Anillos Heterociclicos Condensados Con Benceno

Química Farmacéutica I Química Farmacéutica I
La condensación de ciclos (I)
X
X
Los anillos heterocíclicos
condensados con benceno X
X
N N
H H
María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra 1 María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra 2
La condensación de ciclos (II)
Los anillos heterocíclicos de cinco términos, de

un heteroátomo, condensados con benceno
N
N
N N
X
N
X
N N
N

Condensación de ciclos pi excedentes con
anillo de benceno Formas resonantes y puntos de reacción
4 3
5 X= NH; indol
2 X= O; benzofurano
6 X= S; benzotiofeno
X
1
7 X X
¨
X= NH; isoindol
X X= O; isobenzofurano
X= S; isobenzotiofeno X:
1
Formas resonantes y puntos de reacción
ntes
ifere
as d inal
m ic orig Reacciones de los anillos heterocíclicos
í
s qu iclo de cinco términos, con un heteroátomo,
X
¨ e r o c X
condensados con benceno
d
ie da hete
op del
Pr
X:
Reactividad de los anillos Reacciones frente a electrófilos: S.HetA.E.
Punto de reacción dependiente del tipo de heteroátomo
Zona pi Zona pi-

pi-excedente
X en 3 para indol y
benzotiofeno
Zona pi X Zona pi-

pi-excedente X
en 2 para
benzofurano
Ejemplos de reacción S.HetA.E. para indol (I) Ejemplos de reacción S.HetA.E. para indol (II)
sulfonación adición de Michael
SO3-
SO3/Piridina N H2C=CHCOCH3
H
N N
H H O
H3C
Piridina como carrier N
H
2
Inciso: reacción de Vilsmeier, mecanismo (I)

Ejemplos de reacción S.HetA.E. para indol (III)
reacción de Vilsmeier (formilación)
H 1º Formación de agente formilante

O
HCON(CH3)2 N(CH3)2
POCl3 O N(CH3)2
HC
Cl P Cl
N O H
N OPOCl2
H H Cl
Inciso: reacción de Vilsmeier, mecanismo (II)

Ejemplos de reacción S.HetA.E. para indol (IV)
H
reacción de Mannich
O
N N H2CO
H H NH(CH3)2
N(CH3)2 H HCl
N(CH3)2
HC N(CH3)2
OPOCl2 OPOCl2
N N N
H H H
Ejemplos de reacción S.HetA.E. para Ejemplos de reacción S.HetA.E. para

benzotiofeno (I) reacción de acilación benzotiofeno (II) reacción de nitración
CH3
NO2
CH3COCl/AlCl3
HNO3/AcOH
S S S
S
3
Ejemplos de reacción S.HetA.E. para Ejemplos de reacción S.HetA.E. para

benzofurano (I) reacción de Vilsmeier benzofurano (II) reacción de nitración
HCON(CH3)2/POCl3
HNO3/Ac2O
CHO NO2
O O O O
Reacciones frente a nucleófilos
NO reaccionan con
Ejemplos de estrategias de síntesis
nucleófilos a menos que de heterociclos de cinco términos,
estén sustituidos por con un heteroátomo, condensados
grupos que retiran con benceno
electrones (contrarrestan el cará
carácter
pi-
pi-excedente)
Estrategias de desconexión (I) posiciones 3/4a Estrategias de desconexión (II) posiciones 2/3
X X X X
4
Estrategias de desconexión (III) posiciones 1/2 Ejemplo de equivalentes sintéticos para indoles
2,3-disustituidos: la síntesis de Fischer (I)
(I)
R' R'
H
+
NH2 R
N R N N
H O H
X X R'
R
N
H
Ejemplo de equivalentes sintéticos para indoles Las cetonas en la síntesis de indoles de Fischer
2,3-disustituidos: la síntesis de Fischer (II)
(I) R' CH3
cetonas asimétricas:
ZnCl2, BF3, obtención de isómeros
PPA, AcOH, ..etc/ Q R CH3
O O
R' CH3
R'
*
CH3 * * CH3
CH3 +
CH3
R N N N N
N N R N
H
H * H H
H
NH3 AcOH 100 : 0
PPA 50 : 50
Hidrazona Indol-
Indol-2,3-
2,3-disustituido A > acidez, mayor proporció
proporción del MeSO3H, P4O10 22 : 78
indol menos sustituido
Ejemplo de equivalentes sintéticos para indoles 1,2-

Las hidrazonas en la síntesis de indoles de Fischer
disustituidos: la síntesis de Madelung
Hidrazonas con sustituyentes en meta respecto al (II)

nitrógeno:
(CH3)3CO-K+
G electroatrayente ambos isó
isómeros en similar proporció
proporción
G electrodonante mayoritario el isó
isómero 2,6-
2,6-disustituido CH3
G O
R
CH3
R+ N R N
R
G N N R N N R''
H H G H R''
orto-alquiltoluididas
Isó
Isómero 2,4 Isó
Isómero 2,6
5
Ejemplo de equivalentes sintéticos y propuesta de mecanismo

(II) para indoles 2-sustituidos: la síntesis de Reissert Ejemplo de equivalentes sintéticos para indoles
CH3 O OC2H5 1,2,3-trisustituidos: la síntesis de Bischler
O (II)
H2
C R'
NO2 O OC2H5 OC2H5 R' [H+]
O
O + R
O
Zn/HCl NO2
NH R N
H2 X
C R''
R''
OC2 H5
O anilina α-halocarbonilo
NH2
COOC2H5
N
H
propuestas de equivalentes sintéticos para indoles

Propuesta de mecanismo para la síntesis de Bischler sustituidos
(III)
R'
XH +
R'
H H R' OH R
R' O R' O
R R
.. .. + O
NH X R N R N NH N
R'' R'' R'' R''
R''
orto-(2-oxoalquil)anilinas
H+ R' OH H
+ H 2O
R'
H+
R'
R
H
R R
.. + R .. R
N N N
NH N
R'' R'' R''
R'' R''
Modificado de © Ramón Alajarín Ferrández; Mª Luisa Izquierdo Ceinos

orto-alquinilanilinas

Análogos de indol Análogos de indol
Oxoindoles, isatinas, indolonas e isoindolonas Oxoindoles, isatinas, indolonas e isoindolonas
O O
O O
N N N N
H H H H
oxindol indoxilo
O oxindol indoxilo
O
NH
O NH
O
N
H N
H
O
isatina isoindolona O
isatina isoindolona
6
Síntesis de análogos de indol: oxindol (I) Síntesis de análogos de indol: oxindol (II)
O Cl
OC2H5
R R
R
O
O Cl O
N NO2 NH2
H Cl
AlCl3 R
red. red.
N O
H
R
R O
O
N
N
H H
Síntesis de análogos de indol: isoindol-1-onas
Los anillos heterocíclicos de cinco

NH RX
términos, de dos heteroátomos,
O condensados con benceno
O red.
O
N R N R
N
N
O
O O
X X
RNH2
Condensación de ciclos de cinco términos, de Reactividad de los anillos (I)

dos heteroátomos, con anillo de benceno
4 3 N
5
N X= NH; bencimidazol
2 X= O; benzoxazol Zona pi Zona pi
6 X= S; benzotiazol
X X
1
7
X= NH; benzopirazol N
Zona pi Zona pi
N X= O; benzoisoxazol
X
X X= S; benzoisotiazol
7
Reactividad de los anillos (II) Estrategias de desconexión (I): afectando N/3
N
activació
activación de posició
posición 2
activació
activación de posició
posición 3 N N
N X X
por presencia de
X fragmento C=N
desactivació
desactivación electró
electrófilos
reacciones electrofí
electrofílicas sobre anillo de benceno
Estrategias de desconexión (II): afectando X/N-N/3 Estrategias de desconexión (III)
N
a
a
a N a
N X a’ X
a’
X a’ X a’
N
C

Ejemplo de equivalentes sintéticos para la síntesis
Ejemplo de equivalentes sintéticos para la síntesis de
de benzopirazol, aplicando la desconexión (I) benzopirazol, aplicando la desconexión (II)
O O O
OC2H5 OC2H5 OC2H5

O
CH3 NaNO2 /H+ red
NH2 N N O N NH2
H H
CH3
N
N NH2 N Cl OH O
H H
POCl3
N N N NH
N N N N
H H H H
8
Ejemplo de equivalentes sintéticos para la síntesis
de bencimidazol, aplicando la desconexión (III)
H
Los anillos de heterociclos de seis términos, con un
NH2
C2H5OOC-CH3 N CH3 heteroátomo, condensados con benceno
O
NH2 NH2
X X
X
N
CH3
N
H

Las formas resonantes de la quinolina
Condensación de ciclos de seis términos, de un

heteroátomo, con anillo de benceno
N N
N
N
quinolina isoquinolina
N
+
N
sales de quinazolio
N N

Las formas resonantes de la isoquinolina
Reactividad de los anillos (I)
N N
Zona pi Zona pi-

pi-deficiente
Zona pi Zona pi-

pi-deficiente
N
N N
9
Reactividad de los anillos (II)
anillo bencé
bencénico
electrofílicas
Reacciones de los anillos heterocíclicos

de seis términos, con un heteroátomo,
N
N
reacciones nucleofí
nucleofílicas
anillo pi-
pi-deficiente

Ejemplos de reacciones con electrófilos: la
Analogía con otros ciclos nitración de la quinolina
NO2
reacciones debidas al heteroá
heteroátomo
paralelas a los monoheterociclos nítrico fumante N
N
•fuerza bá
básica
•formació
formación N-
N-óxidos analogía con piridina N
•cuaternizació
cuaternización N
NO2

Ejemplos de reacciones con electrófilos para la Reactividad de los N-óxidos de quinolina e
isoquinolina isoquinolina
nítrico fumante
0-10ºC
nítrico fumante N
N N
NO2
O NO2 O
N
NO2
ácido sulfúrico
N nítrico fumante
20-50ºC
N N
O O
SO3H
10
reacciones nucleofílicas: puntos de reacción Ejemplos de reacciones nucleofílicas (I)
NaNH2
N NH2
Nu-
N
N
NaNH2
N N N
NH2
Ejemplos de reacciones de sustitución nucleofílica Equilibrios prototópicos
EtONa
N OEt
N OH N O
N Cl H
H2O
N OH
Otras reacciones: oxidación
HOOC
KMnO4
Estrategias de síntesis para heterociclos de

N HOOC N
seis términos, con un heteroátomo,
HOOC
KMnO4
N N
HOOC
11
Estrategias de desconexión para la quinolina

Estrategias de desconexión para la quinolina (I)
(II)
R4
R4
a
R3 N R4
a a
R3 a N
1,3-dinucleófilo
a’ a’
N a’
R2
R4 N a’R2 R3
R3
R2
R2
1,3-dielectrófilo
Ejemplo de síntesis y propuesta de mecanismo

Química Farmacéutica I
Ejemplo de síntesis y propuesta de mecanismo para la
para la quinolina Cl quinolina, cont.

(I)
H2
H2C
C
Cl
N N
C H O OH
NH2 O N
Cl
H O
POCl3
PPA
Oxid H2/Pd/C
N N N N Cl
H O H O
Ejemplo de síntesis para quinolinas polisustituidas,1 Propuesta de mecanismo para la ciclación en la

(I)
H3C H3C obtención de quinolinas polisustituidas
O CH3 O CH3 H3C H3C
O CH3 O CH3
O Q O
+
O HO
..
NH2 O CH3 N CH3
H ..
N CH3 N CH3
O O H H
H3C H3C β-Aminoenona O
1,3-Dicarbonilo O
H3C H3C S.A.E
Arilamina β-Aminoenona
H2SO4 c.c. H3C H3C

H3C O H C OH
O CH3 O CH3
95ºC 3
N CH3 N CH3
N CH3
O O H
O H2O H3C
H3C H3C
12
Inciso: la influencia de las condiciones en el producto

final
(I) Control termodinámico
OC2H5 OC2H5 O Ejemplo de síntesis para quinolinas polisustituidas, 2
t. a.
O 5 días O 250ºC (I)
.. .. O
NH2 O CH3 N CH3 N CH3
CH3
H H
β-Aminoacrilato
CH3 CH3
H 2O EtOH H3C H+, t.a.
+
NH2 H3C H 5 días
CH3 Control cinético
CH3 CH3
N CH3
O 140ºC O 250ºC anilina carbonilo-α,β-insaturado

.. ..
NH2 O OC2H5 N O N O
H H
EtOH H 2O

Propuesta de mecanismo para la obtención de
Propuesta de mecanismo para la obtención de
H quinolinas (I)
+ H H quinolinas (II)
HO t. amb.
5 días HO O
CH2 El paso final de 1,2-dihidroquinolina a quinolina, implica la
.. + +
NH2 NH2 NH2 oxidación y re-aromatización del anillo que contiene el
heteroátomo
H 2O
H OH H OH H
H
+
HO C6H5NO2
..
N NH N
H + H
N N
+ H
H OH2
H
1,2-dihidroquinolina quinolina
H
..
N NH N
H + H
Modificado de © Ramón Alajarín Ferrández; Mª Luisa Izquierdo Ceinos 1,2-dihidroquinolina
Ejemplo de síntesis para quinolinas polisustituidas, 3

Ejemplo de síntesis para quinolinas polisustituidas, 4
CH3 CH3
H3C H3C
O ZnCl2 /FeCl3 O O H O
+ H3C
CH2EtOH / Q + H3C
NH2 N O H2SO4 (c)
H NH2 N
CH2 100-120ºC
NO2 NO2
oxidación
CH3 As2O3
C6H5NO2
H3C
13
Inciso: obtención de acroleina

Inciso: los sustituyentes sobre la anilina
OH OH H2O OH H+
OH
HO H2O+
H+ +
+
HO HO HO HO
R NH2 R N R N
glicerol
O O O O
H+ Si R es electrodonante: isómero 7-sustituido
H H H H
H2C H2C+
H2O+ HO
acroleina H+ H2O Si R es electroatrayente: isómero 5-sustituido
Propuesta de equivalente sintéticos para Inciso: influencia de las condiciones de reacción (1)
quinolinas polisustituidas Cuando en el carbonilo enolizable empleado R2 R3, en
función de las condiciones empleadas, se pueden obtener dos
(II) productos distintos (control cinético/control termodinámico)
O C6H5
R4 R4 CH3
C6H5 KOH ac.
H R3 +
O R3 EtOH / 0ºC
NH2 O CH2CH3 N CH2CH3
+
NH2 R2 O N R2
En medio básico y a bajas temperaturas (control cinético) la reacción
transcurre más rápidamente por el enolato menos impedido
O-acilanilina Carbonilo estéricamente:
enolizable
-
CH3 base CH2 CH2
Influencia de las condiciones sobre el producto final,
cuando en el carbonilo R2 R3 O CH2CH3 O CH2CH3 -O CH2CH3
-
Inciso: influencia de las condiciones de reacción (1), Inciso: influencia de las condiciones de reacción (2)
propuesta de mecanismo, medio básico Cuando en el carbonilo enolizable empleado R2 R3, en
función de las condiciones empleadas, se pueden obtener dos
O C6H5 O H5C6 OH productos distintos (control cinético/control termodinámico)
HB O C6H5
C6H5
CH2 .. CH3
C6H5 CH3 H2SO4 c.c. (cat.)
NH2 N O CH2CH3 N O CH3CH3 base
-O CH3CH3 H2 H2 + AcOH / calor
NH O CH2CH3 N CH3
2
H5C6 OH H5C6 OH C6H5

H En medio ácido y a temperatura (control termodinámico) la reacción
-
B transcurre más rápidamente por el enol más estable (más sustituido).
OH
N CH2CH3 N CH2CH3 N CH2CH3
H
CH3 ácido CH3 + CH3 + CH3
B
- H H
O CH2CH3 HO CH3 O CH3 HO CH2

14
Inciso: influencia de las condiciones de reacción (2), Estrategia de desconexión, sintones y

+
propuesta de mecanismo, medio ácido equivalentes sintéticos para isoquinolinas (I)
OH H5C6 OH H5C6 OH
CH3 CH3
C6H5 CH3
.. + + OH
NH2 .. N O CH3 NH2 CH
HO
.. CH3 H2 H 3
a’ O
H5C6 OH H5C6 OH H5C6 OH a
CH3
CH3
-H2O -H
+
CH3
H
+
a . R
+
OH2 +
H
N a’ CH3
.. ..
N N CH3 N CH3
CH3 H
H H
H O
+
H5C6 OH2 C6H5 C6H5 R
CH3 CH3 CH3 N O H3C O
-H2O base
..
N CH3
+
N CH3 N CH3
NH2 NH2
H H α−amino dietilacetal
acetaldehido del acetaldehido
Estrategia de desconexión, sintones y Estrategia de desconexión, sintones y

equivalentes sintéticos para isoquinolinas (II) equivalentes sintéticos para isoquinolina (III)
O
C
C Cl
N a’ C Cl C
a O
a a
a a’
N a’ NH2 N
a’ N
H O
R R
R NH2

Estrategia de desconexión, sintones y Ejemplo de síntesis y propuesta de mecanismo de
equivalentes sintéticos para isoquinolina (IV) (I) isoquinolina CH CH 3 3
H CH3 CH3
CH3 O
C H2O CH3 O
O O
O
O
O O N
.. 100ºC N
N H
C Cl H H2 H OH
H2SO4 (c) Aldimina
C
O 100ºC
CH3
CH3
CH3 CH3
a a + +
C O O OH
N O CH3CH2OH
a’ H
a’ H
H
+
N N
N N
+
-H Imina
CH3CH2OH
NH3
N
15
Ejemplo de síntesis para isoquinolina sustituida Ejemplo de síntesis para isoquinolina sustituida
(I) (III)
H3C CH3
H3C CH3
O
O O
O O NH2 + O
N
O H
O
O + 95ºC H
H3C N CH3 CH3 CH3 CH3
N H3C
H H2
glioxal
H2SO4 (c) H3C CH3

P2O5 / 160ºC
O O dietilacetal del
N glioxal
H3C
H O
Ejemplo de síntesis para isoquinolina

H3C
O
Cl Los anillos heterocíclicos de seis
NH2 O N
términos, de dos heteroátomos,
H condensados con benceno
CH3
P4O10 N
Tetralina N N
Q N
Pd / C N N
N 190ºC N
CH3 CH3
Reactividad de los anillos

Condensación de ciclos de seis términos, de dos
heteroátomo, con anillo de benceno N
N
N anillo bencé
bencénico
N
electrofílicas
N
N N
benzopiridazina benzopirazina
N
N reacciones nucleofí
nucleofílicas
N
N anillo pi-
pi-deficiente
benzopirimidina
N
16
Estrategia de desconexión, sintones y equivalentes

sintéticos para benzopiridazina Ejemplo de síntesis para benzopiridazina (I)
O
*
R
a O
R
N a H NH2NH2.H2O N
N O H N
a’
a’ N O H2O
* NH2NH2.H2O
N
Ejemplo de síntesis para benzopiridazina (II)

Estrategia de desconexión, sintones y ejemplo de
equivalentes sintéticos para benzopirimidina
O O OH
N * NH2
OC2H5 NH2NH2.H2O NH N
OC2H5 NH N NH2
a N
N
O O OH
POCl3 a’ O
a
N
Cl a’
* ClCOCl
N N C
N N
Cl
Ejemplo de síntesis para benzopirimidina

Estrategia de desconexión, sintones y ejemplo de
NH2 H N OH
equivalentes sintéticos para benzopirazina
N O
ClCOCl
NH2 N N * NH2
NH
O OH a
O
N N NH2
a
POCl3
N a’
* O OC2H5
N N Cl
a’ CH2
CH2
N N O OC2H5
Cl
17
Ejemplo de síntesis para benzopirazina
H
NH2 O OC2H5 N O N OH
NH2 O OC2H5 N O N OH
H
POCl3
N N Cl
N N Cl
María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra 103
18

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Zona pi Zona pi-

Zona pi Zona pi-

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para la quinolina Cl quinolina, cont.

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