1. Méthodes d’évaluation de la biodisponibilité et de la bioéquivalence.
Biodisponibilité
Evaluée à partir :
 Des courbes pharmacocinétiques d’évolution des
concentrations sanguines en fonction du temps.
Généralement mesurée en comparant les Aires Sous la
Courbe (ASC) = Surface sous la courbe = Area Under
Curve : l'intégrale de la concentration plasmatique sur un
intervalle de temps défini.
ASC  Proportionnelle à la QUANTITE résorbée :
En pratique  utilisation de l'approximation :
ASC = ∑ ([C] x ∆t)
[C] : concentration mesurée
∆t : intervalle de temps entre deux mesures
ASC s'exprime en mg/litre/heure.
Biodisponibilité absolue :
Obtenue après administration du même médicament par voie
intraveineuse et par une autre voie qui est le plus souvent la
voie orale.
Coefficient de biodisponibilité : F se calcule par rapport à la
voie intraveineuse selon la formule suivante :
Rq : Même manière pour la détermination du coefficient de
biodisponibilité par les autres voies.
Voie intraveineuse (IV) : Biodisponibilité de 100% ; toute la
Bioéquivalence
Le coefficient de biodisponibilité relative : déterminé
selon le même principe.
Comparer la résorption par la même voie d'un princi
actif à partir de formes pharmaceutiques différente
(gélules / comprimés…)
Le coefficient de biodisponibilité relative doit être
établi lors :
 Changement de formulation (changement
d’excipient...)
 Avant commercialisation d’un médicament
« générique » → Notion de bioéquivalence
Le coefficient de biodisponibilité :seul insuffisant po
bien comparer des spécialités pharmaceutiques
différentes.
Donc Vitesse de résorption :
Appréciée par la concentration maximale (Cmax) et l
temps nécessaire pour atteindre cette concentration
(Tmax).
Le coefficient de biodisponibilité F traduit la quantit
de principe actif résorbée.
Cmax = pic de concentration plasmatique
 dose administrée parvient à la circulation générale.
Si toute la dose administrée par la voie orale était résorbée
(comme par la voie intraveineuse), la biodisponibilité absolue
de ce produit serait de 1.
Une biodisponibilité absolue de 0,5 (50%) pour un
xénobiotique signifie que seule la moitié de la quantité
administrée est retrouvée dans la circulation générale.
Tmax = temps au bout duquel pic de concentration
plasmatique Cmax.
 Le couple F et Cmax-Tmax  Apprécier la
vitesse + quantité de principe actif qui parvient
dans la circulation générale.
2 spécialités pharmaceutiques bio équivalentes si ell
procurent dans l'organisme des courbes d'évolution
des concentrations dans le temps similaires.

Les différences de biodisponibilité liées essentiellem

à des différences de vitesse de dissolution dans l'eau
principe actif à partir de sa forme galénique.
Pour compléter les études de bioéquivalence réalisée
in vivo Tests in vitro simples et rapides :
Tests de désagrégation (délitement) pour les comprim
ainsi que des tests de dissolution.

La biodisponibilité n’est pas un paramètre pharmacocinétique au sens stricte mais une variable :

 Facteurs pharmaceutiques
 Facteurs biologiques

5. Expliquer les phénomènes de compétition qui peuvent s'observer lors du transport

sanguin.
Saturation possible des sites de fixation des protéines plasmatiques par les acides Phénomènes de
compétition.

 Ex : AINS/ Anticoagulants : Fixés en proportions très importantes → Accroissement des

effets toxiques des anticoagulants
Phénomène inexistante avec les bases !!
Lorsque le taux de liaison est élevé (> 80%)  Phénomènes de compétition interviennent +
augmentent la forme diffusible biologiquement active ou toxique.

Les médicaments qui se lient à plus de 85 % aux protéines plasmatiques  Parfois à l'origine
d'interactions médicamenteuses.

Ex : Lorsque la forme liée baisse de 90 à 80 % par suite d'une compétition de fixation entre deux
xénobiotiques  La forme libre passe de 10 à 20 % (=la fraction diffusible active double).

5. Expliquez l'influence de la surface d'échange dans le devenir des xénobiotiques

administrés per os.

L'intestin grêle : ++++ villosités + microvillosités  surface d'échange considérable par rapport à
celle de l'estomac (Ces villosités : augmentent bcp cette surface).

Expliciter moyennant des exemples l’endroit où cette influence est prépondérante.

Intestin grêle (duodénum++).

6. Expliquez les particularités de la résorption pulmonaire des xénobiotiques.

Xénobiotiques gazeux ou volatils liposolubles + Médicaments administrés sous forme d'aérosols :

 Indispensable en anesthésie gazeuse.

 Vaccination chez la volaille
La résorption par la voie respiratoire favorisée par :

 Surface d'échange considérable (alvéoles)

 Grande vascularisation
 Très grande finesse de l'épithélium ≈ Voie intraveineuse
La profondeur de la pénétration des xénobiotiques par la voie pulmonaire dépend de la taille des
particules : Seulement particules de taille 1 à 3 µm parviennent.

5. Rôle du débit sanguin sur la distribution tissulaire des xénobiotiques.

La quantité de xénobiotique fixée au niveau d’un tissu dépend du débit sanguin.

En pratique, on distingue deux types d’organes :

Des organes très vascularisés Des organes ou tissus peu vascularisés

poumons (100% du débit sanguin), foie (15%),
reins (25%), cœur (25%).
Les premiers reçoivent la grande partie de la
dose administrée surtout pour les composés
liposolubles à localisation tissulaire. C'est
pourquoi aussi le foie et le rein retiennent les
quantités de résidus habituellement les plus
élevées de l'organisme, supérieures à celles
décelées dans la viande.
peau (1%), os, graisses, cartilages.
Inversement le tissu osseux ou la peau étant peu
vascularisés reçoivent peu de xénobiotiques.
Aussi des infections localisées dans ces tissus
sont difficiles à soigner et demandent des
traitements prolongés par voie générale, devant
souvent être complétés par des traitements
locaux.

Ces différences de débit sanguin tissulaire expliquent le phénomène de redistribution tissulaire.

Lorsqu'un xénobiotique se distribue dans l'organisme, il va en priorité vers les tissus les plus
vascularisés ; puis, dans un second temps, il se redistribue des territoires très vascularisés vers ceux
peu ou pas vascularisés, compte tenu du gradient de concentration entre les deux types de tissu.

7. Pénétration des xénobiotiques dans le système nerveux central.

La pénétration dans le système nerveux central s'opère par diffusion simple + la liposolubilité des
xénobiotiques est déterminante.

Le système nerveux central est protégé par la barrière hémato-méningée constituée par :

 Des capillaires sanguins à cellules endothéliales

très jointives empêchant toute filtration.
 La présence de cellules protectrices (astrocytes)
 dont les expansions tapissent l’endothélium des
capillaires.

Des mécanismes de transport des xénobiotiques en retour vers le sang très puissants  des
transporteurs ; des pompes à efflux (glycoprotéine P) rejettent dans le sang les xénobiotiques qui ont
franchi la barrière hémato-méningée ; cette sécrétion a lieu principalement dans les plexus choroïdes
et les villosités arachnoïdiennes ; ces pompes à efflux donnent l’impression d’une imperméabilité
parfaite de la barrière hémato-méningée.

Un déficit génétique en ces pompes à efflux (+++ colley + un certain nombre de races canines
brachycéphales)  sensibilité de ces races à certains médicaments (ivermectine, métoclopramide).
Les liquides interstitiels du système nerveux central + le liquide céphalo-rachidien  très faible
teneur en protéines.

Tous ces facteurs  protéger le système nerveux central contre les agressions chimiques ; seuls les
composés liposolubles pénètrent et traversent la barrière hémato-méningée.

Cependant, cette barrière est moins étanche par endroits ; l’area postrema (centre du vomissement)
n’est séparée du sang que par une seule couche de cellules + capillaires qui sont fenêtrés  vomitifs
centraux agissent directement en stimulant le centre du vomissement.

Le passage des antibiotiques dans le liquide céphalo-rachidien est mis à profit pour le traitement des
méninges et des encéphalites bactériennes.