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DICIEMBRE DE 2006 • NO 41
HEMOFILIA LEVE
Sam Schulman
Department of Medicine
McMaster University
Hamilton, Ontario, Canadá
Publicado por la Federación Mundial de Hemofilia
La FMH alienta la redistribución de sus publicaciones por organizaciones de hemofilia sin fines de lucro
con propósitos educativos. Para obtener la autorización de reimprimir, redistribuir o traducir esta publicación,
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Las afirmaciones y opiniones aquí expresadas no necesariamente representan las opiniones, políticas o
recomendaciones de la Federación Mundial de Hemofilia, de su Comité Ejecutivo o de su personal.
Editor de la serie
Dr. Sam Schulman
Índice
Introducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1
Clasificación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1
Epidemiología . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1
Esperanza de vida . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1
Diagnóstico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2
Diagnóstico de laboratorio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2
Diagnóstico diferencial . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2
Base molecular de la hemofilia leve . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3
Hemofilia A . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3
Hemofilia B . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .4
Tratamiento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .4
Hemofilia A . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .5
Hemofilia B . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .5
Seguimiento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .5
Inhibidores . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .6
Conclusión . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .6
Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .6
Hemofilia Leve
Sam Schulman
Willebrand Normandy (EvW tipo 2N).[11] Al igual Otro diagnóstico diferencial es la deficiencia combi-
que en la hemofilia A leve, la concentración de FVIII nada de factor V (FV) y FVIII. También aquí los
generalmente se encuentra entre 5% y 30% pero sin niveles de FVIII son bajos como en la hemofilia A
un tiempo de hemorragia prolongado ni concen- leve, pero la herencia es autosómica. El defecto no
tración plasmática de FvW reducida, y el cuadro se encuentra ni en el gen del FV ni en el del FVIII,
clínico podría ser similar. sino en una de las proteínas “chaperonas” necesarias
para el procesamiento post-translacional y la secreción
Las diferencias entre los dos trastornos se muestran celular de estos dos factores de coagulación estruc-
a continuación: turalmente similares. El diagnóstico se verifica midi-
endo además la concentración de FV. Generalmente,
las concentraciones tanto de FV como de FVIII se
Hemofilia A leve Enfermedad von encuentran en el rango del 5 al 50%.
Willebrand tipo 2N
La hemofilia B leve debe diferenciarse de trastornos
Herencia vinculada al Herencia autosómica caracterizados por la deficiencia combinada de factores
cromosoma X recesiva dependientes de la vitamina K (además del FIX,
también factores VII, X y protrombina [II]). Esta puede
Mutación en el gen del Mutación en el gen del adquirirse debido a una deficiencia de vitamina K, a
FVIII FvW* enfermedad hepática, o al uso de medicamentos
antagonistas de la vitamina K tal como warfarina;
Capacidad de fijación del Capacidad de fijación del también podría ser congénita debida una mutación
FvW al FVIII: normal FvW al FVIII: reducida en el gen para la γ-glutamil-carboxilasa o para la
epóxido-reductasa de la vitamina K.
Respuesta a la desmo- Respuesta a la desmo-
presina: buena presina: efecto más corto
Base molecular de la hemofilia leve
Respuesta al concentrado Respuesta al concentrado
de FVIII: buena de FVIII: Buena sólo si el Hemofilia A
concentrado tiene FvW En un estudio de 101 pacientes con hemofilia A leve
o moderada, entre la mayoría de los cuales no había
*El resultado de la mutación es la sustitución de un parentesco, Schwaab et al describieron mutaciones
aminoácido en la parte N-terminal de la molécula de FvW, de aminoácidos subyacentes en el 86 por ciento de
donde se ubica el punto de unión del FVIII. los pacientes.[12] Una minoría de los pacientes pre-
sentaba un defecto mucho más pronunciado en la
actividad del FVIII que en la cantidad de antígeno
Obviamente, un problema similar puede ocurrir si la del FVIII circulante, lo que se conoce como proteína
anomalía se encuentra en el otro extremo de la unión; interreactiva (Cross Reacting Material o CRM, en
por ejemplo, en la molécula de FVIII en su punto de inglés) positiva. Una explicación de este fenómeno
unión al FvW en el dominio C1. En el cuadro siguiente se encontró en pacientes con mutaciones que pro-
se presentan estas variantes, según la mutación y el ducían un cambio en la carga eléctrica del dominio
efecto resultante sobre la fijación al FvW: A2 de la molécula de FVIII. Esto generaba una
degradación más rápida del FVIII activo,[13] de
Mutación en el Reducción de la afinidad modo que aunque se producen y secretan cantidades
gen del FVIII por el FvW normales de FVIII, su actividad disminuye. Esta
Ile2098Ser 8 veces mutación también pareció estar relacionada con dis-
Ser2119Tyr 80 veces crepancias en los ensayos coagulométricos de una
Arg2150His 3 veces fase y de dos fases, usados para cuantificar el FVIII.
A continuación se mencionan algunas de las muta- paralelo a la maduración del hígado, aunque en este
ciones identificadas y su efecto sobre los ensayos: caso el valor de referencia inferior es del orden del
50%, y hay un incremento considerable durante los
Mutación Dominio Ensayo de Ensayo de primeros cinco años de vida, y un segundo incremento
del FVIII una fase dos fases durante la pubertad.
120
En ciertas regiones geográficas puede prevalecer
una mutación entre pacientes con hemofilia leve, 100
80 Normal
debido a un efecto fundador común. Dicho efecto se
ha descrito en Islandia.[4] Asimismo, en el norte de 60
Hemofilia
HemophiliaBB
Italia, 32 por ciento de los pacientes tienen una 40 Leyden
duplicación del exón 13 en el gen del FVIII, lo que 20
produce una molécula inactiva y debería causar 0
hemofilia severa. Sin embargo, debido a un fenómeno 0 5 10 15 20 25 30 35 40
llamado “salto de exón”, uno de los exones 13 algunas
veces no es leído (empalme alterno) lo cual genera
unas cuantas moléculas normales de FVIII y, por con- Las mutaciones puntuales relacionadas con la
siguiente, un fenotipo de hemofilia moderada.[16] hemofilia B Leyden se han identificado en la región
promotora en el nucleótido -20, -6 y -5, y en el exón
Hemofilia B 1 en el nucleótido +8 y +13. La región promotora del
Se ha calculado que en el 97 por ciento de los FIX tiene un sitio de unión para el factor nuclear de
pacientes con hemofilia B leve, el defecto subyacente hepatocitos 4 (HNF-4), un factor de transcripción en
es una mutación de aminoácido.[17] Estas mutaciones la superfamilia de receptores de hormonas
pueden causar una interacción reducida con el factor esteroides.[23] En la hemofilia B Leyden, la unión
tisular del FVII y por lo tanto una activación reducida del HNF-4 a esta región promotora está afectada y
del FIX,[18] disminución de la actividad debido a por lo tanto también lo está la transactivación del FIX.
una afinidad reducida por el FVIII[19], o actividad Esto se supera parcialmente durante la pubertad, con
reducida si la sustitución del aminoácido se encuentra el incremento en las concentraciones de testosterona.
en el dominio catalítico,[20] una mutación común
entre la población Amish. Las mutaciones en la porción
carboxiterminal del FIX (residuos 403-415) producen Tratamiento
la secreción deficiente de factor desde el hepatocito,[21]
aunque las moléculas secretadas funcionan normal- La administración de concentrados de factor es vital
mente. en pacientes con la forma leve de hemofilia, en caso
de cirugía mayor o traumatismo. Los principios son
El tipo de mutación más llamativo en el gen del FIX los mismos que para los pacientes con hemofilia severa,
produce bajas concentraciones de FIX hasta la con niveles deseables idénticos y la necesidad de
pubertad y, a partir de entonces, un incremento del administrar frecuentes dosis en bolo, por lo menos
5% por año, hasta un máximo cercano al 60%. A inicialmente. La dosis necesaria para alcanzar el nivel
esto se le conoce como hemofilia B Leyden y fue deseado, ya sea administrada en bolo (inyección
descrito por primera vez en 1982 por un grupo intravenosa rápida) o en infusión continua, obviamente
holandés.[22] Debe señalarse incluso que en un niño disminuye conforme es mayor el valor inicial del
sano hay un incremento de la actividad del FIX factor deficitario. No obstante, en el caso de pacientes
Hemofilia Leve 5
con hemofilia leve hay otras opciones de tratamiento. También es posible la administración por vía
Para intervenciones menores en pacientes con con- intranasal, pero se necesitan dosis mayores.
centraciones de factor en el rango superior de la
“hemofilia leve” (aproximadamente 20% de concen- La desmopresina puede ser útil en pacientes con
tración del factor) el tratamiento con un inhibidor hemofilia A leve y un inhibidor,[26] ya que los
de la fibrinólisis podría ser suficiente. Este método, anticuerpos podrían no inhibir el FVIII endógeno o
por ejemplo usando ácido tranexámico (20 mg/kg por lo menos no en el mismo grado en que inhiben
por vía oral o 10 mg/kg por vía intravenosa cada el FVIII exógeno.
ocho horas), debería utilizarse en caso de cualquier
cirugía que afecte a membranas mucosas. Para Hemofilia B
extracciones dentales, un enjuague bucal (del tipo También se ha informado de un beneficio pequeño
“enjuagar y tragar”) con ácido tranexámico es eficaz pero seguro de la desmopresina en pacientes con
y seguro (consulte la monografía No. 40, Directrices hemofilia B leve. Si bien la concentración de FIX no
para el tratamiento odontológico de pacientes con -aumentó significativamente (1,4 veces), se redujo el
trastornos de la coagulación hereditarios, de la serie TTPa, pudiendo realizarse cirugía odontológica con
Tratamiento de la hemofilia, de la FMH). buenos resultados.[27] Esto probablemente se debe
a la compensación de mayores concentraciones de
Hemofilia A FVIII y FvW. Debe enfatizarse que este efecto de la
En la hemofilia A leve, una importante alternativa a desmopresina de ninguna manera ha sido tan bien
los concentrados de factor es la desmopresina documentado como su efecto en la hemofilia A, y
(DDAVP). Hace 30 años, el doctor Pier Mannucci que es de una magnitud mucho menor en casos de
descubrió que la desmopresina eleva el nivel basal hemofilia B.
de FVIII casi tres veces y que es una estrategia útil
para proporcionar hemostasis durante intervenciones En pacientes con hemofilia B Leyden se han tratado
quirúrgicas en pacientes con este trastorno.[24] El de anticipar los efectos de la pubertad mediante el
consiguiente y consistente uso de este tratamiento uso de esteroides anabólicos [28], pero no es una
alternativo evitó que muchos pacientes italianos con alternativa recomendable debido a múltiples efectos
hemofilia A leve se contagiaran con infecciones secundarios.
virales transmitidas por la sangre a finales de los
años 70 y principios de los 80. Seguimiento
Los pacientes con formas leves de hemofilia deberían
La dosis (0,3 µg/kg) se administra preferentemente tener un seguimiento después de establecido el
por vía subcutánea una hora antes de la intervención diagnóstico. Si bien los intervalos entre visitas médicas
y podría tener que repetirse cada ocho a 24 horas, pueden ser mayores que en casos de hemofilia severa,
dependiendo de la magnitud de la cirugía. No es indispensable la revisión del paciente cada dos o
obstante, dosis repetidas podrían causar retención tres años. Durante esta visita se recopila el historial
de líquidos con hiponatremia, y convulsiones en de hemorragias, se realiza un examen físico (espe-
pacientes sensibles (niños, y mujeres en el momento cialmente para identificar artropatías) y un análisis
del parto). El efecto también podría disminuir de laboratorio para identificar complicaciones de
después de varias dosis, un fenómeno conocido transfusiones previas (marcadores virales, inhibidor
como taquifilaxia. Dado que la elevación del FVIII de factor), y se proporciona información al paciente
es muy variable en los pacientes (aunque reproducible y/o sus familiares. Esta información debería incluir
en algunos casos), debería realizarse la monitorización signos y síntomas típicos de hemorragias comunes y
en cada paciente para evaluar su respuesta. En una peligrosas, así como la respuesta y el tratamiento
población de 62 pacientes con hemofilia leve, 47 por adecuados. Es útil enseñar a los pacientes con
ciento respondió a la desmopresina duplicando la hemofilia A leve, que padecen hemorragias por lo
concentración de factor VIII y con una concentración menos una vez al año, a inyectarse a sí mismos
pico mayor al 30%.[25] Los factores pronósticos de desmopresina.
una buena respuesta fueron valores iniciales mayores
y mayor edad.
6 Hemofilia Leve
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