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La ?
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?? es unademencia que cuenta ya con más de 100 años de historia. En noviembre de
1901 ingresó en el hospital de enfermedades mentales de Frankfurt una paciente de 51 años de edad
llamada c
 (Augusta D), con un llamativo cuadro clínico de 5 años de evolución.
Tras comenzar con un delirio celotípico, la paciente había sufrido una rápida y progresiva pérdida de memoria
acompañada de alucinaciones, desorientación en tiempo y espacio, paranoia, trastornos de la conducta y un grave
trastorno del lenguaje. Fue estudiada por c
c
, y más tarde por parte de médicos anónimos. Falleció el 8
de abril de 1906 por una septicemia, secundaria a úlceras por presión y neumonía.
El cerebro de la enferma fué enviado a Alzheimer, que procedió a su estudio histológico. El 4 de noviembre de 1906
presentó su observación anatomoclínica con la descripción de placas seniles, ovillos neurofibrilares y cambios
arterioescleróticos cerebrales.
El trabajo se publicó al año siguiente con el título:  

 . La
denominación del cuadro clínico como  c
 fue introducida por Kraepelin en la octava edición
de su  

, en 1910.
Alzheimer describió su segundo caso en 1911, fecha en la que también aparece una revisión publicada por Fuller,
con un total de 13 pacientes con enfermedad de Alzheimer, con una media de edad de 50 años y una duración
media de la enfermedad de 7 años.
Las lesiones histopatológicas del cerebro de Augusta D han podido ser estudiadas de nuevo y publicadas en 1998
en la revista  

. En este trabajo no se han encontrado lesiones microscópicas vasculares, existiendo
solamente placas amiloideas y ovillos neurofibrilares, lesión ésta última descrita por primera vez por Alzheimer en
este cerebro.







La etiopatogenia de la enfermedad de Alzheimer es múltiple. Es hereditaria entre el 1% y el 5% de los casos
(enfermedad de Alzheimer genética) por transmisión autosómica dominante de alteraciones en los cromosomas 1
(presenilina 2), 14 (presenilina 1) o 21 (Proteína Precursora de Amiloide, APP), con una edad de presentación
generalmente anterior a los 65 años.
 

  c  

„ Mutaciones que explican los casos de enfermedad de Alzheimer familiar de comienzo temprano (1-5 % de
casos):
 Gen de la Proteína Precursora de Amiloide (APP; OMIM ²herencia mendeliana humana en línea²
*104760), cromosoma 21.
 Gen de la Presenilina 1 (PSEN1; OMIM *104311), cromosoma 14.
 Gen de la Presenilina 2 (PSEN2; OMIM *600759), cromosoma 1.
„ Polimorfismos (variantes genéticas) que pueden incrementar la susceptibilidad de padecer enfermedad de
Alzheimer esporádica (90-95% de todos los casos):
 Confirmados:
Ë Alelo İ4 del gen de la Apolipoproteína E (APOE), (cromosoma 19).
 No confirmados universalmente (resultados variables en los estudios de réplica):
Ë Gen de la ù-2 macroglobulina.
 Ë Gen del receptor de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL).
Ë Gen de la ù-1 antiquimiotripsina.
Ë Gen de butirilcolinesterasa K.
Ë Gen de ubiquitina.
Ë Gen de la proteína '.
Ë Genes mitocondriales (citocromo-oxidasas A y AA).
Ë Genes de las interleucinas 1A y 1B.
Ë Otros, hasta unos setenta genes.

Cortesía de las doctoras Martínez García y Bullido Gómez-Heras,

Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, Universidad Autónoma de Madrid.

En el resto de los casos (enfermedad de Alzheimer compleja o esporádica) la etiología es multifactorial con diversos
factores de riesgo, que incluyen la predisposición genética (evidenciada porque aumenta la frecuencia si se tiene un
pariente en primer grado con la enfermedad, y más aún si son varios), la edad (es más frecuente a partir de los 65
años, a partir de los cuales el riesgo se duplica cada 5 años) y factores de riesgo exógenos, ambientales, que
parecen favorecer su desarrollo, como ocurre con los traumatismos craneoencefálicos graves.
En el Alzheimer esporádico, ni los factores genéticos ni los ambientales por separado provocan la enfermedad. Los
factores genéticos y ambientales asociados entre sí son necesarios, pero no suficientes, precisando además del
concurso del factor envejecimiento.
La enfermedad de Alzheimer es más frecuente en los sujetos portadores del alelo İ4 de la Apolipoproteína E (APOE,
cromosoma 19), especialmente en los casos homocigóticos para dicho alelo. Por el contrario, se ha postulado un
efecto opuesto para el alelo İ2 de la mismaAPOE, que tendría por tanto un papel protector.
Cada vez es más abrumadora la evidencia epidemiológica de que los factores de riesgo vascular (diabetes,
hipertensión arterial, dislipemias, dietas ricas en grasas, tabaquismo...), y otros como la intoxicación crónica leve por
metales como el cobre, favorecen también el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer en las personas
genéticamente predispuestas.
Muchos de esos factores son controlables mediante la dieta, el mantenimiento de un peso corporal adecuado y
algunos medicamentos, lo que incrementa su importancia epidemiológica.
Lo mismo puede decirse de la llamada 


. Los sujetos con mayor capacidad cognitiva natural y
adquirida (cociente intelectual, cultura, estudios académicos, participación en actividades intelectuales y de
esparcimiento como juegos de mesa, baile...) presentan la enfermedad más tarde que los sujetos con menor
Reserva Cognitiva, a igual cantidad de lesiones histopatológicas cerebrales típicas de enfermedad de Alzheimer
presentes en sus cerebros.
Dos personas pueden tener la misma cantidad de lesiones histopatológicas de enfermedad de Alzheimer, pero una
de ellas puede mostrarse mucho más demenciada que la otra. La idea que hay detrás de la Reserva Cognitiva es
que el cerebro intenta compensar activamente a la histopatología. Las personas pueden, por ejemplo, compensarse
mejor mediante la utilización de redes cerebrales alternativas, o más eficientes, pudiendo funcionar con más
normalidad pese a su histopatología.
También se ve afectada por la edad la prevalencia, que es de un 0,02% en el tramo de edad de 30 a 59 años, y pasa
a ser de un 10,8% para el tramo comprendido entre los 80 y los 89 años.

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En la enfermedad de Alzheimer se produce una atrofia cerebral progresiva, bilateral y difusa, que comienza en
regiones mesiales temporales para afectar luego al neocórtex, sobre todo al temporal, parietal y frontal. Se producen
la lesión y posterior destrucción de la neurona cerebral, en relación con la aparición tanto de depósitos insolubles
extracelulares (placas amiloides, figura de la derecha) como intracelulares.
El elemento fundamental de los depósitos extracelulares es la proteínaȕ-amiloide, que forma fibrillas y se agrega
constituyendo las placas difusas y las placas neuríticas, estas últimas con núcleo denso y presencia de neuritas
distróficas ȕ-APP+ (proteína precursora de ȕ-Amiloide inmunopositiva). El ȕ-amiloide se produce por una escisión
anómala de la APP (proteína precursora de amiloide). Cuando la APP es escindida por la Į-secretasa, que es la vía
normal, el producto resultante es un péptido soluble, eliminado después por el organismo con facilidad.
Pero en la enfermedad de Alzheimer predomina la escición consecutiva de la APP por parte de la ȕ-secretasa
primero, y de la -secretasa después, formándose entonces el péptido ȕ-amiloide, insoluble, que las neuronas
excretan a su exterior. A continuación, las células de la glía (astrocitos y microglía) intentan sin éxito la eliminación
del ȕ-amiloide, generándose un proceso inflamatorio que, junto con el propio efecto tóxico del ȕ-amiloide, contribuye
a lesionar a las neuronas.
En cuanto a los depósitos intracelulares, constituyen la degeneración neurofibrilar, cuyo principal componente es la
proteína tau ('). La proteína ' normal forma los "puentes" que mantienen correctamente unidos los microtúbulos que
conforman el citoesqueleto neuronal, pero en la enfermedad de Alzheimer (en parte por la acción tóxica del ȕ-
amiloide) se produce una hiperfosforilación anómala de la proteína ', desensamblándose el citoesqueleto y dando
lugar a la degeneración neurofibrilar, con la formación de los ovillos neurofibrilares.
Los dos tipos de lesiones (placas neuríticas y ovillos neurofibrilares) se pueden encontrar también en el cerebro de
ancianos sanos, y lo que en realidad marca el diagnóstico histopatológico es su cantidad y localización,
correlacionándose su número y densidad con la intensidad de la demencia en estos pacientes.

 
Los 10 signos de alarma de la enfermedad de Alzheimer que difunde la Alzheimer's Association de los Estados
Unidos y que recogemos bajo estas líneas, pueden ponernos en guardia al sugerirnos que una persona quizás esté
iniciando esta enfermedad, de comienzo habitualmente insidioso.
El motivo de consulta suele ser la pérdida de memoria, especialmente de la memoria reciente. No recuerda el
paciente dónde ha dejado las cosas (incluyendo objetos de valor), olvida citas, recados, se deja grifos abiertos y
fuegos encendidos, y no recuerda a las personas que acaba de conocer, ni es capaz de aprender a manejar los
nuevos electrodomésticos.


    c  
Reproducido de la Alzheimer's Association

„ Pérdida de memoria que afecta a la capacidad laboral.

„ Dificultad para llevar a cabo tareas familiares.
„ Problemas con el lenguaje.
„ Desorientación en tiempo y lugar.
„ Juicio pobre o disminuido.
„ Problemas con el pensamiento abstracto.
„ Cosas colocadas en lugares erróneos.
„ Cambios en el humor o en el comportamiento.
„ Cambios en la personalidad.
„ Pérdida de iniciativa.

Repite una y otra vez las mismas cosas y hace una y otra vez las mismas preguntas, y tiene dificultades para
encontrar la palabra adecuada en una conversación, utilizando parafasiasy circunloquios. El rendimiento laboral es
cada vez más pobre, y comienza algo más adelante a presentar ideas delirantes, culpando a familiares de
esconderle o quitarle las cosas.
Luego su aspecto comienza a dejar de preocuparle, y cada vez le cuesta más trabajo seguir una conversación,
quedándose con frecuencia sin saber lo que iba a decir. Empieza ya a retraerse, tendiendo a dejar de salir y a
abandonar sus aficiones habituales. Aparecen episodios de desorientación espacial, que inicialmente se refieren
solo a los lugares menos familiares.
Su percepción de la realidad es cada vez más pobre, y el cuadro evoluciona ya con rapidez hacia la demencia grave.
Tiene entonces dificultades para vestirse, asearse, manejar cubiertos de manera adecuada, duerme mal, está
hiperactivo (pero sin finalidad determinada), y a veces se orina en la cama.
Pueden aparecer crisis epilépticas y mioclonías, y el paciente camina con lentitud, con el tronco flexionado. Orina y
defeca en lugares inapropiados, apenas emite algunas palabras ininteligibles y tiene intensos trastornos del sueño y
del comportamiento. Finalmente llega a no poder andar y a no comunicarse en absoluto, y fallece a causa de los
procesos intercurrentes (úlceras por presión que se infectan, neumonías...).
La exploración ayudará a descartar otras enfermedades sistémicas y neurológicas, y a continuación hay que
confirmar los déficits cognitivos recogidos en la anamnesis, y determinar su repercusión sobre la vida social y laboral
del paciente. Se exploran la orientación, concentración, memoria, lenguaje, praxias, función ejecutiva...



Los criterios diagnósticos de demencia de tipo Alzheimer del DSM-A
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# deberían ser los utilizados de manera rutinaria para la enfermedad de Alzheimer. Encontrará más
información en nuestra página de criterios diagnósticos de las demencias.
Las siguientes pruebas complementarias deben realizarse de forma rutinaria:
u??   ??  ?  glucosa, urea, creatinina, sodio, potasio, calcio, ácido úrico, colesterol,
triglicéridos, aminotransferasas, gamma-glutamiltranspeptidasa (gamma-GT), fosfatasa alcalina y albúmina, además
de pruebas de función tiroidea y niveles de vitamina B12. Hemograma completo. Serología de lúes sólo si el
paciente tiene factores de riesgo específicos, aunque la Sociedad Española de Neurología recomienda su
realización rutinaria. Análisis elemental de orina.
???  Tomografía Axial Computarizada (TAC) o Resonancia Nuclear Magnética (RNM) craneales.
   solamente en caso de sospecha de infección del Sistema Nervioso Central (SNC), serología de
lúes positiva, hidrocefalia, edad inferior a 55 años, demencia inusual o rápidamente progresiva, inmunosupresión,
sospecha de vasculitis del SNC o presencia de enfermedad metastásica.
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 sólo si existe historia de convulsiones, pérdida de consciencia, episodios de confusión o
deterioro clínico rápido.
Las estrategias de medición linear o volumétrica mediante TAC o RNM no se recomiendan de manera rutinaria en la
actualidad, ni la tomografía de emisión de positrones (PET). Tampoco la tomografía computarizada de emisión de
fotón único (SPECT) cerebral se recomienda de manera rutinaria en el diagnóstico inicial o diferencial, ya que no ha
demostrado superioridad sobre los criterios clínicos.
El estudio rutinario del genotipo APOE no se recomienda actualmente en los pacientes con sospecha de enfermedad
de Alzheimer, ni tampoco el de otros marcadores genéticos. No hay marcadores del líquido cefalorraquídeo (LCR) ni
otros marcadores biológicos recomendados para el uso rutinario en el diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer en
estos momentos.

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??  ?? Se han demostrado efectos terapéuticos significativos con varios de ellos en la
enfermedad de Alzheimer, indicando que son agentes mejores que el placebo de manera consistente. Sin embargo,
la enfermedad sigue progresando a pesar del tratamiento, y la magnitud de la eficacia promedio es modesta (un
retraso de entre 2 y 7 meses en el patrón progresivo de la evolución). Se han detectado con ellos cambios globales
cognitivos, de comportamiento y funcionales.
Hasta ahora no se han llevado a cabo estudios comparativos cara a cara entre estos agentes, y las diferencias
principales entre ellos están en los perfiles de efectos colaterales y en su sencillez de administración. Están
autorizados para su uso clínico por la 3 
c


 (FDA) la tacrina, el donepezilo (o donepecilo), la
rivastigmina y la galantamina (escritos aquí por orden de aparición en el mercado).
ÿ?   Se trata de un antagonista no competitivo de los receptores NMDA (N-metil-D-aspartato), y actúa
uniéndose en ellos al mismo lugar que fisiológicamente lo hace el magnesio, pero con mayor afinidad. Esto bloquea
la entrada masiva de calcio que se produce en las células nerviosas cuando existe una excesiva actividad del
glutamato que provoca el desplazamiento del magnesio.
La memantina ha sido aprobada ya para uso clínico por la Unión Europea y por la FDA de los Estados Unidos. La
indicación aprobada actualmente de manera oficial es en los casos moderados, graves y moderadamente graves
(estadios 5, 6 y 7 de la GDS )* 

') de Reisberg), pero ya hay estudios en marcha para
conseguir su aprobación para los casos leves. Asimismo, parece ser eficaz en la demencia vascular y podría tener
efectos neuroprotectores, pero todo esto necesita aún de más estudios que lo corroboren.
†??   Han demostrado eficacia en producir un cierto retraso en la evolución de la enfermedad
tanto la vitamina E (a dosis de 1000 unidades internacionales (U.I.) dos veces al día) como la selegilina (a dosis de
5 mg dos veces al día), retrasando asimismo la institucionalización de los pacientes. No hay efecto aditivo entre
ellos, no debiendo prescribirse simultáneamente. La vitamina E es mejor tolerada que la selegilina. Ninguno de estos
dos agentes ha demostrado producir mejoras en el plano cognitivo.
?  ??  Pese a que varios estudios epidemiológicos sugieren efectos protectores frente al
desarrollo de enfermedad de Alzheimer por parte de esteroides y estrógenos, hasta ahora los ensayos clínicos
llevados a cabo para corroborarlo han arrojado resultados negativos.
 
 ??? Un estudio prospectivo sobre 6989 personas de más de 55 años (de los que
293 desarrollaron enfermedad de Alzheimer durante un seguimiento de 6.8 años) ha demostrado una
menor incidencia -estadísticamente significativa- de enfermedad de Alzheimer en los sujetos con un período de
tratamiento acumulado de dos o más años con antiinflamatorios no esteroideos. Podrían tener eficacia en este
sentido especialmente los antiinflamatorios no esteroideos con efecto inhibidor de la beta-secretasa.
  Varios estudios epidemiológicos retrospectivos sugieren una menor incidencia (en torno a un 70% menos
de media) de enfermedad de Alzheimer entre sujetos que estaban tomando estatinas como tratamiento para
controlar su colesterol. De aquí podría deducirse también un efecto de la toma de estatinas sobre la progresión de la
enfermedad de Alzheimer.
El mecanismo no está aún claro, aunque algunos estudios parecen indicar que las estatinas estimulan la vía de la Į-
secretasa para la escisión de la Proteína Precursora de Amiloide. Un estudio comunicado en la 54ª Reunión Anual
de la A.A.N. c
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# de abril de 2002, realizado sobre un total de 2581 sujetos, viene a
corroborar una asociación estadísticamente significativa entre el tratamiento con estatinas y una menor incidencia de
enfermedad de Alzheimer.
ü  los datos sobre su posible eficacia son muy limitados, y en los pocos ensayos aleatorios que se han
llevado a cabo la eficacia resulta ser menor que la típica obtenida con los anticolinesterásicos.
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Estos trastornos asociados a la enfermedad de Alzheimer (ansiedad, depresión, agitación, trastornos del sueño, etc.)
obligan a valorar profundamente al paciente antes de prescribir ningún medicamento, pues muy frecuentemente son
secundarios a causas orgánicas, desde un dolor cuya cualidad y localización no nos sabe describir el enfermo, hasta
un simple estreñimiento. En estos casos, el tratamiento de la enfermedad causal resolvería también el trastorno
psicológico o conductual.
Deberían utilizarse antipsicóticos para tratar la agitación o la psicosis en enfermos con demencia siempre que fallen
los medios de manipulación del entorno. Los agentes atípicos (como la risperidona, la quetiapina o la olanzapina)
pueden ser mejor tolerados en comparación con los agentes tradicionales como el haloperidol.
Sin embargo, en varios estudios se ha informado de una mayor incidencia de ictus y muerte entre los ancianos con
edad muy avanzada y demencia tratados con algunos de estos agentes, que deberían ser utilizados a las dosis más
bajas posibles y durante el mínimo tiempo necesario. En los pacientes con enfermedad de Alzheimer tratados con
inhibidores de la colinesterasa parece demostrada una menor necesidad de antipsicóticos que en los no tratados.
En el tratamiento de la depresión en individuos con demencia puede considerarse el uso deantidepresivos como los
inhibidores de recaptación de la serotonina (fluoxetina, citalopram, paroxetina...), mejor tolerados que la amitriptilina,
que tiene efecto anticolinérgico. En cualquier caso el perfil de efectos colaterales guiará la elección del agente más
idóneo para cada paciente. La trazodona, con ligero efecto sedante y sin efecto anticolinérgico alguno, puede ser
muy útil, especialmente cuando a la depresión se asocian agitación e inquietud.
La ansiedad puede requerir el uso de ansiolíticos, siendo preferibles los de acción corta (como el alprazolam) a los
de acción intermedia (como el bromazepam) o larga (como el diazepam). Deberemos esperar además al efecto de
los anticolinesterásicos que se hayan podido empezar a administrar al paciente, pues es frecuente que ellos solos ya
mejoren estos trastornos en estos pacientes. Los ansiolíticos se deben utilizar solamente durante cortos períodos de
tiempo, y su retirada debe ser progresiva, especialmente con los de acción más prolongada.
Los trastornos del sueño pueden ser tratados con benzodiacepinas (como el lorazepam, el lormetazepam, el
zolpidem o el triazolam), con clometiazol o bien con algún neuroléptico(como la levomepromazina, que es una
fenotiazina).

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Las medidas generales de tratamiento no farmacológico de las demencias son también de aplicación en la
enfermedad de Alzheimer.


  
 
 

La modificación de la conducta, programar el aseo siempre a las mismas horas y la invitación regular a vaciar la
vejiga urinaria son estrategias con un alto grado de buenos resultados.
La rehabilitación ocupacional de reactivación con técnicas como el entrenamiento de la memoria, las actividades
manuales y creativas, el estímulo sensitivo-motor y la terapia de autosuficiencia ha demostrado ser más eficiente en
la mejora cognitiva, del funcionalismo psicosocial, del equilibrio emocional y del bienestar subjetivo que la
rehabilitación funcional con terapia ocupacional funcional, psicoterapia y terapia del lenguaje.
Modificar el entorno con luz tenue y sonidos naturales ha mejorado en algunos casos la conducta en las comidas, y
la luz brillante diurna ha demostrado eficacia en la mejora del sueño nocturno.
Las terapias de grupo con estimulación sensorial, remotivación y ejercicios ocasionalmente puede mejorar las
actividades de la vida diaria.
Es importante desde el principio aconsejar el abandono de la conducción de vehículos al paciente ya diagnosticado,
por el riesgo que supone para él mismo y para los demás. Mucho antes de que el paciente pierda la capacidad de
manejar un automóvil ya existe riesgo de que se pierda, de que invada carriles distintos al correcto o de que cometa
otros errores.

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El uso de música que sea del gusto del paciente reduce la agitación, las agresiones y las alteraciones del ánimo en
varias situaciones cotidianas, entre ellas la comida y el baño.
El paseo y otras formas de ejercicio ligero tienen también efectos positivos al reducir el vagabundeo, la agresividad y
la agitación. El uso de masajes ha dado hasta ahora resultados contradictorios, aunque el masaje con sustancias
aromáticas agradables, la aromaterapia, ha demostrado reducir la agitación.
La terapia con animales de compañía puede mejorar la sociabilidad del paciente, y la activación psicomotriz puede
mejorar la capacidad cognitiva pero también aumentar el comportamiento rebelde y negativo.
Algunos pacientes pueden beneficiarse de las terapias de presencia simulada, como el uso de cintas de vídeo o de
audio con imágenes y sonido procedentes de familiares.



El entrenamiento psicoeducativo completo de los cuidadores puede ser beneficioso para ellos y prolongar el
mantenimiento de su dedicación, e igual resultado se obtiene con la participación en grupos de apoyo.
Liberar a los cuidadores mediante breves internamientos del paciente en instituciones adecuadas favorece también
su buen estado físico y psíquico y aumenta sus probabilidades de continuar en sus funciones.
 Pueden ser también de utilidad el uso de redes informáticas para facilitar formación y apoyo a los cuidadores y los
programas de apoyo telefónico.




  


Entre los entornos que se pueden tener en consideración para los pacientes con demencia tenemos las unidades de
cuidados especializadas con servicios de cuidados a largo plazo, los entornos similares a un hogar con pequeños
grupos de pacientes, la hospitalización planificada de cortos periodos con o sin asistencia mixta internamiento-
hospital de día y la provisión de espacios exteriores, remodelando los pasillos para simular el aspecto de lugares
naturales o del hogar, y cambios en el mismo sentido en el lugar de baño.
Es muy aconsejable la resolución de los temas legales y sociales, mediante el adecuado asesoramiento con
abogados y trabajadores sociales.
Ya que el deterioro cognitivo aumenta muchas veces a causa del uso de medicamentos, el de los no específicos
debería ser reducido al mínimo posible, prestando especial atención en este sentido al uso de pastillas para dormir,
medicación contra la ansiedad y preparados de los que se pueden comprar sin receta ya sea para dormir o para los
síntomas de un resfriado.
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De la Vega, R. y Zambrano, A. 
    

  
 [en línea]. La Circunvalación del
hipocampo, septiembre 2007 [Consulta: 10 mayo 2011]. Disponible en: http://www.hipocampo.org/tratanofarma.asp.

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