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O CICLO DO CIDO CITRICO

1- A respiração celular compreende três estágios principais. Explique resumidamente cada um deles.

R: No primeiro estágio, as moléculas dos combustíveis orgânicos, glicose, ácidos graxos e alguns aminoácidos, são oxidados para
liberar fragmentos de dois átomos de carbono na forma de um grupo acetila do acetilcoenzima A (acetil-CoA). No segundo
estágio, esses grupos acetila são introduzidos no ciclo do ácido cítrico, o qual oxida enzimaticamente até CO2. A energia liberada
pela oxidação é conservada nos transportadores de elétrons reduzidos, NADH e FADH2. No terceiro estágio da respiração, esses
cofatores são oxidados desfazendo-se de prótons e elétrons. Os elétrons são conduzidos ao longo de uma cadeia de moléculas
transportadoras de elétrons, conhecida como cadeia respiratória, até O2, o qual eles reduzem para formar H2O. Durante este
processo de transferência de elétrons uma grande quantidade de energia é liberada e consumida na forma de ATP, através do
processo chamado de fosforilação oxidativa.

2- Explique as etapas do ciclo do ácido cítrico.

R: O ciclo de Krebs inicia-se com a condensação da acetil-CoA e oxalato para formar o citrato, uma reação catalisada pela citrato
sintase. O citrato é isomerizado a isocitrato pela enzima aconitase, através da formação intermediária do cis-aconitato. A
isocitrato desidrogenase catalisa a descarboxilação oxidativa onde o a-cetoglutarato, com redução de NAD+. Segue-se outra
descarboxilação oxidativa onde o com redução a-cetoglutarato é convertido em succinil-CoA e CO2 pela ação do complexo da a-
cetoglutarato desidrogenase, o NAD+ serve como receptor de elétrons. Este complexo assemelha-se muito, em estrutura e em
função, ao complexo da piruvato desidrogenase. A succinil-CoA sintetase catalisa a transformação de succinil-CoA a succinato. O
rompimento da ligação tioéster do succinil-CoA libera energia que é utilizada para a síntese de uma ligação anidrido fosfórica no
ATP ou no GTP. Esta reação é um exemplo de fosforilação a nível do substrato. O succinato é oxidado a fumarato pela
flavoproteína succinato desidrogenase, cujo grupo prostético, FAD, é reduzido a FADH2. A succinato desidrogenase é a única
enzima do ciclo do ácido cítrico que é ligada à membrana. O fumarato é hidratado a malato pela enzima estereospecífica
fumarase. A malato desidrogenase oxida o malato a oxaloacetato, reduzindo NAD+ e
fechando o ciclo.

3- Sabe-se que nos organismos aeróbicos, o ciclo do ácido cítrico é uma via anfibólica (isto é ela serve tanto a processos
catabólicos quanto anabólicos). Funcionando não apenas no catabolismo oxidativo de carboidratos, ácidos graxos e
aminoácidos, mas, como nos progenitores aeróbicos, também fornece precursores para muitas vias biossintéticas.
Discuta esta afirmação.

R: Através da ação de muitas enzimas auxiliares importantes, certos intermediários do ciclo do ácido cítrico, particularmente a-
cetoglutarato e oxalacetato, podem ser removidos do mesmo para servirem como precursores de aminoácidos. O aspartato e o
glutamato têm os mesmos esqueletos carbônicos que o oxaloacetato e o a-cetoglutarato, respectivamente e a partir deles são
sintetizados por simples transaminação. Através do aspartato e do glutamato os carbonos do oxalato e do a-cetoglutarato são
empregados para a síntese de outros aminoácidos, bem como dos nucleotídeos de purina e pirimidina. O succinil-CoA é um
intermediário central na síntese do anel de porfirina dos grupos heme, que servem como transportadores de oxigênio. Dado o
grande número de produtos biossintéticos derivados dos intermediários do ciclo do ácido do ácido cítrico, fica evidente que este
ciclo desempenha um papel crítico claramente diferente da sua função no metabolismo de liberação de energia.

4- Explique em que se consiste uma reação anaplerótica. Dê um exemplo.

R: São reações que ocorrem para repor os intermediários do ciclo do ácido cítrico ao serem removidos para servirem de
precursores biossintéticos para outras reações. Uma reação anaplerótica importante nos tecidos animais é a carboxilação
reversível do piruvato por CO2, para formar oxalato. Quando o ciclo do ácido cítrico está deficiente em oxalacetato ou em
quaisquer outros intermediários, o piruvato é descarboxilado para produzir mais oxalato.

5- Que papel desempenha a vitamina Biotina?

R: A biotina desempenha um papel chave em muitas reações de carboxilação. Esta vitamina é transportador especializado de
grupos com átomos de carbono na sua forma oxidada: CO2 (a transferência de grupos de um carbono em formas mais reduzidas
é medida por outros cofatores, principalmente o tetraidrofosfato e a S-adenosilmetionina). Os grupos carboxila são ligados à
biotina no grupo aldeído no interior do sistema em anel de biotina.

6- Como é feita a regulação do fluxo de metabólitos através do ciclo do ácido cítrico?

R: A regulação se inicia com o piruvato atravessa o ciclo do ácido cítrico. O complexo do piruvato desidrogenase é inibido

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alostericamente por valores altos de relações [ATP]/[ADP], [NADH]/[NAD+] e [acetil-CoA]/[CoA], os valores de todas elas indicam
um estado suficiente de liberação de energia metabólica. A diminuição destes valores resulta em ativação alostérica de oxidação
do piruvato.

7- Quais os fatores que regulam a velocidade do fluxo de metabólitos no ciclo do ácido cítrico?

R: A velocidade do fluxo através do ciclo do ácido cítrico pode ser limitada pela alta disponibilidade dos substratos acetil-CoA e
oxalato, ou pela depleção do NAD+ através de sua redução a NADH o que diminui a velocidade dos três passos oxidativos nos
quais o NAD+ é cofator. A inibição retroativa pelo succinil-CoA, citrato e ATP também diminui a velocidade do ciclo por
desacelerar as suas primeiras reações. No tecido muscular, Ca2+ sinaliza o inicio da contração e estimula o metabolismo
liberador de energia, de maneira a repor o ATP consumido pela atividade muscular.

8- Nos vegetais, em certos invertebrados e alguns microrganismos como a E. coli e a levedura possuem uma via, a via do
glioxalato. Explique para que serve o acetato nestes organismos e quais as formas que podem operar algumas enzimas do
ácido cítrico.

R: O acetato pode servir tanto como combustível rico em energia quanto como uma fonte de fosfoenolpiruvato para a síntese
de carboidratos. O ciclo do glioxalato permite a conversão líquida do acetato em oxaloacetato. Algumas enzimas do ciclo do
ácido cítrico operam de duas formas: A) elas podem funcionar no ciclo do ácido cítrico para oxidação do acetil-CoA até CO2,
como ocorre na maioria dos tecidos. B) elas podem operar como parte de uma modificação especializada, o ciclo do glioxalato. A
formação do succinato, oxaloacetato e outros intermediários do ciclo a partir do acetil-CoA.

9- Nos vegetais, as enzimas do ciclo do glioxalato são seqüestradas em organelas presas as membranas chamadas
glioxissomos. Os glioxissomos não estão presentes em todos os tecidos da planta e em todos os momentos. Explique como as
plantas em germinação são capazes de passar para moléculas de glicose o carbono presente nos lipídios das sementes e
porque os animais vertebrados não podem realizar a síntese líquida da glicose a partir de lipídios.

R: Os glioxissomos se desenvolvem em sementes ricas em lipídios durante a germinação, antes que o vegetal em
desenvolvimento adquira a capacidade de sintetizar a glicose por fotossíntese. O acetil-CoA formado a partir de lipídios é
convertido em malato através do ciclo do glioxalato e o malato serve como fonte de oxaloacetato (através da reação da malato
desidrogenase) para gliconeogênese. Os animais vertebrados não podem realizar a síntese líquida da glicose a partir de lipídios
porque não possuem as enzimas específicas do ciclo do glioxalato, que são a isocitrato liase e a malato sintetase.

10- Nas sementes em germinação as transformações enzimáticas dos ácidos di e tricarboxílicos ocorrem em três
compartimentos intracelulares: mitocôndrias, glioxissomos e citosol. Entre esses compartimentos há um intercâmbio
contínuo de intermediários.

R: O aspartato transporta os esqueletos carbônicos do oxaloacetato do ciclo do ácido cítrico (na mitocôndria) para o
glioxissomos onde ele condensa com o acetil-CoA derivado da quebra dos ácidos graxos. O citrato então formado é convertido
em isocitrato pela aconitase, e este é rompido em glioxalato e succinato pela isocitrato liase. O succinato retorna à mitocôndria,
onde ele reentra no ciclo ácido cítrico, sendo transformado em oxaloacetato, o qual pode ser exportado (via aspartato) para o
glioxissomos. O glioxalato formado no interior do glioxissomos combina com o acetil-CoA para formar malato, que entra no
citosol e é oxidado (pela malato desidrogenase citosólica) em oxaloacetato, o precursor da glicose na via da gliconeogênese.
Quatro vias distintas participam dessas conversões: A quebra dos ácidos graxos em acetil-CoA (nos glioxissomos), o ciclo do
glioxalato (nos glioxissomos), o ciclo do ácido cítrico (na mitocôndria) e a gliconeogênese (no citosol).