pharmaceutiques

Pr O . BENAZIZ
Maitre de Conférences en
Pharmacie Galénique
• L’industrie pharmaceutique est le secteur
économique qui regroupe les activités de
recherche, de fabrication et de
commercialisation des médicaments pour la
médecine humaine ou vétérinaire. C'est l'une
des industries les plus importantes
économiquement, au monde.
• La production locale représentait moins de
40% du marché national.
• En effet, l’Algérie veut développer son
industrie pharmaceutique locale (produire des
médicaments génériques) afin de réduire la
facture des importations.
• L’Algérie possède une réelle base industrielle
pharmaceutique qu’elle provienne des
installations du secteur étatique, ou bien des
unités du secteur privé.
 Le marché algérien du médicament

• L’offre nationale est constituée de:

• 326 laboratoires: Pharmalliance, LAD Pharma, Biopharm,…

• 55 producteurs: Saidal (15% de part de marché en 2013), Sanofi

Aventis (premier investisseur étranger), El Kendi, GSK, …

• 133 importateurs: Free Lab, Pharmacopeia, Alize Pharm, Algérie

Santé,…

• 95 grossisteries

• 9000 pharmacies
 III – La conception de l’entreprise pharmaceutique

Directeur général

Assurance qualité

Département Direction de
Production l’administration

Contrôle
DRH
Direction Direction
CRD Ateliers de
qualité financière commerciale
fabrication et
conditionnement
• La direction générale de l’entreprise doit définir sa politique
en matière de qualité et s’engager à ce que cette politique soit
comprise, mise en oeuvre et entretenue à tous les niveaux de
l’entreprise.

• Elle doit avoir comme objectif d’assurer la qualité, l’efficacité,

et la sécurité ainsi que la compétitivité du médicament.
 B.P.F / G.M.P
• Code de conduite pharmaceutique
• Introduit en 1963 aux Etats Unis pour parer
aux erreurs dans la production de
médicaments.
• Obligatoire
• L’O.M.S a recommandé en 1969 l’adoption des
BPF par tous les pays du monde.
Les Bonnes Pratiques de Fabrication B.P.F
Élément essentiel de l’assurance qualité dans l’industrie
pharmaceutique.
Les BPF représentent l’assurance qualité en production
pharmaceutique. Elles précisent un ensemble de
recommandations pour éviter tout oubli, toute
contamination (contaminations croisées ou contaminations
par manque de respect des règles d’hygiène et de
propreté), et enfin toute confusion.

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CHAPITRE 1: Gestion de la qualité

• Dans l’industrie pharmaceutique, les

médicaments fabriqués doivent être adaptés à
l’utilisation et doivent répondre aux exigences
décrites dans le dossier d’A.M.M
• Responsabilité du pharmacien
• Le laboratoire pharmaceutique doit mettre en
place un système d’assurance qualité.

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• L’assurance de la qualité comprend tout ce qui
peut influencer la qualité du produit.

• Les médicaments fabriqués doivent être de la

qualité requise pour l’usage auquel ils sont
destinées et décrite dans le dossier
pharmaceutique.

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 CHAPITRE 2: Personnel
a. Répartition des tâches et des responsabilités

Elle permet de savoir à tout moment qui dépend de qui, qui a autorité sur qui et, aussi, qui fait (ou a
fait) quoi.

Ceci doit faire l’objet de documents écrits qui doivent être parfaitement compris par les intéressés
et qui serviront de base pour les programmes de formation.

 Tâches attribuées aux personnes occupant les postes clés:

 Le pharmacien responsable

 Le chef de département de production

 Le chef de département de contrôle qualité

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b- Formation:
 devenue une obligation légale;

 En plus de la formation de base (théorique et pratique) appropriée à

chaque poste, pour chaque personne, un plan de formation initiale puis
continue doit être établi

c- Hygiène:

Santé, habillage et comportement

d- Motivation:
Un individu ne fait bien et correctement que ce qui l’intéresse, d’où
l’importance de tenir compte de ses motivations, de ses aptitudes et ses
goûts avant toute affectation à un poste donné.
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 CHAPITRE 3: Locaux et Matériel

Selon les BPF, les locaux et le matériel doivent être situés, conçus, construits,
adaptés et entretenus de façon à convenir au mieux aux opérations à effectuer.

Leur plan, leur agencement, leur conception et leur utilisation doivent tendre
d’une part à minimiser les risques d’erreurs et d’autre part à permettre un
nettoyage et un entretien faciles, en vue d’éliminer les sources de
contaminations de toutes sortes, contaminations croisées comprises.

Le matériel doit être qualifié et les procédés validés.

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 CHAPITRE 4: Documentation
Un système d’assurance qualité ne peut se concevoir sans une
documentation rigoureusement gérée.
Deux types de documents:

 Les instructions écrites ou procédures

Rôle: donner des instructions précises pour produire ou pour contrôler.

 Les recueils de données

Relevés, compte rendu, documents dits de suivi,…
Rôle : recueillir toutes les informations sur les opérations en cours de
production et de contrôle.

Exemples de documents: Formule et instruction de fabrication, instructions

de conditionnement, dossier de lot, …
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 CHAPITRE 5: Production
• Les différentes opérations relatives à la
production doivent se dérouler conformément
aux instructions et procédures en vue de
fabriquer des produits répondant à la qualité
décrite dans le dossier d’A.M.M.

• La production doit être supervisée par une

personne qualifiée.

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 CHAPITRE 6: Contrôle de la qualité
Les guides des BPF précisent les principales attributions du contrôle de la qualité:

- l’échantillonnage;
- l’établissement des spécifications;
- la validation et la mise en oeuvre des procédures de contrôle;
- la vérification de l’étiquetage;
- le contrôle de la stabilité des produits;
- les règles d’échantillonnage;
- la validation des méthodes d’analyse, la qualité des réactifs, etc …

En résumé, tout ce qui a trait à la rigueur, la fiabilité et la traçabilité et qu’on retrouve

maintenant dans les bonnes pratiques de laboratoire. Ils insistent plus
particulièrement sur son rôle primordial au niveau de l’acceptation des matières
premières et dans la libération des lots de produits finis.
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 CHAPITRE 7: Fabrication et Analyse en sous-traitance

• Dans l’industrie pharmaceutique, lorsque les

opération de production, conditionnement,
contrôles qualité, … sont sous-traitées, elles
doivent obligatoirement faire l’objet d’un contrat
entre l’ordonnateur et le sous-traitant afin de
définir les obligations des deux parties tout en
respectant la réglementation envigueur.

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CHAPITRE 8: Réclamations et Rappels de médicaments

• Les fabricants de médicaments doivent mettre

au niveau de leurs unités de productions un
service chargé d’enregistrer, d’étudier et de
traiter toutes réclamations concernant les
produits commercialisés.
• Ce service doit être capable de rappeler
rapidement les produits défectueux qui sont
sur le marché.

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 CHAPITRE 9: Auto-Inspection
L’auto-inspection fait partie du système d’assurance de la qualité. Il s’agit d’une
inspection interne (ou audit interne) qui a pour objectifs:

 de s’assurer du respect des BPF;

 de vérifier le bon fonctionnement et l’efficacité du système d’assurance
qualité;
 de proposer des mesures correctives si nécessaires.

Elles sont pratiquées régulièrement et un compte rendu est rédigé à chaque

auto-inspection; il comprend les observations faites ainsi que les mesures
correctives à entreprendre.

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 Lignes directrices des B.P.F
 Fabrication des médicaments stériles;
 Fabrication des médicaments biologiques à usage
humain;
 Fabrication des médicaments radiopharmaceutiques;
 Fabrication des gaz à usage médical;
 Fabrication des médicaments à base de plantes;
 Échantillonnage des matières premières et des articles
de conditionnement;
 Liquides, crèmes et pommades;

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 Fabrications de préparations pressurisées en aérosol
à inhaler en récipients munis d’une valve doseuse;
 Systèmes informatisés;
 Utilisation des rayonnement ionisants dans la
fabrication des médicaments;
 Fabrication des médicaments expérimentaux;
 Fabrication des médicaments dérivés du sang ou du
plasma humain;
 Qualification et validation;

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Certification par une personne qualifiée et
libération des lots;
Libération paramétrique;
Échantillon de référence et échantillon
modèle
Gestion du risque qualité

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 Définition du site

• Dans la conception du bâtiment ou des

bâtiments constituant l’établissement
pharmaceutique, il est nécessaire de définir
par quelle zones spécifiques il va être
constitué.
• Les points importants sont les suivants:
– Zone de stockage de matières premières et
articles de conditionnement;

– Zone de stockage du produit fini;

– Aires de production;

– Laboratoire de contrôle qualité;

– Emplacement de l’équipement des utilités
(centrale de traitement d’air, compresseur d’air,
système de traitement d’eau, de vapeur,…);

– Traitement des eaux usées et des déchets;

– Zones annexes (déterminées en fonction des

objectifs de l’entreprise)
 Définition du bâtiment

• Les caractéristiques du bâtiment dans lequel

va être placée l’unité (ou les unités) de
production sont très importantes.
• L’existence de piliers à l’intérieur des aires de
production posent des problèmes importants
et peut compliquer énormément la tâche de
conception de la distribution intérieure;
• Les limitations de hauteur dans les locaux de
production peuvent s’avérer insurmontables
pour l’installation des équipements et des
utilités;
• Les murs intérieurs en maçonnerie ou béton
offrent très peu de flexibilité et, en plus, ils
risquent à tout moment de dégager de la
poussière sous l’effet d’un coup.
 Produits envisagés

• Il faut connaître au préalable les produits

envisagés, parce que les BPF établissent
certaines exigences en matière de séparation
de locaux de production.
• Les BPF distinguent deux cas de figure:

– D’abord les produits pour lesquels il est nécessaire

de fabriquer dans des locaux réservés (dont les
plus connus sont les pénicillines);

– Et après, les produits pour lesquels une séparation

est conseillée.
• Logiquement, en plus, les substances
chimiques dangereuses ne peuvent être
fabriquées dans les mêmes locaux où se
déroule l production des médicaments
• Toutefois, même pour les produits pour
lesquels la séparation n’est que conseillée et
qui pourraient faire l’objet d’une fabrication
« par campagne », il convient d’être très
restrictif parce qu’en pratique, la production
dans les mêmes locaux exige la validation des
procédures en vue de pouvoir démontrer qu’il
n’ y a aucun risque de contamination croisée.
Produits devant être fabriqués
dans des locaux réservés
• Les BPF exigent la fabrication dans des zones
séparées de:

– Certains agents hautement sensibilisant, comme

les pénicillines à usage humain :
« Afin de réduire les risques d’accident sérieux
dus à des contaminations croisées, des locaux
autonomes doivent être réservés à la
production de médicaments particuliers,
comme certains agents hautement
sensibilisant (par exemple les pénicillines) »
BPF
– De vaccins vivants, de préparations bactériennes
vivantes et de certains autres produits
biologiques:

« afin de réduire les risques d’accidents sérieux

imputables à des contaminations croisées, des
locaux autonomes doivent être réservés à la
production de médicaments particuliers comme
des préparations biologiques (par exemple
obtenues à partir de micro organismes) » BPF
« des médicaments d’origine microbienne ne
devraient pas être préparés ou faire l’objet
d’un remplissage dans les zones utilisées pour
la fabrication d’autres médicaments,
cependant, le remplissage de vaccins à base
de germes tués ou constitués d’extraits
bactériens peut s’effectuer après inactivation,
dans des locaux utilisés pour le remplissage
d’autres médicaments stériles»
« en principe, il convient d’utiliser des locaux
spécifiques pour la production du vaccin BCG,
pour la manipulation d’organismes vivants
servant à la production de médicaments
tuberculiniques »BPF
« il convient d’utiliser des locaux spécifiques
pour la manipulation de Bacillus anthracis,
Clostridium botulinum, Clostridium tétani
jusqu’au terme du processus d’inactivation »
« les agents biologiques (micro-organismes, y
compris les micro-organismes obtenus par
génie génétique, cultures cellulaires et
endoparasites pathogènes ou non) vivants
doivent être manipulés dans des zones de
confinement (le degré de confinement doit
être adapté à la pathogénécité du
microorganisme )»
– De produits radioactifs:

Doivent être stockés, traités, emballés et contrôlés

dans des locaux séparés destinés à cet effet.
Produits dont la fabrication dans
des locaux réservés est conseillée
• Les BPF conseillent la production dans des
locaux réservés:
– De pénicillines à usage vétérinaire.

L’utilisation de pénicilline en médecine vétérinaire

ne comporte pas le même risque
d’hypersensibilité que chez l’homme.
Il convint toutefois de prendre toutes les
mesures nécessaire afin d’éviter les
contaminations croisées ainsi que tout risque
pour la sécurité de l’opérateur, conformément
aux dispositions prévues dans le guide.

Dans ce cas, les médicaments contenant des

pénicillines doivent être fabriqués par
campagne suivies d’une décontamination et
d’un nettoyage adéquats et validés
– De certains antibiotiques:

La production de certains antibiotiques ne devrait

pas s’effectuer dans les mêmes locaux.

pour ces produits et dans des cas exceptionnels, le

principe des fabrications « par campagne » dans
les mêmes locaux peut être accepté à condition
que des précautions particulières soient prises et
les validations nécessaires réalisées »
 Il en est de même pour:
– Certaines hormones;

– Certains cytotoxiques;

– Certains médicaments hautement actifs;

– Produits non médicamenteux.

Fabrication des substances
dangereuses
• La fabrication des substances chimiques
dangereuse dans les mêmes locaux où sont
produits des médicaments est interdite.

• La fabrication des substances dangereuses,

tels que les pesticides et les herbicides, ne
peut s’effectuer dans les mêmes locaux où l’on
fabrique des médicaments.
Formes galéniques choisies
• La forme pharmaceutique détermine les
caractéristiques de l’unité envisagée.

• Bien que les formes pharmaceutique soient

relativement nombreuses et puissent être
classées selon plusieurs critères, du point de
vue d’un projet de production, elles peuvent
être classées selon deux critères:
– Aspect physique
– Stérilité
 Volume de production prévu
• En fonction des volumes de
production estimés, la distribution
intérieure et la capacité des
équipements doit être adaptées.
Caractéristiques de la distribution
intérieure
Pour la distribution intérieure, aménagement
intérieur ou architecture intérieure on désigne
l’ensemble des murs, plafonds et sols qui
délimitent les salles (locaux) proposées à la
fabrication des médicaments.
• En vue de contrôler le risque de
contamination que de substitution :
– Séparation de l’extérieur
– Accès contrôlé
– Séparation de zones
– Dimensions appropriées
– Établissement de circuit logique
– Séparation entre les produits
– maintenance des locaux en bon état
la conception et réalisation des locaux qui
composent une unité pharmaceutique tentent
de réaliser 4 objectifs:
 1 er objectif

• Subvenir au support physique de la

production (mise en place des équipements,
stockage des produits, cadre de travail,…)
 2 ème objectif

• Faciliter au maximum le développement des

opérations et éviter les substitutions
(délimitation d’aires, établissement de flux de
circulation,…)
 3 ème objectif

• Protéger les produits de la contamination, tant

en provenance de l’extérieur que générée à
l’intérieur (contamination croisée)
 4 ème objectif

• Protéger l’environnement de la contamination

• La distribution intérieure permet de délimiter
physiquement les locaux de production et de
les doter de caractéristiques appropriées, du
point de vue de la conception et la
construction, pour les opérations
pharmaceutiques.
• Toutefois, le contrôle de la contamination ne
peut se faire simplement de par une
conception appropriée des locaux.

• Il repose aussi sur les utilités et équipements,

et bien sûr, sur les procédures de travail.
Mesures à respecter par la
distribution intérieure
1. Séparation de l’extérieur
• La maintenance d’un milieu interne maîtrisé
passe inévitablement par le fait d’éviter toute
influence du milieu extérieur, très variable.

• Les locaux doivent être conçus, construits,

équipés et entretenus en vue d’empêcher au
mieux l’entrée d’insectes et d’autres animaux.
BPF.
• Les faux plafonds doivent être scellés pour
éviter les contaminations provenant de
l’espace supérieur. BPF (Fabrication des
médicaments stériles).
Les mesures de séparation de l’extérieur
sont résumées comme suit

• Éviter de placer des unités de production dans

des endroits contaminés;

• Maintenance propre des alentours des locaux

de production;

• Fenêtres non praticables

• Parois, planchers et plafonds étanches;

• Obstacles physiques en vue d’empêcher

l’entrée de poussière, d’insectes et d’autres
animaux (portes, rideaux, grilles, …);

• Trappes pour insectes volant proches des

entrées;

• Pas d’accès direct de personnes et matériaux

aux locaux de production.
2. Accès contrôlé
• Par définition, dans une unité de production il
y a en permanence des flux de matières et de
personnes. Ces flux concernent tant l’entrée et
la sortie des aires de fabrication que le
passage entre les différentes zones pouvant
exister dans ces aires de fabrication.

Il faut veiller à ce que ces flux soient maintenus

sous contrôle.
• L’accès du personnel aux zones de production doit
être limité et se faire de façon contrôlée.

• L’entrée et la sortie du personnel se fait par

l’intermédiaire de vestiaires (les personnes sont
vêtues de façon à ne pas contaminer les zones de
fabrication);

• Accès interdit à toute personne étrangère au service

• Les visiteurs ou le personnel non formé ne
devraient pas de préférence pénétrer dans les
zones de production et de contrôle de la
qualité;

• Toute personne pénétrant dans une zone de

production doit porter des vêtements
protecteurs appropriés aux opérations qui s’y
déroulent;
• Des mesures doivent être prises en vue
d’empêcher l’entrée de personnes non
autorisées.

• Les zones de production, de stockage et de

contrôle qualité ne doivent pas être utilisées
comme lieu de passage par le personnel qui
n’y travaille pas.
• L’accès aux zones de fabrication doit être
limité aux personnes autorisées;

• Seules les personnes autorisées ont le droit

d’accéder aux produits et ce sous surveillance
d’un responsable;

• L’entrée et la sortie du matériel des zones de

production doivent se faire par le biais de
« sas » ou de « pass box »
 3. Séparation de zones
• L’unité de production doit être séparée de
l’environnement.

• Deux principes à retenir:

 Principe 1
• Conception en oignon: les zones à risque
majeur sont celles situées le plus à l’intérieur
et sont entourées de zones de moins risque;
Principe 1
• La communication entre les zones différentes
(passage de personnes et de matériel) ne se
fait jamais directement mais par le biais se
SAS / Vestiaires
 C’est quoi un SAS ?
Espace clos, munis de deux ou de plusieurs
portes, placé entre deux ou plusieurs pièces
(par exemple différentes classes
d’environnement), afin de contrôler le flux
d’air entre les pièces lors des entrées et des
sorties. Un sas peut être prévu et utilisé soit
pour le personnel, soit pour les produits.
 4. Dimensions appropriées
• Les zones définies dans l’unité
doivent être de taille appropriée aux
opérations, possédant de l’espace
suffisant pour placer le matériel de
façon ordonnées et pouvoir éviter le
risque de substitution.
5. Etablissement de circuit logique

Il faut établir des flux:

• Pour le personnel
• Pour les produits
• La disposition des locaux selon
l’ordre logique des opérations
afin d’empêcher les croisement
tant de personnes que de
matériaux contribue aussi à
diminuer le risque de
contamination croisée ainsi que
de substitution.
• Il convient d’éviter de revenir en
arrière au cours des opérations.
6. Séparation entre les produits

La séparation entre les produits permet

d’éviter tant la contamination que les
substitutions.
 6. Conception sanitaire
• Une conception des installations basée sur le
« Savoir faire » des ingénieurs et architectes
en vue d’éviter au maximum la contamination
des produits au cours des opérations.
• « Savoir faire » est connu en anglais comme
« Good Engineering Practices » GEP ou
« Bonnes Pratiques d’Ingénierie » BPI, en
suivant le modèle imposé par les BPF, comme
« Savoir faire » pharmaceutique