8.

Dislipidemias y aterosclerosis

CARLOS CALVO MONFIL

1. GENERALIDADES SOBRE LIPOPROTEÍNAS

1. PLASMÁTICAS

Las lipoproteínas plasmáticas son complejos macromoleculares

encargados del transporte de los lípidos en forma soluble a través de
la circulación. Constituyen generalmente partículas esféricas, en
cuyo núcleo se ubican los lípidos hidrofóbicos como colesterol este-
rificado y triglicéridos rodeados de una monocapa externa de lípidos
polares como colesterol libre y fosfolípidos. Asociadas a la superficie
de la partícula, se localizan proteínas específicas denominadas apo-
lipoproteínas (apo).
Las lipoproteínas se clasifican según su densidad de hidratación
en Quilomicrones, VLDL (lipoproteína de muy baja densidad), IDL
(lipoproteínas de densidad intermedia), LDL (lipoproteína de baja
densidad) y HDL (lipoproteínas de alta densidad).
Recientemente se tiende a clasificar las lipoproteínas en base
a su contenido en apolipoproteínas, lo que ha determinado la no-
menclatura de lipopartículas que contienen sólo apoB (LpB); apoB
y apoCIII (LpB:CIII); apoB y apoE (LpB:E); sólo apoA-I (LpA-I) y
apoA-I y apoA-II (LpA-I:A-II).
Este análisis de partículas lipoproteícas en término de su conte-
nido en apolipoproteínas podría proveer una nueva clasificación de
las dislipidemias y una mejor evaluación del efecto de drogas hipo-
lipemiantes.

257
 CARLOS CALVO MONFIL

TABLA 1
Propiedades de las lipoproteínas

Densidad Movilidad Lípidos Proteínas

g/ml electroforética % %

Quilomicrón 0,93 origen 98 2

VLDL 0,9-1,006 preβ 90 10
LDL 1.019-1.063 β 77 23
HDL 1.063-1.210 α 45 55

2. METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEÍNAS

Tres principales vías interconectadas entre ellas están involucra-

das en el metabolismo de las lipoproteínas (1).

2.1. Transporte de lípidos de origen exógeno

Los lípidos provenientes de la dieta son ensamblados en la célula

intestinal con apoB-48, apoC y apoA-I, dando origen a los quilomi-
crones. Vía linfa, los quilomicrones alcanzan el plasma donde los
triglicéridos son hidrolizados por la enzima lipoproteín lipasa (LPL)
permitiendo así que los quilomicrones se transformen en partículas
más pequeñas denominadas quilomicrones remanentes.
Después de hidrolizar suficiente cantidad de triglicéridos la lipo-
proteín lipasa se libera de los proteoglicanos que la unen al endote-
lio vascular y viaja junto a los remanentes de quilomicrones hacia el
hígado donde interaccionan con un receptor denominado Proteína
relacionada al receptor de LDL (LRP) que media la captación y de-
gradación del quilomicrón remanente.
Este receptor perteneciente a la familia de los receptores de LDL
reconoce como ligando a la apoE entre otras numerosas proteínas (2).

258
 D ISLIPIDEMIAS Y ATEROSCLEROSIS

2.2. Transporte de lípidos de origen endógeno

Los lípidos sintetizados por el hígado son ensamblados con

apoB-100, apoC y apoE, dando origen a las VLDL; las que se secretan
hacia el intravascular. Los triglicéridos en el núcleo de la partícula de
VLDL son hidrolizados por la lipoproteín lipasa. En este proceso la
apoCII contenida en la VLDL actúa como activador de la enzima, en
cambio la apoCIII inhibe su actividad. El producto de la acción de la
lipoproteín lipasa son VLDL remanentes e IDL las que son captadas
en el hígado por el receptor de LDL que reconoce como ligando la
apoE. Las partículas de IDL que no son captadas son finalmente hi-
drolizadas por la lipasa hepática transformándose en LDL.
En esta transformación la IDL es depletada de la mayor parte de
los triglicéridos y pierde casi la totalidad de las apolipoproteínas
asociadas conservando únicamente la apoB-100.
La LDL es captada finalmente por el hígado y los tejidos perifé-
ricos en un proceso mediado por el receptor de LDL, que reconoce
como ligando el apoB-100. Intracelularmente la LDL es degradada y
el colesterol libre ejerce una regulación de la expresión de los recep-
tores de LDL. Esta regulación es responsable finalmente de la ho-
meostasis de los niveles de LDL en la circulación.
Si la LDL es oxidada, situación que ocurre después de infiltrar la
barrera endotelial y entrar a la pared del vaso, esta puede ser cap-
tada por el macrófago a través de receptores scavenger del tipo CD36
o SR-AI (3). Estos receptores no están sujetos a regulación por los
niveles de colesterol intracelular como el antes mencionado receptor
de LDL conduciendo a una acumulación de colesterol en el macró-
fago, transformándolo así en célula de espuma, constituyente inicial
de la estría lipídica.

2.3. Transporte reverso de colesterol

Los mamíferos no poseen enzimas para degradar el colesterol

en los tejidos periféricos. Así, el colesterol sintetizado o deposita-
do en la periferia, requiere de un sistema de transporte reverso, que
lo movilice desde estos tejidos hacia el hígado, donde es reutilizado

259
 CARLOS CALVO MONFIL

o usado para la síntesis de ácidos biliares. Este proceso es llevado a

cabo por la HDL y aunque si bien todas las partículas de HDL tienen
alguna habilidad para remover colesterol desde las células periféri-
cas, una subfracción particular con movilidad electroforética pre-
beta, tiene mayor habilidad para realizar eflujo de colesterol desde
las membranas celulares en un proceso mediado por la proteína
transportadora ABCA1 (ATP-binding casette-1) perteneciente a una
familia de proteínas que median el transporte de moléculas a través
de la membrana celular (4). El colesterol libre removido por las
preβ-HDL es posteriormente esterificado por la enzima lecitina:
colesterol aciltransferasa (LCAT) transformándose la HDL en una
partícula de forma esférica.
El colesterol esterificado acumulado en la HDL puede seguir tres
vías diferentes para retornar al hígado (5).
a) Cuando la partícula de HDL logra un tamaño suficientemen-
te grande, ella acumula apoE y así pueden ser removidas por
receptores de LDL presentes en el hígado, que usan apoE y
apoB como ligando.
b) La HDL puede ser reconocida en la superficie del hepatocito
por un receptor scavenger clase B, tipo 1 (SR-B1) que media
la captación selectiva del colesterol esterificado sin degra-
dación de la partícula lipoproteíca (6). La expresión de re-
cepetores SR-B1 en el hígado puede jugar un rol crítico en
diversas etapas del metabolismo del colesterol de la HDL,
incluyendo el transporte reverso de colesterol. En el hígado
este receptor puede entregar colesterol proveniente de la HDL
para suministrar precursores para la síntesis de ácidos bilia-
res, producción de la VLDL y secreción biliar de colesterol.
Existe actualmente un gran interés en el desarrollo de drogas
que puedan regular el receptor SR-B1 como forma de preve-
nir la aterosclerosis mediante el aumento del transporte re-
verso de colesterol.
c) En algunas especies tales como el hombre, el colesterol este-
rificado puede ser transferido desde las HDL a las lipoproteí-
nas ricas en triglicéridos (VLDL, IDL), en un proceso media-
do por la proteína de transferencia de colesterol esterificado

260
 D ISLIPIDEMIAS Y ATEROSCLEROSIS

(CETP). La importancia relativa de estas vías varía depen-

diendo de la especie. En el hombre, la vía de la CETP es re-
lativamente importante como se desprende de la dramática
acumulación de HDL en sujetos deficientes en CETP. Al con-
trario, en ratas que carecen de esta proteína las otras dos vías
adquieren una importancia mayor.

F IGURA 1. Metabolismo de lipoproteínas plasmáticas.

3. DISLIPIDEMIAS

El término dislipidemia se ha definido originalmente como un

conjunto de síndromes caracterizados por alteraciones en las concen-
traciones de lípidos a niveles que significan riesgo para la salud. Re-
cientemente, el conocimiento de la bioquímica de las lipoproteínas ha
permitido definir las dislipidemias como alteraciones en la estructura

261
 CARLOS CALVO MONFIL

y el metabolismo de las lipoproteínas plasmáticas. Actualmente el

vertiginoso avance de la biología molecular como del conocimiento de
la naturaleza de los defectos genéticos implicados en las dislipidemias
permite definirlas como una expresión anormal de los genes que co-
difican para proteínas (apolipoproteínas, enzimas, receptores, etc.)
responsables del metabolismo de los lípidos en la circulación (7).
En la actualidad las dislipidemias se clasifican en Hipertriglice-
ridemia aislada (sólo elevación de triglicéridos), Hiperlipidemia
combinada (colesterol y triglicéridos elevados) e Hipercolesterole-
mia aislada (sólo elevación de colesterol).

TABLA 2
Valores deseados de lípidos para la población adulta,
según NECP-ATP III (8)

Colesterol total ≤ 200 mg/dl

Colesterol –LDL ≤ 100 mg/dl
Colesterol-HDL ≥ 40 mg/dl
Triglicéridos ≤ 150 mg/dl

Según su origen las dislipidemias pueden ser primarias (genéti-

cas) o secundarias a enfermedades como: diabetes, hipotiroidismo,
colestasis, etc., o a estilos de vida inadecuados.

TABLA 3
Clasificación patogénica de las dislipidemias

Primarias o Genéticas Secundarias

a enfermedad a factores exógenos

Hipertrigliceridemia Familiar Diabetes Mellitus Dieta inadecuada

Hipercolesterolemia Familiar Hipotiroidismo Alcoholismo
Hipercolesterolemia Poligénica Nefropatías Tabaco
Hiperlipidemia Familiar combinada Colestasis Fármacos

262
 D ISLIPIDEMIAS Y ATEROSCLEROSIS

3.1. Hipertrigliceridemia aislada

La hipertrigliceridemia aislada es expresión de un aumento en la

síntesis y secreción de VLDL por parte del hígado o de una deficien-
te actividad de la enzima lipoproteín lipasa, encargada de degradar
los triglicéridos de las VLDL.

En general se tiende a considerar la hipertrigliceridemia como

un factor de riesgo de enfermedad cardiovascular más débil que la
hipercolesterolemia. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que la hi-
pertrigliceridemia se asocia frecuentemente a una disminución del
colesterol HDL y a un aumento de partículas LDL densas y pequeñas,
situaciones que predisponen a un alto riesgo de desarrollar enferme-
dad cardiovascular aterosclerótica.

La disminución de colesterol HDL expresa una menor protección

de enfermedad cardiovascular debido a un menos eficiente transpor-
te reverso de colesterol ejercido por la HDL.

El aumento de partículas de LDL densas y pequeñas expresa un

mayor riesgo, debido a que este tipo de partículas son consideradas
más aterogénicas ya que son reconocidas menos eficientemente por
los receptores del hígado, permanecen más tiempo en circulación
haciéndose más susceptibles a la oxidación y más fácilmente capta-
das por los receptores scavenger del macrófago.

3.2. Hiperlipidemia combinada o mixta

Esta dislipidemia es expresión de un aumento de partículas de

VLDL remanente e IDL provocado por una alteración en la capta-
ción de estas lipoproteínas por los receptores hepáticos, alteración
que puede deberse a la presencia de isoforma E 2 o de apolipoproteí-
na CIII en las partículas remanentes.

La apolipoproteína E es un ligando para los receptores hepáticos

de las VLDL remanentes e IDL. Existen tres isoformas de apoE (E 2,
E 3, E 4 ). La isoforma E 2 tiene muy baja capacidad de ser reconocida
por los receptores, por lo que las partículas conteniendo apoE 2 per-
manecen en circulación y se rinden aterogénicas. La apolipoproteína

263
 CARLOS CALVO MONFIL

CIII impide la captación mediada por receptores hepáticos de las

VLDL remanentes e IDL.

3.3. Hipercolesterolemia aislada

Este tipo de dislipidemia es expresión de un aumento de LDL

principalmente por deficiencia o ausencia de receptores de LDL a
nivel hepático debido a alteración del gen que codifica para este
receptor (9).

4. TRATAMIENTO DE LAS DISLIPIDEMIAS

El tratamiento de las dislipidemias debe dirigirse primordialmen-

te a la prevención de los eventos cardiovasculares mediante el logro
de unas metas del perfil lipídico que dependerá de la categoría de
riesgo del individuo.

4.1. Tratamiento no farmacológico de las dislipidemias

La dieta constituye una de las alternativas en el tratamiento de

las dislipidemias; ella debe adaptarse a su tipo clínico y plantearse
como un cambio definitivo del estilo de alimentación (10). Por lo
anterior, debe indicarse en forma progresiva y flexible de acuerdo a
los hábitos del individuo.
Aunque existe gran variabilidad en la respuesta individual, su
efectividad promedio observada en estudios prospectivos, en la
hipercolesterolemia aislada es de 8,8% en prevención primaria (sin
antecedentes previos de eventos coronarios) y de 15,5% en pre-
vención secundaria (con antecedentes previos de eventos corona-
rios) (11). En la hipertrigliceridemia aislada y en las hiperlipidemias
mixtas es posible esperar resultados significativamente mayores so-
bre los niveles de triglicéridos.
La dieta debe ser la indicación prioritaria y exclusiva al inicio del
tratamiento en los individuos con bajo riesgo cardiovascular.
En los individuos con riesgo alto, debe mantenerse como una
indicación exclusiva en aquellos en que la dieta logre la reducción

264
 D ISLIPIDEMIAS Y ATEROSCLEROSIS

requerida para alcanzar las metas trazadas. En prevención secunda-

ria y en dislipidemias primarias (genéticas) debe indicarse en asocia-
ción a fármacos hipolipemiantes desde el inicio.
Al indicarse drogas hipolipemiantes, en general, ello debe hacerse
como una adición al régimen y no como una sustitución de él. Sin
embargo, es un hecho reconocido que cuando se indican hipolipe-
miantes de gran potencia, la dieta pasa a ser un elemento secundario
en el condicionamiento de los niveles del colesterol de LDL. No
sucede así en las hipertrigliceridemias aisladas e hipertrigliceride-
mias mixtas, en donde la dieta sigue teniendo un papel fundamental
en la obtención de buenos resultados (12).

a) Dieta en la hipercolesterolemia aislada

Existen numerosas evidencias de que la ingesta de colesterol,
la calidad de las grasas de la dieta y la fibra dietética soluble
pueden modular la captación y degradación de las LDL a
través de receptores específicos (13).
El colesterol y las grasas saturadas de la dieta reducen el
número de receptores de LDL en hígado y tejidos periféricos
y en consecuencia, disminuye su degradación, induciendo ele-
vación de sus niveles séricos.
Un bajo aporte de colesterol y el consumo de grasa poliinsa-
turada y de fibra dietética soluble incrementa el número de
receptores de LDL, mejorando la clarificación de LDL y redu-
ciendo sus niveles séricos. Las grasas monoinsaturadas no
modifican o incrementan el número de receptores de LDL.

b) Dieta en las hipertrigliceridemias aisladas

Las principales causas de una elevación de los trigliceridos
son un incremento de la síntesis de VLDL o una reducción de
su catabolismo por la lipoproteín lipasa. El sobrepeso, un
elevado aporte de calorías glucidicas y de alcohol elevan la
síntesis de VLDL y en consecuencia los niveles de triglicéri-
dos en sangre.
Las grasas marinas reducen la síntesis de VLDL y aceleran su
catabolismo, la fibra dietética soluble reduce los niveles de

265
 CARLOS CALVO MONFIL

triglicéridos post-prandiales posiblemente por interferencia

con su absorción intestinal.
Por ello, en una hipertrigliceridemia aislada debe enfatizarse
y priorizar un régimen hipocalórico, restringir el consumo de
glucidos, reducir el consumo de alcohol en aquellos que lo
hacen y eventualmente promover la ingesta de pescado.

c) Dieta en las hiperlipidemias mixtas

La actitud lógica es sumar ambas recomendaciones sugeridas
para la hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia aislada,
poniendo más énfasis en el trastorno que predomine.

4.2. Tratamiento farmacológico de las dislipidemias

La prescripción de fármacos en el tratamiento de las dislipide-

mias se plantea cuando la respuesta terapéutica a la dieta resulta
insuficiente y cuando se ha evaluado y tratado las causas secunda-
rias como diabetes mellitus, hipotiroidismo, obesidad, etc. Sólo en
caso de dislipidemias severas es aconsejable el uso de fármacos desde
su diagnóstico (14).
La selección del fármaco a utilizar, depende de una serie de fac-
tores como el tipo de dislipidemia a tratar, su efectividad para lograr
la meta, sus efectos no laterales, tolerancia y toxicidad y su costo-
efectividad. La evaluación global de los factores de riesgo, es funda-
mental en todo caso para determinar medidas de prevención y ne-
cesidad de tratamiento específico.
La indicación de estos fármacos es a largo plazo, muchas veces
de por vida y se justifica su mantención si con ello se logra al menos
una respuesta significativa (más del 20%) aunque no logre la norma-
lización de la dislipidemia.
Los fármacos más usados actualmente en el tratamiento de las
dislipidemias son las estatinas y los fibratos. Con ambos fármacos se
han publicado múltiples estudios clínicos controlados, tanto en pre-
vención primaria como secundaria que han demostrado reducir sig-
nificativamente de eventos coronarios.

266
 D ISLIPIDEMIAS Y ATEROSCLEROSIS

Es importante finalmente enfatizar, que la evaluación global de

los factores de riesgo, es fundamental para determinar medidas
de tratamiento específicas. Se consideran como factores de riesgo:
• Ser hombre mayor de 45 años o mujer mayor de 55 años sin
terapia estrogénica.
• Ser hipertenso.
• Ser diabético.
• Ser fumador.
• Tener un nivel de col-HDL < 35 mg/dl.
• Tener antecedentes de patología vascular en parientes de pri-
mer grado.

De esta forma se asigna un riesgo global:

• Moderado: a aquÉl que tiene uno o ningún factor de riesgo.
• Alto: al que tiene dos o más factores de riesgo.
• Muy Alto: a aquél que presenta patología vascular.

La recomendación para pacientes con riesgo muy alto es comen-

zar el tratamiento farmacológico cuando se diagnóstica la dislipide-
mia y en forma simultanea con los cambios en los estilos de vida. El
medicamento de primera elección es una estatina para lograr un
colesterol de LDL inferior a 100 mg/dl.
La recomendación para pacientes con riesgo alto es comenzar el
tratamiento farmacológico cuando no se logra alcanzar la meta pro-
puesta con los cambios de estilo de vida al cabo de tres meses. Su
objetivo es lograr un colesterol-LDL inferior a 130 mg/dl.
Se debe insistir en la dieta, especialmente en los casos de hiper-
trigliceridemias, ya que estos son altamente respondedores a la res-
tricción en grasa, hidratos de carbono y alcohol.
La recomendación para riesgo moderado es cambio en el estilo
de vida y en general no se usa terapia farmacológica. Su objetivo es
lograr un colesterol-LDL inferior a 160 mg/dl.

267
 CARLOS CALVO MONFIL

4.3. Bases moleculares de la acción de estatinas

Las estatinas son las drogas más usadas como hipolipemian-

tes en el momento actual y constituyen los fármacos de elección
para el tratamiento de la hipercolesterolemia aislada. Su efectividad
clínica ha sido demostrada, a raíz de los resultados observados en
varios estudios de prevención primaria y secundaria de cardiopatía
coronaria (15).
Actualmente se dispone de cinco estatinas (lovastatina, simvasta-
tina, pravastatina, fluvastatina y atorvastatina), todas efectivas para
reducir el colesterol de las lipoproteínas de baja densidad o LDL,
presentando una respuesta que es dosis dependiente.
La etapa limitante de la biosíntesis de colesterol la constituye
el paso de 3-hidroxi-3metil-glutaril-coenzima A a mevalonato cata-
lizada por la enzima 3-hidroxi-3metil-glutaril-CoenzimaA reductasa
(HMG-CoA reductasa). Esta enzima ha llegado a ser el blanco para
la manipulación farmacológica con drogas específicas como las es-
tatinas que inhiben selectivamente y competitivamente su acción,
provocando una disminución del colesterol intracelular. La disminu-
ción del contenido de colesterol intracelular provoca la activación de
un factor de transcripción denominado Proteína de Unión a Elemen-
tos de Respuesta a Esterol (SREBP) que induce la expresión del gen
del receptor de la LDL principalmente a nivel hepático. De esta for-
ma, la expresión de receptores en la superficie celular es regulada
por los niveles de colesterol intracelular. La mayor cantidad de re-
ceptores disponibles conlleva a una mayor captación de LDL circu-
lante por los hepatocitos, lo que se traduce en una disminución
significativa de los niveles de colesterol en la circulación (16, 17).
Además de su efecto de disminuir el colesterol plasmático, las
estatinas al parecer, influyen también en cambios de la pared vascu-
lar, como: mejorar la disfunción endotelial, suprimir la respuesta
inflamatoria, inhibir la proliferación de células musculares lisas y
suprimir la expresión de factores tisulares importantes en la inicia-
ción de la formación del trombo. Esto evidencia claramente que las
estatinas más allá de ser drogas hipolipemiantes, son drogas an-
tiaterogénicas (18).

268
 D ISLIPIDEMIAS Y ATEROSCLEROSIS

F IGURA 2. Mecanismo molecular de acción de estatinas.

4.4. Bases moleculares de la acción de fibratos

Los fibratos (clofibrato, bezafibrato, ciprofibrato, fenofibrato,

etofibrato y gemfibrozilo) han sido usados en la práctica clínica por
unas tres décadas. Sin embargo, solo recientemente se ha logrado
conocer el mecanismo molecular de su efecto hipolipemiante (19),
principalmente en su acción de disminuir los niveles de triglicéridos,
además de elevar los niveles de colesterol de las lipoproteínas de alta
densidad o HDL.
Su indicación principal es en pacientes con triglicéridos elevados
y en prevención primaria de cardiopatía coronaria en hiperlipide-
mias mixtas con colesterol de HDL bajo. Son los fármacos de elec-
ción en pacientes diabéticos con dislipidemia ya que no deterioran
el control metabólico de la diabetes.
Los efectos farmacológicos de los fibratos son en parte mediados
a través de la modulación de la transcripción de genes que codifican

269
 CARLOS CALVO MONFIL

para proteínas que controlan el metabolismo de lipoproteínas. Los

fibratos activan factores de transcripción pertenecientes a la súper-
familia de receptores nucleares a hormonas denominados Recepto-
res Activados por Proliferadores de Peroxisomas (PPARs). Los PPARs
activados por fibratos forman un heterodímero con otro receptor
nuclear, el receptor del ácido retinoico (RXR), uniéndose a una se-
cuencia nucleotídica específica que se localiza en el promotor de los
genes blancos denominada Elemento de Respuesta a Proliferadores
de Peroxisomas (PPRE), alterando la velocidad de transcripción de
estos genes (20).
Este mecanismo de regulación transcripcional explica la mayor
parte de las acciones de los PPARs sobre el metabolismo de lípidos.

F IGURA 3. Mecanismo molecular de acción de fibratos.

a) Efecto de los fibratos sobre el metabolismo de los triglicéridos

La enzima lipoproteín lipasa es la principal responsable del cata-

bolismo de las lipoproteínas ricas en triglicéridos y la encargada de
la degradación de los triglicéridos en la circulación.
La hipertrigliceridemia aislada, se debe principalmente a una
deficiencia genética de lipoproteín lipasa. Los fibratos ejercen la

270
 D ISLIPIDEMIAS Y ATEROSCLEROSIS

acción de disminuir los niveles de triglicéridos por su capacidad de

activar el factor de transcripción PPARα provocando así la induc-
ción de la expresión del gen de la lipoproteín lipasa, aumentando la
degradación de los triglicéridos (21).
El otro elemento responsable de la hipertrigliceridemia lo cons-
tituye la presencia de apoCIII en las VLDL. El apoCIII es un inhibi-
dor de la lipoproteín lipasa que provoca un retardo del catabolismo
de estas lipoproteínas ricas en triglicéridos.
Concentraciones elevadas de apoCIII se han observado en hiper-
trigliceridemias. Al contrario, sujetos deficientes en apoCIII exhiben
un acelerado catabolismo de lipoproteínas ricas en triglicéridos.
Los fibratos en una acción mediada por PPARα, inhiben la expre-
sión del gen del apoCIII disminuyendo así los niveles de esta apolipo-
proteína y favoreciendo la actividad de la lipoproteín lipasa. La inhi-
bición del gen del apoCIII por activadores de PPARα del tipo fibratos
se debería a la inducción del factor de transcripción negativo Reverbα
que provoca una represión del gen del apoCIII (22, 23, 24).

b) Efecto de los fibratos sobre los niveles de lipoproteínas

b) de alta densidad (HDL)

La terapia con fibratos aumenta los niveles de colesterol de HDL,

al menos mediante dos mecanismos: como una consecuencia meta-
bólica de la disminución de los triglicéridos plasmáticos y mediante
inducción de la expresión del gen del apoA-1 y apoA-II proteínas
constituyente principal de las HDL.
La transcripción del gen de la apoA-1 es inducida por PPARα
activado por fibrato que reconoce un PPRE localizado en el pro-
motor del gen de la apoA-I (25). Del mismo modo, el aumento
de la concentración de apoA-II por fibratos es consecuencia de la
inducción de la síntesis hepática de la apoA-II mediada vía PPARα,
el cual se une a un PPRE localizado en el promotor del gen de la
apoA-II (26).
Actualmente se reconoce que las HDL están constituidas por, al
menos, dos tipos principales de partículas: una fracción que contie-

271
 CARLOS CALVO MONFIL

ne tanto apoA-I como apoA-II denominada LpA-I:A-II y otra que

contiene solo apoA-I denominada LpA-I (27). Estudios clínicos y
epidemiológicos sugieren fuertemente que la LpA-I pero no la LpA-
I:A-II constituye la fracción antiaterogénica de las HDL.
El aumento en la expresión del gen de la apoA-II por acción
de fibratos conduce a una elevación en los niveles de partículas
LpA-I:A-II y a una disminución en los niveles de LpA-I, debido a
un desplazamiento de la apoA-I desde partículas LpA-I a partículas
LpA-I:A-II.
Se ha logrado producir y caracterizar anticuerpos monoclonales
dirigidos contra diferentes apolipoproteínas constituyentes de HDL.
El uso de estos anticuerpos en inmunoensayos ha permitido la
medición especifica de estas lipopartículas en plasma (28, 29, 30), lo
que podrá proveer un aporte importante para la evaluación de los
efectos de fármacos hipolipemiantes en la práctica clínica.

5. DISLIPIDEMIA ASOCIADA AL SÍNDROME METABÓLICO

El síndrome metabólico es un desorden caracterizado por una

agrupación de factores de riesgo cardiovascular como dislipidemia,
obesidad, hipertensión arterial y diabetes mellitus tipo 2 (31).
Una característica de muchos pacientes con síndrome metabólico
es la presencia de insulino resistencia, anormalidad que se expresa
por una hiperinsulinemia y en algunos casos por intolerancia a la
glucosa.
Debido a esta frecuente manifestación de insulino resistencia a
este síndrome se le ha denominado igualmente síndrome de resis-
tencia a insulina (32).
Entre los principales factores causantes de la resistencia a insu-
lina se considera la obesidad abdominal, la inactividad física y la
genética.
Múltiples evidencias indican que el síndrome metabólico puede
ser mejorado por cambios en estilos de vida. Tanto la reducción de
peso y el aumento de la actividad física en pacientes obesos reduce
la insulino resistencia y mitiga los componentes del síndrome.

272
 D ISLIPIDEMIAS Y ATEROSCLEROSIS

La dislipidemia asociada al síndrome metabólico se caracteriza

por hipertrigliceridemia, disminución del colesterol-HDL y predomi-
nio de partículas de LDL densas y pequeñas (33).

F IGURA 4. Causas y consecuencias de la resistencia a insulina.

La hipertrigliceridemia se debe a una mayor síntesis hepática de

VLDL como consecuencia de una mayor llegada de ácidos grasos
libres al hígado; especialmente si existe obesidad central y por la
hiperinsulinemia propia de la insulino resistencia.
También se ha demostrado un menor catabolismo de las VLDL
mediado por la lipoproteín lipasa, fenómeno que se explica por una
menor actividad de esta enzima debido a la resistencia a insulina.
La disminución de HDL se explica porque el alto contenido de
triglicéridos de las VLDL favorece el intercambio con el colesterol
de HDL en un proceso mediado por la CETP, generándose HDL
ricas en triglicéridos, que son fácilmente catabolizadas por el riñón.

273
 CARLOS CALVO MONFIL

El mecanismo de producción de LDL densas y pequeñas se expli-

ca igualmente por un intercambio de los triglicéridos de las VLDL
con el colesterol esterificado de las LDL, generándose LDL pobres en
colesterol y ricas en triglicéridos que son muy buenos sustrato de la
lipasa hepática (LH) (34).

BIBLIOGRAFÍA

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