Complément de cours MS3 – MS4

Protocole d’étude

Titre: titre informatif comprenant un terme couramment utilisé indiquant la

conception de l'étude et le médicament, la substance ou la classe de
médicaments concernés, et un sous-titre avec un identifiant de version et la
date de la dernière version.

Détenteur / demandeur d’AMM : nom et adresse du titulaire / demandeur

de l'autorisation de mise sur le marché.

Parties responsables : les noms, titres, qualifications, adresses et affiliations

de toutes les principales parties responsables, y compris le ou les principaux
auteurs du protocole, l’investigateur principal, un chef projet pour chaque
pays où l'étude doit être réalisée et d'autres sites d'étude pertinents. Une liste
de toutes les institutions partenaires et enquêteurs devrait être mise à la
disposition de l’autorité compétente sur demande.

Résumé: résumé du protocole d'étude comprenant les sous-sections suivantes

− titre avec sous-titres comprenant la version et la date du protocole et le nom

et l'affiliation de l’investigateur principal
- justification et contexte
- question et objectifs de recherche
- conception de l'étude
- population
- variables
- sources de données
- taille de l'étude
- analyse des données
- étapes importantes.

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Modifications et mises à jour : toute modification substantielle et mise à jour

du protocole d'étude après le début de la collecte des données, y compris une
justification de chaque amendement ou mise à jour, les dates de chaque
changement et une référence à la section du protocole où la modification a été
apportée.

Etapes importantes : tableau avec les dates prévues pour les jalons suivants
:

- début de la collecte de données ;

- fin de la collecte des données ;
- rapport (s) sur l'état d'avancement de l'étude ;
- rapport (s) intermédiaire (s) sur les résultats de l'étude ;
- rapport final des résultats de l'étude.
Toute autre étape importante dans la conduite de l’étude doit être présentée.

Justification et contexte : brève description du ou des dangers pour la

sécurité, du profil de sécurité ou des mesures de gestion des risques qui ont
conduit au lancement ou à l'imposition de l'étude, et bref examen critique des
données pertinentes publiées et non publiées pour expliquer les lacunes dans
les connaissances que l'étude est destinée à remplir. La revue peut englober
des expériences pertinentes sur des animaux et des humains, des études
cliniques, des statistiques des caractéristiques sociodémographiques et des
études épidémiologiques antérieures. La revue doit citer les résultats d'études
similaires et la contribution attendue de l'étude en cours.

Question et objectifs de recherche : question de recherche qui explique

comment l'étude abordera le problème qui a conduit à son initiation ainsi que
les objectifs de la recherche, y compris les hypothèses pré-spécifiées.

Méthodes de recherche: description des méthodes de recherche, y compris :

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Schéma d’étude : conception globale de la recherche et justification de ce

choix.

Cadre d’étude : population étudiée définie en termes de personnes, de lieu,

de période et de critères de sélection, y compris la justification de tout critère
d'inclusion et d'exclusion. Lorsqu'un échantillonnage à partir d'une
population source est effectué, une description de la population source et des
détails sur les méthodes d'échantillonnage doivent être fournis. Lorsque la
conception de l'étude est une revue systématique ou une méta-analyse, les
critères de sélection et d'éligibilité des études doivent être expliqués.

Variables : les résultats, les expositions et les autres variables, y compris les
facteurs de risque mesurés, doivent être traités séparément, y compris les
définitions opérationnelles; les variables de confusion potentielles et les
modificateurs d'effets doivent être spécifiés.

Sources de données : stratégies et sources de données pour déterminer les

expositions, les résultats et toutes les autres variables pertinentes pour les
objectifs de l'étude, telles que les variables de confusion potentielles et les
modificateurs d'effets.

Taille de l'étude : toute taille d'étude projetée, précision recherchée pour les
estimations de l'étude et tout calcul de la taille de l'échantillon qui peut
détecter au minimum un risque pré-spécifié avec une précision statistique pré-
spécifiée.

Gestion des données : gestion des données et programmes statistiques à

utiliser dans l'étude, y compris les procédures de collecte, d'extraction et de
préparation des données.

Analyse des données : les principales étapes qui mènent des données brutes
à un résultat final, y compris les méthodes utilisées pour corriger les
incohérences ou les erreurs, imputer des valeurs, modifier les données brutes,

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catégoriser, analyser et présenter les résultats et les procédures pour

contrôler les sources de biais et leur influence sur résultats, les procédures
statistiques à appliquer aux données pour obtenir des estimations ponctuelles
et des intervalles de confiance des mesures d'occurrence ou d'association, et
des analyses de sensibilité. Les analyses primaires doivent être clairement
identifiées à partir des analyses de sous-groupes et des analyses secondaires.

Contrôle de qualité : description de tous les mécanismes et procédures

garantissant la qualité et l'intégrité des données, y compris l'exactitude et la
lisibilité des données collectées et des documents originaux, l'étendue de la
vérification des données sources et la validation des points finaux, le stockage
des enregistrements et l'archivage des programmes statistiques.

Limites des méthodes de recherche : toute limitation potentielle de la

conception de l'étude, des sources de données et des méthodes analytiques, y
compris les problèmes liés à la confusion, au biais, à la généralisation et à
l'erreur aléatoire. Le succès probable des efforts déployés pour réduire les
erreurs doit être discuté.

Protection des sujets humains : garanties afin de se conformer aux exigences

nationales et internationales pour garantir le bien-être et les droits des
participants aux études de sécurité post - autorisation non interventionnelles.

Gestion et notification des événements indésirables / effets indésirables :

procédures de gestion d'effets indésirables suspectés et d'autres événements
médicalement importants susceptibles d'influencer l'évaluation du rapport
bénéfice / risque du produit pendant l'étude est en cours.

Plans de diffusion et de communication des résultats des études, y compris

tout plan de soumission des rapports d’activité et des rapports finaux.

Références.

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Le format du protocole d'étude doit suivre le Guide pour le format et le contenu

du protocole des études de sécurité post-autorisation non interventionnelles.

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Types d’étude

• Surveillance active

La surveillance active, contrairement à la surveillance passive, cherche à

déterminer le nombre total d'événements indésirables dans une population donnée
via un processus organisé en continu. Un exemple de surveillance active est le
suivi des patients traités avec un médicament particulier via un système de gestion
des risques. Les patients qui reçoivent une prescription de ce produit peuvent être
invités à remplir un questionnaire et à donner leur consentement pour être
contactés ultérieurement. En général, les données obtenues par le biais d'un
système de surveillance active sont plus complètes que celles collectées par un
système de notification passive. Cependant, certaines des limites persistent, en
particulier lors de l'évaluation des effets retardés. Par exemple, les événements
indésirables qui surviennent longtemps après l'exposition comme les cancers
secondaires et les effets tératogènes qui peuvent ne pas être facilement détectés.

• Etudes observationnelles

Les méthodes épidémiologiques traditionnelles sont un élément clé de l'évaluation

des événements indésirables. Il existe un certain nombre de modèles d'études
observationnelles qui sont utiles pour valider les signaux provenant de
notifications spontanées, de programmes de surveillance active ou de séries de
cas. Les principaux types d’études sont les études transversales, les études cas-
témoins et les études de cohorte, fondées soit sur la collecte de données primaires
ou sur l'utilisation secondaire de données existantes.

➢ Etude transversale

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Une étude transversale est basée sur la collecte de données sur une population de
patients à un moment donné (ou intervalle de temps) indépendamment de
l'exposition ou de l'état de la maladie. Ces études sont principalement utilisées
pour recueillir des données pour des enquêtes. Un inconvénient des études
transversales est que la relation temporelle entre l'exposition et les résultats ne
peut être directement abordée, ce qui limite son utilisation pour la recherche
étiologique à moins que l'exposition ne change avec le temps. Ces études sont
mieux utilisées pour examiner la prévalence d'une maladie à un moment donné ou
pour examiner les tendances au fil du temps.

➢ Etude de cohorte

Dans une étude de cohorte, une population à risque pour un événement d'intérêt
est suivie au fil du temps pour la survenue de cet événement. Les informations sur
l’exposition sont connues tout au long de la période de suivi pour chaque
participant à l'étude. Étant donné que l'exposition de la population pendant le suivi
est connue, les taux d'incidence peuvent être calculés. Les études de cohorte sont
utiles lorsqu'il est nécessaire de connaître les taux d'incidence des événements
indésirables en plus des risques relatifs d'événements indésirables. Elles sont
également utiles pour l'évaluation de plusieurs événements indésirables au sein
d'une même étude. Cependant, il peut être difficile de recruter un nombre suffisant
de patients exposés à un produit d'intérêt (tel qu'un médicament orphelin) ou
d'étudier des résultats très rares. Le recrutement des patients pour les études de
cohorte peut provenir de grandes bases de données automatisées ou de données
collectées spécifiquement pour l'étude en question. En outre, des études de cohorte
peuvent être utilisées pour examiner les problèmes d’innocuité dans des
populations particulières (personnes âgées, enfants, patients souffrant de
comorbidité, femmes enceintes) en recrutant prioritairement ces patients ou en
stratifiant la cohorte s'il existe un nombre suffisant de patients.
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➢ Etude cas – témoins

Dans une étude cas-témoins, les cas de maladie (ou d'événements) sont identifiés.
Les témoins constituent les patients qui ne présentent pas la maladie ou
l'événement d'intérêt et qui sont issues de la population source. Les probabilités
d'exposition sont ensuite comparées entre les deux groupes. Les patients peuvent
être identifiés à partir d'une base de données existante ou en utilisant une approche
d'étude de terrain, dans laquelle les données sont collectées spécifiquement aux
fins de l'étude cas-témoins. Si des informations de sécurité sont recherchées pour
des populations particulières, les cas et les témoins peuvent être stratifiés en
fonction de la population d'intérêt (par exemple, les personnes âgées, les enfants,
les femmes enceintes). Les études cas-témoins sont particulièrement utiles lorsque
l'objectif est de rechercher s'il existe une association entre un médicament (ou
plusieurs produits) et un événement indésirable rare spécifique, ainsi que
d'identifier plusieurs facteurs de risque d'événements indésirables. Si tous les cas
d'intérêt (ou une fraction bien définie de cas) dans la zone desservie sont identifiés
et que la fraction de témoins de la population source est connue, une étude cas-
témoins peut également fournir le taux d'incidence absolu de l'événement. Une
approche cas-témoins pourrait également être mise en place en tant que dispositif
permanent d'identification et de quantification des risques (surveillance cas-
témoins).

• Essais cliniques

Les essais cliniques peuvent nécessaires, pour évaluer le mécanisme d'action de

l'effet indésirable. Leurs conduites doivent respecter les exigences du Comité
national d’éthique. Des études pharmacodynamiques et pharmacocinétiques

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peuvent être nécessaires, pour déterminer si un schéma posologique particulier

peut exposer les patients à un risque accru d'événements indésirables. Les tests
génétiques peuvent également fournir des indices sur le groupe de patients
pouvant présenter un risque accru de réactions indésirables. En outre, sur la base
des propriétés pharmacologiques et de l'utilisation attendue du médicament, il
pourrait être nécessaire de mener des études spécifiques pour étudier les
interactions médicamenteuses potentielles et les interactions aliments -
médicaments. Ces études peuvent inclure des études pharmacocinétiques de
population et une surveillance thérapeutique des médicaments chez des patients
et des volontaires sains.

• Etudes d’utilisation des medicaments

Les études d'utilisation des médicaments décrivent l’utilisation (prescription,

consommation) d’un médicament dans la pratique. Elle couvre toutes les
populations y compris celles qui sont généralement exclues des essais cliniques
(personnes âgées, enfants, femmes enceintes ou patients souffrant de
dysfonctionnement hépatique ou rénal). La stratification par âge, sexe, traitement
concomitant et autres caractéristiques permet une caractérisation complète des
patients traités, y compris la distribution des facteurs susceptibles d'influencer les
résultats cliniques, sociaux et économiques.
Les études d'utilisation des médicaments sont utiles pour :
- décrire l'effet des mesures réglementaires et l'influence des médias sur
l'utilisation des médicaments dans la pratique médicale quotidienne ;
- examiner la relation entre la pratique clinique recommandée (essais
cliniques) et la pratique clinique (vie réelle) ;
- fournir une première indication du niveau d'impact sur la santé publique ;
- anticiper s'il existe une véritable association causale entre l'exposition
d'intérêt et un événement indésirable ;
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- surveiller les erreurs de médication et

- déterminer si un médicament a un potentiel d'abus en examinant si les
patients prennent des schémas posologiques de plus en plus élevés ou s'il
existe des preuves de prescription répétée inappropriée.
Les études d'utilisation des médicaments sont particulièrement utiles dans la
première étape de la conception des études de sécurité post-AMM. Elles
permettent ainsi une compréhension des caractéristiques de la population
d'utilisateurs du médicament à l'étude et des facteurs de confusion potentiels à
prendre en compte.

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