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LES ANTI-INFLAMMATOIRES NON-STEROIDIENS

• Mode d’action: inhibition des cyclo-oxygénase (cox) qui normalement active le


thromboxane et les prostaglandine. Relation entre le pouvoir inhibiteur de la synthèse des
prostaglandines et le pouvoir anti-inflammatoire. Mais il ne s’agit pas du seul mode d’action:
L’acétylation de protéines semble impliquée.

Différents types de Cox:

• Effets:
-Effet antipyrétique : L’effet antipyrétique = diminution de la température chez les sujets
fébriles mais effet nul chez les sujets normaux. Il est à noter que l’hyperthermie n’est pas la
fièvre !
-Effet analgésique : bon vis-à-vis des douleurs faibles et modérées d’origine inflammatoire
essentiellement, peu d’action sur les algies profondes contrairement aux morphiques.
Toutefois, certains A.I.N.S. sont aussi efficaces pour réduire les douleurs digestives.
-Effet anti-inflammatoire : les A.I.N.S. réduisent la phase aiguë de l’inflammation mais
n’interfère pas avec la phase chronique.
-pas d’action curative.
-Ralentissement du processus arthrosique par les A.I.N.S. chez le chien : Inhibition de la
destruction de l'os sous-chondral
-Découplage de la phosphorylation oxydative (salicylés, phénylbutazone), source d’ATP
nécessaire à la réaction inflammatoire. Cet effet explique l’hyperthermie accompagnant le
surdosage.
-Action sur les PMN (diminution de la migration cellulaires; réduction de la production de
radicaux libres) : action déterminante pour le traitement des affections ostéo-articulaires
(ibuprofène, piroxicam, indométhacine). Les A.I.N.S. peuvent empêcher l’agrégation des
cellules d’éponges qui ne possèdent pas de cyclo-oxygénase.
-Captation des radicaux libres.

•Toxicité: Visiblement, plus le rapport action Cox2/Cox1 est grand et moins ya d’effets
secondaires.
Les effets gastro-intestinaux découlent directement de l’inhibition de la synthèse des
prostaglandines (inhibition de la synthèse de PGE2), des caractéristiques physico-chimiques
des AINS (phénomène de trapping) et de l’appel des neutrophiles dans les vaisseaux de la
paroi gastro-intestinale du fait de la synthèse accrue de LTB4 dont le pouvoir chimiotactique
est connu. Jusqu’ici, la toxicité digestive est peu dissociable de l’action pharmacologique
des AINS. Des formes galéniques particulières diminuent les effets locaux : acétyl salicylate
de lysine.

En bloquant la voie LOX, le tepoxalin inhibe l’appel des cellules inflammatoires induit par les
AINS qui, en bloquant la voie COX, dévie le métabolisme de l’acide arachidonique vers la
synthèse des leucotrienes. La bonne tolérance gastro-intestinale du tepoxalin serait
expliquée par ce mécanisme.En outre, l’action du tepoxalin vis-à-vis des COX serait
sélective. Une forte inhibition est observée au niveau des sites inflammatoires de nombreux
tissus excepté au niveau gastro-intestinal où l’inhibition est moins marquée que celle induite
par des AINS.

Insuffisance rénale oligurie (inhibition de la synthèse de PGE2)


Facteurs de risque : âge avancé; pathologie hépatique; insuffisance cardiaque; diurétiques;
pathologies rénales. Apparition rapide et commune à tous les A.I.N.S.
Nécrose papillaire et néphrite interstitielle: Apparition lente (après des années de prise
quotidienne de phénacétine : candidat au rein artificiel)
Bronchospasme chez l’asthmatique.
Inhibition de l’agrégation plaquettaire: L’aspirine (à très faible dose 300 mg chez l’homme)
inhibe d’avantage la synthèse de TXA2 que celle de PGI2 . Il faut en tenir compte en
chirurgie. Actuellement, certains A.I.N.S. sont préconisés pour contrôler la douleur post-
opératoire du fait d'une absence d'effet sur la coagulation sanguine.
Les salicylés appliqués sur la peau sont : kératolytiques;kératogènes
Limitation de la croissance des tumeurs : augmentation de l’apoptose et diminution de la
néovascularisation.
Allongement du temps de gestation (inhibition de la synthèse de PGF2a).
Fermeture du canal artériel (indométhacine).

•Pharmacocinétique: Pour une même molécule, l’inadéquation entre la posologie et la


cinétique rend compte de la variabilité de la toxicité digestive des A.I.N.S. entre les espèces
et les individus. A cette variabilité d’ordre cinétique, s’ajoute une variabilité
pharmacodynamique.

• Interactions:
- Ne pas associer aux inhibiteurs de l’enzyme de conversion du fait de la néphrotoxicité
potentielle des deux principes actifs. L’action anti-hypertensive des IEC est aussi bloquée par
les A.I.N.S.
- L’association glucocorticoïdes - A.I.N.S. n’est pas recommandée du fait de la toxicité
digestive de l’association.
-Les A.I.N.S. modulent l’activité métabolique du foie en sens variable selon les molécules et
les espèces.
-En déplaçant le dicoumarol (anti-coagulant) de l’albumine plasmatique, les A.I.N.S.
peuvent induire des hémorragies, d’autant qu’ils inhibent l’agrégation plaquettaire.
-Les A.I.N.S. peuvent augmenter l’hypoglycémie induite par les sulfamidés hypoglycémiants,
liés à l’albumine.
-Inhibition de l’effet diurétique du furosémide et de la spironolactone.

• Etude particulière des A.I.N.S

ASPIRINE Ester de l’acide salicylique.Existe sous diverses formes galéniques qui ne sont pas
toujours adaptée aux animaux domestiques.

•Mode d’action: Agit par inhibition de la cyclooxygénase, découplage des phosphorylations


oxydatives, inhibition de la libération des kinines, stabilisation des lysosomes.

•Pharmacodynamique: t 1/2 (b) : 1 h (cheval); 36 h (chat). L’alcalinisation des urines


(NaHCO3; inhibiteur de l’anhydrase carbonique) réduit la t 1/2 (b).

Concentrations efficaces au niveau du plasma : 20 - 50 µg/ml (analgésie); 100 - 250 µg/ml


(anti-inflammatoire); 300 µg/ml (toxicité)

Surdosage : saignements, hyperthermie, vomissements dépression, hyperventilation


(alcalose) suivie de dépression respiratoire (acidose) (fortes doses), hépatotoxicité.
Chien : 30 mg/kg/j en 3 prises (analgésique). Les doses anti-inflammatoires sont proches des
doses toxiques.
Chat : t 1/2 (b) : 37 - 45 h en fonction de la dose; posologie : 10 mg/kg/48 h.

ACIDE SALICYLIQUE: Très irritant, il est utilisé en dermatologie.


1 % : kétoratogène.; 2 - 3 % : kératolytique

PHENYLBUTAZONE: Utilisation interdite chez les animaux de rente. Inhibiteur des COX et agent
découplant. Fortement métabolisée au niveau du foie en oxyphénylbutazone (active) et en
hydroxyphénylbutazone (inactive). Peut provoquer des anémies aplastiques mortelles et des
agranulocytoses. t 1/2 (b) dépendante de la dose (le phénomène de cumulation est
fréquent chez le cheval : 2 - 6 h). Fortement liée aux protéines. La toxicité chez le cheval est
importante et son usage est actuellement interdit : ulcères gastro-intestinaux et
hypoprotéinémies.

FLUNIXINE MEGLUMINE Enregistrée sous forme de solution injectable pour la plupart des
espèces, de comprimés (chien), de pâte et de granule (chevaux). Efficace pour contrôler
les douleurs viscérales. Cinétique : dose-indépendante.

NAPROXEN : très toxique chez le chien [t 1/2 (b) = 45 - 92 h].

IBUPROFEN : t 1/2 (b) = 46 h (chien).

INDOMETHACINE : très toxique chez le chien.

ACIDE MECLOFENAMIQUE, KETOPROFENE, PIROXICAM, CARPROFEN, MELOXICAM

QUELQUES ALTERNATIVES AUX A.I.N.S.

Vu la toxicité potentielle des AINS et AIS, des alternatives sont recherchées pour le traitement
des maladies articulaires dégénératives.
A. CHONDROPROTECTEURS:

Le cartilage se compose de :chondrocytes (5 % du volume total); matrice extracellulaire;


collagène; eau; protéoglycans : polymères de glycosaminoglycans; (GAG’s) dont le
chondroïtine sulfate; acide hyaluronique

Les protéoglycans sont constitués d’un «  core  » protéique et de chaînes de kérato et


chondroïtines sulfates séparées l’une de l’autre par des forces répulsives électrostatiques.
Les protéoglycans sont reliés entre eux par l’acide hyaluronique polymérisé.

L’acide hyaluronique est aussi synthétisé par les cellules de la membrane synoviale et entre
dans la composition de la synovie.

L’ACIDE HYALURONIQUE :
Viscosité; dim. chimiotactisme des PMN’s; dim. prolifération des lymphocytes; dim. synthèse
des PGE2; aug. synthèse des GAG’s; Inactivation des radicaux libres

ADEQUAN ® : GAG’s poly-sulfatés; mécanismes d’action supposés : cfr. Ci-dessus; effets


secondaires : hypersensibilité, augmentation du temps de saignement (cfr. anticoagulants);
injection IM; diffusion dans l’articulation suffisante; métabolisé par le foie, la rate…; résultats
positifs signalés

COSEQUIN ® :glucosamine sulphate + chondroïtine sulfate; administration per os; effest


secondaires : pertes d’appétit; efficacité signalée

FORTIFLEX ® : composition proche du Coséquin ® ; administration per os; efficacité signalée

CARTROPHEN ® : polymère semi-synthétique; forme injectable

ACIDE HYALURONIQUE ® : forme injectable par voie IV et IA (hyonate ®); diffusion dans
l’articulation possible; indications : affections articulaires aiguës et chroniques chez le cheval

ARA3000 b ® : polymère d’acides gras insaturés; dotés de propriétés anti-inflammatoires


découlant de mécanismes restant à préciser; forte douleur à l’injection (IM); indications :
arthrite, dermite

DIMÉTHYL SULFOXIDE (DMSO) Liquide visqueux et incolore au-dessus de 18°C


Antioxydant (capteur de radicaux libres);
Effets anti-inflammatoires ( Í de la migration des cellules inflammatoires, de la prolifération
des fibroblastes, de l’agrégation plaquettaire, du bronchospasme…);
Effets cicatrisant (crème 10 ‰);
Absorption transcutanée importante;
Cheval : 10 à 200 ml/l de perfusion (NaCl 9 ‰); (exemple : cheval 500 kg = 500 ml de DMSO
dans 5 litres de perfusion si la dose de 1 g/kg est retenue; autre posologie proposée : 100 ml/
litre de perfusion, 1 x/j pendant 3 jours);
Indications : fourbure, arthrite et pathologies respiratoires du cheval.

LES ANALGESIQUES ANTIPYRETIQUES

Efficace contre les douleurs d’origine inflammatoire.

• Mécanismes d’action peu élucidés : inhibition des cyclo-oxygénases; capture des radicaux
libres; effet central (?) Effet antipyrétique du fait de la spécificité vis-à-vis des COX du SNC. Il
faut tenir compte du fait que la fièvre est un mécanisme de défense de l’organisme. Il ne
faut la traiter que lorsqu’elle met en péril le patient (convulsions chez l’enfant).

ACETOMINOPHENE (Paracétamol) : Antipyrétique et analgésique. Il est métabolisé en


phénacétine. Le paracétamol présente une grande affinité pour les COX du SNC. Très
toxique chez le chat du fait de son incapacité à glucuronoconjuguer le paracétamol.
L’acétylcystéine permet de régénérer les réserves en GSH épuisées lorsque le métabolisme
est dévié vers cette voie, comme chez le chat. Les métabolites sont méthémoglobinisants
(antidote : acétylcystéine : 140 mg/kg IV suivis de 70 mg/kg 30 min. et 60 min. après chez le
chien; chez le chat, l’administration est répétée toutes les 6 heures pendant 5 jours). Toxicité
rénale élevée, ictère, anémie hémolytique.

DERIVES DE LA PYRAZOLONE : Possèdent aussi des propriétés anti-inflammatoires.


-Antipyrine (associé à la phénylbutazone).
-Dipyrone ou méthampyrone ou noramidopyrine ou métamisole (Novalgine ®) : un pouvoir
spasmolytique lui est attribué. Des agranulocytoses sont décrites après administration de ces
substances chez l’homme. La salivation est parfois observée chez le chat.

ACIDE ACETYLSALICYLIQUE : Faible dose.