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VEDRENNE
(CC BY-NC-ND 2.0)
UNIVERSITÉ CLAUDE BERNARD – LYON 1
FACULTÉ DE PHARMACIE
INSTITUT DES SCIENCES PHARMACEUTIQUES ET BIOLOGIQUES

Thèse n°19

THÈSE

Pour le DIPLOME D’ÉTAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE


Présentée et soutenue publiquement le 01 mars 2019
par
Mr VEDRENNE Valentin
Né le 16 Février 1993 à Troyes

*****

La qualification des équipements dans une industrie


pharmaceutique de production à façon

*****

JURY

M. LAWTON Philippe, Professeur des Universités


Mme. PREYNAT Pascale, Maître de Conférences des Universités
Mme. CLAYER-MONTEMBAULT Alexandra, Maître de Conférences des Universités
CHAMPEL Marie-Caroline, Docteur en Pharmacie

VEDRENNE
(CC BY-NC-ND 2.0)
NOM Prénom, Fonction
UNIVERSITE CLAUDE BERNARD LYON 1

• Président de l’Université Frédéric FLEURY


• Présidence du Conseil Académique Hamda BEN HADID
• Vice-Président du Conseil d’Administration Didier REVEL
• Vice-Président de la Commission Recherche Fabrice VALLEE
• Vice-Président de la Formation et de la Vie Universitaire Philippe CHEVALIER

Composantes de l’Université Claude Bernard Lyon 1

SANTE
UFR de Médecine Lyon Est Directeur : Gilles RODE
UFR de Médecine Lyon Sud Charles Directrice : Carole BURILLON
Mérieux
Institut des Sciences Pharmaceutiques et Directrice : Christine VINCIGUERRA
Biologiques
UFR d'Odontologie Directrice : Dominique SEUX
Institut des Sciences et Techniques de Directeur : Xavier PERROT
Réadaptation (ISTR)
Département de formation et centre de Directrice : Anne-Marie SCHOTT
recherche en Biologie Humaine

SCIENCES ET TECHNOLOGIES

Faculté des Sciences et Technologies Directeur : M. Fabien DE MARCHI


UFR de Sciences et Techniques des Directeur : M. Yannick VANPOULLE
Activités Physiques et Sportives (STAPS)
Polytech Lyon Directeur : M. Emmanuel PERRIN
I.U.T. LYON 1 Directeur : M. Christophe VITON
Institut des Sciences Financières et Directeur : M. Nicolas LEBOISNE
d'Assurance (ISFA)
ESPE Directeur : M. Alain MOUGNIOTTE
Observatoire des Sciences de l’Univers Directrice : Mme Isabelle DANIEL

VEDRENNE
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UNIVERSITE CLAUDE BERNARD LYON 1
ISPB – Faculté de Pharmacie de Lyon

LISTE DES DÉPARTEMENTS PÉDAGOGIQUES

DÉPARTEMENT PÉDAGOGIQUE DE SCIENCES PHYSICO-CHIMIQUE ET


PHARMACIE GALÉNIQUE

• CHIMIE ANALYTIQUE, GÉNÉRALE, PHYSIQUE ET MINÉRALE


Monsieur Raphaël TERREUX (Pr)
Madame Julie-Anne CHEMELLE (MCU)
Madame Anne DENUZIERE (MCU)
Monsieur Lars-Petter JORDHEIM (MCU-HDR)
Madame Christelle MACHON (MCU-PH)
Monsieur Waël ZEINYEH (MCU)

• PHARMACIE GALÉNIQUE -COSMÉTOLOGIE


Madame Marie-Alexandrine BOLZINGER (Pr)
Madame Stéphanie BRIANCON (Pr)
Madame Françoise FALSON (Pr)
Monsieur Hatem FESSI (Pr)
Monsieur Fabrice PIROT (PU - PH)
Monsieur Eyad AL MOUAZEN (MCU)
Madame Sandrine BOURGEOIS (MCU)
Madame Ghania HAMDI-DEGOBERT (MCU-HDR)
Monsieur Plamen KIRILOV (MCU)
Madame Giovanna LOLLO (MCU)
Madame Jacqueline RESENDE DE AZEVEDO (MCU)
Monsieur Damien SALMON (MCU-PH)

• BIOPHYSIQUE
Madame Laurence HEINRICH (MCU)
Monsieur David KRYZA (MCU – PH - HDR)
Madame Sophie LANCELOT (MCU - PH)
Monsieur Cyril PAILLER-MATTEI (Pr)
Madame Elise LEVIGOUREUX (AHU)

VEDRENNE
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DÉPARTEMENT PÉDAGOGIQUE PHARMACEUTIQUE DE SANTÉ PUBLIQUE

• DROIT DE LA SANTÉ
Monsieur François LOCHER (PU – PH)
Madame Valérie SIRANYAN (MCU - HDR)

• ÉCONOMIE DE LA SANTÉ
Madame Nora FERDJAOUI MOUMJID (MCU - HDR)
Madame Carole SIANI (MCU – HDR)
Monsieur Hans-Martin SPÄTH (MCU)

• INFORMATION ET DOCUMENTATION
Monsieur Pascal BADOR (MCU - HDR)

• HYGIÈNE, NUTRITION, HYDROLOGIE ET ENVIRONNEMENT


Madame Joëlle GOUDABLE (PU – PH)

• INGÉNIERIE APPLIQUÉE À LA SANTÉ ET DISPOSITIFS MEDICAUX


Monsieur Gilles AULAGNER (PU – PH)
Madame Claire GAILLARD (MCU)

• QUALITOLOGIE – MANAGEMENT DE LA QUALITÉ


Madame Alexandra CLAYER-MONTEMBAULT (MCU)
Monsieur Vincent GROS (MCU-PAST)
Madame Audrey JANOLY-DUMENIL (MCU-PH)
Madame Pascale PREYNAT (MCU PAST)

• MATHÉMATIQUES – STATISTIQUES
Madame Claire BARDEL-DANJEAN (MCU-PH-HDR)
Madame Marie-Aimée DRONNE (MCU)
Madame Marie-Paule GUSTIN (MCU - HDR)

VEDRENNE
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DÉPARTEMENT PÉDAGOGIQUE SCIENCES DU MÉDICAMENT

• CHIMIE ORGANIQUE
Monsieur Pascal NEBOIS (Pr)
Madame Nadia WALCHSHOFER (Pr)
Monsieur Zouhair BOUAZIZ (MCU - HDR)
Madame Christelle MARMINON (MCU)
Madame Sylvie RADIX (MCU -HDR)
Monsieur Luc ROCHEBLAVE (MCU - HDR)

• CHIMIE THÉRAPEUTIQUE
Monsieur Marc LEBORGNE (Pr)
Monsieur Thierry LOMBERGET (Pr)
Monsieur Laurent ETTOUATI (MCU - HDR)
Madame Marie-Emmanuelle MILLION (MCU)

• BOTANIQUE ET PHARMACOGNOSIE
Madame Marie-Geneviève DIJOUX-FRANCA (Pr)
Madame Anne-Emmanuelle HAY DE BETTIGNIES (MCU)
Madame Isabelle KERZAON (MCU)
Monsieur Serge MICHALET (MCU)

• PHARMACIE CLINIQUE, PHARMACOCINÉTIQUE ET ÉVALUATION DU


MÉDICAMENT
Madame Roselyne BOULIEU (PU – PH)
Madame Catherine RIOUFOL (PU- PH)
Madame Magali BOLON-LARGER (MCU - PH)
Madame Christelle CHAUDRAY-MOUCHOUX (MCU-PH)
Madame Céline PRUNET-SPANO (MCU)
Madame Florence RANCHON (MCU-PH)
Monsieur Teddy NOVAIS (AHU)

VEDRENNE
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DÉPARTEMENT PÉDAGOGIQUE DE PHARMACOLOGIE, PHYSIOLOGIE ET
TOXICOLOGIE

• TOXICOLOGIE
Monsieur Jérôme GUITTON (PU – PH)
Madame Léa PAYEN (PU-PH)
Monsieur Bruno FOUILLET (MCU)
Monsieur Sylvain GOUTELLE (MCU-PH-HDR)

• PHYSIOLOGIE
Monsieur Christian BARRES (Pr)
Madame Kiao Ling LIU (MCU)
Monsieur Ming LO (MCU - HDR)

• PHARMACOLOGIE
Monsieur Michel TOD (PU – PH)
Monsieur Luc ZIMMER (PU – PH)
Monsieur Roger BESANCON (MCU)
Monsieur Laurent BOURGUIGNON (MCU-PH)
Madame Evelyne CHANUT (MCU)
Monsieur Nicola KUCZEWSKI (MCU)
Madame Dominique MARCEL CHATELAIN (MCU-HDR)

• COMMUNICATION
Monsieur Ronald GUILLOUX (MCU)

• ENSEIGNANTS ASSOCIÉS TEMPORAIRES


Monsieur Olivier CATALA (Pr-PAST)
Madame Mélanie THUDEROZ (MCU-PAST)

DÉPARTEMENT PÉDAGOGIQUE DES SCIENCES BIOMÉDICALES A

• IMMUNOLOGIE
Monsieur Guillaume MONNERET (PU-PH)
Monsieur Sébastien VIEL (MCU-PH)
Madame Morgane GOSSEZ (AHU)

VEDRENNE
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• HÉMATOLOGIE ET CYTOLOGIE
Madame Christine VINCIGUERRA (PU - PH)
Madame Brigitte DURAND (MCU - PH)
Madame Sarah HUET (AHU)
Monsieur Yohann JOURDY (AHU)

• MICROBIOLOGIE ET MYCOLOGIE FONDAMENTALE ET APPLIQUÉE AUX


BIOTECHNOLOGIE INDUSTRIELLES
Monsieur Patrick BOIRON (Pr)
Monsieur Frédéric LAURENT (PU-PH-HDR)
Madame Florence MORFIN (PU – PH)
Monsieur Didier BLAHA (MCU)
Madame Ghislaine DESCOURS (MCU-PH)
Madame Anne DOLEANS JORDHEIM (MCU-PH)
Madame Emilie FROBERT (MCU - PH)
Madame Véronica RODRIGUEZ-NAVA (MCU-HDR)

• PARASITOLOGIE, MYCOLOGIE MÉDICALE


Monsieur Philippe LAWTON (Pr)
Madame Nathalie ALLIOLI (MCU)
Madame Samira AZZOUZ-MAACHE (MCU - HDR)

DÉPARTEMENT PÉDAGOGIQUE DES SCIENCES BIOMÉDICALES B

• BIOCHIMIE – BIOLOGIE MOLÉCULAIRE - BIOTECHNOLOGIE


Madame Pascale COHEN (Pr)
Madame Caroline MOYRET-LALLE (Pr)
Monsieur Alain PUISIEUX (PU - PH)
Madame Emilie BLOND (MCU-PH)
Monsieur Karim CHIKH (MCU - PH)
Madame Carole FERRARO-PEYRET (MCU - PH-HDR)
Monsieur Boyan GRIGOROV (MCU)
Monsieur Hubert LINCET (MCU-HDR)
Monsieur Olivier MEURETTE (MCU)

VEDRENNE
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Madame Angélique MULARONI (MCU)
Madame Stéphanie SENTIS (MCU)
Monsieur Anthony FOURIER (AHU)

• BIOLOGIE CELLULAIRE
Madame Bénédicte COUPAT-GOUTALAND (MCU)
Monsieur Michel PELANDAKIS (MCU - HDR)

• INSTITUT DE PHARMACIE INDUSTRIELLE DE LYON


Madame Marie-Alexandrine BOLZINGER (Pr)
Monsieur Philippe LAWTON (Pr)
Madame Sandrine BOURGEOIS (MCU)
Madame Marie-Emmanuelle MILLION (MCU)
Madame Alexandra MONTEMBAULT (MCU)
Madame Angélique MULARONI (MCU)
Madame Marie-Françoise KLUCKER (MCU-PAST)
Madame Valérie VOIRON (MCU - PAST)

• Assistants hospitalo-universitaires sur plusieurs départements pédagogiques


Monsieur Alexandre JANIN

• Attachés Temporaires d’Enseignement et de Recherche (ATER)


Madame Camille ROZIER

Pr : Professeur
PU-PH : Professeur des Universités, Praticien Hospitalier
MCU : Maître de Conférences des Universités
MCU-PH : Maître de Conférences des Universités, Praticien Hospitalier
HDR : Habilitation à Diriger des Recherches
AHU : Assistant Hospitalier Universitaire
PAST : Personnel Associé Temps Partiel

VEDRENNE
(CC BY-NC-ND 2.0)
Remerciements
Cette thèse est le point final de ces six années de pharmacie ainsi que du master 2 de
pharmacie industrielle, formulation, procédés et production.

À mon jury,

Monsieur le Professeur Philippe LAWTON, vous me faites l’honneur de présider cette


thèse. Veuillez recevoir l’expression de mon profond respect.

Madame le Professeur Pascale PREYNAT-BOUCHER, vous m’avez donné


l’opportunité de réaliser cette thèse. Merci pour votre disponibilité et votre implication dans
l’aboutissement de ce projet. Veuillez trouver ici mes remerciements les plus sincères pour
cette collaboration.

Madame le Docteur Marie-Caroline CHAMPEL, tu me fais le grand plaisir de juger ce


travail. Je te remercie pour le temps consacré à ce projet et pour tes conseils avisés, avec
notamment ton point de vue industriel pertinent. Trouve ici l’expression de mon respect et
de ma gratitude.

Madame le Professeur Alexandra CLAYER-MONTEMBAULT, pour avoir accepté de


faire partie du jury de cette thèse. Merci pour l’intérêt que vous avez porté à ce travail.

À mon entourage professionnel,

L’équipe de Delpharm Biotech à Lyon, merci à Sophie, ma tutrice de stage pour m’avoir
fait confiance dans le projet confié mais également à Pauline, Brahim, Mickael, Quentin et
les autres collègues, pour cette première expérience en entreprise et pour les agréables
moments passés à vos côtés.

L’équipe de Pharméal Laboratoires à Monts, merci à Benjamin et Khadija pour m’avoir


accepté au sein de l’entreprise et surtout pour avoir initié le sujet de cette thèse, qui a
aujourd’hui abouti. Un remerciement particulier à Vincent, pour sa présence, pour son
investissement et pour ses conseils pertinents ainsi que les différentes personnes qui sont
intervenues pour le bon déroulement de ce stage de fin d’étude.

VEDRENNE
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L’équipe de la Grande Pharmacie de la Mairie à Tassin-la-Demi-Lune, je vous remercie
pour le temps consacré à me former au comptoir en tant que Pharmacien officinal mais
également à enrichir mon expérience professionnelle.

À mes amis,

Pharmaciens ou prochainement pharmaciens : Bastien, Jean-Marie, Juliette, Lucile,


William. Toutes ces années passées sur les bancs de la faculté, ça crée des liens. On en aura
bavé avec ce concours de l’internat mais au final, ce que nous pouvons garder en souvenir,
c’est notre cohésion. Jean-Marie, ce fût un grand plaisir de partager ces quelques mois de
colocations à Grenoble avec toi et notre ami « El Chapo ». Bastien, merci de m’avoir fait
connaître les Fatals Picards.

Du lycée : Julie et Thomas. Merci pour tous ces moments partagés avec vous. Que notre
amitié continue.

À ma famille,

Mes parents : Martine et Philippe. Pour votre amour et votre soutien malgré tous les
moments difficiles. Pour m’avoir fait confiance et suivi dans mes choix professionnels.

Mes grands-parents : Arthur, Pierrette et Simone. Pour tous vos mets délicieux. Pour vos
encouragements. Merci d’avoir toujours cru en moi.

Ma tante et mes oncles : Corinne et Jean-Philippe, Éric. Pour avoir enrichi ma vie.

Mes cousins et leurs compagnes : Alexis et Johanna, Xavier et Léa. Pour avoir été présent
comme des frères. J’ai passé des journées et des soirées inoubliables à « Michigan », à
l’école Vétérinaire et à Marseille en votre compagnie. Que ces occasions perdurent !

Mes petites cousines et petits cousins : Laura, Pauline, Marine, Margaux, Mélanie,
Clément, Maxime et les autres. Pour votre énergie et votre joie de vivre durant tous ces
évènements importants (réveillons de Noël, mariages, anniversaires). Maxime, pour cette
complicité que nous avons noué autour du « rouge qui tâche ».

Julie, Je te remercie tout particulièrement pour ce que tu m’apportes dans la vie, pour tes
précieux conseils et ton amour au quotidien. À nos futurs projets !

À toutes celles et ceux, que j’aurais, par mégarde oublié.

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Abréviations
AMDEC : Analyse des Modes de Défaillance, de leurs Effets et de leur Criticité

AMM : Autorisation de Mise sur le Marché

ANSM : Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé

APR : Analyse Préliminaire de Risques

ASTM : American Society for Testing and Materials => Société Américaine pour les Essais
des Matériaux

BPF : Bonnes Pratiques de Fabrication

CCP : Critical Control Point => Point critiques pour la maîtrise

CFR: Code of Federal Regulations

cGMP: Current Good Manufacturing Practice

FDA: Food and Drug Administration

GAMP: Good Automated Manufacturing Practices => Bonnes Pratiques de Fabrication


Automatisées

GMP: Good Manufacturing Practice

HACCP: Hazard Analysis Critical Control Point

ICH : International Conference on Harmonisation => Conférence Internationale sur


l’Harmonisation

ISPE : International Society for Pharmaceutical Engineering => Société Internationale de


l’Ingénierie pharmaceutique

MGS : Mélangeur-Granulateur-Sécheur

PA : Point d’Attention

PDQ : Plan Directeur de Qualification

PDV : Plan Directeur de Validation => VMP : Validation Master Plan

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PIC : Pharmaceutical Inspection Convention => Convention d’Inspection Pharmaceutique

PIC/S : Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme => Programme de coopération en


inspection pharmaceutique

QC : Qualification de la Conception

QI : Qualification de l’Installation

QIO : Qualification de l’Installation / opérationnelle

QO : Qualification Opérationnelle

QP : Qualification des Performances

R&D : Recherche et Développement

UE : Union Européenne

VN : Validation du Nettoyage

VP : Validation du Procédé

WHO : World Health Organization => Organisation Mondiale de la Santé (OMS)

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Sommaire
Remerciements ...................................................................................................................... 9
Abréviations ........................................................................................................................ 11
Sommaire............................................................................................................................. 13
Liste des tableaux ................................................................................................................ 16
Liste des figures................................................................................................................... 17
Introduction ......................................................................................................................... 18
Partie 1 - Qu’est-ce la qualification dans l’industrie pharmaceutique................................. 20
1. Évolution du cadre réglementaire de la qualification.............................................. 21
1.1. Historique de la réglementation ........................................................................ 21
1.2. Historique de la qualification ............................................................................ 22
1.3. Contexte réglementaire ..................................................................................... 25
1.3.1. La réglementation en vigueur .................................................................... 25
1.3.1.1. La Commission Européenne ................................................................ 25
1.3.1.2. La Food and Drug Administration....................................................... 26
1.3.1.3. L’European Medicines Agency ........................................................... 27
1.3.2. Les recommandations ................................................................................ 27
1.3.2.1. International Society for Pharmaceutical Engineering ........................ 27
1.3.2.2. Pharmaceutical Inspection Co-operation scheme ................................ 28
1.3.2.3. American Society for Testing and Materials ....................................... 29
1.3.2.4. International Conference on Harmonization of technical requirements
for registration of pharmaceuticals for human use .............................................. 30
1.3.2.5. Organisation Mondiale de la Santé ...................................................... 30
2. Définitions de la validation et de la qualification.................................................... 31
2.1. La validation...................................................................................................... 31
2.2. La qualification ................................................................................................. 33
3. Les différentes phases de la qualification................................................................ 34
3.1. Le cycle en V..................................................................................................... 34
3.2. La Qualification de Conception (QC) ............................................................... 36
3.3. Les tests d’acceptation en usine et les tests d’acceptation sur site.................... 36
3.4. La Qualification d’Installation (QI) .................................................................. 37
3.5. La Qualification Opérationnelle (QO) .............................................................. 38

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3.6. La Qualification des Performances (QP) .......................................................... 39
4. L’objectif de la qualification (aspect sécuritaire, réglementaire et économique).... 40
Partie 2 – Stratégie de qualification d’un site pharmaceutique ........................................... 41
1. Analyse de risques ................................................................................................... 42
1.1. Définition du risque........................................................................................... 42
1.2. Méthodologie .................................................................................................... 43
1.2.1. Domaine d’application, contexte et critères .............................................. 44
1.2.2. Appréciation du risque............................................................................... 44
1.2.3. Traitement du risque .................................................................................. 46
1.3. Outils ................................................................................................................. 46
1.3.1. Le diagramme de causes à effets ............................................................... 47
1.3.2. L’approche risque qualité produit.............................................................. 49
1.3.2.1. L’analyse de criticité système :............................................................ 49
1.3.2.2. L’analyse de criticité fonctionnelle :.................................................... 50
1.3.3. L’Analyse des Modes de Défaillance, de leurs Effets et de leur Criticité . 52
1.3.4. L’Hazard Analysis Critical Control Point ................................................. 55
1.3.5. L’Analyse Préliminaire de Risques ........................................................... 62
1.3.5.1. L’APR système [46] : .......................................................................... 62
1.3.5.2. L’APR scénarios [46] : ........................................................................ 64
1.3.6. La matrice de criticité et le diagramme de Farmer .................................... 66
2. Déroulement de la qualification .............................................................................. 67
2.1. La création des groupes de travail..................................................................... 68
2.2. La documentation associée................................................................................ 69
2.2.1. Le Plan Directeur de Validation ................................................................ 69
2.2.2. Les procédures standards ........................................................................... 70
2.3. Le cycle de qualification / re-qualification ....................................................... 70
2.4. La recherche documentaire ............................................................................... 71
2.5. L’état des lieux .................................................................................................. 72
2.6. La planification ................................................................................................. 72
2.7. La rédaction....................................................................................................... 73
2.7.1. Le protocole de qualification ..................................................................... 73
2.7.2. Le rapport de qualification......................................................................... 75
2.7.3. La méthode de rédaction............................................................................ 75

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2.8. La fiche de déviation ......................................................................................... 76
3. Le suivi de la qualification ...................................................................................... 77
3.1. La maîtrise des changements............................................................................. 77
3.2. La re-qualification ............................................................................................. 79
Partie 3 - Application de la qualification à un équipement : mélangeur-granulateur-sécheur
à lit d’air fluidisé conventionnel.......................................................................................... 80
1. Principe de la granulation ........................................................................................ 81
1.1. La granulation humide ...................................................................................... 81
1.2. La granulation en lit d’air fluidisé..................................................................... 83
2. Mélangeur-granulateur-sécheur à lit d’air fluidisé conventionnel .......................... 84
2.1. Présentation de l’équipement ............................................................................ 84
2.2. Principe de fonctionnement............................................................................... 85
3. Qualification de l’installation, opérationnelle et des performances d’un mélangeur-
granulateur-sécheur à lit d’air fluidisé conventionnel ..................................................... 86
3.1. Les analyses de risques employées ................................................................... 87
3.1.1. L’analyse de criticité fonctionnelle............................................................ 87
3.1.2. L’AMDEC machine................................................................................... 90
3.2. Qualification de l’installation............................................................................ 94
3.3. Qualification opérationnelle.............................................................................. 97
3.4. Qualification des performances....................................................................... 101
4. Les limites ............................................................................................................. 109
4.1. De la thèse ....................................................................................................... 109
4.2. De la qualification ........................................................................................... 109
Conclusion ......................................................................................................................... 113
Bibliographie ..................................................................................................................... 115
Annexes ............................................................................................................................. 120
Glossaire ............................................................................................................................ 132

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Liste des tableaux
Tableau 1 : Évolution de la réglementation en Europe et aux États-Unis [10] ................... 24
Tableau 2 : Illustration de l’évaluation de la criticité des composants d’un mélangeur par
retournement à cuve mobile selon l'analyse de criticité système ........................................ 50
Tableau 3 : Exemple d’analyse de criticité fonctionnelle.................................................... 51
Tableau 4 : Illustration d’une échelle de cotation pour la méthode AMDEC ..................... 53
Tableau 5 : Exemple d’AMDEC machine pour un mélangeur par retournement à cuve mobile
............................................................................................................................................. 54
Tableau 6 : Les sept principes de la méthode HACCP........................................................ 57
Tableau 7 : Exemple d’HACCP pour un mélangeur par retournement à cuve mobile [41] 61
Tableau 8 : Famille des dangers génériques........................................................................ 63
Tableau 9 : Représentation du couple fréquence-gravité dans la méthode APR................. 63
Tableau 10 : Exemple de cartographie d’une APR système pour un mélangeur par
retournement à cuve mobile ................................................................................................ 64
Tableau 11 : Exemple d’APR scénarios pour un mélangeur-granulateur-sécheur (MGS) . 65
Tableau 12 : Échelle de pondération du risque selon sa fréquence et sa gravité................. 66
Tableau 13 : Matrice de criticité selon la Haute Autorité de Santé (HAS) ......................... 66
Tableau 14 : Illustration d'un tableur pouvant servir à planifier la qualification ................ 73
Tableau 15 : Résultats de l’analyse de criticité fonctionnelle du MGS [25]....................... 88
Tableau 16 : Résultats de l'AMDEC machine réalisée sur le MGS .................................... 91
Tableau 17 : Illustration d'une fiche de test de qualification de l'installation ..................... 95
Tableau 18 : Illustration d’une fiche de test contrôlant des vitesses de rotation ................. 98
Tableau 19 : Illustration de formules utilisées dans les fiches de test ................................. 99
Tableau 20 : Modèle de fiche de test contrôlant des débits............................................... 100
Tableau 21 : Modèle recueillant des données brutes pour la construction d'un profil
granulométrique d’une fraction d’un lot ou d’un lot ......................................................... 104
Tableau 22 : Illustration d'une fiche de test pour le contrôle de l’humidité de la granulation
humide ............................................................................................................................... 107

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(CC BY-NC-ND 2.0)
Liste des figures
Figure 1 : Cycle en "V" de la qualification des équipements .............................................. 35
Figure 2 : Présentation des trois parties du management du risque [35]............................. 44
Figure 3 : Processus de traitement du risque ....................................................................... 45
Figure 4 : Exemple de diagramme d’Ishikawa.................................................................... 48
Figure 5 : Mode d'action des deux analyses de criticité ...................................................... 52
Figure 6 : Diagramme de Farmer (fréquence - gravité)....................................................... 67
Figure 7 : Cycle de qualification / re-qualification ............................................................. 71
Figure 8 : Processus de granulation humide [48] ................................................................ 82
Figure 9 : Comparaison du système de pulvérisation top spray et tangentiel [48].............. 84
Figure 10 : Schéma de fonctionnement d'un granulateur à lit d'air fluidisé conventionnel [48]
............................................................................................................................................. 84
Figure 11 : Illustration d'un profil granulométrique d'un échantillon ............................... 105

17

VEDRENNE
(CC BY-NC-ND 2.0)
Introduction
L’article L.5111-1 du code de la santé publique caractérise le médicament en tant que «
substance ou composition présentée comme possédant des propriétés curatives ou
préventives à l’égard des maladies humaines ou animales, ainsi que toute substance ou
composition pouvant être utilisée chez l’homme ou chez l’animal ou pouvant leur être
administré, en vue d’établir un diagnostic médical ou de restaurer, corriger ou modifier leurs
fonctions physiologiques en exerçant une action pharmacologique, immunologique ou
métabolique » [1].

En France, la commercialisation d’un médicament est soumise à une Autorisation de Mise


sur le Marché (AMM) délivrée par l’Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des
produits de santé (ANSM). Cette demande d’AMM permet d’évaluer et de surveiller la
qualité, la sécurité et l’efficacité d’un médicament.

En 2017, environ 3,2 milliards de boîtes de médicaments ont été vendues en France, ce qui
représente un chiffre d’affaires d’environ 54 milliards d’euros dont 47 % sont allés à
l’exportation. Ainsi, avec 3,7 % des parts de marché au niveau mondial, la France se place
à la 5ème position [2, 3, 4].

Face à ce contexte compétitif, l’industrie pharmaceutique doit s’adapter pour garantir la


qualité du produit qu’elle fabrique, assurer la sécurité du patient mais également répondre
aux exigences réglementaires imposées par les organismes notifiés. Elle a la responsabilité
de satisfaire ses clients en respectant les coûts et délais annoncés tout en anticipant leur
besoin. C’est ainsi qu’elle réussit à augmenter sa notoriété dans le but d’évoluer et de se
développer économiquement.

Le guide des Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF) est un référentiel qualité, publié par
l’autorité réglementaire française (ANSM), servant dans l’évaluation des demandes
d’autorisation de fabrication et lors d’audits réglementaires. Il contient les principes de
fabrication des médicaments à usage humain et vétérinaire provenant des directives
européennes 2003/94/CE1 et 91/412/CEE2. Il se compose de trois parties. La première partie

1 18
Commission Européenne
2
Communauté Économique Européenne

VEDRENNE
(CC BY-NC-ND 2.0)
énonce les principes de Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF) adaptés à la fabrication de
médicaments. La deuxième se rapporte aux différentes substances actives entrant dans leur
fabrication. Enfin, la dernière rassemble les documents expliquant les attentes
réglementaires [5].

La partie 1 des BPF définit la gestion de la qualité comme « un large concept qui couvre tout
ce qui peut, individuellement ou collectivement, influencer la qualité du produit » [6].
L’assurance qualité en est un pilier, elle intervient comme une approche proactive destinée
à la gestion des processus. Une des activités de ce service est de gérer les missions de
validation et de qualification des installations, des équipements et des systèmes associés en
vue de les maîtriser.

L’annexe 15 du guide des BPF est relative à la qualification et la validation. La validation


apporte la preuve documentée que l’utilisation d’un processus, d’un équipement, […],
permet d’atteindre les résultats attendus. La qualification fait partie de la validation,
néanmoins, elle s’applique à un environnement, à des équipements et autres systèmes. Les
BPF définissent la qualification des équipements comme une « action de prouver et de
documenter qu’un équipement ou ses systèmes auxiliaires sont installés convenablement,
travaillent correctement et conduisent réellement aux résultats attendus » [6].

Afin d’approfondir ce point, nous allons voir d’où provient la qualification et la définition
de la validation à laquelle elle est associée. Puis nous présenterons son objectif et son
contexte réglementaire ainsi que les différentes phases de la qualification des équipements.

La deuxième partie détaillera la stratégie de qualification d’un site pharmaceutique avec la


méthode de construction de l’analyse de risques et les outils associés pouvant être utilisés en
amont, mais également le déroulement d’une qualification. Enfin, nous verrons comment
l’entreprise assure un suivi contrôlé de ses équipements.

Pour terminer, cette thèse sera illustrée par la présentation du procédé de granulation humide
suivie de celle d’un mélangeur-granulateur-sécheur (MGS) à lit d’air fluidisé conventionnel
avant de poursuivre sur sa qualification. Enfin, nous discuterons des limites de cette thèse et
de la qualification en générale.

19

VEDRENNE
(CC BY-NC-ND 2.0)
Partie 1 - Qu’est-ce la qualification dans
l’industrie pharmaceutique

20

VEDRENNE
(CC BY-NC-ND 2.0)
1. Évolution du cadre réglementaire de la qualification

1.1. Historique de la réglementation

Auparavant, il n’y avait aucune exigence règlementaire quant à la qualification des


équipements intervenant dans la fabrication et le conditionnement des médicaments. Chaque
loi, amendement ou règlement est apparu à la suite de tragédie lié à la prise de médicaments,
ayant entraîné le décès de personnes. Nous verrons ici quelques exemples [7, 8, 9, 10].

Aux États-Unis, c’est en 1902 que la première loi sur le contrôle des produits biologiques
(Biologics Control Act) a été promulguée. Elle permet au gouvernement fédéral d’intervenir
sur les produits médicinaux et non plus uniquement sur les produits biologiques. Cette
décision fait suite aux décès de patients ayant reçu une injection d’un sérum antidiphtérique
dont la fabrication avait été réalisée à partir de matériaux issus d’un cheval contaminé par le
tétanos. La loi impose aux fabricants, une demande d’approbation du produit avant sa
commercialisation et son étiquetage afin d’en assurer sa pureté et sa sécurité. Désormais,
l’autorité réglementaire possède le droit d’inspecter le fabricant du produit et d’établir des
sanctions à son encontre.

Quelques années plus tard en 1906, la loi sur les aliments et les médicaments (The Pure Food
and Drugs Act) a été promulguée. Elle énonce les principales sanctions pénales –
emprisonnement et amendes – qu’encourt le fabricant pour non-respect de la réglementation.
Elle vise à assurer que les produits respectent des normes qualités pour éviter la contrefaçon
et autorise également l’autorité réglementaire, à saisir et à détruire le produit si besoin.

En 1938, une loi fédérale sur les aliments, les cosmétiques et les médicaments (Food, Drug
and Cosmetic Act) a été officialisée. Elle représente une révision de la loi de 1906 considérée
comme obsolète. Cette fois-ci, c’est un médicament, l’élixir sulfanilamide, qui a entraîné le
décès de plusieurs personnes par la contenance d’un solvant non marqué. Cette loi exige au
fabricant la mise en place d’un système de contrôle du médicament afin qu’il prouve sa
sécurité avant sa mise sur le marché. En cas de non-respect, l’autorité réglementaire dispose
désormais du pouvoir d’injonction de la cour pour faire fermer une entreprise.

À la fin des années 1950 - début des années 1960, un scandale sur le Thalidomide a éclaté
en Europe. En effet, une relation a été mise en évidence entre la prise du médicament utilisé
comme sédatif et anti-nauséeux durant la grossesse de la mère, et l’apparition de graves

21

VEDRENNE
(CC BY-NC-ND 2.0)
malformations congénitales (phocomélie) des nouveau-nés. La commercialisation de ce
médicament n’avait pas été autorisée par la Food and Drug Administration (FDA) aux États-
Unis. En 1962, un amendement sur les médicaments (Kefauver - Harris) fût approuvé à la
suite de cette tragédie et à l’apparition de pratiques de fabrication de médicaments non
conformes aux normes en vigueur. Il exige que les fabricants renforcent le contrôle des
médicaments et qu’ils apportent la preuve de l’efficacité et de la sécurité de leurs produits
dans l’indication proposée avant la commercialisation. Les fabricants doivent déclarer à la
FDA les effets indésirables des médicaments, et annoncer leur balance bénéfice / risque dans
des revues médicales. Le consentement des personnes est requis pour la réalisation des essais
et doit être communiqué à la FDA.

1.2. Historique de la qualification

C’est en 1963, que le premier règlement cGMP – current3 Good Manufacturing Practice –
fût publié et effectif aux États-Unis. Il consiste à guider les entreprises pour assurer la
sécurité et l’efficacité des médicaments fabriqués. Il s’inscrit principalement dans une
démarche préventive. Ce règlement permet à l’autorité compétente – FDA – de refuser
l’approbation d’un nouveau médicament sur le marché si les installations, les méthodes et
les contrôles employés ne garantissent pas la qualité et la sécurité du produit. Les inspections
de la FDA étaient concentrées sur deux points. D’une part, elle va contrôler l’ensemble des
entreprises, fabriquant à la fois des principes actifs et des produits finis. D’autre part, elle
examine les plaintes des consommateurs et des entreprises sur les médicaments pour
identifier les sites à risque.

En 1987, une directive de la FDA sur les Principes Généraux de Validation des Procédés a
été mise en place pour les industries pharmaceutiques et vétérinaires [11]. Elle a servi de
référentiel pour les industriels et a permis aux inspecteurs de la FDA de réaliser des contrôles
sur les procédés de fabrication. Cette ligne directive discutait des concepts et des éléments
de validation du procédé pouvant être acceptables par la FDA. Le programme de validation
contenait la qualification d’installation ainsi que la qualification de performance du procédé
et du produit, décrites comme partie intégrante de la validation. C’est aussi la première fois
que la notion de qualification d’installation4 fait son apparition dans un référentiel.

3
« Current » signifie actuel. Ainsi les entreprises doivent utiliser des technologies et des systèmes 22
les plus récents pour se conformer à cette réglementation.
4
« L’établissement de l’assurance que le procédé de l’équipement et des systèmes auxiliaires sont
capables de fonctionner de manière constante dans les limites et les tolérances établies ».

VEDRENNE
(CC BY-NC-ND 2.0)
D’après cette directive, la qualification de chaque système utilisé en production devrait
précéder la validation de procédé. Elle servirait à vérifier la cohérence avec la conception de
l’équipement ainsi qu’à déterminer les exigences en matière d’étalonnage, de maintenance
et de réglage ; ceci pour identifier les caractéristiques critiques pouvant modifier le processus
et le produit. Cela permettrait d’établir des procédures écrites d’étalonnage, de maintenance,
de surveillance et de contrôle des équipements. Des exigences spéciales en matière de
nettoyage et d’étalonnage après réparation doivent être prévues pour éviter la fabrication de
produits non conformes. Ensuite, la qualification de performance du procédé, vise à effectuer
des tests pertinents, démontrant son efficacité et sa reproductibilité. Pour cela, les tests
doivent inclure le produit le plus défavorable (« worst case ») et sur un minimum de trois
lots. Enfin, la qualification de performance du produit s’applique aussi pour les dispositifs
médicaux et les tests doivent être effectués dans des conditions simulant l’utilisation actuelle
de l’équipement.

C’est en 1989 que l’Union Européenne a adopté son propre guide « Good Manufacturing
Practices » (GMP). Il était équivalent au guide GMP, connu sous le nom de guide orange dû
à sa couverture orange, mis en place par la convention d’inspection pharmaceutique (PIC)
dès 1971. Depuis, les deux organismes ont développé leurs guides en parallèle et sont donc
pratiquement identiques. Ce premier guide a servi de modèle à tous les pays européens.

Ce n’est seulement qu’à partir de 1999 que l’annexe 15 fit son apparition dans le guide
européen GMP sous le nom de « Validation Master Plan – Design, Installation and
Operational Qualification – Non-sterile process validation – cleaning validation ». Cette
annexe 15 définissait les différentes phases de qualification et la validation du procédé (VP).
Elle détaillait également le plan directeur de validation, qui regroupe la stratégie de
qualification et de validation du site de l’entreprise.

Depuis sa première apparition en 1999, l’annexe 15 a été révisée deux fois, en 2001 puis en
2015, et s’appelle désormais « Qualification et Validation ». Au sein de la qualification et
de la validation, la version de 2015 a intégré des concepts provenant de la conférence
internationale de l’harmonisation (ICH Q8, Q9, Q10 et Q11) et de la FDA. La qualification
s’est élargie et a introduit la notion de risque qualité, la gestion obligatoire des changements
associés à l’application des protocoles ainsi que la formation des intervenants. Elle a
également mis à jour le terme de re-validation, qui a été renommé re-qualification [12].

23

VEDRENNE
(CC BY-NC-ND 2.0)
En 2011, la FDA a mis à jour la directive « General Principles on Process Validation », sous
le nom de « Procédés de Validation : Principes Généraux et Pratiques ». Elle y détaille
davantage les éléments introduits en 1987 et y fait apparaître une nouvelle notion. Comparée
à la première version, la directive de 2011 met en avant l’approche du cycle de vie du produit,
c’est-à-dire qu’elle l’englobe dès son développement jusqu’à sa commercialisation, dans la
réalisation de la validation du procédé. La première version avait placé l’accent sur la
qualification de l’installation, des performances, la validation du procédé ainsi que le
protocole de validation, retrouvés dans la partie 2 (qualification du process) de la directive
de 2011. Actuellement, le document fait des recommandations sur la conception, la
qualification et la vérification continue du procédé à partir de notions générales sur la
validation de procédé [13].

Tableau 1 : Évolution de la réglementation en Europe et aux États-Unis [10]

Dates Europe États-Unis


Premier règlement cGMP par
1963 -
FDA
Première édition du guide
1971 GMP par le PIC (guide -
orange)
Deuxième édition du guide
1977 -
GMP par le PIC
Troisième édition du guide
1983 -
GMP par le PIC
Directive « General Principles
1987 - on Process Validation » par
FDA
1989 Premier règlement GMP -
Règlement GMP: introduction
de l’annexe 15 « Validation
1999 Master Plan – Design, -
Installation and Operational
Qualification »
Directive EMEA5: Note for
guidance on process validation
2001 Révision de l’annexe 15 -
« Qualification and
Validation » des GMP
Révision de la directive
2011 - « Process Validation : General
Principles and Practices »
Révision de l’annexe 15
2015 « Qualification and -
Validation » des GMP

5 24
EMEA: European Medicines Evaluation Agency

VEDRENNE
(CC BY-NC-ND 2.0)
Malgré des ressources importantes pour la mise à jour et le maintien des équipements
pharmaceutiques qualifiés, l’entreprise fait régulièrement face à des difficultés pour assurer
la sécurité des patients et répondre aux exigences des autorités réglementaires.

1.3. Contexte réglementaire

La qualification des équipements responsables de la fabrication et du conditionnement du


médicament est très importante. C’est pourquoi, les inspecteurs des différentes autorités
(ANSM / Commission Européenne / FDA) sont formés en continu pour contrôler
efficacement et intelligemment les entreprises, de manière à faire face aux éventuels
fraudeurs.

Il existe différents référentiels élaborés et délivrés par des institutions et des organisations
internationales. Ces établissements travaillent en collaboration avec d’une part, les industries
pharmaceutiques et d’autre part, les autorités réglementaires de plusieurs pays pour garantir
un haut degré d’efficacité, de qualité et de sécurité du médicament.

Le plus utilisé à l’internationale est le guide GMP. Ses lignes directrices interagissent dans
tout le processus de fabrication, de conditionnement et de distribution du médicament [14].

1.3.1. La réglementation en vigueur

1.3.1.1. La Commission Européenne

La Commission Européenne – également connue sous le nom de CE – est une institution de


l’Union Européenne (UE) fondée en 1957 par le traité de Rome. Basée à Bruxelles, c’est un
organe indépendant des États. Elle dispose du monopole de l’initiative législative et présente
donc des propositions législatives pour adoption par le Parlement européen et le Conseil de
l’Union européenne. Elle met en œuvre leurs décisions et veille à la bonne application des
politiques. Son rôle est d’intervenir juridiquement au niveau européen pour garantir la
qualité et la sécurité des médicaments. Pour cela, elle contrôle puis délivre ou non, une
autorisation de mise sur le marché des médicaments sur le territoire européen. Enfin, elle
favorise l’innovation et la compétitivité des entreprises de l’Europe [15].

GMP européennes :

Au niveau européen, la Commission Européenne adopte les directives établissant les


principes et les lignes directrices du guide GMP pour les produits médicaments à usage
humain et vétérinaire afin d’harmoniser la législation.

25

VEDRENNE
(CC BY-NC-ND 2.0)
Actuellement, le guide des bonnes pratiques de fabrication de l’Union Européenne est
disponible, au sein du volume 4 de la législation européenne (appelé Eudralex) du site
internet de la Commission.

1.3.1.2. La Food and Drug Administration

L’US Food and Drug Administration6 (FDA) a été instaurée en 1848. Bien qu’elle soit
l’agence de protection du consommateur la plus ancienne du gouvernement américain, elle
fût connue sous son nom actuel qu’en 1930. La loi sur les aliments et les drogues, instaurée
en 1906, qui interdisait le commerce d’aliments et de médicaments falsifiés ou mal étiquetés
entre les États américains, a fait de cette agence une première barrière de protection pour les
consommateurs. Depuis toujours, son rôle consiste à promouvoir la santé publique en
assurant la sécurité et l’efficacité des médicaments à usage humain et vétérinaire, des
produits biologiques et des matériaux médicaux. Elle favorise également les innovations des
produits médicamenteux et intervient dans la lutte contre le terrorisme par la surveillance
des aliments [16].

GMP / cGMP américaines :

La réglementation des GMP américaines s’applique aux fabricants de dispositifs médicaux,


de médicaments et de produits alimentaires. Elle veille à assurer l’innocuité, à garantir
l’efficacité et la pureté des produits pour le consommateur.

Initialement, la FDA a mis en place la certification cGMP pour améliorer la place qu’à la
qualité du produit et qu’elle devienne un acteur incontournable dans l’organisation d’une
entreprise. Pour l’obtenir, l’entreprise doit posséder et utiliser des technologies et des
systèmes innovants. La révision des cGMP est effectuée tous les ans.

En résumé, ces guides GMP et cGMP sont quasiment identiques. Ils sont intégrés au titre 21
partie 210, pour les médicaments et partie 211, pour les substances actives du Code of
Federal Regulations7 (CFR). Les règlements émis par le CFR sont promulgués et mis à jour
par la FDA. Ils sont disponibles sur le site e-CFR [18].

6
L’agence de réglementation américaine du médicament et des produits alimentaires (en français) 26
7
Code des Règlements Fédéraux

VEDRENNE
(CC BY-NC-ND 2.0)
1.3.1.3. L’European Medicines Agency

The European Medicines Agency8 (EMA) a été mise en service en 1995. Actuellement, cette
agence européenne est basée à Londres. Elle a pour mission l’évaluation scientifique, la
supervision et la surveillance de la sécurité des médicaments au sein de l’Union Européenne.
Pour cela, elle s’occupe de centraliser la procédure d’autorisation de mise sur le marché des
médicaments et aide à la coordination entre les autorités nationales compétentes. Elle
intervient dans la protection de la santé publique de 31 États européens – 28 membres de
l’UE et 3 membres de l’Espace Économique Européen (EEE) – en essayant de maintenir un
niveau d’efficacité, de sécurité et de qualité des médicaments présents sur le marché
européen [18].

1.3.2. Les recommandations

1.3.2.1. International Society for Pharmaceutical Engineering

L’International Society for Pharmaceutical Engineering9 (ISPE) est une association à but
non lucratif créée en 1980. Elle a pour objectif d’aider les industries pharmaceutiques à
fabriquer des médicaments de qualité pour les patients [19].

Le Good Automated Manufacturing Practices (GAMP) est une approche de la conformité


des systèmes informatisés basée sur les risques. Il a été créé en 1991 par un groupe d’experts
de l’ISPE au Royaume-Uni. Paru sous forme de guide, il a pour but d’aider les industries
pharmaceutiques à répondre aux exigences des autorités réglementaires. La première version
publiée en 1994 prenait en compte les exigences de la réglementation américaine et
européenne et présentait des solutions pour les appliquer, via l’utilisation de standards
certifiés.

Suite à des attentes perpétuelles, de nouvelles versions sont apparues en 1996, 1998 et 2001.
Elles intégraient les industries pharmaceutiques comme utilisateur des systèmes.

Good Automated Manufacturing Practices 5 (GAMP 5) :

Le « GAMP 5 » a été mis à disposition des industries de la santé en 2008. Ce guide fait office
de référence pour la conformité des systèmes informatisés et automatisés. Par rapport à la
version précédente – GAMP 4 – le GAMP 5 intègre les approches Q8 et Q9 de la conférence
internationale sur l’harmonisation (ICH), respectivement « la qualité par la conception » et

8 27
L’Agence Européenne du Médicament (en français)
9
ISPE : La société internationale de l’ingénierie pharmaceutique (en français)

VEDRENNE
(CC BY-NC-ND 2.0)
« le management du risque qualité ». D’un côté, l’ICH Q8 s’oriente principalement sur la
gestion de la qualité pharmaceutique tandis que l’ICH Q9 se dirige vers la gestion des
risques. Afin d’assurer la conformité des systèmes informatisés et automatisés, la méthode
repose sur l’identification des risques en lien avec la sécurité des patients, la qualité des
produits et l’intégrité des données, comme décrit dans la version 2017 de l’annexe 11 des
GMP européennes [20, 21].

Le GAMP 5 repose sur cinq piliers qui sont :

- Une compréhension du produit et du process en lien avec le système informatisé ;


- Une approche basée sur un cycle de vie du système informatisé dans le cadre d’un
système de gestion de la qualité (ICH Q9) ;
- Une possibilité de mettre à l’échelle des activités du cycle de vie ;
- Une gestion scientifique des risques ;
- Une valorisation de l’implication du fournisseur de système, permettant une
meilleure pertinence des tests réalisés et d’éviter des redondances.

Le GAMP est à l’origine du cycle en V, très utilisé dans la qualification et la validation.

1.3.2.2. Pharmaceutical Inspection Co-operation scheme

La Pharmaceutical Inspection Convention10 (PIC) a été fondée en 1970 par l’Association


Européenne de Libre Échange (AELE), qui regroupait 10 pays. Cette convention avait pour
objectif, d’une part, d’harmoniser les règles des BPF des produits médicinaux à usage
humain et animal et les systèmes d’inspection ; d’autre part, de mettre en place la formation
des inspecteurs et la reconnaissance mutuelle des rapports d’inspection entre les
communautés internationales. Elle s’appliquait à la fois aux médicaments et aux principes
actifs à usage pharmaceutique, connu sous le nom d’Ingrédient Pharmaceutique Actif
(API11). Le PIC est à l’origine des trois guides GMP européens, publiés respectivement en
1971, 1977 et 1983.

Ensuite, en 1995, le programme de coopération en inspection pharmaceutique ou


Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme (PIC/S) a été créé comme une extension
du PIC. Actuellement, cette structure se compose de 52 autorités participantes
internationales, avec par exemple l’ANSM et la FDA [22].

10 28
Convention relative à l’Inspection Pharmaceutique (en français)
11
API : Active Pharmaceutical Ingredient

VEDRENNE
(CC BY-NC-ND 2.0)
Recommandations PIC/S en « Validation Master Plan ; Installation and Operational
Qualification Non-sterile process validation Cleaning Validation » :

En 1999, le PIC/S a publié la version PR 1/99-1. Ce texte énonce pour la première fois les
notions de Plan Directeur de Validation (PDV), de qualification de conception (QC), de
l’installation (QI), opérationnelle (QO) et des performances (QP) mais également de re-
qualification et de maîtrise des changements (Change Control). Ce document est un support
à la fois pour les entreprises et pour les inspecteurs car il fournit une liste d’éléments à
prendre en compte pour préparer une inspection.

1.3.2.3. American Society for Testing and Materials

L’American Society for Testing and Materials12 (ASTM) est un organisme de normalisation
fondé en 1898 par des scientifiques et des ingénieurs. Des normes sur les matériaux, les
produits, les systèmes et les services ont été rédigées. Désormais, cet organisme porte le nom
d’ASTM international [23].

Guide E2500-07 « Standard Guide for Specification, Design, and Verification of


Pharmaceutical and Biopharmaceutical Manufacturing Systems and Equipment »:

Publié en 2007, il détaille une méthode pour la spécification, la conception et la vérification


des équipements et systèmes de production, de l’industrie pharmaceutique et
biotechnologique. Très utilisé au États-Unis car fortement soutenu par la FDA, ce guide
commence à se répandre en Europe.

Le guide E2500, constitué de cinq pages, s’applique à tout système pouvant avoir un effet
possible sur la qualité du produit et la sécurité du patient. Un système fait référence à un
équipement de fabrication et de contrôle, un système de production d’utilité, une installation,
un local ou encore un système d’information. L’objectif de ce guide est de mettre en place
une méthode efficace selon deux critères. D’une part pour s’assurer que les équipements
soient adaptés à l’usage prévu donc qu’ils satisfassent à la qualité demandée. D’autre part,
pour contrôler correctement les risques liés à la qualité du produit et la sécurité du patient
[24].

12 29
ASTM : La société américaine pour les essais des matériaux (en français)

VEDRENNE
(CC BY-NC-ND 2.0)
1.3.2.4. International Conference on Harmonization of technical
requirements for registration of pharmaceuticals for human use

L’International Conference on Harmonization13 (ICH) a été créée en 1990. Cette


organisation internationale est une initiative des autorités réglementaires pharmaceutiques
ainsi que des laboratoires pharmaceutiques de l’Union Européenne, du Japon et des États-
Unis pour définir des normes sur les nouveaux médicaments. En effet, ces normes sont
présentées à titre de recommandations donc chaque industriel est libre de les suivre ou non.
Elles ont pour objectif d’harmoniser la compréhension et l’application des directives au
niveau international [25, 26].

ICH Q8, 9, 10 :

Récemment, l’ICH Q8 Développement pharmaceutique, Q9 Management du risque qualité


et Q10 Système qualité pharmaceutique ont été intégrés dans la version 2017 du guide des
Bonnes Pratiques de Fabrication. L’ICH Q8 a pour objectif de concevoir un produit de
qualité ainsi qu’un procédé de fabrication apportant des performances constantes et
attendues. L’ICH Q9 s’oriente sur la gestion du risque qualité en présentant différents outils.
Les deux principes consistent à évaluer le risque sur les connaissances scientifiques du
produit pour aboutir à la protection du patient et à proposer un processus de gestion en
adéquation avec le niveau de risque rencontré. Enfin l’ICH Q10 intervient sur le cycle de vie
produit, à partir de son développement jusqu’à sa commercialisation. L’élément en question
peut être une substance ou un produit médicamenteux, ce qui inclut les produits biologiques
et les biotechnologies [27].

1.3.2.5. Organisation Mondiale de la Santé

L’Organisation Mondiale de la Santé14 (OMS) a pour objectif d’améliorer la santé de la


population mondiale. Pour cela, elle participe à l’élaboration de normes internationales pour
les produits alimentaires, biologiques, pharmaceutiques et autres.

13
La Conférence Internationale sur l’Harmonisation des critères d’homologation des produits 30
pharmaceutiques à l’usage de l’homme (en français)
14
WHO : World Health Organization (en anglais)

VEDRENNE
(CC BY-NC-ND 2.0)
Guide GMP de l’OMS

Les directives GMP publiées par l’OMS sont seulement des recommandations [28].

Le premier texte de l’OMS sur les GMP a été adopté en 1968. Ce n’est qu’à partir de 1969
que la première version des GMP de l’OMS fut acceptée pour permettre à l’organisme de
certifier la qualité des produits pharmaceutiques commercialisés sur le marché mondial. La
qualification des équipements est définie dans l’annexe 6 du document [29].

Des notions liées à la validation et à la qualification sont retrouvées dans la partie 2 du guide
de l’OMS, relatif aux normes de bonnes pratiques de fabrication. Par ailleurs, ce guide
présente des modèles de protocoles de qualification de l’installation (QI), de qualification
opérationnelle (QO) et de qualification des performances (QP) de différents matériaux tels
qu’un système de chauffage, de ventilation et de climatisation (HVAC) ou des petits et gros
équipements [30].

2. Définitions de la validation et de la qualification

La qualification et la validation sont définies comme deux concepts essentiels de la qualité,


inscrits dans les référentiels réglementaires pharmaceutiques. Ils sont utilisés par le service
assurance qualité.

La qualification fait partie du périmètre de la validation. Cependant, la qualification fait


intervenir des éléments physiques comme des équipements tandis que la validation fait
référence à des procédés, des procédures ou des méthodes. En résumé, on valide un procédé
avec des équipements qualifiés Ces deux notions sont donc à nuancer pour éviter toute
confusion.

2.1. La validation

Il existe plusieurs définitions de la validation provenant d’autorités ou de guides


réglementaires.

La définition la plus couramment rencontrée est issue du guide des Bonnes Pratiques de
Fabrication qui la caractérise comme « l’établissement de la preuve, en conformité avec les
principes de bonnes pratiques de fabrication, que la mise en œuvre ou l’utilisation de tout
processus, procédure, matériel, matière première, article de conditionnement ou produit,
activité ou système permet réellement d’atteindre les résultats escomptés » [6].

31

VEDRENNE
(CC BY-NC-ND 2.0)
La notion de validation se divise en cinq activités [31] :

- La validation des procédés (VP) de fabrication, de conditionnement ;


- La validation du nettoyage (VN) manuelle ou automatique ;
- La validation des systèmes informatiques (exemple : logiciel) ;
- La validation des méthodes analytiques ;
- La qualification des locaux (exemple : utilités), des équipements (exemple :
mélangeur-granulateur-sécheur) et du personnel ;

La validation de procédés (VP) permet de démontrer que le fabricant maîtrise le procédé de


fabrication et la reproductibilité intra-lot et inter-lots.

Les quatre types de VP existantes sont [6] :

- L’approche traditionnelle qui comprend la validation prospective, simultanée et


rétrospective ;
- L’approche hybride ;
- La vérification en continu ;
- Le suivi en continu durant le cycle de vie du produit.

La validation prospective doit être effectuée avant la production du premier lot commercial
et représente donc la validation la plus recommandée car c’est la plus sécuritaire. Dans le
cas où la validation ne peut pas commencer avant le démarrage de la production, on évoque
le terme de validation simultanée (ou concomitante). Celle-ci est réalisée durant la
production du lot [6].

La validation rétrospective prend en considération des systèmes et des procédés existants


dont certains lots sont déjà fabriqués et commercialisés. Cependant, cette pratique n’est plus
considérée comme acceptable dans la version en vigueur – 2017 – des BPF [6].

D’autres approches sont en évolution comme : la vérification en continu du procédé,


l’approche hybride et le suivi en continu du procédé tout au long du cycle de vie du
médicament [6]. La première approche concerne des produits développés et est générée selon
une démarche de qualité par la conception. Les contrôles suffisent donc à garantir un haut
degré de qualité du produit fabriqué. La deuxième approche consiste à mixer l’approche
traditionnelle et la vérification en continu du procédé. Cette démarche peut s’appliquer
lorsque l’entreprise possède une très bonne connaissance et une maîtrise du produit, du
procédé ainsi que des données historiques d’une production robuste. La troisième approche

32

VEDRENNE
(CC BY-NC-ND 2.0)
se rapporte à une combinaison de l’approche traditionnelle, en continu et hybride et
s’effectue par des contrôles statistiques du process et par des études de stabilité sur des
fréquences définies, jusqu’à la péremption du produit. En résumé, le choix de la méthode se
fait en fonction de l’évolution du procédé afin que le fabricant maintienne le produit sous
contrôle tout au long du cycle de commercialisation.

Dans ce travail, nous nous intéresserons uniquement au concept de qualification des


équipements de production et de conditionnement.

2.2. La qualification

Dans une entreprise pharmaceutique le projet de qualification, ou de re-qualification des


équipements, est géré en fonction de la taille et des moyens de l’entreprise par le service
qualification et/ou par le service assurance qualité. Ce projet intervient durant toute la vie de
l’équipement, c’est-à-dire de sa création à son arrêt définitif. Les services concernés par la
qualification réalisent les activités suivantes :

- Réalisation et gestion de projet ;


- Rédaction, vérification et approbation des protocoles ;
- Planification et suivi de l’application des protocoles ;
- Analyse des résultats obtenus ;
- Rédaction, vérification et approbation des rapports ;
- Gestion et suivi des déviations liées à l’activité.

Les Bonnes Pratiques de Fabrication définissent la qualification comme une « action de


prouver et de documenter qu’un équipement ou ses systèmes auxiliaires sont installés
convenablement, travaillent correctement et conduisent réellement aux résultats attendus. La
qualification fait partie de la validation, mais les étapes de qualification à elles seules ne
constituent pas une validation de procédés » [6].

Cette activité est à renouveler, soit périodiquement comme défini dans le plan directeur de
validation, soit en cas de modification majeure pouvant avoir un impact sur le produit fini,
afin de démontrer l’absence de dérive de l’équipement.

La validation des protocoles et des rapports de qualifications justifie que les équipements de
production et du conditionnement des médicaments répondent à des règles de qualité.

33

VEDRENNE
(CC BY-NC-ND 2.0)
3. Les différentes phases de la qualification

3.1. Le cycle en V

La qualification des équipements intervient depuis le développement initial, c’est-à-dire dès


le cahier des charges de l’utilisateur, et se termine à sa dernière utilisation.

Le cycle en V est un modèle conceptuel de gestion de projet. Il dérive du cycle de vie en


cascade qui a été inventé en 1970 par un ingénieur, Winston W. Royce [32]. Aujourd’hui, il
est très employé en industrie pharmaceutique et notamment dans la qualification et la
validation, en faisant apparaître la correspondance d’étapes sur un schéma (voir la Figure 1).

Pour la qualification des équipements, le cycle en V peut se dissocier en trois parties [32] :

- La partie gauche du « V » pour la phase de conception, qui regroupe le cahier des


charges de l’utilisateur, le cahier des obligations et la spécification de la
conception ;
- La pointe du « V » pour la phase de fabrication de l’équipement avec les tests
d’acceptation en usine (TAU) et les tests d’acceptation sur site (TAS) ;
- La partie droite du « V » pour la phase d’essai et de validation puisqu’elle
comprend les différents protocoles et rapports de qualification (qualification de
l’installation / qualification opérationnelle / qualification des performances).

Dans le cas où le cycle en V débute par le cahier des charges de l’utilisateur ou les
spécifications exigées de l’utilisateur, il doit se finaliser par le rapport final de qualification.
En effet, si l’on regarde le cycle, nous remarquons que ces deux étapes sont horizontalement
sur le même niveau. De plus, chaque étape possède son importance puisque la suivante ne
peut être uniquement débutée que si la précédente est terminée. Cela diminue donc les
risques d’échec du projet. Par exemple, il ne sera possible de passer à la qualification des
performances que si la qualification opérationnelle est conforme et validée. Chaque étape de
conception présente sur la partie gauche du « V » dispose d’une étape équivalente sur sa
partie droite.

34

VEDRENNE
(CC BY-NC-ND 2.0)
Analyse des
risques
Cahier des charges Qualification des

Qualification de la conception
de l’utilisateur performances

Cahier des Qualification


obligations opérationnelle

Spécification de la Qualification de
conception l’installation

Commande de l’équipement
Test d’acceptation en usine
Test d’acceptation sur site

Figure 1 : Cycle en "V" de la qualification des équipements

Le cahier des charges :

L’idée d’un besoin (nouveau système, équipement), est transcrite sur un cahier des charges
de l’utilisateur15, sous format informatique ou papier, par le chef de projet. Dans le cas d’un
équipement de production ou de conditionnement, le cahier des charges est vérifié par le
responsable de production et/ou de maintenance, puis validé par le service assurance qualité.
Le dossier décrit clairement les besoins relatifs à l’équipement au(x) fournisseur(s). Il
comporte un certain nombre d’informations comme : sa description fonctionnelle (alarmes),
les différentes spécifications (rendement, nettoyage) ou exigences (de conception,
d’installation, de fonctionnement, de performance) souhaitées du système ou de
l’équipement, définies dans les BPF et par l’entreprise. Le cahier des charges est contrôlé
par la qualification des performances.

Ensuite vient le cahier des obligations16 qui contient les fonctions techniques. Il fait office
de document de référence pour sélectionner les fournisseurs. Il est vérifié par la qualification
opérationnelle.

15
URS : User Requirement Specification 35
16
FDS : Functional Design Specification

VEDRENNE
(CC BY-NC-ND 2.0)
Enfin, la spécification de la conception17 qui évoque des informations approfondies sur
l’équipement, l’installation, l’utilité ou le système à contracter, ainsi que les modifications,
les accessoires et la documentation exigée. Elle est examinée par la qualification de
l’installation [14].

3.2. La Qualification de Conception (QC)

Selon l’annexe 15 des BPF, la Qualification de la conception se définit comme une


« Vérification documentée attestant que la conception proposée pour les installations, les
systèmes et les équipements convient pour l’objectif visé ». Cette qualification de conception
se compose généralement de trois éléments : le cahier des charges de l’utilisateur, le cahier
des obligations et la spécification de la conception. Elle vise à contrôler que les exigences
demandées au(x) fournisseur(s) ont été prises en compte et seront appliquées sur le système
ou l’équipement.

En somme, ces documents sont regroupés au sein de la qualification de la conception, qui


est l’élément le plus important puisqu’elle regroupe les spécifications, les protocoles et les
tests à réaliser pour la qualification de l’installation, la qualification opérationnelle et la
qualification des performances. Dans le cas d’un système complexe, l’analyse de criticité et
la qualification de la conception sont entreprises ensemble mais doivent être clôturées avant
la rédaction des protocoles. La commande de l’équipement, de l’installation, de l’utilité ou
du système, marque la fin de la qualification de la conception [6, 14, 26].

3.3. Les tests d’acceptation en usine et les tests d’acceptation sur site

La présence de tests d’acceptation en usine (TAU)18 et de tests d’acceptation sur site


(TAS)19, montre un suivi qualité de la commande. Leur réalisation n’est pas obligatoire mais
ces tests sont seulement mis en place pour des nouveaux systèmes et pour assurer un lien
commercial entre le fabricant et le client [6, 26].

Les tests d’acceptation en usine sont réalisés sur le site de production, en amont de la
livraison. Ils établissent la corrélation entre le produit fabriqué et ce qui a été exigé dans le
contrat de commande avec : la vérification de l’aspect général de l’équipement, de la
documentation demandée dans le cahier des charges et de quelques fonctions.

17
DS : Design Specification 36
18
FAT : Factory Acceptance Test
19
SAT : Site Acceptance Test

VEDRENNE
(CC BY-NC-ND 2.0)
Au cas où une déviation est constatée, le service qualité de l’entreprise demandeur évalue sa
criticité. Ainsi, si l’erreur ou le dysfonctionnement doit être corrigé, l’équipement est encore
chez le fournisseur.

Les tests d’acceptation sur site consistent à effectuer les mêmes vérifications que chez le
fabricant mais cette fois-ci, directement sur le site du client (avec l’utilisation de ses utilités
et la prise en considération de ses conditions environnementales). Ces tests sont réalisés pour
contrôler l’absence de dommage de l’équipement durant son transport et lors de son
installation dans l’entreprise ainsi que sur les tests non conformes en TAU et ceux qui ont
pu être modifiés par un changement d’utilité (exemple : une température) ou de conditions
environnementales.

La collaboration entre le fournisseur et l’équipe projet de l’entreprise est essentielle pour


assurer le bon déroulement de ces tests. En effet, ils sont principalement pratiqués pour des
équipements complexes et peuvent être mis en place au cas par cas.

3.4. La Qualification d’Installation (QI)

Selon l’annexe 15 des BPF, la qualification de l’installation est définie comme une
« Vérification documentée que les installations, systèmes et équipements, tels qu’ils ont été
installés ou modifiés, sont conformes à la conception approuvée et aux recommandations
fabricant ». Elle doit être effectuée sur les installations, systèmes et équipements neufs. Une
re-quafilication des équipements par le service de qualification ou de l’assurance qualité est
nécessaire pour ceux qui ont subi des modifications évaluées à risque.

La qualification de l’installation réalisée sur les équipements, les installations, les utilités ou
les systèmes sert à [6] :

- Constater que l’installation des composants, de l’instrumentation, des


équipements, des canalisations et des utilités est conforme aux schémas
techniques ainsi qu’aux spécifications ;
- Constater la conformité aux critères prédéfinis dans la qualification de la
conception ;
- Collecter et rassembler les consignes de fonctionnement, de mise en œuvre et des
requêtes fournisseur concernant la maintenance ;
- Etalonner les instruments ;
- Contrôler des matériaux de construction.

37

VEDRENNE
(CC BY-NC-ND 2.0)
Cette qualification repose sur la vérification minutieuse des schémas électriques et
pneumatiques, de la documentation, de l’aspect de l’installation, du système ou de
l’équipement par rapport à ce qui a été défini dans le cahier des charges. Lorsqu’elle est en
cours d’application, l’équipement doit être hors tension.

Une validation du rapport de qualification de l’installation permet un passage de


l’installation, du système ou de l’équipement en qualification opérationnelle. Sauf si la
réalisation d’une QI est conjointe à une QO.

3.5. La Qualification Opérationnelle (QO)

Selon l’annexe 15 des BPF, la qualification opérationnelle est définie comme une
« Vérification documentée que les installations, systèmes et équipements, tels qu’ils ont été
installés ou modifiés, fonctionnent comme prévu sur toute la gamme d’exploitation » [6].

D’une manière générale, la réalisation d’une qualification opérationnelle se fait après celle
d’installation. Cependant, en fonction de la sophistication de l’équipement, une qualification
d’installation/opérationnelle (QIO) est possible.

Le protocole de QO se construit à partir de la documentation et des connaissances sur les


procédés, les systèmes et les équipements. Les tests se bornent à des limites supérieures et
inférieures d’utilisation prenant en compte le produit le plus difficile à fabriquer sur
l’équipement (« worst case »). Parfois, il suffit d’évaluer les paramètres de la machine et du
produit pour déterminer les limites, car chacun peut influencer sur l’autre. Les tests sont
réalisés fonction après fonction.

Cette étape s’effectue avec un équipement en fonctionnement, le plus souvent, à vide et dans
son environnement final d’utilisation. Par exemple, la QO d’une presse à comprimer requiert
la manipulation d’un produit pour tester ses fonctionnalités. Les tests se bornent à des limites
supérieures et inférieures d’utilisation et dans des conditions représentatives du pire cas. La
liste, non exhaustive, des éléments régulièrement contrôlés, est le mode « marche / arrêt »
employé de façon normale ou dégradée, les alarmes et sécurités (bouton d’arrêt d’urgence),
l’automate, les paramètres critiques de fonctionnement de l’équipement (vitesse, temps,
température).

L’achèvement des procédures standards de fonctionnement et de nettoyage ainsi que les


exigences liées à la formation du personnel et à la maintenance préventive doivent être
documentées lors de la qualification opérationnelle.

38

VEDRENNE
(CC BY-NC-ND 2.0)
La validation du rapport de qualification opérationnelle permet de passer vers la qualification
des performances de l’équipement.

NB : En fonction de la complexité de l’équipement, de son fonctionnement et de son


utilisation, une QI et une QO peuvent suffire pour valider sa qualification.

3.6. La Qualification des Performances (QP)

Selon l’annexe 15 des BPF, la qualification des performances est définie comme une
« Vérification documentée que les installations, systèmes et équipements, tels qu’ils ont été
agencés, sont en mesure de fonctionner de manière efficace et reproductible, sur la base de
la méthode opérationnelle approuvée et de la spécification du produit » [6].

D’une manière générale, la qualification des performances se fait après une qualification de
l'installation et une qualification opérationnelle. Dans certaines situations, elle est effectuée
par la même occasion d’une QO ou d’une validation d’un procédé.

Le protocole de QP s’effectue via l’utilisation de matériaux de production, de substituts


qualifiés ou d’un produit de simulation (placebo). Ces produits présentent un comportement
équivalent, dans des conditions de fonctionnement normales et avec des tailles de lots
correspondant au pire cas. Les tests enveloppent généralement la gamme de fonctionnement
du procédé visé.

D’une part, la qualification des performances s’applique sur trois tests pour démontrer la
reproductibilité de l’équipement. Ces tests correspondent habituellement à trois lots ou trois
« ordre de fabrication ». Chaque test doit être représentatif d’une production industrielle.

D’autre part, la qualification des performances doit permettre de prouver l’efficacité des
résultats. Les résultats obtenus lors des analyses employés dans les contrôles de routine et
les contrôles liés à la qualification doivent être stables.

La qualification des performances s’effectue dans une situation réelle de production


industrielle, avec en général, le produit le plus difficile à fabriquer sur l’équipement.

La validation du rapport de qualification des performances démontrera que l’équipement


porte le statut « qualifié ».

39

VEDRENNE
(CC BY-NC-ND 2.0)
4. L’objectif de la qualification (aspect sécuritaire, réglementaire et
économique)

L’un des points fondamentaux d’une entreprise est d’assurer la sécurité du patient par la
conformité du médicament produit. Cela nécessite l’intervention de l’assurance qualité, qui
assure la maîtrise des processus dont la qualification des équipements, et du contrôle qualité,
qui vise à vérifier la conformité du produit fini au travers de contrôles à la fois en cours ainsi
qu’en fin de fabrication.

Par ailleurs, la qualification des équipements constitue une exigence réglementaire à laquelle
l’entreprise doit répondre et se conformer. En effet, ce concept est inscrit dans différents
référentiels nationaux ou internationaux. En premier lieu, il y a les bases réglementaires à
respecter, suivant la certification de la société comme les BPF en France, les GMP en Europe
ou aux États-Unis. En second lieu, il y a des recommandations provenant du programme de
coopération en inspection pharmaceutique (PIC/S20) qu’il est possible de suivre. L’entreprise
doit régulièrement mettre en place des suivis et des contrôles des équipements pour garantir,
en continu, la qualité du produit et la conformité aux exigences.

En outre, la qualification des équipements intervient dans le fonctionnement économique de


l’entreprise sous différents points. En effet, le concept nécessite du personnel issu de
différents services et du temps à la fois, tant pour sa mise en place que pour son application.
En plus de bénéficier d’un système qualifié, l’entreprise améliore à la fois ses connaissances
sur les équipements, sa maîtrise de la production et les contrôles associés. Cela limite et
réduit le risque de non-conformités lié à la production et au conditionnement (lots
défectueux, rappels, retours clients et prévient les défaillances sur un équipement). Par ce
biais, l’entreprise peut garantir la satisfaction de son client vis-à-vis des produits de qualité
fournis et faire face à la concurrence.

En résumé, la qualification des équipements répond aux différents aspects cités ci-dessus.
Sur le long terme, cette activité constitue une plus-value de temps et d’argent en évitant au
maximum la non-qualité.

20 40
PIC/S : Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme

VEDRENNE
(CC BY-NC-ND 2.0)
Partie 2 – Stratégie de qualification d’un
site pharmaceutique

41

VEDRENNE
(CC BY-NC-ND 2.0)
Dans cette deuxième partie, nous allons comprendre ce que signifie le terme « analyse de
risques », en définissant le risque, sa démarche de construction ainsi que les différents outils
utilisés pour la qualification (ou la re-qualification) des équipements et ceux utilisés pour
identifier l’origine d’une déviation. Ensuite, nous détaillerons le déroulement et le suivi de
la qualification dans une industrie pharmaceutique.

1. Analyse de risques

La définition du risque apparaît dans différents référentiels et est délicate à cerner. Nous les
citerons, et évoquerons la dimension du risque selon les enjeux.

1.1. Définition du risque

L’ICH Q9 définit le risque comme « la combinaison de la probabilité d’apparition d’un


dommage et de sa gravité » [33]. Cette définition a été intégrée dans la dernière version des
BPF d’août 2017. D’après cette norme, les deux critères les plus employés dans les outils
d’analyse de risque sont la fréquence (F) et la gravité (G).

Le développement d’une approche commune de gestion du risque qualité par différentes


parties prenantes (patients, professionnels de santé, autorités politiques et de l’industrie, etc.)
est trop compliqué car la perception de la définition peut être interprétée de plusieurs
manières. Toutefois, la priorité de gestion du risque qualité des produits pharmaceutique est
donnée à la protection du patient.

La version 2015 de l’ISO 9000 définit le risque comme « l’effet de l’incertitude » [34].
L’effet fait référence à un écart, qu’il soit positif ou négatif, par rapport à une attente, tandis
que l’incertitude se caractérise par un manque d’information. Cette définition est plus
générale que celle de l’ICH Q9.

Enfin, d’après la version 2018 de l’ISO 31000, le risque est « l’effet de l’incertitude sur les
objectifs » [35]. Cette définition approfondit celle de l’ISO 9000 via l’ajout des objectifs,
qui sont déterminés par du personnel compétent et des équipements adaptés. Ils peuvent être
de différents aspects ou de catégories diverses.

42

VEDRENNE
(CC BY-NC-ND 2.0)
1.2. Méthodologie

La méthodologie d’analyse de risques s’effectue en trois étapes :

1. Le diagnostic et l’évaluation des risques internes et externes ;


2. La réduction de la probabilité et/ou des conséquences des risques (instruments de
management, instruments techniques, instruments juridiques et financiers) ;
3. Financement des conséquences résiduelles.

L’ISO 31000 définit le management du risque (MDR) comme des « activités coordonnées
dans le but de diriger et piloter un organisme vis-à-vis du risque » [35]. En d’autres termes,
le MDR se caractérise comme une approche de gestion des risques structurée et méthodique
au sein d’une entreprise. Par le biais du management, cette stratégie consiste à identifier,
analyser, évaluer et contrôler des risques relatifs pouvant toucher l’organisation de
l’entreprise. Ce MDR s’applique à l’ensemble des risques, quelle que soit leur nature, pour
instaurer des actions visant à réduire leur impact potentiel.

Comme présenté dans la figure 2, le management du risque se présente en trois parties : les
principes, le cadre organisationnel et le processus de management, qui interagissent les unes
avec les autres. Les principes servent à fournir des axes pour améliorer le système de
management du risque d’une organisation, en y créant et préservant de la valeur ainsi qu’en
atteignant les objectifs fixés. Ensuite, ces principes sont intégrés au niveau décisionnel et
opérationnel dans les deux autres parties. Le cadre organisationnel intègre la démarche
d’amélioration continue de la roue de Deming (Plan, Do, Check et Act 21) dans la stratégie
d’élaboration du MDR. Enfin, le processus développe le déroulement de la stratégie de
gestion des risques, sur le plan opérationnel.

21 43
Planifier, Faire, Contrôler, Agir en français

VEDRENNE
(CC BY-NC-ND 2.0)
Figure 2 : Présentation des trois parties du management du risque [35]

Le processus de MDR de l’ISO 31000 requiert trois étapes indispensables qui sont
développées ci-dessous.

1.2.1. Domaine d’application, contexte et critères

Le premier processus de management du risque consiste à :

- Définir le domaine d’application en priorisant la qualification des équipements ou la


caractérisation des défaillances et des paramètres de fonctionnement de l’équipement
- Établir le contexte qui peut être soit interne (exemple : re-qualification) soit externe
(exemple : réclamation client)
- Établir les critères de l’analyse de risque.

1.2.2. Appréciation du risque

Le deuxième processus de MDR consiste à apprécier le risque en trois phases : l’identifier,


l’analyser et le traiter.

44

VEDRENNE
(CC BY-NC-ND 2.0)
Identification du risque :

Dans un premier temps, il est nécessaire d’identifier l’origine possible du risque, à travers,
par exemple, des rapports d’audits internes et d’audits clients.

Analyse du risque :

Dans un second temps, l’analyse du risque sert à répertorier tous les paramètres nécessaires
à déterminer sa criticité potentielle. Elle se compose généralement de deux à trois critères
tels que la fréquence d’apparition du risque, noté « F », la gravité du risque, noté « G » et la
détectabilité, noté « D ». Cette dernière, est plus rarement employée, car elle est plus difficile
à pondérer lors de l’évaluation du risque.

Évaluation du risque :

Enfin, l’évaluation du risque constitue la dernière étape du processus d’appréciation du


risque (voir la Figure 3). Si le risque est jugé comme acceptable, il est possible de tendre
vers une gestion du risque résiduel. Néanmoins, s’il n’est pas acceptable, la démarche
consiste à engager une action de maîtrise du risque, puis une vérification de son efficacité,
et enfin réévaluer la criticité du risque [36].

Identification d’un risque

Vérification de l’efficacité de
Évaluation de sa criticité
l’action mise en place

Engagement d’une action de


Acceptable NON
maîtrise du risque

OUI

Gestion du risque résiduel

Figure 3 : Processus de traitement du risque

45

VEDRENNE
(CC BY-NC-ND 2.0)
L’évaluation du risque requiert la construction d’une échelle ou d’une matrice de criticité
(voir le Tableau 13), d’après la fréquence d’apparition, la gravité et/ou la détectabilité du
risque potentiel définis au préalable, adaptable en fonction des besoins de l’entreprise pour
déterminer les zones de risques [35]. Le risque est évalué selon trois critères : acceptable, à
surveiller ou à traiter.

1.2.3. Traitement du risque

Le traitement du risque se fait lorsqu’il a été évalué comme non-acceptable. Dans le cas où
le risque est à traiter, la mise en place d’action(s) est nécessaire pour diminuer la criticité du
risque vers un niveau acceptable, ou pour l’éliminer.

Il existe différentes actions pour traiter le risque :

- L’action préventive baisse la fréquence d’apparition du risque mais la gravité reste


identique ;
- L’action de protection diminue la gravité du risque mais la fréquence d’apparition
reste inchangée ;
- L’action de transfert consiste à prendre une assurance contre le risque concerné ou à
exporter l’activité pour le réduire ;
- L’action éliminatrice supprime la possibilité d’apparition du risque.

Pour conclure, la réussite d’une analyse de risque se fait par la communication intra-
entreprise (entre les différents services concernés) et par la consultation des parties
prenantes. Les parties prenantes se caractérisent comme un organisme ou une personne qui
a un intérêt dans l’activité de l’entreprise (exemple : l’organisme de l’Agence Régionale de
la Santé (ARS) ; un actionnaire ou un salarié) pour comprendre tous les enjeux liés à ceux-
ci.

1.3. Outils

L’analyse de risques peut être employée dans l’industrie pharmaceutique pour identifier,
analyser et évaluer un paramètre critique de fonctionnement d’un équipement, d’un produit
ou d’un procédé et pour déterminer le produit le plus défavorable (« worst case »). Dans une
entreprise, les risques liés à la qualité du produit sont évalués, soit par différentes méthodes
ou analyse statistiques, soit par différents outils d’analyse de risques qualitatifs et/ou
quantitatifs. Dans le cas d’un équipement complexe à qualifier, une analyse de criticité est
quasiment obligatoire.

46

VEDRENNE
(CC BY-NC-ND 2.0)
Au sein d’un parc pharmaceutique, le nombre d’équipements est souvent élevé, c’est
pourquoi il est impossible de tous les qualifier de la même façon.

1.3.1. Le diagramme de causes à effets

Le diagramme de causes à effets a été inventé en 1962, au Japon, par Mr Ishikawa comme
un outil de gestion de la qualité. Applicable dans de nombreuses situations, il permet
facilement d’identifier, d’analyser et de classer les causes possibles d’un effet [37].

En routine, le diagramme d’Ishikawa peut être utilisé dans une méthode d’analyse de risques
telle que l’AMDEC ou l’HACCP. Par conséquent, il est présenté en amont des outils
d’analyses de risques plus spécifiques.

De même, il est régulièrement employé pour identifier, évaluer et hiérarchiser l’origine


d’une déviation apparue durant l’application d’un protocole de qualification.

Actuellement, il possède divers noms comme le diagramme d’Ishikawa, ou le diagramme en


arêtes de poisson – par sa ressemblance avec le squelette d’un poisson – ou encore les 5M :
Matériel, Méthode, Main-d’œuvre, Matière et Milieu.

Lorsque l’on regarde la Figure 4, le squelette du poisson se compose des 5M sur chaque
arête, de manière à différencier les causes en fonction de leurs familles.

Comme l’ensemble des outils d’analyse de risques, l’intervention d’un groupe de travail est
nécessaire pour utiliser le diagramme d’Ishikawa avec efficacité et succès. Les principales
étapes utiles à la mise en place de cette méthode, vont être décrites ci-dessous.

Premièrement, il va falloir qualifier l’effet, c’est-à-dire énoncer le problème que le groupe


de travail cherche à résoudre. Cela peut correspondre, par exemple, à l’apparition d’une
déviation, pendant l’application d’un protocole de qualification, pouvant avoir un impact sur
la qualité du produit.

Le deuxième point consiste à réaliser un inventaire des causes possibles. Cette partie se
construit par l’utilisation du brainstorming où tous les individus présents donnent leurs idées.
Afin d’approfondir certaines causes et pour rechercher la cause racine, l’utilisation de
méthodes d’analyses comme les « cinq pourquoi » et/ou le « QQOQCCP22 », sont fortement

22 47
QQOQCCP : L’objectif est de répondre à une série de questions telles que « Qui, Quoi, Où,
Quand, Comment, Combien et Pourquoi ? ».

VEDRENNE
(CC BY-NC-ND 2.0)
recommandées. Cette cause racine est très importante car elle représente souvent la solution
à résoudre ou à prévenir pour éviter que le problème rencontré ne se reproduise.

Le troisième point regroupe les causes possibles identifiées en fonction de leur famille
d’appartenance ; c’est-à-dire du matériel, de la méthode, du milieu, de la matière ou de la
main d’œuvre. Sur le schéma, chacune des familles se situe sur une arête du poisson.

La dernière étape sert à évaluer la ou les cause(s) racine(s) du problème pour identifier les
axes d’action à mener. L’objectif est de noter chaque cause d’une même branche en prenant
par exemple une priorisation de 1 à 5 afin de pouvoir les hiérarchiser.

Afin d’illustrer cette méthodologie, le diagramme d’Ishikawa présenté ci-dessous répertorie


et hiérarchise les différentes causes, selon leurs probabilités d’apparition, pouvant être à
l’origine d’une vanne passive fuyante survenant au cours de l’utilisation d’un mélangeur par
retournement à cuve mobile. Les résultats montrent que la cause racine du problème est
l’absence de mode opératoire pour la mise en place de cette vanne passive. Cela a également
mis en évidence deux autres causes potentielles telles qu’un manque de formation de
l’opérateur et l’absence de fréquence de changement du joint de la vanne.

Figure 4 : Exemple de diagramme d’Ishikawa

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(CC BY-NC-ND 2.0)
1.3.2. L’approche risque qualité produit

L’approche du risque qualité-produit permet d’évaluer les équipements ou parties


d’équipements en définissant le périmètre de qualification ; c’est-à-dire en énonçant les
fonctions à qualifier et les tests associés. Tous les équipements sont examinés selon leur type
(production, conditionnement), leur rôle et leur criticité dans le process de fabrication.

Les outils d’analyse de criticité utilisés peuvent être des questionnaires à réponse binaire
(oui ou non), permettant de réaliser facilement une cotation.

1.3.2.1. L’analyse de criticité système :

L’analyse de criticité système peut s’employer qu’une fois la liste des équipements
composant le parc pharmaceutique complétée. D’après le guide GMP, si la défaillance d’une
partie ou de la totalité de l’équipement peut entraîner une incidence sur l’une des cinq valeurs
– Sureté, Qualité, Identité, Pureté ou Efficacité (SQIPE) – d’un produit, il sera évalué comme
critique donc à risque pour la santé du patient [25].

Dans un premier temps, le questionnaire s’oriente autour du rôle de chaque équipement dans
le but de déterminer les plus critiques pour la production, le conditionnement ou le stockage
de médicaments. Étant spécifique à une entreprise, sa formulation, son mode de construction,
ainsi que sa cotation sont mises en œuvre selon les besoins. Avec le groupe de travail, il est
nécessaire de réfléchir aux questions en lien avec les valeurs SQIPE pour évaluer et classer
les équipements selon leur criticité.

Voici une liste illustrant des questions possibles pour effectuer une analyse de criticité
système :

1. L’équipement entre-t-il en contact avec le produit en cours de fabrication ?


2. L’équipement entre-t-il en contact avec le produit fini ?
3. L’équipement intervient-il dans des étapes critiques de la fabrication du produit ?
4. L’équipement mémorise-t-il des données utilisées pour l’acceptation ou le refus d’un
produit ?
5. L’équipement identifie-t-il le produit ?
6. L’équipement intervient-il dans le contrôle qualité du produit (exemple : détecte les
écarts) ?

Le nombre de questions de cette liste est modulable.

49

VEDRENNE
(CC BY-NC-ND 2.0)
Dans un second temps, un tableur (Excel) est utilisé pour recueillir les données (réponses
aux questions, nombre de paramètres critiques) et pour déterminer si l’équipement est à
qualifier ou non. Après avoir répondu par oui (X) ou par non (/) aux six questions ci-dessus,
l’évaluation de la criticité du mélangeur par retournement à cuve mobile, utilisé comme
exemple pour illustrer cette thèse, peut s’organiser dans le format suivant (voir le Tableau
2). Le nombre de paramètres critiques équivaut au nombre de réponses positives, soit un
total de deux. Enfin, l’équipement est à qualifier à partir du moment où un paramètre est
identifié comme critique [25].

Tableau 2 : Illustration de l’évaluation de la criticité des composants d’un mélangeur par retournement à
cuve mobile selon l'analyse de criticité système

Analyse de criticité système

Nom de l’équipement : Mélangeur par retournement à cuve mobile


(Conteneur)
Visa
Date : …. /…. /….
Rédacteur : ………. Approbateur : ……….

Questions Nombre de Équipement à qualifier


Fonction paramètres
1 2 3 4 5 6 critiques Oui Non

Mélangeur X / X / / / 2 X

Une analyse de risque complémentaire, appelée fonctionnelle, qui sera détaillée dans le
paragraphe suivant, peut être utilisée.

1.3.2.2. L’analyse de criticité fonctionnelle :

L’analyse de criticité fonctionnelle peut s’employer soit à la suite d’une analyse de criticité
système, soit seule. Elle consiste à prendre séparément les équipements identifiés
préalablement comme « à qualifier », puis décrire, par segment, son fonctionnement pour
déterminer les tests à réaliser.

Afin d’appliquer cette analyse, le groupe de travail va séparer le mode opératoire en trois
étapes. En premier lieu, il est nécessaire d’effectuer un découpage des fonctions principales

50

VEDRENNE
(CC BY-NC-ND 2.0)
et sous-fonctions de l’équipement. Ensuite, le groupe de travail identifie celles considérées
comme critiques pour le patient (valeurs SQIPE). Enfin, il définit les tests à exécuter durant
la qualification.

Comme précédemment, le questionnaire employé est adapté au besoin de l’entreprise. Un


tableur (Excel) est utilisé pour recueillir les données de chaque équipement et pour
déterminer les éléments à tester dans les différentes phases de qualification. Il peut s’illustrer
de cette façon [25].

Tableau 3 : Exemple d’analyse de criticité fonctionnelle

Analyse de criticité fonctionnelle

Nom de l’équipement : Mélangeur par retournement à cuve mobile


(Conteneur)
Visa
Date : …. /…. /….
Rédacteur : ………. Approbateur : ……….

Criticité
Sous- SQIPE Tests de qualification à
Fonctions Organes
fonctions effectuer
Oui Non

QI : Vérifications
d’installation
Mélangeur QO : Contrôle de la vitesse
NA Conteneur X
et du temps de rotation
QP : Contrôle de
l’homogénéité du mélange

En résumé, les analyses de criticité employées sont des outils très utiles à la mise en place
d’une qualification des équipements efficace. Elles sont intégrées dans la démarche du
management du risque qualité de l’ICH Q9. Néanmoins, elles ne sont pas exigées par la
réglementation.

51

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Figure 5 : Mode d'action des deux analyses de criticité

1.3.3. L’Analyse des Modes de Défaillance, de leurs Effets et de leur Criticité

L’analyse des modes de défaillance, de leurs effets et de leur criticité (AMDEC) s’inscrit
dans une démarche préventive, présente sous différentes formes. Elle s’améliore
perpétuellement pour garantir aux consommateurs des produits toujours plus sûrs. Basée sur
la logique d’amélioration continue de la roue de Deming ou PDCA23, l’AMDEC constitue
un outil de prévention [38].

L’AMDEC peut être employée pour rechercher les risques potentiels, les effets associés et
identifier les causes. La mise en place de mesures (de secours, préventives) est ajustée en
fonction des différents cas. Pour cela, il est nécessaire de se poser quatre questions de bases :

1. Le mode de défaillance potentiel : Qu’est-ce qui pourrait aller mal ?


2. Les effets possibles : Quels pourraient être les effets de ce mode de défaillance ?

23 52
PDCA : Plan, Do, Check et Act.

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3. Les causes possibles : Quelles pourraient être les causes de ce mode de défaillance ?
4. Le plan de surveillance : Quels moyens de détection peuvent être mis en œuvre pour
détecter ce mode de défaillance, s’il apparaît ?

Ensuite, l’analyse de l’efficacité et de la pertinence des actions ou mesures proposées est


requise. La détermination des priorités renforce les diverses cotations et permet de prioriser
les actions. Le renforcement des différentes cotations suivantes s’effectue par la
détermination des priorités d’actions.

1. Cotation de la gravité des effets : il faut pondérer les réponses par rapport à chaque
problème potentiel ;

2. Cotation de la probabilité d’apparition (occurrence) : il faut estimer la fréquence


d’apparition du problème potentiel ;

3. Cotation de non-détection : elle permet de juger l’efficacité des moyens de contrôles


mis en place pour détecter l’apparition du problème.

Ces trois cotations permettent de calculer l’indice de priorité du risque (IPR), par la
multiplication des trois facteurs entre eux. Cet indice correspond également à la criticité (C)
du sigle de l’AMDEC.

Cela donne lieu à quatre critères :

1. La gravité (G) : quelle est la gravité relative des effets ?

2. L’occurrence (O) : quelle est la probabilité relative d’apparition du risque ?

3. La détectabilité (D) : quelle est l’efficacité relative des contrôles ?

4. L’indice de priorité du risque (IPR) : quelle est la priorité des points listés ?

Tableau 4 : Illustration d’une échelle de cotation pour la méthode AMDEC

Cotation Gravité (G) Occurrence (O) Détectabilité (D)


1 Impact inexistant Rare Facile
2 Impact faible Occasionnelle Moyenne
3 Impact moyen Fréquente Difficile
4 Impact majeur Forte Impossible

Indice de priorité du risque : IPR = G * O * D

53

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Enfin, l’AMDEC a pour intérêt de mettre en œuvre des actions pour réduire l’indice de
priorité du risque (IPR) et rendre le risque vers un niveau acceptable (IPR’). Définie par
l’entreprise, cette limite d’action est généralement fixée à 1/4 du score final qu’il est possible
d’obtenir. Dans notre cas, elle s’élève donc à 16, soit 1/4 de 64 (4*4*4). Les actions ont la
possibilité d’interagir sur les trois cotations situées ci-dessus : soit en diminuant la gravité et
l’occurrence du risque, soit en améliorant sa détectabilité. Elles peuvent être correctives
(après la survenue du problème) ou préventives (avant que le problème ne se produise).

En résumé, l’AMDEC se construit en 3 étapes :

x Définir les critères à évaluer (fréquence d’utilisation, criticité du produit fabriqué,


non détection des dérives, gravité de la déviation, etc.) ;

x Évaluer de façon qualitative ou quantitative chaque critère ;

x Détermination de la criticité de chaque entité selon les 3 critères précédemment


évalués (notion de priorité) ;

L’objectif est d’avoir une cotation de risque liée à chaque mode de défaillance, afin d’établir
une priorisation.

Nous avons illustré, dans le tableau 5 ci-dessous, la méthode AMDEC machine appliquée à
un mélangeur par retournement à cuve mobile (conteneur).

Tableau 5 : Exemple d’AMDEC machine pour un mélangeur par retournement à cuve mobile

54

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Les différentes cotations « G, O, D et IPR » réfèrent respectivement à la gravité,
l’occurrence, la détectabilité et l’indice de priorité du risque.

Pour terminer, il existe cinq types d’AMDEC :

x Procédé
x Produit dont la machine
x Services
x Processus
x Processus à l’hôpital
1.3.4. L’Hazard Analysis Critical Control Point

L’Hazard Analysis Critical Control Point (HACCP), permet d’identifier, d’évaluer et de


maîtriser les dangers significatifs. Cette méthode montre aux consommateurs que
l’organisme sait identifier les dangers du couple produit/procédé durant la production et
organiser ses activités pour les maîtriser. C’est également un outil d’amélioration continue
visant à assurer la sécurité des produits finis fabriqués dans l’entreprise [41].

Initialement, cette méthode a été développée aux États-Unis pour l’industrie chimique, à la
fin des années soixante. Depuis, elle fût fortement utilisée par l’industrie agroalimentaire et
est aujourd’hui mondialisée. En 1997, la méthode a été adoptée dans la troisième version du
Codex Alimentarius, et traduite en français sous le nom « d’Analyse des risques – point
critique pour leur maîtrise ». Désormais, l’HACCP est connue comme « l’analyse des
dangers et des points critiques pour leur maîtrise ». Sur le territoire européen, le statut a
évolué de fortement recommandé à obligatoire (directive hygiène 93/43, aujourd’hui
abrogée). Dorénavant, l’HACCP est inscrit dans la réglementation de la Commission
Européenne 178/2002 (Food law24) et dans l’ISO 22 000 [39, 40].

D’après le Codex Alimentarius, la méthode HACCP se construit en douze étapes. Elle


comprend cinq étapes préliminaires nécessaires à la préparation des sept principes.

Les étapes préliminaires [41] :

x Etape 1 : Constitution de l’équipe HACCP - délimitation du champ de l’étude

24 55
Loi sur les aliments

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La mise en place de la méthode HACCP nécessite, comme la plupart des outils d’analyse de
risques, la présence d’une équipe pluridisciplinaire (R&D, production, assurance qualité,
contrôle qualité, maintenance, logistique, commerciale, etc.) qualifiée et motivée, dont un
animateur et éventuellement un secrétaire technique. Si nécessaire, l’animateur peut se baser
sur le manuel de formation présent sur le site de l’Organisation des Nations Unies pour
l’alimentation et l’agriculture (ONUAA) [42]. Le secrétaire technique intervient dans
l’établissement des comptes-rendus des réunions et surveille le suivi des actions menées par
l’équipe de travail. Le diagramme de Gantt ou des rétroplannings sont des outils de gestion
de projet très utiles pour organiser les tâches.

Initialement, un plan HACCP complet est nécessaire pour considérer tous les dangers
significatifs de tous les produits fabriqués au sein de l’organisme. Néanmoins, il est
recommandé de délimiter son champ d’étude pour améliorer l’efficacité de la méthode
HACCP. Pour cela, le champ d’étude peut s’orienter sur un danger ou une catégorie de
dangers, un produit ou une catégorie de produits, mais encore sur un process ou une catégorie
de process. Dans le cas d’un processus de fabrication complexe, il est possible de le
fragmenter en plusieurs parties de manière à réaliser plusieurs HACCP.

x Etape 2 : Description du produit

Cette étape décrit l’ensemble des articles intervenant dans la fabrication du produit fini, avec
par exemple : les matières premières (principes actifs et excipients), les articles de
conditionnement, les procédés de traitement participant à la formulation du produit. Il s’agit
également de consulter les exigences légales et règlementaires en matière de caractéristiques
sanitaires (critères microbiologiques, physiques ou chimiques) et physico-chimiques (aw25,
pH26, etc.), de traitements appliqués engendrant un impact sur la sécurité du produit ainsi
que les conditions de stockage, de distribution et de conservation du produit fini.

x Etape 3 : Identification de l’utilisation attendue

Cette étape sert à définir les limites d’utilisation du produit par l’utilisateur final, qui est le
consommateur. C’est pourquoi, il est nécessaire d’identifier la catégorie du consommateur
pour savoir si le produit est recommandé ou non. L’industrie agroalimentaire peut

25
Aw : Activité de l’eau. Cela désigne la quantité d’eau libre présente dans un aliment. Elle est 56
comprise entre 0 et 1.
26
pH : Potentiel Hydrogène. C’est une unité de mesure de l’activité chimique d’une solution selon
une échelle de 1 à 14.

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commenter ses étiquettes par différentes mentions telles que : « ne pas congeler »,
« consommer rapidement après ouverture », etc. Dans l’industrie pharmaceutique, certaines
de ces mentions : « respecter les doses prescrites », « ne pas avaler », peuvent apparaître.

x Etape 4 : Établir le diagramme des opérations

La description précise du diagramme des opérations prend en compte la délimitation du


champ d’étude, tout en gardant la sécurité des produits comme objectif premier. Il
s’accompagne d’informations techniques comme :

- Les locaux et les différents flux (personnel et produit) ;

- La nature des opérations, leur fonction et leur chronologie ;

- Les caractéristiques des opérations (exemple : temps, température) ;

- Les caractéristiques des matériels utilisés ;

- Les informations de nettoyage / désinfection +++ ;

x Etape 5 : Confirmation du diagramme des opérations sur le site de réalisation

La confirmation du diagramme des opérations est réalisée par l’équipe HACCP et contrôle
le travail effectué précédemment. Elle constitue la dernière étape préliminaire et précède
l’application de la méthode HACCP.

Les sept principes [41] :

Tableau 6 : Les sept principes de la méthode HACCP

1. Analyser les dangers Quels problèmes ? Où ? Pourquoi ?


2. Déterminer les points critiques pour la
maîtrise27 et les mesures de maîtrise Comment maîtriser les problèmes ?
nécessaires Où les maîtriser ?
3. Établir les limites critiques
4. Établir un système de surveillance
5. Établir les actions correctives Comment s’assurer que cela fonctionne ?
6. Vérifier le système
7. Établir la documentation Comment le prouver ?

27 57
CCP : Critical Control Point

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x Principe 1 : Analyse des dangers - détermination des causes - identification des
mesures de maîtrise

Lors de l’étape 6, l’équipe va identifier et hiérarchiser les dangers significatifs liés à la


production en fonction de leurs pertinences. Cela est effectué en fonction des matières
premières et des ingrédients utilisés, du processus de transformation appliqué sur le site et
du mode d’emploi du produit final.

o 1 a : Identification des dangers

Cette phase a pour objectif de lister les dangers significatifs des produits fabriqués sur le site.
Il est important de donner la définition de « danger » : il s’agit « d’un agent biologique,
chimique ou physique présent dans un aliment, ou état de cet aliment, pouvant entraîner un
effet néfaste sur la santé » (CE 178/2002) [43]. Afin d’identifier ces dangers, l’équipe peut
consulter divers documents comme des textes règlementaires, des données scientifiques ou
des exigences clients.

o 1 b : Détermination des causes

Ensuite, il faut déterminer les causes associées à cette liste de dangers significatifs identifiés
et évalués précédemment. La « cause » est définie comme « toute pratique, tout facteur, toute
situation responsable de l’introduction, de l’aggravation ou de la persistance d’un danger à
chaque opération ».

Cette phase est la continuité de la précédente et consiste à lister puis à hiérarchiser les
différentes causes probables et importantes. Pour cela, il est possible d’utiliser le diagramme
des causes à effets puis la méthode des cinq pourquoi pour remonter à la cause racine (voir
la figure 4).

o 1 c : Identification des mesures de maîtrise

La mesure de maîtrise se caractérise comme une action préventive ou curative sur un danger
en agissant sur les causes d’apparition ou le danger lui-même. Ainsi, la mesure de maîtrise
agit à la fois sur le préventif ou sur le curatif. Dans cette phase, l’équipe HACCP doit
identifier et lister les mesures de maîtrise.

En résumé, le principe 1 de la méthode HACCP consiste à recenser le(s) danger(s)


potentiel(s) puis à rechercher les causes de ce(s) danger(s) et enfin lister la ou les action(s)
permettant de réduire ou de supprimer le(s) danger(s).

58

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x Principe 2 : Identifier les points de contrôle critique (Critical Control Point : CCP)

La norme NF V01-006 définit le point critique pour la maîtrise comme « une étape (point,
procédure, opération ou stage) à laquelle une mesure de maîtrise peut être exercée et est
essentielle pour prévenir ou éliminer un danger menaçant pour la sécurité des aliments ou le
ramener à un niveau acceptable. A ces étapes, des actions de surveillance permettent de
s’assurer de la mise en œuvre effective des mesures de maîtrise et, à défaut, d’entreprendre
des actions correctives » [44].

Dans une démarche HACCP, toutes les étapes du processus de fabrication ne possèdent pas
la même maîtrise du ou des dangers. En effet, le danger peut se classer en trois catégories
selon son impact sur la sécurité du produit :

- Impact faible : les dangers sont maîtrisés par les bonnes pratiques hygiéniques
(BPH) ; Les mesures de surveillance employées sont faibles.
- Impact modéré : les dangers sont maîtrisés par des points d’attention (PA). Les points
d’attention font références aux points critiques de maîtrise mais possèdent des
mesures et des actions de surveillance plus modérés (mesures de sécurité,
surveillance de ces mesures avec exigence des résultats et actions d’amélioration si
les résultats sont mauvais).
- Impact fort : les dangers sont maîtrisés par des points critiques de maîtrise.

x Principe 3 : Établir les limites critiques

Il est impératif de déterminer un ou plusieurs paramètres pour apporter la preuve que chaque
CCP et point d’attention soit sous contrôle. Pour les CCP, les paramètres sont des limites
critiques (LC), établies par l’équipe HACCP et caractérisées comme des valeurs numériques
distinguant l’acceptable de l’inacceptable. Afin de maîtriser un CCP, l’emploi d’une ou
plusieurs limites critiques est possible. Parfois, le concept de « niveau cible » (NC) est
associé aux limites critiques. Ces niveaux cibles prennent en compte l’erreur de mesure
comme marge supplémentaire, de manière à retrouver les limites critiques dans l’intervalle
de sécurité. Pour les points d’attention, les paramètres utilisés sont moins exigeants que les
limites critiques.

x Principe 4 : Mise en place d’un système de surveillance

Le système de surveillance est un processus formalisé, composé de méthodes de


surveillance, de matériels et de procédures pour s’assurer que les mesures de maîtrise

59

VEDRENNE
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critiques (pour les CCP) et les mesures de sécurité (pour les points d’attention), sont
correctement exécutées. Ce système est défini et mis en place par l’équipe HACCP.

Dans le cas d’un CCP, la surveillance se fait en continu et sur une production en temps réel
Dans celui d’un point d’attention, la surveillance est discontinue et décalée dans le temps.

La mise en place de ce système nécessite de former du personnel sur les équipements


employés pour la surveillance.

x Principe 5 : Identification des actions correctives

L’identification des actions correctives rentre dans le système de surveillance, vu dans


l’étape précédente, et consiste à énoncer la démarche à suivre, c’est-à-dire la ou les action(s)
à mettre en place en cas d’apparition d’une déviation. Ces informations sont à regrouper
dans un plan de contrôle.

Si une perte de maîtrise est prouvée lors d’une surveillance, l’équipe HACCP doit évaluer
ses conséquences. Les résultats de l’évaluation peuvent conduire à deux types d’actions :

- Des actions correctives pour retirer le produit fabriqué (en cas de menace sur la santé
du consommateur) ;
- Des actions d’amélioration pour repositionner la maîtrise du danger à un niveau
satisfaisant ou pour éviter la réapparition du problème rencontré.

x Principe 6 : Établir les procédures de vérification

L’établissement des procédures de vérification sert à contrôler que les méthodes, tests et
autres évaluations présentent dans le plan de surveillance sont en conformité avec le plan
HACCP.

Le Codex Alimentarius donne quatre types de vérifications :

- La validation du plan HACCP pour évaluer s’il identifie et maîtrise correctement les
dangers significatifs dans le contexte où il a été construit.

- Les systèmes d’audit du HACCP pour examiner si l’ensemble des démarches à


entreprendre sont effectuées.

- L’étalonnage de l’équipement doit être effectué via un étalon de référence. Si ce n’est


pas le cas, l’équipement lié à un CCP peut être considéré comme non maîtrisé.

60

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(CC BY-NC-ND 2.0)
- L’échantillonnage et l’analyse ciblés doivent être contrôlés pour vérifier la
pertinence de la mise en place.

x Principe 7 : Établir un système de documentation

L’instauration d’un système documentaire permet de démontrer la conformité et la validité


du plan HACCP. En effet, il apporte la preuve formalisée que les résultats sont en cohérence
avec ce qui a été défini.

Il y a notamment quatre types de recueil :

- La documentation de base, qui a contribué à la construction du plan HACCP, et les


documents législatifs ;

- La documentation de surveillance des CCP et PA, des éventuelles déviations


survenues et des actions correctives menées ainsi que la vérification et la validation
des mesures entreprises ;

- La documentation liée aux méthodes et aux procédures du système de surveillance ;

- La documentation relative à la formation des opérateurs intervenant dans la mise en


place de cette méthode HACCP et également ceux qui sont chargés de la
surveillance.

Afin d’assurer la traçabilité du travail effectué, les documents devront être archivés.

Tableau 7 : Exemple d’HACCP pour un mélangeur par retournement à cuve mobile [41]

61

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1.3.5. L’Analyse Préliminaire de Risques

L’analyse préliminaire de risques (APR) est une démarche ou un processus permettant


d’évaluer les problèmes à résoudre en matière de maîtrise des risques. Elle est très utilisée
pour des systèmes connus ou de nouveaux systèmes dans les domaines des transports et de
la chimie, où les préoccupations de sécurité prédominent.

Il existe deux types d’analyse préliminaire de risques [45] :


- L’APR système
- L’APR scénarios

La méthode APR se base :


- Sur le déroulement des associations suivantes :
o Élément dangereux + évènement = situation dangereuse ;
o Situation dangereuse + évènement = accident ;
o D’après le dictionnaire Larousse, un évènement se définit comme « tout
ce qui se produit, arrive ou apparaît » ;
- Sur la fréquence des évènements à l’origine des situations dangereuses ou des
accidents ;
- Sur la gravité des conséquences des accidents.

1.3.5.1. L’APR système [46] :

L’APR système permet d’identifier les dangers et de classer des situations dangereuses pour
vérifier si les risques nécessitent une cotation.

La construction de l’analyse s’effectue en quatre étapes :

™ Description du système ou de l’équipement ;


™ Cartographie des dangers génériques et spécifiques en fonction des événements ou
éléments dangereux ;

L’identification des dangers consiste à déterminer quand et comment les accidents peuvent
survenir sur un ou plusieurs systèmes. Pour cela, les recherches s’effectuent sur ses
spécifications fonctionnelles. La version 2015 de l’ISO 9000 définit le système comme
un « ensemble d'éléments corrélés ou en interaction » [34]. La définition du système étudié
permet de caractériser la maîtrise des risques. Elle porte sur :

62

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- Les éléments constitutifs du système (techniques, humains et organisationnels)
et leurs interactions ;
- Les conditions entourant le système dans les différentes phases de son cycle de
vie (environnement, agressions) ;
- Les conditions de son utilisation, de son exploitation, de sa maintenance, voire
de son retrait du service.

Le danger générique peut appartenir à l’une des familles décrites dans le tableau 8 ci-
dessous.

Tableau 8 : Famille des dangers génériques

1 Politique 8 Technologique 15 Facteur humain


2 Clinique 9 Juridique 16 Professionnel

3 Éthique 10 Financier 17 Systèmes


d’information
4 Programmatique 11 Économique 18 Social
5 Stratégique 12 Commercial 19 Management
6 Technique 13 Communication 20 Insécurité
7 Opérationnel 14 Image 21 Environnement

™ Évaluation de l’impact des dangers sur le système ou l’équipement selon deux


cotations : 1 (Inacceptable) ou 2 (Acceptable) ;

L’évaluation des risques consiste à associer une gravité et une fréquence d’apparition du
risque à chacun des dangers identifiés précédemment (voir le tableau 10).

Tableau 9 : Représentation du couple fréquence-gravité dans la méthode APR

Gravité
Paramètre
Mineur Significatif Grave Catastrophique
Rare Acceptable Acceptable Acceptable Inacceptable
Fréquence

Peu
Acceptable Acceptable Inacceptable Inacceptable
fréquent
Fréquent Acceptable Inacceptable Inacceptable Inacceptable

Contrairement à la fréquence, la gravité est un élément de décision essentiel dans la méthode


APR.

63

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™ Cartographie des situations dangereuses.

Tableau 10 : Exemple de cartographie d’une APR système pour un mélangeur par


retournement à cuve mobile

Cartographie des situations


Cartographie des dangers
dangereuses
Dangers Dangers Évènement ou
Situation 1 Situation 2
génériques spécifiques éléments dangereux
Famille du Sous-famille du
Explication Inacceptable Acceptable
danger danger
Moteur défaillant
Mélange non
Opérationnel Vitesse et temps de X
homogène
rotation
1.3.5.2. L’APR scénarios [46] :

L’APR scénarios consiste à analyser des situations dangereuses, à évaluer et à traiter des
situations accidentelles mais également à cartographier des risques.

L’APR scénarios se construit selon le schéma suivant :

™ Cartographier les situations dangereuses en lien avec une fonction ou sous-fonction


de l’équipement ou du système ;
™ Créer les différentes échelles (de pondération, de criticité et d’effort) et une matrice
de criticité ;
™ Analyser et évaluer les scénarios ;
™ Traiter les risques (initiaux et résiduels) ;
™ Gestion du risque résiduel (mesures mises en place).

Les propositions de couvertures de risque sont des mesures servant à la mise en place
d’action(s) pour réduire les risques évalués comme intolérables ou dangereux pour la suite
de la démarche APR. Il en existe quatre types : l’action préventive, de protection, de transfert
et éliminatrice.

Toutefois, le développement d’une ou plusieurs action(s) est possible selon le secteur


d’activité de l’entreprise. Par exemple, l’industrie pharmaceutique tend à associer l’action
préventive et protectrice pour assurer la qualité du produit fabriqué.

Comme présenté dans le Tableau 11, il est possible de rassembler les informations
importantes de la méthode APR telles que : le nom de l’équipement ou du système, l’entité
et la situation dangereuse, l’évènement (causant une situation dangereuse et un accident),

64

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l’accident, la fréquence et la gravité d’apparition du risque ainsi que les actions à mettre en
place.

Tableau 11 : Exemple d’APR scénarios28 pour un mélangeur-granulateur-sécheur (MGS)

Les autres méthodes

L’AMDEC et l’arbre de défaillance sont deux autres méthodes pouvant être utilisées dans
une démarche d’analyse préliminaire de risques.

L’AMDEC prend en compte les risques dus à la défaillance d’un élément du système. À
partir de la liste des éléments composant le système, il faut y associer les modes de
défaillance connus et identifier les conséquences de chacun sur le système.

L’arbre de défaillance est adapté pour identifier les combinaisons de faits ou de conditions
qui suffisent à les provoquer, si les évènements sont clairement identifiés. Il permet de
repérer les faiblesses du système et les mesures de prévention ou de protection qui pourraient
réduire le risque global.

28 65
Gi et Oi : Gravité et occurrence initiales / Gr et Or : Gravité et occurrence résiduelles

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1.3.6. La matrice de criticité et le diagramme de Farmer

La matrice de criticité et le diagramme de Farmer sont des outils qualité pouvant être
employés pour évaluer le risque d’une déviation apparaissant sur un équipement pendant une
qualification.

Tableau 12 : Échelle de pondération du risque selon sa fréquence et sa gravité

Fréquence Pondération Gravité


Très fréquent 5 Catastrophique
Régulier 4 Critique
Périodique 3 Majeure
Rare 2 Significative
Exceptionnel 1 Mineur

La matrice de criticité se construit sous la forme d’un tableur (Excel) regroupant deux
paramètres : la fréquence (F), qui exprime la probabilité de la défaillance et la gravité (G),
qui caractérise son intensité, en cas d’apparition [47].

Tableau 13 : Matrice de criticité selon la Haute Autorité de Santé (HAS)

Gravité
1 2 3 4 5
1 1 2 3 4 5
2 2 4 6 8 10
Fréquence ou
3 3 6 9 12 15
Vraisemblance
4 4 8 12 16 20
5 5 10 15 20 25

Le diagramme de Farmer se construit sur un graphique avec deux axes : en ordonnée, la


fréquence, et en abscisse, la gravité.

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Fréquence

Risque intolérable

Risque non
critique Risque à
surveiller et à
maîtriser

Gravité

Figure 6 : Diagramme de Farmer (fréquence - gravité)

Les deux outils qualité sont identiques sur le fond mais seul le format final est différent. La
fréquence et la gravité peuvent être pondérées de 1 à 5 selon l’échelle ci-dessus.

À partir de la matrice de criticité et du diagramme de Farmer, il est possible de délimiter le


risque en trois profils :

- En rouge, le risque est intolérable dû à sa fréquence d’apparition et sa gravité


élevée. Il est à traiter en priorité pour le réduire, au minimum, à un niveau
inférieur ;
- En orange, le risque est considéré comme acceptable donc possédant une gravité
limitée. Il est seulement à surveiller et à maîtriser par la mise en place d’actions,
préventives et/ou correctives.
- En vert, le risque est non critique, c’est-à-dire qu’il peut apparaître mais que sa
gravité est insignifiante.

2. Déroulement de la qualification

Le déroulement de la qualification des équipements peut se faire selon la méthodologie


suivante : organiser l’activité, effectuer une recherche documentaire et un état des lieux des
équipements pour passer à la phase de planification. Enfin, la méthodologie se termine par
l’élaboration et l’application des documents/protocoles.

67

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2.1. La création des groupes de travail

La création des groupes de travail est incontournable pour définir le rôle et la responsabilité
de chaque intervenant. Multidisciplinaires, ces groupes font interagir divers services comme
l’assurance qualité, le développement, la production, la maintenance et éventuellement la
qualification. Les activités de planification, de rédaction-vérification-approbation des
protocoles et des rapports de qualification ainsi que la coordination de son application, sont
partagées au sein des différents intervenants. La composition des groupes de travail varie à
chacune des étapes de la qualification.

D’abord, pendant la phase de développement du projet de qualification, le groupe de travail


peut se constituer, en fonction du besoin, de personnes provenant des services qualification,
production, assurance qualité, amélioration continue, etc.

Ensuite, la constitution de petits groupes de travail de deux à trois personnes pour chaque
équipement peut s’avérer intéressante. Chacun des groupes est constitué d’un coordinateur
du service qualification ou de l’assurance qualité, d’un agent de production ou du
conditionnement et d’un agent de maintenance. Le personnel est choisi en fonction de sa
formation et de sa maîtrise de l’équipement. En effet, ce travail vise à faire interagir le
personnel dit opérationnel dans cette démarche de qualification.

Puis, pour la réalisation de l’aspect documentaire, trois intervenants sont habituellement


requis. Le rédacteur peut être une personne du service qualification, si existante, ou de
l’assurance qualité. Le vérificateur correspond souvent à l’utilisateur, donc à une personne
du service de la production ou du conditionnement. Le rôle de l’approbateur peut être assuré
par le responsable qualité du site qui est le plus souvent un pharmacien.

Enfin, pour appliquer le protocole de qualification, le groupe se compose de deux à trois


personnes. Une personne du service qualification, ou de l’assurance qualité, ou du contrôle
qualité, est présente pour coordonner la qualification de l’équipement et compléter le
protocole selon les résultats obtenus. Un agent de production ou du conditionnement, formé
et habilité sur l’équipement, intervient pour le manipuler et pour effectuer les tests, en
utilisant les modes opératoires décrits dans le protocole. Ponctuellement, un agent de
maintenance peut intervenir en cas de difficultés rencontrées lors des essais (sécurité, mise
en défaut) mais également opérer dans les locaux techniques, si nécessaire.

68

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En résumé, une organisation efficace permet d’assurer le fonctionnement correct de cette
activité. Pour cela, nous allons voir dans le point suivant, la documentation mise en place.

2.2. La documentation associée

2.2.1. Le Plan Directeur de Validation

Le Plan Directeur de Validation29 (PDV) est un document décrivant et regroupant la


politique et la stratégie de validation de tout le système du site. Il comprend la validation des
procédés, la validation du nettoyage, la validation des systèmes informatiques, la validation
des méthodes analytiques et la qualification.

En fonction de la stratégie de l’entreprise, il est possible de parler de plan directeur de


qualification (PDQ), semblable au PDV, mais qui regroupe uniquement la qualification des
équipements.

Dans cette thèse, le PDV s’oriente uniquement sur les éléments liés à la qualification. Il
contient généralement la liste des documents suivants :

- La politique de qualification des équipements vue par l’entreprise ;


- La structure organisationnelle de l’activité décrivant les rôles et les responsabilités
des différents intervenants. Ce personnel doit être correctement formé. Pour plus de
précision, se référer à la partie « création des groupes de travail » ;
- Un inventaire des équipements et de leurs statuts de qualification, pour ceux qui ont
un impact sur la qualité des produits pharmaceutiques ;
- La description de la procédure de maîtrise des changements 30 et la gestion des
déviations appliquées à la qualification ;
- Les consignes pour définir les critères d’acceptation des protocoles de qualification.
Par exemple, pour la qualification opérationnelle d’un mélangeur-granulateur-
sécheur, la détermination des bornes (inférieure et supérieure) concernant des
fonctions de l’équipement à tester peut provenir de données inscrites dans les
dossiers de lot ;
- Le référencement de toute procédure (de montage / démontage, de mise en
fonctionnement ou de nettoyage de l’équipement) et documents associés (protocole
et rapport de qualification, fiche de déviation) ;

29 69
Validation Master Plan (VMP) en anglais
30
Change Control en anglais

VEDRENNE
(CC BY-NC-ND 2.0)
- L’explication de la stratégie de qualification et de re-qualification, incluant l’analyse
de risques, la priorisation des équipements et la planification.

2.2.2. Les procédures standards

Les procédures opératoires de montage, de fonctionnement et de nettoyage de l’équipement


servent de mode d’emploi pour aider à la rédaction des protocoles et à leur mise en place.
Elles sont référencées à la fois dans le système documentaire de l’entreprise et dans les
protocoles de qualification.

La finalisation des procédures standards doit être effectuée durant la qualification


opérationnelle afin de respecter la règlementation des Bonnes Pratiques de Fabrication.

2.3. Le cycle de qualification / re-qualification

Le cycle de qualification / re-qualification d’un équipement consiste à s’assurer qu’il


demeure bien sous contrôle et peu importe la phase où il se trouve.

D’après la Figure 7 ci-dessous, nous pouvons remarquer que l’équipement peut se retrouver
dans trois situations :

- Équipement à qualifier (nouvel équipement, équipement neuf) ;


- Équipement qualifié ;
- Équipement à re-qualifier (équipement déjà utilisé sur le site de fabrication).

Pour un équipement neuf à qualifier, la qualification se fait dans l’ordre suivant :

- Qualification de l’installation ;
- Qualification opérationnelle ;
- Qualification des performances.

En fonction de la criticité de l’équipement dans le processus de fabrication d’un médicament,


une périodicité de qualification – plus ou moins régulière – est à prévoir pour le maintenir
sous le statut « qualifié ».

La re-qualification d’un équipement déjà en service requiert seulement une qualification


opérationnelle et une qualification des performances. Néanmoins, si l’équipement a subi des
modifications ayant un impact majeur sur son installation (maintenance, déplacement), la re-
qualification doit suivre la même procédure que pour un équipement neuf.

70

VEDRENNE
(CC BY-NC-ND 2.0)
Dans les deux situations, la validation du rapport de qualification des performances statue
l’équipement comme « qualifié » et permet son utilisation en production ou au
conditionnement.

Figure 7 : Cycle de qualification / re-qualification

2.4. La recherche documentaire

La recherche documentaire s’effectue par une personne du groupe de travail. Elle regroupe
la documentation fournisseur, fournie lors de l’achat de l’équipement, ainsi que des
recommandations de maintenance préventive et de méthode de nettoyage. Cette
documentation fournisseur contient généralement la description générale et technique de
l’équipement.

Dans le cas où la qualification de l’équipement a préalablement été réalisée, d’anciens


protocoles et rapports sont à disposition.

Ces documents sont indispensables pour connaître les éléments constitutifs de l’équipement,
pour comprendre son fonctionnement et pour analyser le travail exécuté en amont. Cela

71

VEDRENNE
(CC BY-NC-ND 2.0)
permet de découvrir le mode de construction d’un protocole, les tests réalisés, les résultats
obtenus et le personnel intervenant dans la qualification.

Cette étape se réalise en amont de l’état des lieux de l’équipement.

2.5. L’état des lieux

L’état des lieux se caractérise comme un contrôle de l’équipement et des outils associés,
réalisé avant la qualification par une personne du groupe de travail. C’est une étape
recommandée parce qu’elle permet de :

- Décrire l’ensemble des fonctionnalités de chaque équipement ;


- Mettre en évidence la présence de pièces ou d’éléments usagés mais également des
commandes non identifiées, non utilisées ou encore non fonctionnelles ;
- Vérifier le suivi métrologique et l’enregistrement des instruments présents sur
l’équipement ainsi que les procédures de fonctionnement et de nettoyage en vigueur ;
- Contrôler et mettre à jour les maintenances préventives planifiées et réalisées ;
- S’assurer de la formation des opérateurs aux tâches confiées lors de l’application des
protocoles.

Par la suite, les résultats de l’état des lieux sont partagés avec le responsable de production
et de maintenance, afin de lister et prioriser les interventions éventuelles à réaliser avant la
qualification. Cette réunion permet de distribuer les tâches en fonction du service concerné.

Cette activité assure un suivi de l’équipement. Dès l’application des tâches demandées, la
planification de la qualification est possible.

2.6. La planification

Les résultats de l’analyse de criticité permettent de prioriser les équipements les plus
critiques à qualifier donc d’initier la planification. Néanmoins, il est nécessaire de prendre
en compte les tâches réalisées à la suite de l’état des lieux, ce qui peut induire quelques
changements dans le planning. Cette démarche s’effectue généralement en plusieurs
étapes et entraîne l’intervention d’un groupe de travail multidisciplinaire. Ce groupe se
compose d’une personne du service qualification ou de l’assurance qualité, du responsable
de production et de maintenance.

En premier lieu, une personne du service qualification ou de l’assurance qualité consulte le


planning prévisionnel de production puis inscrit dans un tableur (Excel), les disponibilités

72

VEDRENNE
(CC BY-NC-ND 2.0)
de chaque équipement, parmi ceux qui sont à qualifier. Pour une entreprise, arrêter la
production pour effectuer la qualification de l’équipement n’est pas concevable. Donc, cette
activité est réalisée lorsque l’équipement n’est pas en fonctionnement, c’est à dire entre deux
productions ou entre deux lots d’une campagne.

Ensuite, les résultats de l’analyse de risques énoncent les tests à réaliser sur l’équipement
pour vérifier qu’il n’impacte pas la qualité du produit fabriqué. Le nombre et la complexité
des tests permettent d’estimer le temps requis pour appliquer le protocole.

Enfin, elle consulte le planning prévisionnel de travail des agents de production et de


maintenance, ajoute, en fonction de leurs présences et de leurs habilitations, les personnes
sollicitées pour l’application des protocoles. La qualification est programmée en corrélation
avec différents encadrants tels que le responsable de production et de maintenance pour la
présence du personnel.

Tableau 14 : Illustration d'un tableur pouvant servir à planifier la qualification

Durée de la
Nom du personnel et Visa
Nom de qualification
Disponibilités
l’équipement Assurance
QI QO QP Production Maintenance
Qualité
… jour(s), …
Équipement 1 Du … Au …
heure(s)
… jour(s), …
Équipement 2 Du … Au …
heure(s)

2.7. La rédaction

Le protocole et le rapport de qualification sont deux documents apportant la preuve de la


maîtrise de l’équipement ou du process. L’un prévoit les tests à effectuer tandis que l’autre
trace les résultats. À partir du moment où les résultats et la conformité des tests sont inscrits
dans la trame (vierge) du protocole, il est nécessaire de parler de « proto-rapport ».

2.7.1. Le protocole de qualification

Le protocole de qualification est une procédure écrite pouvant être demandé lors d’un audit
client ou d’une inspection par les autorités compétentes. Préalablement défini dans le PDV,

73

VEDRENNE
(CC BY-NC-ND 2.0)
chaque protocole possède un numéro d'identification indépendant pour assurer
l’organisation interne de la documentation.

Revu et approuvé, ce document précise les modalités de mise en œuvre de l’activité de


qualification et de validation, en définissant les modes opératoires, les étapes critiques et les
critères d’acceptation des tests [6]. Le contenu du document dépend du système, de
l’installation ou de l’équipement à qualifier. Néanmoins, aucun format de protocole n’est
formalisé dans la règlementation, donc le mode de rédaction est libre et propre à chaque
entreprise.

Le protocole de qualification peut comprendre la liste des points suivants, qui sont détaillés
dans l’Annexe I et l’Annexe II:

- Présentation du document (nom du protocole, type de qualification, numéro


d’enregistrement dans le système documentaire, l’objectif du protocole, etc.) ;
- La description de l’équipement à qualifier (nom, numéro de série, modèle etc.) ;
- La liste des documents de référence (procédure de fonctionnement, etc.) ;
- La liste du matériel de mesure, des matières et des utilités employés (nom et
numéro d’étalonnage du matériel, etc.) ;
- Les consignes d’application du protocole ;
- La démarche à suivre en cas d’anomalie(s) ;
- Les participants à la qualification ;
- Le récapitulatif des fiches de test (nom, conformité, etc.) ;
- La méthode de construction d’une fiche de test et son déroulement.

Les fiches de tests doivent être claires, complètes et concises pour le bon déroulement de la
qualification. Ainsi, leurs créations impliquent de recueillir préalablement des informations
pertinentes telles que les spécifications de l’équipement (éléments de sécurité, fonctions
impactant le produit), le produit le plus défavorable, etc. Dans le cas d’un équipement
complexe, il est recommandé d’effectuer une analyse de risques prenant en compte, par
exemple, la sécurité du produit et de l’opérateur.

Lors de l’application du protocole, chaque fiche de test doit être remplie selon la
règlementation BPF en vigueur. Cela passe par l’utilisation d’un stylo indélébile et la
proscription du blanco®. En cas d’erreur, la personne concernée doit la barrer proprement
afin qu’elle reste lisible, réécrire la bonne mention, dater et viser [6].

74

VEDRENNE
(CC BY-NC-ND 2.0)
Dans le cas où un écart – par rapport aux critères d’acceptation – apparaît lors de
l’application d’un protocole de qualification, il est nécessaire d’ouvrir et de remplir une fiche
de déviation.

2.7.2. Le rapport de qualification

Le rapport de qualification est un document formalisé mis en place après chaque fin de
qualification (QI/QO/QP). Il apporte la preuve documentée que l’équipement est sous
contrôle et conforme aux spécifications. En lien avec le protocole, son numéro
d’identification a été préalablement défini dans le PDV et se base sur la nomenclature du
système documentaire de l’entreprise.

Ce document comporte une synthèse globale de l’application du protocole et énonce la


décision finale de la qualification par rapport aux résultats obtenus, aux remarques ou aux
conclusions ajoutées [6]. Chaque rapport de qualification peut se séparer en trois parties :
l’objectif du document, les résultats des tests et la conclusion sur la qualification.

Le rapport peut contenir :

- Un rappel de l’objectif de la qualification ;


- Des informations sur l’équipement (la période d’application du protocole, la
référence, le service utilisateur, etc.) ;
- Les résultats des tests conformes, non conformes ou non applicables ainsi que les
numéros des fiches de déviations ;
- La conclusion sur la validité ou non de la conformité de l’équipement.

2.7.3. La méthode de rédaction

La méthode de rédaction des protocoles et rapports de qualification prend en compte les


recommandations de l’annexe 15 « Qualification et Validation ».

Selon la stratégie de qualification de l’entreprise, le rôle de rédacteur est généralement


attribué à une personne du service qualification, si présente, ou à une personne de l’assurance
qualité. Très souvent, c’est la même personne qui intervient à la fois dans la rédaction des
protocoles et des rapports de qualification. Il est à noter que le responsable de production
et/ou de maintenance peut jouer le rôle de vérificateur des protocoles et rapports de
qualification. Le vérificateur vérifie la conformité et la forme du document aux exigences
qualités. Cependant, il est indispensable que l’approbateur soit un responsable assurance
qualité. Il valide le document donc son incorporation dans le système qualité de l’entreprise.
75

VEDRENNE
(CC BY-NC-ND 2.0)
2.8. La fiche de déviation

La fiche de déviation est un document formalisé permettant de tracer : l’apparition d’une


non-conformité, l’investigation menée et l’action ou les actions mise(s) en place pour la
traiter ainsi que l’évaluation de son impact. L’objectif de ce document est d’apporter la
preuve documentée que l’équipement est toujours sous contrôle. Numérotée, elle est jointe
en annexe du protocole de qualification.

Comme le protocole de qualification, aucun format n’est exigé dans la réglementation.


Cependant, la fiche de déviation doit décrire correctement la procédure suivie et énoncer
clairement la décision prise sur la non-conformité constatée (conforme, non conforme, ou
conforme mais sous réserve).

En cas d’ouverture d’une fiche de déviation, le service de qualification ou de l’assurance


qualité va mener une investigation pour identifier l’origine de l’écart et pour évaluer la
gravité de l’incident rencontré. Pour cela, elle a la possibilité d’utiliser différents outils
d’analyse tels que : le diagramme d’Ishikawa, le QQOQCCP et les cinq pourquoi. Ensuite,
l’action mise en place est adaptée à la situation. Soit, la déviation constatée n’a pas d’impact
significatif sur l’équipement et sur la qualité du produit fabriqué. Donc, la non-conformité
est clôturée et le test non réitéré. Soit, la déviation concerne un élément important de
fonctionnement de l’appareil (Exemple : affichage erroné de la température sur un sécheur),
donc qui a un possible impact significatif sur la qualité du produit fabriqué. Par conséquent,
une action corrective est mise en place et la réitération partielle ou totale de la fiche de test
est nécessaire afin de se conformer aux critères d’acceptation prédéfinis.

Pendant l’application d’un protocole de qualification, certains écarts peuvent survenir :


- L’obtention de résultats non conformes par rapport aux critères d’acceptation définis
dans le protocole ;
- Des tests non réalisables ou incomplets dont le mode opératoire préétabli ne peut être
suivi et appliqué ;
- La présence de critères d’acceptation erronés.

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(CC BY-NC-ND 2.0)
3. Le suivi de la qualification

La qualification d’un équipement s’effectue de son achat à son retrait. L’équipement est
régulièrement contrôlé et entretenu pour le maintenir « qualifié » et garantir une qualité
constante des produits fabriqués. Au sein de l’entreprise, l’équipement est intégré dans un
logiciel traçant son suivi. La liste des actions à effectuer sont les maintenances préventives,
la vérification périodique des instruments critiques ainsi que la re-qualification.

D’autres documents annexes tels que les procédures de fonctionnement, de montage et de


nettoyage à jour sont référencées dans les protocoles de qualification. Néanmoins, ces
procédures n’ont pas d’incidence direct sur cette activité.

Un suivi documenté de l’ensemble des modifications apportées à un équipement est


indispensable puisqu’en fonction de leurs incidences, une re-qualification est quelquefois
nécessaire [11].

3.1. La maîtrise des changements

Dans une entreprise pharmaceutique, la maîtrise des changements (change control) est un
processus géré et tracé par le service de l’assurance qualité et de la production. C’est
également une exigence réglementaire demandée par les autorités compétentes. Ce processus
prend en compte les conséquences qu’ont la ou les modification(s) sur l’état de qualification
de l’équipement, sur la qualité du produit fini et sur la maîtrise des procédés.

L’annexe 15 « Qualification et Validation » des bonnes pratiques de fabrication définit le


contrôle des changements comme :

x « Des procédures écrites doivent être en place pour décrire les mesures à prendre en
cas de changement planifié pour une matière première, un composant du produit, un
procédé, un équipement, des locaux, une gamme de produits, une méthode de
production ou d’analyse, une taille de lot, un espace de conception, ou tout autre
changement au cours du cycle de vie susceptible d’affecter la qualité ou la
reproductibilité du produit » [6].
x « Un système formel par lequel les représentants des disciplines concernées révisent
les changements proposés ou réels susceptibles d’affecter le statut de validation des
installations, des systèmes, des équipements ou des procédés. L’objectif est de

77

VEDRENNE
(CC BY-NC-ND 2.0)
déterminer la nécessité de prendre des mesures pour garantir et documenter le
maintien de l’état de validation du système » [6].

Les définitions mettent en avant quatre caractéristiques de la maîtrise des changements :

- Le domaine d’application : les changements peuvent intervenir sur la validité de


l’état qualifié de l’équipement ou encore sur les procédés donc sur la qualité du
produit fini.
- Un système formel : la démarche s’inscrit dans la rédaction de procédures, sur la
notion de documentation et de suivi.
- L’évaluation du risque de la modification est effectuée par du personnel compétent
et formé à cette tâche.
- Mise en place d’action(s) – préventives, curatives – pour assurer le maintien de l’état
qualifié.

Chaque modification apportée doit être déclarée, argumentée via l’utilisation d’analyse de
risques, puis acceptée et documentée par une personne responsable pour évaluer son impact
sur la qualité du produit.

Associé à un plan d’action, le contrôle des changements s’assure que le système est maintenu
validé.

L’impact peut être divisé en deux parties [25] :

- Impact « qualité » : la modification est apportée sur le produit, sur l’équipement


qualifié ou sur le process validé.
- Impact « non-qualité » : la modification n’entraîne aucune incidence sur
l’équipement ou le procédé.

Si des modifications sont évaluées comme entraînant un impact sur la qualité du produit
fabriqué alors l’équipement sera statué « à requalifier ». Une maintenance préventive,
curative ou le déplacement d’un équipement peuvent être des exemples de modifications
conduisant à sa re-qualification. Une fois l’activité effectuée et les résultats des tests
conformes aux spécifications, la réutilisation de l’équipement sera possible.

78

VEDRENNE
(CC BY-NC-ND 2.0)
3.2. La re-qualification

D’après les BPF, « quand une re-qualification est nécessaire et effectuée à une date précise,
la date doit être justifiée et les critères d’évaluation définis. La possibilité de changements
mineurs avec le temps doit par ailleurs être évaluée » [6]. Cette définition dit que la re-
qualification est une activité permettant de maintenir le statut « qualifié » des équipements
donc d’assurer qu’ils n’entraînent aucune incidence pour la qualité du produit. De plus, que
tout changement prévu lors, d’une maintenance préventive, d’une maîtrise de changement
ou inopiné donc lié à l’apparition d’une déviation doit être pris en compte et évalué.

La re-qualification des équipements s’effectue selon une période définie dans le PDV, via
une analyse de risques, pour démontrer l’absence de dérive de l’équipement étant susceptible
d’avoir une incidence sur la qualité du produit fabriqué [6].

79

VEDRENNE
(CC BY-NC-ND 2.0)
Partie 3 - Application de la qualification à
un équipement : mélangeur-granulateur-
sécheur à lit d’air fluidisé conventionnel

80

VEDRENNE
(CC BY-NC-ND 2.0)
Dans cette partie, nous allons voir une qualification d’un modèle commun de mélangeur-
granulateur-sécheur à lit d’air fluidisé. Les principes de granulation humide et de
fonctionnement de l’équipement aident à la détermination des paramètres à qualifier. Les
tests présentés ont été construits selon mes recherches et mon expérience professionnelle.

1. Principe de la granulation

1.1. La granulation humide

La granulation humide est une technique employée dans l’industrie pharmaceutique pour
obtenir la formation d’agglomérats solides à partir de poudres initiales. Bien qu’il existe
d’autres procédés connus, comme le mélange pour compression directe ou la granulation
sèche, la granulation humide est le plus couramment utilisée. Effectivement, cette technique
apporte différents avantages au mélange [48] :

- Une homogénéité correcte et stable dans le temps ;


- Une aide à la compression par le biais d’un bon écoulement ;
- Une bonne cohésion des comprimés fabriqués.

Puisque ce procédé est complexe, il nécessite davantage d’étapes de réalisation et possède


un prix de revient plus élevé lié à la particularité du matériel employé.

La granulation humide emploie des produits agglutinants – appelés liants – qui sont dissous
ou dispersés dans des solvants, créant ainsi un pont liquide entre les particules, ce qui assure
après le séchage, une bonne liaison. Néanmoins, le principe actif utilisé dans la formule de
fabrication ne doit pas être thermolabile ni sensible à l’humidité pour réaliser ce procédé.

Le processus de granulation est divisé en plusieurs étapes progressives :

81

VEDRENNE
(CC BY-NC-ND 2.0)
•Un mélange à sec est réalisé afin d'homogénéiser le(s) principe(s) actif(s) (PA)
avec certains excipients de la formule de fabrication (diluants).
Mélange

•En parallèle du mélange, la préparation du liquide de mouillage doit être


Préparation effectuée. Cela peut être soit une solution soit une suspension.
du liquide de
mouillage

•L'ajout du liquide de mouillage dans le mélange à granuler favorise la création


de ponts liquides interparticulaires.
Mouillage

•La granulation humide permet d'homogénéiser le mélange de poudre humide


Granulation afin de répartir correctement le liant entre chaque particule.
humide

•Le séchage entraîne une perte d'humidité résiduelle du mélange homogène


humide jusqu'à une valeur désirée. Cette étape renforce la liaison
Séchage interparticulaire (PA + excipients).

•Cette opération consiste à faire passer le mélange homogène de poudre sec à


travers une maille de grille de diamètre donné. Ainsi, le diamètre des poudres
Calibrage du mélange est strictement inférieur au diamètre de la maille.

•Un lubrifiant est ajouté directement au mélange final présent dans le mélangeur
afin d'améliorer son écoulement en évitant les frictions entre les particules.
Lubrification

Figure 8 : Processus de granulation humide [48]

Il est intéressant de détailler ou d’apporter des informations complémentaires sur certaines


étapes afin de comprendre davantage le fonctionnement de la granulation humide.

82

VEDRENNE
(CC BY-NC-ND 2.0)
En premier lieu, le liquide de mouillage introdui dans le mélange est très important car c’est
lui, sous une agitation mécanique, qui va créer la liaison entre les particules. Cette liaison va
s’effectuer en trois étapes distinctes : la nucléation, la transition et le grossissement. Le choix
d’une solution ou d’une suspension et de paramètres d’agitation mécanique va interagir sur
la future cohésion du mélange. Au cours du séchage, l’eau contenue dans les ponts liquides
va s’évaporer ce qui renforce les liaisons entre les particules. Attention tout de même à cette
étape, jugée critique, car si le grain est trop séché, l’eau contenue au niveau intra-particulaire
va s’échapper et rendre les comprimés friables lors de la compression ; si le grain est trop
humide, le mélange va coller aux poinçons et l’agent de production se retrouvera avec des
comprimés clivés, également appelés « hamburgers ».

Les équipements pouvant être employé sont des mélangeurs-malaxeurs (Artofex, Nautamix,
Lodige), des mélangeurs-granulateurs (Diosna, Glatt) et des mélangeurs-granulateurs-
sécheurs, également appelés « MGS ». Le « MGS » est un appareil dit « tout en un » ou
monophasique, c’est-à-dire qu’il intervient dans les étapes de mélange, de granulation et de
séchage pour la fabrication de granulés au sein d’un seul équipement [48].

1.2. La granulation en lit d’air fluidisé

La granulation en lit d’air fluidisé est très employée dans l’industrie pharmaceutique
puisqu’elle apporte plusieurs bénéfices. D’abord, les étapes de mélange, de granulation et de
séchage s’effectuent dans un seul et unique équipement. Ensuite, ce même équipement doit
assurer – vérifié par la qualification – une bonne homogénéité du mélange, tant au niveau du
principe actif que des excipients et de façon reproductible. Enfin, les différentes étapes
(mélange, granulation et séchage) sont réalisées dans une enceinte fermée, ce qui réduit les
éventuelles contaminations extérieures.

En outre, cette technique découle sur l’existence de deux types d’équipements : d’une part
les granulateurs conventionnels qui émettent une pulvérisation du haut vers le bas et
représentent les appareils que nous allons décrire dans le paragraphe suivant ; d’autre part,
les rotogranulateurs qui pulvérisent de manière tangentielle, donc selon le mouvement des
particules [48].

83

VEDRENNE
(CC BY-NC-ND 2.0)
Figure 9 : Comparaison du système de pulvérisation top spray et tangentiel [48]

Dans le point suivant, nous allons présenter le cas d’un mélangeur-granulateur-sécheur à lit
d’air fluidisé conventionnel.

2. Mélangeur-granulateur-sécheur à lit d’air fluidisé conventionnel

2.1. Présentation de l’équipement

Figure 10 : Schéma de fonctionnement d'un granulateur à lit d'air fluidisé conventionnel [48]

84

VEDRENNE
(CC BY-NC-ND 2.0)
Afin de faciliter la présentation du mélangeur-granulateur-sécheur à lit d’air fluidisé
conventionnel, nous allons le diviser en plusieurs segments en commençant par le bas pour
remonter.

La première partie se compose d’une arrivée d’air contrôlée (température, humidité) par une
centrale de traitement de l’air (CTA), d’une cuve contenant un tamis de fond de cuve,
généralement perforé avec des mailles de 100 μm de diamètre. En effet, l’air distribué
uniformément va arriver sous le tamis, qui soutient les poudres à mélanger, à granuler et à
sécher.

La seconde partie comprend le corps, de hauteur variable où va se réaliser le mélange, la


granulation et le séchage des poudres. À l’intérieur de ce corps est installé le système de
pulvérisation du liquide de mouillage qui peut être constitué d’une ou plusieurs buses,
reliée(s) à une pompe péristaltique.

La troisième partie constitue le système de filtration de l’appareil. Il assure deux fonctions :


d’un côté, il va retenir les particules en cours de mélange, de granulation et de séchage ; de
l’autre, il permet l’évacuation de l’air. Ce système, appelé filtre chaussette, est formé de deux
manches filtrantes. Périodiquement, ces filtres sont secoués afin de maintenir une pression
constante au sein de cette enceinte fermée et pour éviter la prise en masse du mélange.

Le filtre terminal est présent comme dernier rempart contre l’émission de poudres dans
l’environnement extérieur. La cellule de détection, placée en amont du filtre terminal,
représente le système de sécurité de l’équipement. En cas de détection de poudre, la cellule
met en défaut l’appareil, donc l’arrête. Le groupe d’aspiration est présent pour créer du vide
dans l’enceinte de la cuve.

Cet équipement est relié à une centrale de traitement de l’air, indispensable pour son bon
fonctionnement.

2.2. Principe de fonctionnement

Le principe de fonctionnement d’un mélangeur-granulateur-sécheur à lit d’air fluidisé n’est


pas difficile à comprendre mais surtout complexe car il nécessite une adéquation dans le
réglage de l’équipement avec les systèmes de traitement de l’air et de la température.

Initialement, le liquide de mouillage a été préparé et amorcé dans la pompe péristaltique


appartenant au système de pulvérisation. Ensuite, les matières premières à mélanger, à

85

VEDRENNE
(CC BY-NC-ND 2.0)
granuler et à sécher sont introduites dans le corps de l’équipement. Enfin, le pilotage de
l’équipement se fait par un automate présent à côté de l’appareil dont les paramètres sont
enregistrés dans un logiciel.

Conformément à ce qui est décrit dans le schéma de fonctionnement, l’aspirateur – présent


en aval du filtre chaussette – va entraîner une différence de pression, également appelée
fluidisation31, entre le niveau haut et bas des particules à l’intérieur de l’enceinte fermée.
Cette différence de pression apparaît lorsque l’aspirateur est en activité et que l’opérateur
fait varier le débit d’air dans l’enceinte.

En parallèle, de l’air – chaud et froid – provenant de la centrale de traitement d’air va être


introduit dans l’enceinte fermée par l’intermédiaire du tamis perforé. La centrale de
traitement de l’air permet de contrôler la filtration, l’humidité et assure le chauffage de l’air.
Néanmoins, les clapets installés en entrée et sortie de l’enceinte fermée servent à réguler le
débit d’air. Sur le schéma, nous pouvons remarquer le système anti-déflagration, appelé By-
pass, mis en place pour éviter une explosion de l’équipement en cas de surpression.

3. Qualification de l’installation, opérationnelle et des performances d’un


mélangeur-granulateur-sécheur à lit d’air fluidisé conventionnel

Avant la réception d’un mélangeur-granulateur-sécheur (MGS) à lit d’air fluidisé


conventionnel, une analyse de criticité fonctionnelle et une AMDEC machine ont été
effectuées afin de déterminer les fonctions / sous fonctions à tester.

Dès sa réception, il est nécessaire de créer un groupe de travail pour définir le rôle de chaque
personne intervenant à la fois dans la mise en place et dans l’application de la qualification
de cet équipement.

Les étapes préalables des différentes phases de qualification :

- Réalisation d’un état des lieux de l’équipement, par le rédacteur des procédures, pour
rassembler et analyser la documentation délivrée par le fournisseur afin de
comprendre son fonctionnement ;

31 86
La fluidisation se définit comme la mise en suspension du lit de poudre par le passage
ascendant d’un gaz, ici l’air, à travers le tamis perforé.

VEDRENNE
(CC BY-NC-ND 2.0)
- Prise de connaissance de cette documentation par le groupe de travail et participation
à l’installation de l’appareil. Une fois l’équipement maîtrisé, le groupe de travail peut
mettre à jour les tests définis dans l’analyse de risques réalisée préalablement.

Comme tout nouvel équipement, il requiert d’être qualifié avant d’être utilisé en production.
Pour cela, la réalisation d’une qualification de l’installation, d’une qualification
opérationnelle et d’une qualification des performances est développée ci-dessous.

3.1. Les analyses de risques employées

3.1.1. L’analyse de criticité fonctionnelle

Pour réaliser l’analyse de criticité fonctionnelle, il est possible d’utiliser le Tableau 3 servant
à déterminer la criticité des fonctions / sous fonctions du MGS. On peut relever cinq
fonctions qui sont :

- Le mélangeur, le granulateur et le sécheur sont les fonctions principales de l’appareil.


Elles assurent l’obtention d’un granulé homogène ;
- Le système de filtration permet de maintenir les poudres dans l’enceinte de l’appareil
et d’éviter une éventuelle perte ou contamination par d’autres particules ;
- Le système de sécurité sert à protéger l’opérateur et l’appareil en cas de défaillance.

Les résultats de cette analyse de criticité sont présentés ci-dessous (voir le Tableau 15).

87

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Tableau 15 : Résultats de l’analyse de criticité fonctionnelle du MGS [25]

Analyse de criticité fonctionnelle


Nom de l’équipement : Mélangeur-granulateur-sécheur à lit d’air fluidisé conventionnel
Visa
Date : ….../……/……
Rédacteur : …….. Approbateur : ………..
Criticité SQIPE
Fonctions Sous-fonctions Organes Tests de qualification à effectuer
Oui / Non
Tamis pour analyse Oui : Assurer QP : Contrôle de l’homogénéité du
Mélangeur NA32
granulométrique l’homogénéité du mélange mélange
QI : Vérification de l’installation
Centrale de traitement Clapets modulant le débit Oui : Contrôle du débit
QO : Modulation de l’ouverture des
de l’air d’air (Entrée + Sortie) d’air
clapets
QI : Vérification de l’installation
Granulateur
Buses Oui : Contact produit (hauteur, matières, dimension)
humide
Système de QO : Fonctionnement
pulvérisation QI : Vérifications métrologiques
Pompe péristaltique Oui : Contrôle du débit QO : Fonctionnement de la pompe
QP : Contrôle des débits
QI : Vérifications métrologiques
Contrôle et régulation Sondes de T° (Entrée + Oui : Contrôle de la T° par
Sécheur QO : Fonctionnement de la
de la température Sortie) les sondes
régulation de T°

32 88
NA : No Available, qui signifie non disponible

VEDRENNE
(CC BY-NC-ND 2.0)
Analyse de criticité fonctionnelle
Nom de l’équipement : Mélangeur-granulateur-sécheur à lit d’air fluidisé conventionnel
Date : ….../……/……
Date : ….../……/……
Rédacteur : …….. Approbateur : ………..
Criticité SQIPE
Fonctions Sous-fonctions Organes Tests de qualification à effectuer
Oui / Non
QI : Vérifications métrologiques
Oui : Contrôle de
Sécheur QP : Contrôle de l’humidité relative
NA Appareil à dessiccation l’humidité relative du
+ de l’homogénéité visuelle du
mélange
mélange
QI : Vérification de l’installation
(Certificat matière)
Filtre chaussette
QO : Contrôle du nettoyage (1 filtre
par produit)
QI : Vérification de l’installation
Système de Oui : éviter une éventuelle
NA (certificat matière, diamètres des
filtration Tamis perforé perte ou contamination
pores)
QO : Contrôle du nettoyage
QI : Vérification de l’installation
Joints en silicone (certificat matière)
QO : Contrôle du nettoyage
Oui : alerte d’une
Alarmes Automate
défaillance de l’appareil QI : Vérification de l’installation
Système de sécurité
Oui : arrêt de l’appareil en QO : Vérification du fonctionnement
Arrêt d’urgence Commande
cas de défaillance

89

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3.1.2. L’AMDEC machine

Cette AMDEC machine a été construite à partir de la méthodologie et de l’échelle de cotation


(Tableau 4) décrites dans la partie 2.

L’échelle de cotation permet de coter chaque facteur de risque (gravité, occurrence et


détectabilité) de 1 à 4. Cela se traduit par le calcul d’un indice de priorité du risque (IPR) ou
d’un indice de criticité (C) s’étalant de 1 (minimum) à 64 (maximum). Selon le score de
criticité du risque obtenu, trois situations peuvent apparaître :

- Inférieur ou égal à 12 : le risque est jugé acceptable. Aucune action n’est requise ;
- Supérieur à 12 et inférieur ou égal à 16 : le risque est à surveiller. Une action peut
être proposée mais ce n’est pas une obligation ;
- Supérieur à 16 : le risque est non acceptable donc une action corrective doit être mise
en place.

Les résultats de l’AMDEC machine sont présentés dans le Tableau 16 ci-dessous. Tous les
modes de défaillances possèdent un score acceptable (inférieur ou égale à 12) à l’exception
d’un seul, jugé comme critique (32) au niveau des clapets d’entrée et de sortie d’air.

Afin d’expliciter le tableur de l’AMDEC machine, nous allons le prendre comme exemple
puis le détailler. Évalué comme « majeure », ce mode de défaillance peut avoir un impact
très fort sur la qualité du produit fabriqué. Décrite comme « occasionnelle », la fréquence
d’apparition peut être liée à une utilisation continue (24h/24 et 7j/7) et intensive de
l’équipement. Bien qu’il existe des maintenances préventives périodiques (généralement
annuelles), le vérin pneumatique, contrôlant l’ouverture des clapets d’entrée et de sortie d’air
est souvent difficile d’accès dans le local technique. Pour ces raisons, la détectabilité est
jugée impossible. La plupart du temps, l’action corrective permet de réduire seulement un
seul facteur de risque. En l’occurrence, celle proposée ici vise à améliorer la détectabilité de
ce mode de défaillance, en effectuant un contrôle plus régulier et spécifique du débit d’air.

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Tableau 16 : Résultats de l'AMDEC machine réalisée sur le MGS

Type d’AMDEC employé : Machine

Date : ….. /….. /….. Visa : Rédacteur ………. Approbateur ………..

Commentaires
Équipement

surveillance
défaillance

corrective
Éléments

Fonction

Mode de

Plan de

Action
Cause

Effet

IPR’
IPR

G’

O’

D’
G

D
Vérin
Mélangeur-granulateur-sécheur à lit d’air fluidisé

Appareil non
Pas de débit pneumatique N/A 4 1 2 8
utilisable
défaillant

Clapet Contrôle du
Régler le Vérin Impact sur
d’entrée et Débit débit d’air en
débit pneumatique les fonctions N/A 4 2 4 32 4 2 1 8
de sortie insuffisant entrée et en
d’air défaillant de MGS
conventionnel

d’air sortie

Impact sur Maintenance


Débit trop
Clapet cassé les fonctions préventive 4 1 2 8
élevé
de MGS annuelle

Laisse
passer
Obstruction du Nettoyage à
Tamis de l’air Appareil non
passage de Colmatage chaque fin de 4 1 1 4
fond de cuve Soutien utilisable
l’air campagne
les
poudres

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Type d’AMDEC employé : Machine

Date : ….. /….. /….. Visa : Rédacteur ………. Approbateur ………..

Commentaires
Équipement

surveillance
défaillance

corrective
Éléments

Fonction

Mode de

Plan de

Action
Cause

Effet

IPR’
IPR

G’

O’

D’
G

D
Re-
Pompe qualification
Granulation
péristaltique périodique 4 1 3 12
humide altérée
Mélangeur-granulateur-sécheur à lit d’air fluidisé

défaillante Maintenance
Pulvérisation préventive
limitée

Pulvériser le Granulation Nettoyage


Buse de Buse obstruée 4 1 1 4
liquide de humide altérée régulier
pulvérisation
mouillage
conventionnel

Pompe Granulation
Pas de Maintenance
péristaltique humide 4 1 1 4
pulvérisation préventive
hors service impossible

Possible
Filtre l’air en
Filtre Filtration contamination Changement
sortie Filtre usagé 4 1 2 8
terminal défaillante de l’air régulier
d’appareil
extérieur

92

VEDRENNE
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Type d’AMDEC employé : Machine

Date : ….. /….. /….. Visa : Rédacteur ………. Approbateur ………..

Commentaires
Équipement

surveillance
Éléments

défaillance

corrective
Fonction

Mode de

Plan de

Action
Cause

Effet

IPR’
IPR

G’

O’

D’
G

D
Risque de Capteurs de
Mélangeur-granulateur-sécheur à lit d’air fluidisé conventionnel

Bras secouage surpression pression en


Colmatage du filtre hors dans amont et en aval 4 1 1 4
Retenir les poudres service l’enceinte Maintenance
Filtre dans l’enceinte fermée préventive
chaussette fermée Contrôle visuel
Évacuer l’air après chaque
Mauvais Perte de
Usure du filtre campagne 3 3 1 9
filtrage poudre
Cellule de
détection
Groupe Pas de mise Maintenance
Absence de
d’aspiration en suspension préventive 4 2 1 8
dépression
Créer une dépression défaillant des poudres annuelle
Groupe
dans l’enceinte
d’aspiration Mauvaise
fermée Non étanchéité
mise en Changement
de l’enceinte Joints usagés 2 3 2 12
suspension régulier
fermée
des poudres

Lire les températures Mauvaise Impact sur le


Sondes de Étalonnage
au niveau de l’entrée lecture de la Sonde usagée process de 4 3 1 12
températures annuel
et de la sortie d’air sonde fabrication

93

VEDRENNE
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La qualification de l’installation se fait uniquement sur un système, sur une installation, sur
un équipement ou des parties lui appartenant, mais aussi sur une utilité. Au contraire, la
qualification opérationnelle s’effectue sur des fonctions ou des sous-fonctions de
l’équipement ainsi que sur des éléments qui lui sont associés, pour vérifier qu’ils
fonctionnent correctement. La qualification des performances s’applique sur un équipement
utilisant des matériaux de production ou des produits de simulation pour s’assurer qu’il
donne des résultats attendus et reproductibles.

En amont de l’application du protocole, une vérification de l’installation et un contrôle


métrologique des différents appareils est à prévoir.

3.2. Qualification de l’installation

Le protocole de qualification de l’installation de l’équipement se compose de quatre fiches


de tests décrivant les essais à effectuer. Les critères d’acceptation sont normalement définis
par le groupe de qualification. Dans notre situation, ils se caractérisent par des paramètres à
cocher ou à remplir. En cas d’apparition de non-conformité lors de l’application du
protocole, l’ouverture d’une fiche de déviation est nécessaire.

Maintenant, nous allons décrire les différentes fiches de tests pouvant composer le
protocole :

™ N°1 : Contrôle de l’installation des composants, de l’instrumentation, de


l’équipement et des utilités

Cette fiche de test est organisée sous forme d’une liste regroupant l’ensemble des
composants, des instruments de l’équipement ainsi que le réseau de branchement des utilités
sur l’équipement.

L’objectif est de contrôler, la présence du matériau recensé et l’installation correcte de


chaque élément. Très souvent, la fiche de test est organisée sous la forme d’un questionnaire
portant les mentions « OUI », « NON », « NON APPLICABLE » avec un emplacement
pour l’éventuel commentaire.

94

VEDRENNE
(CC BY-NC-ND 2.0)
Tableau 17 : Illustration d'une fiche de test de qualification de l'installation

Fiche de test n°1 : Contrôle de l’installation des composants, de l’instrumentation, de


l’équipement et des utilités

Prérequis : Le mélangeur-granulateur-sécheur est correctement installé.


Mode opératoire : Contrôler un à un la liste des équipements ci-dessous.

Présence
Nom de
Non Conformité Commentaire
l’équipement Oui Non applicable
Plenum ☐ Oui ☐ Non
Tamis perforé ☐ Oui ☐ Non
Corps ☐ Oui ☐ Non
Pompe
☐ Oui ☐ Non
péristaltique
Buse(s) de
☐ Oui ☐ Non
pulvérisation
Filtre
☐ Oui ☐ Non
chaussette
Support du
☐ Oui ☐ Non
filtre
Vérin
☐ Oui ☐ Non
pneumatique
Préfiltres d’air ☐ Oui ☐ Non
Filtres d’air ☐ Oui ☐ Non
Clapets
d’entrée et de ☐ Oui ☐ Non
sortie d’air
Joints en
☐ Oui ☐ Non
silicone
Automate ☐ Oui ☐ Non
Filtre terminal ☐ Oui ☐ Non
Cellule de
détection de ☐ Oui ☐ Non
poussières

Conformité de la fiche de test : ‫ ܆‬Conforme ‫ ܆‬Non conforme

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VEDRENNE
(CC BY-NC-ND 2.0)
™ N°2 : Contrôle de la documentation fournisseur

Cette fiche de test sert à vérifier la présence de la documentation de l’équipement délivrée


par le fournisseur.

Le dossier doit rassembler les informations suivantes sur l’équipement :

- La description fonctionnelle ;
- Les schémas électriques ;
- Les certificats de matières des composants ;
- Les recommandations de maintenance préventives et de nettoyage.

™ N°3 : Étalonnage des instruments

Une fois l’équipement installé, les instruments présents sont recensés dans un logiciel ou un
fichier (Excel) par le service métrologie ou contrôle qualité pour assurer leur traçabilité et
leur suivi. Ensuite, ils doivent être étalonnés, soit par l’entreprise elle-même, soit par une
société extérieure, délivrant ainsi un certificat pour une durée d’un an. Sur le mélangeur-
granulateur-sécheur (MGS), les instruments concernés sont les sondes de température,
d’entrée et de sortie d’air, le système de pulvérisation avec la ou les buse(s) et la pompe
péristaltique. Les appareils annexes intervenant pour l’application des protocoles doivent
être également étalonnés (exemple : appareil à dessiccation, balance, chronomètre,
tachymètre, etc.). Joint au protocole, le certificat d’étalonnage apporte la preuve documentée
que ces appareils fonctionnement correctement et en adéquation avec ce qui est demandé
pour la production.

À titre informatif, une étiquette comprenant différents éléments (le nom de l’entreprise qui
a effectué l’étalonnage, sa date et la période de validité) est apposée sur chaque appareil
étalonné.

™ N°4 : Contrôle des matériaux de construction

L’ensemble des composants – filtre chaussette, préfiltres et filtres d’entrée d’air, tamis
perforé, joints en silicone (alimentaire) ainsi que d’autres éléments – du MGS doivent être
vérifiés. Chaque certificat du composant apporte la preuve de sa constitution et permet une
justification adéquate en cas de contrôle des autorités règlementaires. Effectivement, tout
matériau en contact direct avec le produit médicamenteux doit répondre aux normes de
qualité alimentaire.

96

VEDRENNE
(CC BY-NC-ND 2.0)
Après avoir appliqué les tests, un rapport de qualification est rédigé. En fonction des résultats
et de son autorisation par le responsable, la poursuite vers la qualification opérationnelle est
alors possible.

3.3. Qualification opérationnelle

Le protocole de qualification opérationnelle contient cinq fiches de test. Il décrit les essais à
réaliser sur certaines fonctions de l’équipement, obtenues d’après les résultats de l’analyse
de criticité fonctionnelle et de l’AMDEC machine. L’application du protocole se fait sur un
système en fonctionnement mais sans l’utilisation de produits médicamenteux ; à l’exception
de l’eau (purifiée) pour contrôler les débits de la pompe péristaltique.

™ N°1 : Contrôle de l’ouverture des clapets d’entrée et de sortie d’air

L’ouverture des clapets d’entrée et de sortie d’air, conditionne le débit d’air retrouvé dans
l’enceinte de l’équipement. Elle influe sur les paramètres de mélange, de granulation humide
et de séchage. Elle doit donc être vérifiée pour s’assurer du bon fonctionnement et du bon
réglage de l’automate, gérant leur ouverture ou fermeture.

™ N°2 : Contrôle du fonctionnement de la ou des buses de pulvérisation

La ou les buses de pulvérisation interviennent pour diffuser le liant pendant la phase de


granulation humide. Pour cela, il faut s’assurer qu’elle(s) soi(en)t présente à la bonne hauteur
et qu’elle(s) libère(nt) le liquide de mouillage selon la direction, le mode de pulvérisation et
le débit de la pompe péristaltique souhaités ainsi que dans le temps imparti.

™ N°3 : Contrôle de débits de la pompe péristaltique

La pompe péristaltique fait partie du système de pulvérisation et a pour rôle de transporter


un volume de liquide de mouillage d’un point A vers un point B selon un temps donné, ce
qui est caractérisé par un débit. Le débit de l’appareil peut varier suivant plusieurs
paramètres : sa vitesse de rotation, le diamètre du tuyau (interne et externe) et le type de
liquide de mouillage (exemple : caractère visqueux) utilisé.

Les différentes vitesses de rotation de la pompe péristaltique sont testées selon la gamme
opérationnelle de fonctionnement. L’équipement fonctionne à vide durant les essais et les
mesures seront prises à l’aide d’un tachymètre étalonné. Ce test consiste à vérifier la
cohérence entre la vitesse de rotation obtenue et attendue selon les consignes données par
l’automate. Un minimum de trois essais permet de juger sur la répétabilité des mesures

97

VEDRENNE
(CC BY-NC-ND 2.0)
effectuées. La moyenne, l’écart-type et le coefficient de variation sont calculés pour établir
si les résultats sont en accord avec les critères d’acceptation, définis par le groupe de
qualification. Selon le niveau des exigences souhaitées, la criticité s’étale généralement de 1
à 10%. Les résultats obtenus permettent de calculer les indicateurs et de statuer sur la
conformité des tests.

Les données utilisées dans le Tableau 18 ci-dessous sont fictives et servent à illustrer cette
fiche de test n°3.

Tableau 18 : Illustration d’une fiche de test contrôlant des vitesses de rotation

Nom de l’équipement : Mélangeur – Granulateur – Sécheur (MGS)


Nom de l’appareil à qualifier : Pompe péristaltique
Objectif : Contrôle de la vitesse de rotation
Date : …. /….. /…..
Visa : ………
Vitesse de
rotation 20 40 60 80 100
(rpm)
Essai 1 20 39 60 79 100
Essai 2 19 40 61 78 100
Essai 3 20 41 61 81 102
Essai 4 21 38 58 80 101
Essai 5 21 39 60 80 99
Essai 6 20 42 62 81 100
Moyenne
20,17 39,83 60,33 79,83 100,33
(rpm)
Écart-type 0,75 1,47 1,37 1,17 1,03
Coefficient
de variation 3,73 3,70 2,26 1,46 1,03
(%)
Précision ≤5%
‫܈‬CONFORME ‫ ܆‬NON CONFORME
Décision
finale

98

VEDRENNE
(CC BY-NC-ND 2.0)
Dans cet exemple, la gamme opérationnelle de fonctionnement de la pompe péristaltique se
situe entre 20 et 100 rpm. Chaque vitesse de rotation est contrôlée six fois et la précision des
résultats est déterminée à 5 % maximum. La répétabilité des mesures effectuée ici est
conforme puisque tous les coefficients de variation sont inférieurs à la précision demandée.

Afin de donner quelques précisions, les composantes se calculent de cette façon :

Tableau 19 : Illustration de formules utilisées dans les fiches de test


ͳ
‫ ݁݊݊݁ݕ݋ܯ‬ൌ ρ ൌ ෍ ‫ݔ‬௜
݊
௜ୀଵ


ͳ
2ܿܽ‫ ݐݎ‬െ ‫ ݁݌ݕݐ‬ൌ V ൌ  ඨ ෍ሺ‫ݔ‬௜ െ ρሻ;
݊
௜ୀଵ

V
‫ ݊݋݅ݐܽ݅ݎܽݒ݁݀ݐ݂݂݊݁݅ܿ݅݁݋ܥ‬ൌ ܿ‫ ݒ‬ൌ  ൬ ൰ ‫ͲͲͳ כ‬
ρ

Xi : valeur de chaque essai


n : nombre d’essais effectués pour chaque valeur

La même démarche peut être employée après avoir pris connaissance des débits énoncés par
le fabricant et des différents paramètres cités ci-dessus. Cette fois-ci, le protocole consiste à
tester différents débits selon la gamme opérationnelle de fonctionnement de la pompe et avec
l’utilisation de l’eau (purifiée). Le mode opératoire comprend la mesure d’un volume (ou
masse) du produit durant un temps « t ». Il serait intéressant de choisir trois débits,
représentatifs de la gamme opérationnelle, où chacun sera testé trois fois. Les critères
d’acceptation définis sont la justesse et la répétabilité des débits mesurés.

99

VEDRENNE
(CC BY-NC-ND 2.0)
Voici un exemple de tableur Excel pouvant servir de base.

Tableau 20 : Modèle de fiche de test contrôlant des débits

Nom de l’équipement : Mélangeur – Granulateur – Sécheur (MGS)

Nom de l’appareil à qualifier : Pompe péristaltique

Objectif : Contrôle des débits


Date : …. /….. /…..

Visa : ………

X
Débit N°1 (L/min) Conformité
Essai 1 Essai 2 Essai 3

Tare du contenant ………. Kg ………. Kg ………. Kg

Poids du contenant ………. Kg ………. Kg ………. Kg

Poids du liquide ………. Kg ………. Kg ………. Kg

Débits calculés ……. L/min ……. L/min ……. L/min

Débit moyen …………. L/min

Écart-type

Coefficient de variation
………….. % ‫܆‬Oui ‫ ܆‬Non
<…%

Exactitude 2ܿܽ‫݄ݐݐݎ‬±‫ ݁ݑݍ݅ݎ݋‬െ ‫ݎ‬±݈݁


‫܆‬Oui ‫ ܆‬Non
<…% …………. L/min

Décision finale ‫܆‬CONFORME ‫ ܆‬NON CONFORME

™ N°4 : Contrôle de l’affichage de la température par les sondes d’entrée et de sortie

Chaque sonde de température est enregistrée dans le fichier métrologique de l’entreprise et


est étalonnée selon un intervalle régulier (généralement tous les ans). Ces appareils ont été
vérifiés lors de l’état des lieux de l’équipement. Toutefois, ce test a pour objectif de contrôler
la cohérence entre la température théorique – demandée par l’automate – et réelle – affichée
par les sondes – durant le fonctionnement du mélangeur-granulateur-sécheur. Le mode
opératoire consiste à contrôler trois températures, basées à la fois sur la limite inférieure, sur
100

VEDRENNE
(CC BY-NC-ND 2.0)
une valeur médiane et la limite supérieure de la gamme opérationnelle. Chaque température
est mesurée trois fois. Les critères d’acceptation mis en place jugeront de l’exactitude et de
la répétabilité des valeurs obtenues.

™ N°5 : Tester le fonctionnement des alarmes et éléments de sécurité

Ces fonctionnalités sont très importantes puisqu’elles interviennent dans différents aspects
comme la mise en sécurité de l’équipement, la protection du personnel travaillant et de
l’environnement. Généralement, l’activation de ces éléments met en défaut l’équipement,
donc l’arrête. L’opérateur doit alors examiner le problème avant de remettre en
fonctionnement la machine. L’état des lieux sert à mettre en évidence les différentes alarmes
et éléments de sécurité présents sur l’appareil. En qualification opérationnelle, ces tests
consistent à mettre volontairement en défaut l’équipement, sans le dégrader, afin de vérifier
si les fonctionnalités se comportent comme prévu donc avec ce qui est défini dans le manuel
technique.

La liste – non exhaustive – des éléments suivants peut être testée :

- Le système de By-pass ;
- La cellule de détection de poussière en amont du filtre terminal ;
- L’absence de mise en service si l’équipement est mal monté.

3.4. Qualification des performances

Le protocole de qualification des performances contient trois fiches de test, décrivant les
fonctions critiques à tester sur l’équipement.

Le groupe de travail détermine le produit à utiliser pour la qualification en fonction de


différents paramètres tels que :

- Le nombre de déviations ;
- La difficulté à manipuler, à granuler ou à sécher ;
- La taille du lot ;
- La densité du lot ;
- La quantité de principe(s) actif(s) contenu dans la formule.

Cela peut être un matériau de production, un substitut qualifié ou un produit de simulation


qui possède un comportement semblable au référent. L’application du protocole nécessite
de mettre en fonctionnement l’équipement et d’employer le produit désigné. Néanmoins, les

101

VEDRENNE
(CC BY-NC-ND 2.0)
tests effectués doivent prendre en compte les paramètres de fonctionnement du procédé
souhaité.

Les fiches de test concernent les fonctions « mélange, granulation et séchage » de


l’équipement. Elles visent à contrôler l’homogénéité, l’humidité relative et réaliser un profil
granulométrique du mélange. L’uniformité de teneur est un test possible et très fiable pour
vérifier l’homogénéité du mélange final après séchage.

Il faut suivre le mode opératoire des étapes décrites dans le dossier de lot de fabrication. Les
manipulations sont à effectuer sur trois fractions d’un même lot ou sur trois lots du même
produit.

™ N°1 : Contrôle de l’homogénéité du mélangeur

Ce test a pour objectif de contrôler l’homogénéité effectuée par le mélangeur, avant de passer
à l’étape de granulation. Une fois le mélange principe(s) actif(s) plus excipients prêt,
l’opération comprend le prélèvement, à l’aide d’une carotte prévue à cet effet, de cinq
échantillons, à différents endroits de la cuve (Haut Centre, Milieu Gauche, Milieu Centre,
Milieu Droite, Bas Centre). Chaque prélèvement contient environ 100 grammes de poudres
et est identifié à l’aide d’une étiquette décrivant le nom, le produit utilisé, le numéro de lot,
l’étape du process, la date et le lieu.

Tous les prélèvements vont subir un double contrôle. D’une part, l’aspect du prélèvement va
être inspecté pour savoir si le mélange est visuellement homogène. D’autre part, la
réalisation d’un profil granulométrique par tamis superposés sur chaque échantillon permet
d’affirmer l’homogénéité du mélange, en comparant proportionnellement la présence des
différents constituants. Cette colonne, surmontée d’un couvercle, se compose de plusieurs
tamis, de diamètre de mailles différents, reposant sur un fond récepteur. Les tailles des tamis
sont superposées du haut vers le bas selon un ordre décroissant.

102

VEDRENNE
(CC BY-NC-ND 2.0)
Pour réaliser un profil granulométrique, il faut suivre ces étapes :

1. Tarer les différents éléments ;


2. Introduire la masse de l’échantillon (100 grammes) sur le tamis le plus
grossier ;
3. Fixer l’ensemble de la colonne sur un dispositif d’agitation mécanique ;
4. Régler l’oscillation suffisante de la colonne sur une période de dix minutes ;
5. Peser les éléments de la colonne les uns après les autres pour en déduire la
masse de chaque solide ;
6. Entrer les données dans un tableur (Excel) ;
7. Construire le profil granulométrique de chaque échantillon sur un graphique,
avec le type de tamis en abscisse et le poids des solides en ordonnée.

Pour information, un profil granulométrique correct se caractérise comme une loi normale.
Il est présenté dans la Figure 11 ci-dessous.

103

VEDRENNE
(CC BY-NC-ND 2.0)
Tableau 21 : Modèle recueillant des données brutes pour la construction d'un profil granulométrique d’une fraction d’un lot ou d’un lot

Date : …. /….. / ….. Visa : ………

Coefficient de variation (%)

Conformité : Oui / Non


Échantillon Haut Centre Milieu Gauche Milieu Centre Milieu Droite Bas Centre

Moyenne (g)

Écart-type
Tare Poids Poids Tare Poids Poids Tare Poids Poids Tare Poids Poids Tare Poids Poids
Type de
(g) total poudre (g) total poudre (g) total poudre (g) total poudre (g) total poudre
tamis
(g) (g) (g) (g) (g) (g) (g) (g) (g) (g)
Fond
80 μm
125 μm
200 μm
250 μm
315 μm
500 μm
630 μm
710 μm
1000 μm
Total

104

VEDRENNE
(CC BY-NC-ND 2.0)
Profil granulométrique de l'échantillon Haut Centre
45

40

35
Poids des solides (g)

30

25

20

15

10

0
Fond 80 μm 125 μm 200 μm 250 μm 315 μm 500 μm 630 μm 710 μm 1000 μm
Type de tamis

Figure 11 : Illustration d'un profil granulométrique d'un échantillon

105

VEDRENNE
(CC BY-NC-ND 2.0)
™ N°2 : Contrôle de l’homogénéité de la granulation humide

Ce test consiste à vérifier que l’étape de granulation humide se fait de manière homogène
dans le mélangeur-granulateur-sécheur. Le mode opératoire est le même que précédemment,
c’est-à-dire le prélèvement de cinq échantillons de la cuve (Haut Centre, Milieu Gauche,
Milieu Centre, Milieu Droite, Bas Centre). Cependant, la masse de prélèvement requise n’est
que de cinq grammes. Le nom, le produit utilisé, le numéro de lot, l’étape (du process), la
date et le lieu sont indiqués sur une étiquette qui est collée sur chaque échantillon.

Cette fois-ci le contrôle va s’effectuer en deux étapes. Dans un premier temps, il comprend
l’inspection visuelle de l’aspect de l’échantillon. Dans un second temps, l’échantillon de
cinq grammes est passé au dessiccateur pour connaître son taux d’humidité relatif. Le type
de dessiccateur (halogène, infra-rouge) utilisé ainsi que les paramètres de réglage (temps,
température, etc.) sont donnés dans le dossier de lot de fabrication du produit.

Une fois les échantillons contrôlés, il faut renseigner les résultats obtenus dans le tableur ci-
dessous et conserver les tickets délivrés par les appareils.

Pour le calcul de l’exactitude, voici la formule :

‫ݎݎݑ݈݁ܽݒ‬±݈݈݁݁ െ ‫݄ݐݎݑ݈݁ܽݒ‬±‫݁ݑݍ݅ݎ݋‬ ݉‫ ݁݊݊݁ݕ݋‬െ ‫ ݀ݔݑܽݐ‬ᇱ ‫ݎܴ݁݀ܪ‬±݂±‫݁ܿ݊݁ݎ‬


ൌ
‫݄ݐݎݑ݈݁ܽݒ‬±‫݁ݑݍ݅ݎ݋‬ ‫݀ݔݑܽݐ‬ᇱ ‫ݎܴ݁݀ܪ‬±݂±‫݁ܿ݊݁ݎ‬

Les données introduites dans le Tableau 22 sont fictives et ont pour objectif d’illustrer la
fiche de test. Énoncé dans le dossier de lot, le taux d’humidité relative du produit doit être
de 3.50%. Le coefficient de variation, qui correspond à la marge d’erreur acceptable de
variation des mesures est défini à 5%. L’exactitude, fixée à 2%, correspond à la différence
acceptable entre le taux d’humidité relative de référence (valeur théorique) et la moyenne
des taux d’humidité relative relevés (valeur réelle). Dans les trois essais, les deux
indicateurs (coefficient de variation et exactitude) sont dans les critères d’acceptation donc
les résultats sont conformes.

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Tableau 22 : Illustration d'une fiche de test pour le contrôle de l’humidité de la granulation humide

Essai N°1 N°2 N°3


Paramètres
Date Visa ….. / …. / ….. …… ….. / …. / ….. …… ….. / …. / ….. ……
Haut Centre ‫܈‬Oui ‫ ܆‬Non ‫܈‬Oui ‫ ܆‬Non ‫܈‬Oui ‫ ܆‬Non

Milieu Gauche ‫܈‬Oui ‫ ܆‬Non ‫܈‬Oui ‫ ܆‬Non ‫܈‬Oui ‫ ܆‬Non

Homogénéité visuelle Milieu Centre ‫܈‬Oui ‫ ܆‬Non ‫܈‬Oui ‫ ܆‬Non ‫܈‬Oui ‫ ܆‬Non

Milieu Droite ‫܈‬Oui ‫ ܆‬Non ‫܈‬Oui ‫ ܆‬Non ‫܈‬Oui ‫ ܆‬Non

Bas Centre ‫܈‬Oui ‫ ܆‬Non ‫܈‬Oui ‫ ܆‬Non ‫܈‬Oui ‫ ܆‬Non


Taux d’humidité relative de référence 3,50 %
Haut Centre 3,63 % 3,58 % 3,55 %
Milieu Gauche 3,49 % 3,50 % 3,64 %
Taux d’humidité
Milieu Centre 3,45 % 3,41 % 3,50 %
relative relevé
Milieu Droite 3,59 % 3,37 % 3,49 %
Bas Centre 3,36 % 3,48 % 3,44 %
Moyenne (%) 3,50 % 3,47 % 3,52 %
Écart-type 0,109 0,082 0,076

Coefficient de variation (%) : < 5 % 3,10 % 2,35 % 2,15 %

Exactitude (%) : < 2 % 3,50 – 3,50 = 0 % 3,47 – 3,50 = - 0,85 % 3,52 – 3,50 = 0,57 %
Conformité ‫ ܈‬Oui ‫ ܆‬Non ‫ ܈‬Oui ‫ ܆‬Non ‫ ܈‬Oui ‫ ܆‬Non

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™ N°3 : Contrôle de l’humidité relative lors du séchage

Ce test consiste à vérifier que le séchage du mélange se fait de manière homogène dans
l’équipement. Le mode opératoire est quasiment identique au précédent. Une étape de
calibration (par un calibreur rotatif) de chaque échantillon est nécessaire après avoir prélevé
cinq échantillons de la cuve (Haut Centre, Milieu Gauche, Milieu Centre, Milieu Droite, Bas
Centre). La masse prélevée doit être supérieure à cinq grammes pour prendre en compte la
possible perte de l’échantillon pendant le calibrage. Le nom, le produit utilisé, le numéro de
lot, l’étape (du process), la date et le lieu sont indiqués sur une étiquette qui est collée sur
tous les échantillons.

Comme dans le test n°2, le processus de contrôle s’effectue d’abord par une inspection
visuelle de l’aspect de l’échantillon puis par sa mise dans un appareil à dessiccation pour
connaître son taux d’humidité relative. La consultation du dossier de lot de fabrication est
nécessaire pour connaître le type de dessiccateur à utiliser plus les paramètres de
fonctionnement.

Une fois les échantillons contrôlés, il faut renseigner les résultats obtenus dans le tableur ci-
dessus et conserver les tickets délivrés par les appareils.

Le MGS se range dans la catégorie des équipements « complexes », au même titre qu’une
presse à comprimés mais la construction des documents de qualification reste assez
facilement réalisable. Avec ses trois fonctions (mélangeur, granulateur et sécheur) au sein
du même appareil, le MGS augmente ses chances d’avoir des paramètres critiques ou des
modes de défaillances potentiels. Néanmoins, l’application du protocole peut se révéler
physiquement contraignante pour l’opérateur, en raison de l’accessibilité de certaines
fonctions (dans les locaux techniques) et de la longueur des tests à effectuer (nombre d’essais
importants).

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4. Les limites

4.1. De la thèse

x Liées à la méthodologie :

Les formats de protocoles, de rapports et de fiches de déviation proposés sont issus d’une
réflexion basée sur une documentation existante et sur mon expérience professionnelle. Ces
documents reprennent les points essentiels exigés par la réglementation et sont adaptables
aux besoins des éventuels utilisateurs.

L’ensemble de la qualification du mélangeur-granulateur-sécheur, de l’analyse de risque à


la qualification des performances, n’a pas été effectué avec l’aide d’une équipe
pluridisciplinaire.

x Liées à l’équipement :

Seules les fonctions principales d’un MGS sont détaillées. Les particularités liées aux
différentes marques d’équipements existantes sur le marché ne sont pas tenues en compte
afin de garder une présentation générale.

4.2. De la qualification

x Liées au projet :

L’idée d’un projet débute par l’élaboration d’un cahier des charges. C’est le document
fondateur de la relation contractuelle entre le prestataire et le client. Les tests des phases de
qualification sont basés sur chaque partie du cahier des charges correspondante.

C’est pourquoi il est important de correctement définir les besoins du client au fournisseur
afin d’avoir un appareil conforme à ses attentes.

Dans le cas où les spécifications énoncées dans le cahier des charges sont erronées, les tests
à effectuer dans les différentes phases de qualification seront non représentatifs.

x Liées à la méthodologie :

Afin de mettre en place correctement la démarche de qualification des équipements,


plusieurs étapes clés vont être décisives.

109

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(CC BY-NC-ND 2.0)
En premier lieu, il s’agit de choisir l’outil d’analyse de risques adapté aux besoins et à la
stratégie de l’entreprise parmi ceux qui sont à disposition. Chaque outil possède des
particularités et une méthodologie de construction bien à lui, à l’exception qu’ils requièrent
tous la création d’une équipe pluridisciplinaire pour leurs mises en place et leurs réalisations.
Après avoir échangé avec des professionnels de divers horizons (secteur pharmaceutique, du
dispositif médical et automobile), une méthode, plus qu’une autre, revient régulièrement : il
s’agit de l’AMDEC.

En effet, l’AMDEC est l’une des méthodes d’analyse de risques les plus utilisées car elle
rassemble une grande quantité d’informations sur un système. Connue depuis des décennies,
la méthode est générale et s’adapte facilement au(x) projet(s) à mener. Dans notre cas,
l’emploi d’une AMDEC de type machine permet : d’identifier les modes de défaillances
probables du mélangeur-granulateur-sécheur à qualifier, d’analyser les mesures proposées
et éventuellement de mettre en place des actions correctives lorsque c’est nécessaire. En
revanche, malgré tous ces bénéfices, la mise en place et la réalisation de cette méthode est
longue, requiert un investissement humain important et la nécessité d’étudier préalablement
l’équipement. C’est pourquoi, certaines entreprises s’orientent vers des analyses de criticité
– systèmes et fonctionnelles – qui se révèlent plus rapides et plus faciles à utiliser pour
sélectionner les équipements à tester et déterminer leurs fonctions critiques.

Par ailleurs, il existe une autre méthode d’analyse de risques (l’HACCP) pouvant être
employée pour la qualification des équipements.

L’HACCP se caractérise comme une méthode d’identification, d’évaluation et de maîtrise


de dangers significatifs pouvant intervenir sur un produit fini, sur une ou toutes les étapes
d’un process de fabrication du produit en question. En s’appuyant sur cette méthode,
l’entreprise cherche à démontrer que toutes les étapes – allant de la réception des matières
premières au transport des produits finis – sont maîtrisés pour assurer la sécurité du produit.
Ainsi, l’HACCP peut s’employer dans la qualification pour mettre en avant des fonctions
d’équipements à risque, susceptibles d’entraîner un danger sur le produit final, par
l’identification de points de contrôle critique d’un process de fabrication ou de
conditionnement. Il est donc possible de l’apparenter aux analyses de criticité par la
recherche des fonctions « critiques » des équipements. Avec ces cinq étapes préliminaires et
ces sept principes, l’HACCP est longue et représente un coût non négligeable pour les petites

110

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(CC BY-NC-ND 2.0)
et moyennes entreprises. L’analyse complète de chaque équipement ne rentre pas dans la
construction de la méthode d’où la possibilité d’oublier des éléments essentiels à tester.

La méthode des 5M possède une vue globale du problème rencontré en présentant différentes
familles de causes. Intuitif, l’outil a de très bons résultats quant à la résolution du problème
rencontré. Il permet de traiter les causes annexes pouvant favoriser la roue de cause.
Néanmoins, il peut s’avérer limité quand le problème étudié est trop complexe.

Dans un second temps, la création des fiches de test d’un protocole de qualification
représente le deuxième point clé. En effet, chaque fiche de test conditionne le mode
opératoire du test, les résultats attendus et obtenus, les critères d’acceptation ainsi que le
statut de conformité des résultats. L’ensemble de ces données permettent tant au protocole,
qu’au rapport, d’apporter la preuve documentée de la qualification. Afin d’obtenir un travail
compréhensible et de qualité, il est indispensable d’y passer du temps. Malgré cela, il n’est
pas toujours évident de faire coïncider ces deux paramètres. Par ailleurs, ces documents
nécessitent de synthétiser des données brutes, de maîtriser son outil de travail (office), mais
également d’employer des indicateurs appropriés pour analyser les résultats obtenus.

x Liées à l’application d’un protocole de qualification en cours de production :

L’application d’un protocole de qualification opérationnelle (exemple : presse à comprimer)


ou de qualification des performances (exemple : MGS), requiert l’utilisation de matériaux
de production ou de produits de substitution qualifiés mais également du personnel formé et
habilité.

Le produit de substitution n’offre pas toujours des propriétés identiques au médicament. Il


est donc préférable d’utiliser des matériaux de production.

Dans le cadre de l’application du protocole, plusieurs prélèvements de matériaux de


production sont effectués et sont souvent non réutilisables pour la fabrication. Cette perte de
matières s’additionne à celle de la production en routine (contrôles en cours de fabrication
et sur le produit fini). L’influence du rendement dépend de la taille du lot, du nombre
d’échantillons et de leurs quantités. Par conséquent, si le rendement est inférieur au niveau
d’acceptabilité défini dans le dossier de lot, cela peut induire l’ouverture d’une anomalie
pour justifier de l’origine de cette perte.

Dans le cas d’un sous-traitant, l’utilisation de matières premières est plus compliquée car
elles appartiennent au client. Cela nécessite qu’il soit informé pour accepter que des

111

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échantillons de matières premières soient employés, à perte, pour réaliser les tests de
qualification. Sinon, l’entreprise peut lui proposer de prendre à sa charge le coût de ces
échantillons.

Les tests du protocole de QP requièrent le prélèvement de matières premières pour évaluer


l’efficacité du mélange, de la granulation humide et du séchage de l’équipement (MGS).
L’utilisation d’une canne et l’ouverture de l’équipement pour les différents tests expose les
matières premières à des risques de contamination croisée33.

Par ailleurs, il est important que tout le personnel intervenant dans ce processus comprenne
l’enjeu de la qualification des équipements. La qualification des équipements participe à la
fiabilité des productions pharmaceutiques et contribue à la sécurité du patient.

33 112
Elle se définit comme la contamination d’une matière ou d’un produit par une autre matière
ou produit durant la production.

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Conclusion

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Bibliographie
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France [En ligne]. 2018 [Cité le 7 nov 2018]. Disponible sur :
https://www.planetoscope.com/Sante-autre/879-nombre-de-boites-de-medicaments-
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3. LEEM. Economie – Marché mondial [En ligne]. 2018 [Cité le 26 sept 2018]. Disponible
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4. LEEM. Economie – Chiffre d’affaires [En ligne]. 2018 [Cité le 26 sept 2018]. Disponible
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ValidationTRS937Annex4.pdf?ua=1

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pratiques de fabrication (BPF) Partie 2 : Validation [En ligne]. 1997 [Cité le 24 oct 2018].
Disponible sur :
http://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/68527/WHO_VSQ_97.02_fre.pdf;sequence
=2

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2016, 10p.

32. Groupe Ozitem. Cycle en V : un modèle conceptuel de gestion de projet [En ligne]. 2017
[Cité le 28 oct 2018]. Disponible sur : https://www.groupeozitem.com/cycle-en-v/

33. ICH. Quality risk management Q9. International conference on harmonization of


technical requirements for registration of pharmaceuticals for human use, 2005, step 4, 23.

34. Association française de normalisation. ISO 9000:2015 : Systèmes de management de la


qualité – Principes essentiels et vocabulaire. La plaine Saint-Denis, France : Afnor Éditions ;
2015. V+51p.

35. Association française de normalisation. ISO 31000:2018 : Management du risque –


Lignes directrices. La plaine Saint-Denis, France : Afnor Éditions ; 2018. V+16p

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36. Duvert Lisa. Analyse des modes de défaillance de leurs effets et de leur criticité
(AMDEC) appliquée au processus de dispensation de médicaments en unité de rétrocession
hospitalière [Thèse d’exercice]. Lyon, France : Université Claude Bernard ; 2017.

37. Manager GO. Savoir utiliser le diagramme d’Ishikawa [En ligne]. 2018 [Cité le 24 oct
2018]. Disponible sur : https://www.manager-go.com/gestion-de-projet/dossiers-
methodes/ishikawa-5m

38. Gérard Landy. AMDEC : Guide Pratique. La Plaine Saint-Denis, France : AFNOR,
2007. 227 p.

39. Food and Agriculture Organization of the United Nations. Lignes directrices du Codex
pour l'application du système HACCP [En ligne]. 1997 [Cité le 27 nov 2018]. Disponible
sur : http://www.fao.org/docrep/005/y1579e/y1579e03.htm

40. Association française de normalisation. ISO 22000:2018 : Systèmes de management de


la sécurité des denrées alimentaires - Exigences pour tout organisme appartenant à la chaîne
alimentaire. La plaine Saint-Denis, France : Afnor Éditions ; 2018. V+42p.

41. Michel Federighi. Méthode HACCP - Approche pragmatique. Techniques de


l’ingénieur. 2018.

42. Food and Agriculture Organization of the United Nations. Méthodes de formation : La
méthode correcte [En ligne]. 1997 [Cité le 27 nov 2018]. Disponible sur :
http://www.fao.org/docrep/005/y1579e/y1579e03.htm

43. Règlement (CE) n°178/2002 du Parlement européen et du Conseil du 28 janvier 2002


établissant les principes généraux et les prescriptions générales de la législation alimentaire.

44. Association française de normalisation. NF V01-006 : Hygiène des aliments - Place de


l'HACCP et application de ses principes pour la maîtrise de la sécurité des aliments et des
aliments pour animaux. La plaine Saint-Denis, France : Afnor Éditions ; 2008.

45. Alain Desroches. Principe et pratique de l’APR (Analyse Préliminaire des Risques) [En
ligne]. 2007 [Cité le 24 nov 2018]. Disponible sur : http://www.afgris.asso.univ-
paris7.fr/congres2007/APR_A_DESROCHES.pdf

46. Yves Mortureux. Analyse préliminaire de risques. Techniques de l’ingénieur. 2016.

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47. HAS. Fiche 9 : Choisir les événements et situations à risques à traiter [En ligne]. [Cité le
15 nov 2018]. Disponible sur : https://www.has-
sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/2012-04/fiche9.pdf

48. Levacher, Armand, Audinet, « et al ». Phi 41, Pharmacotechnie Industrielle. Tours,


France : I.M.T. Éditions, 2006. 673.

49. Juozas Ruževičius. Changement de paradigme du management de la qualité.


International Business : Innovations, Psychology, Economics. 2013 ; Vol. 4, No 1 (6) : 33-
44.

119

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(CC BY-NC-ND 2.0)
Annexes
Annexe I : Modèle de protocole de qualification .......................................................... 121
Annexe II : Explication du contenu du protocole de qualification ............................. 123
Annexe III : Modèle de rapport de qualification.......................................................... 127
Annexe IV : Modèle de fiche de déviation..................................................................... 129
Annexe V : Modèle de fiche de test pour le contrôle de vitesses de rotation.............. 130
Annexe VI : Modèle de fiche de test pour le contrôle de l’humidité lors de l’étape de la
granulation humide ......................................................................................................... 131

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Annexe I : Modèle de protocole de qualification

Protocole de qualification
Nom de l’entreprise Type de qualification Numéro de la version
Référence du protocole Nom de l’équipement Date
Personne Rédacteur Vérificateur Approbateur
Nom
Date
Signature

Historique des versions


Origine de la Description de la
Version Date Visa
modification modification

Objectif du protocole :
Ce protocole consiste à démontrer que l’équipement (nom) est correctement installé, ou qu’il
fonctionne correctement ou qu’il donne les résultats attendus de manière reproductible.
Pour valider la qualification (QI, QO ou QP) de l’équipement, les résultats des tests doivent être
enregistrés et conformes aux critères d’acceptation. De plus, ce protocole est à exécuter en
totalité.

Informations :
Date du début de la qualification : ... / … / … Date de fin de la qualification ... / … / …
Référence de l’équipement : ………………

Service utilisateur : ☐ Production ☐ Conditionnement ☐ Laboratoire ☐ Développement


Localisation de l’équipement : ………………..

Table des matières :

Références :
x Documentation fournisseur
x Protocole de qualification (QI, QO, QP)
x Mode opératoire (de montage, de fonctionnement, de nettoyage)
x Maintenances (préventive et/ou corrective)

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Matériel(s) de mesure, matière(s) et utilité(s) :

Consignes :
Sur ce protocole, l’ensemble des tests sont à appliquer. Tout test non ou partiellement appliqué
fait l’objet d’une justification.
Dans le cas où un écart est constaté :
- Ouvrir une fiche de non-conformité, détailler l’origine de l’écart et indiquer la ou les
actions mises en œuvre ;
- Si nécessaire, réitérer le test. Inscrire les résultats sur une nouvelle fiche de test et
conserver l’ancienne ;
- Les éléments (cause de la réitération et l’action entreprise) doivent être documentés.

Liste des participants


Service et fonction Nom Date Visa

Présentation de l’équipement :
Afficher une ou plusieurs photos de l’équipement, sous différents angles, pour présenter ses
éléments.

Récapitulatif des tests :


Test n°1 : Conformité : ☐ Oui ☐ Non ☐ Non applicable
Numéro de la fiche de non-conformité : …………….
Commentaire(s) : …………………………………………………………..
Date : … / … / … Visa

Déroulement du protocole :
Fiche de test n°1 : …..
- Prérequis ;
- Mode opératoire ;
- Résultats obtenus ;
- Résultats attendus ;
- Conformité de chaque test ;
- Conformité de la fiche de test.
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Annexe II : Explication du contenu du protocole de qualification
™ La page de garde

La page de garde d’un protocole de qualification se divise en plusieurs parties.

ƒ La première partie, l’en-tête comporte le nom de l’entreprise et de l’équipement, le type


de qualification, la référence du protocole, le numéro de version et la date
d’enregistrement dans la base.
ƒ La seconde partie regroupe le nom, la date et la signature du personnel s’occupant de la
rédaction, de la vérification et de l’approbation du protocole ainsi que l’historique des
versions.
ƒ La troisième partie se compose du ou des objectif(s) de ce protocole de qualification, de
la période de qualification ou de requalification, du nom de l’ensemble des équipements
plus son numéro de série / de modèle, du service utilisateur et la localisation de
l’équipement.

™ Enregistrement du protocole dans le système documentaire


Le nom ou numéro de protocole est attribué par l’assurance qualité lorsque celui-ci est
enregistré dans la base documentaire de l’entreprise. La codification est définie dans le
système documentaire de l’entreprise et a été intégrée dans le PDV ou le PDQ lors de la
préparation de la qualification.

™ L’objectif du protocole

La partie « objectif » résume :

- Le nom de l’équipement, sa localité et la documentation fournisseur (QI) ;


- Les fonctionnalités testées (QO) ;
- Le nom - numéro de lot - ordre de fabrication du produit utilisé (QP).

Le produit utilisé est un médicament visant à être commercialisé et représente une taille de
lot industrielle.

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™ Documents de référence

Le rédacteur répertorie les divers protocoles de qualification avec la présence ou non de


documentation(s) fournisseur, la procédure de fonctionnement et de nettoyage.

™ Matériel de mesure, matières et utilités

Selon l'équipement à qualifier, il est parfois nécessaire de se munir d’instrument(s) de


mesure pour effectuer des contrôles (vitesse de rotation, température, pH, etc.). Le matériel
utilisé doit être préalablement qualifié. Pour cela, l’étalonnage ou le calibrage est réalisé, soit
par l’entreprise, soit par une société extérieure, suivant des intervalles réguliers. Tous les
instruments de mesure sont enregistrés dans un fichier informatique ou papier, géré par le
service métrologie. Le fichier détaille chaque instrument suivant différents paramètres tels
que le nom, le numéro d’identification, la localisation, la gamme opérationnelle de
fonctionnement, la date ainsi que la date prévisionnelle d’étalonnage.

Si un matériel est utilisé pour la qualification d’un équipement, son nom, son numéro
d’étalonnage et sa date de validité sont inscrit sur le protocole et la fiche d’étalonnage est
jointe en annexe.

Le nom et le numéro de lot du/des produit(s) employé(s) pour réaliser les tests, par exemple
lors d’une QO d’une presse à comprimés ou d’une QP d’un mélangeur-granulateur-sécheur,
doivent être enregistrés sur le protocole.

™ Consignes de déroulement du protocole et démarche à suivre en cas de non-


conformité
Le protocole précise que tous les tests doivent être appliqués en respectant scrupuleusement
les instructions. Donc, il est primordial de connaître l'équipement pour décrire correctement
les tests et les critères d'acceptation d'un protocole. Il est nécessaire que les critères
d'acceptation reflètent la conformité de l'équipement tout en gardant une certaine souplesse
pour ne pas rendre l'équipement inqualifiable donc inutilisable.

La fiche de déviation (ou de non-conformité) est complétée si les résultats obtenus sont en
dehors des critères d’acceptation définis préalablement dans la fiche de test.

Les critères d'acceptation (résultats attendus), définis pour chaque fiche de test, sont
importants car ils attestent du statut de conformité (conforme ou non conforme) du test
réalisé. Attention, si un résultat obtenu ne répond pas à un seul des critères d'acceptation
présents dans la fiche de test, il sera statué comme non conforme et une investigation sera
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VEDRENNE
(CC BY-NC-ND 2.0)
apportée. L'enquête consistera à évaluer et à justifier, en fonction de la gravité de l'anomalie,
si l'ouverture d'une fiche de non-conformité est nécessaire. La fiche de non-conformité décrit
l'anomalie ou les anomalies rencontrées durant le test ainsi que les actions mises en place.
Dès l'action entreprise, la réitération partielle ou totale fiche de test sera effectuée. L'ancienne
fiche de test sera conservée et la nouvelle sera adjointe en annexe du protocole de
qualification.

™ Participants à la qualification
La liste des participants permet de tracer l’ensemble des personnes intervenant dans la
qualification de l’équipement. Elle consiste à établir que chaque participant possède
l’habilitation nécessaire pour la réalisation de la tâche qui lui est demandé lors de la
qualification. Les habilitations sont couramment ajoutées en annexe du protocole de
qualification.

Pour l’application du protocole de qualification, le nombre de participants s’élève


habituellement à deux ou trois personnes : un opérateur de production, un technicien de
maintenance et une personne du service qualification, de l'assurance qualité ou du contrôle
qualité. L’opérateur de production (OP), formé et habilité à son poste, connait bien
l’équipement sur lequel il travaille donc il participe à sa manipulation. L’opérateur de
maintenance, présent ponctuellement, a accès aux locaux techniques, intervient dans la
qualification sur l’aspect sécuritaire, sur la mise en marche dégradée de l’équipement et en
fonction des difficultés rencontrées.

Dans notre exemple, chaque participant inscrit son service et sa fonction, son nom, la date
d’intervention et son visa.

™ Présentation de l’équipement
Cette partie montre différentes vues légendées de l’appareil (exemple : vue d’ensemble, vue
détaillée de l’équipement) permettant aux intervenants de s'orienter lors de la réalisation des
fiches de test.

™ Récapitulatif des tests


Cette liste mentionne le nom de chaque fiche de test avec différents paramètres pour le
respect des BPF :

- Le statut de conformité (conforme, non conforme, non applicable) ;


- Le numéro de la fiche de non-conformité (si ouverture) ;

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- La date du début d’application du test ;
- Le visa de la personne responsable du service qualification ou de l’assurance
qualité ;
- Les éventuelles remarques.

™ Déroulement du protocole
Cette partie comporte les fiches détaillées de chacun des tests à réaliser pour qualifier
l’équipement. Chaque fiche de test est construite sur le même modèle :

- Le nom ;
- Les éléments prérequis pour aborder au mieux le mode opératoire et les différents
paramètres à qualifier ;
- Le mode opératoire à suivre, le(s) critère(s) d’acceptation, éventuellement le(s)
résultat(s) obtenu(s) et la conformité associée ;
- Le statut global de la fiche de test et les potentiels commentaires.
Bien entendu, la date de réalisation, le visa et le nom des différents participants doivent être
mentionnés en bas de la page.

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Annexe III : Modèle de rapport de qualification

Rapport de qualification
Nom de l’entreprise Type de qualification Numéro de la version
Référence du rapport Nom de l’équipement Date
Personne Rédacteur Vérificateur Approbateur
Nom
Date
Signature

Historique des versions


Origine de la Description de la
Version Date Visa
modification modification

Objectif du rapport :
Ce rapport est effectif à la suite de l’application du protocole de QI, ou QO, ou QP de
l’équipement « nom » (indiquer la référence du protocole de qualification correspondant).
Ce rapport a pour objectif de résumer les résultats obtenus afin de démontrer que l’équipement
est parfaitement installé, ou qu’il fonctionne correctement dans les conditions normales et
dégradées d’utilisation ou qu’il fournit les résultats attendus de manière reproductible.

Informations :
Période de qualification de l’équipement : Du ... / … / … Au ... / … / …
Référence de l’équipement : ………………
Référence du protocole de qualification : ……………………

Table des matières :

Résultats :

Fiche de test Fiche de déviation Résultats conformes

Numéro Nom Numéro Oui Non

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Remarques / commentaires :

Conclusion :
L’ensemble des tests du protocole de QI, ou QO, ou QP ont été appliqués.

Situation 1 :

L’ensemble des résultats des tests satisfont aux critères d’acceptation de la qualification de
l’installation/opérationnelle/des performances. Durant l’application du protocole de
qualification, aucun écart n’a été observé. Par conséquent, le rapport de qualification est validé
par le responsable.

Situation 2 :

L’ensemble des résultats des tests ne répondent pas aux critères d’acceptation de la qualification
de l’installation/opérationnelle/des performances. Durant l’application du protocole de
qualification, un ou plusieurs écart(s) a/ont été observé(s). Néanmoins, après investigation,
aucun écart n’est bloquant. Par conséquent, le rapport de qualification est validé par le
responsable.

Situation 3 :

L’ensemble des résultats des tests ne répond pas aux critères d’acceptation de la qualification de
l’installation/opérationnelle/des performances. Durant l’application du protocole de qualification,
un ou plusieurs écart(s) a/ont été observé(s). Après investigation, un ou plusieurs écart(s) se
révèle(nt) bloquant(s).

Statut de la qualification :

☐ Équipement conforme

☐ Équipement non conforme

☐ Équipement conforme, mais sous réserves

Justifications : ……………………………………………………………………….

……………………………………………………………………….

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Annexe IV : Modèle de fiche de déviation

Fiche de déviation
Nom de l’entreprise Type de qualification Numéro de la version
Référence de la fiche Nom de l’équipement Date d’ouverture
Personne Rédacteur Vérificateur Approbateur
Nom
Date
Signature

Historique des versions


Origine de la Description de la
Version Date Visa
modification modification

Informations :
Période de qualification de l’équipement : Du ... / … / … Au ... / … / …
Référence de l’équipement : ………………
Référence du protocole de qualification : ……………………

Description de l’écart :
……………………………………………………………………………………………………
…………………………………………………………………………………………

Qualification de l’écart
☐ Incident ☐ Mineur ☐ Majeur ☐ Critique
Justifications : ……………………………………………………………………………..

Investigation (détecter l’origine du problème) :


……………………………………………………………………………………………………
…………………………………………………………………………………………

Action(s) mise(s) en place :


……………………………………………………………………………………………………
…………………………………………………………………………………………

Clôture :
……………………………………………………………………………………………………
…………………………………………………………………………………………

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Annexe V : Modèle de fiche de test pour le contrôle de vitesses de rotation
Nom de l’équipement : Mélangeur – Granulateur – Sécheur (MGS)
Nom de l’appareil à qualifier : Pompe péristaltique
Objectif : Contrôle de la vitesse de rotation
Date : …. /….. /…..
Visa : ………
Vitesse de
rotation Valeur 1 Valeur 2 Valeur 3 Valeur 4 Valeur 5
(rpm)
Essai 1
Essai 2
Essai 3
Essai 4
Essai 5
Essai 6
Moyenne
(rpm)
Écart-type
Coefficient
de variation
(%)
Précision
Décision
‫܆‬CONFORME ‫ ܆‬NON CONFORME
finale

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Annexe VI : Modèle de fiche de test pour le contrôle de l’humidité lors de l’étape de la granulation humide
Essai N°1 N°2 N°3
Paramètres
Date Visa ….. / …. / ….. …… ….. / …. / ….. …… ….. / …. / ….. ……
Haut Centre ‫܆‬Oui ‫ ܆‬Non ‫܆‬Oui ‫ ܆‬Non ‫܆‬Oui ‫ ܆‬Non

Milieu Gauche ‫܆‬Oui ‫ ܆‬Non ‫܆‬Oui ‫ ܆‬Non ‫܆‬Oui ‫ ܆‬Non

Homogénéité visuelle Milieu Centre ‫܆‬Oui ‫ ܆‬Non ‫܆‬Oui ‫ ܆‬Non ‫܆‬Oui ‫ ܆‬Non

Milieu Droite ‫܆‬Oui ‫ ܆‬Non ‫܆‬Oui ‫ ܆‬Non ‫܆‬Oui ‫ ܆‬Non

Bas Centre ‫܆‬Oui ‫ ܆‬Non ‫܆‬Oui ‫ ܆‬Non ‫܆‬Oui ‫ ܆‬Non


Taux d’humidité relatif de référence …….. %
Haut Centre ………. % ………. % ………. %
Milieu Gauche ………. % ………. % ………. %
Taux d’humidité relatif
Milieu Centre ………. % ………. % ………. %
relevé
Milieu Droite ………. % ………. % ………. %
Bas Centre ………. % ………. % ………. %
Moyenne (%) ………. % ………. % ………. %
Écart-type ………. ………. ……….

Coefficient de variation (%) : < … % ………. % ………. % ………. %

Exactitude (%) : < … % Écart réel - théorique Écart réel - théorique Écart réel - théorique
Conformité ‫ ܆‬Oui ‫ ܆‬Non ‫ ܆‬Oui ‫ ܆‬Non ‫ ܆‬Oui ‫ ܆‬Non

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Glossaire

L’ISPB – Faculté de Pharmacie de Lyon et l’Université Claude Bernard Lyon 1


n’entendent donner aucune approbation ni improbation aux opinions émises dans les thèses ;
ces opinions sont considérées comme propres à leurs auteurs.

L’ISPB – Faculté de Pharmacie de Lyon est engagé dans une démarche de lutte
contre le plagiat. De ce fait, une sensibilisation des étudiants et encadrants des thèses a été
réalisée avec notamment l’incitation à l’utilisation d’une méthode de recherche de
similitudes.

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VEDRENNE
(CC BY-NC-ND 2.0)
VEDRENNE Valentin
La qualification des équipements dans une industrie pharmaceutique de production à façon.
Th. D. Pharm., Lyon 1, 2019, 126 p.
RESUME
L’industrie pharmaceutique a l’obligation de garantir la qualité du produit qu’elle fabrique mais aussi de répondre
aux exigences règlementaires pour assurer la sécurité du patient et satisfaire les besoins des clients. Le service de
l’assurance qualité intervient dans la maîtrise des processus effectuée en amont ou au cours de la production des
médicaments. La qualification des équipements est une de ses activités ; elle a pour objectif d’établir, par des preuves
documentées, qu’un équipement fournit continuellement un produit conforme aux spécifications.
Elle permet de répondre à de nombreuses questions : Comment prétendre avec certitude que les équipements livrés
et employés correspondent aux besoins de l’entreprise ? Comment démontrer que les équipements sont maintenus sous
contrôle ?
Ce travail décrit dans un premier temps, l’évolution du cadre réglementaire de la qualification, du début du XXème siècle
à aujourd’hui, en exposant les mesures en vigueur associées aux organismes impliqués. De plus, il est défini deux
concepts étroitement liés, la validation et la qualification, qui peuvent être résumés selon le slogan suivant : « on valide
un procédé avec des équipements qualifiés ». Pour finir, les objectifs et les différentes phases de la qualification ont été
énoncés. En effet, la qualification permet de prouver que les équipements, et/ou ses systèmes associés, sont
convenablement installés, fonctionnent correctement et de manière reproductible dans leur environnement d’utilisation.
Dans un second temps, la démarche de qualification des équipements d’une entreprise à façon a été développée
pas à pas afin de comprendre son organisation. Elle débute habituellement par la méthodologie et les outils d’analyse de
risques utilisables, avant de continuer sur le déroulement d’une qualification puis sur les procédures mises en place pour
maintenir les équipements qualifiés.
Enfin, la dernière partie présente le principe de granulation humide avant de poursuivre sur celui du mélangeur-
granulateur-sécheur (MGS) à lit d’air fluidisé conventionnel afin d’expliquer son mode de fonctionnement. Dans cet
exemple, la qualification d’installation, la qualification opérationnelle et la qualification des performances ont été
réalisées. Pour terminer, une analyse permet de mettre en évidence les limites de cette thèse et de la qualification en
générale.

MOTS CLES
Assurance Qualité
Équipements
Industrie pharmaceutique
Qualification
JURY
M. LAWTON Philippe, Professeur des Universités
Mme. PREYNAT Pascale, Maître de Conférences des Universités
Mme. CLAYER-MONTEMBAULT Alexandra, Maître de Conférences des Universités
CHAMPEL Marie-Caroline, Docteur en Pharmacie

DATE DE SOUTENANCE
1er mars 2019

ADRESSE DE L’AUTEUR
8 rue du Petit Saint Julien – 10800 Saint-Julien-les-Villas

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