Vous êtes sur la page 1sur 35

La réaction de Wittig

1953-2003

Objectifs

Un état de la question
Le travail de la recherche
De la littérature aux manuels

1
Plan des conférences

1. Histoire de la réaction de Wittig


2. Extensions, variantes et synthèses
3. Le mécanisme et la stéréochimie

Histoire de la réaction de Wittig

Première partie

2
De 1919 à 1953

Préhistoire et découverte de la réaction


de Wittig

Staudinger (1919)

C6 H5 C6 H5
P(C6H5)3 + N2 (C6 H5) 3P
C6 H5 C6 H5

C6 H5 C6 H5
(C6 H5) 3P + C6H5 N C O C C N + (C6H5 )3P O
C6 H5 C6 H5 C6 H5

3
Staudinger (1919)

P(C6H5)3 + C6H5 N3 (C6H5 )3P N


C6H5

C6H5 C6H5
(C6 H5)3 P N + C O C C N + (C6H5)3P O
C6 H5 C6H5 C6H5 C6H5

Heffe (1937)

O
C6H5 O
(C6H5)3 As + C6H5 CHO C6H5 C6H5 + (C6 H5) 3As O
H

4
Wittig (1949)

CH3 CH3
X-, H3 C N CH3 + C6 H5-Li H3C N CH2 + C6H6 + LiX
CH3 CH3

CH3 O C6 H5 OH
HX
H3C N CH2 + C CH3
C6H5 C6H5
CH3 C6 H5 N CH3 X-
CH3

Wittig & Geissler (1953)


H H
(C6 H5)3 P H I + PhLi (C6H5)3 P
H H

O
Ph Ph O PPh 3 Ph
Ph Ph3 P=O +
Ph Ph
84%

5
De 1953 à 1970

Vers un premier modèle mécanistique

Wittig (1953)

6
Wittig-Schöllkopf (1954)
Ph
O
H PhLi H Ph OLi Ph
(C6 H5) 3P H I (C6 H5)3 P (C6 H5 )3P Ph I
H H Ph Ph

Précipite

Ph
OH PhLi OLi Ph 3P O
(C6 H5)3 P H Br (C6H5 )3P H Br H +
Ph HBr Ph Ph Ph 3P=O

Composé isolé

Wittig-Haag (1955)
O CO2 Et
+ Ph3P + Ph3P=O
Ph CO2 Et
Ph

O
+ Ph3P + Ph 3P=O
Ph Ph

Ph3 P
Ph CO2 Et Ph PPh3 O PPh3

O O CO2Et Ph CO2Et

O PPh3 Ph CO2Et
+ Ph3P=O
Ph CO2Et

7
Conclusion du travail de Wittig
• La bétaïne constitue l'intermédiaire stable de la
réaction de Wittig.
• Produite indépendamment, elle conduit à la
même réaction de formation de l'alcène.

Stéréosélectivité
• Ylures d’esters : formation préférentielle
d'esters de stéréochimie E (Wittig-Haag )
• Bonne stéréosélectivité en faveur de l'isomère Z
avec l'ylure Ph3P=CH-CH3préparé au moyen
d'hydrure de sodium dans le DMF (Bergelson)

8
House (1961-1964)
R PPh3 O PPh 3 O PPh3 Ph CO2Et
H CO2Et R CO2Et Ph CO2 Et
O H H H H H

?
R H CO2Et
Ph 3P
+

O
H

R PPh3 O PPh 3 O PPh3 Ph


H H R H Ph H
O CO2 Et H CO2 Et H CO2Et CO2Et

Speziale (1963)

O CO2Et
+ Ph3P + Ph3P=O
Ph CO2 Et
Ph

Ph CO2Et

Ph 3P
H CO2Et Ph PPh3 O PPh3 O PPh 3
Ph H H CO2 Et Ph CO2 Et Ph CO2Et
O O H H H H H

9
Speziale (1963)
Ph 3P
H CO2Et Ph PPh 3 O PPh 3
Ph H H CO2Et Ph CO2Et Ph CO2Et
O O H H H

Ph H CO2Et
Ph 3P
+

O
H

Ph 3P
H H Ph PPh 3 O PPh3
Ph CO2 Et Ph
H H Ph H
O O CO2Et H CO2 Et
CO2Et

Speziale (1963)
Ph 3P
H CO2Et Ph PPh 3 Ph CO2Et
Ph H H CO2 Et
O O H

Ph H CO2Et ClC6H4CHO
Ph 3P ClC6H4-CH=CH-CO2Et
+

O
H

Ph 3P
H H Ph PPh 3 Ph
Ph CO2 Et H H
O O CO2Et CO2Et

10
Trippett (1966)
Me
O H+ Ph2P H Me-I Ph2 P H
+ Ph2PLi H OH
Ph Ph H OH I-
Ph Ph Ph Ph

Me Me Me
Ph PPh2 EtONa Ph PPh 2 O PPh2 Ph Ph
H Ph H Ph Ph Ph
OH H O H H H + Ph3P=O

EtOH

Me Me
PPh2 EtONa PPh2 ClC6H4 CHO
ClC6H4CH=CHC6H5
H Ph EtOH H Ph
H

Trippett (1966)

Me Me Me
Ph PPh2 EtONa Ph PPh2 O PPh2 Ph Ph
H Ph H Ph Ph Ph
OH H THF O H H H Z : 93-96%

11
Schlosser-Christmann (1967)
O PPh3 Ph PPh 3
+ Par hydrolyse à
H Me
H Ph H Me
OH H
basse température

Ph PPh3 BuLi Ph PPh3 O PPh3 Ph


H Me H Me Ph Me
OH H OLi H H H Me

Phosphonium
purifié
O PPh3 ClC6H4 CHO
+ ClC6H4 CH=CH-Me
H Ph H Me

Schlosser-Christmann (1967)

Ph PPh3 KOtBu Ph PPh3 O PPh3


Ph Me
H Me H Me Ph Me
OH H O H H H

LiO PPh3 LiO PPh3 HCl O PPh3 O PPh 3 Ph


BuLi
Ph Me Ph Ph H Ph H
H H H Me tBuOK H Me H Me Me

12
Conclusion du travail de Schlosser
• Possibilité d'isomérisation dans le cas des ylures
non stabilisés à basse température en présence de
Li+.
• Conversion très stéréosélective de l’hydroxy-
phosphonium en alcène en l’absence de Li+.
• Possibilité d'une autre voie que le rétro-Wittig pour
isomériser les adduits ylures + carbonylés.

Schlosser
Topics in stereochemistry (1970)
• Première étape : addition nucléophile de l'ylure
de phosphonium sur le carbone du carbonyle et
formation d'une bétaïne.

H H H P(C6H5)3
+ R'
O P(C6H5)3
R
R' R O H

13
Schlosser
Topics in stereochemistry (1970)
• Deuxième étape : décomposition irréversible de
la bétaïne en un alcène et un oxyde de
phosphine via un 1,2-oxaphosphétane.

H P(C6 H5) 3 O P(C6H5)3


R' R'
Ph3P=O + R
R R' R
O H H H

Schlosser
Topics in stereochemistry (1970)
• La formation des bétaïnes à partir d'ylures
stabilisés semble réversible, au moins dans les
solvants protiques.
• Celles issues d'ylures non stabilisés apparaissent
moins aptes à cette réaction de rétro-Wittig,
sauf en présence de sels de lithium

14
Schlosser
Topics in stereochemistry (1970)

Schlosser (1970)
« Any attemps to rationalize the complex stereochemistry of olefin
formation will have to be concerned with the mechanism of the
Wittig reaction. Unfortunately many mechanistic details of this
reaction have not been satisfactorily elucidated. Thus, it is even
uncertain whether the reaction system (ylide plus carbonyl
compound) passes, on its way to phosphine oxide and olefin,
through an open chain zwitterion, i.e. a betaine, through a cyclic
oxaphosphetane, or through both of them consecutively. The
reaction sequence depicted in Figure 1 has no other merit than of
being believed to be the most probable one. »

15
Schlosser
Topics in stereochemistry (1970)

Schlosser
Topics in stereochemistry (1970)

16
Schlosser
Topics in stereochemistry (1970)

Cadogan (1979)

17
Carey et Sundberg 1977 et 2001

Comprendre la stéréochimie

R1 R2

R1 H R2
Ph 3P
+

O
H

R1

R2

18
Modèle de Bergelson

Ph Ph H
Ph P C CO2Et

Ph Ph C O
+ 2Et
Ph P C CO H Ph Ph H Ph PhPh H
Ph H Ph P C CO2Et P C CO2Et
O C Ph O C Ph
O CH-Ph Ph Ph H
Ph P C CO2Et H H
O C Ph
H

Modèle de Schneider (1969)


cis-stéréosélectivité
Ph Ph Ph
Ph P C R Ph Ph H
P C H P C R
Ph H Ph R Ph
O H O H R R
O CH-R R
R

Ph Ph
H R R R H R
PL3 Ph P Ph P L3P
Ph H Ph H
H H
O O H O H O

R R
R R

19
Limites du mécanisme bétaïne.

R PPh 3
H H =?
O R

Effet des solvants (1963)


• Speziale et Bissing
• Effet cinétique de la polarité des solvants sur
Ph3P=CHCO2Me + méthoxybenzaldéhyde

• kMeOH/kbenzène = 930

20
Effet des solvants (Rüchardt )
• Effet cinétique de la polarité des solvants sur
Ph3P=CHCO2Et + benzaldéhyde

• kMeOH/kMeCN = 44
• kMeCN /kbenzène = 1

Froyen (1972)

EtPh2P + O2N CHO

O2 N

Solvant DMF Acétone Benzène

Vitesse relative 0,25 0,84 1,8

21
Aksnes et Khalil (1972)
O O

+ O2N CHO
Ph3 P
H O2N

Solvant DMF CH2Cl2 C6H6 CH3CN CH3OH CCl4 C5H11OH

Vitesse 6,1 9,8 20,2 55 58 351 1567


(104)

Vers le modèle «!oxaphosphétane!»

O PPh3
R R
H H

22
Ramirez (1968)
Et
Ph Ph
P
O O
Ph2 PEt + 2 (CF3 )2CO F3C CF3
F 3C CF3

Et
Ph Ph Ph Ph
P
O O (F3C)2CHO P O
F3C CF3 H CF3
F3C CF3 Me CF3

F3C
Et Ph Me Ph Me O
Ph Ph Ph Ph Ph Ph
P P P F3C (F3C)2CHO P O
O O O H O
F3C CF3 F3C F3C H H CF3
Me CF3
F3C CF3 F3 C F3 C

Projet de recherche de Vedejs

23
Vedejs : préparation du cyclooctène
Me
O Ph2 P H Ph2P H
+
H H OH H OH
Me-I
+ Ph2PLi
I-

Me Me
Ph2 P H Ph 2P H
H OH H O
I-

Vedejs : premier essai, premier échec


Me
Ph2P H
H O
Me
Ph 2P H
H O

Me Mélange (E)/(Z)
Ph2P H
H O

24
Vedejs : après de nombreux essais…

Me Me
Ph2 P H Ph 2P H
H OH H O
I-

Rendement : 90%
(Z)/(E) : 99/1

Vedejs : retour sur le travail de Trippett

Me Me Me
Ph PPh2 EtONa Ph PPh2 O PPh2 Ph Ph
H Ph H Ph Ph Ph
OH H THF O H H H Z : 93-96%

25
Vedejs : essai sur le cycloheptène

Me Me
O Ph 2P H Ph2 P H Ph 2P H
Ph 2PLi H O CH3I H O

Pas observé

Vedejs
Hypothèse d’une déprotonation ?

Me Me Me
Ph2 P H Ph2P H Ph 2P H
H O OH
+ OH

26
Vedejs
Formation du cétophosphonium

Me Me
O Ph 2P Me Ph 2P Me Ph2P Me
Me Me
Ph2PLi Me O CH3I Me O Me O

Vedejs
Observation d’une oxaphosphétane
• Ph3P+-CH2-CH3 + BuLi à -78° C
• Filtration
• Traitement à -78°C par la cyclohexanone.
• Examen dans un spectromètre FT 40,5 MHz
avec découplage du proton.

27
Vedejs
Observation d’une oxaphosphétane

• Observation d’un signal fin à - 66,5 ppm


• Spectre inchangé jusqu'à - 15° C
• Au delà de -15°C
• Disparition du signal à - 66,5 MHz
• Apparition d’un signal à 26,1 ppm

Vedejs
Observation d’une oxaphosphétane
• Addition d'acide acétique à basse température :
• Disparition de tout signal
• Formation et caractérisation d'un précipité de
b-hydroxy-phosphonium.
• Même réaction avec :
• le pivalaldéhyde
• le benzaldéhyde
• le dihydrocinnamaldéhyde.

28
Modèle proposé en 1973 par Vedejs

Interprétation de la stéréosélectivité

29
Bestmann (1977)

R1
O OEt R2
EtO
R2 R1
Ph R2 R1
P Ph OEt
OEt P P O PPh 2
Ph Ph O Ph
R2 Ph O
R1

Bestmann (1980)

H R1
R2 H
krot R2
R
R1 R1 R1 P O H R1
R2 R2 R
O H R
R R R
P P O P O
R R2 R R R2 R1
R R R kdéc
H H

30
Bestmann (1980-81)

R3P
Nu R
107° H
H H
O O
R R
Burgi-Dunitz Bestmann

Bestmann (1982)

CH3 CH3 CH3 CH3


(H3C)3P H P(CH3 )3 O
H 110° (H3C)3P CH3 H3C
H 107° O P
H
O H3 C O H3C CH3
H H CH3
H3 C

31
Modèle de Bestmann
• Formation de l'oxaphosphétane : cycloaddition
conduisant au stéréoisomère cis-disubstitué.
• Décomposition de l'oxaphosphétane : au préalable
pseudorotation pour donner l'oxaphosphétane isomère
plus stable puis formation d'un zwitterion via une
coupure hétérolytique.
• La formation des alcènes E : rotation du zwitterion
suivie d'une élimination d'oxyde de phosphine.

Schlosser-Staub (1982)

CH3 CH3
Ph3 P CH3 P Ph3P H P
H H
O H H OCH3H O H H OCH3H
H H CH3 H3C
CH3 CH3
Approche cis Approche trans

H H

H OP H

R R

32
Modèle de Schlosser-Staub.
• L'état de transition de la réaction de cycloaddition est
proche de la planéité.
• L'oxaphosphétane cis-disubstituée est plus stable que
l'oxaphosphétane isomère trans.
• L'oxaphosphétane trans se décompose plus vite que
l'oxaphosphétane isomère cis
• Les substituants moins encombrants sur le phosphore
favorisent une réaction trans-sélective sous contrôle
cinétique

Vedejs (1981)

33
Modèle de Vedejs (1)
• La première étape en absence de sel : cycloaddition à
quatre centres asynchrone.
• État de transition à quatre centres «!puckered!» (froncé
ou coudé) conduisant au stéréoisomère cis-disubstitué.
État de transition plus plan dans le cas de la formation
de l'isomère trans (réactions des ylures stables).

Modèle de Vedejs (2)


• Décomposition de l'oxaphosphétane avec rétention de
configuration sauf dans le cas des aldéhydes
aromatiques (processus d'équilibration de 5 à 30% au
stade de l'oxaphosphétane)
• La diminution du rapport Z : E observée en présence
de sels de lithium est due à un processus catalytique
compétitif présentant une plus faible stéréosélectivité
cis/trans.

34
Comparaison des modèles

R CH3 CH3
O CH3
Ph3 P (H3C)3P CH3 (H3C)3P
R O O
H H H
H
H H

Vedejs Bestmann Schlosser-Staub

35

Vous aimerez peut-être aussi