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7 ADME 

: absorption,
distribution,
métabolisation,
élimination

Absorption d’un médicament


L’absorption consiste à introduire le médicament dans la cavité buccale, soit
pour qu’il y demeure soit de façon préalable à son ingestion/déglutition.
Cela ne préjuge pas que les composants du médicament pourront traver-
ser effectivement la muqueuse du tractus digestif pour atteindre le torrent
circulatoire.

Résorption du médicament
La résorption correspond au passage du médicament, à partir de son lieu
d’application, au travers des barrières anatomiques (peau, muqueuses,
tissus) jusqu’au milieu intérieur (sang, liquide interstitiel). Les paramètres
qui conditionnent la résorption sont nombreux :
• forme galénique du médicament ;
• propriétés physicochimiques du principe actif (hydrophilie, lipophilie,
poids moléculaire, charge électrique) ;
• dose (concentration) ;
• état physiologique et état pathologique du sujet.
Dans l’administration intraveineuse, la résorption est nulle, puisque le
médicament est introduit directement dans le torrent circulatoire, ce qui
correspond à une biodisponibilité de 100 % de la dose administrée.

Distribution : liaison aux protéines


plasmatiques
Dans le sang, le médicament se trouve en équilibre entre deux états  : la
forme libre et la forme liée aux protéines plasmatiques. Seule la forme libre,
appelée aussi « fraction libre », est active, car diffusible dans les tissus vers
sa ou ses cibles biologiques, par opposition à la forme liée aux protéines,
qui est inactive (car non diffusible vers ses cibles) et saturable, donc sensible
aux phénomènes de compétition.

Pharmacologie à l’officine
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ADME : absorption, distribution, métabolisation, élimination 75

La liaison aux protéines plasmatiques dépend de la concentration en


principe actif, de son affinité pour les protéines sanguines, du nombre
de sites de fixations protéiques ainsi que de l’affinité de la molécule pour
différents tissus. Il est important de noter qu’un niveau élevé de liaison
aux protéines plasmatiques n’est pas nécessairement un obstacle à la
diffusion vers les tissus. En effet, la dissociation des complexes [principe
actif-protéine] s’opère selon le jeu des affinités et équilibres de concentra-
tion entre les compartiments physiologiques. Cependant, les niveaux de
liaison aux protéines plasmatiques peuvent être générateurs d’interactions
médicamenteuses. En effet, la compétition qui survient entre plusieurs
médicaments pour occuper un même site de liaison est susceptible d’aug-
menter la fraction libre (active) des autres molécules, avec le risque associé
d’effets secondaires ou toxiques éventuels.

Métabolisation : les biotransformations


et effet de premier passage hépatique
Biotransformations
La biotransformation d’un médicament est réalisée par des systèmes enzy-
matiques présents dans la plupart des organes. Le foie est le principal organe
de détoxification des xénobiotiques, notamment par les cytochromes P450
(CYP).
Tous les médicaments ne subissent pas de biotransformations : ceux qui
ne sont pas métabolisés demeurent sous forme dite inchangée. Pour les
molécules métabolisées, les réactions de biotransformation aboutissent à
convertir le principe actif en métabolite(s) moins actif(s) voire inactif(s),
moins toxique(s) et plus facilement éliminé(s) –  grâce à leur plus grande
hydrophilie – que la molécule native. Plus rarement, il advient que certains
métabolites acquièrent une activité que n’avait pas la molécule native ou
soient plus actifs et/ou plus toxiques que la molécule dont ils dérivent.
Dans le cas où une molécule inactive a un ou des métabolites porteurs
de l’effet thérapeutique, il s’agit d’un promédicament (pro-drug des Anglo-
Saxons, à ne pas traduire par « prodrogue », voir chapitre 1).
Les principales réactions de biotransformations sont classées en deux
catégories :
• les réactions de phase I, ou réactions de fonctionnalisation :
– oxydation ;
– réduction ;
– hydrolyse ;
• les réactions de phase II, ou réactions de conjugaison :
– glucurono-conjugaison (conjugaison à l’acide glucuronique) ;
– sulfo-conjugaison (conjugaison à l’acide sulfurique) ;
76 Éléments de pharmacocinétique pratique

– glutathion-conjugaison (conjugaison au gluthation) ;


– méthylation (conjugaison à un groupement méthyle : -CH3) ;
– acétylation (conjugaison à l’acide acétique).
Ces réactions de biotransformation des médicaments ne sont pas
mutuellement exclusives, puisqu’elles peuvent se combiner pour assurer
l’inactivation et faciliter l’élimination de la molécule.
Les réactions de biotransformation peuvent être à l’origine d’interactions
médicamenteuses du type induction ou, à l’opposé, d’inhibitions enzyma-
tiques, susceptibles d’influencer les effets thérapeutiques attendus.

Effet de premier passage hépatique


L’effet de premier passage hépatique (« first pass effect ») est la conséquence,
après une administration par voie orale, du drainage du principe actif, à
partir de son site de résorption, par les vaisseaux mésentériques puis par la
veine porte qui l’amène au foie. À ce niveau, le principe actif pourra subir
des biotransformations et/ou être excrété par la bile et/ou rester sous sa
forme native ; puis ce principe actif ou son ou ses métabolites accéderont
par les veines sus-hépatiques à la circulation générale. La concentration
sanguine du médicament sous sa forme native sera donc plus faible dans les
veines sus-hépatiques que dans la veine porte : le premier passage hépatique
constitue un facteur de variation des effets pharmacologiques des médica-
ments. Certaines voies d’administration évitent cet écueil, comme les voies
intraveineuse, sous-cutanée, intramusculaire, sublinguale, transdermique,
nasale, inhalée. Ces voies évitent aussi l’altération éventuelle des principes
actifs par l’acidité gastrique ou par le métabolisme opéré par la flore sym-
biotique intestinale.

Élimination
L’élimination des médicaments et de leurs métabolites s’effectue par deux
émonctoires principaux : le rein et l’appareil hépatobiliaire.

Élimination rénale
Le rein est l’émonctoire principal de la plupart des médicaments. Les méca-
nismes impliqués sont la filtration glomérulaire et la sécrétion tubulaire
active, diminuées de la réabsorption tubulaire.

Élimination hépatobiliaire
Le foie est le deuxième plus important émonctoire de l’organisme. Les prin-
cipes actifs et leurs métabolites sont éliminés, via la bile, dans le tractus
digestif puis dans les selles (en l’absence d’un cycle entérohépatique).
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Autres
Les autres modes d’excrétion incluent la sueur, la salive (mais elle est déglu-
tie), les sécrétions lacrymales, le lait maternel, les phanères, les poumons.
Ils représentent des modalités d’élimination quantitativement très secon-
daires comparées aux deux émonctoires principaux.

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