Controle Qualitã© Du Produit Fini-1

plan
Contexte
Dossier CTD : Parties concernées.
Référentiels dans l’industriepharmaceutique
Référentiels analytiques relatifs à la qualité.
Référentiels européens.
Guidelines ICH relatifs à la qualité
Différents types de test applicables au contrôle du PF
Les spécifications.
Contrôles pharmacotechniques: formes solides, formes
liquides & formes liquides injectables.
Contrôles physico-chimiques.
Contrôles microbiologiques.
Dr Amine Abed 1 Dr Amine Abed 2

Laboratoire de Chimie Analytique. Département de Pharmacie d’Oran. Laboratoire de Chimie Analytique. Département de Pharmacie d’Oran.
EXIGENCES RÉGLEMENTAIRES
Cycle de vie d'un médicament
Directives et Pharmacopée BPL, BPC, BPF
C notes explicatives Européenne
O
N
E
CSP Constitution dossier
P
T AMM ou CTD
I
O
N
Médicament Équipement
Établissement adapté, qualifié,
agréé vérifié, validé
Pré-clinique
BPL
V
I Fabrication, BPF, CSP, AMM,
Clinique
E commercialisation Pharmacopées..
Production, commercialisation, distribution, vente
BPC (+ICH),
BPF, BPP Enregistrement
Personnes
qualifiées Méthodes maîtrisées
AMM, CTD, BPF, BPD, ICH et documentées
REFERENTIELS DANS INDUSTRIE PHARM.
Référentiel : ensemble d’exigences auquel un système d’Assurance Qualité doit répondre Qualité et contrôle qualité
Les référentiels réglementaires :
• le Code de la Santé Publique (CSP),
• les Bonnes Pratiques (Ministère de la Santé) : Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF), La qualité selon l’AFNOR, est l’aptitude d’un produit
Bonnes Pratiques de Laboratoire (BPL), Bonnes Pratiques Officinales (BPO), Bonnes ou d’un service à satisfaire les besoins de l’utilisateur.
Pratiques Cliniques (BPC),
• les monographies et autres textes de la Pharmacopée,
• le Guide de Bonne Exécution des Analyses (GBEA)… Pour obtenir durablement la qualité
Les référentiels normatifs :
mise en place de L’assurance de la qualité.
• national : Association Française de NORmalisation (AFNOR), (IANOR en Algérie)
• plurinational : Comité Européen de Normalisation (CEN),
• mondial : international organization of standardization (ISO).
Les référentiels professionnels et autres données bibliographiques :

• Société Française des Sciences et Techniques Pharmaceutiques (SFSTP)
• Association Française pour l’Assurance de la Qualité (AFAQ) et les prix Qualité. Dr Amine Abed 6
Laboratoire de Chimie Analytique. Département de Pharmacie d’Oran.
Le contrôle qualité Contexte

Il a pour rôle de vérifier régulièrement la qualité des Il définit un niveau de qualité de la spécialité
fabrications. pharmaceutique à libération et à péremption
En industrie pharmaceutique, il se matérialise par: Il ne consiste pas en une caractérisation complète mais se
focalise sur les éléments qui permettent d’assurer la
Acceptation ou refus des matières premières.
sécurité et l’efficacité du produit fini
produits semi-finis & produits finis. Il résulte de la mise en pratique d’un procédé de fabrication
Estimation de la stabilité des fabrications. validé, de l’application des GMP, du niveau d’expérience
Examen des produits retournés. acquise par la firme lors du développement
Surveillance des échantillothèques. Il est un élément important de l’assurance qualité mais
n’est pas le seul.

Définitions Dossier CTD : Parties concernées
Spécifications
Ensemble de tests, de procédures analytiques et de critères
d’acceptation appropriés en vue d’accepter un niveau de qualité en
relation avec l’utilisation de la substance active.
Ensemble de standards critiques de qualité
Procédure analytique
Regroupe l’échantillonnage, le mode opératoire détaillé et la
formule de calcul
Validation de la procédure analytique
Étude documentée de critères démontrant la fiabilité des
résultats obtenus en mettant en œuvre la procédure dans
l’application pour laquelle elle a été développée.

Dossier CTD : Parties concernées Référentiels analytiques relatifs à la qualité

3.2.P.3 FABRICATION Tests pharmacotechniques
– P 3.3 Description du procédé de fabrication et contrôles en cours
– P 3.4 Contrôles des étapes critiques et intermédiaires de fabrication – Pharmacopées
3.2.P.5 CONTRÔLE DU PRODUIT FINI

– P 5.1 Spécifications
Tests physicochimiques
– P 5.2 Procédures analytiques – Directives européennes (CPMP/QWP)
– P 5.3 Validation des procédures analytiques
– Directives américaines (CEDR)
– P 5.4 Analyse de lots
– P 5.5 Caractérisation des impuretés – Directives internationales (ICH)
– P 5.6 Justification des spécifications
3.2.P.8 STABILITE Tests microbiologiques

– P 8.1 Résumé des études et conclusion – Pharmacopées
Référentiels européens Guidelines ICH relatifs à la qualité
Elles résultent des travaux du CPMP (Committee for ICH représente un projet d’harmonisation regroupant:
Proprietary Medicinal Products) divisé en groupes de les autorités réglementaires d’Europe, des Etats-Unis et du Japon.
travail dont le QWP (Quality Working Part) les représentants des industries pharmaceutiques de ces trois régions.
Les guidelines cheminent sur un parcours balisé par 6 étapes (Step)
Elles sont publiées par l’EMEA sous forme de: Étape 0: document conceptuel pour justifier le sujet
– Notes for guidance (directives technico-réglementaires) Étape 1 : version préliminaire établie par un groupe d’experts scientifiques
– Position papers (ex: classification des solvants résiduels) Étape 2: document de consensus qui est transmis aux autorités réglementaires
des trois régions pour consultation
– Concept papers (ex: procédure DMF) Étape 3 : recueil des commentaires, modification du texte qui est transmis de
nouveau au groupe d’experts
Exemple: CPMP/QWP/122/02 « Note for guidance on Étape 4: signature du document final par les autorités réglementaires .
stability testing of existing actives substance and related Ceci correspond à un engagement de mise en application
finished product ». Étape 5: les recommandations sont transposées dans les réglementations
nationales.
Dr Amine Abed 13 Dr Amine Abed

Quatre catégories de guidelines ICH . Chaque catégorie est repérée par un

code
Catégorie QUALITE code Q
Catégorie EFFICACITE, Performance code E
Catégorie SECURITE code S
Catégorie « Multidisciplinaire » code M. Q3. IMPURETES
La catégorie « Qualité » comprend: – Q3A Impuretés dans les nouveaux principes actifs
– Q3B Impuretés dans les produits finis
Q1 Stabilité
– Q3C Solvants résiduels
Q2 Validation analytique qui se subdivise en
• Q2 A Validation of analytical methods: definition and terminology. Q4.PHARMACOPEES
• Q2 B Validation of analytical methods : methodology .
Q5. QUALITE DES PRODUITS DE BIOTECHNOLOGIE
Q3 Impuretés
– Q5A Evaluation de la sécurité virale
Q4 Harmonisation des Pharmacopées
– Q5B Analyse de l’expression génétique des cellules
Q5 Qualité biotechnologique – Q5C Tests de stabilité des produits
Q6 Spécifications
biotechnologiques/biologiques
– Q5D Caractérisation des substrats cellulaires
Q7 GMP: Good Manufacturing Practices
Dr Amine Abed Dr Amine Abed 16
plan
Guidelines ICH relatifs à la qualité Contexte
Q6. SPECIFICATIONS DES NOUVEAUX PRINCIPES ACTIFS Dossier CTD : Parties concernées.
ET DES NOUVEAUX PRODUITS Référentiels dans l’industriepharmaceutique
– Q6A Produits chimiques Référentiels analytiques relatifs à la qualité.
– Q6B Produits biotechnologiques Référentiels européens.
Q7. BONNES PRATIQUES DE FABRICATION DES Différents types de test applicables au contrôle du PF
INGREDIENTS PHARMACEUTIQUES Les spécifications.
– Q7A Principes actifs Contrôles pharmacotechniques: formes solides, formes
Q8. DEVELOPPEMENT PHARMACEUTIQUE

Différents types de test applicables au

contrôle du PF Les spécifications
Tests en routine: lot par lot Liste des tests (procédures analytiques détaillées) et des critères
Tests in process (ou sur intermédiaires de fabrication) d’acceptation appropriés (teneurs limites ou intervalles de
tolérance
– Dureté
– Friabilité En Europe
– Masse unitaire – Les spécifications peuvent être différentes à libération et à
Tests périodiques, fréquence mentionnée (n lots) péremption
– Non contamination microbienne
Tests réalisés sur les n premiers lots et supprimés en Aux USA et au Japon
fonction de l’expérience – Les spécifications sont identiques
– Essai de dissolution par essai de désagrégation – L’existence de critères d’acceptation resserrés à libération est
acceptée. Mais ces critères sont considérés comme des normes
Tests réalisés en cas de problème internes.
– Identification des excipients
plan
Choix des spécifications Contexte
La justification du choix des spécifications à libération se fait en Dossier CTD : Parties concernées.
fonction de:
– Principalement des exigences Pharmacopée Référentiels dans l’industriepharmaceutique
– Des données toxicologiques Référentiels analytiques relatifs à la qualité.
– Peu en fonction du développement analytique Référentiels européens.
La justification du choix des spécifications à péremption se fait Guidelines ICH relatifs à la qualité
en fonction de: Différents types de test applicables au contrôle du PF
– Principalement des exigences Pharmacopée
– D’une teneur définie de PA (efficacité)
– D’un niveau limite admissible des produits de dégradation ou
des impuretés liquides & formes liquides injectables.
– Des caractéristiques pharmacotechniques Contrôles physico-chimiques.
– De l’expérience acquise par la firme Contrôles microbiologiques.

La pharmacopée Européenne 6.0 La pharmacopée Européenne 6.0

Méthodes d’analyses
2.1. Appareillage.
2.2. Méthodes Physiques & Physicochimiques
2.3. Identification.
2.4. Essais Limites.
2.5. Dosage.
2.6. Tests Biologiques.
2.7. Dosages Biologiques.
2.8. Méthodes de Pharmacognosie.
2.9. Méthodes de Pharmacotechnie.

Contrôles pharmacotechniques:
pharmacotechniques: Contrôles pharmacotechniques:
pharmacotechniques:
formes solides formes solides (Essais d’uniformité)
Les gélules (ou capsules Autres formes : Cachets – Uniformité de masse
molles) Pilules - Poudres Principe: pesée
1. Essais d’uniformité 1. Essais d’uniformité individuelle de 20 gélules.
Uniformité de masse Uniformité de masse – Cp non enrobés, Cp
Uniformité de teneur Uniformité de teneur pelliculés
2. Essais de libération 2. Essais de libération – Si test d’uniformité de
Essai de Désagrégation Essai de Désagrégation teneur est prescrit:
uniformité de masse non
Essai de Dissolution requise
3. Autres 3. Autres – 20 unités:
Sécabilité,Dureté, friabilité Granulométrie (Poudres)
pharmacotechniques:
formes solides (Essais d’uniformité) formes solides (Essais d’uniformité)
Uniformité de masse Uniformité de teneur
Principe: détermination de la teneur individuelle en principe
actif par rapport à la teneur moyenne.
– Masses individuelles obligatoire pour:
Uniformité de masse (mg)
– Si PA < 2 mg ou PA < 2% de la masse du comprimé.
– Masses moyennes 127,00
126,00
– effectué sur 10 unités: chacune doit être entre 85 et 115%.

125,90
125,00 124,90
124,60 124,70
124,20 124,10 124,10 124,20
124,00 123,90 123,90 123,90
123,70 123,60
123,30 123,30 123,30 123,40 123,36
123,20
(si 3 valeurs retrouvées en dehors du domaine, et aucune ne s’écarte

123,00
Masse en m g
122,90 122,90
Carte de contrôle
122,57 122,48 122,52
–
122,32 122,25 122,30
122,00 121,94 121,81
121,75 121,90 121,68 121,79
121,39 121,32 121,40 121,59 121,38121,52
121,10 121,20 121,31
121,00 121,00
120,75
du domaine 75 et 125% >> Prélevez 20 autres unités)

120,60
120,30 120,30 120,30 120,30 120,30 120,30 120,34
120,00 120,10
119,80 119,90
119,60 119,60
119,40 119,50 119,40
119,00
118,30
118,00 118,10
117,90
117,00
116,00
(Essai satisfaisant si 3 valeurs au plus retrouvées en dehors du
domaine, et aucune ne s’écarte du domaine 75 et 125% >>
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21
Prélèvements
Prélevez 20 autres unités)

pharmacotechniques:
formes solides (Essais d’uniformité) formes solides (Essais de libération)
Désagrégation
– Matériel et conditions : Pharmacopées

pharmacotechniques:
formes solides (Essais de libération) formes solides
Désagrégation Dissolution :
– Matériel et conditions : Pharmacopées Cet essai est destiné à déterminer la vitesse de dissolution et
– Si PA : la quantité des principes actifs des formes solides.
Libéré très rapidement (>80% en 15 min)
Très soluble (dose/volume solubilité < 250 ml)
pH entre 1,2 et 6,8
– Cp non enrobés: n = 6, t = 15min : 100%
– Cp solubles: n = 6, t = 3min : 100%
– Cp dispersibles: n = 6, t = 3min : 100%
Bacs de dissolution pompe spectrophotomètre

Dr Amine Abed 31 32
Laboratoire de Chimie Analytique. Département de Pharmacie d’Oran.
pharmacotechniques:
formes solides formes solides
Dissolution : ± 10% Friabilité:
Cet appareil permet de mettre en évidence les phénomènes par lesquels la
– Cp à libération contrôlée (1 milieu), retardée (2 milieux)
surface des comprimés peut être endommagée ou présenter des signes
d’abrasion ou de rupture sous l’effet de chocs mécaniques.
– Cp gastrorésistant (granulés, particules recouverts d’un
enrobage)
– Si essai de dissolution est prescrit, l’essai de

désagrégation peut ne pas être exigé

pharmacotechniques:
formes solides formes solides
Friabilité: Résistance à la rupture des comprimés:
comprimés:
La friabilité est exprimée en termes de perte de masse et calculée en Cet essai est destiné à déterminer, dans des conditions définies, la
pourcentage de la masse initiale. résistance à la rupture des comprimés, mesurée par la force nécessaire
La perte de masse maximale est de 1%. pour provoquer leur rupture par écrasement.
Les résultats sont exprimés en donnant la valeur moyenne, les valeurs
minimales et maximales des forces mesurées, toutes exprimées en
newtons.

pharmacotechniques:
formes solides formes liquides
Sécabilité Uniformité de masse
– Usage oral, nasal, ophtalmique: 2 au +>10%, 0 >20%
Uniformité de teneur
– Usage oral, nasal: 85-115% (<3 unités en dehors de l’intervalle)
Masse ou volume délivrable

– Vider complètement un récipient, mesurer la masse ou le
volume, le résultat n’est pas < à la valeur indiquée sur l’étiquette
Uniformité de la dose délivrée

– Usage nasal: n=9, teneur en PA: 1 au + 75-125%, 0 65-135%
pharmacotechniques:
formes liquides formes liquides injectables
Répartition granulométrique Uniformité de teneur
– Usage ophtalmiques (si suspensions): 1 aire = 10 μg de PA – Si PA < 2 mg ou 2%
20 particules >25μm
– Chaque unité de prise/10: entre 85 et 115%
2 particules >50μm
0 particule >90μm Particules
– Visibles: technique du mirage: absence
Re-dispersibilité – Non visibles:
– Mécanique ou manuelle V<100 mL: <3000 à 10μm, <300 à 25μm
V>100 mL: 12/mL à 10μm, 2/mL à 25μm
Propriétés rhéologiques
– Viscosité Re-dispersibilité
– Densité – Mécanique ou manuelle
Temps de reconstitution Temps de reconstitution
plan La pharmacopée Européenne 6.0
Contexte
Dossier CTD : Parties concernées.
Référentiels dans l’industriepharmaceutique Méthodes physiques & physico-
physico-chimiques
Référentiels analytiques relatifs à la qualité.
Référentiels européens.
Différents types de test applicables au contrôle du PF

La pharmacopée Européenne 6.0

Contrôles physico-
physico-chimiques:
Description: Contrôle visuel et tri:

Contrôles physico-
physico-chimiques: Contrôles physico-
physico-chimiques:
Description: Identification:
– taille, forme, couleur (diamètre, épaisseur, défauts..). – Établir l’identité du PA
– méthode spécifique
– 2 méthodes: souhaitables
IR
Chromato: temps de rétention
2 Chromato
– Si la couleur change pendant la conservation, une
évaluation «quantitative» est souhaitée.

plan
Contrôles physico-
physico-chimiques: Contexte
Dosage Dossier CTD : Parties concernées.
– Doit être spécifique sinon justification Référentiels dans l’industriepharmaceutique
– Indicateur de stabilité Référentiels analytiques relatifs à la qualité.
– Même méthode que pour les produits de dégradation: possible Référentiels européens.
– Validation obligatoire Guidelines ICH relatifs à la qualité
– ± 5%: sans justification Différents types de test applicables au contrôle du PF
– Une fourchette plus large doit être justifiée dans le Les spécifications.
développement pharmaceutique Contrôles pharmacotechniques: formes solides, formes
Recherche des produits de dégradation
– Impuretés organiques et inorganiques, solvants résiduels
– S’ils apparaissent lors du procédé de fabrication
Contrôles microbiologiques Contrôles microbiologiques
Les critères d’acceptation concernent: La propreté microbiologique résulte de:
– Microorganismes aerobiques totaux – GMP
– Moisissures – Assurance Qualité
– Levures
– Teneur en conservateurs
– Bactéries spécifiques:
Critères d’acceptation en fonction de l’efficacité de la
Staphylococcus aureus
protection
Escherichia Coli
± 10% à libération
Salmonella
Limite basse à péremption: test d’efficacité des
Pseudomonas aeruginosa
conservateurs
Stérilité
Endotoxines/pyrogènes

Remarques : Procédures analytiques Modifications des spécifications du produit fini

Description de la procédure dans les essais de la P.E. ou Tout changement post AMM des spécifications du produit fini
description détaillée de protocoles internes doit faire l’objet d’une demande auprès des Autorités de Santé
Type I
Description des substances de référence
N°37: Changement des spécifications du produit fini
– Substance de référence officielle SCR – Resserrement des limites des spécifications (a)
– Substance de référence de travail ou substance secondaire – Ajout d’un nouvel essai ou paramètre aux spécifications
– Spectre de référence (b)
N°38: Changement de la méthode d’analyse du produit fini
VALIDATION des méthodes – Changement mineur
Libération paramétrique – Autres changements apportés à une méthode d’analyse, dont
remplacement ou ajout d’une méthode d’analyse
– Ex: stérilisation
Procédure alternative Type II
– Ex: spectrophotométrie UV/CLHP
à consulter… à consulter…

à consulter… à consulter…
www.edqm.eu
www.leem.org
www.afssaps.fr
www.sante.dz
www.lncpp.org

Merci de votre
attention
Dr Amine Abed
Laboratoire de Chimie Analytique. Département de Pharmacie d’Oran. abedamine@yahoo.fr
57

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Dr Amine Abed 1 Dr Amine Abed 2

Les référentiels professionnels et autres données bibliographiques :

Le contrôle qualité Contexte

Dr Amine Abed 7 Dr Amine Abed 8

Dr Amine Abed 9 Dr Amine Abed 10

Dossier CTD : Parties concernées Référentiels analytiques relatifs à la qualité

3.2.P.5 CONTRÔLE DU PRODUIT FINI

3.2.P.8 STABILITE Tests microbiologiques

Dr Amine Abed 13 Dr Amine Abed

Quatre catégories de guidelines ICH . Chaque catégorie est repérée par un

Dr Amine Abed 17 Dr Amine Abed 18

Différents types de test applicables au

Dr Amine Abed 21 Dr Amine Abed 22

La pharmacopée Européenne 6.0 La pharmacopée Européenne 6.0

Dr Amine Abed 23 Dr Amine Abed 24

– effectué sur 10 unités: chacune doit être entre 85 et 115%.

(si 3 valeurs retrouvées en dehors du domaine, et aucune ne s’écarte

du domaine 75 et 125% >> Prélevez 20 autres unités)

Prélevez 20 autres unités)

Dr Amine Abed 27 Dr Amine Abed 28

Dr Amine Abed 29 Dr Amine Abed 30

Bacs de dissolution pompe spectrophotomètre

– Si essai de dissolution est prescrit, l’essai de

Dr Amine Abed 33 Dr Amine Abed 34

Dr Amine Abed 35 Dr Amine Abed 36

Masse ou volume délivrable

Uniformité de la dose délivrée

Dr Amine Abed 41 Dr Amine Abed 42

La pharmacopée Européenne 6.0

Dr Amine Abed 43 Dr Amine Abed 44

Dr Amine Abed 45 Dr Amine Abed 46

Dr Amine Abed 49 Dr Amine Abed 50

Remarques : Procédures analytiques Modifications des spécifications du produit fini

Dr Amine Abed 53 Dr Amine Abed 54

Dr Amine Abed 55 Dr Amine Abed 56

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